DK170068B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthater - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthater Download PDFInfo
- Publication number
- DK170068B1 DK170068B1 DK522081A DK522081A DK170068B1 DK 170068 B1 DK170068 B1 DK 170068B1 DK 522081 A DK522081 A DK 522081A DK 522081 A DK522081 A DK 522081A DK 170068 B1 DK170068 B1 DK 170068B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- xanthate
- metal atom
- process according
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
- C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 170068 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte xanthatforbindelser, med hvilke forbindelser der kan fremstilles præparater, der kan anvendes til behandling af virus.
5 Der kendes nogle få alkylxanthater. De er hidtil blevet anvendt som flotationshjælpemidler, pesticider, herbicider og vulkaniserings-acceleratorer (jfr. Ullmann's Enzyklopådie der technischen Chemie, 3. udgave, bind XVIII, side 718-728).
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles 10 xanthater, der har tolerable farmakologiske egenskaber.
De har overraskende nok vist sig, at visse xanthater udviser antimi-krobiel og antiviral virkning, ligesom de har indvirkning på cellevæksten.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles xanthater med den 15 almene formel I
R1 - 0 -
X S - R2 I
hvor rA betegner norbornyl, tricyclodecyl, benzyl eller C3-20’cycl°" alkyl, hvorhos 2Q_a-lkylgruppen eventuelt er substitueret med hydroxy, ^-alkoxy eller halogen, og hvor R^ betegner et mono-20 eller polyvalent metalatom, ligekædet eller forgrenet g-alkyl, der eventuelt er substitueret med hydroxy, alkoxy, amino, ^- alkylamino, (C^ alkyl)2-amino eller (C^ alkyl)3-ammonium eller halogen, eller betegner 2,3-dihydroxypropyl eller ω-hydroxy-(C^ ^-alkoxy)methyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den 25 kendetegnende del af krav 1 angivne.
De anvendte C3„20*cyc^-oa^y^SruPPer f°r er fortrinsvis cyclopen-tyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, cyclotridecyl, cyclotetradecyl og cyclo- » 2 DK 170068 B1 pentadecyl. Der foretrækkes især cyclohexyl og cyclododecyl. Bi- og tricycliske grupper ligger også inden for omfanget.
De ovennævnte halogenatomer omfatter fluor, chlor, brom og iod. Som * halogensubstituent anvendes fortrinsvis chlor eller brom.
5 Hvis er et metalatom, er dette fortrinsvis et monovalent metal, fx natrium eller kalium.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles på generelt kendt måde ved at omsætte et alkoholat med den almene formel R^-O-Me, hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og Me betegner et alkalimetalatom, med 10 carbondisulfid, eller ved at omsætte en alkohol med den almene formel R^-OH, hvor r! har den ovenfor anførte betydning, med carbondisulfid i nærværelse af en stærk base. Dette fører til forbindelser med formlen I, hvor R^ betegner et alkalimetalatom. Til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ har en anden af de ovennævnte 15 definitioner, omsættes et alkalixanthat med formlen I i et inert opløsningsmiddel med et alkyleringsmiddel svarende til gruppen R^.
Der kan fremstilles medikamenter, som indeholder mindst én af de ovennævnte forbindelser med den almene formel I sammen med et normalt anvendt fast eller flydende bærestof. De omhandlede forbindelser kan 20 også kombineres med kendte aktivstoffer. De omhandlede forbindelser er ejendommelige ved at "have en antimikrobiel, især antiviral, virkning. Det antivirale virkningsområde omfatter fx herpesvirus, influenzavirus og tumorvirus. Det har desuden vist sig, at de omhandlede forbindelser har indvirkning på tumorcellevæksten.
25 In vitro-undersøgelser ved hjælp af plaque-reduktionstests på forskellige virusstammer har vist en vækstinhibering ved en stofkoncentrationer i området mellem 1 og 100 μg/ml. Toxiciteten af de , omhandlede forbindelser er relativt lav. Stofferne kan først og fremmest anvendes til effektivt at forebygge influenza og herpesli-30 delser i hud og slimhinder. Den dagligt administrerede dosis til voksne under sygdommen ligger på ca. 5-100 mg aktivstof /dag.
