CN109550020A - 一种治疗乙肝大小三阳的药物制剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗乙肝大小三阳的药物制剂，属于药物制剂领域。本发明提供了一种治疗乙肝大小三阳的药物制剂，其是一种固体制剂，按重量份包括药物组合物，抗吸湿稀释剂，抗吸湿粘合剂，以及任选的抗吸湿崩解剂和润滑剂。本发明通过颗粒剂和片剂的优化试验，确定了能有效对抗吸潮的配方，最优配方为抗吸湿稀释剂选自二水硫酸钙，抗吸湿粘合剂选自乙基纤维素，抗吸湿崩解剂选自微晶纤维素。本发明还对含药物组合物的固体制剂进行了药效学试验，试验结果显示，本发明的含药物组合物的固体制剂具有优异的治疗乙肝大小三阳的作用。

Description

一种治疗乙肝大小三阳的药物制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗乙肝大小三阳的药物制剂及其制备方法。
背景技术
乙肝病毒(Hepatitis B Virus，HBV)为病毒性乙型肝炎的病原体，从发现至今已有四十余年。HBV感染是一个世界性的健康问题，呈世界性分布，它不仅可以导致急、慢性HBV感染，而且与75％-90％的原发性肝癌相关。全球慢性HBV感染约有3.5亿人。我国属HBV感染的高发区，乙肝是我国的常见病、多发病，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛，发病率较高等特点。据我国传染病报告和疾病监测统计，乙肝占急性肝炎病例的25％左右，长期HBV复制引起的肝脏炎症能导致患者肝脏纤维化、肝硬化、肝细胞癌变等严重后果。由此可知，乙肝对人类健康危害最为严重，是我国最重要的公共卫生问题之一。因此，乙肝的治疗是亟待解决的问题。
目前临床上用于治疗HBV感染的药物主要采用干扰素和核苷类药物。干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质，能诱导细胞产生抗病毒蛋白。但干扰素治疗在实现乙肝病毒e抗原(HBeAg)阴转和HBV清除上疗效有限，HBeAg阳性病人经干扰素α-2b治疗的HBeAg阴转率和乙肝病毒脱氧核糖核苷酸(HBV-DNA)清除率仅分别为33％和37％，并且干扰素副作用较多，包括流感样症状、疲劳、应激性抑郁和骨髓抑制等。核苷类药物包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等药物，该类药物主要抑制HBV-DNA聚合酶，导致前基因组核糖核酸(RNA)无法反转录为DNA，或与某种三磷酸脱氧核糖核苷竞争参与HBV-DNA合成，整合后终止病毒DNA的延伸。但是核苷类药物只能抑制病毒复制，不能从根本上清除病毒，并且长时间用药易引起病毒突变，产生耐药性。此外，干扰素及核苷类药物均有明显的停药反跳，停药后易出现病毒大量复制、肝功能迅速恶化的症状，同时药品的造价昂贵，患者治疗的经济负担很重。
随着天然药物组分抗病毒、抗肿瘤、调节免疫等研究的不断深入，人们发现，天然药物组分具有对人体低毒副作用，不易产生耐药性等显著特点。传统天然药物组分种类繁多，已广泛应用于临床治疗慢性乙型肝炎并取得一定疗效，积累了丰富的临床经验。
然而，天然药物组分成分复杂，含多种强吸湿性成分，与空气接触时极易吸潮，导致黏性增加、制剂成型困难，做成固体制剂后也普遍存在吸湿现象，易造成颗粒、胶囊剂内容物结块，片剂色泽加深等问题，进而影响药物质量和临床疗效。因此，提供质量稳定、疗效优异的治疗乙肝的药物制剂具有重要意义。
发明内容
天然药物组分固体制剂在制备工艺中大多采用水或乙醇对天然药物进行提取，但经过此法制成的天然药物固体制剂由于富含糖类、树脂、鞣质等极易吸湿的物质，导致在短期内出现变软、外观颜色变深、结块、流动性降低甚至霉变现象，从而严重影响了制剂的质量和疗效，给制剂的生产和储存带来较大困难。因此，天然药物组分固体制剂的吸潮问题成为一直以来药学界共同关注的问题，研究解决这一问题将有助于解决天然药物组分固体制剂的稳定性，提高药品质量。
