RU2664331C1 - 6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А - Google Patents
6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664331C1 RU2664331C1 RU2017137217A RU2017137217A RU2664331C1 RU 2664331 C1 RU2664331 C1 RU 2664331C1 RU 2017137217 A RU2017137217 A RU 2017137217A RU 2017137217 A RU2017137217 A RU 2017137217A RU 2664331 C1 RU2664331 C1 RU 2664331C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- influenza
- tetrahydro
- trimethyl
- compound
- inhibitor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению 6,13,13-триметил-6,8,9,12-тетрагидро-6,9-метаноазепина[2,1-b]хинозалин-10(7Н)-ону формулы I. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее полезной биологической активностью, заключающейся в ингибировании репродукции вируса гриппа. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к химии и медицине, а именно к биологически активным веществам, конкретно к новому соединению 6,13,13-триметил-6,8,9,12-тетрагидро-6,9-метаноазепина[2,1-b]хинозалин-10(7Н)-ону формулы I (включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):
у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в ингибировании репродукции вируса гриппа. Данное соединение I может использоваться в качестве ингибитора репродукции вирусов гриппа А (штаммы A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/Aichi/2/68 (H3N2), A/mallard/Pennsylvania (H5N2)) и может быть использовано в медицине, вирусологии и фармакологии.
Грипп - острое заболевание с коротким инкубационным периодом, внезапным началом и циклическим течением, которое характеризуется выраженным токсикозом, поражением верхних дыхательных путей и легких. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции являются наиболее массовыми заболеваниями. В период эпидемии болеют от 5 до 20% населения. При пандемиях, когда происходят резкие изменения свойств вируса, заболевает каждый второй человек. В настоящее время для профилактики и лечения многих заболеваний предпочтение отдается препаратам, обладающим широким спектром фармакологической активности.
Актуальность поиска средств для терапии тяжелых форм гриппа диктуется развитием предпандемической ситуации в мире и опасностью появления в человеческой популяции высокопатогенных штаммов вируса гриппа, в частности подтипа H5N1. Пандемия гриппа A(H1N1)pdm09 характеризовалась широким охватом населения многих стран мира, в том числе Российской Федерации, тяжелым клиническим течением и высокой летальностью. Неблагоприятные исходы чаще всего наблюдались не только у лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями, но и у молодых людей без существенной предшествующей патологии, в том числе у беременных женщин. В последние годы отмечены также случаи инфицирования человека вирусами гриппа птичьего происхождения подтипов H5N1, H7N7 и H7N9. На данный момент наибольшую опасность для здоровья населения представляют собой штаммы A(H1N1)pdm09 и A(H3N2) (http://www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/updates/en/).
Противовирусные средства для лечения гриппа представляют собой очень ограниченную группу лекарственных препаратов, причем для большинства из них известна лекарственная резистентность. Для профилактики и терапии гриппозной инфекции доступны препараты, обладающие различным механизмом действия. Международно признанными этиотропными противогриппозными препаратами являются химические соединения двух групп - производные адамантана (амантадин и ремантадин) (Scholtissek С., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives // Antiviral Res. - 1998 - Vol. 37 - P. 83-95.) и ингибиторы вирусной нейраминидазы - осельтамивир (Тамифлю®) и занамивир (Реленца®) (De Clercq Е. Antiviral agents active against influenza A viruses // Nat Rev Drug Discov. - 2006. - Vol. 5. - P. 1015-1025). В США и Японии разработаны еще два ингибитора нейраминидазы - перамивир (Рапиакта®) для внутривенного использования (Shetty А.K., Peek L.A. Peramivir for the treatment of influenza // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2012. - Vol. 10. - P. 123-143), и ланинамивир (Инавир®) - для ингаляционного (Vavricka C.J., Li Q., Wu Y., Qi J., Wang M., Liu Y., Gao F., Liu J., Feng E., He J., Wang J., Liu H., Jiang H., Gao G.F. Structural and functional analysis of laninamivir and its octanoate prodrug reveals group specific mechanisms for influenza NA inhibition // PLoS Pathog. - 2011. - Vol. 7. - e1002249). В России ни перамивир, ни ланинамивир не сертифицированы.
Недостатком этих препаратов является то, что вирус способен быстро вырабатывать к ним устойчивость. С середины 90-х гг., например, отмечен рост доли ремантадин-устойчивых вирусов, и на сегодняшний день практически все изоляты вируса гриппа устойчивы к препаратам адамантанового ряда - амантадину и ремантадину (Govorkova Е.А., Baranovich Т., Seiler P., Armstrong J., Burnham A., Guan Y., Peiris M., Webby R.J., Webster R.G. Antiviral resistance among highly pathogenic influenza A (H5N1) viruses isolated worldwide in 2002-2012 shows need for continued monitoring // Antiviral Res. - 2013. - Vol. 98, N2. - P. 297-304). To же было отмечено в пределах подтипа сезонного гриппа A(H1N1), когда за полтора года (с ноября 2007 по март 2009 г.) уровень устойчивости к осельтамивиру вырос с 0% до 100% во всех регионах земного шара (Dixit R., Khandaker G., Ilgoutz S., Rashid H., Booy R. Emergence of Oseltamivir Resistance: Control and Management of Influenza before, during and after the Pandemic // Infect. Disord. Drug Targets. - 2013. - Vol. 13, N1. - P. 34-45). Таким образом, разработка новых противовирусных агентов, обладающих широким спектром активности, является одной из важнейших задач медицинской химии.