J
3 DK 170068 B1
Hvis de omhandlede forbindelser administreres ad parenteral, sub-cutan, intravenøs, intramusculær eller intraperitoneal vej, er bærestoffet et sterilt flydende bærestof såsom vand eller olie, hvilke olier kan være af vegetabilsk, animalsk eller syntetisk oprindelse.
5 Glucoseopløsninger anvendes normalt til injicerbare opløsninger.
Generelt indeholder de flydende bærestoffer til injicerbare opløsninger 0,5-25 vægtprocent aktivstof. De omhandlede forbindelser kan også med godt resultat administreres ad oral vej, ligesom de er velegnede til behandling af pneumonia, når de anvendes i damp- eller 10 sprayform i oronasalområdet. Særlig velegnede til oral administration er tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, suspensioner og eliksirer. I disse administrationsformer ligger indholdet af aktivstof på mindst 2 vægtprocent, beregnet på præparatets totalvægt.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler: 15 EKSEMPEL 1
Natrium-cyclododecyl-xanthat 100 g (0,54 mol) cyclododecanol opvarmes til 100°C, og der tilsættes 2,5 g (0,11 mol) natrium, medens blandingens temperatur holdes på 220°C i 1 time. Produktet hældes ud i en porcelænsskål og pulveri-20 seres efter afkøling, og- pulveret suspenderes i 400 ml ether, hvorefter 9 g (0,12 mol) carbondisulfid tilsættes dråbevis. Efter tilsætning af 200 ml vand fraskilles den vandige fase, og der tilsættes 20 g natriumchlorid. Bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres to gange af 120 ml alkohol.
25 Udbytte 17 g (56% af det teoretiske), smeltepunkt 218-219°C (sønderdeling) .
Analyse:
Beregnet: C 55,32 H 8,16 S 22,69
Fundet: C 54,42 H 8,08 S 21,90.
i 4 DK 170068 B1 På samme måde fremstilles det tilsvarende kaliumsalt ved at anvende kalium i stedet for natrium.
EKSEMPEL 2
Natrium-benzyl-xanthat * 5 4,6 g (0,2 mol) natrium sættes til 108 g (1 mol) benzylalkohol under nitrogenatmosfære. Blandingen opvarmes til 160eC i 2 timer, hældes ud i en porcelænsskål og lades afkøle. Det halvfaste produkt suspenderes i 400 ml ether, 15,2 g (0,2 mol) carbondisulfid tildryppes, og blandingen opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 1 time. Reaktions-10 opløsningen lades afkøle, og bundfaldet frafiltreres og vaskes med ether.
Udbytte 16 g (39% af det teoretiske), smeltepunkt >180° (sønderdeling) .
Analyse: 15 Beregnet for CgH'7NaOS2,^0): C 42,86 H 4,02 S 28,57 Fundet: C 43,05 H 4,31 S 26,78.
På samme måde fås det tilsvarende kaliumsalt ved at anvende kalium i stedet for natrium.
EKSEMPEL 3 20 Natrium-cyclohexyl-xanthat 3,6 g (0,16 mol) natrium sættes til 100 ml (1 mol) cyclohexanol under nitrogenatmosfære, og der opvarmes til kogning under tilbagesvaling, indtil natriummet er helt omsat. Reaktionsopløsningen hældes ud i en porcelænsskål og pulveriseres efter afkøling. Pulveret suspenderes i 25 400 ml ether og opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 15 minut ter. Efter afkøling tildryppes 12,8 g (0,17 mol) carbondisulfid.
Efter tilsætning af 200 ml vand fraskilles den vandige fase, og der > 5 DK 170068 B1 tilsættes 40 g natriumchlorid. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med ether og tørres.
Udbytte 25 g (75% af det teoretiske), smeltepunkt >200°C (sønderdeling) .
5 Analyse:
Beregnet: C 42,42 H 5,55 S 32,32
Fundet: C 42,21 H 5,52 S 31,87.
På samme måde fremstilles det tilsvarende kaliumsalt ved at anvende kalium i stedet for natrium.
10 På samme måde fremstilles de tilsvarende natrium- og kalium-n-hexyl-xanthater ved at gå ud fra n-hexanol, og de har vist sig at være virksomme virustatiske midler.
