CN103145661B - 穿心莲内酯的新晶型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及穿心莲内酯的新晶型。具体地说，本发明涉及下式化合物其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约15.62°处有衍射峰。本发明还提供了所述穿心莲内酯的新晶型的制备方法，以及包含所述穿心莲内酯的新晶型的药物组合物。本发明穿心莲内酯的新晶型具有良好的制药性能。

Description

穿心莲内酯的新晶型

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种穿心莲内酯以及该穿心莲内酯的新晶型。

背景技术

穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographispaniculata (Burm. F.)Nees)的干燥地上部分，秋初茎叶茂盛时采割，晒干。穿心莲又名春莲秋柳，一见喜，榄核莲、苦胆草、金香草、金耳钩、印度草，苦草等。有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。主治细菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃体炎、肠炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治疗疮疖肿毒、外伤感染等。主产于广东、福建等省，华中、华北、西北等地也有引种。该品种己收载于中华人民共和国2010版药典一部。

已知穿心莲中包含以下化学组成：穿心莲内酯(又名穿心莲乙素，Andrographolide)、脱氧穿心莲内酯(又名穿心莲甲素，deoxyandrographolide)、新穿心莲内酯(又名穿心莲丙素，Neoandrographolide)、脱水穿心莲内酯(又名穿心莲丁素，deoxydidehydroandrographolide)。此外人们还将这些化合物经结构改造制备成它们的衍生物，例如：

穿心莲内酯—(脱羟、脱氢)—>脱水穿心莲内酯—(双琥珀酸酯化、成盐)—>穿琥宁(半K盐)或炎琥宁(K-Na盐)，它们的化学结构区别如下：

穿心莲内酯          脱水穿心莲内酯    穿琥宁(半K盐)或炎琥宁(K-Na盐)

穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。是治疗上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用中成药穿心莲制剂的主要有效成分。20世纪70年代初，国内开始将穿心莲的茎叶或全草提取后，制成了穿心莲片等普通口服制剂。普通制剂对细菌、病毒虽然县有一定的抑制作用，但因其主要有效成分不溶于水而威力不足。

由于穿心莲内酯是从穿心莲中提取的有效成分，单体纯度高，产品质量和药理作用较穿心莲更具有优势。目前SFDA己批准生产穿心莲内酯片剂、胶囊、软胶囊、滴丸等口服剂型。其缺点是穿心莲内酯为二萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能口服给药。针对临床上病毒感染急症的需求，将其结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性制备成注射剂，提高疗效。在我国，自七十年代开始对穿心莲内酯水溶性衍生物进行研究，开发了一系列注射剂，其中最主要产品为穿琥宁和炎琥宁。

穿心莲内酯对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。目前，国家食品药品监督管理局批准生产销售的穿心莲内酯制剂主要有片剂、胶囊、滴丸剂等。

穿心莲内酯的制备和功效文献报道很多，例如在中国专利申请号200710142800.7中描述了一种醇提后用树脂分离的方法。医药导报2006年1月第25卷第1期关于穿心莲内酯的研究进展描述了穿心莲内酯的功效。中医药信息2002年第19卷第3期关于穿心莲内酯工艺改进探讨描述了一种穿心莲内酯的纯化方法。离子交换与吸附2002年第18卷第1期关于大孔吸附树脂提取穿心莲总内酯的研究，描述了一种醇提用石油醚萃取后过大孔树脂柱的穿心莲内酯的制备方法。大孔树脂法洗脱时使用不同醇度乙醇洗脱物均不同程度的含有穿心莲内酯，80%乙醇洗脱物含量较高，但收率较低。

尽管穿心莲内酯的口服制剂特别是一些固体制剂例如片剂、胶囊剂等已经作为常用药用用于临床，然而由于穿心莲内酯的水溶性差，作为一种结晶性物质，获取一种具有良好性能的晶型以便有利于制剂的制备是本领域技术人员急切期待的。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有良好性能的穿心莲内酯新晶型以便有利于制剂的制备，使所得制剂更有益的应用于临床本发明是通过以下方式实现的。

