CN117384240A - 基于疏水标签技术的hiv-1衣壳蛋白降解剂及其制备方法与应用 - Google Patents

基于疏水标签技术的hiv-1衣壳蛋白降解剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了基于疏水标签技术的HIV‑1衣壳蛋白降解剂及其制备方法与应用。所述的HIV‑1衣壳蛋白降解剂具有如下通式I或II所示的结构。本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为HIV‑1衣壳蛋白降解剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

Description

基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂及其制备方法与应用。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)是一种由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)引起的致使人体防御功能缺陷继而引发各种机会性感染甚至肿瘤的恶性疾病。根据基因序列不同，HIV可分为HIV-1和HIV-2两个类型，其中，HIV-1具有相对HIV-2更强的感染性和致病性，且为全球流行株，因此它也是当前科研人员研究的主要亚型。目前，临床应用抗艾滋病的治疗药物主要包括侵入抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂及衣壳蛋白抑制剂。为了减少病毒耐药性影响，提高治疗效力，将两种或两种以上抑制剂联合使用来治疗艾滋病，这种疗法被称为“高效抗逆转录病毒疗法”。尽管该疗法在很大程度上延长了患者的生存时间，但是抑制剂存在长期使用易产生耐药性、患者依从性差、严重的毒副作用等问题。因此，瞄准新靶标、新机制、新结构，研发新型抗艾滋病药物迫在眉睫。HIV-1衣壳蛋白是构成一个形态成熟且具有感染性的病毒颗粒所必需的结构蛋白，其内部包裹着对HIV-1复制至关重要的病毒基因组和多种关键酶。此外，它还属于多功能蛋白，在病毒进入细胞后复制的早期(逆转录、入核、脱壳、整合)和晚期(装配、成熟)等多个环节中均发挥着关键的调控作用。因此，衣壳蛋白已成为抗HIV-1药物研究备受瞩目的靶标。
近年来，靶向蛋白降解剂快速发展，有望彻底变革药物发现和开发。与传统的小分子抑制剂主要通过抑制蛋白质活性的方法不同，它采用的是利用细胞内自身的蛋白清除机制来消除目标蛋白质。这种独特的策略为药物发现带来了多方面的优势，例如，影响蛋白的非催化功能，克服耐药性以及靶向“不可成药”靶标。疏水标签技术是一项极具前景的靶向降解技术，它能够利用双功能分子中的疏水基团模拟错误折叠的蛋白，然后通过蛋白酶体对目标蛋白进行降解。
辉瑞公司科研人员通过高通量筛选并进一步结构优化后得到了HIV-1衣壳蛋白调控剂PF74，其作用机制是结合衣壳蛋白N末端亚基界面的疏水口袋，并与同一亚基相邻的C末端亚基作用，占据多个宿主因子的结合位点，且干扰病毒的脱壳和形成感染性颗粒。然而，PF74代谢稳定性差，药理活性低，同时已诱发耐药突变株。本课题组以PF74为先导化合物，通过基于靶标结构的合理药物设计发现了抗病毒活性良好但代谢稳定性较差的HIV-1衣壳蛋白调控剂I-3l(11L)。本发明根据I-3l的晶体结构特征，通过合理药物设计、化学合成、生物活性评价发现了基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂，有望缓解现有HIV-1衣壳蛋白调控剂类药性质差和耐药性问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂及其制备方法，还提供上述化合物作为HIV-1衣壳蛋白降解剂的活性筛选结果及其初步作用机制研究。
本发明的技术方案如下：
1.基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂
本发明基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂，具有如下式I或式II所示的结构：
其中，R1为H或F；R2为连接子；R3为H或疏水基团。
根据本发明优选的，
所述连接子包括结构通式如下所示的化合物：
所述疏水基团包括结构通式如下a～h所示的化合物：
根据本发明进一步优选的，基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂是下列化合物之一：
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。2.基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂的制备方法
基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂制备方法如下：
(1)中间体化合物a-6和b-6的合成：
分别以N-Boc-L-3,5-二氟-苯丙氨酸a-1和N-Boc-L-苯丙氨酸b-1为起始原料，在二氯甲烷中与N-甲基-4-氨基苯甲醚发生酰胺缩合反应生成中间体a-2及b-2；随后以二氯甲烷为反应溶剂，与三氟乙酸作用脱除Boc基团，生成中间体a-3及b-3；继而与溴乙酸在二氯甲烷中发生酰胺缩合反应生成中间体a-4及b-4；再在四氢呋喃中与3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯经氢化钠作用，发生亲核取代反应得到中间体a-5及b-5；最后经三氟乙酸脱Boc基团得到关键中间体a-6和b-6。
中间体a-6和b-6的合成路线如下：
试剂与条件：(i)N-甲基-4-氨基苯甲醚，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；(iii)溴乙酸，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温；(iv)3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯，氢化钠，四氢呋喃，0℃；(v)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温。(2)式I化合物IA-(1a-1j)和IA-(2a-2m,2o-2q)的合成：
以二氯甲烷作为溶剂，a-6和b-6在三乙胺作用下与4-(氯磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯经过缩合反应得到aI-7和bI-7；随后在二氯甲烷中与三氟乙酸作用脱除Boc基团得到关键中间体aI-8和bI-8；继而在二氯甲烷中通过缩合反应与不同长度的N-Boc烷基胺酸反应得到aI-(9a-9j)；再在二氯甲烷中与三氟乙酸脱除Boc基团得到IA-(1a-1j)；最后与不同疏水基团发生酰胺缩合反应得到IA-(2a-2m,2o-2q)。
化合物IA-(1a-1j)和IA-(2a-2m,2o-2q)的合成路线如下：
试剂与条件：(i)4-(氯磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷，室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；(iii)不同取代的N-Boc烷基胺酸，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至70℃；(iv)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；(v)含不同疏水基团的羧基，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温。
(3)式I化合物IA-2n的合成：
aI-8在二氯甲烷中通过酰胺缩合反应与戊二酸单甲酯反应得到aI-9n；然后在四氢呋喃和水中与氢氧化锂发生酯水解反应得到IA-1n；最后与降冰片烯-2-甲胺发生酰胺缩合反应得到IA-2n。
化合物IA-2n的合成路线如下：
试剂与条件：(i)戊二酸单甲酯，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至70℃；(ii)氢氧化锂，四氢呋喃，水，室温；(iii)降冰片烯-2-甲胺，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温。
(4)式II化合物IIA-(1a-1j)和IIA-(2a-2j)的合成：
以a-6、b-6为起始原料，在二氯甲烷中与4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯发生缩合反应生成aII-7及bII-7；继而以四氢呋喃和水为溶剂，在氢氧化锂作用下水解得到关键中间体aII-8和bII-8；然后在二氯甲烷中通过缩合反应与不同长度的N-Boc烷基二胺反应得到aII-(9a-9j)；再在二氯甲烷中与三氟乙酸脱除Boc基团得到IIA-(1a-1j)；最后与不同疏水基团发生酰胺缩合反应得到IIA-(2a-2j)。
化合物IIA-(1a-1j)和IIA-(2a-2j)的合成路线如下：
试剂与条件：(i)4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯，三乙胺，二氯甲烷，室温；(ii)氢氧化锂，四氢呋喃，水，室温；(iii)不同取代的N-Boc烷基二胺，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温；(iv)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；(v)含不同疏水基团的羧基，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温。
基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂的制备方法，具体步骤如下：
中间体化合物a-6和b-6的合成：
(1)将起始原料N-Boc-L-3,5-二氟-苯丙氨酸a-1或N-Boc-L-苯丙氨酸b-1于二氯甲烷中溶解，并加入HATU，然后该反应体系置于0℃冰浴条件下搅拌。30min后，将N-甲基-4-氨基苯甲醚分批加入反应液中，之后将DIEA加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。3h后TLC监测反应完毕，反应瓶内液体转移至250mL分液漏斗内，再加入水萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到中间体a-2和b-2。
(2)将a-2或b-2于二氯甲烷中溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌，用恒压滴液漏斗逐滴滴加三氟乙酸至反应液中，完毕后，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。2h后TLC监测反应完毕，蒸除大部分二氯甲烷和三氟乙酸。向反应瓶中加入适量的碳酸氢钠调pH至7左右，再加入二氯甲烷并将体系转移至250mL分液漏斗内，加入水萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，经减压蒸除溶剂后得a-3和b-3。
(3)将溴乙酸于二氯甲烷中溶解，并加入HATU，然后该反应体系置于0℃冰浴条件下搅拌。30min后，将a-3和b-3加入反应瓶内，并将DIEA加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。4h后TLC监测反应完毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将体系转移至250mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到中间体a-4和b-4。
(4)将3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯于四氢呋喃中溶解，并缓慢加入氢化钠，使其在0℃冰浴条件下反应。30min后中间体a-4和b-4加入反应瓶内，0℃冰浴继续反应。45min后TLC监测反应完毕，随后，向反应瓶内加入乙酸乙酯并将体系转移至250mL分液漏斗内，再加入饱和NaCl溶液萃取，收集上层。用乙酸乙酯洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到中间体a-5和b-5。
(5)a-5或b-5于二氯甲烷中溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌，用恒压滴液漏斗逐滴滴加三氟乙酸至反应液中，完毕后，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。2h后TLC监测反应完毕，蒸除大部分二氯甲烷和三氟乙酸。向反应瓶中加入适量的碳酸氢钠调pH至7左右，再加入二氯甲烷并将体系转移至250mL分液漏斗内，加入水萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，经减压蒸除溶剂后得a-6和b-6。式I化合物IA-(1a-1j)和IA-(2a-2m,2o-2q)的合成：