EKSEMPEL 4
Cyclohexyl-methyl-xanthat 15 3 g (0,015 mol) natrium-cyclohexyl-xanthat opløses i 50 ml tørret methanol og opvarmes til kogning under tilbagesvaling med 10,7 g (0,075 mol) methyliodidΊ 1 time. Efter afkøling inddampes reaktions-opløsningen ved anvendelse af en rotationsfordamper og opløses i ether/vand i forholdet 50:50, etherfasen fraskilles, tørres med 20 natriumsulfat, renses med aktivkul/blegejord og inddampes på rotationsfordamper.
Udbytte 2 g (70% af det teoretiske).
Analyse:
Beregnet: C 50,52 H 7,36 25 Fundet: C 50,47 H 7,28.
) EKSEMPEL 5 6 DK 170068 B1
Kalium-adamantyl-xanthat 15,2 g (0,1 mol) adamantanol opløses i tørret tetrahydrofuran, nitrogen ledes ind i opløsningen, og 2 g kalium (0,05 mol) tilsættes.
5 Opløsningen opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 10 timer. '
Efter afkøling suspenderes produktet i 200 ml ether og opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 15 minutter. 3,8 g (0,05 mol) carbon-disulfid tilsættes, og opløsningen opvarmes igen til kogning under tilbagesvaling i 45 minutter. Efter afkøling tilsættes 200 ml vand.
10 Den vandige fase fraskilles, 25 g natriumchlorid tilsættes, og bundfaldet frafiltreres.
Udbytte 2 g (8% af det teoretiske), smeltepunkt >300eC (sønderdeling) .
Analyse: 15 Beregnet: C 49,60 H 5,63 S 24,05
Fundet: C 49,82 H 5,56 S 23,50.
På samme måde fremstilles det tilsvarende natriumsalt ved at anvende natrium i stedet for kalium.
EKSEMPEL 6 1 4 20 Kalium-2-endo-bicyclo[2.2.1 ’ ] hep tyl-xanthat 340 g (ca. 3 mol) endo-norborneol smeltes (160°C) under nitrogenatmosfære og omsættes i portioner med i alt 19,55 g (0,5 mol) belægningsfrit kalium. Temperaturen holdes ved 160°C, indtil metallet er helt opløst. Derefter afdestilleres overskydende norborneol, og den 25 farveløse remanens tørres under højvakuum i kort tid og opløses i 500 % ml absolut tetrahydrofuran. Under afkøling dryppes til dette alkoholat 31 ml (0,5 mol) carbondisulfid opløst i 150 ml absolut ether. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 40°C. Xanthatet, som allerede udskilles under reaktionen i form af et lysegult bundfald, ud > 7 DK 170068 B1 fældes i stor udstrækning ved tilsætning af 1 1 tør ether. Det udfældede materiale sugefiltreres og skilles grundigt med ether på sugefilteret. Xanthatet krystalliserer af en koncentreret alkoholisk opløsning ved at danne fine, lysegule nåle.
5 Udbytte 95 g (83% af det teoretiske), smeltepunkt 256-258°C (sønderdeling) .
Analyse:
Beregnet: C 42,44 H 4,90 S 28,32
Fundet: C 42,40 H 4,92 S 27,90 10 På samme måde fremstilles det tilsvarende natriumsalt ved at anvende natrium i stedet for kalium.
EKSEMPEL 7 2 6
Kalium-8(9)-tricyclo[5.2.1.0 ’ Jdecyl-xanthat 457 g (ca. 3 mol) tricyclo[5.2.1.0^’^]decanol-8(9) (TCD-alkohol A, 15 isomerblanding markedsført af Hoechst AG) omsættes under beskyttelsesatmosfære (nitrogen) i portioner med i alt 19,55 g (0,5 mol) belægningsfrit kalium under omrøring ved 150-160eC. Temperaturen i blandingen holdes på dette niveau, indtil metallet er helt omsat.
Derefter afdestilleres overskydende alkohol under vakuum, og alko-20 holatet tørres under højvakuum og opløses i 500 ml absolut tetrahy-drofuran. Under afkøling sættes gradvis 31 ml (0,5 mol) carbondi-sulfid i 150 ml absolut ether til reaktionsopløsningen. Blandingen omrøres i 1 time ved 40°C, og xanthatet udfældes ved at tilsætte 1 1 tør ether, hvorefter der sugefiltreres og skylles grundigt med ether 25 på sugefilteret. Efter omkrystallisation af ethanol fås fine lysegule krystaller.