目前防止吸湿的措施主要有：减少制剂原料中的杂质，以降低吸湿性；加入适宜辅料或吸水剂，对降低吸湿性可起一定作用；将散剂改制成颗粒，以减少表面积，常可收到显著防湿效果；采用防潮包衣；采用防湿包装，如加入干燥剂或采用双铝箔包装等方式是工业上经常采用的防潮措施。目前国内外对于天然药物固体制剂的防潮措施主要是包装材料的改进，而在制剂工艺中采取防潮措施从而使成品制剂具有较好的防潮性能方面未提出更为可行的方法。
本发明的目的即是提供一种能够有效对抗吸潮、治疗乙肝大小三阳效果优异的含天然药物组分的固体制剂。
为解决该技术问题，本申请提出的技术方案是一种治疗乙肝大小三阳的药物制剂，其是一种固体制剂，按重量份包括药物组合物，抗吸湿稀释剂，抗吸湿粘合剂，以及任选的抗吸湿崩解剂和润滑剂。
所述固体制剂包括颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂、滴丸等剂型。
优选的，所述固体制剂是颗粒剂、散剂或胶囊剂，其配方按重量份包括药物组合物4-8份，抗吸湿稀释剂1-3份，抗吸湿粘合剂1-3份。
另外优选的，所述固体制剂是片剂，其配方按重量份包括药物组合物4-8份，抗吸湿稀释剂0.5-2份，抗吸湿粘合剂0.5-2份，抗吸湿崩解剂0.5-2份，润滑剂0.05-0.2份。
作为优选的方案，所述抗吸湿稀释剂选自二水硫酸钙，所述抗吸湿粘合剂选自乙基纤维素，所述抗吸湿崩解剂选自微晶纤维素。
本发明的有益效果：
天然药物组分固体制剂吸湿性问题和防潮控制技术是关系天然药物组分固体制剂品质的重要因素，是天然药物组分固体制剂加工过程的重点关注环节，对制剂的成型以及药物的稳定性有重大影响。由于天然药物组分的复杂性，其吸湿原理也难以完全阐释清楚，因而对其吸湿性的改进存在很大困难。本发明首先提出一种用于治疗乙肝大小三阳的药物组合物，以该药物组合物作为活性成分，对含天然药物组分的固体制剂的抗吸潮配方进行了优化筛选。经过颗粒剂和片剂的优化试验，确定了能够有效对抗吸潮的配方，最优配方为抗吸湿稀释剂选自二水硫酸钙，抗吸湿粘合剂选自乙基纤维素，抗吸湿崩解剂选自微晶纤维素，很好的解决了天然药物组分固体制剂的吸湿问题。另外，本发明还对含药物组合物的固体制剂进行了药效学试验，试验结果显示，本发明的含药物组合物的固体制剂的中剂量组和高剂量组的效果要优于阳性对照组，而且停药3天后没有出现反弹，证明本发明的含药物组合物的固体制剂具有优异的治疗乙肝的作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
治疗乙肝的药物组合物的制备
实施例1：按如下重量份配比称取原料，按料液比5-10:1的比例加水煎煮，煎煮温度为95-100℃，煎煮时间为1-3h，过滤得药液，真空浓缩得质量浓度为50-75％的浸膏，喷雾干燥，即得治疗乙肝药物组合物。
黄芩10份，黄柏10份，丹皮7份，地丁15份，虎杖15份，槐花10份，皂角刺7份，金银花20份，菊花7份，板蓝根10份，知母10份，栀子10份，赤芍10份，紫草7份，白芍10份，白茅根10份，槟榔15份，龙胆草10份，乌梅6份，甘草15份
含药物组合物的固体制剂防吸湿辅料的筛选
上述治疗乙肝的药物组合物能够制备成颗粒剂、片剂或散剂等固体制剂。固体制剂处方中如果加入大量稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂等辅料，则会影响制剂的稳定性，对配方整体的吸湿性也会产生影响，因而需要尽量简化处方。
根据表1的配方1-9采用乙醇作润湿剂制备颗粒，烘干至水分小于2％。在已恒重的玻璃皿中放入厚3mm的各配方的颗粒，配方10直接放入实施例1的干粉，准确称重后放入相对湿度为75％的干燥器中，40℃保存，24h后称重，计算吸湿率，结果如表2所示。其中，吸湿率的计算公式为：
吸湿率＝(吸湿后重量-吸湿前重量)×100％。
表1含药物组合物的颗粒剂配方
表2含药物组合物的颗粒剂吸湿性试验结果
根据以上结果可知，配方1-3中加入淀粉作为稀释剂，由于淀粉的吸湿性较强，吸湿率较配方10的干粉明显增加，配方7-9的吸湿率与干粉相比变化不大，配方4-6的吸湿率明显好转，其中配方5的吸湿率最好，说明采用二水硫酸钙作为稀释剂和乙基纤维素作为粘合剂所得配方有利于吸湿性的改善。