(1)将a-6或b-6于二氯甲烷中溶解，并加入三乙胺，然后该反应体系置于室温条件下搅拌，最后将4-(氯磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯加入，室温条件下反应1.5h后TLC监测反应完毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将体系转移至250mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到中间体aI-7和bI-7。
(2)将aI-7或bI-7于二氯甲烷中溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌，用恒压滴液漏斗逐滴滴加三氟乙酸至反应液中，完毕后，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。2h后TLC监测反应完毕，蒸除大部分二氯甲烷和三氟乙酸。向反应瓶中加入适量的碳酸氢钠调pH至7左右，再加入二氯甲烷并将体系转移至250mL分液漏斗内，加入水萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，经减压蒸除溶剂后得aI-8和bI-8。
(3)将不同取代的N-Boc烷基胺酸于二氯甲烷中溶解，并加入HATU，然后该反应体系置于0℃冰浴条件下搅拌。30min后，将中间体aI-8和bI-8加入反应瓶内，并将DIEA加入，撤去冰浴，使其在70℃条件下反应。12h后TLC监测反应完毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将体系转移至125mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到中间体aI-(9a-9j)。
(4)将中间体aI-(9a-9j)于二氯甲烷中溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌，用恒压滴液漏斗逐滴滴加三氟乙酸至反应液中，完毕后，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。2h后TLC监测反应完毕，蒸除大部分二氯甲烷和三氟乙酸。向反应瓶中加入适量的碳酸氢钠调pH至7左右，再加入二氯甲烷并将体系转移至125mL分液漏斗内，加入饱和NaCl溶液萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，经减压蒸除溶剂后得到IA-(1a-1j)。
(5)将不同的疏水基团于二氯甲烷中溶解，并加入HATU，然后该反应体系置于0℃冰浴条件下搅拌。30min后，将IA-(1a-1j)加入反应瓶内，并将DIEA加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。3h后TLC监测反应毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将体系转移至125mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到目标化合物IA-(2a-2m,2o-2q)。
式I化合物IA-2n的合成：
(1)将戊二酸单酯于二氯甲烷中溶解，并加入HATU，然后该反应体系置于0℃冰浴条件下搅拌。30min后，将aI-8加入反应瓶内，并将DIEA加入，撤去冰浴，使其在70℃条件下反应。12h后TLC监测反应完毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将液体转移至125mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到aI-9n。
(2)将中间体aI-9n于四氢呋喃和水中溶解，随后置于磁力下搅拌，然后加入氢氧化锂，使其在室温条件下反应。0.5h后TLC监测反应完毕，蒸除四氢呋喃。向反应瓶中加入适量的1mol/LHCl调pH至酸性，有大量白色固体析出，过滤，收集滤饼得中间体IA-1n。
(3)将IA-1n于二氯甲烷中溶解，并加入HATU，然后该反应体系置于0℃冰浴条件下搅拌。30min后，将降冰片烯-2-甲胺加入反应瓶内，并将DIEA加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。3h后TLC监测反应毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将体系转移至125mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到目标化合物IA-2n。
式II化合物IIA-(1a-1j)和IIA-(2a-2j)的合成：
(1)将a-6或b-6于二氯甲烷中溶解，并加入三乙胺，然后该反应体系置于室温条件下搅拌，最后将4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯加入，使其在室温条件下反应。1.5h后TLC监测反应完毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将体系转移至250mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到中间体aII-7和bII-7。
(2)将中间体aII-7或bII-7于四氢呋喃和水中溶解，随后置于磁力下搅拌，然后加入氢氧化锂，使其在室温条件下反应。0.5h后TLC监测反应完毕，蒸除四氢呋喃。向反应瓶中加入适量的1mol/L HCl调pH至酸性，有大量白色固体析出，过滤，收集滤饼得中间体aII-8和bII-8。
(3)将中间体aII-8和bII-8于二氯甲烷中溶解，并加入HATU，然后该反应体系置于0℃冰浴条件下搅拌。30min后，将不同取代的N-Boc烷基二胺加入反应瓶内，并将DIEA加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。4h后TLC监测反应完毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将体系转移至125mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到中间体aII-(9a-9j)。
(4)将中间体aII-(9a-9j)于二氯甲烷中溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌，用恒压滴液漏斗逐滴滴加三氟乙酸至反应液中，完毕后，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。2h后TLC监测反应毕，蒸除大部分二氯甲烷和三氟乙酸。向反应瓶中加入适量的碳酸氢钠调pH至7左右，再加入二氯甲烷并将体系转移至125mL分液漏斗内，加入饱和NaCl溶液萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，经减压蒸除溶剂后得IIA-(1a-1j)。
(5)将疏水基团于二氯甲烷中溶解，并加入HATU，然后该反应体系置于0℃冰浴条件下搅拌。30min后，将IIA-(1a-1j)加入反应瓶内，并将DIEA加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。3h后TLC监测反应完毕，加水淬灭。之后，向反应瓶内加入二氯甲烷并将体系转移至125mL分液漏斗内萃取，收集下层。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品用100-200目硅胶拌样，柱层析分离，得到目标化合物IIA-(2a-2j)。
3.基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂的应用
本发明公开了基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂的抗HIV-1活性筛选结果及其作为HIV-1衣壳蛋白降解剂的应用。通过实验证明本发明化合物可作为HIV-1衣壳蛋白降解剂用于制备抗艾滋病药物。本发明还提供上述化合物在制备抗HIV-1药物中的应用。目标化合物的抗HIV-1活性和毒性实验
对按照上述方法合成的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂进行了细胞水平的抗HIV-1活性和毒性测试，相关数据列于表1中，以文献报道的HIV-1衣壳调控剂PF74为阳性对照。
本发明新合成的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂呈现出显著的抗HIV-1活性。大多数HIV-1衣壳蛋白降解剂的活性在亚微摩尔水平，其中化合物IA-2b、IA-2l、IA-2n、IA-2p活性较好，具有进一步研究的价值，可作为抗HIV-1先导化合物加以利用。
目标化合物的作用机制研究
以PF74和11L为阳性药物，对目标化合物利用ELISA实验测定了其对HIV-1衣壳蛋白表达量的影响，结果如图1所示。MG132是一种泛素-蛋白酶体抑制剂，本实验还设置加MG132和不加MG132组，从而验证化合物是否通过泛素-蛋白酶体途径发挥降解作用。
ELISA实验结果显示，在不存在蛋白酶体抑制剂MG132的前提下，本发明新合成的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂IA-2b(DA-1b)呈现出显著的HIV-1衣壳蛋白降解活性，超过阳性药物PF74，I-3l(11L)以及阴性对照IA-1b(DA-2b)。在存在蛋白酶体抑制剂MG132的情况下，IA-2b(DA-1b)降解活性有所下降，但仍呈现出一定的降解能力，这表明其通过蛋白酶体途径发挥降解作用且可能存在其他途径作用。值得注意的是，相对于I-3l(11L)，IA-1b(DA-2b)可以降低衣壳的含量，且加入蛋白酶体抑制剂MG132后变化较小，这表明其可能通过其他途径作用。因此，基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂具有进一步研发的价值。
本发明的化合物可作为HIV-1衣壳蛋白降解剂应用。具体地说，作为HIV-1衣壳蛋白降解剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂及其制备方法，还提供了部分化合物抗HIV-1活性筛选结果及其初步作用机制研究。经过实验证明，本发明的化合物可作为HIV-1衣壳蛋白降解剂并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1衣壳蛋白降解剂用于制备抗艾滋病药物。
附图说明
图1代表化合物的降解活性实验结果(n＝3)。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，所述百分比数均为质量百分比。
实施例1和2：IA-1a和IA-2a的制备
于250mL茄形瓶中加入N-Boc-L-3,5-二氟-苯丙氨酸(3.37g，11.19mmol)，并加入二氯甲烷(50mL)使之溶解，之后加入HATU(5.32g，13.99mmol)，随后该体系置于冰浴条件下搅拌。30min后，将N-甲基-4-氨基苯甲醚(1.28g，9.33mmol)分批加入反应液中，再将DIEA(3.08mL，18.66mmol)加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。3h后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入二氯甲烷(50mL)并将体系转移至250mL分液漏斗内，再加入水(100mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(30mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(EA：PE＝1:8)，得到中间体a-22.7g，黄色油状物，收率68.87％。
于250mL茄形瓶中加入中间体a-2(2.7g，6.42mmol)，并加入二氯甲烷(30mL)使之溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌。三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液用恒压滴液漏斗逐滴滴入反应液中，完毕后，使其在室温条件下反应。2h后TLC监测反应完毕，蒸除大部分三氟乙酸和二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7左右，再加入二氯甲烷(50mL)并将体系转移至250mL分液漏斗内，加入水(60mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷(40mL×3)洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体a-32.06g，黄色油状物，收率99.9％。
