JPH0618786B2 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH0618786B2 JPH0618786B2 JP61180216A JP18021686A JPH0618786B2 JP H0618786 B2 JPH0618786 B2 JP H0618786B2 JP 61180216 A JP61180216 A JP 61180216A JP 18021686 A JP18021686 A JP 18021686A JP H0618786 B2 JPH0618786 B2 JP H0618786B2
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- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ウイルス類および腫瘍類との格闘、すなわち
ウイルス類および腫瘍類の除去、改善、緩和または軽減
およびそれらから生ずる状態、例えば苦痛、感染または
疾病の使用に好適であり、それらの抗ウイルスおよび抗
腫瘍作用を増強または強化する親油基および親水基の両
者を有するイオン性アジュバント化合物を既知抗ウイル
スおよび抗腫瘍−活性ザンセート（xanthate）化合物に
添加した新規組成物に関する。
ウイルス類および腫瘍類の除去、改善、緩和または軽減
およびそれらから生ずる状態、例えば苦痛、感染または
疾病の使用に好適であり、それらの抗ウイルスおよび抗
腫瘍作用を増強または強化する親油基および親水基の両
者を有するイオン性アジュバント化合物を既知抗ウイル
スおよび抗腫瘍−活性ザンセート（xanthate）化合物に
添加した新規組成物に関する。
（従来の技術） 西ドイツ公開公報（刊行されたドイツ特許出願）第 31
46 772号、の外に英国特許第2,091,244号、カナダ特許
第 1,174,978号および第 1,175,047号および1986年 7月
22日に発行された米国特許第 4,602,037号に、興味ある
薬理学上の特性、特に抗ウイルスおよび抗腫瘍活性また
は効果を有するザンセート類が記載されている。
46 772号、の外に英国特許第2,091,244号、カナダ特許
第 1,174,978号および第 1,175,047号および1986年 7月
22日に発行された米国特許第 4,602,037号に、興味ある
薬理学上の特性、特に抗ウイルスおよび抗腫瘍活性また
は効果を有するザンセート類が記載されている。
それ自体では抗ウイルスまたは抗腫瘍活性を示さないあ
るアジュバントが、抗ウィルスおよび抗腫瘍ザンセート
類の作用を改良することが明らかになり、特に1982年 9
月 2日の西ドイツ特許公開第 31 46 772号、1982年 7月
28日に公告されかつ1985年 2月 6日に特許された英国特
許第 1091244号、1984年 9月25日のカナダ特許第 1,17
4,978および 1,175,047号、および前記米国特許にそれ
らのことが記載されている。
るアジュバントが、抗ウィルスおよび抗腫瘍ザンセート
類の作用を改良することが明らかになり、特に1982年 9
月 2日の西ドイツ特許公開第 31 46 772号、1982年 7月
28日に公告されかつ1985年 2月 6日に特許された英国特
許第 1091244号、1984年 9月25日のカナダ特許第 1,17
4,978および 1,175,047号、および前記米国特許にそれ
らのことが記載されている。
（発明が解決しようとする問題点） 既知の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性ザンセート化合物お
よび親油性および親水性成分の両者を有する活性増強量
のイオン性アジュバント化合物、すなわちアジュバント
は生理的pH範囲を含む広いpH範囲にわたって抗ウイルス
および抗腫瘍ザンセートの使用を拡大をもする、を含抗
ウイルスおよび抗腫瘍組成物を提供するために、かかる
組成物の調製法；かかる組成物の抗ウイルスおよび抗腫
瘍治療方法およびウイルスまたは腫瘍と戦う方法は、ウ
イルスまたは腫瘍に苦しめられる対象または位置へ親油
基および親水基の両者、ここで結合量はかかる抗ウイル
スまたは抗腫瘍目的に有効である、を単独でまたは同一
量を含む単一組成物の形態で含む活性増強量のイオン性
アジュバントを一緒に有するある量の抗ウイルスおよび
抗腫瘍ザンセートを同時に投与するこによりなる。
よび親油性および親水性成分の両者を有する活性増強量
のイオン性アジュバント化合物、すなわちアジュバント
は生理的pH範囲を含む広いpH範囲にわたって抗ウイルス
および抗腫瘍ザンセートの使用を拡大をもする、を含抗
ウイルスおよび抗腫瘍組成物を提供するために、かかる
組成物の調製法；かかる組成物の抗ウイルスおよび抗腫
瘍治療方法およびウイルスまたは腫瘍と戦う方法は、ウ
イルスまたは腫瘍に苦しめられる対象または位置へ親油
基および親水基の両者、ここで結合量はかかる抗ウイル
スまたは抗腫瘍目的に有効である、を単独でまたは同一
量を含む単一組成物の形態で含む活性増強量のイオン性
アジュバントを一緒に有するある量の抗ウイルスおよび
抗腫瘍ザンセートを同時に投与するこによりなる。
今後、他の目的が明らかになり、さらに他の目的が当業
者には明確になるであろう。
者には明確になるであろう。
（問題点を解決するための手段） 従って、本発明はウイルスおよび腫瘍状態の軽減に役立
ち、かつ活性物椎として既知の抗ウイルスおよび抗腫瘍
ザンセート化合物、特に一般式Ｉの反息内の一つを含む
抗ウイルスおよび抗腫瘍組成物に関する： 本発明は、（１）一般式Ｉ （ただし、式中、Ｒ１は、ノルボルニル、トリシクロデ
シル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルキル、Ｃ３〜Ｃ
２０のシクロアルキル、フリル、ピリジル、キヌクリニ
ジル；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシまたはハロ
ゲンで置換したＣ３〜Ｃ２０のアルキル；ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシまたはハロゲンで置換したＣ３
〜Ｃ２０のシクロアルコキシ；Ｒ２は、１価または２価
の金属原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミ
ノ、（Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ
４のアルキル）３−アミノ、またはハロゲンで置換した
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル；または２、３−ジヒドロキシプ
ロピルまたはω−ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４のアルコキ
シ）−メチルである。）で表されるザンセートおよび ６−１８の炭素原子を有する脂肪族基、１または２のエ
ーテルまたはアミド基を含む親油基と１または２のカル
ボキシ、サルフェート、スルホネート、ホスフェート基
または医薬上許容可能なそれらの塩を含む親水基からな
るアジュバント化合物を含み、該ザンセートと該アジュ
バント化合物のモル比が１：６から１：０．２５、好ま
しくは１：３から１：０．５，さらに好ましくは１：１
から１：２であることを特徴とする抗ウイルスおよび抗
腫瘍組成物に関する。
ち、かつ活性物椎として既知の抗ウイルスおよび抗腫瘍
ザンセート化合物、特に一般式Ｉの反息内の一つを含む
抗ウイルスおよび抗腫瘍組成物に関する： 本発明は、（１）一般式Ｉ （ただし、式中、Ｒ１は、ノルボルニル、トリシクロデ
シル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルキル、Ｃ３〜Ｃ
２０のシクロアルキル、フリル、ピリジル、キヌクリニ
ジル；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシまたはハロ
ゲンで置換したＣ３〜Ｃ２０のアルキル；ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシまたはハロゲンで置換したＣ３
〜Ｃ２０のシクロアルコキシ；Ｒ２は、１価または２価
の金属原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミ
ノ、（Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ
４のアルキル）３−アミノ、またはハロゲンで置換した
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル；または２、３−ジヒドロキシプ
ロピルまたはω−ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４のアルコキ
シ）−メチルである。）で表されるザンセートおよび ６−１８の炭素原子を有する脂肪族基、１または２のエ
ーテルまたはアミド基を含む親油基と１または２のカル
ボキシ、サルフェート、スルホネート、ホスフェート基
または医薬上許容可能なそれらの塩を含む親水基からな
るアジュバント化合物を含み、該ザンセートと該アジュ
バント化合物のモル比が１：６から１：０．２５、好ま
しくは１：３から１：０．５，さらに好ましくは１：１
から１：２であることを特徴とする抗ウイルスおよび抗
腫瘍組成物に関する。
本発明は、アジュバント化合物が、脂肪族モノまたはジ
カルボン酸、弗素化される酸、脂肪族モノまたはジサル
フェート、モノまたはジスルホネート、またはモノまた
はジホスフェート、ここで各物質は６〜１８の炭素原子
を有し、また１または２のエーテルまはアミド基を有す
る化合物、または医薬上許容可能なそれらの塩であるこ
とが好ましい。
カルボン酸、弗素化される酸、脂肪族モノまたはジサル
フェート、モノまたはジスルホネート、またはモノまた
はジホスフェート、ここで各物質は６〜１８の炭素原子
を有し、また１または２のエーテルまはアミド基を有す
る化合物、または医薬上許容可能なそれらの塩であるこ
とが好ましい。
また、本発明は、アジュバント化合物が、炭素数９〜１
２の脂肪族モノカルボン酸、弗素化される酸、炭素数８
〜１８の脂肪族アルコールサルフェート、脂肪族アルコ
ールホスフェート、脂肪族アルコールエーテルホスフェ
ート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、アルカ
ンスルホネート、オレフィン系スルホネート、スルホカ
ルボン酸エステル、グリセリドサルフェートまたは医薬
上許容できるそれらの塩であることが好ましい。
２の脂肪族モノカルボン酸、弗素化される酸、炭素数８
〜１８の脂肪族アルコールサルフェート、脂肪族アルコ
ールホスフェート、脂肪族アルコールエーテルホスフェ
ート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、アルカ
ンスルホネート、オレフィン系スルホネート、スルホカ
ルボン酸エステル、グリセリドサルフェートまたは医薬
上許容できるそれらの塩であることが好ましい。
さらに、本発明は、アジュバント化合物が、炭素数約８
〜１８の天然脂肪酸または脂肪族アルコールサルフェー
トまたは医薬上許容できるそれらの塩であることが好ま
しい。
〜１８の天然脂肪酸または脂肪族アルコールサルフェー
トまたは医薬上許容できるそれらの塩であることが好ま
しい。
本発明は、アジュバント化合物が、アニオン性であり、
かつ炭素数が約８〜２４、好ましくは８〜１４であるこ
とが好ましい。
かつ炭素数が約８〜２４、好ましくは８〜１４であるこ
とが好ましい。
また、本発明は、ザンセートが一般式Ｉの化合物（ただ
し、式中、Ｒ１は、ベンジル、シクロヘキシル、トリシ
クロデシル、ノルボルニル、シクロドデシル、ｎ−ドデ
シル、または４−イソボルニルシクロヘキシルであり、
Ｒ２は、ナトリウムまたはカリウム、またはＣ１〜Ｃ４
のアルキル基である。）および該アジュバント化合物が
炭素数８〜１４の天然脂肪酸または脂肪族アルコールサ
ルフェートまたはそれらのアルカリ金属塩であることが
好ましい。