根据表3的配方11-17采用乙醇作润湿剂制备颗粒，压片。在已恒重的玻璃皿中放入10片(0.6g/片)各配方的片，配方17直接放入实施例1的干粉，准确称重后放入相对湿度为75％的干燥器中，40℃保存，24h后称重，计算吸湿率，结果如表4所示。其中，吸湿率的计算公式为：
表3含药物组合物的片剂配方
表4含药物组合物的片剂吸湿性试验结果
配方11 配方12 配方13 配方14 配方15 配方16 配方17
吸湿前重量(g) 6.04 6.06 6.10 6.06 6.11 6.09 6.10
吸湿后重量(g) 6.42 6.39 7.13 7.09 7.03 7.08 7.04
吸湿率(％) 6.29 5.44 16.89 16.70 15.06 16.26 15.41
根据以上结果可知，配方13-16中分别采用羧甲基淀粉钠和交联聚维酮作为崩解剂时吸湿性改进效果不大，相比颗粒剂而言其吸湿性反而增加，配方11-12中采用微晶纤维素作为崩解剂对吸湿性改进效果明显。
含药物组合物的固体制剂的药效学研究
选取1日龄北京鸭，静脉注射DHBA阳性鸭血清，0.2mL/只，选取阳性鸭50只，随机分为5组，分别为低剂量组，中剂量组，高剂量组，阳性对照组和病毒对照组。低剂量组按150mg/kg将配方11的片剂灌胃给药，中剂量组按300mg/kg将配方11的片剂灌胃给药，高剂量组按600mg/kg将配方11的片剂灌胃给药，阳性对照组按20mg/kg将阿德福韦酯片灌胃给药，病毒对照组给与生理盐水。每天1次，给药10天，停药3天。各组分别在给药前、给药5天、给药10天和停药后3天取血，分离血清，-70℃保存待检。采用地高辛试剂盒Dot blot方法测血清DHBV-DNA，计算DHBV-DNA滴度，结果如表5所示。
表5含药物组合物的固体制剂对DHBV-DNA的抑制作用
根据以上结果可知，病毒对照组在实验过程中DHBV-DNA滴度变化不大，阳性对照组给与了阿德福韦酯片，给药5天后DHBV-DNA滴度显著下降，给药10天后保持持续下降，停药3天后DHBV-DNA滴度出现一定反弹。本发明的含药物组合物的固体制剂的低剂量组给药5天后DHBV-DNA滴度出现下降，但是效果不如阳性对照组，给药10天后仍然不如阳性对照组，但是其停药3天后反弹没有阳性对照组明显。本发明的含药物组合物的固体制剂的中剂量组和高剂量组的效果要优于阳性对照组，而且停药3天后没有出现反弹，证明本发明的含药物组合物的固体制剂在以中剂量和高剂量应用的情况下具有优异的治疗乙肝的作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (7)

1.一种治疗乙肝大小三阳的药物制剂，其特征在于，其是一种固体制剂，按重量份包括药物组合物，抗吸湿稀释剂，抗吸湿粘合剂，以及任选的抗吸湿崩解剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述固体制剂包括颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂、滴丸等剂型。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述固体制剂是颗粒剂、散剂或胶囊剂，其配方按重量份包括药物组合物4-8份，抗吸湿稀释剂1-3份，抗吸湿粘合剂1-3份。
4.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述固体制剂是片剂，其配方按重量份包括药物组合物4-8份，抗吸湿稀释剂0.5-2份，抗吸湿粘合剂0.5-2份，抗吸湿崩解剂0.5-2份，润滑剂0.05-0.2份。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述抗吸湿稀释剂选自二水硫酸钙。
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述抗吸湿粘合剂选自乙基纤维素。
7.根据权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述抗吸湿崩解剂选自微晶纤维素。
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