CN102716136A - 高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及三斜晶阿德福韦酯制剂，其特征在于，所述的制剂包含15-25mg/单位剂量的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。本发明也涉及所述制剂的制备方法。本发明进一步涉及所述的三斜晶阿德福韦酯制剂在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用。本发明高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂具有安全性高，抗乙肝病毒起效快、疗效高、综合治疗效果理想等优点。

Description

高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂、其制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及速效、高效和安全的三斜晶阿德福韦酯高剂量制剂、其制备方法及其应用。

背景技术

阿德福韦酯（Adefovir Dipivoxil,简称AD）的化学结构式为9-[2-〔〔〔双（三甲基乙酰氧）甲基〕氧磷基〕甲氧基〕乙基]腺嘌呤，它对HIV、HBV、人CMV、HSV-1和HSV-2都具有较强的体外抗病毒活性。临床研究发现，阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效确切、不良反应较低。

美国专利4,724,233和4,808,716，EP 481,214等揭示了阿德福韦酯、制备及应用，其所制备的阿德福韦酯都为无定形形式，其物理性能不利于临床的后续使用。

中国专利00137059.6揭示了含单斜晶阿德福韦酯结晶的组合物、其应用及合成所述AD的方法。申请人吉尔利德科学股份有限公司同时研制开发了单斜晶阿德福韦酯，于2002年9月经美国FDA批准上市，商品名Hepsera。

由上海瑞广生化科技开发有限公司申请（后转让给上海益生源药业有限公司）的中国专利02151032.6公开了其空间群为P-1的三斜晶阿德福韦酯，上海益生源药业有限公司开发了所述阿德福韦酯，于2007年9月经SFDA批准上市，商品名优贺丁。

目前已经上市的阿德福韦酯药品的剂量均为10mg/片或10mg/粒，临床治疗慢性乙型肝炎患者常用剂量均为10mg/天。

阿德福韦酯是浓度依赖性的抗HBV药物，在一定范围内，体内血药浓度越大，抗HBV效果越好。阿德福韦酯自2002年上市以来，多年临床应用研究发现常规剂量10mg/天治疗慢性乙型肝炎患者，其抗HBV起效缓慢，综合治疗效果不甚理想。慢性乙型肝炎群体个体差异较大患者更需要较高剂量的阿德福韦酯，但一般的阿德福韦酯在高剂量长期应用时，具有一定的肾脏损害等副作用。因此，高剂量阿德福韦酯特别是高剂量三斜晶阿德福韦酯未见开发和应用。

另外，不同的晶型的阿德福韦酯生物利用度不同，抗HBV效果不同，不同晶型的阿德福韦酯，毒副作用特别是高剂量下毒副作用差别也很大。

进一步的是，制剂工艺直接关系制剂中原料药的晶型延续。目前制剂的生产工艺均采用湿法制粒工艺制备片剂或胶囊，在制粒-压片/灌装胶囊的过程中，由于原料药溶解或部分溶解导致原料药晶型破坏或部分破坏，致使药物体内难以发挥原有晶型的优势。在制粒、干燥等过程中，由于阿德福韦酯易分解，致使有关物质高达3%~6%,有效含量降低，影响阿德福韦酯临床使用安全性。阿德福韦酯的疗效及毒副作用与其制剂中的有效含量和有关的杂质即有关物质的含量关系密切，有效含量越高，疗效越高，有关物质含量越高，毒副作用越大。

因此，该技术领域迫切需要开发出高剂量的三斜晶阿德福韦酯制剂，制备所述高剂量制剂的新颖工艺。

发明内容

本发明的一个目的是提供速效、高效和安全的三斜晶阿德福韦酯的高剂量制剂。

本发明的再一个目的是提供所述高剂量制剂的制备方法。

本发明的另一个目的是提供高剂量的三斜晶阿德福韦酯在制药中的应用。

本发明的目的通过下列构思实现：

一种三斜晶阿德福韦酯制剂，它包含15-25mg/单位剂量的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。