し、式中、Ｒ１は、ベンジル、シクロヘキシル、トリシ
クロデシル、ノルボルニル、シクロドデシル、ｎ−ドデ
シル、または４−イソボルニルシクロヘキシルであり、
Ｒ２は、ナトリウムまたはカリウム、またはＣ１〜Ｃ４
のアルキル基である。）および該アジュバント化合物が
炭素数８〜１４の天然脂肪酸または脂肪族アルコールサ
ルフェートまたはそれらのアルカリ金属塩であることが
好ましい。
さらに、本発明は、ザンセートが、 ナトリウムまたはカリウム−ベンジルザンセート、ナト
リウムまたはカリウム−シクロヘキシルザンセート、 ナトリウムまたはカリウム−１−アダマンチルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−８（９）−トリシクロ−
［５−２．１．０２．６］−デシルザンセート、 ナトリウムまたはカリウム−２−エンドまたはエキソ−
ビシクロ［２．２．１．１．４］−ヘプチルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−シクロドデシルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−ｎ−ドデシルザンセート、
または ナトリウムまたはカリウム−４−イソボルニル−シクロ
ヘキシルザンセートであり、該アジュバント化合物が炭
素数９〜１３の脂肪族モノカルボン酸、それらのナトリ
ウムまたはカリウム塩、炭素数８〜１８の脂肪族アルコ
ールエーテルサルフェート、ホスフェート、ホスホネー
ト、それらのナトリウムまたはカリウム塩、またはアル
カリ金属デオキシコーレートであることが好ましい。
リウムまたはカリウム−シクロヘキシルザンセート、 ナトリウムまたはカリウム−１−アダマンチルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−８（９）−トリシクロ−
［５−２．１．０２．６］−デシルザンセート、 ナトリウムまたはカリウム−２−エンドまたはエキソ−
ビシクロ［２．２．１．１．４］−ヘプチルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−シクロドデシルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−ｎ−ドデシルザンセート、
または ナトリウムまたはカリウム−４−イソボルニル−シクロ
ヘキシルザンセートであり、該アジュバント化合物が炭
素数９〜１３の脂肪族モノカルボン酸、それらのナトリ
ウムまたはカリウム塩、炭素数８〜１８の脂肪族アルコ
ールエーテルサルフェート、ホスフェート、ホスホネー
ト、それらのナトリウムまたはカリウム塩、またはアル
カリ金属デオキシコーレートであることが好ましい。
本発明は、アジュバント化合物が、デカン酸、ウンデカ
ン酸、ドデカン酸、デオキシコール酸、デドシルサルフ
ェート、またはドデシルホスホン酸のナトリウムまたは
カリウム塩であることが好ましい。
ン酸、ドデカン酸、デオキシコール酸、デドシルサルフ
ェート、またはドデシルホスホン酸のナトリウムまたは
カリウム塩であることが好ましい。
また、本発明は、さらに増殖促進剤、特にインシュリン
を含むことが好ましい。
を含むことが好ましい。
（作用） 本発明によれば、アジュバント化合物の親水基、すなわ
ちカルボキシサルフェート、スルホネート、またはホス
フェート基が、親油基を構成する好適に延長された脂肪
族タンパク質の一末端に位置する、すなわち親水性の”
頭（head）”と親油性の”本体（body）”を有する極性
分子を形成することが好都合である。特にこの型の好適
なカルボン酸は、デカン酸、ウンデカン酸、およびドデ
カン酸である。
ちカルボキシサルフェート、スルホネート、またはホス
フェート基が、親油基を構成する好適に延長された脂肪
族タンパク質の一末端に位置する、すなわち親水性の”
頭（head）”と親油性の”本体（body）”を有する極性
分子を形成することが好都合である。特にこの型の好適
なカルボン酸は、デカン酸、ウンデカン酸、およびドデ
カン酸である。
従って、アジュバント化合物は、陰イオン性親合基を有
する化合物、ここで第４級アンモニウム塩のような多く
のカチオン性化合物が従来の技術では有効であり、さら
に、以後さらに示すが、例えば、親油性および親水性成
分を示す他の基準にあえば他の場合にも有効に使用され
るけれど、化合物は薬理学上の適当な塩、好ましくアル
カリ金属塩として、好ましくナトリウムまたはカリウム
塩の形態で使用することが好ましい。
する化合物、ここで第４級アンモニウム塩のような多く
のカチオン性化合物が従来の技術では有効であり、さら
に、以後さらに示すが、例えば、親油性および親水性成
分を示す他の基準にあえば他の場合にも有効に使用され
るけれど、化合物は薬理学上の適当な塩、好ましくアル
カリ金属塩として、好ましくナトリウムまたはカリウム
塩の形態で使用することが好ましい。
カルボン酸は、フッ素化または過フッ素化、すなわちカ
ルボン酸中のある、または、多くの、また全てのＣ−Ｈ
−結合のＨ−原子をフッ素原子で置換してもよい。
ルボン酸中のある、または、多くの、また全てのＣ−Ｈ
−結合のＨ−原子をフッ素原子で置換してもよい。
さらにこの型のアジュバント化合物の例として、脂肪族
アルコールサルフェート類（脂肪族アルコール類の硫酸
エステル類）、例えば、ナトリウムドデシルサルフェー
ト（ＳＤＳ）、アンモニウムラウリルサルフェート、脂
肪族アルコールエーテルサルフェート類（アルキルエー
テルサルフェート類）、例えば、Ｒ−（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２）２−ＯＳＯ３Ｎａ、ナトリウムアルキルスルホア
セテート類Ｒ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ３Ｎａ、スルホ
コラウレート（sulphocolaurate）、ラウリン酸エステ
ルのカリウム塩ＣＨ３−（ＣＨ2 ）１０−ＣＯＯ−ＣＨ
２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ３Ｋ、アルキロー
ルアミドサルフェート類（サルフェート化脂肪族アルキ
ロールアミド類）Ｒ−ＣＯＮＨ−Ｒ１−ＯＳＯ３Ｎａ
（Ｒ１は、例えば、ＣＨ２）、アルカンスルホネート類
（およびヒドロキシアルカンスルホネート類）、オレフ
ィン系スルホネート類、α−スルホ脂肪酸エステル類、
アルキル−（例えば、ドデシル）−ベンゼンスルホネー
ト類、スルホスクシネート類、例えば、 脂肪酸縮合生成物、例えば、脂肪酸イソチオネート類、
Ｒ−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ３Ｎａ、脂肪酸メチ
ルタウリド類（fatty acid methyltaurides）、 脂肪酸サルコシド類 のようなタンパク質脂肪酸縮合生成物（脂肪酸ポリペプ
チド縮合生成物）、例えば 脂肪族アルコールエーテルホスフェート類（脂肪族アル
コールリン酸エステル類）、例えば、エトキシ化オレイ
ルエーテルホスフェート、 サルフェート類、スルホリシノレエート（ターキイレッ
ドオイル）およびＮａ−ＳＯ３−Ｏ−Ｃ17Ｈ32−ＣＯＯ
Ｎａ等が挙げられる。
アルコールサルフェート類（脂肪族アルコール類の硫酸
エステル類）、例えば、ナトリウムドデシルサルフェー
ト（ＳＤＳ）、アンモニウムラウリルサルフェート、脂
肪族アルコールエーテルサルフェート類（アルキルエー
テルサルフェート類）、例えば、Ｒ−（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２）２−ＯＳＯ３Ｎａ、ナトリウムアルキルスルホア
セテート類Ｒ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ３Ｎａ、スルホ
コラウレート（sulphocolaurate）、ラウリン酸エステ
ルのカリウム塩ＣＨ３−（ＣＨ2 ）１０−ＣＯＯ−ＣＨ
２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ３Ｋ、アルキロー
ルアミドサルフェート類（サルフェート化脂肪族アルキ
ロールアミド類）Ｒ−ＣＯＮＨ−Ｒ１−ＯＳＯ３Ｎａ
（Ｒ１は、例えば、ＣＨ２）、アルカンスルホネート類
（およびヒドロキシアルカンスルホネート類）、オレフ
ィン系スルホネート類、α−スルホ脂肪酸エステル類、
アルキル−（例えば、ドデシル）−ベンゼンスルホネー
ト類、スルホスクシネート類、例えば、 脂肪酸縮合生成物、例えば、脂肪酸イソチオネート類、
Ｒ−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ３Ｎａ、脂肪酸メチ
ルタウリド類（fatty acid methyltaurides）、 脂肪酸サルコシド類 のようなタンパク質脂肪酸縮合生成物（脂肪酸ポリペプ
チド縮合生成物）、例えば 脂肪族アルコールエーテルホスフェート類（脂肪族アル
コールリン酸エステル類）、例えば、エトキシ化オレイ
ルエーテルホスフェート、 サルフェート類、スルホリシノレエート（ターキイレッ
ドオイル）およびＮａ−ＳＯ３−Ｏ−Ｃ17Ｈ32−ＣＯＯ
Ｎａ等が挙げられる。
上記式中のＲ基は、アルキル基であり、その長さは各化
合物の全炭素数が約６〜１８の範囲を確保するものであ
る。
合物の全炭素数が約６〜１８の範囲を確保するものであ
る。
特に、Ｒ１がベンジル、シクロヘキシル、 1−アダマン
チル、トリシクロデシル、 1−ノルボルニル、シクロド
デシル、ｎ−ドデシル、または 4−イソボルニル−シク
ロヘキシルであり、そしてＲ２がナトリウムまたはカリ
ウムイオン、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基である一般
式Ｉの活性物質が有効である。
チル、トリシクロデシル、 1−ノルボルニル、シクロド
デシル、ｎ−ドデシル、または 4−イソボルニル−シク
ロヘキシルであり、そしてＲ２がナトリウムまたはカリ
ウムイオン、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基である一般
式Ｉの活性物質が有効である。
かかる有効な抗ウイルスおよび抗腫瘍活性物質の例とし
て、次のナトリウムまたはカリウムザンセート類があ
る： ベンジルザンセート シクロヘキシルザンセート アダマンチルザンセート（D424） 8(9)- トリシクロ−［ 5− 2.1.22.6 ］デシルザンセー
ト（D609）、 2−エンドまたはエキソ−ビシクロ［ 2.2.11.4 ］−ヘ
プチル−ザンセート（D611）、 シクロドデシルザンセート（D435）、 ｎ−ドデシルザンセート、および 4−イソボルニル−シクロヘキシルザンセート(D622)。
て、次のナトリウムまたはカリウムザンセート類があ
る： ベンジルザンセート シクロヘキシルザンセート アダマンチルザンセート（D424） 8(9)- トリシクロ−［ 5− 2.1.22.6 ］デシルザンセー
ト（D609）、 2−エンドまたはエキソ−ビシクロ［ 2.2.11.4 ］−ヘ
プチル−ザンセート（D611）、 シクロドデシルザンセート（D435）、 ｎ−ドデシルザンセート、および 4−イソボルニル−シクロヘキシルザンセート(D622)。
本発明による活性ザンセートと活性増強アジュバント
は、１：６〜１：０．２５のモル比、好ましくは１：３
〜１：０．５のモル比、特に１：１〜１：２（活性ザン
セート：アジュバント化合物）のモル比で存在すること
が有効である。本発明の組成物は、局所、経口、または
非経口的に使用してもよい。好適な経口または非経口適
用形態は、錠剤、カプセル、坐剤および注入または注射
液である。これら適用形態は、通常の医薬上適用できる
アジュバント類、エキシピーント類（exipients）、お
よび希釈剤を使用して調製される。
は、１：６〜１：０．２５のモル比、好ましくは１：３
〜１：０．５のモル比、特に１：１〜１：２（活性ザン
セート：アジュバント化合物）のモル比で存在すること
が有効である。本発明の組成物は、局所、経口、または
非経口的に使用してもよい。好適な経口または非経口適
用形態は、錠剤、カプセル、坐剤および注入または注射
液である。これら適用形態は、通常の医薬上適用できる