本发明第一方面提供了下式化合物：

其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约15.62°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，该化合物为穿心莲内酯。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.82°、约11.92°、约15.62°、约22.56°、约26.74°、约29.42°、约31.32°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.82°、约11.92°、约14.68°、约15.62°、约18.52°、约22.56°、约26.74°、约29.42°、约30.14°、约31.32°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.82°、约11.92°、约13.76°、约14.68°、约15.62°、约17.54°、约18.52°、约19.10°、约22.56°、约24.34°、约26.74°、约27.90°、约29.42°、约30.14°、约31.32°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°、11.92°、15.62°、22.56°、26.74°、29.42°、31.32°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°±0.05°、11.92°±0.05°、15.62°±0.05°、22.56°±0.05°、26.74°±0.05°、29.42°±0.05°、31.32°±0.05°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°、11.92°、14.68°、15.62°、18.52°、22.56°、26.74°、29.42°、30.14°、31.32°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°±0.05°、11.92°±0.05°、14.68°±0.05°、15.62°±0.05°、18.52°±0.05°、22.56°±0.05°、26.74°±0.05°、29.42°±0.05°、30.14°±0.05°、31.32°±0.05°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°、11.92°、13.76°、14.68°、15.62°、17.54°、18.52°、19.10°、22.56°、24.34°、26.74°、27.90°、29.42°、30.14°、31.32°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°±0.05°、11.92°±0.05°、13.76°±0.05°、14.68°±0.05°、15.62°±0.05°、17.54°±0.05°、18.52°±0.05°、19.10°±0.05°、22.56°±0.05°、24.34°±0.05°、26.74°±0.05°、27.90°±0.05°、29.42°±0.05°、30.14°±0.05°、31.32°±0.05°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°、11.92°、15.62°、22.56°、26.74°、29.42°、31.32°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°±0.1°、11.92°±0.1°、15.62°±0.1°、22.56°±0.1°、26.74°±0.1°、29.42°±0.1°、31.32°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°、11.92°、14.68°、15.62°、18.52°、22.56°、26.74°、29.42°、30.14°、31.32°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°±0.1°、11.92°±0.1°、14.68°±0.1°、15.62°±0.1°、18.52°±0.1°、22.56°±0.1°、26.74°±0.1°、29.42°±0.1°、30.14°±0.1°、31.32°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°、11.92°、13.76°、14.68°、15.62°、17.54°、18.52°、19.10°、22.56°、24.34°、26.74°、27.90°、29.42°、30.14°、31.32°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°±0.1°、11.92°±0.1°、13.76°±0.1°、14.68°±0.1°、15.62°±0.1°、17.54°±0.1°、18.52°±0.1°、19.10°±0.1°、22.56°±0.1°、24.34°±0.1°、26.74°±0.1°、27.90°±0.1°、29.42°±0.1°、30.14°±0.1°、31.32°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

根据本发明第一方面的化合物，其基本上是具有本发明所述衍射特征的穿心莲内酯结晶。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明穿心莲内酯结晶的方法，其包括如下步骤：使穿心莲内酯溶解于热的乙醇中，趁热加入适量正丁醇，缓缓冷却至室温，静置以析出沉淀，滤出沉淀，用无水乙醇洗涤，接着用水洗涤，干燥，即得。

