CN114133398B - 氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体公开了氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物及其合成方法和应用。所述氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物的结构式如式(Ι)所示：

Description

氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物及其合成方法和 应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地，涉及式(I)所示的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
已经上市或处于临床的抗病毒药物中，非环核苷化合物占有十分重要地位，如阿昔洛韦(Acyclovir)、更昔洛韦(Ganciclovir)、喷昔洛韦(Penciclovir)、伐昔洛韦(Valaciclovir)和缬更昔洛韦(Valganciclovir)等代表性药物。
Figure BDA0003453070040000011
阿昔洛韦(Acyclovir)是第二代广谱抗病毒药物，又名无环鸟苷，是一种重要的核苷类似物抗病毒药物。阿昔洛韦早期用于治疗严重单纯疱疹病毒(HSV)和带状疱疹病毒(VZV)的感染，后经动物试验发现其对乙肝型肝炎病毒也有抑制作用，并且治疗效果已在临床上得到证实。但阿昔洛韦的水溶性和脂溶性都不理想，生物利用度很低(约20％)，口服胃肠道吸收较差且存在明显的个体差异。为此人们合成并筛选了大量阿昔洛韦衍生物，取得了重大进展，对阿昔洛韦结构改造而得到的更昔洛韦、喷昔洛韦均具有较强的抗病毒活性，而毒副作用皆较低。其中合成的喷昔洛韦前体药物泛昔洛韦能改善阿昔洛韦口服给药吸收不良的缺点，生物利用度增加3～5倍。
阿昔洛韦的这些不足制约着以阿昔洛韦为基础的抗病毒治疗。而氨基酸具有许多复杂而特殊的生理活性，是至少有一个羧基和一个氨基的两性化合物，按氨基连接碳的位置可分为α、β、γ等氨基酸，按其存在方式氨基酸可分为天然氨基酸和非天然氨基酸两类。天然氨基酸是自然界存在的氨基酸，非天然氨基酸是由人工合成的氨基酸。氨基酸的引入较好地改善了原药物水溶性差、半衰期短、生物利用度不高的缺点，在药物设计、药物结构修饰中发挥着重要的作用。
目前，已报导的乙烯型稠环化合物具有较高的化学选择性，并且是从反相高效液相中分离得到，产率在5％-7％之间，产量只有0.6mg左右。(如：[1]J.Am.Chem.Soc.2008,130,2195-2201.[2]Rapid Commun.Mass Spectrom.2017,31,762-770.[3]Eur.J.Org.Chem.2009,2009,1522-1531.[4]J.Org.Chem.1993,58,7258-7262.[5]Chem.Res.Toxicol.2004,17,144-149.[6]Nucleosides,Nucleotides NucleicAcids.2008,27,103-109.[7]Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry2000,00,121-128.)
疱疹病毒是一类具有包膜的DNA病毒，种类有100种以上，疱疹病毒主要侵犯外胚层来源的组织，包括皮肤、黏膜、和神经组织。感染部位和引起的疾病多种多样，并有潜伏感染的趋向，严重威胁人类健康。目前，阿昔洛韦是治疗疱疹病毒的首选药物，但是其溶解性差，生物利用度低，于是我们通过引入氨基酸并合成三环化合物，改善其脂溶性，通过检测细胞存活率来判断样品的抗病毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物及其合成方法和应用。为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物的结构式如式(Ι)所示：
Figure BDA0003453070040000021
式(I)化合物是氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物，骨架中N原子均处于饱和状态；AA是经N-Cbz保护或不经N-Cbz保护的天然或非天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团；该化合物是平面型光学纯化合物。
优选的，AA是N-Cbz保护的天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团，所述N-Cbz保护的天然氨基酸例如：N-Cbz-甘氨酸、N-Cbz-L-蛋氨酸、N-Cbz-L-缬氨酸、N-Cbz-L-异亮氨酸、N-Cbz-L-脯氨酸、N-Cbz-O-L-苄基苏氨酸、N-Cbz-L-丝氨酸、N-Cbz-L-谷氨酸、N-Cbz-L-赖氨酸、N-Cbz--L-组氨酸、N-Cbz-L-色氨酸；AA是N-Cbz保护的非天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团，所述N-Cbz保护的非天然氨基酸例如：N-Cbz-L-哌啶甲酸、N-Cbz-L-甘氨酰-脯氨酸、N-Cbz-L-蛋氨酸、N-Cbz-L-赖氨酸-甘氨酸二肽等。
更优选的，AA是N-Cbz保护的天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团，所述N-Cbz保护的天然氨基酸例如：N-Cbz-甘氨酸、N-Cbz-L-蛋氨酸、N-Cbz-L-缬氨酸、N-Cbz-L-异亮氨酸、N-Cbz-L-脯氨酸、N-Cbz-O-L-苄基苏氨酸；AA是N-Cbz保护的非天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团，所述N-Cbz保护的非天然氨基酸例如：N-Cbz-L-哌啶甲酸、N-Cbz-L-甘氨酰-脯氨酸，具体的，式(Ι)化合物为：
Figure BDA0003453070040000031
其中：OBn指苯甲氧基，Me指甲基。
本发明的技术方案之二是：氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物，即式(I)化合物的合成方法，我们先通过不同的氨基酸对阿昔洛韦的羟基进行酯化修饰，合成一系列阿昔洛韦氨基酸酯衍生物，然后再合成三环的氨基酸取代的阿昔洛韦衍生物。
氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物的合成方法具体包括以下步骤：
(1)氨基酸取代的阿昔洛韦衍生物的制备：
合成反应路线如下：
Figure BDA0003453070040000041
AA是经N-Cbz保护的天然或非天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团。优选的，AA是N-Cbz保护的天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团，所述N-Cbz保护的天然氨基酸例如：N-Cbz-甘氨酸、N-Cbz-L-蛋氨酸、N-Cbz-L-缬氨酸、N-Cbz-L-异亮氨酸、N-Cbz-L-脯氨酸、N-Cbz-O-L-苄基苏氨酸、N-Cbz-L-丝氨酸、N-Cbz-L-谷氨酸、N-Cbz-L-赖氨酸、N-Cbz--L-组氨酸、N-Cbz-L-色氨酸；AA是N-Cbz保护的非天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团，所述N-Cbz保护的非天然氨基酸例如：N-Cbz-L-哌啶甲酸、N-Cbz-L-甘氨酰-脯氨酸、N-Cbz-L-蛋氨酸、N-Cbz-L-赖氨酸-甘氨酸二肽等。
所述合成方法具体包括以下步骤：
向反应容器中加入阿昔洛韦、氨基酸AA、EDCI、DMAP和DMF，室温下反应24h，即得。
进一步，所述阿昔洛韦：氨基酸AA：EDCI：DMAP：DMF和用量关系为1mmol：1.2mmol：1.5mmol：0.1mmol：2mL。
进一步，所述DMAP为4-二甲氨基吡啶，所述EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
为了确保产物的品质，步骤(1)还包括对反应液进行后处理的步骤，即水洗，浓缩反应液，以THF为洗脱剂通过硅胶层析分离纯化，分离出目标产物。(2)氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物的制备：
合成反应路如下：
Figure BDA0003453070040000042
反应条件：TMOP(1.5equiv),Ac2O(10.0equiv),AcOH,90℃,5.0-6.0h.