所述的三斜晶阿德福韦酯是空间群为p-1的三斜晶阿德福韦酯，晶胞参数

α=93.798(6)°.β=97.458(6)°.γ=102.897(6)°

所述的三斜晶阿德福韦酯晶体，可以通过，例如下列步骤制得：将9-[2-[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品加热溶于无水乙醇中，趁热滤去不溶物；向所得的无水乙醇溶液中加入第二结晶化溶剂搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥，得到9-[2-[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，所述的第二结晶化溶剂选自二异丙醚或二正丁醚。

在一个技术方案中，所述的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂是片剂或胶囊制剂形式，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在约4.28、4.34、6.10、6.62、7.70、8.78、10.48、12.16、13.72、17.42、19.90、20.10、21.42、22.80有峰。

在优选的实施方案中，三斜晶阿德福韦酯制剂的单位剂量为15~20mg；最好是17mg/单位剂量。

因此，本发明三斜晶阿德福韦酯高剂量制剂的一个实施方案是提供一种三斜晶阿德福韦酯片剂，它包含15-25mg/片，优选的是15-20mg/片，最好是17mg/片的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体,所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

本发明三斜晶阿德福韦酯高剂量制剂的另一个实施方案是提供一种三斜晶阿德福韦酯胶囊，它包含15-25mg/胶囊，优选的是15-20mg/胶囊，最好是17mg/胶囊的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。

本发明的另一方面涉及本发明三斜晶阿德福韦酯片剂的制备方法，包括：

a.将三斜晶阿德福韦酯、无水乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁过80目筛，滑石粉置60℃烘干备用；

b.分别称取处方量的三斜晶阿德福韦酯与处方量的预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，采取等量递加法加入摇滚混合器充分混匀；

c.将上述的混合粉料，和处方量的乳糖采用梯度等量法进入摇滚混合器充分混匀；

d.然后和处方量的硬脂酸镁和滑石粉采用梯度等量法进入摇滚混合器充分混匀；

e.根据含量，计算应压片重；f.用Φ7.0mm的冲模压片，平均片重约150mg；

g.包装，质量检验。

所得的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂，例如片剂或胶囊制剂中三斜晶阿德福韦酯含量99.0%~102.0%（HPLC）；有关物质（mono-PMEA，即阿德福韦单新戊酸酯）含量≦1.0%；总杂质≦3.0%，质量标准明显高于现有临床使用阿德福韦酯。

本发明在高剂量三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊制剂干法制粒工艺中采取梯度扩展法，即分级倍增混合干法制粒压片/灌粒制剂新工艺，解决由于原料药阿德福韦酯在制剂中重量比例较小，传统的干法制粒压片工艺难以达到混合均匀难题，保证原料药在制剂中的混合均匀度，保证高剂量三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊制剂的含量均一性。

本发明在高剂量三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊制剂的配方中选择提高流动性的润滑剂辅料，适当提高润滑剂辅料的比例，同时选用高质量崩解剂，科学配方，解决由于干法制粒压片/灌粒制剂工艺要求原、辅料流动性要高的难题，保证高剂量三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊制剂的生产连续性和片重/粒重均一性。

本发明药学上可接受的载体（与药用赋形剂、药用辅料等可互换使用）包括但不限于稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂。所述的适宜填充剂或稀释剂包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、碳酸镁、蔗糖(糖粉)、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；所述崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(如聚山梨酯-80)、脂肪酸山梨醇；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠；所述粘合剂包括但不限于聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠。

本发明再一方面涉及本发明的三斜晶阿德福韦酯制剂，特别是片剂或胶囊剂在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用。

本发明的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂能适应不同慢性乙型肝炎患者人群，慢性乙型肝炎患者每日口服一片或一粒；一个疗程连续服用不超过9个月。

本发明所述的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂具有如下的优点：

1、安全性高。长期毒性实验和毒代动力学实验表明增加常规剂量至20mg/天，延长服用时间至9个月，包括肾毒性在内的副作用未见明显增加。

2、抗HBV效果与剂量具有明显的剂量依赖关系，优选的每单位制剂含有三斜晶阿德福韦酯15~25mg；再优选的每单位制剂含有三斜晶阿德福韦酯16mg~19mg；而每单位制剂含有三斜晶阿德福韦酯17mg显示最佳量效比和价效比。