根据本发明第二方面的方法，其中所述乙醇与正丁醇二者的体积比为100：(1～20)，优选的体积比为100：(2～15)，优选的体积比为100：(2～10)。

根据本发明第二方面的方法，其中用于溶解穿心莲内酯的乙醇是浓度大于95%的乙醇，例如是95%～99%乙醇，例如是98%乙醇。

根据本发明第二方面的方法，其中所述穿心莲内酯是在接近溶剂乙醇沸腾的温度下进行溶解。在一个实施方案中，穿心莲内酯是在溶剂乙醇沸腾的温度下进行溶解。

进一步地，本发明第三方面提供了一种药物组合物，其中包含上文所述穿心莲内酯结晶和药学可接受的载体。

根据本发明第三方面的药物组合物，其是口服制剂或者注射制剂。

根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂(包括注射液和冷冻干燥粉针剂)、混悬剂、丸剂。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，“%”的含义可根据具体使用环境而定，特别是其具有如2010年版中国药典二部凡例中“计量”项下第二十八条(4)款所述含义。

在本发明中，确定各种物料(例如提取液、浸膏、粗晶、终产物)中穿心莲内酯或者其它杂质例如脱水穿心莲内酯的含量时，以及确定这些物料中的色谱纯度时，可以采用2010年版中国药典一部“穿心莲内酯”品种的含量测定项下的高效液相色谱法进行测定。

本发明药物组合物中使用的“药学可接受的载体”可以是药物制剂领域中任何常规的载体。特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可接受的载体包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。

本发明的药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂(注射用无菌粉针)等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

再进一步地，本发明提供了本发明所述穿心莲内酯结晶在制备用于清热解毒、抗菌消炎的药物中的用途。

本发明还提供了本发明所述穿心莲内酯结晶在制备用于治疗或预防上呼吸道感染，细菌性痢疾的药物中的用途。

现已上市销售的穿心莲内酯药剂(例如，片剂、分散片、软胶囊剂等)，其具有清热解毒、抗菌消炎的效果，可用于上呼吸道感染，细菌性痢疾。本发明提供一种新的穿心莲内酯结晶，其在溶解性能以及口服后的体内行为方面具有优良的特点，因此本发明新的穿心莲内酯结晶同样具有清热解毒、抗菌消炎的效果，可用于上呼吸道感染、细菌性痢疾。

本文所用的术语“基峰”是指某一X射线衍射图中强度最大的峰，其峰强度可以用Io表示，其它峰相对于该基峰的相对强度(%)可用I/Io表示。

本文所用的术语“约”，例如在用于修饰某一数值或数值范围时，是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%等。例如在提及本发明化合物的结晶型具有2θ角“约15.62°”的衍射峰时，是指该衍射峰可以在该15.62°的本领域技术人员可接受的误差范围，例如±10%的范围内，即该“15.62°”的衍射峰”可以在15.62°-1.562°至15.62°+1.562°的范围内。

附图说明

图1：本发明实施例制备的穿心莲内酯结晶的粉末X射线衍射图，图中横坐标为2θ，以度(°)为单位，纵坐标为峰的强度(cps)，图中各峰标示的是其d值，例如d值为5.668的峰为最强峰(可称为基峰)。需要说明的是，为与横坐标轴2θ角一致，在本发明说明书中，提及各峰时通常可以用2θ表示。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

穿心莲内酯原料或其晶型或者其它相关物料的含量测定方法：

照2010年版中国药典一部“穿心莲内酯”品种的含量测定项下的高效液相色谱法(HPLC)测定穿心莲内酯原料、其晶型或者其它相关物料例如药物组合物中穿心莲内酯的含量。

粉末X射线衍射分析方法：

仪器型号：粉末X衍射仪，Rigaku Dmax/2400

实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，40KV，100MA，2θ扫描范围：3.0-40°，扫描速度4°/分，步长：0.01°

扫描方式：连续扫描

狭缝设置:出射slit DS：1/2°防散射slit：SS1/2°；RS:0.3mm。

穿心莲内酯原料的制备：

照CN102382083A(中国专利申请号201010268676.0)中实施例1的方法制备得到穿心莲内酯原料。经测定，其含量为98.1%(HPLC)，测定粉末X射线衍射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.82°、约11.92°、约15.62°、约22.56°处无衍射峰。

