CN113304184A - 苦参总碱的应用 - Google Patents

Abstract

苦参总碱的应用，将苦参总碱与适于的辅料制成片剂、颗粒剂、丸剂、液体制剂（合剂）、胶囊剂、气雾剂，用于治疗病毒、细菌感染引起肝炎、肺炎、肠炎。口服或喷雾，每次使用含苦参总碱以氧化苦参碱计200mg‑300mg，每日3次。

Description

苦参总碱的应用

技术领域

本申请涉及药物领域，具体而言，涉及用苦参总碱的应用。

背景技术

病毒感染常引起人们患病，如柯萨奇病毒B3m(CVB3m)重复感染致病毒性心肌炎，感染腺病毒(ADV)3呼吸道合胞体病毒（RSA）、流感病毒甲Ⅲ型、副流感病毒Ⅲ型、水泡性口腔炎病毒（VSV）等多种上呼吸道感染病毒将至一系列呼吸系统疾病，乙型病毒（HBV）感染引起乙型肝炎，肠道病毒（EV）71 感染引起手足口病，新冠病毒感染引起新冠肺炎等。

苦参系豆科槐属植物苦参Sophora flavescens Ait．的干燥根，可清热燥湿，杀虫，利尿。用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风；外治滴虫性阴道炎。

苦参总碱系从豆科槐属植物苦参Sophora flavescens Ait．根中提取的一类生物碱，近年来关于苦参类生物碱研究较多集中在苦参碱（matrine）、氧化苦参碱（oxymatrine）、槐果碱（sophocarpine）、氧化槐果碱（oxysophocarpine）、槐定碱（sophoridine）上，具有其下药理。

1 抗病毒作用

苦参类生物碱常作为抗真菌药物使用于临床，因疗效显著、毒副作用小，目前已用于多种病毒感染疾病的治疗。体外抑病毒实验表明苦参类碱可干扰病毒复制周期中的生物合成，抑制病毒核酸复制和基因表达影响蛋白质合成，诱导细胞产生抗生素以及抗病毒因子，或直接杀灭病毒达到抗病毒作用，对柯萨奇病毒B（CVB）3、Ⅴ型、腺病毒（Adv）3、Ⅶ型、呼吸道合胞体病毒（RSA）、流感病毒甲Ⅲ型、副流感病毒Ⅲ型、水泡性口腔炎病毒（VSV）等多种上呼吸道感染病毒，以及乙型肝炎病毒（HBV）、肠道病毒（EV）71、猪流感病毒（SIV）等具有明显的抑制作用。同时，苦参碱类生物碱可通过直接灭活病毒，阻滞病毒吸附和进入细胞以及抑制病毒在细胞内复制，产生抗病毒作用；通过上调病毒感染细胞的磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B信号通路和下调把关受体-4/髓样分化因子-88/TNF-α受体相关因子-6信号通路，促进干扰素的表达和抑制炎性因子表达，对抗病毒对细胞的伤害。临床实验和基础研究表明，苦参单药和复方制剂体内外实验均表现出显著抗HBV作用，对HBV DNA和HBeAg的阴转率与干扰素效果相当，对HBsAg和HBeAg的分泌以及细胞内HBVDNA、cccDNA 和细胞外HBV DNA均有抑制作用，且随着浓度升高抑制作用加强，还可调节机体免疫功能，提高细胞免疫反应；苦参制剂与核苷（酸）类似物和干扰素类西药联用可协同抑制病毒复制，提升机体免疫功能，提高抗病毒疗效，并且还可降低耐药发生率。因无明显的不良反应且价格低廉，是苦参类生物碱中药抗病毒研究的热点。