所述合成方法具体包括以下步骤：
以氨基酸取代的阿昔洛韦衍生物和1,1,3,3-四甲氧基丙烷(TMOP)为原料，添加剂为Ac2O，溶剂为AcOH，在平行反应仪90℃反应5-6小时，即得。1,1,3,3-四甲氧基丙烷选择性地对氨基酸取代的阿昔洛韦衍生物的亚氨基进行连接，并发生环合，从而构建了一系列结构新颖的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物。
进一步，所述氨基酸取代的阿昔洛韦衍生物：TMOP：添加剂：溶剂的用量关系为1mmol：1.5mmol：10mmol：4mL。
为了确保产物的品质，步骤(2)还包括对反应液进行后处理的步骤，即浓缩反应液，以混合比例DCM:MeOH＝10:1(v/v)的二氯甲烷和甲醇混合溶剂为洗脱剂通过柱层析分离纯化，分离出目标产物。
本发明涉及的“eqviv”、“当量”含义相同，均是指物质的量当量。
本发明涉及的“常温”、“rt”含义相同，均是指温度范围为25～30℃。
本发明的技术方案之三是：上述氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物或上述方法合成得到的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物在制备抗疱疹病毒药物中的应用，优选在制备抗HSV-1(单纯疱疹病毒1型)病毒药物中的应用。
优选的，上述方法合成的化合物5a和5e在制备抗HSV-1病毒药物中的应用；更优选的，上述方法合成的化合物5a在制备抗HSV-1病毒药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
本发明提供了结构新颖的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物及其合成方法，本方法使用对环境友好的AcOH作为溶剂，Ac2O为添加剂，该实验过程操作简单，方便，产量高，对氨基酸不产生消旋作用，并且也不会使化合物中的酯键水解，该反应的化学选择性好，从而构建了一系列结构新颖的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷化合物，基于所述合成方法，本发明合成了结构新颖的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷化合物。
该方法以1,1,3,3-四甲氧基丙烷与氨基酸取代的阿昔洛韦在酸性条件下环合，在此之前先引入氨基酸，改善化合物的溶解性，为三环核苷类化合物的合成提供了新的方法与思路。本发明制得的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物具有一定的抑制HSV-1病毒活性，其中化合物5a与阳性药阿昔洛韦接近，因此，本发明提供的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物在制备抗HSV-1病毒的药物中具有一定前景。
具体实施方式
以下具体实施例仅用于详细说明本发明的具体实施方式，并不限制本发明的权利要求书请求保护的范围。
以下各实施例中所用原料介绍如下：
阿昔洛韦(98％+)、N-Cbz-甘氨酸(98％+)、N-Cbz-L-缬氨酸(99％)、N-Cbz-L-异亮氨酸(98％+)、N-Cbz-L-蛋氨酸(98％+)、N-Cbz-O-L-苄基苏氨酸(97％)、N-Cbz-L-脯氨酸(98％)、N-Cbz-L-哌啶甲酸(97％)、N-Cbz-L-甘氨酰-脯氨酸(99.83％)均购买于伊诺凯公司；
EDCI指1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(98.5％，安耐吉)；
DMAP指4-dimethylaminopyridine(4-二甲氨基吡啶)(97％，安耐吉)；
TMOP指1,1,3,3-tetramethoxypropane(1,1,3,3-四甲氧基丙烷)(98％，伊诺凯)；
Ac2O指Acetic anhydride(乙酸酐)(98.5％，国药集团化学试剂有限公司)；
AcOH指Acetic acid(乙酸)(99.5％，阿拉丁)；
DCM指二氯甲烷，AR，>99.5％；DMF指N,N-二甲基甲酰胺，AR，>99.9％；
MeOH指甲醇，AR，>99.5％；THF指四氢呋喃，AR，>99.5％；DMSO-d6指氘代二甲基亚砜，99.8％；CDCl3指氘代氯仿，99.8％；硅胶(300-400目)：烟台江友硅胶开发有限公司。
平行反应仪：联华玻璃仪器(ETS-D5)；循环水式真空泵：巩义市予华仪器有限责任公司(SHZ-D(Ⅲ))；旋转蒸发仪：EYELA(OSB-2100)，真空隔膜泵：WELCH(115046)。
原料的合成：
(1)化合物3a的制备：
Figure BDA0003453070040000061
操作如下：向干燥的25mL反应瓶中依次加入化合物1(阿昔洛韦225.2mg,1.0mmoL)、N-Cbz-O-L-苄基苏氨酸2a(412.0mg,1.2mmol)、EDCI(286.8mg,1.5mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和DMF(2.0mL)，将反应混合物置于室温下反应24h。待反应完全后，向反应液中加入冷水使产物析出，抽滤，用水洗涤三次，取滤饼烘干，得到粗产物，将粗产物转移至100mL的圆底烧瓶中，加入硅胶(300-400目)约2g，用DCM溶解，经旋转蒸发仪和循环水式真空旋干后，将样品采取干法上样的方法，通过硅胶色谱柱以THF为洗脱剂分离并收集得到目标化合物3a(426.7mg,78％).White solid,mp:155–157℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.78(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.21(m,10H),6.51(s,2H),5.31(s,2H),5.04(s,2H),4.46(d,J＝11.9Hz,1H),4.29(d,J＝11.9Hz,1H),4.19(dd,J＝8.8and3.9Hz,1H),4.17–4.02(m,2H),3.92–3.86(m,1H),3.69–3.63(m,2H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ171.4,157.8,157.6,154.8,152.3,139.1,138.6,137.7,129.1,128.9,128.6,128.3,128.2,128.1,117.1,74.3,72.2,70.4,66.7,66.0,64.0,59.1,15.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C27H31N6O7 551.2254,Found 551.2246；IR(KBr)v(cm-1):1716,1644,1530,1212,1092.