アジュバント類、エキシピーント類（exipients）、お
よび希釈剤を使用して調製される。
投薬は、特有な適用形態および適用、例えば、治療また
は予防の目的または対象に原則的に依存する。一回の投
薬、と同様に適用生活規制の大きさは、それぞれの場合
の個々の評価手段により最も都合よく決定できるであろ
う。通常、注射用に使用される、本発明による組み合せ
（combination）の治療上の活性量は、体重１kg当り約
0.005〜約１０mg、好ましくは体重１kg当り約0.01〜約
0.1mgの範囲である。本発明の組み合せに加えて、これ
ら経口または非経口適用形態は、通常pH値を約７と８の
間、特に約７．４に保持するバッファー、さらに等浸透
圧用の塩化ナトリウム、マンニトール、またはソルビト
ールを含む。それらを凍結乾燥または固形化形態に調製
してもよい。もちろん、生きている動物体の外でウイル
スを殺すことが目的であるときは、組み合せは、治療上
または医薬上の考慮なしで使用されてもよい。
は予防の目的または対象に原則的に依存する。一回の投
薬、と同様に適用生活規制の大きさは、それぞれの場合
の個々の評価手段により最も都合よく決定できるであろ
う。通常、注射用に使用される、本発明による組み合せ
（combination）の治療上の活性量は、体重１kg当り約
0.005〜約１０mg、好ましくは体重１kg当り約0.01〜約
0.1mgの範囲である。本発明の組み合せに加えて、これ
ら経口または非経口適用形態は、通常pH値を約７と８の
間、特に約７．４に保持するバッファー、さらに等浸透
圧用の塩化ナトリウム、マンニトール、またはソルビト
ールを含む。それらを凍結乾燥または固形化形態に調製
してもよい。もちろん、生きている動物体の外でウイル
スを殺すことが目的であるときは、組み合せは、治療上
または医薬上の考慮なしで使用されてもよい。
局所適用に好適な製剤は、水溶性主成分に基づいて、例
えば、本発明による組み合せをバッファー溶液に溶解さ
せ、その後重合生増粘剤、例えば、ポリビニルピロリド
ンを加えることによって調製されてもよい。
えば、本発明による組み合せをバッファー溶液に溶解さ
せ、その後重合生増粘剤、例えば、ポリビニルピロリド
ンを加えることによって調製されてもよい。
局所用の好適な油質適用形態は、例えば、本発明による
組み合せを油に懸濁させ、その後アルミニウムステアレ
ートおよび／または植物活性剤またはテンシド（tensid
e）、すなわち多価アルコールの脂肪酸モノエステル、
例えばグリセリンモノステアレート、またはソルビタン
モノオレエートのようで、そのＨＬＢ値（親水性−親油
性−平衡）が約１０以下が好ましい、のような膨潤剤を
加えることにより得てもよい。
組み合せを油に懸濁させ、その後アルミニウムステアレ
ートおよび／または植物活性剤またはテンシド（tensid
e）、すなわち多価アルコールの脂肪酸モノエステル、
例えばグリセリンモノステアレート、またはソルビタン
モノオレエートのようで、そのＨＬＢ値（親水性−親油
性−平衡）が約１０以下が好ましい、のような膨潤剤を
加えることにより得てもよい。
好適な脂肪族軟膏は、例えば、本発明による２種の活性
物質を軟膏ベースに懸濁させ、その後約１０以下のＨＬ
Ｂ値を有するテンシドを加えることにより調製し得る。
エマルション軟膏は同様の方法、例えば、本発明による
２種の活性物質水溶液をソフト軟膏ベースに混合し、約
１０以下のＨＬＢ値を有するテンシドを加えることによ
り得ることが可能である。すべてのかかる局所適用形態
は、保存薬を含んでいても良い。全混合物中の活性な２
種の物質濃度は、通常全組成物の１００mg当り１０mgま
での幅広い制限を有する全組成物の約１００mgに対して
約０．０５〜５mg、好ましくは０．２５〜１mgである。
物質を軟膏ベースに懸濁させ、その後約１０以下のＨＬ
Ｂ値を有するテンシドを加えることにより調製し得る。
エマルション軟膏は同様の方法、例えば、本発明による
２種の活性物質水溶液をソフト軟膏ベースに混合し、約
１０以下のＨＬＢ値を有するテンシドを加えることによ
り得ることが可能である。すべてのかかる局所適用形態
は、保存薬を含んでいても良い。全混合物中の活性な２
種の物質濃度は、通常全組成物の１００mg当り１０mgま
での幅広い制限を有する全組成物の約１００mgに対して
約０．０５〜５mg、好ましくは０．２５〜１mgである。
一般式Ｉのザンセート類は既知であり、例えば、Ｒ１が
定義されたものであり、かつＭｅがアルカリ金属原子で
ある式Ｒ１−Ｏ−Ｍｅのアルコラートと二硫化炭素との
反応により、または上記アルコラートに対応するアルコ
ールと二硫化炭素を強アルカリ塩基の存在下に既知の方
法自体で反応することにより調製し得る。そのような製
剤は、西ドイツ公開公報（刊行された西ドイツ特許出
願）第 31 46 772号および以前に挙げた他の公表された
出願および特許に記載されている。これに関連して参照
は特別に公表された文書を構成する。
定義されたものであり、かつＭｅがアルカリ金属原子で
ある式Ｒ１−Ｏ−Ｍｅのアルコラートと二硫化炭素との
反応により、または上記アルコラートに対応するアルコ
ールと二硫化炭素を強アルカリ塩基の存在下に既知の方
法自体で反応することにより調製し得る。そのような製
剤は、西ドイツ公開公報（刊行された西ドイツ特許出
願）第 31 46 772号および以前に挙げた他の公表された
出願および特許に記載されている。これに関連して参照
は特別に公表された文書を構成する。
本発明による組成物の第２成分、すなわち脂質親油性お
よび親水性成分の両者を有するイオン生アジュバント化
合物は、例えば炭素数６〜１８の直鎖または分岐鎖、飽
和または不飽和の脂肪族基を有する商業的に利用できる
モノおよびジカルボン酸類、モノおよびジサルフェー
ト、モノおよびジスルホネート、およびモノおよびジホ
スフェート化合物から例解的に選択してもよい。この型
の混合物は、医薬上適正な塩を供給する塩基を使用して
既知の方法そのままで対応する塩類に変えることが好ま
しいだろう。
よび親水性成分の両者を有するイオン生アジュバント化
合物は、例えば炭素数６〜１８の直鎖または分岐鎖、飽
和または不飽和の脂肪族基を有する商業的に利用できる
モノおよびジカルボン酸類、モノおよびジサルフェー
ト、モノおよびジスルホネート、およびモノおよびジホ
スフェート化合物から例解的に選択してもよい。この型
の混合物は、医薬上適正な塩を供給する塩基を使用して
既知の方法そのままで対応する塩類に変えることが好ま
しいだろう。
（実施例） 薬理学検査から得られた結果を次に示す： １．細胞毒性 被試験物質： 次表で同定される異なる長鎖カルボン酸類と組み合わせ
たカリウム−8(9)−トリシクロ−［ 5-2.1.02.6］デシ
ルザンセート（D609））省略形：”ＤＥＸＡ”。
たカリウム−8(9)−トリシクロ−［ 5-2.1.02.6］デシ
ルザンセート（D609））省略形：”ＤＥＸＡ”。
使用された細胞培養 正常なハムスター胚繊維芽細胞（ＨＥＦ）；ウシ乳頭腫
ウイルスにより転換されたハムスター胚繊維芽細胞（Ｈ
ＥＦ−ＢＰＶ）。
ウイルスにより転換されたハムスター胚繊維芽細胞（Ｈ
ＥＦ−ＢＰＶ）。
培地：１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％のペニシ
リン、ストレプトマイシンで補充した、アールの（Earl
e′s）塩を有するイーグルの基礎培地（ＢＭＥ）；pH＝
７．４。
リン、ストレプトマイシンで補充した、アールの（Earl
e′s）塩を有するイーグルの基礎培地（ＢＭＥ）；pH＝
７．４。
方法：示された細胞型をin vitroで示された培地中でイ
ンキュベートする。各サンプルに２０μの上記活性物
質ＤＥＸＡと段階的に増加する量の脂肪酸（次表に示し
た）とから成る組み合わせた物を加える。３日後、最小
毒性濃度を決定するために培地を顕微鏡的に観察する。
それらの結果を次表に要約する。
ンキュベートする。各サンプルに２０μの上記活性物
質ＤＥＸＡと段階的に増加する量の脂肪酸（次表に示し
た）とから成る組み合わせた物を加える。３日後、最小
毒性濃度を決定するために培地を顕微鏡的に観察する。
それらの結果を次表に要約する。
第１表は、活性物質ＤＥＸＡと脂肪酸との組み合せが、
形質転換されなかった細胞培養よりも形質転換された細
胞培養に対してより毒性であろうということを示す。こ
のことは、正常な細胞よりも形質転換した細胞培養に対
して１０倍毒性であるデカン酸およびウンデカン酸との
組み合せに特に当てはまる。
形質転換されなかった細胞培養よりも形質転換された細
胞培養に対してより毒性であろうということを示す。こ
のことは、正常な細胞よりも形質転換した細胞培養に対
して１０倍毒性であるデカン酸およびウンデカン酸との
組み合せに特に当てはまる。
それ以上の細胞毒性試験において、本発明により異なる
組み合せは、毒性に関して、マウス胚繊維芽細胞（ＭＥ
Ｆ）および形質転換マウス胚繊維芽細胞（ＭＥＦ−Ｋ
１）の細胞培養で試験された。これら細胞培養を次の培
地中でインキュベートした： ＢＭＥ，５％ウシ血漿、ペニシリン、ストレプトマイシ
ン、pH＝７．４．顕微鏡評価を２４時間後に実施した以
外は、上記指示に準じて試験した。それらの結果を第２
表に要約する。
組み合せは、毒性に関して、マウス胚繊維芽細胞（ＭＥ
Ｆ）および形質転換マウス胚繊維芽細胞（ＭＥＦ−Ｋ
１）の細胞培養で試験された。これら細胞培養を次の培
地中でインキュベートした： ＢＭＥ，５％ウシ血漿、ペニシリン、ストレプトマイシ
ン、pH＝７．４．顕微鏡評価を２４時間後に実施した以
外は、上記指示に準じて試験した。それらの結果を第２
表に要約する。
第２表は、被試験組み合せが正常な細胞培養よりも形質
転換培養により毒性であることを示す。
転換培養により毒性であることを示す。
形質転換細胞培養に対するウンデカン酸と組み合せたＤ
ＥＸＡの毒性選択性は、トリチウム標識化ウリジン（３
Ｈ−ウリジン）の導入を基礎とする次の試験でより明ら
かとなる。
ＥＸＡの毒性選択性は、トリチウム標識化ウリジン（３
Ｈ−ウリジン）の導入を基礎とする次の試験でより明ら
かとなる。
正常なマウス胚繊維芽細胞（ＭＥＦ）およびウシ乳頭腫
ウイルスで形質転換されたマウス胚繊維芽細胞（ＭＥＦ
−ＢＰＶ）をリンブロプレート（Linbro-plates）（１
ホール当り２×１０５セル）にまき、２０μｇ／mlのＤ
ＥＸＡと次の量（１０，２０，４０，６０および８０μ
ｇ／ml）のウンデカン酸との組み合せで処理した。培地
として、５％のウシ血漿を補充した、５％ＣＯ２の大気
中でpH７．５のアールの塩を有するイーグルの基礎培地
を使用した。２日後、新しい培地、すなわち１μＣｉ／
mlの３Ｈ−ウリジンを含むが上記活性物質を含まない、
を加えた。２時間後、酸で沈降し得る３Ｈ−ウリジン量
を各培地中で決定する。計測前に、結合しなかった３Ｈ
−ウリジンを含む低分子量成分を洗い落す。その後、乾
燥培養上で計測する。２培養中で測定された放射能の平
均値を第１図に示す。
ウイルスで形質転換されたマウス胚繊維芽細胞（ＭＥＦ
−ＢＰＶ）をリンブロプレート（Linbro-plates）（１
ホール当り２×１０５セル）にまき、２０μｇ／mlのＤ
ＥＸＡと次の量（１０，２０，４０，６０および８０μ
ｇ／ml）のウンデカン酸との組み合せで処理した。培地
として、５％のウシ血漿を補充した、５％ＣＯ２の大気
中でpH７．５のアールの塩を有するイーグルの基礎培地
を使用した。２日後、新しい培地、すなわち１μＣｉ／
mlの３Ｈ−ウリジンを含むが上記活性物質を含まない、
を加えた。２時間後、酸で沈降し得る３Ｈ−ウリジン量
を各培地中で決定する。計測前に、結合しなかった３Ｈ
−ウリジンを含む低分子量成分を洗い落す。その後、乾
燥培養上で計測する。２培養中で測定された放射能の平
均値を第１図に示す。
第１図の図形は、形質転換細胞培養が、放射能すなわち
３Ｈ−ウリジンが正常細胞培養中でのみ見い出され形質
転換細胞培養中では見い出されないという事実により、
本発明の組み合せにより選択的に破壊または不活性化さ
れるということを示す。
３Ｈ−ウリジンが正常細胞培養中でのみ見い出され形質
転換細胞培養中では見い出されないという事実により、
本発明の組み合せにより選択的に破壊または不活性化さ
れるということを示す。
２．抗ウイルス作用： 活性物質ＤＥＸＡ，ＤＥＸＡと異なる濃度のデカン酸と