3、一项增加优贺丁剂量的抗HBV临床试验研究结果表明，增加慢性乙型肝炎患者每日服用优贺丁的剂量，抗HBV起效快、疗效高、综合治疗效果理想。

附图说明

图1为三斜晶阿德福韦酯结晶的结构及原子编号图。

图2为三斜晶阿德福韦酯结晶单位晶胞的堆积图。

图3为17mg组片剂粉末X-衍射图谱。

图4为15mg组片剂粉末X-衍射图谱。

图5为16mg组片剂粉末X-衍射图谱。

图6为18mg组片剂粉末X-衍射图谱。

图7为19mg组片剂粉末X-衍射图谱。

图8为20mg组片剂粉末X-衍射图谱。

具体实施方式

下面基于具体的实施例对本发明作进一步的阐述，所例举的实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明的保护范围。

实施例1：特定的其空间群为P-1的三斜晶阿德福韦酯的制备

干燥反应釜N₂保护,将阿德福韦酯粗品1000g加热溶于乙醇10L中，趁热滤去不溶物，于20~25℃加入二异丙醚至浑浊，然后搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥24小时，得三斜晶阿德福韦酯,收率85～90%，含量≥99.0%(HPLC)，熔点：99～101℃。

所得的三斜晶阿德福韦酯单晶X衍射数据如下：晶体属三斜晶系，空间群为P-1,晶胞参数如下：

α=93.798(6)°.β=97.458(6)°.γ=102.897(6)°.Z=2。

三斜晶阿德福韦酯粉末X-衍射的数据如下：

实施例2：高剂量三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊制剂干法制粒工艺

1、载体、辅料的选用：

稀释剂：无水乳糖（供应商：合肥山河辅料有限公司；制造商：荷兰DMV国际有限公司；注册证号：F20090027；规格：药用（进口））

粘合剂：预胶化淀粉（供应商：湖州展望药业有限公司；制造商：湖州展望药业有限公司；批准文号：浙药准字：F20060057号；执行标准：中国药典2010版；规格：药用）；

崩解剂：羧甲淀粉钠（供应商：湖州展望药业有限公司；制造商：湖州展望药业有限公司；批准文号：F20060059号；执行标准：中国药典2010版；；规格：药用）；

润滑剂：滑石粉（供应商：上海新先锋华康药业有限公司；制造商：桂林桂广滑石开发有限公司；批准文号：桂药准字：F2008002；产品标准：中国药典2010版；规格：药用）；