(2)化合物3b的制备：
Figure BDA0003453070040000071
操作如下：向干燥的25mL反应瓶中依次加入化合物1(阿昔洛韦225.2mg,1.0mmoL)、N-Cbz-甘氨酸2b(251.0mg,1.2mmol)、EDCI(286.8mg,1.5mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和DMF(2.0mL)，将反应混合物置于室温下反应24h。待反应完全后，向反应液中加入冷水使产物析出，抽滤，用水洗涤三次，取滤饼烘干，得到粗产物，将粗产物转移至100mL的圆底烧瓶中，加入硅胶(300-400目)约2g，用DCM溶解，经旋转蒸发仪和循环水式真空泵旋干后，将样品采取干法上样的方法，通过硅胶色谱柱以THF为洗脱剂分离并收集得到目标化合物3b(333.9mg,80％).White solid,mp:155–157℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.82(s,1H),7.68(t,J＝6.6Hz,1H),7.37–7.29(m,5H),6.53(s,2H),5.35(s,2H),5.02(s,2H),4.15–4.11(m,2H),3.73(d,J＝6.2Hz,2H),3.68–3.64(m,2H).13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ171.3,157.9,157.6,154.9,152.4,138.7,137.7,129.2,128.7,128.5,117.1,72.3,66.8,66.1,63.9,42.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C18H21N6O6 417.1523,Found417.1516；IR(KBr)v(cm-1):3641,2955,1728,1631,1431,1214.
(3)化合物3c的制备：
Figure BDA0003453070040000081
操作如下：向干燥的25mL反应瓶中依次加入化合物1(阿昔洛韦225.2mg,1.0mmoL)、N-Cbz-L-缬氨酸2c(301.5mg,1.2mmol)、EDCI(286.8mg,1.5mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和DMF(2.0mL)，将反应混合物置于室温下反应24h。待反应完全后，向反应液中加入冷水使产物析出，抽滤，用水洗涤三次，取滤饼烘干，得到粗产物，将粗产物转移至100mL的圆底烧瓶中，加入硅胶(300-400目)约2g，用DCM溶解，经旋转蒸发仪和循环水式真空泵抽干后，将样品采取干法上样的方法，通过硅胶色谱柱以THF为洗脱剂分离并收集得到目标化合物3c(376.7mg,82％).White solid,mp:114–116℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H)7.81(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.38–7.33(m,5H),6.56(s,2H),5.34(s,2H),5.03(s,2H),4.25–4.20(m,1H),4.14–4.08(m,1H),3.89(t,J＝7.1Hz,1H),3.69–3.62(m,2H),1.99–1.92(m,1H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ172.6,157.6,157.1,154.7,152.2,138.3,137.5,129.0,128.5,128.4,117.0,72.0,66.7,65.8,63.3,59.8,29.6,18.7,18.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C21H27N6O6459.1992,Found459.1983；IR(KBr)v(cm-1):3325,3193,1725,1698,1630,1608,1541.
(4)化合物3d的制备：
Figure BDA0003453070040000082
操作如下：向干燥的25mL反应瓶中依次加入化合物1(阿昔洛韦225.2mg,1.0mmoL)、N-Cbz-L-异亮氨酸2d(301.5mg,1.2mmol)、EDCI(286.8mg,1.5mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和DMF(2.0mL)，将反应混合物置于室温下反应24h。待反应完全后，向反应液中加入冷水使产物析出，抽滤，用水洗涤三次，取滤饼烘干，得到粗产物，将粗产物转移至100mL的圆底烧瓶中，加入硅胶(300-400目)约2g，用DCM溶解，经旋转蒸发仪和循环水式真空泵抽干后，将样品采取干法上样的方法，通过硅胶色谱柱以THF为洗脱剂分离并收集得到目标化合物3d(353.3mg,75％).White solid,mp:110–112℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.32(m,5H),6.51(s,2H),5.33(s,2H),5.01(s,2H),4.24–4.07(m,2H),3.93(dd,J＝7.9and 7.9Hz,1H),3.68–3.61(m,2H),1.73–1.66(m,1H),1.38–1.28(m,1H),1.18–1.10(m,1H),0.78–0.74(m,6H).13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ172.6,157.6,157.0,154.7,152.1,138.3,137.5,128.9,128.5,128.4,117.0,72.0,66.8,65.8,63.3,58.7,36.1,24.8,15.2,11.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C22H29N6O6473.2149,Found 473.2142；IR(KBr)v(cm-1):1725,1630,1541,1388,1103,1045.
(5)化合物3e的制备：
Figure BDA0003453070040000091
操作如下：向干燥的25mL反应瓶中依次加入化合物1(阿昔洛韦225.2mg,1.0mmoL)、N-Cbz-L-蛋氨酸2e(340.0mg,1.2mmol)、EDCI(286.8mg,1.5mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和DMF(2.0mL)，将反应混合物置于室温下反应24h。待反应完全后，向反应液中加入冷水使产物析出，抽滤，用水洗涤三次，取滤饼烘干，得到粗产物，将粗产物转移至100mL的圆底烧瓶中，加入硅胶(300-400目)约2g，用DCM溶解，经旋转蒸发仪和循环水式真空泵抽干后，将样品采取干法上样的方法，通过硅胶色谱柱以THF为洗脱剂分离并收集得到目标化合物3e(391.2mg,80％).White solid,mp:164–166℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.29(m,5H),6.52(s,2H),5.34(s,2H),5.02(s,2H),4.25–4.08(m,3H),3.68–3.64(m,1H),2.48–2.40(m,1H),1.98(s,3H),1.87–1.76(m,2H),1.34(s,2H).13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.2,157.8,157.1,154.8,152.3,138.5,137.6,129.10,128.6,128.5,117.1,72.1,66.8,65.9,63.8,52.8,34.5,30.5,30.1,29.6,14.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C21H27N6O6S491.1713,Found 491.1704；IR(KBr)v(cm-1):3419,3323,1689,1626,1604,1530.
(6)化合物3f的制备：
Figure BDA0003453070040000101
操作如下：向干燥的25mL反应瓶中依次加入化合物1(阿昔洛韦225.2mg,1.0mmoL)、N-Cbz-L-脯氨酸2f(299.1mg,1.2mmol)、EDCI(286.8mg,1.5mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和DMF(2.0mL)，将反应混合物置于室温下反应24h。待反应完全后，向反应液中加入冷水使产物析出，抽滤，用水洗涤三次，取滤饼烘干，得到粗产物，将粗产物转移至100mL的圆底烧瓶中，加入硅胶(300-400目)约2g，用DCM溶解，经旋转蒸发仪和循环水式真空泵抽干后，将样品采取干法上样的方法，通过硅胶色谱柱以THF为洗脱剂分离并收集得到目标化合物3f(389.8mg,85％).White solid,mp:125–127℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.80(d,J＝17.6Hz,1H),7.40–7.20(m,5H),6.51(s,2H),5.35–5.28(m,2H),5.09–4.92(m,2H),4.28–4.00(m,3H),3.68–3.63(m,2H),3.40–3.33(m,2H),2.20–2.08(m,1H),1.84–1.68(m,3H).13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,173.1,157.8,154.9,154.8,154.4,152.3,138.6,138.5,137.6,137.5,129.2,129.0,128.6,128.5,128.2,127.9,117.1,72.2,72.1,66.8,66.7,66.4,66.4,63.6,59.1,58.6,47.0,46.4,30.4,29.4,23.9,23.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C21H25N6O6 457.1836,Found 457.1828；IR(KBr)v(cm-1):1697,1631,1541,1419,1389,1181,1105.