1.1氧化苦参碱 氧化苦参碱（Oxymatrine，OMT）又名苦参素，近年来研究表明OMT具有多重生物效应以及广泛的抗病毒作用，对多种病毒均有显著抑制作用。研究表明OMT可诱导细胞内某种物质（如干扰素等细胞因子）产生，从而加强病毒基因产物的降解，同时干扰细胞内核酸的合成抑制病毒蛋白合成，亦有人推测氧化苦参碱的化学结构与嘌呤的结构类似，在细胞或体内可干扰病毒的合成，目前OMT已广泛应用于临床并取得较好疗效。肠道病毒CVB 3是导致中枢神经系统感染的重要病原，能引起无菌性脑膜炎、脑炎等神经症状，同时亦容易引起儿童及青壮年心肌细胞的损伤等。体外细胞培养表明，OMT可直接降低CVB3病毒活性，抑制柯萨奇病毒壳核蛋白的表达[1]，刘小雷[2]等报道OMT在VERO和心肌细胞实验中不同剂量下均可能抵抗CVB3对VERO细胞的杀伤作用，在31.3μg/mL时产生病毒抑制作用，并呈现药效于剂量相依赖关系，有效抑制CVB 3病毒引起的细胞病变及病毒繁殖。王勇胜等通过腹腔注射CVB 3病毒建立小鼠病毒性心肌炎模型，皮下注射不同浓度OMT观察，结果表明给药组小鼠心肌细胞心肌纤维溶解现象较模型组减轻，线粒体趋于完整，且病毒数量减少，说明OMT可有效抗CVB 3感染引起的小鼠心肌炎模型，减少心肌线粒体的破坏，改善心肌细胞能量供给作用，同时OMT通过增加钙联蛋白表达，延长钙联蛋白与未折叠蛋OMT体外对CVB 3毒力logTCID50/ 0.1ml的绝对值为7.0，除对CVB 3有直接灭活作用，亦可通过诱导培养细胞产生干扰素发挥抗病毒作用，孙寒[5]等发现苦参、黄芪复方制剂可促进病毒性心肌炎小鼠及培养细胞中IFN-γ水平提升，提高对机体心肌组织抵抗柯萨奇B组病毒感染。邢玉娟研究发现OMT在先于新城疫NDV病毒加入时抑制作用最强，在与病毒同时加时也起到了很显著的抑制作用，表明OMT通过改变细胞膜表面的病毒吸附蛋白受体，或作用于细胞内而提高其抵抗力，阻止病毒侵入细胞而发挥预防作用。OMT亦可对抗多种上呼吸道感染病毒，OMT在50-400μmol/L范围内对犬肾细胞细胞无显著细胞毒性，且在12.5~100μmol/L范围内可显著抑制流感病毒复制，同时诱导病毒感染细胞中TLR4-MyD88-TRAF6-NF-κB信号通路激活，减少炎性因子表达和释放，减轻肺损伤，产生抗病毒作用。Ma SC等采用8种苦参碱类生物碱干预呼吸道合胞体病毒感染的人喉癌上皮细胞，实验结果证明苦参类生物碱均具有抗呼吸道合胞体病毒作用，通过对细胞的细胞半数毒性浓度、半数抑制浓度IC50、及SI测试，发现8种苦参碱类生物碱抗此种病毒的SI均大于2，因此安全有效，其中槐醇碱为最佳，SI为24，其次为OMT。实验表明OMT对其他病毒亦有显著的抑制作用，丁彦琴等报道OMT对单链DNA（ssDNA）病毒犬博卡病毒（MVC）感染犬细胞干预后，病毒基因组DNA的复制和病毒基因NS1、VP2和NP1表达水平明显降低，病毒颗粒的形成明显减少，感染早期，OMT干预组中S期阻滞明显缩短，在感染后期，细胞凋亡明显减少。秦莉等[20]认为OMT进入受病毒浸染的肝细胞后，能迅速封闭乙肝病毒cccDNA 的遗传信息，暴露的离子键可激活核内切酶，对病毒DNA的复制模板进行杀灭；同时改变肝细胞浆的生化特性，使潜伏期的病毒失去必需的生存环境而死亡。张希东等报道的46例慢性乙型肝炎患者静滴600 mg氧化苦参碱40 d后，改为口服氧化苦参碱，HBeAg 和HBV DNA的转阴率分别为37.0% 和 34.8%，亦证明OMT对乙型肝炎病毒的显著抑制作用。