の組み合せ、およびデカン酸単独の阻害作用を、単純ヘ
ルペスウイルス１で接種した異なるin vitro培養（ＨＳ
Ｖ１−培養）で試験した。培地のpHは、７．４であっ
た。２日間のインキュベーション後、生じたウイルスを
決定し、％で示されるプラーク形成単位（Ｐｆｕ）を、
次表に示されるように、阻害アディッタメントなしで対
応する培養に対して計算した。
の組み合せ、およびデカン酸単独の阻害作用を、単純ヘ
ルペスウイルス１で接種した異なるin vitro培養（ＨＳ
Ｖ１−培養）で試験した。培地のpHは、７．４であっ
た。２日間のインキュベーション後、生じたウイルスを
決定し、％で示されるプラーク形成単位（Ｐｆｕ）を、
次表に示されるように、阻害アディッタメントなしで対
応する培養に対して計算した。
第３表は、ＤＥＸＡとデカン酸との組み合せが組み合せ
の個々の成分よりも極めて強力な阻害作用を展開するこ
とを示す。
の個々の成分よりも極めて強力な阻害作用を展開するこ
とを示す。
ＤＥＸＡとナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）
との組み合せも同様にＨＳＶ１の生殖を強く阻害した。
との組み合せも同様にＨＳＶ１の生殖を強く阻害した。
細胞：リタ（Rita）Ｐ Ｏ／37 培地：ＢＭＥ，５％のＦＢＳ，１％のペニシリン＋スト
レプトマイシン、pH７．４，５％ＣＯ２大気 阻害剤：１０μｇ／mlのＤＥＸＡ＋１０，２０，４０，
８０μｇ／mlのドデシルスルフェート（ＳＤＳ） ＭＯＩを有するリタ細胞の感染：0.05pfu／セル阻害剤
の添加：感染１時間後（各々２培養） ウイルス子孫の再捕集：感染２４時間後 比較力価：７．７×１０６pfu/ml 類似結果は、シクロドデシルザンセート（D435）とウン
デカン酸との組み合せで得られた。同様に、この組み合
せは、例えば、ＨＳＶ−１で感染したヒト胚肺臓の集密
的細胞で、非常に能率的阻害結果の状態で試験された。
D609の代りにD424、D611またはD622を使用して同じ効果
が得られた。
レプトマイシン、pH７．４，５％ＣＯ２大気 阻害剤：１０μｇ／mlのＤＥＸＡ＋１０，２０，４０，
８０μｇ／mlのドデシルスルフェート（ＳＤＳ） ＭＯＩを有するリタ細胞の感染：0.05pfu／セル阻害剤
の添加：感染１時間後（各々２培養） ウイルス子孫の再捕集：感染２４時間後 比較力価：７．７×１０６pfu/ml 類似結果は、シクロドデシルザンセート（D435）とウン
デカン酸との組み合せで得られた。同様に、この組み合
せは、例えば、ＨＳＶ−１で感染したヒト胚肺臓の集密
的細胞で、非常に能率的阻害結果の状態で試験された。
D609の代りにD424、D611またはD622を使用して同じ効果
が得られた。
ＲＮＡ−ウイルス（シングル コード ウイルス）、例
えば、水疱性口内炎ウイルス、は、前記活性物質の組み
合せにより阻害される。
えば、水疱性口内炎ウイルス、は、前記活性物質の組み
合せにより阻害される。
ＨＳＶ−感染病変を有するテンジクネズミでさらに行な
った実験では、本発明による組み合せおよびアジュバン
トのみの治療効果を試験した。第４表に一致する物質を
記載濃度でワセリン軟膏に混合し、その軟膏をテンジク
ネズミの皮膚のＨＳＶ−感染病変に適用した（１日に２
回）。
った実験では、本発明による組み合せおよびアジュバン
トのみの治療効果を試験した。第４表に一致する物質を
記載濃度でワセリン軟膏に混合し、その軟膏をテンジク
ネズミの皮膚のＨＳＶ−感染病変に適用した（１日に２
回）。
その結果を次の第４表に示す。
第４表は、断然最高の治療結果が本発明による組み合せ
で得られたことを示す。
で得られたことを示す。
組み合せの抗ウイルス作用に関するそれ以上の試験にお
いて、６匹のテンジクネズミは、ウォル（Wal）血統の
ＨＳＶ−１で接種された。１８時間後、５％ＤＥＸＡお
よび５％デカン酸を有するワセリン軟膏を使用して、処
置（１日に２回）を始めた。処置の２日（接種後７２時
間）後、動物を殺し、感染した皮膚を除去した。その皮
膚を液体窒素で凍結し、その後１０倍量（ｗ／ｖ）の組
織培養培地に再捕集するためにビーターミル”ミクロデ
ィスメムブレーター（Mikro Dismembrator）”（ｔｍ）
（１動物当り２サンプル）で粉砕した。
いて、６匹のテンジクネズミは、ウォル（Wal）血統の
ＨＳＶ−１で接種された。１８時間後、５％ＤＥＸＡお
よび５％デカン酸を有するワセリン軟膏を使用して、処
置（１日に２回）を始めた。処置の２日（接種後７２時
間）後、動物を殺し、感染した皮膚を除去した。その皮
膚を液体窒素で凍結し、その後１０倍量（ｗ／ｖ）の組
織培養培地に再捕集するためにビーターミル”ミクロデ
ィスメムブレーター（Mikro Dismembrator）”（ｔｍ）
（１動物当り２サンプル）で粉砕した。
少し遠心分離した（１分間、エッペンドルフ−デスクト
ップ遠心分離機）後一切を含めた層のウイルス力価を決
定した。
ップ遠心分離機）後一切を含めた層のウイルス力価を決
定した。
結果：ウイルスは検出されなかった。ブランク試験培地
の力価は、１×１０５pfu/gram組織であった。
の力価は、１×１０５pfu/gram組織であった。
モノカルボン酸結合鎖とD609との組み合せが抗ウイルス
活性および細胞毒性におよぼす影響を第３図に示す。非
感染（△）およびＨＳＶ−１−感染（■）リタ細胞を１
０μｇ／mlのD609と４０μｇ／mlの各モノカルボン酸で
処理した（pH７．４）。
活性および細胞毒性におよぼす影響を第３図に示す。非
感染（△）およびＨＳＶ−１−感染（■）リタ細胞を１
０μｇ／mlのD609と４０μｇ／mlの各モノカルボン酸で
処理した（pH７．４）。
２つの培養の生じたウイルスをプラークアッセイで２通
り個々に調べた。
り個々に調べた。
誤差バーは標準偏差を示す。二通りの非感染化処理およ
び非処理リタ細胞培養の細胞密度をトリパンブルー着色
後血球計で計測することで決定した。
び非処理リタ細胞培養の細胞密度をトリパンブルー着色
後血球計で計測することで決定した。
３．抗腫瘍活性： マウス内のリンパ性白血病処置。
６週令ＤＢＡ−２マウスを１×１０５腫瘍細胞（ＮＣＩ
−Ｅｇｇ−白血病）で静脈内へ接種した。１８時間後、
各々１０匹のマウスから３グループを形成した。１つの
グループはいかなる処置も受けず、比較例グループを表
わした。第２グループをＤＥＸＡ（４×１５mg／kg、そ
の後６×１１mg／kg）のみで処置した。第３グループを
本発明による組み合せ、すなわちＤＥＸＡとウンデカン
酸（グループ２で行なったＤＥＸＡ処置に加えてウンデ
カン酸４×７．５mg／kg、その後６×５．５mg／kg）で
処置した。
−Ｅｇｇ−白血病）で静脈内へ接種した。１８時間後、
各々１０匹のマウスから３グループを形成した。１つの
グループはいかなる処置も受けず、比較例グループを表
わした。第２グループをＤＥＸＡ（４×１５mg／kg、そ
の後６×１１mg／kg）のみで処置した。第３グループを
本発明による組み合せ、すなわちＤＥＸＡとウンデカン
酸（グループ２で行なったＤＥＸＡ処置に加えてウンデ
カン酸４×７．５mg／kg、その後６×５．５mg／kg）で
処置した。
すべての処置は静脈内に行なった。注射は１時間要し
た。次の日（腫瘍細胞で接種２日後）血液を各動物から
サンプリングし、リンパ球濃度を決定した。結果を次の
第５表に要約する。
た。次の日（腫瘍細胞で接種２日後）血液を各動物から
サンプリングし、リンパ球濃度を決定した。結果を次の
第５表に要約する。
第５表は、本発明による組み合せがリンパ球数を大きく
減少することを示す。
減少することを示す。
（本発明によるＤＥＸＡとウンデカン酸との組み合せ
（combination）で全身処置したマウスの自発性皮膚腫
瘍 退行） 皮膚腫瘍がＮＭＲＩ血統７週令メスマウスにおいて既知
方法自体で誘発された。このことは、０．１mlのアセト
ンに溶解された２５．６mgのＤＭＢＡの単一投薬、およ
び２３週間の後、週に２回適用された後の培地であり、
７日後に０．１mlアセトンに溶解した６．１６mgＴＰＡ
を含む局所皮膚を含んでいた。
（combination）で全身処置したマウスの自発性皮膚腫
瘍 退行） 皮膚腫瘍がＮＭＲＩ血統７週令メスマウスにおいて既知
方法自体で誘発された。このことは、０．１mlのアセト
ンに溶解された２５．６mgのＤＭＢＡの単一投薬、およ
び２３週間の後、週に２回適用された後の培地であり、
７日後に０．１mlアセトンに溶解した６．１６mgＴＰＡ
を含む局所皮膚を含んでいた。
プロモーター処置終結後３週間、化学療法は、予めpH
７．４で０．９％のＮａＣｌ溶解した１０mg／kgの試験
化合物（１mg／ml）の静脈注射で始まった。０．１５Ｍ
ＮａＯＨを加えてpH調製した。腫瘍の４０動物を選択
し、４つの任意グループを形成した。１１匹の動物を処
置せず、１０匹の動物をＤＥＸＡ処置し、１０匹の動物
体をウンデカン酸処置し、そして９匹の動物をＤＥＸＡ
とウンデカン酸との組み合せ（１ml当り１mg、各物質は
１０mg／kg）で処置した。
７．４で０．９％のＮａＣｌ溶解した１０mg／kgの試験
化合物（１mg／ml）の静脈注射で始まった。０．１５Ｍ
ＮａＯＨを加えてpH調製した。腫瘍の４０動物を選択
し、４つの任意グループを形成した。１１匹の動物を処
置せず、１０匹の動物をＤＥＸＡ処置し、１０匹の動物
体をウンデカン酸処置し、そして９匹の動物をＤＥＸＡ
とウンデカン酸との組み合せ（１ml当り１mg、各物質は
１０mg／kg）で処置した。
第２図において、注射時間は時間軸上の小さな長方形に
より示される全腫瘍の大きさ（３次元）を滑り測定器
（caliper）で決定する。このように、非処置動物の３
５の腫瘍、ウンデカン酸処置動物の４０の腫瘍、ＤＥＸ
Ａ処置動物の３７の腫瘍および本発明による組み合せで
処置した動物の３５の腫瘍の大きさを決定した。腫瘍の
初期大きさは２〜４００mm3であった。各単一腫瘍の大
きさを試験中観察した。増大または退行を初期大きさに
対する割合で示した。各グループの平均値を第２図に示
す。本発明による組み合せで処置された腫瘍退行の大き
さは、スチューデントのＴ−試験によって計算された。
処置２日後、処置されたグループ中の腫瘍の大きさは、
Ｐ＜１０-10であり、処置５日後はＰ＜１０-7であり、
非処置のそれとはかなり異なっていた。
より示される全腫瘍の大きさ（３次元）を滑り測定器
（caliper）で決定する。このように、非処置動物の３
５の腫瘍、ウンデカン酸処置動物の４０の腫瘍、ＤＥＸ
Ａ処置動物の３７の腫瘍および本発明による組み合せで
処置した動物の３５の腫瘍の大きさを決定した。腫瘍の
初期大きさは２〜４００mm3であった。各単一腫瘍の大
きさを試験中観察した。増大または退行を初期大きさに
対する割合で示した。各グループの平均値を第２図に示
す。本発明による組み合せで処置された腫瘍退行の大き
さは、スチューデントのＴ−試験によって計算された。
処置２日後、処置されたグループ中の腫瘍の大きさは、
Ｐ＜１０-10であり、処置５日後はＰ＜１０-7であり、
非処置のそれとはかなり異なっていた。
（自発性皮膚腫瘍の皮下処置） 上記のように生じた化学的に誘発された皮膚腫瘍を有す
る２０匹の試験動物（上記タイプ）を任意の４グループ
に分けた。腫瘍の近くに皮下注射、すなわち２日間の間
２時間ごとに０．５mlの３つの部分に注射することによ
り処置した。第３日に、単一の投薬を注入した。注射液
は５mg／mlのＤＥＸＡと５mg／mlウンデカン酸を含んで
いた。処置開始後６日間、写真および目視評価を行なっ
た。
る２０匹の試験動物（上記タイプ）を任意の４グループ
に分けた。腫瘍の近くに皮下注射、すなわち２日間の間
２時間ごとに０．５mlの３つの部分に注射することによ
り処置した。第３日に、単一の投薬を注入した。注射液
は５mg／mlのＤＥＸＡと５mg／mlウンデカン酸を含んで
いた。処置開始後６日間、写真および目視評価を行なっ
た。
結果：全腫瘍はかなり退行し、多くは完全に消失し、そ
して全ては少なくとも５０％だけ初期の大きさより小さ
くなった。
して全ては少なくとも５０％だけ初期の大きさより小さ
くなった。
（ＤＥＸＡとウンデカン酸を含む本発明の組み合せで組
織的に処置したマウス中の自発性皮膚腫瘍の退行） 皮膚腫瘍が前記のごとくＮＭＲＩ−マウスに生じた。最