(7)化合物3g的制备：
Figure BDA0003453070040000111
操作如下：向干燥的25mL反应瓶中依次加入化合物1(阿昔洛韦225.2mg,1.0mmoL)、N-Cbz-L-哌啶甲酸2g(315.9mg,1.2mmol)、EDCI(286.8mg,1.5mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和DMF(2.0mL)，将反应混合物置于室温下反应24h。待反应完全后，向反应液中加入冷水使产物析出，抽滤，用水洗涤三次，取滤饼烘干，得到粗产物，将粗产物转移至100mL的圆底烧瓶中，加入硅胶(300-400目)约2g，用DCM溶解，经旋转蒸发仪和循环水式真空泵抽干后，将样品采取干法上样的方法，通过硅胶色谱柱以THF为洗脱剂分离并收集得到目标化合物3g(392.9mg,84％).White solid,mp:150–152℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.79(d,J＝13.1Hz,1H),7.39–7.28(m,5H),6.51(s,2H),5.32(d,J＝11.7Hz,2H),5.10–5.03(m,2H),4.75–4.68(m,1H),4.22–4.14(m,2H),3.84(d,J＝12.9Hz,2H),2.92–2.69(m,1H),1.96(t,J＝13.9Hz,1H),1.57–1.48(m,3H),1.36–1.20(m,2H),1.04–0.92(m,1H).13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ172.2,172.1,157.9,156.7,156.2,154.8,152.4,138.6,137.6,137.5,129.3,129.2,128.7,128.6,128.2,128.1,128.0,117.1,72.2,67.0,66.8,66.7,63.9,54.5,54.3,41.7,41.6,26.4,24.2,24.1,19.9,19.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C22H27N6O6 471.1992,Found 471.1985；IR(KBr)v(cm-1):1697,1630,1389,1257,1165,1104.
(8)化合物3h的制备：
Figure BDA0003453070040000112
操作如下：向干燥的25mL反应瓶中依次加入化合物1(阿昔洛韦225.2mg,1.0mmoL)、N-Cbz-甘氨酰-L-脯氨酸2g(367.6mg,1.2mmol)、EDCI(286.8mg,1.5mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和DMF(2.0mL)，将反应混合物置于室温下反应24h。待反应完全后，向反应液中加入冷水使产物析出，抽滤，用水洗涤三次，取滤饼烘干，得到粗产物，将粗产物转移至100mL的圆底烧瓶中，加入硅胶(300-400目)约2g，用DCM溶解，经旋转蒸发仪和循环水式真空泵抽干后，将样品采取干法上样的方法，通过硅胶色谱柱以THF为洗脱剂分离并收集得到目标化合物3h(353.9mg,69％).White solid,mp:113–115℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.84–7.80(m,1H),7.40–7.26(m,5H),6.56(s,2H),5.38–5.31(m,2H),5.05–4.98(m,2H),4.26(dd,J＝8.8and 3.8Hz,1H),4.20–4.02(m,2H),3.92–3.72(m,2H),3.70–3.60(m,2H),3.54–3.42(m,2H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.20–2.00(m,1H),2.00–1.75(m,2H),1.75–1.65(m,1H).13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ172.7,172.6,168.4,168.2,157.6,157.2,154.7,154.6,152.1,138.4,137.7,128.9,128.4,128.3,127.7,117.0,72.3,72.1,71.9,70.6,66.6,65.6,63.8,63.4,60.1,58.6,57.9,48.7,46.4,45.5,42.6,42.5,30.8,28.5,24.3,21.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C23H28N7O7 514.2050,Found514.2044；IR(KBr)v(cm-1):3565,3502,3446,1651,1645,503,461,446,409.
对比例1
化合物5a的制备:
Figure BDA0003453070040000121
操作如下：将化合物3a(55.0mg,0.1mmol),AcOH(0.4mL)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(20uL,0.12mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中110℃下搅拌2小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5a(29.3mg,50％yield).Yellow solid,mp:145–147℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(dd,J＝7.2and 2.3Hz,1H),8.96(dd,J＝3.7and2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.34–7.30(m,4H),7.30–7.27(m,1H),7.25–7.22(m,2H),7.22–7.19(m,1H),7.19–7.15(m,2H),7.09(dd,J＝7.2and 3.8Hz,1H),5.62(d,J＝9.8Hz,1H),5.57(q,J＝11.1Hz,2H),5.11(dd,J＝12.3and 5.7Hz,2H),4.52(d,J＝11.7Hz,1H),4.35(dd,J＝9.6and 2.2Hz,1H),4.31–4.26(m,2H),4.16–4.08(m,2H),3.81–3.69(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,161.3,157.2,156.8,152.8,150.6,149.9,142.2,138.1,137.8,136.6,128.8,128.6,128.3,128.1,128.0,127.9,118.3,109.9,74.3,72.5,70.7,67.3,66.9,63.7,58.6,15.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C30H31N6O7587.2254,Found587.2246；IR(KBr)v(cm-1):1723,1535,1489,1345,1212,1099.
对比例2
化合物5a的制备:
Figure BDA0003453070040000131
操作如下：将化合物3a(55.0mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(20uL,0.12mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中110℃下搅拌2小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5a(35.2mg,60％yield).Yellow solid,mp:145–147℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(dd,J＝7.2and 2.3Hz,1H),8.96(dd,J＝3.7and 2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.34–7.30(m,4H),7.30–7.27(m,1H),7.25–7.22(m,2H),7.22–7.19(m,1H),7.19–7.15(m,2H),7.09(dd,J＝7.2and 3.8Hz,1H),5.62(d,J＝9.8Hz,1H),5.57(q,J＝11.1Hz,2H),5.11(dd,J＝12.3and 5.7Hz,2H),4.52(d,J＝11.7Hz,1H),4.35(dd,J＝9.6and 2.2Hz,1H),4.31–4.26(m,2H),4.16–4.08(m,2H),3.81–3.69(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,161.3,157.2,156.8,152.8,150.6,149.9,142.2,138.1,137.8,136.6,128.8,128.6,128.3,128.1,128.0,127.9,118.3,109.9,74.3,72.5,70.7,67.3,66.9,63.7,58.6,15.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C30H31N6O7 587.2254,Found 587.2246；IR(KBr)v(cm-1):1723,1535,1489,1345,1212,1099.