于250mL茄形瓶中加入溴乙酸(1.07g，7.70mmol)，并加入二氯甲烷(50mL)使之溶解，之后加入HATU(3.66g，9.63mmol)，随后该体系置于冰浴条件下搅拌。30min后，将中间体a-3(2.06g，6.42mmol)用二氯甲烷(15mL)溶解后滴入反应瓶中，再将DIEA(2.21mL，12.84mmol)加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。4h后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入二氯甲烷(40mL)并将体系转移至250mL分液漏斗内，再加入水(100mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(30mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(EA：PE＝1:2)，得到中间体a-42.45g，白色固体，收率86.6％。
于250mL茄形瓶中加入3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.33g，6.67mmol)，并加入四氢呋喃(40mL)使之溶解，随后该体系置于冰浴条件下搅拌，然后缓慢加入氢化钠(0.53g，22.16mmol)，使其在0℃冰浴条件下反应。30min后，将中间体a-4(2.45g，5.54mmol)加入反应瓶内，0℃冰浴下继续反应。45min后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入乙酸乙酯(40mL)并将体系转移至250mL分液漏斗内，再加入饱和NaCl溶液(100mL)萃取，收集上层有机相。用乙酸乙酯洗涤(30mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(乙酸乙酯)，得到中间体a-52.9g，白色固体，收率93.1％。
于250mL茄形瓶中加入中间体a-5(2.9g，5.16mmol)，并加入二氯甲烷(30mL)使之溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌。三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液用恒压滴液漏斗逐滴滴入反应液中，完毕后，使其在室温条件下反应。2h后TLC监测反应完毕，蒸除大部分三氟乙酸和二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7左右，再加入二氯甲烷(50mL)并将体系转移至250mL分液漏斗内，加入水(60mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(40mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体a-62.36g，白色固体，收率98.8％。
于250mL茄形瓶中加入中间体a-6(1.67g，3.71mmol)，并加入二氯甲烷(30mL)使之溶解，随后加入三乙胺(0.8mL，5.56mmol)和4-(氯磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.08g，3.71mmol)，使其在室温条件下反应。1.5h后TLC监测反应完毕，向反应瓶内加入二氯甲烷(30mL)并将体系转移至250mL分液漏斗内，加入水(60mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(30mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体aI-72.4g，白色固体，收率90.6％。
于250mL茄形瓶中加入中间体aI-7(2.4g，3.35mmol)，并加入二氯甲烷(30mL)使之溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌。三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液用恒压滴液漏斗逐滴滴入反应液中，完毕后，使其在室温条件下反应。2h TLC监测反应完毕，蒸除大部分三氟乙酸和二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7左右，再加入二氯甲烷(50mL)并将体系转移至250mL分液漏斗内，加入水(60mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(40mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体aI-81.75g，白色固体，收率84.9％。
于100mL茄形瓶中加入N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸(79mg，0.419mmol)，并加入二氯甲烷(15mL)使之溶解，之后加入HATU(0.2g，0.523mmol)，随后该体系置于冰浴条件下搅拌。30min后，将中间体aI-8(0.25g，0.349mmol)加入反应液中，再将DIEA(115μL，0.698mmol)加入，撤去冰浴，使其在70℃条件下反应。12h后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入二氯甲烷(35mL)并将体系转移至125mL分液漏斗内，再加入水(50mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(15mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得到中间体aI-9a 0.25g，白色固体，收率90.8％。
于100mL茄形瓶中加入中间体aI-9a(0.25g，0.317mmol)，并加入二氯甲烷(9mL)使之溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌。三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)混合溶液用恒压滴液漏斗逐滴滴入反应液中，完毕后，使其在室温条件下反应。2h TLC监测反应完毕，蒸除大部分三氟乙酸和二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7左右，再加入二氯甲烷(30mL)并将体系转移至125mL分液漏斗内，加入水(50mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(15mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到IA-1a0.20g，白色固体，收率91.7％。
于100mL茄形瓶中加入1-金刚烷乙酸(33mg，0.175mmol)，并加入二氯甲烷(15mL)使之溶解，之后加入HATU(83mg，0.218mmol)，随后该体系置于冰浴条件下搅拌。30min后，将IA-1a(0.1g，0.1456mmol)加入反应液中，再将DIEA(48μL，0.291mmol)加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。3h后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入二氯甲烷(35mL)并将体系转移至125mL分液漏斗内，再加入水(50mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(15mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得到IA-2a 50mg，收率57.9％。
IA-1a:白色固体，收率91.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.88(m,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.04–7.01(m,3H),6.52–6.43(m,2H),4.42(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.57–3.40(m,2H),3.22(dt,J＝9.6,5.4Hz,2H),3.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.11(s,3H),2.84(dd,J＝8.6,6.3Hz,3H),2.67(dd,J＝13.6,9.5Hz,1H),2.58-2.50(m,2H).MS:m/z 687.56(M+H)+.C32H36F2N6O7S[686.73].
IA-2a:白色固体，收率57.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.04–7.01(m,3H),6.47(d,J＝7.7Hz,2H),4.42-4.10(m,1H),3.87(s,2H),3.79(s,3H),3.62(d,J＝3.7Hz,2H),3.50-3.46(m,2H),3.25-3.21(m,2H),3.16(d,J＝2.6Hz,2H),3.12(s,3H),2.83-2.82(m,1H),2.67-2.59(m,2H)2.56-2.53(m,1H),1.82-1.86(m,5H),1.53-1.48(m,12H).MS:m/z 863.07(M+H)+,885.47(M+Na)+.C44H52F2N6O8S[862.99].
实施例3和4：IA-1b和IA-2b的制备
操作同IA-1a和IA-2a，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-γ-氨基丁酸。
IA-1b:白色固体，收率93.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-6.99(m,3H),6.47(d,J＝7.5Hz,2H),4.42(td,J＝8.9,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.57–3.42(m,2H),3.22(d,J＝6.0Hz,2H),3.15(t,J＝5.9Hz,2H),3.11(s,3H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H),2.85(dd,J＝13.6,4.3Hz,1H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(dd,J＝13.7,9.5Hz,1H),1.67–1.59(m,2H).MS:m/z 701.20(M+H)+.C33H38F2N6O7S[700.76].
IA-2b:白色固体，收率67.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.89–7.86(m,3H),7.78–7.71(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,3H),6.47(d,J＝7.7Hz,2H),4.42(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.79(s,3H),3.62(d,J＝3.7Hz,2H),3.47-3.43(m,2H),3.21(dd,J＝12.2,6.3Hz,2H),3.16(d,J＝2.6Hz,2H),3.12(s,3H),3.07(q,J＝6.7Hz,2H)2.83-2.76(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.56-2.50(m,2H),1.79-1.76(m,5H),1.63-1.51(m,12H).MS:m/z 877.12(M+H)+,899.49(M+Na)+.C45H54F2N6O8S[877.02].
实施例5和6：IA-1c和IA-2c的制备
操作同IA-1a和IA-2a，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸。
IA-1c:白色固体，收率95.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.07–6.96(m,3H),6.51–6.43(m,2H),4.47–4.39(m,1H),3.86(s,2H),3.64(s,3H),3.54–3.45(m,2H),3.21(s,2H),3.15(d,J＝5.9Hz,2H),3.11(s,3H),2.90–2.83(m,1H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.70–2.63(m,1H),2.41(t,J＝6.9Hz,2H),1.70–1.55(m,4H).MS:m/z 715.39(M+H)+,737.42(M+Na)+.C34H40F2N6O7S[714.79].
