CN103159709B - 穿琥宁的结晶及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及穿琥宁的结晶及其制法。具体地说,本发明涉及下式化合物:其使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在约10.66°、约13.46°、约14.52°、约15.76°、约19.68°处有衍射峰。本发明化合物具有良好的药学性质。

Description

穿琥宁的结晶及其制法
技术领域
本发明属医药技术领域,涉及一种穿琥宁的结晶及其制法。
背景技术
穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographispaniculata(Burm.F.)Nees)的干燥地上部分,秋初茎叶茂盛时采割,晒干。穿心莲又名春莲秋柳,一见喜,榄核莲、苦胆草、金香草、金耳钩、印度草,苦草等。有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。主治细菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃体炎、肠炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等,外用可治疗疮疖肿毒、外伤感染等。主产于广东、福建等省,华中、华北、西北等地也有引种。该品种己收载于中华人民共和国2010版药典一部。
已知穿心莲中包含以下化学组成:穿心莲内酯(又名穿心莲乙素,Andrographolide)、脱氧穿心莲内酯(又名穿心莲甲素,deoxyandrographolide)、新穿心莲内酯(又名穿心莲丙素,Neoandrographolide)、脱水穿心莲内酯(又名穿心莲丁素,deoxydidehydroandrographolide)。此外人们还将这些化合物经结构改造制备成它们的衍生物,例如:
穿心莲内酯—(脱羟、脱氢)—>脱水穿心莲内酯—(双琥珀酸酯化、成碱金属盐)—>穿琥宁(半K盐)或炎琥宁(K-Na盐),它们的化学结构区别如下:
Figure BDA00003053202800011
以穿心莲内酯(Andrographolide)及其衍生物例如穿琥宁或炎琥宁为代表药物具有清热解毒、凉血消肿等功能。是治疗上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用穿心莲制剂的主要有效成分。20世纪70年代初,国内开始将穿心莲的茎叶或全草提取后,制成了穿心莲片等普通口服制剂。普通制剂对细菌、病毒虽然县有一定的抑制作用,但因其主要有效成分不溶于水而威力不足。
由于穿心莲内酯是从穿心莲中提取的有效成分,单体纯度高,产品质量和药理作用较穿心莲更具有优势。目前SFDA己批准生产穿心莲内酯片剂、胶囊、软胶囊、滴丸等口服剂型。其缺点是穿心莲内酯为二萜类内酯化合物,难溶于水,通常仅能口服给药。针对临床上病毒感染急症的需求,将其结构中引入不同的亲水基团,增强其水溶性制备成注射剂,提高疗效。在我国,自七十年代开始对穿心莲内酯水溶性衍生物进行研究,开发了一系列注射剂,其中最主要产品为穿琥宁和炎琥宁。
穿琥宁是穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐;炎琥宁则是由穿琥宁与氢氧化钠或碳酸(氢)钠的反应而得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐;临床上广泛用于治疗高热、呼吸道感染、儿童秋季腹泻、流行性腮腺炎等病毒性疾病,为中医院急诊科(室)必备纯中药制剂之一,打破了中药只能用来治疗慢性病的传统说法。目前穿琥宁己收载于中华人民共和国药典(二部)。近年来,随着该药的广泛应用,其不良反应时有发生。据国家药品不良反应监测中心近几年通报,有关穿琥宁或炎琥宁注射剂的主要不良反应为过敏性反应和血小板减少。具体分析不良反应产生的主原因有(1)个体差异(过敏性体质)造成;(2)穿心莲内酯稳定性差,容易发生内酯的水解、开环、异构化以及不饱和键的氧化。(3)初始原料(穿心莲内酯)的纯度不高,主要杂质为高分子植物蛋白、穿心莲内酯水解、氧化产物以及色素等,文献报道用活性炭脱色、用分子截流量5000的超滤膜进行超滤后可将小鼠单次静脉给药的LD50从757mg/kg提高到910mg/kg;(4)穿心莲内酯在酯化、脱水的过程中因生产工艺不稳定而造成产品质量不稳定。综上所述,虽然中药注射剂这一特性决定了穿琥宁或炎琥宁等品种或多或少的不良反应是不可避免,但提高产品质量纯度即可大幅度提高产品临床安全性也是一个不争的事实。
因此,本领域技术人员期待有新的方法为临床提供良好性能的穿心莲内酯衍生产品例如穿琥宁。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的方法为临床提供良好性能的穿心莲内酯衍生产品例如穿琥宁。
具有良好性能的穿琥宁新晶型以便有利于制剂的制备,使所得制剂更有益的应用于临床。本发明是通过以下方式实现的。
本发明第一方面提供了下式化合物:
Figure BDA00003053202800031
其使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在约10.66°、约13.46°、约14.52°、约15.76°、约19.68°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物,该化合物为穿琥宁,其分子式C28H35KO10,分子量570.68,化学名为:14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯单钾盐,例如其已收载于中国药典2010年版二部619页。