对比例3
化合物5a的制备:
Figure BDA0003453070040000141
操作如下：将化合物3a(55.0mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(20uL,0.12mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中110℃下搅拌2.5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5a(32.8mg,56％yield).Yellow solid,mp:145–147℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(dd,J＝7.2and 2.3Hz,1H),8.96(dd,J＝3.7and 2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.34–7.30(m,4H),7.30–7.27(m,1H),7.25–7.22(m,2H),7.22–7.19(m,1H),7.19–7.15(m,2H),7.09(dd,J＝7.2and 3.8Hz,1H),5.62(d,J＝9.8Hz,1H),5.57(q,J＝11.1Hz,2H),5.11(dd,J＝12.3and 5.7Hz,2H),4.52(d,J＝11.7Hz,1H),4.35(dd,J＝9.6and 2.2Hz,1H),4.31–4.26(m,2H),4.16–4.08(m,2H),3.81–3.69(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,161.3,157.2,156.8,152.8,150.6,149.9,142.2,138.1,137.8,136.6,128.8,128.6,128.3,128.1,128.0,127.9,118.3,109.9,74.3,72.5,70.7,67.3,66.9,63.7,58.6,15.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C30H31N6O7 587.2254,Found 587.2246；IR(KBr)v(cm-1):1723,1535,1489,1345,1212,1099.
对比例4
化合物5a的制备:
Figure BDA0003453070040000151
操作如下：将化合物3a(55.0mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(20uL,0.12mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中100℃下搅拌2.5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5a(32.5mg,60％yield).Yellow solid,mp:145–147℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(dd,J＝7.2and 2.3Hz,1H),8.96(dd,J＝3.7and 2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.34–7.30(m,4H),7.30–7.27(m,1H),7.25–7.22(m,2H),7.22–7.19(m,1H),7.19–7.15(m,2H),7.09(dd,J＝7.2and 3.8Hz,1H),5.62(d,J＝9.8Hz,1H),5.57(q,J＝11.1Hz,2H),5.11(dd,J＝12.3and 5.7Hz,2H),4.52(d,J＝11.7Hz,1H),4.35(dd,J＝9.6and 2.2Hz,1H),4.31–4.26(m,2H),4.16–4.08(m,2H),3.81–3.69(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,161.3,157.2,156.8,152.8,150.6,149.9,142.2,138.1,137.8,136.6,128.8,128.6,128.3,128.1,128.0,127.9,118.3,109.9,74.3,72.5,70.7,67.3,66.9,63.7,58.6,15.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C30H31N6O7 587.2254,Found 587.2246；IR(KBr)v(cm-1):1723,1535,1489,1345,1212,1099.
对比例5
化合物5a的制备:
Figure BDA0003453070040000152
操作如下：将化合物3a(55.0mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(20uL,0.12mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5a(37.0mg,63％yield).Yellow solid,mp:145–147℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(dd,J＝7.2and 2.3Hz,1H),8.96(dd,J＝3.7and 2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.34–7.30(m,4H),7.30–7.27(m,1H),7.25–7.22(m,2H),7.22–7.19(m,1H),7.19–7.15(m,2H),7.09(dd,J＝7.2and 3.8Hz,1H),5.62(d,J＝9.8Hz,1H),5.57(q,J＝11.1Hz,2H),5.11(dd,J＝12.3and 5.7Hz,2H),4.52(d,J＝11.7Hz,1H),4.35(dd,J＝9.6and 2.2Hz,1H),4.31–4.26(m,2H),4.16–4.08(m,2H),3.81–3.69(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,161.3,157.2,156.8,152.8,150.6,149.9,142.2,138.1,137.8,136.6,128.8,128.6,128.3,128.1,128.0,127.9,118.3,109.9,74.3,72.5,70.7,67.3,66.9,63.7,58.6,15.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C30H31N6O7 587.2254,Found 587.2246；IR(KBr)v(cm-1):1723,1535,1489,1345,1212,1099.
实施例1
(1)化合物5a的制备:
Figure BDA0003453070040000161
操作如下：将化合物3a(55.0mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(25uL,0.15mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5a(52.1mg,89％yield).Yellow solid,mp:145–147℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(dd,J＝7.2and 2.3Hz,1H),8.96(dd,J＝3.7and 2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.34–7.30(m,4H),7.30–7.27(m,1H),7.25–7.22(m,2H),7.22–7.19(m,1H),7.19–7.15(m,2H),7.09(dd,J＝7.2and 3.8Hz,1H),5.62(d,J＝9.8Hz,1H),5.57(q,J＝11.1Hz,2H),5.11(dd,J＝12.3and 5.7Hz,2H),4.52(d,J＝11.7Hz,1H),4.35(dd,J＝9.6and 2.2Hz,1H),4.31–4.26(m,2H),4.16–4.08(m,2H),3.81–3.69(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,161.3,157.2,156.8,152.8,150.6,149.9,142.2,138.1,137.8,136.6,128.8,128.6,128.3,128.1,128.0,127.9,118.3,109.9,74.3,72.5,70.7,67.3,66.9,63.7,58.6,15.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C30H31N6O7 587.2254,Found 587.2246；IR(KBr)v(cm-1):1723,1535,1489,1345,1212,1099.
实施例2
(2)化合物5b的制备：
Figure BDA0003453070040000171
操作如下：将化合物3b(41.6mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(25uL,0.15mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5b(35.9mg,80％yield).Yellow solid,mp:100–102℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝7.0Hz,1H),8.92(s,1H),8.09(s,1H),7.36–7.28(m,5H),7.09(dd,J＝7.1and 3.8Hz,1H),5.98(s,1H),5.70(s,2H),5.10(s,2H),4.30(s,2H),4.02(d,J＝5.7Hz,2H),3.8(s,2H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ170.6,161.4,157.0,152.8,150.6,149.9,142.3,137.9,136.6,128.8,128.44,128.36,118.3,110.0,72.5,66.92,66.86,64.1,42.5.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC21H21N6O6 453.1523,Found 453.1515；IR(KBr)v(cm-1):3431,1731,1632,632,593,573,519,479.
实施例3
(3)化合物5c的制备:
Figure BDA0003453070040000181
操作如下：将化合物3c(45.8mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(25uL,0.15mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌5.5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5c(34.3mg,69％yield).Yellow solid,mp:152–154℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.96(s,1H),8.09(s,1H),7.34–7.27(m,5H),7.11(dd,J＝7.0and 3.6Hz,1H),5.73–5.63(m,2H),5.41(d,J＝10.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.27–4.24(m,2H),3.86–3.76(m,2H),2.15–2.08(m,1H),1.23(s,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ172.4,161.4,156.6,152.8,150.6,149.9,142.2,137.8,136.5,128.7,128.4,128.3,118.2,110.0,72.5,67.4,66.8,63.4,58.9,30.7,18.5,17.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C24H27N6O6 495.1192,Found495.1985；IR(KBr)v(cm-1):1736,1683,1536,1342,1195,1041.