1.2 苦参碱 苦参碱（Matrine，MA）有直接抗病毒作用，可直接杀灭病毒[11]。董培智[12]对含有HBV基因组的HeP G2 2.15细胞给予0.025-0.5mg•mL-1的MA给药干预，9d后测定胞内外HBV DNA拷贝数，实验组最大剂量0.5mg•mL-1苦参碱抑制率为77.5-79.7%，提示MA对细胞中人乙型肝炎病毒的复制有不同程度的抑制作用，同时MA对HBeAg的SI低于对HBsAg的，而拉米夫定相反分别为51和小于30，提示MA和拉米夫定的作用位点不同，两药联用可能会产生协同作用。此外，MA还可通过干扰细胞内核酸的合成来抑制病毒蛋白合成，李常春等报道，给感染 HBV 13 d 的雏鸭连续20 d 用苦参碱20 mg/kg、苦参碱脂质体10、20 mg/kg灌胃（ig），发现MA组于ig第10天鸭血清中鸭 HBV-DNA水平开始下降，到ig第20天HBVDNA下降才到达显著程度。停药后3 d仍能保持原来低下的水平，表明MA在整体动物中能抑制鸭HBV-DNA 复制。临床研究表明，注射苦参碱注射液可提高抗病毒CHB患者HBeAg、HBV-DNA阴转率及anti-HBe阳转率，且无白细胞、血小板下降症状，甚至可提高白细胞计数，对肾功能也无明显不良影响。郑淑梅通过皮下注射5Mu干扰素α-2b联合苦参碱注射液治疗慢性乙型肝炎患者，观察肝功能变化和HBV-M和HBV-DNA变化，经治疗后患者血清A LT明显下降，复常时间缩短，HeBAg阴转率达26.7%，HBV-DNA阴转率30.0%，随访12个月，总有效率达46.7%，显著优于单用干扰素或苦参碱组，表明二者联合用药可提高抗病毒效应，并有较好的持久应答率，提示MA抗病毒机制是苦参碱可诱导干扰素及某些细胞因子的产生，从而增加HBV基因代谢产物的降解，干扰细胞内核酸的合成，从而抑制病毒蛋白合成，抑制HBV在细胞内的复制，同时具有双向免疫调节作用。赵昕等报道，MA抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒感染上皮样细胞 Marc-145 细胞，IC50 为444 mg/L，而苦参碱对 Marc-145 细胞的CC50大于1 500mg/L，因此SI大于3.38。苦参碱在安全浓度范围内（最大安全浓度为 750 mg/L）对猪繁殖与呼吸综合征病毒感染Marc- 145细胞的最高抑制率达到93.6%，并抑制半胱天冬酶-3 活化，减少晚期细胞凋亡数。苦参碱在直接杀灭和复制抑制试验中，最高抑制率分别达到105.10% 和 91.53%；在病毒吸附抑制试验中抑制率都小于20%，表明苦参碱不能阻止猪繁殖与呼吸综合征病毒对Marc-145 细胞的吸附，可能是通过抑制病毒复制或/和直接杀灭病毒，有效对抗猪繁殖与呼吸综合征病毒感染Marc-145细胞。

1.3 槐果碱 槐果碱（sophocarpine）即13，14-脱二氢苦参碱，曾用名为苦甘草碱甲，具有抗炎、镇痛、抗肝纤维化、抗心律失常等作用，通常用于治疗癌症和慢性支气管哮喘。槐果碱能抗病毒，又能抗心律失常，在临床上已被证明是一种治疗病毒性心肌炎的有效药物。槐果碱注射液对柯萨奇病毒 B3m具有显著的抑制作用。张星宇等观察了苦参提取物槐果碱体外抗CVB3的作用，发现槐果碱在稀释到<391μg/ml对Hela细胞无毒性，≥783μg/ml引起Hela细胞病变效应 (CPE)，在 6.25-50μg/ml有直接抗病毒作用，减轻CPE；≥100 μg/ml反应会加重、加快 CPE，对HeLa 细胞具有很强的保护作用。同时槐果碱能抑制Ⅵ型人类疱疹病毒在Molt-3细胞中复制，SI为184，远高于更昔洛韦 SI为23。槐果碱能抑制肠道71型（EV71）病毒在“维络”细胞（非洲绿猴肾异倍体细胞）中的感染，表现为抑制EV71病毒的附着和穿透，证明槐果碱在抑制病毒附着方面有效[28]。