Udbytte 104 g (78% af det teoretiske), smeltepunkt 260°C (sønderdeling) .
i 8 DK 170068 B1
Analyse:
Beregnet: C 49,58 H 5,67 S 24,07
Fundet: C 49,60 H 5,62 S 24,19 På samme måde fremstilles det tilsvarende natriumsalt ved at anvende « 5 natrium i stedet for kalium.
De omhandlede forbindelser udmærker sig ved at have værdifulde farma-kodynamiske egenskaber og kan derfor med godt resultat anvendes i human- og veterinærmedicinen.
De virustatiske egenskaber er blevet påvist ved in-vitro tests for 10 virusinhibering i en inhiberingsareola (plaqueihhiberingstest) og ved plaquereduktionsmetoden. Der blev anvendt følgende virusstammer:
Influenza A2 Vaccinevirus Herpesvirus 15 Tumorvirus af typen SV 40.
Ved denne plaqueinhiberingstest blev vævskulturer af influenzavirus og vaccinevirus (hønsefibroblaster), parainfluenzavirus (renale epi-thelceller fra abe) og herpesvirus (humane amnionceller) inficeret på en sådan måde, at der blev dannet tæt pakkede, men individuelle 20 plaques. Teststofferne blev derefter påført som en 1%'s opløsning, og diameteren af irihiberingsareolaen (IA) blev bestemt. Resultaterne er sammenstillet i nedenstående tabel I: « ?
J
9 DK 170068 B1
TABEL I
Virustatiske egenskaber hos de omhandlede forbindelser demonstreret ved plaqueirihiberingstesten.
Stofkoncentration: 200 μg/0,02 ml 0 = ingen inhiberings- 5 areola rA - O - C + = moderat (IA 10-20 mm) SR2 ++ - god (IA 20-30 mm) 10 +++ = meget god (IA over 30 mm) R^- R2 Virustatiske egenskaber
Influenza Vaccine Herpes 15 Cyclododecyl Na +++ +++ +++
Cyclohexyl Na ++ +++ +++
Benzyl Na + + + 1-Norbornyl Na ++ +++ +++ 1-Adamantyl K + + + 20 Standard 1-aminoada- mantan-hydrochlorid - +++ 0 0
Virkningen af teststofferne på forskellige virusstammer er også blevet bestemt ved in vitro-plaquereduktionstests. Efter påførsel af 25 teststoffet efterfulgt af inficering med de pågældende virus og inkubation blev antallet af de virusproducerede plaques bestemt. Jo mindre antallet af plaques er i sammenligning med kontrollen, jo mere effektivt er det afprøvede stof. Testresultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel II: >
TABEL II
10 DK 170068 B1
Virustatisk virkning af de omhandlede forbindelser ved plaquereduk-tionstesten.
%
Stof Koncentration Plaquereduktion 5 i %
Natrium-cyclododecyl-xanthat 20 /ig/ml 100
Natrium- cyclohexyl -xanthat 20 /ig/ml 100
Standard aminoadamantan- 10 hydrochlorid 20 /ig/ml 10
Tabel I og II viser de omhandlede forbindelsers overlegne virustati-ske virkning.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er endvidere aktive ved et direkte standard-plaqueassay beskrevet af 15 E.C. Herrmann Jr. et al., Proc.Soc.Exptl.Biol.Med, 103, s. 625 (1980). Denne testprocedure, hvis princip er veletableret, blev anvendt først. Proceduren involverer følgende: Vævskulturceller dyrkes i små brønde som monolag og inficeres med passende virusfortyndinger. De overlægges derefter med halvfast medium for at for-20 hindre spredning af det virale afkom til initialt ikke-inficerede celler. Fra alene de inficerede celler udvikler der sig inden for 3 dage foci for sekundære infektioner, og disse kan visualiseres som plaques efter passende farvning i overensstemmelse med velkendte metoder. For at bestemme den irihiberende virkning af en forbindelse 25 administreres forbindelsen direkte til de inficerede celler før tilføring af overlægningen, og virusudbyttet sammenlignes derefter med udbyttet fra ubehandlede inficerede cellekulturer. Den procentu- · elle plaquereduktion eller -inhibering udtrykkes derefter ved sammenligning med de 100% plaque-dannende enheder (PFU) taget fra den 30 uihhiberede kontrol.