終ＴＰＡ適用２日後、化学療法を開始した。処置剤を１
日に３回静脈注射することで動物に投薬した。各注射は
１０mg／kgのＤＥＸＡと１０mg／kgのウンデカン酸
（０．９％のＮａＣｌ溶液に溶解された各化合物の１ml
当り１mg）を含んでいた。溶液のpHを０．１５Ｍ Ｎａ
ＯＮでpH７．４に調整した。処置の始めと最後に各動物
の腫瘍数を決定するために動物体の写真を撮った。治療
の終結４週間後、腫瘍を再び評価した。腫瘍が消失した
部位には再発（回復）は見られなかった。その結果を次
の第６表に要約する。
織的に処置したマウス中の自発性皮膚腫瘍の退行） 皮膚腫瘍が前記のごとくＮＭＲＩ−マウスに生じた。最
終ＴＰＡ適用２日後、化学療法を開始した。処置剤を１
日に３回静脈注射することで動物に投薬した。各注射は
１０mg／kgのＤＥＸＡと１０mg／kgのウンデカン酸
（０．９％のＮａＣｌ溶液に溶解された各化合物の１ml
当り１mg）を含んでいた。溶液のpHを０．１５Ｍ Ｎａ
ＯＮでpH７．４に調整した。処置の始めと最後に各動物
の腫瘍数を決定するために動物体の写真を撮った。治療
の終結４週間後、腫瘍を再び評価した。腫瘍が消失した
部位には再発（回復）は見られなかった。その結果を次
の第６表に要約する。
第６表は、ＤＥＸＡとウンデカン酸を含む本発明による
組み合せが非処置動物の退行が２５％であるのに対し、
５９％の割合で皮膚腫瘍の退行を生じさせることを示
す。
組み合せが非処置動物の退行が２５％であるのに対し、
５９％の割合で皮膚腫瘍の退行を生じさせることを示
す。
本発明の抗ウイルスおよび抗腫瘍組成物に関するそれ以
上の試験結果を次に示す： （Ａ）D609／ウンデカン酸の抗ウイルス活性 ザンセート化合物が酸性pH条件下で各種ＤＮＡおよびＲ
ＮＡウイルスに対し抗ウイルス活性を示すことが明らか
となった［ザウエル，ジー、，アムトマン，イー．，メ
ルバー，ケイ．，クナップ，エイ．，ミュラー，ケ
イ．，フムメル，ケイ．，およびシャーム，エイ．著：
ＤＮＡおよびＲＮＡウイルス種は特異特性を有するある
抗ウイルス化合物のザンセート類により阻害される。プ
ロセス．ナショナル．アカデミー．サイエンス．米国８
１，3263-3267(1984)（Sauer,G.,Amtmann,E.,Melber,
K.,Knapp.A.,Muller,K.,Hummel,K.,and Scherm,A.,:DNA
&RNA virus species are inhibited by xanthates,a cl
ass of antiviral compounds with unique properties.
Proc.Natl.Acad.Sci.USA８１，3263-3267(1984)］。こ
れらの化合物の特有な幅広い範囲の抗ウイルス範囲を、
より高くかつ生理学上のpH条件（pH７．４）で、親水性
および親油性成分の両者を有するあるイオン性アジュバ
ント類の同時または組み合せ投薬により、利用すること
は今ではより有効であろう。このように、単独では、抗
ウイルス活性を有しないナトリウム デオキシコーレー
ト、ナトリウム ドデシルスルフェート、およびある脂
肪酸類等のアジュバント類と組み合せたトリシクロデカ
ン−９−イル−ザンセート（D609）は、in vitro pH
７．４で各種ＤＮＡおよびＲＮＡウイルス（例えば、単
純ヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよびコク
サッキーウイルスＢ４）複製を阻害する（第７表）。各
種結合鎖長の飽和脂肪酸類の中で、ウンデカン酸（炭素
数１１）の効率が、短かい（炭素数８）または長い（炭
素数１８）モノカルボン酸類のそれよりも３倍大きいと
いう著しい大きさの有意性があった。投薬応答動力学
は、１０００倍までヘルペスウイルスの複製を阻害する
投薬が非感染増殖比較培養中の分裂活性を許容すること
を示した。１：１の割合のD609／ウンデカン酸混合物
は、第４図（黒丸）から明らかなように最も有効である
ことが判った。３日および５日の適用期間後、１ml当り
１０μｇのウンデカン酸と結合した１０μｇのD609によ
り組織培養中で阻害され得るＨＴＬＶIIIウイルスの場
合にも同様のデータが得られた（第５図）。組み合せに
よる処置は、ＢおよびＴ細胞腫のキルが可能な濃度で処
置を受けなかったマイトジェン刺激化末梢ヒト血液リン
パ球の分裂活性を示す（第Ｂ節、第６図）。このこと
は、D609／ウンデカン酸の組み合せがエイズ（AIDS）の
化学療法に潜在的に有効であることを示す。
上の試験結果を次に示す： （Ａ）D609／ウンデカン酸の抗ウイルス活性 ザンセート化合物が酸性pH条件下で各種ＤＮＡおよびＲ
ＮＡウイルスに対し抗ウイルス活性を示すことが明らか
となった［ザウエル，ジー、，アムトマン，イー．，メ
ルバー，ケイ．，クナップ，エイ．，ミュラー，ケ
イ．，フムメル，ケイ．，およびシャーム，エイ．著：
ＤＮＡおよびＲＮＡウイルス種は特異特性を有するある
抗ウイルス化合物のザンセート類により阻害される。プ
ロセス．ナショナル．アカデミー．サイエンス．米国８
１，3263-3267(1984)（Sauer,G.,Amtmann,E.,Melber,
K.,Knapp.A.,Muller,K.,Hummel,K.,and Scherm,A.,:DNA
&RNA virus species are inhibited by xanthates,a cl
ass of antiviral compounds with unique properties.
Proc.Natl.Acad.Sci.USA８１，3263-3267(1984)］。こ
れらの化合物の特有な幅広い範囲の抗ウイルス範囲を、
より高くかつ生理学上のpH条件（pH７．４）で、親水性
および親油性成分の両者を有するあるイオン性アジュバ
ント類の同時または組み合せ投薬により、利用すること
は今ではより有効であろう。このように、単独では、抗
ウイルス活性を有しないナトリウム デオキシコーレー
ト、ナトリウム ドデシルスルフェート、およびある脂
肪酸類等のアジュバント類と組み合せたトリシクロデカ
ン−９−イル−ザンセート（D609）は、in vitro pH
７．４で各種ＤＮＡおよびＲＮＡウイルス（例えば、単
純ヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよびコク
サッキーウイルスＢ４）複製を阻害する（第７表）。各
種結合鎖長の飽和脂肪酸類の中で、ウンデカン酸（炭素
数１１）の効率が、短かい（炭素数８）または長い（炭
素数１８）モノカルボン酸類のそれよりも３倍大きいと
いう著しい大きさの有意性があった。投薬応答動力学
は、１０００倍までヘルペスウイルスの複製を阻害する
投薬が非感染増殖比較培養中の分裂活性を許容すること
を示した。１：１の割合のD609／ウンデカン酸混合物
は、第４図（黒丸）から明らかなように最も有効である
ことが判った。３日および５日の適用期間後、１ml当り
１０μｇのウンデカン酸と結合した１０μｇのD609によ
り組織培養中で阻害され得るＨＴＬＶIIIウイルスの場
合にも同様のデータが得られた（第５図）。組み合せに
よる処置は、ＢおよびＴ細胞腫のキルが可能な濃度で処
置を受けなかったマイトジェン刺激化末梢ヒト血液リン
パ球の分裂活性を示す（第Ｂ節、第６図）。このこと
は、D609／ウンデカン酸の組み合せがエイズ（AIDS）の
化学療法に潜在的に有効であることを示す。
第４図：D609とウンデカン酸の各種濃度によるヘルペス
ウイルス増殖阻害 両成分濃度を横軸に示す。D609とウンデカン酸を次の比
率で混合した： ●１：１；○１：２；■１：３；□０：１（ウンデカン
酸）。
ウイルス増殖阻害 両成分濃度を横軸に示す。D609とウンデカン酸を次の比
率で混合した： ●１：１；○１：２；■１：３；□０：１（ウンデカン
酸）。
１０３以上の阻害を生ずる濃度は細胞毒性効果により達
成された。しかしながら、低濃度は、非感染比較細胞中
に認識できる細胞毒性を生じさせなかった。
成された。しかしながら、低濃度は、非感染比較細胞中
に認識できる細胞毒性を生じさせなかった。
１：１の濃度（D609／ウンデカン酸，●）は、いずれか
の化合物濃度およびそれらの結合した抗ウイルス効果が
最も有効であることが判った。従って、化合物を１：１
の比率で適用することが示唆される。
の化合物濃度およびそれらの結合した抗ウイルス効果が
最も有効であることが判った。従って、化合物を１：１
の比率で適用することが示唆される。
第５図：ＨＴＬＶＩＩＩ特異核酸（複製的中間体として
の超らせんＤＮＡ）は単離され、ゲル電気泳動およびク
ローン化真性放射性標識化ＨＴＬＶＩＩＩＤＮＡでハイ
ブリッド化の後に見られるようにされた。３日間（レー
ンａ）および５日間（レーンｃ）の処置後、ＨＴＬＶＩ
ＩＩＤＮＡに典型的なシグナルは完全に撤廃される、と
ころが実際には、非処置感染（Ｋ３７ Ｔ−リンパ腫）
培養（レーンｂとｄ）中に、ＨＴＬＶＩＩＩ特異ＤＮＡ
を発見し得る（超らせん型Ｉと緩和円形IIＤＮＡの両
者）。シングルカット制限エンドヌクレアーゼで切断
後、型ＩおよびIIは直線型IIIに転換される（レーンｆ
とｈ）。そのような処置後、これらのデータはＨＴＬＶ
ＩＩＩの複製を完全に阻害し得ることを示す。
の超らせんＤＮＡ）は単離され、ゲル電気泳動およびク
ローン化真性放射性標識化ＨＴＬＶＩＩＩＤＮＡでハイ
ブリッド化の後に見られるようにされた。３日間（レー
ンａ）および５日間（レーンｃ）の処置後、ＨＴＬＶＩ
ＩＩＤＮＡに典型的なシグナルは完全に撤廃される、と
ころが実際には、非処置感染（Ｋ３７ Ｔ−リンパ腫）
培養（レーンｂとｄ）中に、ＨＴＬＶＩＩＩ特異ＤＮＡ
を発見し得る（超らせん型Ｉと緩和円形IIＤＮＡの両
者）。シングルカット制限エンドヌクレアーゼで切断
後、型ＩおよびIIは直線型IIIに転換される（レーンｆ
とｈ）。そのような処置後、これらのデータはＨＴＬＶ
ＩＩＩの複製を完全に阻害し得ることを示す。
（Ｂ）D609／ウンデカン酸の抗腫瘍活性 抗ウイルス特性を有するザンセート化合物類は、個々別
々の大きさ（好ましくは１１または１２の炭素鎖の長
さ）のモノカルボン酸類と組み合わさってin vitroで著
しい抗腫瘍活性を及ぼす。
々の大きさ（好ましくは１１または１２の炭素鎖の長
さ）のモノカルボン酸類と組み合わさってin vitroで著
しい抗腫瘍活性を及ぼす。
トリシクロデカン−９−イル−ザンソゲネート（D609）
またはシクロドデシルザンソゲート（D435）は、ウンデ
カン酸またはドデカン酸のいずれかとともに各種転換細
胞（通常低セラムを要求する）に投与したときに、細胞
を死に至らしめる。転換誘導体が生じた正常細胞に同一
濃度で適用されると、かかる効果は明らかでないかまた
はそんなに鋭くはなかった。
またはシクロドデシルザンソゲート（D435）は、ウンデ
カン酸またはドデカン酸のいずれかとともに各種転換細
胞（通常低セラムを要求する）に投与したときに、細胞
を死に至らしめる。転換誘導体が生じた正常細胞に同一
濃度で適用されると、かかる効果は明らかでないかまた
はそんなに鋭くはなかった。
このことは、正常細胞およびその転換誘導体に関するD6
09／ウンデカン酸効果が比較されている第８表のデータ
により裏づけられる。腫瘍細胞（および化学的またはウ
イルス転換細胞）の選択的キリング（Killing）は、実
験的検定システムでは検出できる限界である１０-6に至
るまでの生存率範囲の差が明らかである。
09／ウンデカン酸効果が比較されている第８表のデータ
により裏づけられる。腫瘍細胞（および化学的またはウ
イルス転換細胞）の選択的キリング（Killing）は、実
験的検定システムでは検出できる限界である１０-6に至
るまでの生存率範囲の差が明らかである。
正常な細胞が処置によりほとんど影響を受けないのに対
して、それら転換誘導体（低セラムを要求する）は同じ
処置に耐えきれない。
して、それら転換誘導体（低セラムを要求する）は同じ
処置に耐えきれない。
メタ−Ａ−腫瘍（線維肉腫）は、D609／ウンデカン酸組
み合せの腹腔内適用により十分に妨げ得る（第６図）。
さらに進んだ段階（接種５日後）においても、治療効果
を示し得る（第７図）。ウンデカン酸を有しないD609の
いずれのケースにおける処置は、本質的に証明できる抗