实施例4
(4)化合物5d的制备:
Figure BDA0003453070040000191
操作如下：将化合物3d(47.3mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(25uL,0.15mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌5.5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5d(42.6mg,84％yield).Yellow solid,mp:116–118℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.46(dd,J＝7.1and 2.1Hz,1H),8.99–8.94(m,1H),8.08(s,1H),7.35–7.27(m,5H),7.11(dd,J＝7.1and 3.8Hz,1H),5.68(dd,J＝11.2and 4.1Hz,2H),5.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.11–5.01(m,2H),4.32–4.22(m,3H),3.86–3.77(m,2H),1.88–1.80(m,1H),1.43–1.34(m,1H),1.19–1.09(m,1H),0.89(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)172.4,161.4,156.5,152.8,150.6,149.9,142.2,137.8,136.5,128.8,128.4,128.3,118.2,110.0,72.6,67.4,66.8,63.4,58.2,37.5,24.6,15.0,11.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H29N6O6 509.2149,Found509.2143；IR(KBr)v(cm-1):1736,1684,1534,1341,1134,1049.
实施例5
(5)化合物5e的制备:
Figure BDA0003453070040000192
操作如下：将化合物3e(49.1mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(25uL,0.15mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5e(45.5mg,86％yield).Yellowsolid,mp:137–139℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.46(dd,J＝7.3and 2.4Hz,1H),8.95(s,1H),8.08(s,1H),7.35–7.28(m,5H),7.10(dd,J＝7.1and 3.7Hz,1H),5.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.71–5.61(m,2H),5.14–5.02(m,2H),4.48(q,J＝8.1Hz,1H),4.28(d,J＝1.7Hz,2H),3.80(t,J＝4.1Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.18–2.10(m,1H),2.06(s,3H),2.02–1.96(m,1H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ172.4,161.4,156.4,152.8,150.6,149.9,142.2,137.8,136.5,128.8,128.5,128.4,118.3,110.0,72.5,67.0,66.9,64.1,53.0,31.3,29.3,15.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C24H27N6O6S527.1713,Found 527.1705；IR(KBr)v(cm-1):3323,1737,1697,1682,1531,1342,1306,1104.
实施例6
(6)化合物5f的制备:
Figure BDA0003453070040000201
操作如下：将化合物3f(45.6mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(25uL,0.15mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5f(25.6mg,52％yield).Yellowsolid,mp:244–246℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(dd,J＝7.2and 2.2Hz,1H),9.00–8.96(m,1H),8.16–7.94(m,1H),7.35–7.31(m,2H),7.30–7.23(m,3H),7.15–7.09(m,1H),5.71(s,1H),5.60(s,1H),5.16–5.10(m,1H),5.05(dd,J＝32.9and 12.5Hz,1H),4.35–4.20(m,2H),4.15–4.02(m,1H),3.88–3.78(m,1H),3.72–3.67(m,1H),3.62–3.55(m,1H),3.52–3.43(m,1H),2.26–2.14(m,1H),1.98–1.86(m,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ173.2,173.1,161.5,161.4,155.3,154.6,153.0,152.9,150.7,150.6,149.99,149.96,142.4,142.2,137.9,137.8,137.0,136.9,128.8,128.7,128.3,128.2,128.12,128.07,118.41,118.36,110.1,110.0,72.7,72.6,67.7,67.5,67.0,66.9,63.4,63.2,59.0,58.6,46.8,46.3,30.6,29.6,24.0,23.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C24H25N6O6S493.1826,Found493.1829；IR(KBr)v(cm-1):3453,1633,632,614,594,574,499,433,407.
实施例7
(7)化合物5g的制备:
Figure BDA0003453070040000211
操作如下：将化合物3g(47.0mg,0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(25uL,0.15mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌6小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5g(42.6mg,84％yield).Yellowsolid,mp:45–47℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.48(dd,J＝7.2and 2.3Hz,1H),8.99(dd,J＝3.7and 2.4Hz,1H),8.11–7.97(m,1H),7.38–7.27(m,5H),7.12(dd,J＝7.0and 3.7Hz,1H),5.70–5.61(m,2H),5.16–5.05(m,2H),4.93–4.81(m,1H),4.33–4.14(m,2H),4.04(dd,J＝13.3Hz and 10.6Hz,1H),3.85–3.73(m,2H),3.12–2.83(m,1H),2.20–2.10(m,1H),1.72–1.62(m,3H),1.44–1.37(m,1H),0.90–0.83(m,1H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ172.1,161.4,157.0,156.3,152.9,150.6,150.0,142.2,137.8,136.9,128.7,128.2,128.1,118.4,110.0,72.6,72.5,67.6,67.5,67.2,67.1,63.2,54.4,54.2,41.6,41.5,26.4,24.3,24.1,20.3,20.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H27N6O6 507.1192,Found507.1986；IR(KBr)v(cm-1):1705,1577,1310,1258,1148,1096.
实施例8
(8)化合物5h的制备:
Figure BDA0003453070040000221
操作如下：将化合物3h(51.4mg，0.1mmol),Ac2O(95uL,1.0mmol),AcOH(0.4mL)1,1,3,3-四甲氧基丙烷4a(25uL,0.15mmol)依次加入25mL玻璃密封管中，封管中的盖子盖紧，将反应混合物放在平行反应仪中90℃下搅拌5小时。反应完后，冷却至室温，先将反应液转移至25mL的圆底烧瓶中，在30℃的水浴锅中通过旋转蒸发仪在真空隔膜泵中蒸发浓缩反应液5min，反应液旋干后直接通过柱层析分离纯化，以DCM:MeOH＝10:1(v/v)为洗脱剂，分离出目标产物，然后再将目标产物蒸发浓缩成固体，得到产物5h(40.4mg,74％yield).Yellowsolid,mp:175–177℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.56–9.31(m,1H),8.99–8.92(m,1H),8.16(s,1H),7.35–7.26(m,5H),7.13–7.04(m,1H),5.80–5.67(m,3H),5.08(d,J＝1.2Hz,2H),4.44–4.14(m,3H),4.05–3.76(m,4H),3.59–3.41(m,2H),2.22–1.88(m,4H).13C{H}NMR(125MHz,CDCl3)δ172.2,171.8,167.8,167.5,161.4,161.3,156.7,156.6,152.9,152.9,150.6,149.9,142.6,142.5,137.8,137.7,136.7,128.7,128.3,128.2,125.7,118.3,110.0,72.6,72.4,67.5,67.3,66.7,63.7,63.4,58.7,58.2,46.5,45.7,43.0,42.9,28.6,24.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H28N7O7 550.2050,Found 550.2042；IR(KBr)v(cm-1):3438,632,592,573,519,454,430.
实施例1-8制备的化合物对疱疹病毒(HSV-1)的作用实验
1.材料
样品：实施例1-8制备的化合物5a,5b,5c,5d,5e,5f,5g,5h.