) DK 170068 B1 u
Der blev derefter anvendt et videreudviklet plaque-reduktionsassay med henblik på at eliminere muligheden for fejl, som skyldes, at plaques, der opstår i inficerede, behandlede kulturer, ikke kun reduceres i deres totale antal men snarere har tendens til at skrum-5 pe. Til tider skrumper de i en sådan grad, at de kan undgå opdagelse på trods af deres tilstedeværelse i uformindsket antal, hvilket forårsager en falsk bestemmelse af antallet af tilstedeværende plaques og følgelig af graden af plaquereduktion. Den videreudviklede metode, som ikke udviser denne ulempe, involverer assay af den virus-10 holdige væske fra de behandlede kunlturer uden en halvfast overlægning i et efterfølgende plaque-assay i overensstemmelse med proceduren beskrevet af fx R.F. Schinazi og A.J. Nahmias i American Journal of Medicine 73, 40-48 (1982), i hvilke tilfælde der udvikles plaques af normal størrelse, således at reproducerebare kvantitative 15 titreringer gøres mulige.
Forbindelserne ifølge opfindelsen viste sig at være effektive anti-virale midler, når de på denne måde bedømtes mod flere forskellige repræsentative virustyper. Udover Influenza A2, Vacciniavirus, Cox-sackie B5 og VSV omfattede virustyperne specifikt følgende typer 20 Herpesvirus: Herpes simplex virus (HSV) Type I, som omfatter stammerne A NG, ISO 3, ISO 6 og WA, og Herpes simplex virus (HSV) Type II, som omfatter stammen HG 52 (genital Herpes).
Ved sammenligning med den uinhiberede kontrol var plaquereduktionen med en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen ved 20 μζ pr. ml af 25 følgende størrelsesorden:
Viral stamme Procentuel PFU sammenlignet med bekæmpelse ved 100%
Coxsackie B5 4 30 HSV I 2,5 HSV I ISO 3 1,05 HSV I-WA 0,9 HSV II-HG-52 0,3 HSV I-ISO 6 0,1 35 HSV-I-A NG 0,1 (5,5 Mg/ml) > 12 DK 170068 B1
Den virale aktivitet hos de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser som påvist ved plaque-reduktionsassayet er følgelig virkelig væsentlig. De procentuelle PFU-tal er angivet for forbindelsen fra eksempel 7, men lignende tal blev opnået ved testen for andre for-5 bindeiser fremstillet ifølge opfindelsen, især forbindelsen fra * eksempel 6, eksempel 1, blandinger af forbindelserne, fx eksempel 6 og eksempel 1, og eksempel 1 og eksempel 7 osv. i
Ved afprøvning ved den videreudviklede procedure skitseret ovenfor ved samme pH og andre omgivelsesforhold og med den samme virale 10 stamme, gav forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen følgende kvantitative resultater udtrykt som IC^q pr. ml) idet mængden af forbindelsen således udtrykkes som den minimale irihiberende koncentration, der kræves for at fremkalde en 50% reduktion i plaquedannen-de enheder (PFU) sammenlignet med den ubehandlede kontrol.
15 R1 R2 IC50
Benzyl (eks. 2) Na >30
Cyclohexyl (eks. 3) Na 9,5 1-adamantyl (eks. 5) K >10 20 Tricyclodecyl (eks. 7) K 3,0 1-norbornyl (eks. 6) K eller Na 3,0
Cyclododecyl 25 (eks. 1) Na 2,5
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er følgelig ved plaque--reduktions- eller -irihiberingsassayet fastslået som værende potente 30 antivirale midler.
Behandlingsmetode, dvs. bekæmpelse af virus.