实施例1：制备穿心莲内酯结晶

将以上照CN102382083A中实施例1方法制备得到的穿心莲内酯原料50g置于1000ml的98%乙醇中，加热至沸腾并在搅拌下以使穿心莲内酯溶解，趁热加入50ml正丁醇，搅拌均匀，静置，放冷至室温以析出沉淀，滤出沉淀，用无水乙醇洗涤，接着用水洗涤，60～65°C风热干燥，即得，收率96.3%，含量为99.2%(HPLC)，测定粉末X射线衍射，结果如图1。

粉末X射线衍射结果显示，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在约9.82°、约11.92°、约15.62°、约22.56°、约26.74°、约29.42°、约31.32°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在约9.82°、约11.92°、约14.68°、约15.62°、约18.52°、约22.56°、约26.74°、约29.42°、约30.14°、约31.32°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在约9.82°、约11.92°、约13.76°、约14.68°、约15.62°、约17.54°、约18.52°、约19.10°、约22.56°、约24.34°、约26.74°、约27.90°、约29.42°、约30.14°、约31.32°处有衍射峰。

包括这些特征峰的主要衍射峰的2θ值和d-值以及相对强度(%)罗列如下:

No.	2θ值	d-值	I/Io(%)
				1	9.820	8.9996	17
2	11.920	7.4184	31
				3	13.760	6.4302	16
4	14.680	6.0293	37
				5	15.620	5.6685	100
6	17.540	5.0521	20
				7	18.520	4.7869	31
8	19.100	4.6428	14
				9	22.560	3.9380	53
10	24.340	3.6539	23
				11	26.740	3.3311	41
12	27.900	3.1952	25
				13	29.420	3.0335	60
14	30.140	2.9626	39
				15	31.320	2.8537	51

实施例2：制备穿心莲内酯结晶

将市售穿心莲内酯原料药(国药准字H51023720，成都天台山制药有限公司产，检测报告符合2010年版中国药典一部“穿心莲内酯”品种的规定，其在约9.82°、约11.92°、约15.62°、约22.56°处无衍射峰)50g置于1000ml的95%乙醇中，加热至沸腾并在搅拌下以使穿心莲内酯溶解，趁热加入20ml正丁醇，搅拌均匀，静置，放冷至室温以析出沉淀，滤出沉淀，用无水乙醇洗涤，接着用水洗涤，60～65°C真空干燥，即得，收率96.7%，含量为99.3%(HPLC)，测定粉末X射线衍射，结果在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在2θ角度、d-值和相对丰度(I%或I/Io)方面与图1基本相同；除基峰外的其它衍射峰的相对丰度(I%)与图1中相应峰的相对丰度相差不超过3%。

具体地说，粉末X射线衍射结果显示，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在9.82°±0.05°、11.92°±0.05°、15.62°±0.05°、22.56°±0.05°、26.74°±0.05°、29.42°±0.05°、31.32°±0.05°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在9.82°±0.05°、11.92°±0.05°、14.68°±0.05°、15.62°±0.05°、18.52°±0.05°、22.56°±0.05°、26.74°±0.05°、29.42°±0.05°、30.14°±0.05°、31.32°±0.05°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在9.82°±0.05°、11.92°±0.05°、13.76°±0.05°、14.68°±0.05°、15.62°±0.05°、17.54°±0.05°、18.52°±0.05°、19.10°±0.05°、22.56°±0.05°、24.34°±0.05°、26.74°±0.05°、27.90°±0.05°、29.42°±0.05°、30.14°±0.05°、31.32°±0.05°处有衍射峰。

实施例3：制备穿心莲内酯结晶

将市售穿心莲内酯原料药(国药准字H51023720，成都天台山制药有限公司产，检测报告符合2010年版中国药典一部“穿心莲内酯”品种的规定)50g置于1000ml的99%乙醇中，加热至沸腾并在搅拌下以使穿心莲内酯溶解，趁热加入100ml正丁醇，搅拌均匀，静置，放冷至室温以析出沉淀，滤出沉淀，用无水乙醇洗涤，接着用水洗涤，70～75°C真空干燥，即得，收率95.8%，含量为99.4%(HPLC)，测定粉末X射线衍射，结果在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在2θ角度、d-值和相对丰度(I%或I/Io)方面与图1基本相同；除基峰外的其它衍射峰的相对丰度(I%)与图1中相应峰的相对丰度相差不超过3%。