1.4 其他苦参类生物碱 朱方石[29]等人采用四氮唑( MTT) 比色法观察发现苦参类生物碱槐定碱对HepG2. 2. 15细胞有抑制作用，通过酶联免疫吸附测定法观察槐定碱对HepG2. 2. 15 细胞分泌HBV病毒抗原的影响，发现槐定碱具有一定的抗乙肝病毒作用，属于低毒性有效药物。同时杨志伟等[30]实验发现，槐定碱具有直接灭活CVB 3病毒的作用，其机制可能是直接灭活游离病毒以进入细胞内影响病毒的生物合成而发挥抗病毒作用。聂欧阳刘健等报道，槐定碱能对抗EV71感染和损伤Vero细胞，IC50为354 mg/L，CC50 为1414 mg/L，其SI为3.99。槐定碱浓度自31.25 mg/L起浓度相关地抑制EV71吸附，自62.5mg/L起浓度相关地抑制EV71病毒的RNA复制，但对病毒穿入细胞的抑制作用很弱，且与药物浓度无相关性，即槐定碱主要是通过抑制 EV71病毒吸附和复制，产生抗EV71病毒的作用。

2 抗炎作用

炎性反应是指机体对感染、外来物质或其它原因（如抗原抗体复合物）所致损伤的一种反应，有利于损伤的减轻和修复。大量文献证明苦参类生物碱对各种急慢性炎症（包括免疫性和非免疫性炎症）均有显著抗炎作用。苦参类碱可以通过下调吞噬细胞、淋巴细胞和受损组织细胞的炎性细胞因子（如白介素、TNF-α、趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-3α和抗体等）以及白介素受体的表达产生抗炎作用。氧化苦参碱及苦参碱均可抑制致炎物质引起的大鼠耳廓肿胀、角叉菜胶或蛋清引起大鼠足趾急性炎性肿胀，同时下调抑制核因子-κB 的活化，降低炎症因子及单核细胞趋化蛋白表达。此外，苦参碱还可通过抑制磷脂酶A2和环氧化酶抑制炎症介质前列腺素生物合成以及抑制花生四烯酸转化成白三烯，也可通过稳定细胞膜抑制肥大细胞释放组织胺和直接竞争组织胺 H1 受体，产生抗炎作用。氧化苦参碱作为双向免疫调节剂，在低浓度时刺激淋巴细胞增殖，高浓度时则抑制，对体外细胞培养上清液和局部炎症渗出液中TNF-α、IL-6和IL-8具有一定的抑制作用，同时升高白细胞水平，抑制早期致炎性细胞因子的产生以及巨噬细胞功能。槐果碱已被证实具有显著抗炎作用，在热和化学诱导的小鼠模型中可以有效缓解疼痛，并且还可以抑制RAW 264.7细胞中LPS介导的NF-κB活化[43]。此外，槐果碱可以通过抑制TLR4途径降低血清氨基转移酶和TBIL的水平[44]，减轻肝脏纤维化[45]，并在免疫调节中发挥作用。槐定碱、氧化槐定碱、13α-羟基苦参碱的3种生物碱对各种急慢性炎症（包括免疫性和非免疫性炎症）均有抗炎作用，对体液免疫和细胞免疫都有抑制作用。槐定碱可能是通过下调模式识别受体CD14和把关受体-4的表达，阻滞IKK/NF-κB通路和p38MAPK/JNK通路，从而抑制炎性细胞因子表达，产生抗炎作用。槐定碱、氧化槐定碱还可通过抑制环氧化酶活性，抑制炎症介质前列腺素生物合成以及抑制花生四烯酸转化成白三烯，产生抗炎作用。目前，苦参类生物碱以广泛用于临床抗肝炎、肺炎、阴道炎、心肌炎等疾病治疗。