Den antivirale behandling af en værtsorganisme, der har en sådan lidelse, består i, at der til patienten, til værtsorganismen eller på det sted, der er angrebet af en sådan viral kontaminering eller i
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthater med den almene formel I / S R1 - 0 - C X ! - R2 15 hvor R^- betegner norbornyl, tricyclodecyl, benzyl eller C3-20"cycl°* alkyl, hvorhos 2 q'cyc10alkylgruppen eventuelt er substitueret med hydroxy, ^-alkoxy, C^.^-alkyl eller halogen, og R^ betegner et mono- eller polyvalent metalatom, 2,3-dihydroxypropyl, 20 ω-hydroxy-(4-alkoxy)methyl eller en ligekædet eller forgrenet _5-alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med hydroxy, ^-alkoxy, amino, ^-alkylamino, (C^ alkyl)2-amino, ^-alkyl)3- ammonium eller halogen, kendetegnet ved, at 25 a) et alkoholat med den almene formel R^-O-Me, hvor R·*· har den ovenfor anførte betydning, og Me betegner et metalatom, underkastes direkte omsætning med carbondisulfid, eller » 14 DK 170068 B1 1 1 b) en alkohol med den almene formel R -OH, hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med carbondisulfid i nærværelse af en stærk base, hvorefter det resulterende xanthat, om nødvendigt, omsættes med et 2 5 relevant alkyleringsmiddel til indførelse af gruppen R . i
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner et alkalimetalatom.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R^- betegner C7_2Q-cycloalkyl, der 10 eventuelt er substitueret med hydroxy, C-^.4-alkyl, C-j^-alkoxy eller halogen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R^- betegner norbornyl, tricyclodecyl eller cyclododecyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R^ betegner norbornyl, adamantyl, 2 6 tricyclo[5.2.1.0 ’ ]decyl eller cyclododecyl.
6. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel
20 Ri-0-C(=S)-S-R2 hvor r! betegner norbornyl, tricyclodecyl eller cyclododecyl, og R2 betegner et mono- eller polyvalent metalatom, kendetegnet ved, at Jt a) til fremstilling af forbindelser, hvor R2 betegner et metalatom, 25 et alkoholat med den almene formel R^-OMe, hvor R^- har den ovenfor anførte betydning, og Me betegner et metalatom, omsættes med carbondisulfid, eller f 15 DK 170068 B1 b) til fremstilling af en forbindelse, hvor R^ betegner et metalatom, en alkohol med den almene formel R^-OH, hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, omsættes med carbondisulfid i nærværelse af en stærk base.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R^ betegner et alkalimetalatom.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R^· 2 6 10 betegner norbornyl, adamantyl, tricyclo[5.2.1.0 ’ Jdecyl eller cyclo-dodecyl.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der fremstilles et alkalimetal-cyclo- 1 4 dodecylxanthat, adamanthylxanthat, 2-endo-bicyclo[2.2.1 ’ ]heptyl- 2 6 15 xanthat eller 8(9)-tricyclo[5.2.1.0 ’ ]decylxanthat.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der fremstilles natrium-cyclododecyl- 1 4 xanthat, kalium-adamantylxanthat, kalium-2-endo-bicyclo[2.2.1 ’ ]- 2 6 heptylxanthat eller kalium-8(9)-tricyclo[5.2.1.0 ’ ]decylxanthat. i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3044525 | 1980-11-26 | ||
| DE3044525 | 1980-11-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK522081A DK522081A (da) | 1982-05-27 |
| DK170068B1 true DK170068B1 (da) | 1995-05-15 |
Family
ID=6117628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK522081A DK170068B1 (da) | 1980-11-26 | 1981-11-24 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4602037A (da) |
| JP (2) | JPS5943944B2 (da) |
| KR (1) | KR870001238B1 (da) |
| AR (1) | AR230264A1 (da) |
| AT (1) | AT376202B (da) |
| AU (1) | AU549653B2 (da) |
| BE (1) | BE891245A (da) |
| CA (1) | CA1175047A (da) |
| CH (1) | CH651546A5 (da) |
| DE (1) | DE3146772C2 (da) |
| DK (1) | DK170068B1 (da) |
| ES (1) | ES8400398A1 (da) |
| FR (1) | FR2494689B1 (da) |
| GB (1) | GB2091244B (da) |
| GR (1) | GR76308B (da) |
| HU (1) | HU187476B (da) |
| IE (1) | IE51944B1 (da) |
| IT (1) | IT1195297B (da) |
| LU (1) | LU83795A1 (da) |