IA-2c:白色固体，收率52.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.90–7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.69(t,J＝5.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.08–6.95(m,3H),6.51–6.43(m,2H),4.42(td,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.65–3.57(m,2H),3.51(d,J＝16.1Hz,2H),3.22(d,J＝13.5Hz,2H),3.14-3.12(m,2H),3.11(s,3H),3.03(q,J＝6.5Hz,2H),2.84(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.67-2.63(m,1H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),1.88(s,3H),1.80(s,2H),1.65–1.51(m,12H),1.42(q,J＝7.3Hz,2H).MS:m/z 891.11(M+H)+,913.48(M+Na)+.C46H56F2N6O8S[891.04].
实施例7和8：IA-1d和IA-2d的制备
操作同IA-1a和IA-2a，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酸。
IA-1d:白色固体，收率91.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,3H),6.53–6.43(m,2H),4.41(d,J＝12.3Hz,1H),3.86(s,2H),3.64(s,3H),3.48(d,J＝10.9Hz,2H),3.21(s,2H),3.15(d,J＝6.2Hz,2H),3.11(s,3H),2.85(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.67-2.53(m,1H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.67–1.51(m,4H),1.35(q,J＝7.9Hz,2H).MS:m/z 729.67(M+H)+.C35H42F2N6O7S[728.81].
IA-2d:白色固体，收率63.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(t,J＝5.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝7.3Hz,2H),4.42-4.36(m,1H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.24–3.19(m,2H),3.51(d,J＝16.3Hz,2H),3.15(d,J＝5.4Hz,2H),3.11(s,3H),3.02(d,J＝6.4Hz,2H),2.87–2.81(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.36(d,J＝7.2Hz,2H),1.87-1.88(s,3H),1.78(s,2H),1.63–1.53(m,12H),1.40(t,J＝7.4Hz,2H),1.28-1.25(m,2H).MS:m/z 905.25(M+H)+,925.57(M+Na)+.C47H58F2N6O8S[905.07].
实施例9和10：IA-1e和IA-2e的制备
操作同IA-1a和IA-2a，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-7-氨基庚酸。
IA-1e:白色固体，收率92.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,3H),6.52–6.43(m,2H),4.42(td,J＝8.9,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.48(d,J＝11.8Hz,2H),3.22(q,J＝5.3Hz,2H),3.19–3.14(m,2H),3.11(s,3H),3.05-3.01(m,1H),2.85(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.65–1.50(m,4H),1.32(d,J＝5.8Hz,4H).MS:m/z 743.35(M+H)+.C36H44F2N6O7S[742.84].
IA-2e:白色固体，收率53.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(t,J＝5.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,3H),6.50–6.43(m,2H),4.42(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.48(d,J＝13.3Hz,2H),3.26–3.20(m,2H),3.17–3.13(m,2H),3.11(s,3H),3.00(d,J＝6.2Hz,2H),2.89–2.83(m,1H),2.68–2.63(m,1H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.89(s,3H),1.79(s,2H),1.64–1.53(m,12H),1.38(t,J＝6.7Hz,2H),1.28-1.23(m,4H).MS:m/z919.26(M+H)+,941.58(M+Na)+.C48H60F2N6O8S[919.10].
实施例21：IA-2k制备
操作同IA-2b，所不同的是R3为3-OH金刚烷乙酸。
IA-2k:白色固体，收率67.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.81–7.70(m,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,3H),6.46(d,J＝7.6Hz,2H),4.49–4.39(m,1H),4.35(s,1H,OH),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.48(d,J＝13.7Hz,2H),3.25–3.18(m,2H),3.18-3.15(m,2H),3.11(s,3H),3.06(d,J＝6.5Hz,2H),2.84(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),2.69-2.66(m,1H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),2.05(s,3H),1.86(s,2H),1.72(q,J＝7.3Hz,2H),1.53–1.41(m,10H).MS:m/z 893.12(M+H)+,915.53(M+Na)+.C45H54F2N6O9S[893.02].
实施例22：IA-2l制备
操作同IA-2b，所不同的是R3为二环己基乙酸。
IA-2l:白色固体，收率55.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.75–7.72(m,3H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.07–6.93(m,3H),6.51–6.42(m,2H),4.47–4.38(m,1H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),3.54–3.44(m,2H),3.25–3.18(m,2H),3.16(d,J＝4.9Hz,2H),3.11(s,3H),3.07(d,J＝6.6Hz,2H),2.84(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),2.66(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),1.77(t,J＝7.5Hz,1H),1.74–1.49(m,12H),1.24–1.01(m,10H),0.85(q,J＝11.7Hz,2H).MS:m/z907.25(M+H)+,929.59(M+Na)+.C47H60F2N6O8S[907.09].
实施例23：IA-2m制备
操作同IA-2b，所不同的是R3为2-异丙基-5-甲基苯氧基乙酸。
IA-2m:白色固体，收率65.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.37(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝5.9Hz,1H),7.93–7.82(m,3H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,3H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.46(d,J＝7.4Hz,2H),4.48–4.38(m,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝12.4Hz,2H),3.30–3.15(m,4H),3.15-3.11(s,2H),3.11–3.09(m,5H),2.84(dd,J＝13.6,4.3Hz,1H),2.69-2.65(m,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.77–1.70(m,2H),1.45(s,6H).MS:m/z 897.14(M+H)+,919.52(M+Na)+.C45H52F2N6O9S[891.00].
实施例24：IA-2o制备
操作同IA-2b，所不同的是R3为二苯基乙酸。
IA-2o:白色固体，收率68.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,1H),8.33(t,J＝5.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.33–7.21(m,12H),7.02–7.00(m,3H),6.50–6.44(m,2H),4.91(s,1H),4.43(s,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝12.7Hz,2H),3.20–3.15(m,2H),3.15–3.12(m,2H),3.12–3.11(m,2H),3.11(s,3H),2.84(d,J＝9.2Hz,1H),2.65(d,J＝13.3Hz,1H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.73(t,J＝7.3Hz,2H).MS:m/z 893.28(M-H)-,929.26(M+Cl)-.C47H48F2N6O8S[894.99].
实施例25：IA-2p制备
操作同IA-2b，所不同的是R3为(S)-(+)-布洛芬。
IA-2p:白色固体，收率58.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.77–7.69(m,2H),7.20(q,J＝8.0Hz,4H),7.13–6.97(m,5H),6.53–6.41(m,2H),4.41(d,J＝12.5Hz,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.55–3.45(m,4H),3.21(d,J＝5.7Hz,2H),3.15–3.11(m,2H),3.11(s,3H),3.10–3.05(m,1H),2.88–2.82(m,1H),2.65–2.62(m,1H,1H),2.39(dd,J＝13.2,7.1Hz,2H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.79(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.69(t,J＝7.2Hz,2H),1.37–1.23(m,3H),0.84(dd,J＝11.4,6.6Hz,6H).MS:m/z 889.23(M+H)+,911.55(M+Na)+.C46H54F2N6O8S[889.03].
实施例26：IA-2q制备
操作同IA-2b，所不同的是R3为Boc-Arg(Boc)2-OH。
IA-2q:白色固体，收率56.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(t,J＝6.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,3H),6.47(d,J＝7.6Hz,2H),4.48–4.38(m,1H),3.90(d,J＝14.8Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.48(d,J＝13.4Hz,2H),3.20–3.10(m,9H),2.84(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.68–2.62(m,1H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.20(dt,J＝14.0,8.4Hz,1H),2.02(d,J＝12.2Hz,1H),1.75(p,J＝7.1Hz,2H),1.58(t,J＝15.5Hz,2H),1.42–0.59(m,27H).MS:m/z 1157.27(M+H)+,1179.24(M+Na)+,.C54H74F2N10O14S[1157.30].
