CN106822909A - 一种藤黄酸‑半乳糖‑hpma高分子共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种藤黄酸‑半乳糖‑hpma高分子共聚物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种藤黄酸‑半乳糖‑HPMA高分子共聚物，其结构式如(I)所示：式中，x＝5～10mol％，y＝5～10mol％，z＝80～90％mol％，Mn＝2.2×104,Mw/Mn＝1.45。其制备是首先以D‑半乳糖制备为原料，制备半乳糖衍生物C；再将藤黄酸乙二酰胺与甲基丙烯酰反应制备藤黄酸衍生物D；最后半乳糖衍生物C、藤黄酸衍生物D和HPMA缩合为藤黄酸‑半乳糖‑HPMA高分子共聚物。该共聚物应用于治疗肿瘤疾病的药物中，具有靶向性智能释放药物的功能，对肝癌、肺癌和结肠癌具有很好的抑制作用。

Description

一种藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属高分子抗肿瘤靶向药物领域，具体涉及一种藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物及其制备方法和应用。
背景技术
藤黄酸(Gambogic Acid,GA,C38H4408)是中药藤黄中有有效成分之一。近20年来，国内外学者对藤黄进行了大量深入和系统的研究，藤黄及其活性成分藤黄酸等具有较广泛的药理活性，主要包括抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、抗病毒及杀虫等作用，其对多种肿瘤显示较强的抗肿瘤活性在已经成为近年来天然产物抗肿瘤研究的热点，其毒副作用较大，选择性很低，对正常动物造血系统和免疫功能也会产生影响，这就限制了目前藤黄酸抗肿瘤药物的临床研究。
哺乳动物的肝细胞是唯一在细胞表面表达有大量的亲和能力强的受体-去唾液酸糖蛋白的受体(ASGPR)，去唾液酸糖蛋白的受体(ASGPR)在肝细胞的表面过度表达，估计每个细胞表面都50万个受体，这些受体能够与半乳糖结合，所以药物可以通过聚合物上半乳糖残基和去唾液酸糖蛋白受体的识别作用而进入到细胞里面，从而实现靶向给药pH敏感的聚合物已经被广泛的用于疾病的治疗。
水溶性HPMA聚合物作为抗肿瘤药物载体的研究已有30多年历史，具有良好的生物相容性、非免疫原性、无毒及可修饰结构等特点。小分子药物HPMA聚合物通过实体瘤组织的高通透性、滞留效应(EPR效应)和内吞作用选择性进入肿瘤细胞，并由细胞内的溶酶体等分解使药物释放，从而减小药物毒副反应，延长药物在细胞内的停留时间。
聚HPMA是一种对身体无害的生物相容高分子，且水溶性好。将阿霉素，喜树碱等药物和HPMA共聚药物的临床试验已进行到三期。聚HPMA作为药物载体的特点如下：(1)聚HPMA与药物连接结构是药物靶向到预定部位释放的重要的组成部分，根据对药物机理的研究加上对特定组织或器官具体微环境特点的研究，用不同的连接结构接上各种功能性因子；(2)合成出的多聚物具有良好的水溶性和生物相容性；(3)从机理上看，对HPMA聚合药物输送系统研究发现可以改变药物的内化，细胞内的运输路径，增强药物的作用和靶向性。
高分子药物载体靶向受体是近年来发展的一个具有跨时代意义的肿瘤治疗手段，该技术可以降低小分子药物的毒副作用，降低抗药性，提高药物在体内的稳定性，发挥更大靶向效果，其选择性到达恶性肿瘤特定部位，并在该部位发挥药物的靶向作用。
发明内容
本发明目的是提供一种具有智能释放药物的靶向抗肿瘤活性的藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，是将叶酸(半乳糖)、藤黄酸通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)上而形成的高分子共聚物，属于高分子化合物。
本发明采用的技术方案为：
一种藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，其结构式如(I)所示：
式中，x＝5～10mol％，y＝5～10mol％，z＝80～90％mol％，Mn＝2.2×104,Mw/Mn＝1.45。
一种所述藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的制备方法，步骤如下：
1)首先以D-半乳糖制备为原料，制备半乳糖衍生物C；
2)再将藤黄酸乙二酰胺与甲基丙烯酰反应制备藤黄酸衍生物D；