根据本发明第一方面的化合物,其使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在约10.66°、约12.92°、约13.46°、约14.52°、约15.76°、约19.68°、约20.66°、约24.00°、约26.60°、约27.70°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物,其使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在约10.66°、约12.92°、约13.46°、约14.52°、约15.76°、约19.68°、约20.66°、约24.00°、约25.20°、约26.60°、约27.70°、约28.78°、约29.40°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物,其使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在10.66°、13.46°、14.52°、15.76°、19.68°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中,所述化合物使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在10.66°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物,其使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在10.66°、12.92°、13.46°、14.52°、15.76°、19.68°、20.66°、24.00°、26.60°、27.70°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中,所述化合物使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在10.66°±0.1°、12.92°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°、20.66°±0.1°、24.00°±0.1°、26.60°±0.1°、27.70°±0.1°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物,其使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在10.66°、12.92°、13.46°、14.52°、15.76°、19.68°、20.66°、24.00°、25.20°、26.60°、27.70°、28.78°、29.40°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中,所述化合物使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在10.66°±0.1°、12.92°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°、20.66°±0.1°、24.00°±0.1°、25.20°±0.1°、26.60°±0.1°、27.70°±0.1°、28.78°±0.1°、29.40°±0.1°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物,其使用Cu-Kα辐射,具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第一方面的化合物,其基本上是具有本发明所述衍射特征的穿琥宁结晶。
进一步地,本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述化合物例如穿琥宁结晶的方法,其包括如下步骤:(a)使脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解于乙醇中;(b)加入浓度为10~20%的KOH水溶液,在室温25~40°C(例如30~35°C)温度下搅拌使反应1~3小时;(c)再向溶液中加入乳酸,继续搅拌使反应10~30min(例如10~20min);(d)加乙醇适量使醇含量达40~60%,缓缓降温至2~10°C,静置8~12小时,使结晶;(e)过滤,结晶用乙醇洗涤,减压干燥,即得。
根据本发明第二方面的方法,其中步骤(a)中乙醇量是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯量的5~25倍,例如10~20倍。在此处,乙醇量以体积升表示的量,脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯量用kg表示的量;或者乙醇量以体积ml表示的量,脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯量用克表示的量,例如脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯投料量为1kg,而乙醇用量为15升,则乙醇量是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯量15倍。
根据本发明第二方面的方法,其中步骤(b)中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH的摩尔比为1:(1.1~1.3),例如二者的摩尔比为1:(1.15~1.25)。