实施例27：IA-2n制备
于100mL茄形瓶中加入戊二酸单甲酯(71mg，0.487mmol)，并加入二氯甲烷(15mL)使之溶解，之后加入HATU(0.231g，0.609mmol)，随后该体系置于冰浴条件下搅拌。30min后，将aI-8(0.25g，0.406mmol)加入反应液中，再将DIEA(135μL，0.812mmol)加入，撤去冰浴，使其在70℃条件下反应。12h后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入二氯甲烷(35mL)并将体系转移至125mL分液漏斗内，再加入水(50mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(15mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得到中间体aI-9n 0.2g，白色固体，收率66.2％。
于100mL茄形瓶中加入中间体aI-9n(0.2g，0.269mmol)，并加入四氢呋喃(10mL)和水(10mL)使之溶解，置于室温条件下搅拌，随后加入氢氧化锂(25mg，1.076mmol)，使其在室温反应。0.5h后TLC监测反应完毕，蒸除四氢呋喃。向反应瓶中加入适量的1mol/LHCl调pH至酸性，有白色固体析出，过滤，得到IA-1n 0.15g，白色固体，收率76.7％。
于100mL茄形瓶中加入IA-1n(0.1g，0.138mmol)，并加入二氯甲烷(15mL)使之溶解，之后加入HATU(78mg，0.207mmol)，随后该体系置于冰浴条件下搅拌。30min后，将降冰片烯-2-甲胺(20mg，0.166mmol)加入反应液中，再将DIEA(46μL，0.276mmol)加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。3h后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入二氯甲烷(35mL)并将体系转移至125mL分液漏斗内，再加入水(50mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(15mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得到IA-2n 46mg，白色固体，收率60.4％。
IA-2n:白色固体，收率60.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(t,J＝5.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,3H),6.47(d,J＝7.6Hz,2H),6.14(dd,J＝5.9,3.0Hz,1H),5.95(dd,J＝5.9,2.9Hz,1H),4.42(td,J＝8.7,4.3Hz,1H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝12.2Hz,2H),3.25–3.10(m,9H),2.88–2.59(m,8H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),2.13(q,J＝7.1Hz,3H),1.88–1.70(m,2H).MS:m/z 835.16(M+H)+,857.45(M+Na)+.C42H48F2N6O8S[834.94].
实施例11和12：IIA-1a和IIA-2a的制备
操作同IA-1a和IA-2a，所不同的是使用N-Boc-L-苯丙氨酸。
IA-1f:白色固体，收率93.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),δ8.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.21–7.07(m,5H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(dd,J＝7.2,2.2Hz,2H),4.48–4.38(m,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.65(s,2H),3.48(d,J＝6.6Hz,2H),3.20-3.15(m,2H),3.15-3.12(m,2H),3.09(s,3H),2.92–2.78(m,3H),2.62(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H).MS:m/z 651.60(M+H)+,673.40(M+Na)+.C32H38N6O7S[650.75].
IA-2f:白色固体，收率67.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),δ7.81(t,J＝5.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.25–7.02(m,5H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝7.3Hz,2H),4.45(td,J＝8.6,4.9Hz,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.70-3.67(m,2H),3.44(d,J＝7.0Hz,2H),3.17(d,J＝5.6Hz,2H),3.16(d,J＝1.5Hz,2H),3.09(s,3H),2.83(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),2.67(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.56(t,J＝6.6Hz,2H),1.79-1.76(m,5H),1.61–1.42(m,12H).MS:m/z 827.16(M+H)+,849.52(M+Na)+.C42H54N6O8S[827.01].
实施例13和14：IA-1g和IA-2g的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-γ-氨基丁酸。
IA-1g:白色固体，收率88.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.23–7.08(m,5H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.85–6.80(m,2H),4.43(td,J＝8.7,5.1Hz,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.65(s,2H),3.48(d,J＝5.6Hz,2H),3.21–3.15(m,2H),3.12(d,J＝6.5Hz,2H),3.09(s,3H),2.82(dt,J＝14.7,6.7Hz,3H),2.62(dd,J＝13.5,9.3Hz,1H),1.84(p,J＝7.4Hz,2H).MS:m/z 665.61(M+H)+,687.47(M+Na)+.C33H40N6O7S[664.78].
IA-2g:白色固体，收率52.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.78–7.70(m,3H),7.23–7.07(m,5H),6.96(d,J＝9.1Hz,2H),6.82(dd,J＝7.2,2.3Hz,2H),4.53–4.37(m,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.65–3.57(m,2H),3.48(d,J＝7.1Hz,2H),3.14(d,J＝10.0Hz,2H),3.09(s,3H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.83(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),2.62(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),1.89(s,2H),1.81(s,3H),1.75-1.70(m,2H),1.64-1.53(m,12H).MS:m/z841.18(M+H)+,863.56.C44H56N6O8S[841.04].
实施例15和16：IA-1h和IA-2h的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸。
IA-1h:白色固体，收率91.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.23-7.14(m,5H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),4.46(td,J＝8.6,4.9Hz,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.47(d,J＝5.5Hz,2H),3.16(d,J＝1.5Hz,2H),3.11(d,J＝6.5Hz,2H)3.09(s,3H),2.83(dd,J＝13.6,4.9Hz,1H),2.67(dd,J＝13.6,9.5Hz,1H),2.63–2.58(m,1H),2.40(t,J＝7.0Hz,2H),1.63(t,J＝7.0Hz,2H),1.56(t,J＝7.4Hz,2H).MS:m/z 679.39(M+H)+,701.50(M+Na)+.C34H42N6O7S[678.81].
IA-2h:白色固体，收率63.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(t,J＝5.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.23–7.08(m,5H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝7.2Hz,2H),4.43(td,J＝8.6,4.9Hz,1H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),3.70-3.63(m,2H),3.45(d,J＝6.7Hz,2H),3.17-3.10(m,4H),3.09(s,3H),2.83(dd,J＝13.5,4.9Hz,1H),2.65(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.60–2.55(m,2H)1.83(s,2H),1.78(s,3H),1.62–1.43(m,12H),1.27-1.23(m,4H).MS:m/z 855.28(M+H)+,877.58(M+Na)+.C46H58N6O8S[855.06].
实施例17和18：IA-1i和IA-2i的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酸。
IA-1i:白色固体，收率95.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.20–7.10(m,5H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),4.48(td,J＝8.6,4.9Hz,1H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝5.9Hz,2H),3.16(d,J＝1.5Hz,2H),3.09(s,3H),2.84(dd,J＝13.6,4.9Hz,1H),2.72–2.68(m,2H),2.62(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.51(t,J＝7.5Hz,2H),1.35-1.30(m,2H).MS:m/z 693.33(M+H)+,715.44(M+Na)+.C35H44N6O7S[692.83].
IA-2i:白色固体，收率55.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.82(t,J＝5.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.24–7.06(m,5H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝7.5Hz,2H),4.43(td,J＝8.6,4.8Hz,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.66–3.63(m,2H),3.48(d,J＝6.9Hz,2H),3.15-3.13(m,2H),3.13-3.10(m,2H),3.09(s,3H),2.83(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.62(dd,J＝13.5,9.5Hz,1H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.88(s,2H),1.79(s,3H),1.68–1.48(m,12H),1.43-1.38(m,2H),1.32-1.23(m,4H).MS:m/z 869.33(M+H)+,891.65(M+Na)+.C47H60N6O8S[869.09].
实施例19和20：IA-1j和IA-2j的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-7-氨基庚酸。
IA-1j:白色固体，收率92.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.20–7.10(m,5H),7.01–6.94(m,2H),6.82(dd,J＝7.3,2.2Hz,2H),4.43(td,J＝8.8,5.0Hz,1H),3.85(d,J＝3.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.48(d,J＝6.1Hz,2H),3.16(d,J＝3.4Hz,2H),3.13(d,J＝3.3Hz,2H),3.09(s,3H),2.83(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.60(t,J＝7.1Hz,2H),1.53(t,J＝7.3Hz,2H),1.36–1.26(m,4H).MS:m/z 707.72(M+H)+,729.34(M+Na)+.C36H46N6O7S[706.86].
IA-2j:白色固体，收率55.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(t,J＝5.6Hz,1H),7.35–7.04(m,5H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.2Hz,2H),4.43(q,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝6.8Hz,2H),3.20–3.11(m,4H),3.09(s,3H),3.00(q,J＝6.5Hz,2H),2.83(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),2.69-2.63(m,1H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),1.92-1.87(m,3H),1.79(s,2H),1.74–1.44(m,12H),1.37(t,J＝6.5Hz,2H),1.33–1.21(m,6H).MS:m/z 883.25(M+H)+,905.60(M+Na)+.