| NL (1) | NL8105326A (da) |
| PL (1) | PL129383B1 (da) |
| SE (1) | SE450251B (da) |
| SG (1) | SG29285G (da) |
| YU (1) | YU42120B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR230264A1 (es) * | 1980-11-26 | 1984-03-01 | Merz & Co Gmbh & Co | Procedimiento para la obtencion de compuestos de xantato |
| PT83127B (pt) * | 1985-08-02 | 1989-03-30 | Merz & Co | Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo um xantano de accao antiviral e antitumoral |
| DE3625948A1 (de) * | 1985-08-02 | 1987-02-19 | Merz & Co Gmbh & Co | Antivirale und antitumor-zusammensetzung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| IT1213453B (it) * | 1985-08-02 | 1989-12-20 | Merz & Co Gmbh & Co | Composizione farmaceutica. |
| US5055296A (en) * | 1988-08-04 | 1991-10-08 | Wagle Sudhakar S | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| US5284664A (en) * | 1988-08-04 | 1994-02-08 | Kremers-Urban Company | Method of treating the symptoms of Alzheimer's disease |
| US5334395A (en) * | 1988-08-04 | 1994-08-02 | Kremers-Urban Company | Method of treating an epstein-barr viral infection |
| US5316775A (en) * | 1988-08-04 | 1994-05-31 | Kremers-Urban Company | Method of treating hepatitis B infection |
| EP0450492A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-09 | Tosoh Corporation | Alkylxanthate, production thereof, photopolymerization initiator, and polymerization employing the same |
| AU4159596A (en) * | 1994-11-14 | 1996-06-06 | Ct-Holding Sa | Antiviral and antitumor pharmaceutical compositions |
| DE10117728A1 (de) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Biosphings Ag | Pharmazeutische Formulierungen für Xanthogenate |
| DE10156617A1 (de) * | 2001-11-17 | 2003-05-28 | Biosphings Ag | Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo[5.2.1.0··2··.··6··]-dec-9-yl-xanthogenat und Arzneimittel daraus |
| EP1391221A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-02-25 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | A pharmaceutical preparation containing palladium complex compounds and the uses thereof for treating cancer and autoimmune disease |
| DE10343365A1 (de) * | 2003-09-17 | 2005-04-14 | Biosphings Ag | Pharmazeutische Formulierungen von Xanthogenaten und Hemmstoffen der viralen Nukleinsäurereplikation |
| DE102005031265A1 (de) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Sms Demag Ag | Spreizbarer Haspeldorn |
| DE102006014390A1 (de) | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Biosphings Ag | Assoziate von Xanthogenaten mit Cyclodextrinen und ihre Verwendung |
| US20100240746A1 (en) * | 2007-07-03 | 2010-09-23 | Lumavita Ag | Stereoisomers of tricyclodecan-9-yl-xanthogenate |
| CN102099332B (zh) * | 2008-07-15 | 2014-02-12 | 巴斯夫欧洲公司 | 提纯二烷基硫醚的方法 |
| US20100221809A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-09-02 | The Regents Of The University Of California | Compositions and Methods for the Isolation of Biologically Active Proteins |
| CN114478339B (zh) * | 2022-02-14 | 2023-12-08 | 中南大学 | 一种黄原酸盐类捕收剂的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1854525A (en) * | 1929-11-11 | 1932-04-19 | Shell Dev | Tertiary xanthates |
| US1886587A (en) * | 1930-01-09 | 1932-11-08 | Hercules Powder Co Ltd | Method of preparing xanthates of terpene alcohols |
| US2037718A (en) * | 1932-11-09 | 1936-04-21 | Du Pont | Xanthates and method of making same |
| US2037717A (en) * | 1932-11-09 | 1936-04-21 | Du Pont | Xanthates and method of making same |
| FR790353A (fr) * | 1934-05-22 | 1935-11-20 | Bataafsche Petroleum | Préparation de xanthates |
| US2161584A (en) * | 1936-08-01 | 1939-06-06 | Socony Vacuum Oil Co Inc | Petroleum lubricant composition |
| US2811432A (en) * | 1953-07-17 | 1957-10-29 | Monsanto Chemicals | Herbicidal composition |
| US3864469A (en) * | 1967-12-16 | 1975-02-04 | Hoechst Ag | Xanthines in pharmaceutical preparations and for stabilization of vitamins |
| US3864417A (en) * | 1970-01-16 | 1975-02-04 | Chevron Res | Saturated hydrocarbon disproportionation at low temperatures |
| ZA715615B (en) * | 1970-10-05 | 1972-04-26 | American Cyanamid Co | Manufacture of alkali metal xanthates |