根据本发明第二方面的方法,其中步骤(c)中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与乳酸的摩尔比为1:(0.3~0.5),例如二者的摩尔比为1:(0.3~0.4)。
在本发明中提及乙醇时,如未特别说明其浓度,是指98%的乙醇。
进一步地,本发明第三方面提供了一种药物组合物,其中包含本发明第一方面的具有特定晶性的化合物和药学可接受的载体。
根据本发明第三方面的药物组合物,其是口服制剂或者注射制剂。
根据本发明第三方面的药物组合物,其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂(包括注射液和冷冻干燥粉针剂)、混悬剂、丸剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面的具有特定晶性的化合物穿琥宁在制备用于治疗或预防病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染的药物中的用途。
本发明的任一方面的任一实施方案,可以与其它实施方案进行组合,只要它们不会出现矛盾。此外,在本发明任一方面的任一实施方案中,任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征,只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
在本发明中,“%”的含义可根据具体使用环境而定,特别是其具有如2010年版中国药典二部凡例中“计量”项下第二十八条(4)款所述含义。
在本发明中,确定各种物料中穿琥宁或者其它杂质的含量时,以及确定这些物料中的色谱纯度时,可以采用2010年版中国药典二部“穿琥宁”品种的含量测定项下的高效液相色谱法进行测定。
本发明药物组合物中使用的“药学可接受的载体”可以是药物制剂领域中任何常规的载体。特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如,可以作为药学可接受的载体包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时,还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂(注射用无菌粉针)等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
现已上市销售的穿心莲内酯药剂(例如,水针剂、粉针剂等),其具有抗病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染的效果,可用于治疗或预防病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染。本发明提供一种新的穿琥宁结晶,其中杂质含量低,而且出人意料的是其中的杂质在样品长期保存过程中增加缓慢,显示该结晶作为药物原料具有良好的稳定性。
本文所用的术语“基峰”是指某一X射线衍射图中强度最大的峰,其峰强度可以用Io表示,其它峰相对于该基峰的相对强度(%)可用I/Io表示。
本文所用的术语“约”,例如在用于修饰某一数值或数值范围时,是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围,例如该误差范围为±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%等。例如在提及本发明化合物的结晶型具有2θ角“约10.66°”的衍射峰时,是指该衍射峰可以在该10.66°的本领域技术人员可接受的误差范围,例如±1%的范围内,即该“10.66°”的衍射峰”可以在10.66°-0.1066°至10.66°+0.1066°的范围内。
附图说明
图1:本发明实施例制备的穿琥宁结晶的粉末X射线衍射图,图中横坐标为2θ,以度(°)为单位,纵坐标为峰的强度(cps),图中各峰标示的是其d值,例如d值为5.618的峰为最强峰(可称为基峰)。需要说明的是,为与横坐标轴2θ角一致,在本发明说明书中,提及各峰时通常可以用2θ表示。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
穿琥宁原料或其晶型或者其它相关物料的含量测定以及有关物质/杂质的测定方 法:
照2010年版中国药典二部P619页“穿琥宁”品种的含量测定和/或有关物质检查项下的高效液相色谱法(HPLC)测定穿琥宁原料、其晶型或者其它相关物料例如药物组合物中穿琥宁的含量。
粉末X射线衍射分析方法:
仪器型号:粉末X衍射仪,Rigaku Dmax/2400
实验条件:CuKα辐射,石墨单色器,40KV,100MA,2θ扫描范围:3.0-40°,扫描速度4°/分,步长:0.01°
扫描方式:连续扫描
狭缝设置:出射slit DS:1/2°防散射slit:SS1/2°;RS:0.3mm。
脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备:
本发明制备穿琥宁所用的原料可以为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯,其可通过现有技术方法制备得到,例如:
半酯制备例1:参照CN102584752A(中国专利申请号201210033663.4,开封制药)中实施例一的方法制备得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。经测定,其含量为98.7%(上文药典HPLC法测定)。
半酯制备例2:参照CN1450059A(中国专利申请号02113587.8,成都三康)说明书第3页第6-11行所记载的制备中间产物(III)的方法制备得到。