实施例28和29：IIA-1a和IIA-2a的制备
于250mL茄形瓶中加入中间体a-6(1.5g，3.25mmol)，并加入二氯甲烷(30mL)使之溶解，随后加入三乙胺(0.91mL，6.49mmol)和4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(0.91g，3.89mmol)，使其在室温条件下反应。1.5h后TLC监测反应完毕，向反应瓶内加入二氯甲烷(30mL)并将体系转移至250mL分液漏斗内，加入水(60mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(30mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体aII-71.55g，白色固体，收率72％。
于250mL茄形瓶中加入中间体aII-7(1.55g，2.34mmol)，并加入四氢呋喃(30mL)和水(30mL)使之溶解，随后置于磁力搅拌下，再加入氢氧化锂(1.68g，7.04mmol)，使其在室温条件下反应。30min后TLC监测反应完毕，蒸除四氢呋喃。向反应瓶中加入适量的1mol/L HCl调pH至酸性，有白色固体析出，过滤，得到中间体aII-81.25g，白色固体，收率82.4％。
于100mL茄形瓶中加入中间体aII-8(0.25g，0.387mmol)，并加入二氯甲烷(15mL)使之溶解，之后加入HATU(0.184g，0.484mmol)，随后该体系置于冰浴条件下搅拌。30min后，将N-(叔丁氧羰基)-β-乙二胺(51μL，0.323mmol)加入反应液中，再将DIEA(106μL，0.645mmol)加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。4h后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入二氯甲烷(35mL)并将体系转移至125mL分液漏斗内，再加入水(50mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(15mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得到中间体aII-9a 0.16g，白色固体，收率52.4％。
于100mL茄形瓶中加入中间体aII-9a，并加入二氯甲烷(9mL)使之溶解，随后置于0℃冰浴条件下搅拌。三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)混合溶液用恒压滴液漏斗逐滴滴入反应液中，完毕后，使其在室温条件下反应。2h后TLC监测反应完毕，蒸除大部分三氟乙酸和二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7左右，再加入二氯甲烷(30mL)并将体系转移至125mL分液漏斗内，加入水(50mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(15mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到IIA-1a 0.14g，白色固体，收率93％。
于100mL茄形瓶中加入1-金刚烷乙酸(34mg，0.174mmol)，并加入二氯甲烷(15mL)使之溶解，之后加入HATU(83mg，0.218mmol)，随后该体系置于冰浴条件下搅拌。30min后，将IIA-1a(0.1g，0.145mmol)加入反应液中，再将DIEA(48μL，0.291mmol)加入，撤去冰浴，使其在室温条件下反应。3h后TLC监测反应完毕，向反应瓶中加入二氯甲烷(35mL)并将体系转移至125mL分液漏斗内，再加入水(50mL)萃取，收集下层有机相。用二氯甲烷洗涤(15mL×3)水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，所制粗品经100-200目硅胶拌样，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得到IIA-2a 60mg，白色固体，收率62.8％。
IIA-1a:白色固体，收率93.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(t,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,2H),7.94–7.90(m,2H)7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.08–6.98(m,3H),6.51–6.43(m,2H),4.42(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.63–3.48(m,4H),3.21–3.20(m,4H),3.11(s,3H),3.00(t,J＝6.2Hz,2H),2.85(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.67–2.61(m,1H).MS:m/z 687.29(M+H)+.C32H36F2N6O7S[686.73].
IIA-2a:白色固体，收率62.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.4Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(t,J＝5.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.06–6.97(m,3H),6.53–6.43(m,2H),4.42(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.61–3.51(m,2H),3.23–3.20(m,4H),3.11(s,3H),3.07-3.05(m,4H),2.84(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.70–2.64(m,1H),1.81-1.78(m,5H),1.70–1.30(m,12H).MS:m/z 863.12(M+H)+,885.47(M+Na)+.C44H52F2N6O8S[862.99].
实施例30和31：IIA-1b和IIA-2b的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-1,4-丁二胺。
IIA-1b:白色固体，收率93.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝5.6Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.13–8.04(m,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,3H),6.52–6.42(m,2H),4.43(td,J＝8.8,4.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.57(d,J＝12.4Hz,2H),3.27–3.23(m,2H),3.23(q,J＝7.2Hz,4H),3.11(s,3H),3.00(d,J＝6.6Hz,1H),2.85(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.65–2.58(m,2H),1.62(h,J＝6.7Hz,2H).MS:m/z 701.62(M+H)+.C33H38F2N6O7S[700.76].
IIA-2b:白色固体，收率55.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(t,J＝5.7Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(t,J＝5.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,3H),6.47(d,J＝7.5Hz,2H),4.48–4.35(m,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.64–3.49(m,2H),3.25-3.23(m,2H),3.22-3.20(m,2H),3.11(s,3H),3.09-3.06(m,2H),2.84(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.66(dd,J＝13.8,9.3Hz,1H),1.89(s,3H),1.82(s,2H),1.65–1.54(m,12H),1.24-1.21(m,2H).MS:m/z 875.61(M-H)-.C45H54F2N6O8S[877.02].
实施例32和33：IIA-1c和IIA-2c的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-1,5-戊二胺。
IIA-1c:白色固体，收率95.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(dd,J＝8.7,3.7Hz,3H),6.47(d,J＝7.6Hz,2H),4.42(td,J＝8.9,4.1Hz,1H),3.86(d,J＝3.9Hz,2H),3.78(d,J＝4.0Hz,3H),3.63–3.51(m,2H),3.27–3.22(m,2H),3.22(m,4H),3.11(d,J＝4.1Hz,3H),2.84(dd,J＝13.9,4.4Hz,1H),2.79(d,J＝7.5Hz,2H),2.67–2.62(m,1H),1.57-1.45(m,4H).MS:m/z 715.71(M+H)+,737.48(M+Na)+.C34H40F2N6O7S[714.79].
IIA-2c:白色固体，收率57.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(t,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(t,J＝5.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,3H),6.47(d,J＝7.6Hz,2H),4.48–4.38(m,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.56(d,J＝12.7Hz,2H),3.26(d,J＝6.3Hz,2H),3.22-3.18(m,2H),3.11(s,3H),3.10-3.07(m,2H),2.99(d,J＝6.4Hz,2H),2.84(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.69-2.63(m,1H),1.87-1.82(m,3H),1.79(s,2H),1.66–1.49(m,12H),1.41(t,J＝7.4Hz,2H),1.35–1.30(m,2H).MS:m/z 891.17(M+H)+.C46H56F2N6O8S[891.04].
实施例34和35：IIA-1d和IIA-2d的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-1,6-己二胺。
IIA-1d:白色固体，收率94.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(dq,J＝8.8,5.0Hz,3H),6.52–6.41(m,2H),4.48–4.36(m,1H),3.86(s,2H),3.78(d,J＝3.4Hz,3H),3.62–3.50(m,2H),3.27–3.22(m,2H),3.19–3.17(m,4H),3.11(s,3H),2.84(dd,J＝13.9,4.3Hz,1H),2.71–2.59(m,3H),1.52(q,J＝6.8Hz,2H),1.45(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(q,J＝8.3Hz,2H).MS:m/z 729.63(M+H)+,751.53(M+Na)+.C35H42F2N6O7S[728.81].
IIA-2d:白色固体，收率66.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(t,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.06–6.98(m,3H),6.52–6.43(m,2H),4.42(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.62–3.49(m,2H),3.28(d,J＝6.0Hz,2H),3.22(d,J＝4.5Hz,2H),3.11(s,3H),3.10-3.07(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.84(dd,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.71–2.65(m,1H),1.89-1.86(m,3H),1.79(s,2H),1.68–1.49(m,12H),1.25-1.21(m,6H).MS:m/z905.22(M+H)+,927.55(M+Na)+.C47H58F2N6O8S[905.07].
实施例36和37：IIA-1e和IIA-2e的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-1,7-庚二胺。
IIA-1e:白色固体，收率93.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(t,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,3H),6.47(d,J＝7.5Hz,2H),4.42(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.56(d,J＝11.2Hz,2H),3.28–3.26(m,2H)3.26–3.19(m,4H),3.11(s,3H),2.85(dd,J＝13.6,4.3Hz,1H),2.76-2.73(m,2H),2.68–2.63(m,1H),1.54(q,J＝7.3Hz,4H),1.47–1.22(m,4H).MS:m/z 743.61(M+H)+,C36H44F2N6O7S[742.84].
IIA-2e:白色固体，收率58.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.6Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(t,J＝5.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.08–6.96(m,3H),6.51–6.43(m,2H),4.42(dt,J＝8.8,4.3Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.60–3.50(m,4H),3.26(d,J＝6.4Hz,2H),3.24–3.21(m,2H),3.11(s,3H),3.07(d,J＝7.3Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.66(dd,J＝13.8,9.5Hz,1H),1.89-1.86(m,3H),1.79(s,2H),1.66–1.51(m,12H),1.37(q,J＝5.5Hz,2H),1.21-1.18(m,6H).MS:m/z 919.25(M+H)+,941.52(M+Na)+.C48H60F2N6O8S[919.10].
实施例38和39：IIA-1f和IIA-2f的制备
操作同IIA-1a和IIA-2a，所使用不同的是bI-6。
IIA-1f:白色固体，收率96.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝7.3Hz,1H),δ8.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.19–7.09(m,5H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝9.4,2H),4.48–4.40(m,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝6.6Hz,2H),3.29–3.25(m,2H),3.15(d,J＝5.9Hz,2H),3.12(d,J＝1.7Hz,2H),3.09(s,3H),2.86-2.85(m,2H),2.81(dd,J＝13.6,4.9Hz,1H),2.71–2.62(m,2H),2.60(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H).MS:m/z 851.63(M+H)+.C32H38N6O7S[650.75].
IIA-2f:白色固体，收率59.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝5.5Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(t,J＝5.7Hz,1H),7.20–7.08(m,5H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,2H),4.47–4.39(m,1H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),3.64–3.53(m,2H),3.29(t,J＝6.5Hz,2H),3.25(t,J＝5.9Hz,2H),3.09(s,3H),3.03-3.29(m,2H),2.83(dd,J＝13.5,4.9Hz,1H),2.66(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),1.85-1.80(m,5H),1.59–1.48(m,12H).MS:m/z 827.21(M+H)+,849.56(M+Na)+.C42H54N6O8S[827.01].
实施例40和41：IIA-1g和IIA-2g的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-1,4-丁二胺。
IIA-1g:白色固体，收率95.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝7.3Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(dd,J＝8.5,2.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.23–7.07(m,5H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),4.44(td,J＝8.7,5.1Hz,1H),3.85(d,J＝2.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.62–3.53(m,2H),3.29–3.25(m,2H),3.21-3.18(m,2H),3.18-3.15(m,2H),3.10(s,3H),3.00(d,J＝6.7Hz,1H),2.84(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.67–2.58(m,2H),1.63(dt,J＝13.3,6.6Hz,2H).MS:m/z 865.62(M+H)+.C33H40N6O7S[664.78].
IIA-2g:白色固体，收率65.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝5.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(t,J＝5.8Hz,1H),7.21–7.08(m,5H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.85–6.79(m,2H),4.43(td,J＝8.8,5.1Hz,1H),3.85(d,J＝2.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.56(d,J＝7.1Hz,2H),3.29(t,J＝6.5Hz,2H),3.23–3.14(m,4H),3.09(s,3H),3.08-3.06(m,4H),2.83(dd,J＝13.5,4.9Hz,1H),2.62(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),1.89(s,3H),1.82(s,2H),1.70–1.52(m,12H).MS:m/z 841.6(M+H)+,863.7(M+Na)+.C44H56N6O8S[841.04].
实施例42和43：IIA-1h和IIA-2h的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-1,5-戊二胺。
IIA-1h:白色固体，收率92.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.21–7.09(m,5H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),4.43(td,J＝8.7,5.1Hz,1H),3.94–3.84(m,2H),3.79(s,3H),3.56(d,J＝4.8Hz,2H),3.29–3.25(m,2H),3.20-3.18(m,4H),3.10(s,3H),2.89–2.76(m,3H),2.66–2.61(m,1H),1.62–1.59(m,2H),1.33–1.21(m,2H).MS:m/z679.41(M+H)+.C34H42N6O7S[678.81].
IIA-2h:白色固体，收率62.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝5.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.05(m,5H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.3Hz,2H),4.50–4.38(m,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.63–3.49(m,2H),3.31–3.24(m,2H),3.18-3.10(m,4H),3.09(s,3H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),2.83(dd,J＝13.5,4.9Hz,1H),2.66(dd,J＝13.5,9.5Hz,1H),1.90(s,3H),1.79(s,2H),1.64–1.52(m,12H),1.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.35–1.31(m,2H).MS:m/z 877.18(M+Na)+.C46H58N6O8S[855.06].
实施例44和45：IIA-1i和IIA-2i的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-1,6-己二胺。
IIA-1i:白色固体，收率89.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝5.6Hz,1H),8.38(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.21–7.07(m,5H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.86–6.79(m,2H),4.43(td,J＝8.8,5.1Hz,1H),3.86(d,J＝5.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.56(d,J＝5.1Hz,2H),3.29–3.25(m,2H),3.23–3.17(m,4H),3.10(s,3H),2.84(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),1.56(h,J＝7.4Hz,4H),1.36(p,J＝7.2Hz,2H).MS:m/z 693.73(M+H)+.C35H44N6O7S[692.83].
IIA-2i:白色固体，收率56.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(t,J＝5.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),7.67(t,J＝5.7Hz,1H),7.21–7.06(m,5H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.87–6.77(m,2H),4.43(td,J＝8.7,5.1Hz,1H),3.85(d,J＝3.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.61–3.51(m,2H),3.30–3.25(m,2H),3.18(d,J＝8.1Hz,2H),3.09(s,3H),3.09-3.07(m,2H),3.07-3.05(m,2H),2.83(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.62(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),1.87(s,3H),1.79(s,2H),1.57–1.49(m,12H),1.23-1.21(m,6H).MS:m/z 869.24(M+H)+,891.57(M+Na)+.C47H60N6O8S[869.09].
实施例46和47：IIA-1j和IIA-2j的制备
操作同上，所不同的是使用N-(叔丁氧羰基)-1,7-庚二胺。
IIA-1j:白色固体，收率92.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(t,J＝5.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.22–7.08(m,5H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.88–6.77(m,2H),4.48–4.39(m,1H),3.86(d,J＝5.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.63–3.50(m,2H),3.28–3.25(m,2H),3.25-3.21(m,2H),3.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.10(s,3H),2.84(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.77(q,J＝6.6Hz,2H),2.62(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),1.54(s,4H),1.38–1.29(m,4H).MS:m/z 707.71(M+H)+.C36H46N6O7S[706.86].
IIA-2j:白色固体，收率67.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.6Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(t,J＝5.7Hz,1H),7.23-7.08(m,5H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.87–6.75(m,2H),4.42(dt,J＝8.8,4.3Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.60–3.50(m,2H),3.26(d,J＝6.4Hz,2H),3.24–3.21(m,2H),3.11(s,3H),3.07(d,J＝7.3Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.66(dd,J＝13.8,9.5Hz,1H),1.89-1.87(m,3H),1.79(s,2H),1.66–1.51(m,12H),1.37(q,J＝5.5Hz,2H),1.21-1.18(m,6H).MS:m/z 883.22(M+H)+,905.59(M+Na)+.C48H62N6O8S[883.12].