具体地说，粉末X射线衍射结果显示，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在9.82°±0.1°、11.92°±0.1°、15.62°±0.1°、22.56°±0.1°、26.74°±0.1°、29.42°±0.1°、31.32°±0.1°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在9.82°±0.1°、11.92°±0.1°、14.68°±0.1°、15.62°±0.1°、18.52°±0.1°、22.56°±0.1°、26.74°±0.1°、29.42°±0.1°、30.14°±0.1°、31.32°±0.1°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在9.82°±0.1°、11.92°±0.1°、13.76°±0.1°、14.68°±0.1°、15.62°±0.1°、17.54°±0.1°、18.52°±0.1°、19.10°±0.1°、22.56°±0.1°、24.34°±0.1°、26.74°±0.1°、27.90°±0.1°、29.42°±0.1°、30.14°±0.1°、31.32°±0.1°处有衍射峰。

组合物制备例1：制备穿心莲内酯的组合物

取实施例1所得穿心莲内酯结晶75mg与乳糖80mg、改良淀粉65mg、胶体二氧化硅5mg、硬脂酸镁5mg通过研磨混合均匀并过80目筛，装入空心硬胶囊中，得到穿心莲内酯胶囊剂，每粒胶囊含穿心莲内酯结晶75mg，每批制5000粒。以实施例1所得穿心莲内酯为原料由此得到的胶囊剂在本发明中称为胶囊1。

同样，分别以实施例2、3所得穿心莲内酯结晶作为原料，同法制备胶囊剂，分别得到胶囊2、胶囊3。这些胶囊剂在X射线粉末衍射测试所得衍射图中，显示与其所用原料药基本相同的衍射图。另外照本实施例的上述配方按湿法制粒压片法制备每片含活性剂75mg的片剂。

取上文照CN102382083A中实施例1方法制备得到的穿心莲内酯原料75mg与乳糖80mg、改良淀粉65mg、胶体二氧化硅5mg、硬脂酸镁5mg通过研磨混合均匀并过80目筛，装入空心硬胶囊中，得到穿心莲内酯胶囊剂，每粒胶囊含穿心莲内酯结晶75mg，每批制5000粒，记为胶囊01。

取上文市售穿心莲内酯原料药(国药准字H51023720)75mg与乳糖80mg、改良淀粉65mg、胶体二氧化硅5mg、硬脂酸镁5mg通过研磨混合均匀并过80目筛，装入空心硬胶囊中，得到穿心莲内酯胶囊剂，每粒胶囊含穿心莲内酯结晶75mg，每批制5000粒，记为胶囊02。

市售品穿心莲内酯胶囊(国药准字Z20026620，符合质量标准WS3－B－3634－98规定，每粒含穿心莲内酯75mg)，记为胶囊03，测定该胶囊的粉末X射线衍射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.82°、约11.92°、约15.62°、约22.56°处无衍射峰。

试验例1：穿心莲内酯胶囊的溶出度试验

穿心莲内酯胶囊的溶出度测定，采用转篮法(中国药典2010年版二部附录XC)，以0.1%十二烷基硫酸钠溶液(可称为0.1%SDS)900ml为溶出介质，转速为100r/min，于45min时取样，照分光光度法检测，测定波长为225nm。每批试样重复测定3次，每次6粒，取测定结果的平均值，得到各胶囊在45min时的溶出度。