半酯制备例3:参照CN102617527A(中国专利申请号201210051312.6,湖北荷普)说明书[0048]至[0049]段的方法制备得到。
实施例1:制备穿琥宁结晶
制法:(a)将以上半酯制备例1所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯1mol溶解于15倍量(v/w)的乙醇中;(b)加入浓度为15%的KOH水溶液(KOH量为1.2摩尔),在30°C下搅拌使反应2小时;(c)再向溶液中加入0.35摩尔乳酸,继续搅拌使反应15min;(d)加乙醇适量使醇含量达50%,缓缓降温至6°C,静置10小时,使结晶;(e)过滤,结晶用乙醇洗涤,减压干燥,即得,记为结晶Ex1。
粉末X射线衍射测试结果如图1。结果显示,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,该结晶在约10.66°、约13.46°、约14.52°、约15.76°、约19.68°处有衍射峰;特别地,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,该结晶在约10.66°、约12.92°、约13.46°、约14.52°、约15.76°、约19.68°、约20.66°、约24.00°、约26.60°、约27.70°处有衍射峰;特别地,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,该结晶在约10.66°、约12.92°、约13.46°、约14.52°、约15.76°、约19.68°、约20.66°、约24.00°、约25.20°、约26.60°、约27.70°、约28.78°、约29.40°处有衍射峰。包括这些特征峰的主要衍射峰的2θ值和d-值罗列如下:
No. 2θ值 d-值
1 10.66 8.2922
2 12.92 6.8464
3 13.46 6.5729
4 14.52 6.0953
5 15.76 5.6184
6 19.68 4.5073
7 20.66 4.2956
8 24.00 3.7048
9 25.20 3.5311
10 26.60 3.3483
11 27.70 3.2178
12 28.78 3.0995
13 29.40 3.0355
实施例2:制备穿琥宁结晶
制法:(a)将以上半酯制备例1所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯1mol溶解于10倍量(v/w)的乙醇中;(b)加入浓度为20%的KOH水溶液(KOH量为1.15摩尔),在35°C下搅拌使反应1小时;(c)再向溶液中加入0.3摩尔乳酸,继续搅拌使反应10min;(d)加乙醇适量使醇含量达60%,缓缓降温至2°C,静置8小时,使结晶;(e)过滤,结晶用乙醇洗涤,减压干燥,即得,记为结晶Ex2。
实施例3:制备穿琥宁结晶
制法:(a)将以上半酯制备例1所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯1mol溶解于20倍量(v/w)的乙醇中;(b)加入浓度为10%的KOH水溶液(KOH量为1.25摩尔),在32°C下搅拌使反应3小时;(c)再向溶液中加入0.4摩尔乳酸,继续搅拌使反应20min;(d)加乙醇适量使醇含量达40%,缓缓降温至10°C,静置12小时,使结晶;(e)过滤,结晶用乙醇洗涤,减压干燥,即得,记为结晶Ex3。
实施例4:制备穿琥宁结晶
参照以上实施例1的方法,不同的是改用以上半酯制备例2所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯为原料进行操作,记为结晶Ex4。
实施例5:制备穿琥宁结晶
参照以上实施例2的方法,不同的是改用以上半酯制备例2所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯为原料进行操作,记为结晶Ex5。
实施例6:制备穿琥宁结晶
参照以上实施例3的方法,不同的是改用以上半酯制备例2所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯为原料进行操作,记为结晶Ex6。
以上实施例2-6各试样,测定粉末X射线衍射,结果在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,这些结晶在2θ角度、d-值方面与图1基本相同。
具体地说,这些结晶在10.66°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°处有衍射峰;特别地,这些结晶在10.66°±0.1°、12.92°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°、20.66°±0.1°、24.00°±0.1°、26.60°±0.1°、27.70°±0.1°处有衍射峰;特别地,这些结晶在10.66°±0.1°、12.92°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°、20.66°±0.1°、24.00°±0.1°、25.20°±0.1°、26.60°±0.1°、27.70°±0.1°、28.78°±0.1°、29.40°±0.1°处有衍射峰。
