FR2591483A1 - Compositions pharmaceutiques antivirales et antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Compositions antivirales et antitumorales comprenant, en plus d'un xanthate antiviral ou antitumoral connu, un adjuvant qui augmente son action antivirale et antitumorale, cet adjuvant étant un composé ionique, de préférence anionique, comportant à la fois un groupe lipophile et un groupe hydrophyle, de préférence un désoxycholate de métal alcalin ou un composé dont le fragment lipophile est un groupe aliphatique, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, de six à dix-huit atomes de carbone, et dont le groupe hydrophile comporte un ou deux groupes carboxyle, sulfate, sulfonate, ou phosphate, ou un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé.
Description
i1 2591483
"Compositions pharmaceutiques antivirales et antitumo-
rales" __ _ La présente invention est relative à de nouvelles compositions convenant pour combattre les virus et les tumeurs, c'est-à- dire pour l'élimination, l'amélioration, la palliation ou l'allégement des virus et des tumeurs, ainsi que des états qui en résultent,
par exemple des affflictions, des infections ou des ma-
ladies, ces compositions contenant, en plus d'un compo-
sé de xanthate actif connu, qui est antiviral et anti-
tumoral, un adjuvant ionique comportant à la fois un groupe lipophile et un groupe hydrophile, améliorant ou
accroissant leur action antivirale et antitumorale.
Dans la demande de brevet allemand
publiee no.3.146.772, ainsi que dans le brevet britan-
nique no.2.091.244. dans les brevets canadiens nos.-
1.174.978 et 1.175.047, et dans le brevet des Etats-
Unis d'Amérique no.4.602.037 délivré le 22 juil-
let 1986, on a décrit des xanthates qui ont des pro-
2.-'- prietés pharmacologiques intéressantes, en particulier
une activité ou un effet antiviral et antitumoral.
On a maintenant constaté que certains adjuvants, qui par eux-mêmes ne montrent pas d'activité antivirale ou antitumorale, améliorent l'action des xanthates antiviraux et antitumoraux, spécialement ceux décrits dans la demande de brevet allemand publiée
no.3.146.772 du 2 septembre 1982, dans le brevet bri-
tannique no.2.091.244 publié le 28 juillet 1982 et
2 2591483
délivre le 6 février 19E5. dans les brevets canadiens
nos.l.174.978 et 1.175.047 tous deux du 25 septem-
bre 1984, et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
mentionné ci-dessus.
La présente invention est en consé-
quence relative à des compositions antivirales et an-
titumorales, qui sont intéressantes pour le soulagement
des états viraux et tumoraux et qui contiennent, à ti-
tre de substance active, un composé de xanthate antivi-
ral et antitumoral connu, en particulier un composé de xanthate répondant à la formule I suivante: s
RIOC S - (I)
S-R2
dans laquelle R1 représente un groupe norbornyle, tri-
cvclodécvle (notamment adamantyle), benzyle, alkyle en C3-C20 à chaine droite ou ramifiée, cycloalkyle en C3-C20, furyle. pyridyle ou quinuclidinyle, ou bien le groupe alkyle en C3-C20 à chaine droite ou ramifiée,
mentionné ci-dessus et substitué par le radical hydro-
xyle ou un groupe alcoxy en C1-C4, ou par un halogène,
ou bien le groupe cycloalkyle en C3-C20 mentionné ci-
dessus et eventuellement substitué par un radical hy-
droxyle, alcoxy en C -C4, alkyle en C1-C4 ou par un halogène, R represente un atome de métal monovalent ou multivalent, un groupe alkyle en C1-C6 à chaine droite ou ramifiée, qui peut éventuellement être substitué par
un radical hydroxyle, alcoxy en C1-C4, amino, alkylami-
no en C1-C4, (alkyle en Cl-C4)2-amino, (alkyle en
Cl-C2)3-amino ou pn halogene. ou bien un groupe 2,3-di-
hydroxypropyle ou 0-hydroxy-(alcoxy en C -C4)-méthyle, ces compositions étant caractérisees en ce qu'elles
comportent au moins un composé adjuvant ionique compor-
tant à la fois un groupe lipophile et un groupe
3 2591483
hydrophile. Les deux ingrédiens sont essentiels
suivant l'invention et, en conséquence, les composi-
tions de celle-ci comprennent ces deux ingrédients ou
S consistent essentiellement en ces deux ingrédients.