腫瘍効果がない。
み合せの腹腔内適用により十分に妨げ得る（第６図）。
さらに進んだ段階（接種５日後）においても、治療効果
を示し得る（第７図）。ウンデカン酸を有しないD609の
いずれのケースにおける処置は、本質的に証明できる抗
腫瘍効果がない。
さらに、各種ＢおよびＴ細胞リンパ腫の選択的キリング
（処置に対抗する末梢ヒト血液リンパ球（ｐＢＬ）に比
較して）は、第８図で裏付けられる。
（処置に対抗する末梢ヒト血液リンパ球（ｐＢＬ）に比
較して）は、第８図で裏付けられる。
第８表： ザンセート／モノカルボン酸処置に対する感受性および
各種細胞タイプの増殖特性 プラスチックフラスコまたはペトリ皿中で３．８×１０
４／cm2の密度で細胞を接種した。細胞接種４時間後、
１０μｇ／mlのD609と４０μｇ／mlのウンデカン酸とま
たはその組み合せを有しない新らしい組織培養培地
（２．２ｇ ＮａＨＣＯ３，１％のペニシリンとストレ
プトマイシンおよび５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補足
したイーグルの基礎培地（ＢＭＥ））を加え、その培養
を３７℃（比較例および各々二通りの処置培養）で５％
ＣＯ２大気（＝pH7.4±0.05）中でインキュベートし
た。２４時間後、組織培養培地を１０％ＦＢＳで補足し
たＢＭＥを使用して再び満たした。
各種細胞タイプの増殖特性 プラスチックフラスコまたはペトリ皿中で３．８×１０
４／cm2の密度で細胞を接種した。細胞接種４時間後、
１０μｇ／mlのD609と４０μｇ／mlのウンデカン酸とま
たはその組み合せを有しない新らしい組織培養培地
（２．２ｇ ＮａＨＣＯ３，１％のペニシリンとストレ
プトマイシンおよび５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補足
したイーグルの基礎培地（ＢＭＥ））を加え、その培養
を３７℃（比較例および各々二通りの処置培養）で５％
ＣＯ２大気（＝pH7.4±0.05）中でインキュベートし
た。２４時間後、組織培養培地を１０％ＦＢＳで補足し
たＢＭＥを使用して再び満たした。
§ 細胞をD609／ウンデカン酸除去後２４時間後トリプ
シン処理し、トリパンブルー着色後、ノイバウワーヘマ
トシトメータで目視細胞数を決定した。生存率は、非処
置培養および処置培養中の細胞数の間の比率である。
シン処理し、トリパンブルー着色後、ノイバウワーヘマ
トシトメータで目視細胞数を決定した。生存率は、非処
置培養および処置培養中の細胞数の間の比率である。
§§ ３７℃で１０日間のインキュベーション後、フラ
スコは２分間２％ホルムアルデヒドで固定され、１分間
０．５％結晶バイオレットで着色された。処置前に皿中
に接種された細胞数は、最高の生存率を示す。決して生
存細胞を検出することが可能ではなかった。＊ ６cmペトリ皿で４×１０５細胞を接種し、ＢＭＥ，
５％ＦＢＳ，５％ＣＯ２大気でインキュベートした。１
日および２日後、細胞数を各細胞系の２つの皿中で決定
した。世代時間は確立された増殖曲線から推定された。** 各細胞の型から１０３細胞を６cmペトリ皿中で接種
し、１％，２％，５％または１０％ＦＢＳを含む培地中
で２週間インキュベートした。コロニーは、１％ホルム
アルデヒド固定化後、結晶バイオレット着色により見え
た。
スコは２分間２％ホルムアルデヒドで固定され、１分間
０．５％結晶バイオレットで着色された。処置前に皿中
に接種された細胞数は、最高の生存率を示す。決して生
存細胞を検出することが可能ではなかった。＊ ６cmペトリ皿で４×１０５細胞を接種し、ＢＭＥ，
５％ＦＢＳ，５％ＣＯ２大気でインキュベートした。１
日および２日後、細胞数を各細胞系の２つの皿中で決定
した。世代時間は確立された増殖曲線から推定された。** 各細胞の型から１０３細胞を６cmペトリ皿中で接種
し、１％，２％，５％または１０％ＦＢＳを含む培地中
で２週間インキュベートした。コロニーは、１％ホルム
アルデヒド固定化後、結晶バイオレット着色により見え
た。
第６図：移植直後のメタ−Ａ−腫瘍処置、オスビーエー
エルビー（Balb）Ｃマウス（８〜１０週令，２０gr）
に、腹腔内に１×１０６腫瘍細胞で接種した。腫瘍細胞
の移植１時間後に動物の処置を開始した。１０匹の動物
を５日間の間１日に１度、５０mg／kgのD609と５０mg／
kgのＫ−ウンデカン酸および等張グルコース中の２５Ｕ
インシュリン／kgで処置した。物質を腹腔内へ１ml／２
０ｇ動物で接種した。１０匹の動物を等張グルコース中
のインシュリンでのみ処置した。D609／ウンデカン酸処
置グループの８匹の動物は９０日以上の間生存した。
エルビー（Balb）Ｃマウス（８〜１０週令，２０gr）
に、腹腔内に１×１０６腫瘍細胞で接種した。腫瘍細胞
の移植１時間後に動物の処置を開始した。１０匹の動物
を５日間の間１日に１度、５０mg／kgのD609と５０mg／
kgのＫ−ウンデカン酸および等張グルコース中の２５Ｕ
インシュリン／kgで処置した。物質を腹腔内へ１ml／２
０ｇ動物で接種した。１０匹の動物を等張グルコース中
のインシュリンでのみ処置した。D609／ウンデカン酸処
置グループの８匹の動物は９０日以上の間生存した。
第７図：移植後、D609／ウンデカンによる遅いメタ−Ａ
−腫瘍処置、メス Balb Ｃマウス（１０〜１２週令，
２０grms）を１×１０６メタ−Ａ−腫瘍細胞で腹腔内に
接種した。移植５日後、１０匹の動物を５０mg／kgのD6
09および５０mg／kgのＫ−ウンデカン酸＋等張グルコー
ス中の２５Ｕインシュリン／kgで１日に２回処置した。
物質を１ml／２０ｇ動物で溶解した。処置は２５接種後
終結した。１０匹の動物を比較例として処置せずそのま
まとした。処置グループ（○）の２匹の動物は６５日以
上の間生存した。
−腫瘍処置、メス Balb Ｃマウス（１０〜１２週令，
２０grms）を１×１０６メタ−Ａ−腫瘍細胞で腹腔内に
接種した。移植５日後、１０匹の動物を５０mg／kgのD6
09および５０mg／kgのＫ−ウンデカン酸＋等張グルコー
ス中の２５Ｕインシュリン／kgで１日に２回処置した。
物質を１ml／２０ｇ動物で溶解した。処置は２５接種後
終結した。１０匹の動物を比較例として処置せずそのま
まとした。処置グループ（○）の２匹の動物は６５日以
上の間生存した。
グルコース製造を増加し、かつ細胞増殖、製造および安
定性を高めるために動物体中に必要な増殖因子を与える
ために上記テスト中にインシュリンを加えた。
定性を高めるために動物体中に必要な増殖因子を与える
ために上記テスト中にインシュリンを加えた。
第８図：正常な血液リンパ球、Ｔ細胞およびＢ細胞リン
パ腫のD609とウンデカン酸の組み合せに対する感受性。
末梢血液リンパ球（ｐＢＬ）をリンパ予備グラジェント
に対して遠心分離により分離した。１０％ウシ胎児血清
および５μｇ／mlＰＨＡ＊で補足したＲＰＭＩ1640培地
で細胞をインキュベートした。１日後、細胞を遠心分離
で集め、微小力価プレート（１ホール当り２×１０５セ
ル）に移し、そしてＰＨＡが含まれないが１０％ＩＬ−
２**で補足した新培地を加えた。D609と増加するウンデ
カン酸を図示するように加えた。２Ｔ細胞リンパ腫（ジ
ャーカットおよびＫ３７）および２Ｂ細胞リンパ腫（ラ
ジおよびｐ３ＨＲ１）を平行した同一方法で処置した。
４日間のインキュベーション後、生存細胞数を色素排除
試験（トリパンブルー）使用して各ホールについて決定
した。５μｇのD609と４０μｇ／mlのウンデカン酸で処
置したジャーカット（Jurkat）、ラジ（Raji）およびＫ
３７細胞の培養中には生存細胞を検出できなかった。し
かしながら、処置したヒト末梢血液リンパ球（ｐＢＬ）
は、同一処置にもかかわらず有糸分裂をまだ行なうこと
ができた。＊ ＰＨＡはフィタームアグルチニン（phythaemagglutin
ine）である。** ＩＬ−２はインターロイキン−２である。
パ腫のD609とウンデカン酸の組み合せに対する感受性。
末梢血液リンパ球（ｐＢＬ）をリンパ予備グラジェント
に対して遠心分離により分離した。１０％ウシ胎児血清
および５μｇ／mlＰＨＡ＊で補足したＲＰＭＩ1640培地
で細胞をインキュベートした。１日後、細胞を遠心分離
で集め、微小力価プレート（１ホール当り２×１０５セ
ル）に移し、そしてＰＨＡが含まれないが１０％ＩＬ−
２**で補足した新培地を加えた。D609と増加するウンデ
カン酸を図示するように加えた。２Ｔ細胞リンパ腫（ジ
ャーカットおよびＫ３７）および２Ｂ細胞リンパ腫（ラ
ジおよびｐ３ＨＲ１）を平行した同一方法で処置した。
４日間のインキュベーション後、生存細胞数を色素排除
試験（トリパンブルー）使用して各ホールについて決定
した。５μｇのD609と４０μｇ／mlのウンデカン酸で処
置したジャーカット（Jurkat）、ラジ（Raji）およびＫ
３７細胞の培養中には生存細胞を検出できなかった。し
かしながら、処置したヒト末梢血液リンパ球（ｐＢＬ）
は、同一処置にもかかわらず有糸分裂をまだ行なうこと
ができた。＊ ＰＨＡはフィタームアグルチニン（phythaemagglutin
ine）である。** ＩＬ−２はインターロイキン−２である。
D609／ウンデカン酸およびD609／ドデシルトリメチルア
ンモニウムブロマイドの組み合せのpH７．４における抗
ウイルス活性比較 ａ １０μｇ／mlのD609とＢＭＥ，５％ＦＢＳ，１％の
ペニシリンおよびストレプトマイシン中（pH7.4）の４
０μｇ／mlのＣ11または２０μｇ／mlのＴＮＣＢのいず
れかとの吸着期間後、二通りのＨＳＶ−１感染リタ細胞
（ＭＯＩ＝0.01pfu／セル）を２３時間放置した。ウイ
ルス子孫は、プラーク検定法で決定され、非処置培養か
ら生じたものと比較された。抗ウイルス活性は、ウイル
ス力価の阻害因子として示される（２培養からの平均
値）。
ンモニウムブロマイドの組み合せのpH７．４における抗
ウイルス活性比較 ａ １０μｇ／mlのD609とＢＭＥ，５％ＦＢＳ，１％の
ペニシリンおよびストレプトマイシン中（pH7.4）の４
０μｇ／mlのＣ11または２０μｇ／mlのＴＮＣＢのいず
れかとの吸着期間後、二通りのＨＳＶ−１感染リタ細胞
（ＭＯＩ＝0.01pfu／セル）を２３時間放置した。ウイ
ルス子孫は、プラーク検定法で決定され、非処置培養か
ら生じたものと比較された。抗ウイルス活性は、ウイル
ス力価の阻害因子として示される（２培養からの平均
値）。
ｂ 非感染リタ細胞は上記のａ）のように処置され、細
胞数はノイバウアー計測室で計測することにより決定さ
れた。非処置および処置培養間の比率は表中に示される
（２培養からの平均値）。
胞数はノイバウアー計測室で計測することにより決定さ
れた。非処置および処置培養間の比率は表中に示される
（２培養からの平均値）。
結果：ウンデカン酸（Ｃ11）と比較すると、カチオン性
アジュバント（ＴＮＣＢ）はより減少した特異抗ウイル
スアジュバント活性を示した。
アジュバント（ＴＮＣＢ）はより減少した特異抗ウイル
スアジュバント活性を示した。
本発明の活性抗ウイルスおよび抗腫瘍ザンセート類、特
にD609、は、単独で使用すると若干高い７．２５〜７．
８よりpH６．８の酸性pHでより有効に抗ウイルス活性を
示すが、本発明によるイオン性アジュバントとの組み合
せは、約７．４の生理的pHにおいてウイルス増殖を有効
に阻害する。このようにそれ以上の開発において、リタ
細胞培養はＨＳＶ−１で感染後１日間、D609と同時に第
９表に挙げたアジュバントの１つで処置された（D609−
アジュバント比１：４は前記実験に基づいて選択され
た）。ウイルス子孫の産生はプラーク検定法で決定し、
非処置非感染培養からの産生と比較した。D609と第９表
に挙げた最初の３つのアジュメントのいずれか１つとの
組み合せ処置は、pH７．４でＨＳＶ−１増殖を著しく阻
害した。高められた抗ウイルス効果は増加した細胞毒性
に帰因し得ない、というのは感染培養と同じ処置を受け
た非感染比較細胞の６２．５〜８３％はまだ有糸分裂を
行なうことができたからである（第９表）。表中の後半
の３つのアジュバントは、表中の最初の３つと比較する
と最小の抗ウイルス効果を示した。
にD609、は、単独で使用すると若干高い７．２５〜７．
８よりpH６．８の酸性pHでより有効に抗ウイルス活性を