仪器:电子分析天平，梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司；多功能搅拌机，常州国华仪器厂；4℃离心机，Thermo公司；光学显微镜，荧光显微镜，OLYMPUS公司；TS-8S摇床，Qilinbeier公司；低速离心机，中科创新股份有限公司；0.22uM滤膜，Milipore公司；-80℃冰箱，Thermo公司；CO2恒温培养箱，Thermo公司；96孔细胞培养板，Thermo公司；流式细胞分选仪，BD公司；旋涡震荡仪，海门市其林贝尔仪器有限公司；超净工作台，苏州净化设备公司；高压灭菌锅，SANYO；电子恒温水浴锅，上海森信仪器公司；制冰机，德国SCOTSMRA公司。
试剂：DMSO，Sigma公司；L-谷氨酰胺，胎牛血清，GIBCO公司；0.01mol/L pH7.4 PBS缓冲液干粉，索莱宝；DMEM培养基，Thermo公司；四甲基偶氮唑蓝(MTT)，美国SIGMA公司；阿昔洛韦，湖北科益制药有限公司。
实验细胞：非洲绿猴肾细胞(Vero)，来自ATCC；HSV-1病毒由武汉大学医学病毒学研究所提供。
2.实验方法
(1)谷氨酰胺溶液：称取谷氨酰胺粉末2.922g，溶于100mL灭菌水中，配成200mmol/L的溶液，待粉末溶解完全，过0.22um微孔滤膜除菌，分装至1mL EP管，-20℃保存。
(2)细胞维持液：含2％胎牛血清、1％双抗溶液(青霉素、链霉素)和1％谷氨酰胺溶液的DMEM培养液，密封4℃保存。
(3)MTT溶液用0.01mol/LpH 7.4的PBS缓冲液溶解，配成5mg/mL溶液，0.22um滤膜过滤除菌，分装，避光4℃保存。
(4)DMEM完全培养基：含10％胎牛血清、1％双抗溶液(青霉素、链霉素)和1％谷氨酰胺溶液的DMEM培养液，4℃保存备用。
(5)化合物5a,5b,5c,5d,5e,5f,5g,5h的溶解
用电子天平称取5mg所需化合物固体粉末，先向其中滴加0.1mol/L盐酸至溶液的pH值为1.5，再用DMSO溶解为所需浓度。
(6)细胞培养
Vero细胞用DMEM完全培养基连续传代3次，保持对数生长期供实验用。
(7)病毒培养
(a)Vero细胞长至单层，弃培养液。取出-80℃保存的HSV-1病毒，迅速融解，将200uL的病毒悬液加入培养瓶(25mL)，于37℃，5％CO2培养箱中吸附2h，期间每隔15min缓慢摇晃几次，使吸附均匀。
(b)2h后，加入细胞维持液9mL，继续培养。当观察到培养瓶中的细胞变圆并且开始有大量脱落时，将培养瓶立即转移到-80℃冰箱中，在存冻期间将培养瓶拿出来，反复冻融三次，使细胞裂解充分并将病毒释放出来，并按照每管1.5mL的比例将病毒分装到事先放好的2mL病毒冻存管中，-80℃保存备用。
(8)病毒滴度测定
(a)将生长良好的Vero细胞以每孔100μL，细胞密度为1.5×105cells/mL铺在96孔板中；
(b)待细胞长成致密单层后，小心的取出病毒原液，将病毒原液放在冰上进行溶解；
(c)在生物安全柜中拿出10个已经灭过菌的血清瓶，依次排好并做好标记，先依次在10个血清瓶中分别加入900μL的细胞维持液，再吸取100μL已经完全溶解好的病毒原液加入到其中一个血清瓶中，将这个浓度标记为10-1，接着从10-1浓度的血清瓶中吸出100μL的病毒混合液加入到另外一个血清瓶中，将这个浓度标记为10-2，按照同样的方法，以此类推，分别稀释出10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10的浓度梯度；
(d)小心的取出96孔板，弃去板中原有的细胞生长液，然后用枪头将残余的细胞培养基吸净，向96孔板中缓慢地加入事先稀释好的病毒浓度梯度，每个浓度梯度做8个复孔，每个孔加100μL，同时取8个复孔设置成没有感染病毒组，即为细胞对照组，每个复孔加入100μL的细胞维持液，然后放到培养箱中继续培养；
(e)每隔2h仔细观察细胞的病变情况，同时做好详细的实验记录，记录下每个浓度梯度的致细胞病变效应(CPE)值，单个孔的细胞病变情况评价方法用“+”表示(“++++”：75％～100％细胞病变；“+++”：50％～75％细胞病变；“++”：25％～50％细胞病变：“+”：0～25％细胞病变)；
(f)直到观察发现细胞的病变情况不再发生变化后方可停止观察记录，将每个浓度梯度中的细胞的病变孔数统计下来，利用Reed Muench公式计算HSV-1的半数组织感染量(TCID50)。
公式为：
Figure BDA0003453070040000251
TCID50＝细胞病变大于50％的稀释度的对数值+距离比。
结果表明：病毒的TCID50为10-4，即接种滴度为10-4的病毒每孔100μL，可使50％的细胞发生病变。因此确定实验用病毒滴度为100TCID50，即10-2。
(9)实施例1-8制备的化合物5a,5b,5c,5d,5e,5f,5g,5h对Vero细胞毒性实验
将对数生长期的Vero细胞以1.5×104/孔接种于96孔板中，待细胞贴壁至单层时，弃掉旧培养基，PBS缓冲液洗涤细胞3次，加入不同浓度的药物(药物用细胞维持液稀释)，每个浓度100μL，设三个复孔，同时设立阳性药对照组(阿昔洛韦，ACV)、正常细胞对照组和空白组。37℃条件下5％CO2培养箱培养3天后，培养孔中各加入浓度为5mg/mL的MTT溶液50uL，37℃条件下5％CO2培养箱培养4h后加入50uLDMSO，摇床震荡10分钟，待化合物完全溶解后，用酶标仪在570nm波长测定OD值。细胞存活率＝(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)*100％。
(10)实施例1-8制备的化合物5a,5b,5c,5d,5e,5f,5g,5h在体外抗HSV-1病毒的药效学实验
将对数生长期的Vero细胞以1.5×10-4/孔接种于96孔板中培养24h，待细胞贴壁至单层后，弃掉培养液，用0.01mol/LpH 7.4的PBS缓冲液洗涤细胞3次，每孔加入100TCID50/100μL的病毒悬液，置37℃条件下5％CO2培养箱吸附2h，弃掉病毒液，分别将不同浓度的药物加入96孔板中，200uL/孔，每个浓度设5个复孔。同时设置阳性药对照组(阿昔洛韦，ACV)、病毒对照组和正常细胞对照组，置37℃条件下5％CO2培养箱培养72h，观察细胞病变(CPE)。当病毒对照组达到75％-100％病变时，记录细胞病变情况，并用MTT法测定波长在570nm时各组细胞的OD值。病毒抑制率＝(实验组OD值-病毒组OD值)/(对照组OD值-病毒组OD值)*100％。
(11)实施例1-8制备的化合物对Vero细胞毒性测试结果
光学显微镜下观察正常细胞对照组基本没有发生病变，生长良好；实施例1-8制备的化合物对Vero细胞的毒性作用表现为细胞皱缩、变圆、变长，颗粒增加，细胞界限模糊；用MTT法测得各组分OD值及各组存活率见表1-1、1-2，并测得在浓度为31.25ug/mL时，所对应的细胞存活率均大于80％。
表1-1阳性对照药和化合物5a、5b、5c对细胞存活率的影响
Figure BDA0003453070040000261
表1-2化合物5d、5e、5f、5g、5h对细胞存活率的影响
Figure BDA0003453070040000262