另外,分别照以上实施例1、2、3的方法,但是使用以上半酯制备例3所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯为原料进行操作,分别得到结晶Ex7、结晶Ex8、结晶Ex9。这三种结晶粉末X射线衍射,结果在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,这些结晶在2θ角度、d-值方面与图1基本相同;特别地,这些结晶在10.66°±0.1°、12.92°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°、20.66°±0.1°、24.00°±0.1°、25.20°±0.1°、26.60°±0.1°、27.70°±0.1°、28.78°±0.1°、29.40°±0.1°处有衍射峰。
对照例1:制备穿琥宁结晶
参照CN102617527A(中国专利申请号201210051312.6,湖北荷普)说明书[0050]段的方法制备得到,记为结晶Co1,其在10.66°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°处无衍射峰。
对照例2:制备穿琥宁结晶
参照CN102617527A(中国专利申请号201210051312.6,湖北荷普)说明书[0056]段的方法制备得到,记为结晶Co2,其在10.66°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°处无衍射峰。
对照例3:制备穿琥宁结晶
参照本发明上文实施例1的方法,不同的是不执行步骤(c),记为结晶Co3,其在10.66°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°处无衍射峰。
对照例4:制备穿琥宁结晶
参照本发明上文实施例1的方法,不同的是在步骤(b)中使用等摩尔量的碳酸氢钾,记为结晶Co4,其在10.66°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°处有衍射峰,但是在稳定性试验中杂质含量增加快。
对照例5:制备穿琥宁结晶
参照本发明上文实施例1的方法,不同的是在步骤(b)中使用等摩尔钾量的碳酸钾,记为结晶Co5,其在10.66°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°处有衍射峰,但是在稳定性试验中杂质含量增加快。
试验例1:含量测定和有关物质检查试验
照中国药典2010年版二部619页“穿琥宁”品种的含量测定和有关物质检查项下的方法,测定以上各实施例和对照例所得穿琥宁原料试样,计算各试样的含量、有关物质检查中测定到的最大单一杂质含量(最大单杂)、以及有关物质检查中算得的总杂质含量(总杂)。结果显示,各试样均符合上述药典标准的规定。例如各实施例和对照例所得穿琥宁原料试样的含量均在99.3~99.6%范围内,例如实施例1试样含量为99.5%;再例如,各实施例以及对照例Co4、Co5所得穿琥宁原料试样的有关物质的最大单一杂质含量(最大单杂)在0.08~0.12%范围内,例如实施例1试样的最大单杂为0.103%,而对照例Co1、Co2、Co3三者的最大单杂在0.23~0.28%范围内,例如Co1的最大单杂为0.24%;再例如,各实施例以及对照例Co4、Co5所得穿琥宁原料试样的总杂质含量在0.18~0.32%范围内,例如实施例1试样的总杂质含量为0.276%,而对照例Co1、Co2、Co3三者的总杂质含量在0.48~0.65%范围内,例如Co1的总杂为0.56%。可见,这些试样在含量、有关物质方面均符合药典规定,然而使用现有技术制备得到的穿琥宁结晶Co1、Co2、Co3的杂质含量稍高于本发明方法所得产品。
试验例2:稳定性试验
将以上各实施例和对照例所得穿琥宁原料用铝箔袋密封包装,置于40°C恒温箱中放置4月(可简称为“40°C-4月”或者“4月”),照中国药典2010年版二部619页“穿琥宁”品种的含量测定和有关物质检查项下的方法,测定各试样,计算各试样(40°C-4月)的含量、有关物质检查中测定到的最大单一杂质含量(最大单杂)、以及有关物质检查中算得的总杂质含量(总杂)。针对每一试样,按如下式计算其相对于试验例1所得结果(0月)的高温处置4月后的最大单杂增加百分数(%)以及总杂增加百分数(%):
Figure BDA00003053202800111
Figure BDA00003053202800112
结果见下表:
试样 Δ最大单杂% Δ总杂% 试样 Δ最大单杂% Δ总杂%
结晶Ex1 103 143 结晶Ex8 124 154
结晶Ex2 127 157 结晶Ex9 109 137
结晶Ex3 92 134 结晶Co1 292 483
结晶Ex4 121 146 结晶Co2 285 432
结晶Ex5 106 152 结晶Co3 312 469
结晶Ex6 87 138 结晶Co4 264 421
结晶Ex7 118 144 结晶Co5 287 397
表中,“最大单杂”是指同一样品中在HPLC方法中显示的最大的单一杂质的含量,在本发明的这些实施例或者对照例的样品中以及这些样品经40°C-4月处理后的样品中,它们的最大单杂均为同一杂质(HPLC图中保留时间均在同一位置)。“Δ最大单杂”表示对于某一试样而言,其在经所述40°C-4月处置后的最大单杂含量与该样品0月时最大单杂含量的变化(增加)百分数,表示该最大单杂的增加程度,即上文计算式所得最大单杂增加百分数(%)和总杂增加百分数(%)。“Δ总杂”表示对于某一试样而言,其在经所述40°C-4月处置后的总杂质含量与该样品0月时总杂质含量的变化(增加)百分数,表示总杂质含量的增加程度。
结果显示,本发明方法获得的本发明结晶具有良好的化学稳定性,例如本发明实施例1的试样在经40°C-4月处置后的最大单杂含量和总杂质含量分别小于0.3%和小于0.7%,仍然符合药典规定,而例如对照例1的Co1试样的总杂质含量大于3.0%,已经远远超出药典规定的2%以下的限度范围。