硬脂酸镁：（供应商：湖州展望药业有限公司；制造商：湖州展望药业有限公司；批准文号：F20060056；执行标准：中国药典2010版；规格：药用）。

2、处方筛选：每组1000片的处方量。

处方1：

组分名

15mg组

16mg组

17mg组

18mg组

19mg组

20mg组

阿德福韦酯

15克

16克

17克

18克

19克

20克

乳糖

108克

107克

106克

105克

104克

103克

预胶化淀粉

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

羧甲基淀粉钠

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

滑石粉

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

硬脂酸镁

1.5克

1.5克

1.5克

1.5克

1.5克

1.5克

处方2：

组分名

15mg组

16mg组

17mg组

18mg组

19mg组

20mg组

阿德福韦酯

15克

16克

17克

18克

19克

20克

乳糖

104.5克

103.5克

102.5克

101.5克

100.5克

98.5克

预胶化淀粉

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

羧甲基淀粉钠

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

滑石粉

13.5克

13.5克

13.5克

13.5克

13.50克

13.50克

硬脂酸镁

1.5克

1.5克

1.5克

1.5克

1.5克

1.5克

处方3：

组分名

15mg组

16mg组

17mg组

18mg组

19mg组

20mg组

阿德福韦酯

15克

16克

17克

18克

19克

20克

乳糖

106.5克

105.5克

104.5克

103.5克

102.5克

101.5克

预胶化淀粉

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

7.5克

羧甲基淀粉钠

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

滑石粉

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

9.0克

硬脂酸镁

3.0克

3.0克

3.0克

3.0克

3.0克

3.0克

处方4：

3、生产工艺：

（1）将原料药三斜晶阿德福韦酯、处方中其他各组分过筛，滑石粉置60℃烘干备用；

（2）称取处方量的三斜晶阿德福韦酯、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠充分混匀；

（3）将上述的混合粉料，采用等量递加法和处方量的乳糖逐步混合均匀；

（4）加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混匀。（中控：粉末含量）

（5）根据含量，计算应压片重或胶囊重。

（6）用Φ7.0mm的冲模压片，平均片重约150mg；或上灌装机灌装胶囊。

（7）包装，质量检验。

对上述片剂进行粉末X-衍射图测定，图4-9显示了测定的结果。

实施例3：三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊及有关物质含量检测：

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用混合式阴离子交换碳八烷基键合硅胶为填充剂（如Alltech，Mix-modeC8/Anion，7μm，25cm×4.6mm）；以0.2moL/L磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钾9.2g与无水磷酸二氢钾47.2g，加水溶解并稀释至2000ml，用磷酸或氢氧化钾溶液调节PH值至6.0）-乙腈（70：30）为流动相A，以0.2moL/L磷酸盐缓冲液（PH 6.0）-乙腈（50：50）为流动相B，按如下程序进行线性梯度洗脱，流速为每分钟1.2ml；检测波长260nm。

测定法取含量测定项下的片粉，精密称取适量（约相当于含阿德福韦酯12mg），置25ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液适量，冰浴超声30分钟使阿德福韦酯溶解，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密称取阿德福韦酯对照品适量，加磷酸盐缓冲[0.025mol/L磷酸盐缓冲液(取无水磷酸二氢钾3.4g，加水800ml使溶解，用磷酸调节溶液PH值至3.0±0.1，用水稀释至1000ml，摇匀)-乙腈（10：40）]溶解并稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使阿德福韦酯峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，以对照品溶液中主成分峰的校正因子计算，杂质Mono-POM-PMEA不得过1.0%；其他单个杂质不得过0.8%；杂质总量不得过3.0%。

中控数据

中控项目	15mg组	16mg组	17mg组	18mg组	19mg组	20mg组
							粉末含量	9.98%	10.50%	11.22%	11.90%	12.50%	13.22%

质量分析（粉末直接压片）

实施例4：改变给药剂量和延长给药时间三斜晶阿德福韦酯体内抗乙肝病毒药效试验

试验材料和检测方法：

1、病毒株：鸭乙肝病毒（DHBV），新鲜分离的阳性鸭血清。

2、动物模型：北京鸭，一日龄，上海金连家禽合作社有限公司提供。

3、动物试验分组：10mg/kg、15mg/kg、17mg/kg、20mg/kg和25mg/kg剂量组。

4、受试药物：三斜晶阿德福韦酯，由上海益生源药业有限公司提供，批号：20101201。

5、血清DHBV-DNA检测，采用地高辛试剂盒Dot blot方法。

6、肝脏RNA提取和检测,采用Trizol试剂盒提取RNA，逆转录为CDNA后，用Real-time PCR方法检测肝脏DHBV-RNA copy数。

7、肝脏DHBV-DNA检测,采用地高辛试剂盒Southern blot方法。

实验采用一日龄北京鸭静脉注射鸭乙型肝炎病毒，7-9天后给鸭灌胃阿徳福韦酯。试验设二个大组（给药20天停药3天和给药10天停药3天），每组均设5个剂量组（10,15，17，20和25mg/kg）。各组分别在给药前、给药期间不同时间和停药后3天取血，分离血清；停药后第3天杀剖，称体重和肝重，并取肝脏，观察阿徳福韦酯对鸭血清DHBV-DNA、肝脏DHBV-DNA和RNA的影响。

实验结果：

1、阿德福韦酯给药大于17mg/kg给药5天就可以抑制血清中DHBV-DNA90%以上；给药10天各剂量组抑制率达到99%。增加阿德福韦酯的给药剂量和延长给药时间对提高抑制鸭乙肝病毒血清DNA有效。停药后，虽然鸭乙肝病毒血清DNA反跳，但给药17mg/kg以上实验组，阿德福韦酯对血清中DHBV-DNA抑制仍可维持在50%以上。

2、停药3天后，与病毒组相比，给药20天，阿德福韦酯各剂量组对肝脏DHBV-DNA都有显著抑制，抑制率随着给药剂量的上升而增高，量效关系明显。10mg/kg差异显著，15mg/kg以上差异极显著，25m g/kg剂量以上抑制趋于平稳。给药10天，10mg/kg未见显著差异，15mg/kg以上差异显著。