示すが、本発明によるイオン性アジュバントとの組み合
せは、約７．４の生理的pHにおいてウイルス増殖を有効
に阻害する。このようにそれ以上の開発において、リタ
細胞培養はＨＳＶ−１で感染後１日間、D609と同時に第
９表に挙げたアジュバントの１つで処置された（D609−
アジュバント比１：４は前記実験に基づいて選択され
た）。ウイルス子孫の産生はプラーク検定法で決定し、
非処置非感染培養からの産生と比較した。D609と第９表
に挙げた最初の３つのアジュメントのいずれか１つとの
組み合せ処置は、pH７．４でＨＳＶ−１増殖を著しく阻
害した。高められた抗ウイルス効果は増加した細胞毒性
に帰因し得ない、というのは感染培養と同じ処置を受け
た非感染比較細胞の６２．５〜８３％はまだ有糸分裂を
行なうことができたからである（第９表）。表中の後半
の３つのアジュバントは、表中の最初の３つと比較する
と最小の抗ウイルス効果を示した。
ＤＥＸＡ／ウンデカン酸の組み合せによるＨＴＬＶＩＩ
Ｉウイルス阻害のそれ以上の証拠 Ｋ３７細胞（ヒトＴ細胞リンパ腫）をＨＴＬＶＩＩＩウ
イルスの生殖に使用した。ＨＴＬＶＩＩＩ感染Ｋ３７細
胞は、感染後１０μｇのＤＥＸＡと１０μｇのウンデカ
ン酸／mlで３日または５日間処置された。Ｋ３７細胞
は、処置前および処置後（５日間）の細胞係数（ウイル
ス着色後）から明らかであったが、これらの条件下でも
増殖する。しかしながら、同数の細胞ｍＲＮＡ（ノザン
法）が、非処置細胞と同様に処置細胞中に見い出され
た。同時にＤＮＡが、非処置感染化Ｋ３７培養からと同
様に処置されたものから単離され、32Ｐで標識化され
た、クローン化真正ＨＴＬＶＩＩＩ−ＤＮＡでハイブリ
ッド化され、そしてその結果をオートラジオグラフィー
的に表わした。ＨＴＬＶＩＩＩウイルスの複製中間体
は、すべてのレトロウイルスの場合のように超らせんＤ
ＮＡである。該超らせんＤＮＡ（型Ｉ）と同様に緩和型
IIは、非処置感染培養中に５日と同様に３日後にオート
ラジオグラム（第５図ｂとｄ）中に黒い点で見得る。環
状ＤＮＡを開鎖し単一長さの直線状ＤＮＡを生じさせる
単切断酵素で切断後、典型的なシグナル（第５図ｆと
ｈ）がそれぞれ３日および５日後再び得られる。処置培
養中に３日または５日後、超らせんＤＮＡ（第５図ａと
ｃ）または切断後の直線状ＤＮＡ（第５図ｅ，ｆ）のい
ずれかを検出することは不可能であった。かかる結果
は、ＤＥＸＡ／ウンデカン酸処置がＨＴＬＶＩＩＩ複製
を完全に阻害することを示す。
Ｉウイルス阻害のそれ以上の証拠 Ｋ３７細胞（ヒトＴ細胞リンパ腫）をＨＴＬＶＩＩＩウ
イルスの生殖に使用した。ＨＴＬＶＩＩＩ感染Ｋ３７細
胞は、感染後１０μｇのＤＥＸＡと１０μｇのウンデカ
ン酸／mlで３日または５日間処置された。Ｋ３７細胞
は、処置前および処置後（５日間）の細胞係数（ウイル
ス着色後）から明らかであったが、これらの条件下でも
増殖する。しかしながら、同数の細胞ｍＲＮＡ（ノザン
法）が、非処置細胞と同様に処置細胞中に見い出され
た。同時にＤＮＡが、非処置感染化Ｋ３７培養からと同
様に処置されたものから単離され、32Ｐで標識化され
た、クローン化真正ＨＴＬＶＩＩＩ−ＤＮＡでハイブリ
ッド化され、そしてその結果をオートラジオグラフィー
的に表わした。ＨＴＬＶＩＩＩウイルスの複製中間体
は、すべてのレトロウイルスの場合のように超らせんＤ
ＮＡである。該超らせんＤＮＡ（型Ｉ）と同様に緩和型
IIは、非処置感染培養中に５日と同様に３日後にオート
ラジオグラム（第５図ｂとｄ）中に黒い点で見得る。環
状ＤＮＡを開鎖し単一長さの直線状ＤＮＡを生じさせる
単切断酵素で切断後、典型的なシグナル（第５図ｆと
ｈ）がそれぞれ３日および５日後再び得られる。処置培
養中に３日または５日後、超らせんＤＮＡ（第５図ａと
ｃ）または切断後の直線状ＤＮＡ（第５図ｅ，ｆ）のい
ずれかを検出することは不可能であった。かかる結果
は、ＤＥＸＡ／ウンデカン酸処置がＨＴＬＶＩＩＩ複製
を完全に阻害することを示す。
該阻害は、Ｋ３７細胞中で毒性的に非感染Ｋ３７細胞に
障害を与えない濃度で生ずる。濃度上昇のみが、Ｋ３７
Ｔリンパ腫細胞ばかりでなく他のヒトＴおよびＢリンパ
腫系をも、第８図から判るように、選択的破壊を誘発す
る。しかしながら、ＤＥＸＡ／ウンデカン酸との組み合
せは、マイトジェン刺激ヒト末梢リンパ球（ｐＢＬ）を
腫瘍細胞に選択的な致死濃度において障害を受けさせず
そのまま保つ。
障害を与えない濃度で生ずる。濃度上昇のみが、Ｋ３７
Ｔリンパ腫細胞ばかりでなく他のヒトＴおよびＢリンパ
腫系をも、第８図から判るように、選択的破壊を誘発す
る。しかしながら、ＤＥＸＡ／ウンデカン酸との組み合
せは、マイトジェン刺激ヒト末梢リンパ球（ｐＢＬ）を
腫瘍細胞に選択的な致死濃度において障害を受けさせず
そのまま保つ。
このために末梢血液リンパ球は遠心分離によりリンパ調
製グラジェントに単離された。細胞は、１０％ウシ胎児
セラムおよび５μｇ／mlのフイタームアグルチニン（ｐ
ＨＡ）を加えたＲＰＭＩ1640培地でインキュベートされ
た。１日後、細胞を遠心分離してペレット化し、そして
ｐＨＡを含まないが１０％のインターロイキン２を含む
微小力価プレート（キャビティ当り２×１０５セル）の
新培地中に移した。ＤＥＸＡと増加濃度のウンデカン酸
を第８図の様に加えた。これと平行して、Ｂ細胞リンパ
腫（ラジおよびＰ３ＨＲ１）と同様にＴ細胞リンパ腫
（ジャーカットおよびＫ３７）も同様に処置した。４日
間のインキュベーション後、生存細胞数を色素排除試験
（トリパンブルー）で決定した。５μｇのＤＥＸＡと４
０μｇ／mlのウンデカン酸処置したジャーカット、ラジ
およびＫ３７培養中では生存細胞数は見い出されなかっ
た。しかしながら、処置ヒト末梢血液リンパ球は、これ
らの条件下においても有糸分裂を生じた。ＨＴＬＶＩＩ
Ｉ複製の特異障害は、ＴおよびＢヒトリンパ腫瘍細胞に
関する選択的細胞毒性と同様に、エイズ（ＡＩＤＳ）化
学治療に対しＤＥＸＡとウンデカン酸の組み合せを有効
な薬剤とする。
製グラジェントに単離された。細胞は、１０％ウシ胎児
セラムおよび５μｇ／mlのフイタームアグルチニン（ｐ
ＨＡ）を加えたＲＰＭＩ1640培地でインキュベートされ
た。１日後、細胞を遠心分離してペレット化し、そして
ｐＨＡを含まないが１０％のインターロイキン２を含む
微小力価プレート（キャビティ当り２×１０５セル）の
新培地中に移した。ＤＥＸＡと増加濃度のウンデカン酸
を第８図の様に加えた。これと平行して、Ｂ細胞リンパ
腫（ラジおよびＰ３ＨＲ１）と同様にＴ細胞リンパ腫
（ジャーカットおよびＫ３７）も同様に処置した。４日
間のインキュベーション後、生存細胞数を色素排除試験
（トリパンブルー）で決定した。５μｇのＤＥＸＡと４
０μｇ／mlのウンデカン酸処置したジャーカット、ラジ
およびＫ３７培養中では生存細胞数は見い出されなかっ
た。しかしながら、処置ヒト末梢血液リンパ球は、これ
らの条件下においても有糸分裂を生じた。ＨＴＬＶＩＩ
Ｉ複製の特異障害は、ＴおよびＢヒトリンパ腫瘍細胞に
関する選択的細胞毒性と同様に、エイズ（ＡＩＤＳ）化
学治療に対しＤＥＸＡとウンデカン酸の組み合せを有効
な薬剤とする。
（発明の効果） 結局、以上述べたように、本発明が、既知の抗ウイルス
および抗腫瘍ザンセートに親油性および親水性成分の両
者を含むイオン性化合物である活性増強アジュバントを
プラスした新規抗ウイルスおよび抗腫瘍組成物、製造方
法および組成物を使用してウイルスおよび腫瘍と闘う方
法、ここで全てのものが前記特性及び有意性を有する、
を提供することが明らかである。
および抗腫瘍ザンセートに親油性および親水性成分の両
者を含むイオン性化合物である活性増強アジュバントを
プラスした新規抗ウイルスおよび抗腫瘍組成物、製造方
法および組成物を使用してウイルスおよび腫瘍と闘う方
法、ここで全てのものが前記特性及び有意性を有する、
を提供することが明らかである。
本発明が、作用の正確な詳細、または組成物、方法、手
順および図示および既述の実施態様に限定されるもので
はなく、明らかな変形および同意義のものとして当業者
に明らかになり、そして本発明は特許請求の全範囲によ
ってのみ規定されることは明らかであろう。
順および図示および既述の実施態様に限定されるもので
はなく、明らかな変形および同意義のものとして当業者
に明らかになり、そして本発明は特許請求の全範囲によ
ってのみ規定されることは明らかであろう。
第１図は、活性成分を２０μ／ml、アジュバントを１０
〜１００μ／ml間で変化させて活性成分（D609）とアジ
ュバントとの各種組み合せを用いて転換および非転換
（正常）マウス胚繊維芽細胞中における放射性ウリジン
摂取量を示す図である。 第２図は、本発明の組成物および個々成分に相関する濃
度（１０mg／kg）を用いて誘発皮膚腫瘍類への静脈（I
V）処置応答を示す図である。 第３図は、非感染およびＨＳＶ−１−感染リタ（Rita）
細胞に及ぼすD609と組み合せたモノカルボン酸類結合鎖
長の抗ウイルス活性および細胞毒性の影響を示す図であ
る。 第４図は、ウンデカン酸（undecanoic acid）と各種比
率で組み合せた各種濃度のD609によるヘルペスウイルス
増殖の阻害を示す図である。 第５図は、エッチティエルVII（ＨＴＬＶＩＩＩ）ウイ
ルスの反復完全な阻害を明らかにするゲル電気泳動パタ
ーンを示す。 第６図は、D609とウンデカン酸との組み合せを使用する
移植直後のエムイーティーエッチ（Meth）−Ａ腫瘍処置
結果を示すチャートである。 第７図は、D609とウンデカン酸との組み合せを使用する
移植のかなり後のMeth−Ａ腫瘍処置結果を示すチャート
である。 第８図は、正常な血液リンパ球およびＴ細胞およびＢ細
胞リンパ腫のD609とウンデカン酸との組み合せに対する
感受性を示す図である。
〜１００μ／ml間で変化させて活性成分（D609）とアジ
ュバントとの各種組み合せを用いて転換および非転換
（正常）マウス胚繊維芽細胞中における放射性ウリジン
摂取量を示す図である。 第２図は、本発明の組成物および個々成分に相関する濃
度（１０mg／kg）を用いて誘発皮膚腫瘍類への静脈（I
V）処置応答を示す図である。 第３図は、非感染およびＨＳＶ−１−感染リタ（Rita）
細胞に及ぼすD609と組み合せたモノカルボン酸類結合鎖
長の抗ウイルス活性および細胞毒性の影響を示す図であ
る。 第４図は、ウンデカン酸（undecanoic acid）と各種比
率で組み合せた各種濃度のD609によるヘルペスウイルス
増殖の阻害を示す図である。 第５図は、エッチティエルVII（ＨＴＬＶＩＩＩ）ウイ
ルスの反復完全な阻害を明らかにするゲル電気泳動パタ
ーンを示す。 第６図は、D609とウンデカン酸との組み合せを使用する
移植直後のエムイーティーエッチ（Meth）−Ａ腫瘍処置
結果を示すチャートである。 第７図は、D609とウンデカン酸との組み合せを使用する
移植のかなり後のMeth−Ａ腫瘍処置結果を示すチャート
である。 第８図は、正常な血液リンパ球およびＴ細胞およびＢ細
胞リンパ腫のD609とウンデカン酸との組み合せに対する
感受性を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウス ヴェー．フンメル ドイツ連邦共和国 6000 フランクフルト アム マイン50 イム ビーゼンガーテ ン １
Claims (13)
- 【請求項１】一般式Ｉ （ただし、式中、Ｒ１は、ノルボルニル、トリシクロデ
シル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルキル、Ｃ３〜Ｃ
２０のシクロアルキル、フリル、ピリジル、キヌクリニ
ジル；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシまたはハロ
ゲンで置換したＣ３〜Ｃ２０のアルキル；ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシまたはハロゲンで置換したＣ３
〜Ｃ２０のシクロアルコキシ；Ｒ２は、１価または２価
の金属原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミ
ノ、（Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ
４のアルキル）３−アミノ、またはハロゲンで置換した