另外,各实施例样品在经40°C-4月处置后活性成分的含量仍然大于98.0%;Co1、Co2、Co3三者的含量在91.0~93.0%之间,而Co4、Co5三者的含量在93.0~94.0%之间,均不符合药典标准限度的规定。
此外,对经40°C-4月处置后的本发明Ex1至Ex9各样品测定其粉末X射线衍射,结果在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,这些结晶在2θ角度、d-值方面与图1基本相同,各典型衍射峰2θ值与Ex1典型衍射峰的各相应2θ值相差不超过±0.1°。显示本发明所得穿琥宁具有良好的物理稳定性。然而出人意料的是Co4和Co5两试样经40°C-4月处置后与其0月时相比,相应衍射峰的强度明显减弱(最强峰的强度与0月时相比减弱50%以上)。
制剂例部分
制剂例1:制备包含穿琥宁的药物制剂
配方:
实施例1穿琥宁结晶 100g,
碳酸氢钠 适量,调pH至7.0,
注射用水(冻干后除去) 至2000ml。
制备方法:
(1)称取处方量的主药,置于不锈钢桶中,加入处方量约90%的注射用水,使溶解,加碳酸氢钠调溶液的pH至7.0,再按溶液体积加入0.2%(w/v)的活性炭,搅拌30分钟,过滤脱炭,补加注射用水至接近处方全量。
(2)滤液取样,测定pH值,必要时用pH调节剂调节至规定值,再补加注射用水至处方全量。
(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤,再用0.22um微孔滤膜过滤2次。
(4)以每瓶灌装药液2ml灌装于10ml西林瓶中,半加胶塞。
(5)冷冻干燥至水分低于3%;冻干结束后,进行液压加塞;扎铝盖,得到呈粉针剂形式的药物组合物。
制剂例2:制备包含穿琥宁的药物制剂
参照制剂例1的方法,不同的是使用实施例2所得穿琥宁结晶为原料。
制剂例3:制备包含穿琥宁的药物制剂
参照制剂例1的方法,不同的是使用实施例3所得穿琥宁结晶为原料。
制剂例4:制备包含穿琥宁的药物制剂
参照制剂例1的方法,不同的是在配液中补充适量甘露醇使甘露醇的浓度达到5%。
制剂例5:制备包含穿琥宁的药物制剂
参照制剂例1的方法,不同的是使用对照例2制备的穿琥宁结晶为原料。
照药典方法测试以上各制剂例所得粉针剂的含量和杂质,结果显示含量均在标示量的98~102%范围内,总杂质相对于主成分量而言在0.30~0.38%范围内。
照上文试验例2的稳定性试验方法,考察5个制剂例的粉针剂在经40°C-4月处置后样品中活性成分的含量变化以及有关物质的变化。结果显示,在经40°C-4月处置后,制剂例1~4的含量仍然在标示量的94%以上,而制剂例5的含量为标示量的87%,已低于标准规定的水平。另外,在经40°C-4月处置后,制剂例1~4的总杂质在1.5~1.9%范围内,而制剂例5的总杂质为4.8%,已经超出了药典规定低于4%的水平。

Claims (1)

1.下式化合物的结晶:
其使用Cu-Kα辐射,在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中,在10.66°±0.1°、12.92°±0.1°、13.46°±0.1°、14.52°±0.1°、15.76°±0.1°、19.68°±0.1°、20.66°±0.1°、24.00°±0.1°、25.20°±0.1°、26.60°±0.1°、27.70°±0.1°、28.78°±0.1°、29.40°±0.1°处有衍射峰。
2.根据权利要求1的结晶,其使用Cu-Kα辐射,具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
3.制备权利要求1至2任一项所述结晶的方法,其包括如下步骤:
(a)使脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解于乙醇中;
(b)加入浓度为10~20%的KOH水溶液,在25~40°C温度下搅拌使反应1~3小时;
(c)再向溶液中加入乳酸,继续搅拌使反应10~30min;
(d)加乙醇适量使醇含量达40~60%,缓缓降温至2~10°C,静置8~12小时,使结晶;
(e)过滤,结晶用乙醇洗涤,减压干燥,即得。
4.根据权利要求3的方法,其中步骤(a)中乙醇量是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯量的5~25倍。
5.根据权利要求3的方法,其中步骤(a)中乙醇量是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯量的10~20倍。
6.根据权利要求3的方法,其中步骤(b)中,所述搅拌是在30~35°C温度下进行。
7.根据权利要求3的方法,其中步骤(b)中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH的摩尔比为1:(1.1~1.3)。
8.根据权利要求3的方法,其中步骤(b)中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH的摩尔比为1:(1.15~1.25)。
9.根据权利要求3的方法,其中步骤(c)中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与乳酸的摩尔比为1:(0.3~0.5)。
10.根据权利要求3的方法,其中步骤(c)中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与乳酸的摩尔比为1:(0.3~0.4)。
11.根据权利要求3的方法,其中步骤(c)中,搅拌反应时间为10~20min。
12.一种药物组合物,其中包含权利要求1至2任一项所述结晶和药学可接受的载体。
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