Авторами предлагаемого изобретения предложен способ получения нового соединения, обладающего широким спектром противовирусной активности на основе камфорной кислоты и ароматического диамина. Наиболее близким к структуре заявляемого соединения - прототипом настоящего изобретения является дейтифорин, представляющий собой фармацевтические соли (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана общей формулы II
Недостатком известного соединения II является многостадийный синтез и невысокая активность против пандемичного вируса гриппа A (H1N1).
Задачей изобретения является повышение эффективности подавления репродукции вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа, имеющих широкий спектр действия для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов.
Поставленная задача решается новым соединением формулы I, обладающим выраженными свойствами ингибитора репродукции вируса гриппа
Соединение формулы I перспективно далее для использования как в индивидуальном виде, так и в качестве компонента композиционных противовирусных лекарственных форм. Синтез соединения I проводили при кипячении без растворителя и катализатора эквимолярной смеси камфорной кислоты и 2-аминобензиламина. Продукт I был выделен с выходом 60%.
Исследования биологической активности соединения I, проведенные в отношении штаммов вируса гриппа А (штамм A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), Aichi/2/68 (H3N2) и Mallard/Pennsylvania (H5N2)), показали высокую эффективность данного вещества в качестве ингибитора репродукции этих вирусов. Полученные количественные показатели ингибирования подтверждают высокую степень подавления репликации вируса гриппа в культуре клеток MDCK соединениями I, сравнимую или превышающую тот же показатель у эталонов сравнения - амантадина, ремантадина (Таблица 1). Использование в качестве препаратов сравнения адамантановых производных обусловлено наличием жестких структурных фрагментов как в полученных нами соединениях, так и в указанных препаратах. Следует отметить, что исходные соединения - камфорная кислота и о-аминобензиламин - не проявляют противовирусной активности.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.
Величины удельного вращения определяли на спектрометре PolAAr 3005. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометрах Bruker AV-400 (1Н: 400.13 МГц, 13С: 100.61 МГц), DRX-500 (1Н: 500.13 МГц, 13С: 125.76 МГц). В качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителя - хлороформа (δН 7.24, δС 76.90 м.д.). Нумерация атомов в соединении I дана для отнесения сигналов в спектрах ЯМР и не совпадает с нумерацией атомов в номенклатурном названии. Масс-спектр высокого разрешения записывали на спектрометре DFS Thermo Scientific в режиме полного сканирования в диапазоне m/z 0-500, ионизация электронным ударом 70 эВ при прямом вводе образца. Хромато-масс-спектры записывали на газовом хроматографе Agilent 7890 А с квадрупольным масс-спектрометром Agilent 5975С в качестве детектора, кварцевая колонка HP-5MS 30000⋅0.25 мм, газ-носитель - гелий. Удельное вращение выражено в (град⋅мл)⋅(г⋅дм)-1, концентрация раствора (г)⋅(100 мл)-1.
Синтез соединения 6,13,13-триметил-6,8,9,12-тетрагидро-6,9-метаноазепино[2,1-b]хинозалин-10(7Н)-она (I).
о-Аминобензиламин 1.83 г (15 ммоль) смешали с камфорной кислотой 3 г (15 ммоль). Смесь кипятили без растворителя и катализатора с обратным холодильником при температуре 215°С, в течение 5 часов. Продукт I был выделен осаждением гексаном из насыщенного хлороформного раствора и последующей перекристаллизацией из этанола, с выходом 60%
ЯМР 1H (500.13 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.98 (6Н, Н-16,Н-17, s); 1.33 (3Н, Н-15, s); 1.79 (1Н, Н-14); 2.12 (2Н, Н-13, t); 2.16 (1Н, Н-14); 2.67 (1Н, Н-11, d); 4.82 (2Н, H-7,dd); 6.87 (1H, Н-4); 7.02 (1H, Н-2); 7.2 (2Н, Н-1, Н-3). ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 176.8 (С-12); 156.6 (С-8); 128.3 (С-5); 126.1 (С-1); 125.7 (С-3); 125.4 (С-2); 121.4 (С-4); 121.1 (С-6); 55.1 (С-11); 54.4 (С-7); 43.2 (С-10); 42.3 (С-9); 35.0 (С-13); 26.7 (С-14); 21.8 (С-17); 19.13 (С-16); 13.9 (С-15). Тпл=96,1°С (скорость нагрева 5°С/мин). (CDCl3, с=1,014 г/100 мл). ИК (KBr, cm-1): 2964.19 (С-Н st); 1695.2 (С=O st); 1614.2 (C=N st); 1380.85 (C=N st); 1315.28 (C-O st); 784.92 (C-H δ oop). Найдено, %: С (75,95), H (7,43), N (10,39); Вычислено, %: С (76,09), Н (7,51), N (10,44), О (5,96).