目标化合物的抗HIV-1活性和毒性实验
实验原理：
在pNL4-3质粒(GenBank：AF324493.2)上的Not I和Xho I限制酶位点插入pNL1.3[secNluc](Promega Cat#:N1021)的secNluc序列，使之代替pNL4-3质粒上的Nef序列，从而获得了可以生产报告病毒HIV-1NL4-3 Nanoluc sec的质粒。这种报告病毒可以实现在宿主细胞内的多轮复制，同时可以表达萤光素酶，萤光素酶的表达与HIV-1的感染成正比，因此可以利用萤光素酶检测试剂盒检测荧光强度以测试化合物的抗HIV-1活性。
实验方法：
使用50倍TCID50的HIV-1NL4-3Nanoluc sec病毒感染MT4细胞(1×105个/mL)，加入不同浓度的目标化合物。感染细胞后第3天，吸取上清液，用Nano-Glo萤光素酶检测试剂盒(Promega)测试萤光素酶活性。化合物的抗病毒活性被定义为将萤光素酶活性降低50％的化合物浓度(EC50)。
用CytoTox-Gl细胞毒性测试系统(Promega)来测试目标化合物的细胞毒性。MT4细胞在加入不同浓度的化合物后培养3天。化合物的细胞毒性是按照试剂盒提供的方案来确定的。50％的细胞毒性浓度(CC50)被定义为导致细胞活力下降50％的浓度。实验结果见表1。
表1化合物的体外抗HIV-1活性和细胞毒性
No. EC50(μM) CC50(μM) No. EC50(μM) CC50(μM)
IA-2a 0.56±0.15 ＞23.18 IIA-2a 4.17±0.64 17.61±1.39
IA-2b 0.21±0.03 ＞22.80 IIA-2b 2.17±0.44 ＞22.80
IA-2c 0.59±0.10 ＞22.45 IIA-2c 10.44±1.91 ＞22.45
IA-2d 0.52±0.17 ＞22.10 IIA-2d 2.43±0.70 ＞22.10
IA-2e 0.55±0.12 ＞21.76 IIA-2e 1.96±0.36 ＞21.76
IA-2f 0.68±0.07 ＞24.18 IIA-2f 5.08±1.16 ＞24.18
IA-2g 0.57±0.10 ＞23.78 IIA-2g 2.14±0.20 ＞23.78
IA-2h 0.71±0.06 ＞23.39 IIA-2h 2.22±0.28 ＞23.39
IA-2i 0.92±0.14 ＞23.01 IIA-2i 4.14±0.86 ＞23.01
IA-2j 0.70±0.20 ＞22.65 IIA-2j 2.15±0.52 ＞22.65
IA-1a 0.76±0.20 ＞29.12 IIA-1a 13.98±3.35 ＞29.12
IA-1b 0.91±0.16 ＞28.54 IIA-1b 14.13±2.14 ＞28.54
IA-1c 0.67±0.17 ＞27.98 IIA-1c 8.81±1.82 ＞27.98
IA-1d 0.56±0.11 ＞27.44 IIA-1d 14.41±3.29 ＞27.44
IA-1e 0.57±0.10 ＞26.92 IIA-1e 13.60±1.88 ＞26.92
IA-1f 2.61±0.37 ＞30.73 IIA-1f 22.13±2.00 ＞30.73
IA-1g 1.38±0.14 ＞30.09 IIA-1g 29.33±4.21 ＞30.09
IA-1h 1.13±0.27 ＞29.46 IIA-1h 19.89±3.98 ＞29.46
IA-1i 1.00±0.16 ＞28.87 IIA-1i 16.74±3.61 ＞28.87
IA-1j 0.74±0.18 ＞28.29 IIA-1j 14.29±2.41 ＞28.29
IA-2k 1.18±0.16 ＞22.40 IA-2l 0.29±0.06 ＞22.05
IA-2m 0.47±0.09 ＞22.45 IA-2n 0.18±0.03 ＞23.95
IA-2o 0.50±0.12 ＞22.35 IA-2p 0.26±0.05 ＞22.50
IA-2q 0.49±0.03 ＞17.28 PF74 0.63±0.09 ＞47.00
实验结论分析：
本发明新合成的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂大多数呈现出良好的HIV-1抗病毒活性，且具有三个碳原子短连接子延伸的化合物IA-2b、IA-2l、IA-2n、IA-2p活性尤为突出。
目标化合物对HIV-1衣壳蛋白的降解活性实验
实验原理：
将可以生产报告病毒HIV-1NL4-3的质粒转染进入HEK293T细胞，借助HEK293T细胞表达载体上的衣壳蛋白，从而实现目标蛋白在转染细胞中的表达。与化合物共同培养的转染细胞HIV-1衣壳蛋白表达量会发生相应变化，因此可以利用ELISA检测试剂盒检测荧光强度以测试化合物对HIV-1衣壳蛋白的降解活性。MG132是一种泛素-蛋白酶体抑制剂，本实验设置加MG132和不加MG132两组，从而验证化合物是否通过泛素-蛋白酶体途径发挥降解作用。
实验方法：
HEK293T细胞铺板至96孔板(5×104个/孔)中，随后将其放入细胞培养箱(37℃、5％CO2)孵育。24h后更换培养基为无血清培养基，然后把转染体系(4μg HIV-1NL4-3质粒和转染试剂PEI)加入，混匀培养基和转染体系，放入细胞培养箱中继续培养。5h后更换新鲜完全细胞培养液，将化合物(终浓度为5μM)加入共同培养，对于用蛋白酶体抑制剂处理的孔，提前1h加入MG132，随后在不同时间点加入1％PMSF(苯甲基磺酰氯)和10％Triton-X的细胞裂解液，裂解完成后离心吸取上清液，用ELISA测定法对衣壳蛋白表达水平进行定量。此外，本实验设置未转染的HEK293T细胞和转染不加药的HEK293T细胞作为阴性对照。实验结果见图1。
实验结果分析：
在不存在蛋白酶体抑制剂MG132的前提下，本发明新合成的含有疏水基团的分子IA-2b(DA-1b)呈现出显著的HIV-1衣壳蛋白降解活性，超过阳性药物PF74，I-3l(11L)以及阴性对照IA-1b(DA-2b)。在存在蛋白酶体抑制剂MG132的情况下，IA-2b(DA-1b)降解活性有所下降，但仍呈现出一定的降解能力，这表明其通过蛋白酶体途径发挥降解作用且可能存在其他途径作用。值得注意的是，相对于I-3l(11L)，IA-1b(DA-2b)可以降低衣壳的含量，且加入蛋白酶体抑制剂MG132后变化较小，这表明其可能通过其他途径作用。总之，基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂具有进一步研究的价值。

Claims (7)

1.基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂，其特征在于，具有如下式I或式II所示的结构：
其中，R1为H或F；R2为连接子；R3为H或疏水基团。
2.如权利要求1所述的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂，其特征在于，所述连接子包括结构通式如下所示的化合物：
3.如权利要求1所述的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂，其特征在于，所述疏水基团包括结构通式如下a～h所示的化合物：
4.如权利要求1-3任一项所述的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：
5.如权利要求4所述的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂的制备方法，步骤如下：
中间体a-6和b-6的合成：分别以N-Boc-L-3,5-二氟-苯丙氨酸a-1和N-Boc-L-苯丙氨酸b-1为起始原料，在二氯甲烷中与N-甲基-4-氨基苯甲醚发生酰胺缩合反应生成中间体a-2及b-2；随后以二氯甲烷为反应溶剂，与三氟乙酸作用脱除Boc基团，生成中间体a-3及b-3；继而与溴乙酸在二氯甲烷中发生酰胺缩合反应生成中间体a-4及b-4；再在四氢呋喃中与3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯经氢化钠作用，发生亲核取代反应得到中间体a-5及b-5；最后经三氟乙酸脱Boc基团得到关键中间体a-6和b-6；
中间体a-6和b-6的合成路线如下：
试剂与条件：(i)N-甲基-4-氨基苯甲醚，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；(iii)溴乙酸，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温；(iv)3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯，氢化钠，四氢呋喃，0℃；(v)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；
式I化合物IA-(1a-1j)和IA-(2a-2m,2o-2q)的合成：以二氯甲烷作为溶剂，a-6和b-6在三乙胺作用下与4-(氯磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯经过缩合反应得到aI-7和bI-7；随后在二氯甲烷中与三氟乙酸作用脱除Boc基团得到关键中间体aI-8和bI-8；继而在二氯甲烷中通过缩合反应与不同长度的N-Boc烷基胺酸反应得到aI-(9a-9j)；再在二氯甲烷中与三氟乙酸脱除Boc基团得到IA-(1a-1j)；最后与不同疏水基团发生酰胺缩合反应得到IA-(2a-2m,2o-2q)；
式I化合物IA-(1a-1j)和IA-(2a-2m,2o-2q)的合成路线如下：
试剂与条件：(i)4-(氯磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷，室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；(iii)不同取代的N-Boc烷基胺酸，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至70℃；(iv)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；(v)含不同疏水基团的羧基，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温；
式I化合物IA-2n的合成：aI-8在二氯甲烷中通过酰胺缩合反应与戊二酸单甲酯反应得到aI-9n；然后在四氢呋喃和水中与氢氧化锂发生酯水解反应得到IA-1n；最后与降冰片烯-2-甲胺发生酰胺缩合反应得到IA-2n；
式I化合物IA-2n的合成路线如下：
试剂与条件：(i)戊二酸单甲酯，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至70℃；(ii)氢氧化锂，四氢呋喃，水，室温；(iii)降冰片烯-2-甲胺，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温；
式II化合物IIA-(1a-1j)和IIA-(2a-2j)的合成：以a-6、b-6为起始原料，在二氯甲烷中与4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯发生缩合反应生成aII-7及bII-7；继而以四氢呋喃和水为溶剂，在氢氧化锂作用下水解得到关键中间体aII-8和bII-8；然后在二氯甲烷中通过缩合反应与不同长度的N-Boc烷基二胺反应得到aII-(9a-9j)；再在二氯甲烷中与三氟乙酸脱除Boc基团得到IIA-(1a-1j)；最后与不同疏水基团发生酰胺缩合反应得到IIA-(2a-2j)；
式II化合物IIA-(1a-1j)和IIA-(1a-1j)的合成路线如下：
试剂与条件：(i)4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯，三乙胺，二氯甲烷，室温；(ii)氢氧化锂，四氢呋喃，水，室温；(iii)不同取代的N-Boc烷基二胺，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温；(iv)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃至室温；(v)含不同疏水基团的羧基，HATU，DIEA，二氯甲烷，0℃至室温。
6.权利要求1-4任一项所述的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂在制备抗HIV-1的药物中的应用。
7.一种抗HIV-1药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述的基于疏水标签技术的HIV-1衣壳蛋白降解剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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