3、停药3天后，与病毒组相比，20天用药，肝脏RNA copy数显示随着治疗剂量的上升，拷贝数呈现下降。在17mg/kg以上，与病毒组相比有2-4个数量级差异，且有极显著性差异。而且用药剂量与抑制率表现明显的量效关系。给药10天，10mg/kg未见显著差异，15mg/kg以上差异显著，该结果与肝脏DNA抑制趋势相吻。

4、与病毒组相比，阿德福韦酯各用药组都能减轻急性肝炎程度，随着用药剂量的增加，肝脏炎症的减轻程度也上升，有量效关系，结果具有显著性差异，但未见对肝肿胀的显著改善。

结论：加大阿德福韦酯用药剂量可以显著提高其对鸭乙肝病毒DNA和RNA的抑制，显著减轻由鸭乙肝病毒引起的肝脏炎症。延长阿德福韦酯用药时间可以提高其对鸭乙肝病毒DNA和RNA的抑制，减轻由鸭乙肝病毒引起的肝脏炎症。

表1：阿德福韦酯用药20天对血清中DHBV-DNA复制的影响

所有数据都与同组0天数据进行比较        *：P≤0.05，**：P≤0.01

表2：阿德福韦酯用药20天对肝组织DHBV-DNA水平的抑制

与病毒组数据进行比较*：P≤0.05，**：P≤0.01

表3：阿德福韦酯对肝脏DHBV-RNA抑制

与病毒组数据进行比较*：P≤0.05，**：P≤0.01

综合上述数据可见，阿德福韦酯抑制肝脏DHBV-RNA复制可达2-4个数量级，给药剂量的增加和给药时间的延长，使抑制作用加强，显示良好的量效关系。

表4：阿德福韦酯对肝脏炎症的影响

与病毒组数据进行比较*：P≤0.05显著差异，**：P≤0.01极显著差异

与病毒组相比，阿德福韦酯用药组都能减轻急性肝炎程度，随着用药剂量的增加，肝脏炎症的减轻程度也上升，具有量效关系，15mg/kg以上给药组具有显著性差异。

Claims (10)

1.一种三斜晶阿德福韦酯制剂，其特征在于，所述的制剂包含15-25mg/单位剂量，优选的是15-20/单位剂量，最好是17mg/单位剂量的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。

2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为片剂形式或胶囊剂形式。

3.如权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述的三斜晶阿德福韦酯是空间群为p-1的三斜晶阿德福韦酯，晶胞参数

α=93.798(6)°.β=97.458(6)°.γ=102.897(6)°。

4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的制剂使用Cu-K α辐射，以2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在4.28、4.34、6.10、6.62、7.70、8.78、10.48、12.16、13.72、17.42、19.90、20.10、21.42、22.80有峰。

5.一种三斜晶阿德福韦酯片剂，它包含15-25mg/片，优选的是15-20mg/片，最好是17mg/片的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体，所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

6.一种三斜晶阿德福韦酯胶囊，它包含15-25mg/胶囊，优选的是15-20mg/胶囊，最好是17mg/胶囊的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。

7.如权利要求5所述的三斜晶阿德福韦酯片剂的制备方法，包括：

a.将三斜晶阿德福韦酯、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂分别过60~100目筛，优选的是80目筛；润滑剂置40~80℃烘干，优选的是60℃烘干备用；

b.分别称取三斜晶阿德福韦酯与粘合剂、崩解剂，采取等量递加法加入摇滚混合器充分混匀；

c.将上述的混合粉料，和稀释剂采用梯度等量法进入摇滚混合器充分混匀；

d.然后和润滑剂采用梯度等量法进入摇滚混合器充分混匀；

e.根据含量，计算应压片重；

f.用冲模压片。

8.如权利要求1-4所述的三斜晶阿德福韦酯制剂在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用，其中，所述的药物为每日口服一单位剂量形式，一个疗程连续服用不超过9个月。

9.如权利要求5所述的三斜晶阿德福韦酯片剂在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用，其中，所述的药物为每日口服一片形式，一个疗程连续服用不超过9个月。

10.如权利要求6所述的三斜晶阿德福韦酯胶囊在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用，其中，所述的药物为每日口服一胶囊形式，一个疗程连续服用不超过9个月。

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