3)最后半乳糖衍生物C、藤黄酸衍生物D和HPMA缩合为藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物。
所述的制备方法，步骤1)以D-半乳糖制备为原料，制备半乳糖衍生物C，具体步骤如下：
1.1)取D-半乳糖的溶解到丙酮中，加入浓硫酸，室温搅拌过夜，溶液变为亮黄色；再加入碳酸钾溶液，析出大量白色固体，抽滤，蒸出滤液中的丙酮，剩余的滤液用氯仿萃取，再用蒸馏水洗涤氯仿，加入无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿，真空干燥得无色透明的油状物化合物A；
1.2)取化合物A溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺得混合液I，于冰浴中降温到0℃左右；将甲基丙烯酰氯溶于二氯甲烷，用分液漏斗缓慢滴加到混合液I中，滴完后再反应3h，抽滤掉生产的沉淀，滤液蒸干，加入正己烷，有少量的不溶物，除去后，蒸除正己烷，制得化合物B；
1.3)取化合物B于圆底烧瓶中，加入三氟乙酸-水的混合物，在室温下搅拌15分钟，加入乙醇，抽滤出去溶剂，得淡黄色固体，用乙醇重结晶，得白色固体即半乳糖衍生物C。
所述的制备方法，步骤1.3)中三氟乙酸-水的混合物中三氟乙酸和水按体积比为9:1进行配置。
所述的制备方法，步骤2)将藤黄酸乙二酰胺与甲基丙烯酰反应制备藤黄酸衍生物D，具体步骤如下：取藤黄酸乙二酰胺溶解到二氯甲烷中，加入三乙胺的混合液Ⅱ，于冰浴中降温到0℃左右；将甲基丙烯酰氯溶于二氯甲烷，用分液漏斗缓慢滴加到上述混合液Ⅱ中，滴完后反应4h；再将反应液倒入碳酸钾溶液中，分出二氯甲烷层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50mL，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相分别用10％碳酸钾溶液、水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，真空干燥,硅胶柱层析得黄色固体化合物即藤黄酸衍生物D。
所述的制备方法，步骤3)半乳糖衍生物C、藤黄酸衍生物D和HPMA缩合为藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，具体步骤如下：称取HPMA加入到Shleck瓶中，用DMSO加热溶解，再加入丙酮、半乳糖衍生物C和藤黄酸衍生物D搅拌直至溶解，待冷却至室温，加入偶氮二异丁腈，抽真空充氮气循环3次，密封后保持温度55℃反应24小时；用丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤后用无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子，得到聚合物。
所述的制备方法，丙酮和乙醚的混合液按体积比＝4:6的比例进行配置。
所述的藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物在治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
所述的应用，所述药物为含有藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的药学上可接受的载体或赋形剂的制剂。
所述的应用，所述肿瘤疾病包括肝癌、肺癌、结肠癌。
本发明具有以下有益效果：
本发明将半乳糖、藤黄酸与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的抗肿瘤活性链接，由于半乳糖在肿瘤细胞中的受体相结合，增强了共聚药物的靶向性，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间。该共聚物具有靶向性智能释放药物的功能，对肝癌、肺癌和结肠癌具有很好的抑制作用，而且靶向性的增强，在其它组织中分布明显减少，降低了抗癌药物的毒性，HPMA同时也体现出良好的生物相溶性，从而减少了对正常组织的伤害。因此，以该聚合物作为肿瘤细胞抑制剂应用于抗肿瘤药物的制备具有很好的前景。
本发明首先以D-半乳糖制备为原料，制备半乳糖甲基丙烯酰衍生物C；再将藤黄酸乙二酰胺与甲基丙烯酰反应制备藤黄酸丙烯酰二乙酰胺衍生物D。半乳糖衍生物C、藤黄酸衍生物D和HPMA缩合为藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物。本发明为增强藤黄酸的片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂及注射剂等多种剂型开发的可行性，本技术通过采用HPMA聚合物靶向药物输送技术，半乳糖-受体去唾液酸糖蛋白的受体为靶点，设计研制藤黄酸HPMA聚合物靶向药物输送系统，增加藤黄酸靶向治疗作用、降低毒副作用、从而提高生物利用度。
具体实施方式
实施例1一种藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物
其结构如下：
该化合物的制备方法如下：首先以D-半乳糖制备为原料，制备半乳糖衍生物C；再将藤黄酸乙二酰胺与甲基丙烯酰反应制备藤黄酸衍生物D。半乳糖衍生物C、藤黄酸衍生物D和HPMA缩合为藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物。
其中，
1、半乳糖衍生物C的合成，具体包括如下步骤：
1.1)取D-半乳糖2.0g(11.2mmol)的溶解到100mL丙酮中，加入1.0～2.5m L浓硫酸，室温搅拌过夜，溶液变为亮黄色，加入20％的碳酸钾溶液20mL，析出大量的白色固体，抽滤，蒸出滤液中的丙酮，剩余的滤液用5×40ml的氯仿萃取，再用2×15mL的蒸馏水洗涤氯仿，加入无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿，真空干燥得无色透明的油状物化合物A2.40g，产率83％。
1.2)取上述化合物A2.4g(9.4mmol)溶解在100m L的二氯甲烷中，加入三乙胺0.948g(9.4mmol)，于冰浴中降温到0℃左右，将0.979g(9.4mmol)的甲基丙烯酰氯溶于50mL二氯甲烷，用分液漏斗缓慢滴加到上述溶液中，滴完后再反应3h。抽滤掉生产的沉淀，滤液蒸干，加入110mL正己烷，有少量的不溶物，除去后，蒸除正己烷，制的化合物B，为无色的粘稠状物2.06g，产率68％。
1.3)取2.06g化合物B于100mL的圆底烧瓶中，加入10mL体积比为9:1的三氟乙酸—水的混合物，在室温下搅拌15分钟，加入大量的乙醇，抽滤出去溶剂，得淡黄色固体，用乙醇重结晶，得白色固体1.36g，产率90％.IR(KBr,cm-1)：3489,3970,2972,2926,2860,1684,1430,1388,1362,1350,1212,1165,1124,1051；1H NMR(400MHz,D2O,ppm):δ1.95(s,3H,–OC(CH3)C＝CH2),4.08,4.19-4.42,4.63,and 5.04(7H,sugar moiety),6.13(s,1H,–OC(CH3)C＝CHH),5.57(s,1H,–OC(CH3)C＝CHH)；MS(ESI)m/z(％):249.3[M+H]+.
2、藤黄酸衍生物D的合成，具体包括如下步骤：
取藤黄酸乙二酰胺2.0g(2.98mmol)溶解到80mL二氯甲烷中，加入三乙胺0.905g(8.94mmol)，于冰浴中降温到0℃左右，将0.343g(3.28mmol)的甲基丙烯酰氯溶于30mL二氯甲烷，用分液漏斗缓慢滴加到上述溶液中，滴完后反应4h。将反应液倒入200mL碳酸钾溶液(10％)中，分出二氯甲烷层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50mL，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相分别用10％碳酸钾溶液，水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，真空干燥,硅胶柱层析得黄色固体化合物D 1.93g，产率87％。IR(KBr,cm-1)：3454,2969,2931,2854,1732,1694,1640,1593,1430,1399,1382,1175,1114,1061；1H NMR(CDCl3)δ12.77(s,1H,-OH),7.55(d,1H),6.64(d,1H),6.55(br,1H),6.43(br,1H),5.89-5.79(m,3H),5.42(m,1H),5.23(m,1H),5.07(br,2H),3.48(m,1H),3.24(m,2H),3.21(m,2H),2.61(m,2H),2.40-2.28(m,2H),1.99(m,2H)，1.80-1.70(s,8H),1.66(br,6H),1.58(s,3H),1.51-1.40(m,6H),1.36(br,2H),1.96(s,3H),1.29(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):740.1[M+H]+.
3、藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的制备：
称取HPMA(0.961g,6.71mmol)加入到Shleck瓶中，用4.0m L的DMSO加热溶解，再加入2.0m L丙酮，D-半乳糖单体(0.10g,0.040mmol)和藤黄酸单体(0.298g,0.040mmol)搅拌直至溶解，待冷却至室温,加入0.068g(5％,wt)偶氮而异丁腈(AIBN)，抽真空充氮气循环3次，密封后保持温度大约在55℃反应24小时。用丙酮和乙醚的混合液沉淀(体积比＝4:6)，过滤后用5mL无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子，得到聚合物0.89g，产率67％。Mn＝2.2×104，Mw/Mn＝1.45.IR(KBr,cm-1):3436,3380,2967,2923,2855,1736,1773,1642,1593,1504,1483,1457,1431,1382,1329,1304,1228,1173,1136,1114,1039,999；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.83(OH of Gambogic acid),7.62-7.45(Gambogic acid),6.10-5.4(alkene of gambogic acid),3.94-5.05(Galactose),3.59(CH3CH(OH)CH2NH of HPMA),3.40-3.05(CH3CH(OH)CH2NH of HPMA and-CH2-CH＝CH2of gambogic acid),1.34-1.80(-CH2-of polymer backbone),1.29(-CH3ofgambogic acid),0.96-0.55(-CH3of polymer backbone).
实施例2藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的药效学试验
以实施例3提供的共聚物为受试样品，表示了如以下药效学试验所示的优良抗肿瘤作用。
对于各种癌细胞的抑制生长活性(GI50)测定方法：肿瘤细胞经胰蛋白酶消化后，分散成单个细胞，并使其悬浮在含青霉素(25U/m1)和链霉素(25μg/ml)的RPMI1640培养基中。将细胞接种于96孔培养板(Corning Incorporated)，在37℃，含5％CO2的空气，相对湿度100％条件下培养24小时后，弃去培养液，加入含一系列浓度受试样品(相当于等量的藤黄酸)的培养液，每一浓度设平行孔，培养24小时后，弃去含受试样品的培养液，加入常规培养液培养48小时后，弃去培养液，再代之以含噻唑蓝(MTT，美国Sigma公司产品)培养液，MTT终浓度为0.5g/L，继续温育4小时后加二甲基亚砜溶解液，1小时后紫色结晶完全溶解，在SK601型酶标仪(日本国Seikagaku公司产品)检测570nm/630nm的光密度(OD)。按下式计算受试样品对肿瘤细的半数生长抑制率：
(T-T0)/(C-T0)×100％
注：C表示对照组细胞的OD值
T表示加受试样品组细胞的OD值
T0表示加受试样品时对照平板细胞的OD值
受试样品对于各种癌细胞的抑制作用，结果见表1。
表1藤黄酸共聚物和藤黄酸对肿瘤细胞的抑制作用
实施例3藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的安全性试验(急性毒性)
藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物通过小鼠灌胃给药结果显示，共聚物均对循环系统有一定毒性，大剂量组动物在给药后10～24小时出现可见少动部分小鼠排稀粪，肛门周围有浅黄色稀粪污染。死亡发生在给药后24～48小时内，对死亡小鼠进行解剖，肝脏变白，其余脏器未见异常。对各组存活小鼠连续观察14天，摄食、饮水、一般状态及活动情况均未见异常，观察期结束后处死小鼠，肉眼观察肝脏及主要器官均未见异常。
共聚物对循环系统有一定的毒性，给药后造成小鼠肝损伤，其LD50为大于1.0g/kg，毒性靶器官主要为肝脏。
如上述药理试验结果表明，本发明化合物(藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物)显示了优良的靶向抗肿瘤作用，作为抗肿瘤剂，对于预防、治疗疾病，特别是处置癌是有效的。将本发明的化合物用于这样的用途时，可制成含有本发明化合物的有效量和药学容许的载体或赋形剂的制剂。
作为抗肿瘤剂使用本发明化合物的给药形态，可选择各种形态，例如可举出片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂或液剂等的经口制剂等。

Claims (10)

1.一种藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，其特征在于，其结构式如(I)所示：
式中，x＝5～10mol％，y＝5～10mol％，z＝80～90％mol％，Mn＝2.2×104,Mw/Mn＝1.45。
2.一种如权利要求1所述藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于步骤如下：1)首先以D-半乳糖制备为原料，制备半乳糖衍生物C；2)再将藤黄酸乙二酰胺与甲基丙烯酰反应制备藤黄酸衍生物D；3)最后半乳糖衍生物C、藤黄酸衍生物D和HPMA缩合为藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)以D-半乳糖制备为原料，制备半乳糖衍生物C，具体步骤如下：
1.1)取D-半乳糖的溶解到丙酮中，加入浓硫酸，室温搅拌过夜，溶液变为亮黄色；再加入碳酸钾溶液，析出大量白色固体，抽滤，蒸出滤液中的丙酮，剩余的滤液用氯仿萃取，再用蒸馏水洗涤氯仿，加入无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿，真空干燥得无色透明的油状物化合物A；
1.2)取化合物A溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺得混合液I，于冰浴中降温到0℃左右；将甲基丙烯酰氯溶于二氯甲烷，用分液漏斗缓慢滴加到混合液I中，滴完后再反应3h，抽滤掉生产的沉淀，滤液蒸干，加入正己烷，有少量的不溶物，除去后，蒸除正己烷，制得化合物B；
1.3)取化合物B于圆底烧瓶中，加入三氟乙酸-水的混合物，在室温下搅拌15分钟，加入乙醇，抽滤出去溶剂，得淡黄色固体，用乙醇重结晶，得白色固体即半乳糖衍生物C。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1.3)中三氟乙酸-水的混合物中三氟乙酸和水按体积比为9:1进行配置。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)将藤黄酸乙二酰胺与甲基丙烯酰反应制备藤黄酸衍生物D，具体步骤如下：取藤黄酸乙二酰胺溶解到二氯甲烷中，加入三乙胺的混合液Ⅱ，于冰浴中降温到0℃左右；将甲基丙烯酰氯溶于二氯甲烷，用分液漏斗缓慢滴加到上述混合液Ⅱ中，滴完后反应4h；再将反应液倒入碳酸钾溶液中，分出二氯甲烷层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50mL，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相分别用10％碳酸钾溶液、水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，真空干燥,硅胶柱层析得黄色固体化合物即藤黄酸衍生物D。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)半乳糖衍生物C、藤黄酸衍生物D和HPMA缩合为藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，具体步骤如下：称取HPMA加入到Shleck瓶中，用DMSO加热溶解，再加入丙酮、半乳糖衍生物C和藤黄酸衍生物D搅拌直至溶解，待冷却至室温，加入偶氮二异丁腈，抽真空充氮气循环3次，密封后保持温度55℃反应24小时；用丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤后用无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子，得到聚合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，丙酮和乙醚的混合液按体积比＝4:6的比例进行配置。
8.如权利要求1-7所述的藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物在治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物为含有藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的药学上可接受的载体或赋形剂的制剂。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病包括肝癌、肺癌、结肠癌。
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