| US3965137A (en) * | 1974-05-02 | 1976-06-22 | Stauffer Chemical Company | Thiocyano xanthates |
| AR230264A1 (es) * | 1980-11-26 | 1984-03-01 | Merz & Co Gmbh & Co | Procedimiento para la obtencion de compuestos de xantato |
-
1981
- 1981-11-24 AR AR287572A patent/AR230264A1/es active
- 1981-11-24 DK DK522081A patent/DK170068B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 KR KR1019810004542A patent/KR870001238B1/ko active
- 1981-11-25 DE DE3146772A patent/DE3146772C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-25 IE IE2768/81A patent/IE51944B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 FR FR8122055A patent/FR2494689B1/fr not_active Expired
- 1981-11-25 HU HU813521A patent/HU187476B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 ES ES507430A patent/ES8400398A1/es not_active Expired
- 1981-11-25 NL NL8105326A patent/NL8105326A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-25 BE BE0/206650A patent/BE891245A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 SE SE8107022A patent/SE450251B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 PL PL1981233966A patent/PL129383B1/pl unknown
- 1981-11-25 CA CA000390861A patent/CA1175047A/en not_active Expired
- 1981-11-25 GB GB8135536A patent/GB2091244B/en not_active Expired
- 1981-11-26 JP JP56188502A patent/JPS5943944B2/ja not_active Expired
- 1981-11-26 CH CH7576/81A patent/CH651546A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 IT IT25291/81A patent/IT1195297B/it active
- 1981-11-26 GR GR66624A patent/GR76308B/el unknown
- 1981-11-26 AU AU77928/81A patent/AU549653B2/en not_active Ceased
- 1981-11-26 LU LU83795A patent/LU83795A1/fr unknown
- 1981-11-26 YU YU2782/81A patent/YU42120B/xx unknown
- 1981-11-26 AT AT0510181A patent/AT376202B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-13 US US06/494,393 patent/US4602037A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-24 JP JP58091411A patent/JPS591416A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-22 SG SG292/85A patent/SG29285G/en unknown
-
1989
- 1989-12-29 US US07/458,889 patent/US4981869A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170068B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthater | |
| US5576355A (en) | Diamondoid derivatives for pharmaceutical use | |
| CN1950376B (zh) | 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 | |
| EP2128125B1 (en) | Caffeoyl quinic acid derivatives containing nitrogen, and preparation method, pharmaceutically composition and usage thereof | |
| WO2016065264A1 (en) | Diterpenoid derivatives and methods of use thereof | |
| WO2005095345A2 (en) | Heteroaryl guanidines as inhibitors of viral replication | |
| EP2132215B1 (en) | Compounds for preventing or treating viral infections and methods of use thereof | |
| SK17997A3 (en) | Anionic compounds containing triazine cycle, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| JP7069212B2 (ja) | 化合物および組成物 | |
| JPH11500130A (ja) | 抗ウイルス性トリアザ化合物 | |
| US7662852B2 (en) | Compounds and preparations having antiviral effect | |
| US6576784B1 (en) | Antiviral agents | |
| DK2851368T3 (da) | Kompleks-forbindelser af germanium, fremgangsmåder til fremstilling deraf, og lægemidler | |
| KR900006124B1 (ko) | Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법 | |
| DE4014672A1 (de) | Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen | |
| RU2649406C1 (ru) | 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург | |
| CA1174978A (en) | Xanthates | |
| CA1100877A (en) | Antiviral agent | |
| CN108084044B (zh) | 一种千里光衍生物及其在药物中的应用 | |
| RU2664331C1 (ru) | 6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А | |
| AU3720593A (en) | Ion pairs of hypericin compounds having antiviral activity | |
| RU2552422C2 (ru) | Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью | |
| WO2023102364A1 (en) | Antiviral compounds, compositions and uses thereof | |
| CN118059091A (zh) | 复合烯二炔作为广谱抗冠状病毒药物的应用 | |
| WO2018209062A1 (en) | Prodrug derivatives of protein kinase c modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |