CN1580060A - 药用化合物阿德福韦酯的一种晶体结构及其制备方法和药物 - Google Patents
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Abstract
一种核苷类药用化合物阿德福韦酯的新晶型、其制备方法和以该晶体结构形式的阿德福韦酯为有效药物成分的治疗病毒性肝炎的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种核苷类药用化合物—阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)的新晶型及其制备方法，以及以该晶体结构形式的阿德福韦酯作为有效药物成分制备的可用于治疗病毒性肝炎的药物。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)的化学名称为9-{2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一种核苷类抗病毒药用化合物，口服后能迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。该化合物能抑制HBV病毒DNA多聚酶的活性，并能掺入病毒DNA链中，终止病毒DNA链的延长，故对肝炎病毒具有显著抑制作用。同时，其对拉米夫定等核苷类似物的抗药性HBV病毒株也有显著的治疗作用，具有很大的临床价值。
美国专利US4724233，US4808716，欧洲专利EP481214以及公开号为CN1374314A的中国专利等诸多现有文献，分别揭示了阿德福韦酯及其制备方法，其所制备的都为无定形形式，其物理性能不利于后续的使用。公开号为CN1251592A的中国专利文献公开了一种阿德福韦酯的结晶形态及其制备方法，其中包括有无水结晶形(形态1)、水合形(形态2)、甲醇溶剂化形(形态3)、富马酸盐或复合物(形态4)。此外，公开号分别为CN1425673A，CN1421449A，CN1435420A和CN1421451A的中国专利文献还分别介绍了不同无水晶型结构的阿德福韦酯。
上述文献所报道的阿德福韦酯晶型的制备成本较高，收率低，不利于大规模工业生产，且部分溶剂毒性高，不利于环境保护。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种具有新的晶形结构的阿德福韦酯晶体。在此基础上，本发明还将进一步提供具有该新晶体结构的阿德福韦酯的制备方法，以及以该晶体结构的阿德福韦酯为有效药物成分制备的可用于治疗病毒性肝炎的药物。
本发明所说的药用化合物阿德福韦酯的晶体结构，其在使用Cu-Ka辐射条件下，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：
2θ 晶面间距(d值) I/I0
7.09 12.45 62.89
7.66 11.53 17.13
8.54 10.34 10.05
9.43 9.37 3.08
11.15 7.93 6.92
12.17 7.26 17.13
12.82 6.89 23.99
15.85 5.58 30.93
17.46 5.07 100.0
20.95 4.23 70.29
21.46 4.13 45.31
22.76 3.90 16.65
23.33 3.80 16.40
28.06 3.17 16.03
28.91 3.08 10.11
进一步，对上述晶体结构化合物进行的差热分析图谱中，在72℃和101℃两处同时有最大吸热峰；进行的红外吸收光谱分析中，至少在3455cm-1、3344cm-1、3276cm-1、3170cm-1、2977cm-1、1752cm-1、1671cm-1、1606cm-1处有吸收峰。
制备本发明上述晶体结构形式的阿德福韦酯的方法，包括将原料阿德福韦酯的粗品溶解于有机溶剂，用水或是用饱和的氯化钠水溶液洗涤去除水溶性杂质后，以中性干燥剂进行干燥并过滤，滤液减压除尽溶剂后，将所得固体再溶于有机溶剂并过滤，将滤液加热至回流后，迅速倾入冰冷却的有机溶剂并剧烈搅拌，析出的固体即为所说晶体结构的阿德福韦酯产物，其中各次所用的有机溶剂可为相同或不同的酯类、酮类或醚类化合物溶剂中的至少一种。
上述方法中所使用的有机溶剂，其中所说的酯类化合物可以为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种；所说的酮类化合物可以为丙酮、丁酮、环己酮、苯乙酮中的至少一种；所说的醚类化合物可以为乙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、苯甲醚中的至少一种。试验结果显示，这些溶剂的相互替换或改变，对制备过程及相应晶体产品的收率并无显著影响。制备过程中各次溶解操作所用的有机溶剂可以相同，也可以不同。试验结果显示，对各次以有机溶剂溶解阿德福韦酯时以分别采用不同类型的有机溶剂为好，在需要时甚至还可以采用由不同种类有机溶剂组成的混合溶剂。
试验结果显示，以水或饱和的氯化钠水溶液洗涤阿德福韦酯有机溶液的目的是为去除其中的水溶性杂质，因此洗涤的次数以尽量将除尽其中的水溶性杂质为宜。根据常规的化学操作经验和试验的结果显示，一般洗涤2-4次后即可以达到满意的程度。
由上述制备过程可见，本发明上述制备得到所说晶体结构形式的阿德福韦酯产品的方法简便，生产成本低，特别适合于大规模生产的特点，且产品收率较高(≥80％)，产品的纯度好(HPLC检测的含量≥99％)。同时，经试验还证明，该晶型的稳定性良好，便于生产、运输和贮存，并符合药物的质量标准。
以上述新晶体结构的阿德福韦酯作为有效药物成分，与在制药中允许使用的辅助添加类成分即可得到可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物。例如，与在口服制剂中可以被接受的如乳糖、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和微晶纤维素等常用的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，或是与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，分别经相应的常规制剂工艺方法处理，即可制成为片剂、缓控释剂、滴丸、颗粒剂、胶囊剂、微丸，或是水剂、糖浆等固体或液体的口服型药物制剂。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
附图说明
图1是本发明阿德福韦酯晶体结构的X-射线粉末衍射光谱图。
图2是本发明阿德福韦酯晶体结构的差热分析(DSC)图谱。
图3是本发明阿德福韦酯晶体结构的红外吸收(IR)光谱图。
具体实施方式
实施例1阿德福韦酯晶体的制备方法一
取原料阿德福韦酯粗品31.0g，加650ml乙酸异丙酯使溶解，将溶液转移至2L分液漏斗中，用100ml×2饱和食盐水洗涤两次，分液，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，50℃减压浓缩至干，固体加100ml丙酮溶解，过滤除不溶物，将滤液转移至250ml圆底烧瓶中，加热于60℃下回流1h，乘热倒入1000ml冰冷的异丙醚中，同时剧烈搅拌，析出固体，冷的异丙醚洗涤，滤饼于室温下真空干燥至恒重，得阿德福韦酯新晶型25.5g，收率：82％，含量≥99％(HPLC)。所得的阿德福韦酯晶体结构的X-射线粉末衍射光谱、DSC图谱和IR图谱分别如图1、图2和图3所示。
实施例2阿德福韦酯新晶型的制备方法二
取原料阿德福韦酯粗品50.0g，加1000ml乙酸乙酯使溶解，将溶液转移至5L分液漏斗中，用300ml×3饱和食盐水洗涤三次，分液，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，50℃减压浓缩至干，固体加300ml丙酮溶解，过滤除不溶物，将滤液转移至500ml圆底烧瓶中，加热于60℃下回流1h，乘热倒入1000ml冰冷的丁醚中，同时剧烈搅拌，析出固体，冷的丁醚洗涤，滤饼于室温下真空干燥至恒重，得阿德福韦酯新晶型42.5g，收率：85％，含量≥99％(HPLC)。所得的阿德福韦酯晶体结构的X-射线粉末衍射光谱、DSC图谱和IR图谱与图1、图2和图3所示的一致。
实施例3阿德福韦酯晶体的制备方法三
取阿德福韦酯粗品62.0g，加1000ml乙酸乙酯使溶解，将溶液转移至5L分液漏斗中，用300ml×2饱和食盐水洗涤两次，分液，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，50℃减压浓缩至干，固体加300ml环己酮溶解，过滤除不溶物，将滤液转移至500ml圆底烧瓶中，加热于60℃下回流1h，乘热倒入1000ml冰冷的异丙醚中，同时剧烈搅拌，析出固体，冷的异丙醚洗涤，滤饼于室温下真空干燥至恒重，得阿德福韦酯新晶型51.5g，收率：83％，含量≥99％(HPLC)。所得的阿德福韦酯晶体结构的X-射线粉末衍射光谱、DSC图谱和IR图谱与图1、图2和图3所示的一致。
实施例4阿德福韦酯晶体的制备方法四
取阿德福韦酯粗品60.0g，加1000ml乙酸异丙酯/乙酸乙酯(v/v 3∶1)使溶解，将溶液转移至5L分液漏斗中，用300ml×2蒸馏水洗涤两次，分液，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，50℃减压浓缩至干，固体加300ml丙酮/环己酮(v/v 5∶1)溶解，过滤除不溶物，将滤液转移至500ml圆底烧瓶中，加热于60℃下回流1h，乘热倒入1000ml冰冷的异丙醚/乙醚(v/v 9∶1)中，同时剧烈搅拌，析出固体，冷的异丙醚洗涤，滤饼于室温下真空干燥至恒重，得阿德福韦酯新晶型48.5g，收率：80％，含量≥99％(HPLC)。所得的阿德福韦酯晶体结构的X-射线粉末衍射光谱、DSC图谱和IR图谱与图1、图2和图3所示的一致。
实施例5阿德福韦酯晶体的制备方法五
取阿德福韦酯粗品50.0g，加1000ml乙酸乙酯/丁酮(v/v 9∶1)使溶解，将溶液转移至5L分液漏斗中，用300ml×3蒸馏水洗涤三次，分液，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，50℃减压浓缩至于，固体加300ml丙酮/环己酮(v/v 5∶1)溶解，过滤除不溶物，将滤液转移至500ml圆底烧瓶中，加热于60℃下回流1h，乘热倒入1000ml冰冷的异丙醚/苯甲醚(v/v 9∶1)中，同时剧烈搅拌，析出固体，冷的异丙醚洗涤，滤饼于室温下真空干燥至恒重，得阿德福韦酯新晶型40.5g，收率：81％，含量≥99％(HPLC)。所得的阿德福韦酯晶体结构的X-射线粉末衍射光谱、DSC图谱和IR图谱与图1、图2和图3所示的一致。
实施例6阿德福韦酯片剂的制备
处方(按1000片计)：阿德福韦酯10g，乳糖100g，羧甲淀粉钠2g，聚维酮(K30)10g，硬脂酸镁0.4g，滑石粉1.2g。
制法：将阿德福韦酯、乳糖、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁、滑石粉分别过80目筛，备用。然后将处方全量的阿德福韦酯、乳糖和羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、处方量50％的硬脂酸镁、滑石粉以等量递加法充分混合均匀，用干式造粒机过18目筛制粒；测水分和百分含量，水分控制在3％左右；加入剩余的硬脂酸镁、滑石粉，充分混合均匀，压片，即得。
实施例7阿德福韦酯胶囊的制备：
处方(按1000粒计)：阿德福韦酯10g，预胶化淀粉100g，滑石粉2g。
制法：取主药及各辅料干燥后分别粉碎过100目筛备用，按处方量取主药及各辅料，按等量递加法混合均匀；测定混合粉末含量、水分；粉末直接填充即得。
Claims (10)
1.药用化合物阿德福韦酯的一种晶体结构，其特征是该晶体结构在使用Cu-Ka辐射条件下，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：
2θ 晶面间距(d值) I/I0
7.09 12.45 62.89
7.66 11.53 17.13
8.54 10.34 10.05
9.43 9.37 3.08
11.15 7.93 6.92
12.17 7.26 17.13
12.82 6.89 23.99
15.85 5.58 30.93
17.46 5.07 100.0
20.95 4.23 70.29
21.46 4.13 45.31
22.76 3.90 16.65
23.33 3.80 16.40
28.06 3.17 16.03
28.91 3.08 10.11
2.如权利要求1所述的药用化合物阿德福韦酯的一种晶体结构，其特征是所说该化合物晶体结构的差热分析图谱中在72℃和101℃两处同时有最大吸热峰。
3.如权利要求1所述的药用化合物阿德福韦酯的一种晶体结构，其特征是所说该化合物晶体结构的红外吸收光谱至少在3455cm-1、3344cm-1、3276cm-1、3170cm-1、2977cm-1、1752cm-1、1671cm-1、1606cm-1处有吸收峰。
4.一种制备权利要求1所述晶体结构形式的药用化合物阿德福韦酯的方法，其特征是将原料阿德福韦酯的粗品溶解于有机溶剂，用水或饱和的氯化钠水溶液洗涤去除水溶性杂质后，以中性干燥剂进行干燥并过滤，滤液减压除尽溶剂后，将所得固体再溶于有机溶剂并过滤，将滤液加热至回流后，迅速倾入冰冷却的有机溶剂并剧烈搅拌，析出的固体即为所说晶体结构的阿德福韦酯产物，其中各次所用的有机溶剂可为相同或不同的酯类、酮类或醚类化合物溶剂中的至少一种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所说有机溶剂中的酯类化合物为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种，所说的酮类化合物为丙酮、丁酮、环己酮、苯乙酮中的至少一种，所说的醚类化合物为乙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、苯甲醚中的至少一种。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征是所说制备过程中各次以有机溶剂溶解阿德福韦酯时所用的为不同类型的有机溶剂。
7.用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征是以权利要求1所述晶体结构的药用化合物阿德福韦酯为有效药物成分，与在制药中允许使用的辅助添加类成分共同组成。
8.如权利要求7所述的用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征是采用为口服型制剂。
9.如权利要求8所述的用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征是为片剂型药物。
10.如权利要求8所述的用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征是为胶囊型药物。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1935818B (zh) * | 2006-09-22 | 2011-11-09 | 闫敬武 | 阿德福韦酯新晶态、晶态组合物、制备方法及应用 |
| CN102365283A (zh) * | 2009-03-26 | 2012-02-29 | 株式会社大熊制药 | 阿德福韦酯的新晶型及其制备方法 |
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2004
- 2004-05-21 CN CN 200410022575 patent/CN1580060A/zh active Pending
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