Le composé ionique adjuvant ou "ac-
croissant l'action", comportant ç la fois un groupe lipophile et un groupe hydrophile, est de préférence un
composé dont le groupe lipophile est un groupe alipha-
tique à chaîne droite ou ramifiée de 6 à 18 atomes de carbone inclusivement, tandis que le groupe hydrophile comprend de preference un ou deux radicaux carboxyle
et/un ou deux groupes sulfate, sulfonate ou phosphate.
Le composé est avantageusement un acide aliphatique monocarboxylique ou dicarboxylique de 6 a 18 atomes de carbone inclusivement, ou bien un composé mono- ou
disulfate, mono- ou disulfonate ou mono- ou diphospha-
te, comprenant le même nombre d'atomes de carbone et qui peut en outre comprendre un ou deux groupes éther
et/ou amide. Peuvent aussi convenir des acides alipha-
tiques monocarboxyliques de 9 à 13 atomes de carbone inclusivement, ainsi que des sulfates d'alcools gras, des éthers-sulfates d'alcools gras, des phosphates d'alcools gras, des éthers-phosphates d'alcools gras, des sulfonates d'alcane, des sulfonates oléfiniques, des esters d'acides sulfocarboxyliques et des sulfates de glycérides, comportant dans chaque cas de 8 à 18
atomes de carbone inclusivement. On peut avantageuse-
ment utiliser des acides stéroidaux, tels que l'acide desoxycholique, de preference sous la forme d'un sel de
metal alcalin, par exemple le sel de sodium ou de po-
tassium. Sont particulièrement avantageux des sulfates d'alcools gras ou les acides gras naturels, comportant de 8 a 18 atomes de carbone, en particulier de 8 à 14,
4 2591483
et plus particulièrement de 10 à 12. Un nombre de Il atomes de carbone semble être le nombre optimal dans cette série. D'une manière général, le composé adjuvant peut avantageusement contenir environ 8 à environ 24 atomes de carbone inclusivement, de préférence de 8 à
14, il est de préférence anionique et il est avantageu-
sement utilisé sous la forme d'un sel acceptable en pharmacie, par exemple sous la forme d'un sel de métal
alcalin, tel que le sel de sodium ou de potassium.
La description suivante de l'inven-
tion se refèrera aux dessins annexés.
La Figure 1 est un graphique illus-
trant la fixation d'uridine radioactive dans des cellu-
les de fibroblastes d'embryons de souris, transformées
et non transformées (normales), avec diverses combinai-
sons d'ingrédient actif (D609) et d'adjuvant, combinai-
sons dans lesquelles la quantité de l'ingrédient actif
est fixée à 20 u/ml et la quantité d'adjuvant varie en-
tre 10 et 100 M/ml.
La Figure 2 est un graphique montrant la sensibilité de tumeurs de la peau provoquées, au
traitement par voie intraveineuse (IV) avec des compo-
sitions de l'invention et avec leurs composants indivi-
duels a des concentrations pouvant être mises en corré-
S lation (10 mg/kg).
La Figure 3 est un graphique illus-
trant l'influence de la longueur de chaîne des acides
monocarboxyliques sur l'activité antivirale et la cy-
totoxicité en combinaison avec du D609 à la fois sur
des cellules non infectées et sur des cellules Rita in-
fectees par HSV-1.
La Figure 4 est un graphique illus-
trant l'inhibition de la croissance d'un virus herpes par diverses concentrations de D609 en combinaison avec
de l'ac.'de undécanoique dans diverses proportions.
- La Figure 5 montre un diagramme d'é-
lectrophorèse en gel, mettant en évidence l'inhibition
totale d'une réplication du virus HTLVIII.
La Figure 6 est un diagramme montrant
les résultats du traitement d'une tumeur Meth-A immé-
diatement après transplantation en utilisant une combi-
naison de D609 et d'acide undécanoique.