(12)实施例1-8制备的化合物在体外抗HSV-1的药效学实验结果
把待观察的细胞做完细胞爬片和DAPI染色后，在荧光显微镜下观察到正常细胞对照组基本没有发生病变，生长良好，实验所设病毒对照组细胞75％以上明显变圆，细胞间融合、脱落、碎裂，给药组均有不同程度的细胞病变，但仍有部分细胞保持正常形态。
本申请检测了8个化合物的抗病毒活性，如表2-1、2-2所示。随着化合物浓度的增大，病毒所致细胞病变不同程度减少，实施例1-8制备的化合物在25ug/mL和50ug/mL时均能有一定程度的抑制HSV-1所致细胞病变，对HSV-1抑制率达到50％以上，且化合物5a在浓度为50ug/mL时，对HSV-1的抑制率达80.3％，与阳性药阿昔洛韦接近。
表2-1阳性对照药和化合物5a、5b、5c对HSV-1的抑制率
Figure BDA0003453070040000271
表2-2化合物5d、5e、5f、5g、5h对HSV-1的抑制率
Figure BDA0003453070040000272
表3显示了实施例1-8制备的化合物在浓度为3.125μg/mL-6.25μg/mL之间，大部分细胞均发生病变，最后发生病变性死亡，而实施例1-8制备的化合物在浓度为25μg/mL-50μg/mL之间能抑制50％的细胞发生病变，其中化合物5a和5e在浓度为12.5μg/mL-50μg/mL时也能抑制50％的细胞发生病变。且化合物5a和5e在50μg/mL浓度下能抑制>75％的HSV-1感染，并且化合物5a在50μg/mL浓度时对HSV-1的抑制率达80.3％，而5e只有77.2％，因此化合物5a对HSV-1的抑制效果最好。
表3阳性对照药和实施例1-8制得的化合物对HSV-1的抑制效果
Figure BDA0003453070040000273
Figure BDA0003453070040000281
注：“+”：1％～25％细胞发生病变；“++”：25％～50％细胞发生病变；“+++”：50％～75％细胞发生病变；“++++”：75％～100％细胞发生病变。
3.实验结论
用8个新合成的化合物进采用CPE法，观察实验观察细胞病变效应和抗HSV-1病毒活性研究。用MTT法计算细胞存活率，在浓度为31.25ug/mL时，各化合物处理的细胞存活率均大于80％。各化合物在25ug/mL和50ug/mL时均能有一定程度的抑制HSV-1所致细胞病变，且对HSV-1抑制率达到50％以上，表现出具有一定的生物活性；化合物5a、5e在50μg/mL浓度下能抑制>75％的HSV-1感染，并且化合物5a在50μg/mL浓度时对HSV-1的抑制率达80.3％，5e在50μg/mL浓度时对HSV-1的抑制率达77.2％，与阳性药阿昔洛韦接近。

Claims (8)

1.氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物，其特征在于，其结构式如式(Ι)所示：
Figure FDA0003868376120000011
式(Ι)中：AA是经N-Cbz保护或不经N-Cbz保护的天然或非天然氨基酸脱掉羧基中-OH基团后的基团；其中经N-Cbz保护的天然或非天然氨基酸选自以下任一种：N-Cbz-甘氨酸、N-Cbz-L-缬氨酸、N-Cbz-L-异亮氨酸、N-Cbz-L-脯氨酸、N-Cbz-O-L-苄基苏氨酸、N-Cbz-L-丝氨酸、N-Cbz-L-谷氨酸、N-Cbz-L-赖氨酸、N-Cbz--L-组氨酸、N-Cbz-L-色氨酸、N-Cbz-L-哌啶甲酸、N-Cbz-L-甘氨酰-脯氨酸、N-Cbz-L-蛋氨酸、N-Cbz-L-赖氨酸-甘氨酸二肽。
2.根据权利要求1所述的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物，其特征在于，所述经N-Cbz保护的天然或非天然氨基酸选自以下任一种：N-Cbz-甘氨酸、N-Cbz-L-蛋氨酸、N-Cbz-L-缬氨酸、N-Cbz-L-异亮氨酸、N-Cbz-L-脯氨酸、N-Cbz-O-L-苄基苏氨酸、N-Cbz-L-哌啶甲酸、N-Cbz-L-甘氨酰-脯氨酸，具体的，式(Ι)化合物的结构式为如下任一种：
Figure FDA0003868376120000012
其中：OBn指苯甲氧基，Me指甲基。
3.权利要求1或2所述的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)氨基酸取代的阿昔洛韦衍生物的制备：向反应容器中加入阿昔洛韦、氨基酸、EDCI、DMAP和DMF，室温下反应24h，即得；
其合成反应路线如下：
Figure FDA0003868376120000021
所述DMAP为4-二甲氨基吡啶，所述EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
(2)氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物的制备：以步骤(1)所得氨基酸取代的阿昔洛韦衍生物和1,1,3,3-四甲氧基丙烷为原料，添加剂为Ac2O，溶剂为AcOH，在90℃反应5-6小时，即得；
其合成反应路如下：
Figure FDA0003868376120000022
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，阿昔洛韦：氨基酸：EDCI：DMAP：DMF的用量关系为1mmol：1.2mmol：1.5mmol：0.1mmol：2mL；所述步骤(2)中，氨基酸取代的阿昔洛韦衍生物：TMOP：添加剂：溶剂的用量关系为1mmol：1.5mmol：10mmol：4mL。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)还包括对反应完后所得反应液进行后处理的步骤：水洗，浓缩反应液，通过硅胶层析分离纯化，分离出目标产物；步骤(2)还包括对反应完后所得反应液进行后处理的步骤：浓缩反应液，通过薄层层析分离纯化，分离出目标产物。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)后处理的步骤为：水洗，浓缩反应液，以THF为洗脱剂通过硅胶层析分离纯化，分离出目标产物；步骤(2)后处理的步骤为：浓缩反应液，以体积比DCM:MeOH＝10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化，分离出目标产物。
7.权利要求1-2任一的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物或权利要求3-6任一所述方法合成得到的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物在制备抗疱疹病毒药物中的应用。
8.权利要求1-2任一的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物或权利要求3-6任一所述方法合成得到的氨基酸取代的阿昔洛韦类三环核苷衍生物在制备抗HSV-1病毒药物中的应用。
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