2.1 抗哮喘、急性肺损伤、肺炎等肺部炎症疾病 03年非典爆发时期，钟南山[88]等在关于SARS治疗报告中提出复方苦参注射液（主要成分OMT）对SARS所致肺炎疗效显著，且Xu等通过建立与SARS的肺病理变化与急性肺损伤相似的急性肺损伤ALI动物模型发现氧化苦参碱可通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路减轻小鼠急性肺损伤，查力等报道苦参碱在有钙克氏液中能引起离体豚鼠气管收缩，也能增强组胺引起豚鼠气管收缩。在无钙克氏液中进行组胺的量效曲线测定，发现苦参碱能使组胺的量效曲线向高剂量平行右移。提示苦参碱在无钙条件下是组胺 H1 受体竞争性拮抗剂。据范临夏等报道，给卵清蛋白致敏法建立的支气管急性哮喘模型大鼠连续 30 d 灌胃（ig）苦参碱60和120 mg/kg，结果两个剂量组苦参碱均能对抗模型大鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞数、嗜酸粒细胞百分比和白介素-4 水平以及肺组织中杯状细胞百分比、炎性细胞浸润积分升高，对抗支气管肺泡灌洗液中干扰素-γ水平下降，并认为苦参碱是通过下调模型大鼠肺组织中细胞因子转导抑制因子-3（SOCS3）的基因和蛋白表达，纠正Th1/Th2的失平衡，抑制支气管哮喘大鼠的炎症反应，产生平喘作用。黄美蓉等报道，采用卵清蛋白对致敏大鼠哮喘气道炎症模型进行实验，连续3周每天1次在用卵清蛋白诱发哮喘前0.5 h，ip 氧化苦参碱50、100、150 mg/kg，能剂量相关地减少哮喘大鼠外周血和支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数和嗜酸性粒细胞数；明显减轻支气管黏膜皱襞增多、肺泡隔增厚、气管平滑肌厚度增加、黏膜下管壁及肺泡间质嗜酸性粒细胞浸润、管腔狭窄；对抗乙酰胆碱减少哮喘大鼠的肺溢流量和收缩气管的能力，并认为氧化苦参碱是通过下调支气管上皮的CD54（系细胞间黏附分子-1）、CD44（系吞噬细胞糖蛋白-Ⅰ，为Ⅲ型细胞外基质受体）和核因子-κBp65的表达机制，降低哮喘大鼠的气管高反应性和气道炎症，产生平喘作用。王芳发现苦参碱对猪蓝耳病毒和圆环病毒共感染引起的小鼠间质性肺炎有缓解作用，并通过腹腔注射 LPS 制备小鼠肺炎模型观察苦参碱联合黄芩苷用药对小鼠肺部炎症改善作用，结果显示给药组肺组织肺泡间隔变薄，充血现象减轻，说明黄芩苷、苦参碱及其二者的联合均表现出很好的抗炎作用，同时高、中、低剂量组中肺组织的髓过氧化物酶（MPO）活性与LPS 组比较均明显减少，且各用药组间、用药组与空白组间差异均无显著性，说明用药组可能是抑制了中性粒细胞的活化和产生，从而导致MPO活性降低。南华大学的何振华团队报道，在气管内注入博来霉素制作大鼠肺纤维化模型后第1天开始连续28 d 每天ig苦参碱50、100或200 mg/kg，能剂量相关地降低模型大鼠的肺系数、肺组织肺泡炎积分和肺纤维化积分、肺组织TNF-α、羟脯氨酸和丙二醛含量，上调γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、红系衍生核因子相关因子- 2（Nrf2）基因和蛋白表达、血红素氧合酶-1基因表达，升高模型大鼠肺线粒体顺乌头酸酶活性以及降低线粒体DNA-8OH 脱氧鸟苷水平和模型大鼠血浆8-异前列腺素浓度。苦参碱的上述这些作用均符合其改善肺纤维化的病理过程，因此苦参碱可能是通过上调Nrf2、血红素氧合酶-1的表达，促进γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶表达，对抗博来霉素对肺线粒体的氧化应激性损伤，改善肺纤维化。马秀琴等报道[58]采用气管内注入博来霉素致小鼠肺纤维化模型进行实验，在造模的第2天连续28 d 每天ig苦参碱25 mg/kg，也能显著减轻模型小鼠肺组织肺泡炎和肺纤维化程度，下调肺组织中JAK、STAT1、STAT3 基因和蛋白表达，并认为苦参碱是通过抑制JAK/STAT1和JAK/STAT3 的信号转导通路，发挥抗纤维化作用。万红娇研究团队报道[59-62]，给内毒素肺损伤小鼠ip注射槐定碱2.5、5、9mg/kg，治疗3d，或在内毒素造模前连续用药3d，ip注射槐定碱5mg/kg进行预防，都能显著降低模型小鼠的肺含水量，减轻肺组织充血、水肿，肺组织结构破坏、肺泡壁增厚、毛细血管充血、水肿和红细胞、中性粒细胞渗出；对抗模型小鼠血清白介素-6、一氧化氮、丙二醛水平升高，超氧化物歧化酶活性下降。在治疗组中以5mg/kg槐定碱剂量组的药效为最佳，而5mg/kg槐定碱预防组的药效接近于5mg/kg治疗组，并认为槐定碱是通过下调把关受体-4的基因表达，抑制肺组织中核因子-κB表达，阻滞下游炎性细胞因子表达，以及抗氧化作用，对抗内毒素的致炎作用。

2.2 抗肝炎 据周娅团队报道，在制作小鼠内毒素肝损伤模型前3d，每天ip槐定碱4、6、12mg/kg或造模后ip槐定碱3、6、12mg/kg，均能减轻模型小鼠肝细胞肿胀、坏死、血管充血、炎性细胞浸润、肝索排列紊乱，肝肿胀减轻、出血点减少，并认为槐定碱是通过下调内毒素血症小鼠肝组织脂多糖模式识别受体CD14、把关受体-4的表达，抑制细胞外信号调节激酶磷酸化（即抑制活化），进而抑制下游炎性细胞因子如TNF-α表达和分泌，产生抗内毒素血症小鼠肝脏炎症反应作用。据孟磊等报道，给高脂低蛋白饲料喂养，喝含酒精饮用水和sc四氯化碳制作的肝硬化大鼠ip槐定碱剂量3、6、10mg/kg，每周2次，共8周，呈剂量相关性降低肝硬化大鼠血浆内毒素水平的升高，下调肝组织中把关受体-4和核因子-κB表达，减轻肝组织的纤维组织增生、炎性细胞浸润程度，无假小叶形成，从而延缓肝硬化形成。氧化槐定碱ip的LD50为2g/kg；而郝银菊等报道，给小鼠连续5d，ip氧化槐定碱剂量125、250、500mg/kg，末次给药后0.5h，ip四氯化碳急性染毒，染毒后2h再次ip相同剂量的氧化槐定碱，都能显著对抗四氯化碳急性肝损伤小鼠血清丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶活性升高，使肝组织损伤较模型组均有不同程度的减轻，即：肝细胞排列整齐，灶状坏死减少、范围缩小，细胞气球样变性、脂肪变性及间质炎症减轻，并认为氧化槐定碱的肝脏保护作用机制与其抑制环氧化酶-2和TNF-α等炎性细胞因子的表达有关。氧化苦参碱（静脉滴注、肌肉注射或口服）治疗慢性乙型肝炎都有较好的疗效，且与剂量和用药时间之间存在一定的相关性，其中与用药时间的关系更为密切。注射给药的疗效出现快于口服。陈东平等[69]也观察到氧化苦参碱升高慢性乙型肝炎患者血清IFN-γ和降低IL-10水平的作用。汪长生等[70]给26例慢性乙型肝炎患者在常规保肝治疗基础上加服氧化苦参碱200mg，3次/d，治疗3个月，观察到氧化苦参碱降低患者血清IL-6和TNF-α、ALT和总胆红素水平的作用显著强于常规治疗组。秦莉给慢性乙型肝炎患者常规保肝药治疗基础上加服6个月高、低剂量氧化苦参碱，结果口服200mg，3次/d剂量组（25例）的总有效率、HBeAg、HBV-DNA的转阴率分别为64.0%、32.0%、56.0%，低于口服300mg，3次/d剂量组（26例）的80.0%、46.2%、76.9%，但降低ALT活性作用2剂量之间无明显差异。

2.3 抗肠炎 郑堰心等报道，离体实验发现，槐定碱浓度在50μmol/L就能显著抑制脂多糖诱导结肠上皮细胞内白介素-6、TNF-α的表达，在其剂量100μmol/L时能显著对抗脂多糖致结肠上皮细胞炎性损伤。郑萍等报道，在给大鼠饮用葡聚糖硫酸钠制作结肠炎前3d开始每天im氧化苦参碱63mg/kg，用药11d，可减轻葡聚糖硫酸钠诱导大鼠腹泻、便血、远端结肠黏膜糜烂或浅溃疡、上皮损伤、黏膜和黏膜下炎性细胞浸润和淋巴滤泡增生，并能对抗葡聚糖硫酸钠上调远端结肠核因子-κB、细胞间黏附分子-1表达，血清TNF-α和IL-6水平升高。给三硝基苯磺酸致结肠炎大鼠im氧化苦参碱63mg/kg，治疗15d，也能改善结肠炎病变，并提高结肠黏膜的IL-10表达，抑制炎性细胞因子核因子-κB、TNF-α、IL-2表达。

2.4 抗妇科生殖腔道炎症 王婉萍等[76]对苦参凝胶治疗细菌性阴道炎40例的临床研究结果表明：与甲硝唑相比，苦参凝胶治疗后的白细胞酯酶试验阳性率较治疗前明显降低，总有效率和痊愈率显著提高，不良反应的发生率降低。张英忠[77]等将 100 例慢宫颈炎患者随机分为观察组和对照组各50例。观察组予以苦参膜阴道用药3个月，对照组使用微波治疗，结果表明观察组苦参膜治愈率和显效率分别为62.0% 、30.0% ，高于对照组的48.0%、20.0%，证明苦参膜对慢性宫颈炎具有很好的治疗作用。缪雪阳[78]等对宫颈上皮内瘤样病变（CIN）Ⅱ、Ⅲ级患者进行LEEP手术后使用云南白药联合苦参膜给药治疗，发现苦参膜联合云南白药较单独使用云南白药可显著减少术后出血量、缩短出血时间、促进创面愈合，猜测与苦参膜可促进创面愈合，有效抗阴道及溃疡炎症并调节人体免疫有关。王李俊[79]等通过结晶紫染色半定量黏附实验和刚果红实验证实了苦参总碱可显著性抑制体外培养表皮葡萄球菌的生物膜，且抑制作用具有质量浓度依赖性，亦可以在一定程度上为解释苦参总碱抗菌消炎的作用机制提供依据。

3 对免疫系统作用

冯亚珍等采用苦参水煎剂对小鼠灌胃发现，苦参能够抑制小鼠T细胞、B细胞和腹腔巨噬细胞的生理活性，以此来影响小鼠免疫系统。给正常小鼠连续5d，ig槐定碱剂量为12.5、25、50mg/kg，其中12.5和25mg/kg剂量组可显著增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能和吞噬指数，但对正常小鼠和环磷酰胺免疫抑制小鼠的免疫器官、迟发超敏反应、血清溶菌酶含量均无明显影响[81]。据路岐祥等报道，给小鼠连续3d，ip1/5LD50剂量的苦参碱（30mg/kg），可对T细胞介导的肿瘤（S180细胞）相伴的免疫抑制指数为1.24，远高于1/5LD50剂量的其他苦参碱类生物碱（槐胺碱为0.84，氧化苦参碱为0.77，槐定碱为0.74，槐果碱为0.67），可明显抑制依赖T细胞的抗绵羊红细胞抗体反应（即抑制血清抗体溶血素产生）和巨噬细胞的吞噬功能，但不影响血清溶菌酶活性。同样剂量的苦参碱也能降低空斑形成细胞数（即抗体分泌细胞数）和抗体几何平均滴度，但不影响溶菌酶的含量。给小鼠ip苦参碱不同剂量（3、10、30mg/kg）6d，能显著抑制正常小鼠血清溶血素的生成，降低碳廓清除率、脾脏和胸腺指数，以上免疫功能指标均以浓度10mg/kg组为最佳抑制。显示了对非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。据王进等报道，给正常小鼠ip不同苦参碱（3.75、7.5、15mg/kg）5d，与剂量相关地抑制T淋巴细胞酯酶染色率，促进溶血素抗体形成，对体液免疫功能呈增强作用。据王晓燕等报道，给小鼠ip苦参碱40mg/kg14d，并不影响小鼠的胸腺、脾脏、肝脏指数，病理组织学光镜检查苦参碱对小鼠胸腺、脾脏没有明显的萎缩和破坏，肝脏组织也无明显病理改变。用苦参碱20mg/kg剂量时也可对抗5-氟尿嘧啶对脾脏的免疫抑制，使脾脏指数增加。给环磷酰胺建立免疫低下小鼠连续ip不同苦参碱浓度（3.75、7.5、15mg/kg），与剂量相关地抑制T淋巴细胞酯酶染色率，增强网状内皮系统的吞噬功能，对免疫低下小鼠的二硝基氯苯致迟发型皮肤过敏反应和血清溶血素抗体无明显影响，提示苦参碱对免疫低下小鼠的细胞免疫有明显抑制作用，并能增强其非特异性免疫。

现上市的口服苦参类产品有苦参素片主要成分为氧化苦参碱，用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗；苦参片（浸膏片）具清热燥湿，杀虫功能。主治用于湿热蕴蓄下热所致之痢疾，肠炎，热淋及阴肿阴痒，湿疹，湿疮等。苦参总碱产品只有妇科外用的苦参栓、苦参膜、苦参凝胶等，功能主治抗菌消炎，常用于宫颈柱状上皮异位，赤白带下，滴虫性阴道炎及阴道霉菌性感染等妇科疾病。。

发明内容

本发明的目的在于提供苦参总碱在制备治疗病毒、细菌感染引起肝炎、肺炎、肠炎药物中的应用。

依据本发明提出的应用，本发明还提供了一种治疗病毒、细菌感染引起肝炎、肺炎、肠炎的药物。

所述含有苦参总碱的药品为含有苦参总碱与辅料制成的制剂。

所述药物剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、液体制剂（合剂）、胶囊剂、气雾剂。

所述药学上可接受的辅料为稀释剂、湿润剂、防腐剂、润滑剂、抛射剂、潜溶剂。如果药物本身能够溶解于抛射剂中，就可方便地制成溶液型气雾剂。但由于常用的（如氟氯烷烃类）是非极性的，故相当一部分常用药物难以与之混溶，因此一般加入适量乙醇或丙二醇作，使药物和抛射剂混溶成均相溶液。

所述稀释剂淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、水或不同浓度的乙醇；湿润剂为水或不同浓度的乙醇；防腐剂为苯甲酸钠、山梨酸钾和尼泊金酯类、润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉、抛射剂（如氟氯烷烃类）、潜溶剂为醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯等。

具体实施方式

苦参总碱与辅料（根据剂型而有所不同）包括但不限于淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶；湿润剂为水或不同浓度的乙醇；润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。制成片剂、颗粒剂、液体制剂（合剂）、胶囊剂。用于治疗腺病毒(ADV)3、呼吸道合胞体病毒（RSA）、流感病毒甲Ⅲ型、副流感病毒Ⅲ型、水泡性口腔炎病毒（VSV）、新冠病毒等感染导至一系列呼吸系统疾病引起肺炎、肠炎，乙肝病毒（HBV）引起肝炎。口服或喷雾，每次剂型中含苦参总碱以氧化苦参碱计200mg-300mg，每日3次。

为了更充分的理解本发明的技术内容，下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步介绍和说明。

实施例1

苦参总碱100g，与淀粉100g、微晶纤维素50g、糊精30g混合，干燥，粉碎，过80目筛后用适量60％乙醇作湿润剂，制成软材，制粒，加入硬脂酸镁混合，制成片剂。

实施例2

苦参总碱100g，与淀粉100g、微晶纤维素50g、糊精30g混合，干燥，粉碎，过80目筛后用适量60％乙醇作湿润剂，制成软材，制粒，加入硬脂酸镁混合，制成片剂，然后用羟丙基甲基纤维素2g、95%乙醇75ml、纯水40ml、篦麻油1ml、滑石粉1g、PEG400 1g、二氧化钛2g、水溶性色素适量

配成的液在糖衣锅中包成薄膜衣片。

实施例3

苦参总碱100g，与淀粉70g、糊精30g、糖粉100g混合，制成软材，湿法制粒制备成颗粒剂。

实施例4

苦参总碱100g，与淀粉80mg、糊精40mg、混合，干燥，粉碎，过80目后用20％乙醇作润湿剂，制成软材，常规方法制粒，装入硬胶囊中，制成胶囊剂。

实施例5

苦参总碱20g，尼泊金乙酯3g、加水1000ml采用常规技术制成溶液剂。

实施例6

苦参总碱2g，溶于10ml70%乙醇中，装入喷灌中，封装压入抛射剂。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改动或适当变更与组合，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等这些改动或适当变更与组合也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.苦参总碱的应用,其特征在于苦参总碱在制备治疗病毒、细菌感染引起肝炎、肺炎、肠炎药物中的应用。

2.权利要求1所述含有苦参总碱的药品为含有苦参总碱与辅料制成的制剂。

3.根据权利要求2所述药物剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、液体制剂（合剂）、胶囊剂。

4.根据权利要求2所述药学上可接受的辅料为稀释剂、湿润剂、防腐剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述稀释剂淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、水或不同浓度的乙醇；湿润剂为水或不同浓度的乙醇；防腐剂为苯甲酸钠、山梨酸钾和尼泊金酯类、润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉等。

6.根据权利要求3所述药物剂型，口服，每次剂型中含苦参总碱以氧化苦参碱计200mg-300mg，每日3次。