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル；または２、３−ジヒドロキシプ
ロピルまたはω−ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４のアルコキ
シ）−メチルである。）で表されるザンセートおよび ６〜１８の炭素原子を有する脂肪族基、１または２のエ
ーテルまたはアミド基を含む親油基と１または２のカル
ボキシ、サルフェート、スルホネート、ホスフェート基
または医薬上許容可能なそれらの塩を含む親水基からな
るアジュバント化合物を含み、該ザンセートと該アジュ
バント化合物のモル比が１：６から１：０．２５である
ことを特徴とする抗ウイルスおよび抗腫瘍組成物。 - 【請求項２】該アジュバント化合物が、脂肪族モノまた
はジカルボン酸、弗素化される酸、脂肪族モノまたはジ
サルフェート、モノまたはジスルホネート、またはモノ
またはジホスフェート、ここで各物質は６〜１８の炭素
原子を有し、また１または２のエーテルまたはアミド基
を有する化合物、または医薬上許容可能なそれらの塩で
ある特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - 【請求項３】該アジュバント化合物が、炭素数９〜１２
の脂肪族モノカルボン酸、弗素化される酸、炭素数８〜
１８の脂肪族アルコールサルフェート、脂肪族アルコー
ルホスフェート、脂肪族アルコールエーテルホスフェー
ト、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、アルカン
スルホネート、オレフィン系スルホネート、スルホカル
ボン酸エステル、グリセリドサルフェートまたは医薬上
許容できるそれらの塩である特許請求の範囲第１項また
は第２項に記載の組成物。 - 【請求項４】該アジュバント化合物が、炭素数約８〜１
８の天然脂肪酸または脂肪族アルコールサルフェートま
たは医薬上許容できるそれらの塩である特許請求の範囲
第１〜３項のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項５】該アジュバント化合物が、アニオン性であ
り、かつ炭素数が約８〜２４である特許請求の範囲第１
〜４項のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項６】該ザンセートが一般式Ｉの化合物（ただ
し、式中、Ｒ１は、ベンジル、シクロヘキシル、トリシ
クロデシル、ノルボルニル、シクロドデシル、ｎ−ドデ
シル、または４−イソボルニルシクロヘキシルであり、
Ｒ２は、ナトリウムまたはカリウム、またはＣ１〜Ｃ４
のアルキル基である。）であり、該アジュバント化合物
が炭素数８〜１４の天然脂肪酸または脂肪族アルコール
サルフェートまたはそれらのアルカリ金属塩である特許
請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項７】該ザンセートが、 ナトリウムまたはカリウム−ベンジルザンセート、ナト
リウムまたはカリウム−シクロヘキシルザンセート、 ナトリウムまたはカリウム−１−アダマンチルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−８（９）−トリシクロ−
［５−２．１．０２．６］−デシルザンセート、 ナトリウムまたはカリウム−２−エンドまたはエキソ−
ビシクロ［２．２．１．１．４］−ヘプチルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−シクロドデシルザンセー
ト、 ナトリウムまたはカリウム−ｎ−ドデシルザンセート、
または ナトリウムまたはカリウム−４−イソボルニル−シクロ
ヘキシルザンセートであり、該アジュバント化合物が炭
素数９〜１３の脂肪族モノカルボン酸、それらのナトリ
ウムまたはカリウム塩、炭素数８〜１８の脂肪族アルコ
ールエーテルサルフェート、ホスフェート、ホスホネー
ト、それらのナトリウムまたはカリウム塩、またはアル
カリ金属デオキシコーレートである特許請求の範囲第１
〜６項のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項８】該アジュバント化合物が、デカン酸、ウン
デカン酸、ドデカン酸、デオキシコール酸、ドデシルサ
ルフェート、またはドデシルホスホン酸のナトリウムま
たはカリウム塩である特許請求の範囲第１〜７項のいず
れか１項に記載の組成物。 - 【請求項９】さらに増殖促進剤を含む特許請求の範囲第
１〜８項のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１０】該ザンセートと該アジュバント化合物の
モル比が１：３から１：０．５である特許請求の範囲第
１項に記載の組成物。 - 【請求項１１】該ザンセートと該アジュバント化合物の
モル比が１：１から１：２である特許請求の範囲第１０
項に記載の組成物。 - 【請求項１２】該アジュバント化合物の炭素数が８〜１
４である特許請求の範囲第５項に記載の組成物。 - 【請求項１３】該増殖促進剤がインシュリンである特許
請求の範囲第９項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3527871.4 | 1985-08-02 | ||
| DE3527871 | 1985-08-02 | ||
| DE3620939 | 1986-06-23 | ||
| DE3620939.2 | 1986-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6259223A JPS6259223A (ja) | 1987-03-14 |
| JPH0618786B2 true JPH0618786B2 (ja) | 1994-03-16 |
Family
ID=25834701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61180216A Expired - Lifetime JPH0618786B2 (ja) | 1985-08-02 | 1986-08-01 | 医薬組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPH0618786B2 (ja) |
| AU (1) | AU585380B2 (ja) |
| BE (1) | BE905195A (ja) |
| CA (1) | CA1295944C (ja) |
| CH (1) | CH673224A5 (ja) |
| DK (1) | DK369186A (ja) |
| FR (1) | FR2591483B1 (ja) |
| GB (1) | GB2178957B (ja) |
| GR (1) | GR862030B (ja) |
| IT (1) | IT1213453B (ja) |
| LU (1) | LU86533A1 (ja) |
| NL (1) | NL8601895A (ja) |
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| CA2010511A1 (en) * | 1989-03-01 | 1990-09-01 | Roberto L. Ceriani | Method of enhancing cancer therapy by administration of unsaturated fatty acids |
| WO1996014841A1 (en) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Ct-Holding S.A. | Antiviral and antitumor pharmaceutical compositions |
| DE10117728A1 (de) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Biosphings Ag | Pharmazeutische Formulierungen für Xanthogenate |
| DE10156617A1 (de) * | 2001-11-17 | 2003-05-28 | Biosphings Ag | Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo[5.2.1.0··2··.··6··]-dec-9-yl-xanthogenat und Arzneimittel daraus |
| DE10343365A1 (de) * | 2003-09-17 | 2005-04-14 | Biosphings Ag | Pharmazeutische Formulierungen von Xanthogenaten und Hemmstoffen der viralen Nukleinsäurereplikation |
| US20060127468A1 (en) * | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
| SI1758590T1 (sl) * | 2004-05-19 | 2012-03-30 | Los Angeles Biomed Res Inst | Uporaba detergenta za nekirurško odstranitev maščobe |
| DE102006014390A1 (de) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Biosphings Ag | Assoziate von Xanthogenaten mit Cyclodextrinen und ihre Verwendung |
| BRPI0812821A2 (pt) * | 2007-07-03 | 2014-12-09 | Lumavita Ag | Composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir uma infecção viral e a atividade de fosfolipase c, para preparar o composto, e para tratar, prevenir ou melhorar uma doença |
| US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| EP2675460A4 (en) | 2011-02-18 | 2014-07-09 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | TREATMENT OF FAT TISSUE UNDER CHIN |
| US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020183A (en) * | 1974-12-03 | 1977-04-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Nonionic surface active anti-herpes simplex viral agents |
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| DK170068B1 (da) * | 1980-11-26 | 1995-05-15 | Ct Holding Sa | Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthater |
| DK315482A (da) * | 1981-07-20 | 1983-01-21 | Kimberly Clark Co | Fremgangsmaade til hindring af spredning af aandedraetsvira og middel til anvendelse ved fremgangsmaaden |
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