Пример 2.
Изучение цитотоксичности соединения I.
Цитотоксичность продуктов была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°С в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% СО2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемого соединения I готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию двукратных разведений препаратов в среде MEM от 1000 мг/мл до 3,75 мг/мл. Растворенный препарат вносили в лунки планшетов и инкубировали 2-е суток при 37°С. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста определяли 50% цитотоксическую дозу (СС50), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в таблице 1.
Пример 3.
Изучение противовирусной активности препарата.
Определение противовирусной активности препаратов проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединение растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°С в атмосфере 5% СО2.
Из вируссодержащей жидкости (штаммы A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/Aichi/2/68 (H3N2), A/mallard/Pennsylvania (H5N2)) готовили серию десятикратных разведений от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°С в течение 48 часов в атмосфере 5% СО2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов в отдельных планшетах с круглым дном. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°С. За титр вируса принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего разведения исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке. Вирусингибирующее действие исследуемых соединений оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую дозу IC50, то есть концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репродукции вдвое по сравнению с контролем, и химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение СС50 к IC50.
В процессе исследования ингибирования репродукции вируса гриппа соединениями I и эталонами сравнения (амантадином, ремантадином и дейтифорином) были получены результаты, приведенные в таблице 1.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017137217A RU2664331C1 (ru) | 2017-10-23 | 2017-10-23 | 6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017137217A RU2664331C1 (ru) | 2017-10-23 | 2017-10-23 | 6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2664331C1 true RU2664331C1 (ru) | 2018-08-16 |
Family
ID=63177420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017137217A RU2664331C1 (ru) | 2017-10-23 | 2017-10-23 | 6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2664331C1 (ru) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015117083A1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
-
2017
- 2017-10-23 RU RU2017137217A patent/RU2664331C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015117083A1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sokolova et al. | Discovery of a new class of antiviral compounds: Camphor imine derivatives | |
CN103961340B (zh) | 一类lsd1抑制剂及其应用 | |
Sokolova et al. | Aliphatic and alicyclic camphor imines as effective inhibitors of influenza virus H1N1 | |
Liao et al. | Germacrone inhibits early stages of influenza virus infection | |
Spivak et al. | Synthesis and activity of new triphenylphosphonium derivatives of betulin and betulinic acid against Schistosoma mansoni in vitro and in vivo | |
WO2018145148A1 (en) | Methods of treating influenza | |
Parhira et al. | In vitro anti-influenza virus activities of a new lignan glycoside from the latex of Calotropis gigantea | |
Khomenko et al. | Anti-influenza activity of monoterpene-containing substituted coumarins | |
US11638713B2 (en) | Patentiflorin A analogs as antiviral agents | |
Onambele et al. | Synthesis and evaluation of the antiplasmodial activity of tryptanthrin derivatives | |
Khusnutdinova et al. | Inhibition of alpha-glucosidase by synthetic derivatives of lupane, oleanane, ursane and dammarane triterpenoids | |
RU2448692C2 (ru) | Фармацевтические соли аминобицикло[2.2.1]гептанов как ингибиторы транскрипционного фактора nf-kb с противовирусной активностью (варианты) и их применение | |
TW201127390A (en) | Composition for treating influenza A (H1N1) virus and a preparation method therefor | |
CN106668013B (zh) | 吡啶芳香酯类化合物在制备抗肠道病毒71型药物中的应用 | |
Chung et al. | Novel daidzein analogs and their in vitro anti‐influenza activities | |
Yıldız et al. | Exploration of brominated Plastoquinone analogs: Discovery and structure-activity relationships of small antimicrobial lead molecules | |
da Silva et al. | Iminecalix [4] arenes: microwave-assisted synthesis, X-ray crystal structures, and anticandidal activity | |
RU2664331C1 (ru) | 6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А | |
RU2554934C1 (ru) | ИМИНОПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ - ЭФФЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) | |
Hou et al. | Total synthesis of dryocrassin ABBA and its analogues with potential inhibitory activity against drug-resistant neuraminidases | |
WO2008148269A1 (fr) | Médicament anti-tumoral contenant des dérivés d'acide bétulinique | |
RU2607451C1 (ru) | ИМИНОПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЙ ИЛИ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЙ ФРАГМЕНТ, - ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) | |
RU2530554C1 (ru) | Применение 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа | |
CN106668014B (zh) | 含氮杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒b3型的药物中的应用 | |
RU2649406C1 (ru) | 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191024 |