另外，参照上述溶出度测定方法，不同的是改用0.1M盐酸溶液900ml为溶出介质进行测定，得到各胶囊在45min时的溶出度。

结果显示，在溶出介质0.1%SDS中，胶囊1、胶囊2和胶囊3的溶出度分别为95%、93%、96%，而胶囊01、胶囊02和胶囊03的溶出度分别为74%、73%、82%。在溶出介质0.1M盐酸中，胶囊1、胶囊2和胶囊3的溶出度分别为93%、91%、94%，而胶囊01、胶囊02和胶囊03的溶出度分别为73%、69%、80%。

通常而言，对于口服固体制剂，45min时溶出度低于85%，特别是低于80%，特别是低于75%时，是不能令人满意的，而当溶出度高于85%，特别是高于90%时通常是可接受的。

试验例2：稳定性试验

将以上各胶囊剂，用铝箔袋密封包装，置于40°C恒温箱中放置6月，照试验例1的方法(使用0.1%SDS为溶出介质)分别测定这些试样在0月和6月时的45min时的溶出度，按下式计算各样品溶出稳定性百分数%：

结果表明，胶囊1、胶囊2和胶囊3的溶出稳定性百分数%均在97～102%之间，而胶囊01、胶囊02和胶囊03的溶出稳定性百分数均在72～87%之间，例如胶囊01的溶出稳定性百分数为76%。可见，本发明穿心莲内酯结晶制备的胶囊剂在溶出度性能方面具有良好的稳定性，可长期保存页不会出现明显不利的变化，而未使用本发明穿心莲内酯结晶制备的胶囊剂在40°C放置6月的模拟加速留样试验后，溶出度出现不利的变化趋势。

试验例3：穿心莲内酯胶囊的生物等效性试验

照邹建军的文献(邹建军，等，穿心莲内酯分散片的药动学与生物等效性，中国医药工业杂志，2007,38(7):506)记载的方法进行生物等效性试验，特别之处说明如下。

受试制剂：上文所述胶囊1、胶囊03。

20名男性健康志愿受试者(年龄均在19～23岁之间，体重均在60～70kg之间)随机分为2组，每组10人，按自身前后对比两周期交叉给药设计。

经测定，20名健康志愿受试者单剂量口服225mg穿心莲内酯胶囊后的部分药动学参数(n=20)如下：

参数	胶囊1	胶囊03
			Cmax(μg/L)	62.14±19.31	57.43±18.15
AUC(0-t)(μg·h/L)	334.26±54.33	253.63±62.14
			AUC(0-∞)(μg·h/L)	367.82±61.62	285.22±56.21

从以上结果可见，胶囊1的AUC是市售品胶囊03的大约1.3倍。本领域技术人员理解这种生物利用度的改善与药物理化性质有关。

Claims (8)

1.下式化合物的结晶：

其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.82°±0.1°、11.92°±0.1°、13.76°±0.1°、14.68°±0.1°、15.62°±0.1°、17.54°±0.1°、18.52°±0.1°、19.10°±0.1°、22.56°±0.1°、24.34°±0.1°、26.74°±0.1°、27.90°±0.1°、29.42°±0.1°、30.14°±0.1°、31.32°±0.1°处有衍射峰。

2.根据权利要求1的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

3.制备权利要求1至2任一项所述结晶的方法，其包括如下步骤：使穿心莲内酯溶解于热的乙醇中，趁热加入正丁醇，乙醇与正丁醇二者的体积比为100：(1~20)，缓缓冷却至室温，静置以析出沉淀，滤出沉淀，用无水乙醇洗涤，接着用水洗涤，干燥，即得。

4.根据权利要求3的方法，其中所述乙醇与正丁醇二者的体积比为100：(2~15)。

5.根据权利要求3的方法，其中所述乙醇与正丁醇二者的体积比为100：(2~10)。

6.根据权利要求3的方法，其中所述乙醇是浓度大于95%的乙醇。 

7.根据权利要求3的方法，其中所述穿心莲内酯是在溶剂乙醇沸腾的温度下进行溶解。

8.一种药物组合物，其中包含权利要求1至2任一项所述结晶和药学可接受的载体。

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