La Figure 7 est un diagramme montrant
les résultats du traitement d'une tumeur Meth-A nette-
ment après transplantation en utilisant une combinaison
de D609 et d'acide undécanoïque.
La Figure 8 est un graphique mon-
trant la sensibilité de lymphocytes normaux du sang et
de lymphomes de cellules T et de cellules B à une com-
binaison de D609 et d'acide undécanoïque.
Les buts de la présente invention
sont de prévoir: une composition antivirale et antitu-
morale comprenant un compose de xanthate actif connu, antiviral et antitumoral, et une quantité. renforçant l'activité, d'un compose adjuvant ionique comportant à
la fois un fragment hydrophile et un fragment lipophi-
le, cet adjuvant etendant egalement l'effet du xanthate antiviral et antitumoral sur une plus large gamme de -- pH, notamment la gamme de pH physiologiques; un procédé
pour la preparation d'une composition de ce genre; l'u-
tilisation d'une telle composition en thérapeutique
antivirale ou antitumorale; et un procédé pour combat-
tre un virus ou une tumeur, ce procédé comprenant l'ad-
- ministration concourante a un sujet ou à un site affli-
ge d'un virus ou d'une tumeur, d'une quantité d'un xan-
thate antiviral et antitumoral, en même temps que d'une quantité, renforçant l'activité, d'un adjuvant ionique contenant a la fois un groupe lipophile et un groupe
6 2S91483
hydrophile, ces quantités combinées étant efficaces pour une telle action antivirale ou antitumorale, en étant utilisées soit individuellement, soit sous la
forme d'une composition unitaire les contenant. D'au-
S tres buts de l'invention apparaîtront de la description
suivante, tandis que d'autres buts encore seront évi-
dents pour les spécialistes en ce domaine.
Ce que la demanderesse considère no-
tamment comme constituant l'invention est constitué l1 par:
- une composition antivirale et antitumorale compre-
nant (a) un xanthate antiviral et antitumoral et (b) un compose adjuvant ionique contenant à la fois un groupe lipophile et un groupe hydrophile; une composition dans laquelle le xanthate (a) répond à la formule I: S
R-O-C (I)
S-R2 2-0 dans laquelle R1 représente un groupe norbornyle,
tricyclodécyle, benzyle, alkyle en C3-C20, cycloal-
kyle en C3-C20, furyle, pyridyle, quinuclidinyle, un
groupe cycloalkyle en C3-C20 substitué par un radi-
cal hydroxyle, alcoxy en C1-C4 ou par un halogène, ou bien un groupe cycloalkyle en C3-C20 substitué
3 20 -
par un radical hydroxyle, alcoxy en C 1-C4, alkyle en C1-C 4 ou un halogène, et R représente un atome de métal monovalent ou multivalent, un groupe alkyle en Cl-C6. un groupe alkyle en C -C6 substitué par un
radical hydroxyle, alcoxy en C1-C4, amino, alkyla-
mino en C1-C4, (alkyle en C -C4)2-amino, (alkyle en Cl-C)3-amino, ou par un halogene, ou bien un groupe 2.3-dihydroxypropyle ou %-hydroxy-(alcoxy en Cl-C4)-methyle; 1 4 - une composition dans laquelle le composé adjuvant
est un composé dans lequel le groupe lipophile com-
prend un groupe aliphatique de 6 à 18 atomes de car-
bone inclusivement, et le groupe hydrophile comprend S un ou deux groupes carboxyle, sulfate, sulfonate ou phosphate, ou un sel acceptable en pharmacie d'un tel compose, - une composition dans laquelle le composé adjuvant
est un acide aliphatique monocarboxylique ou dicar-
boxylique. ou un tel acide qui est fluoré, ou bien un mono- ou disulfate, un mono- ou disulfonate. ou un mono- ou diphosphate aromatique, dans chaque cas avec de 6 a 18 atomes de carbone inclusivement, ou bien un tel composé comportant un ou deux groupes éther ou amide, ou un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé; - une composition dans laquelle le composé adjuvant est un acide monocarboxylique aliphatique comportant de 9 à 12 atomes de carbone inclusivement, ou bien ' un tel acide qui est fluoré. ou un sel acceptable en
pharmacie d'un tel composé, ou bien un sulfate d'al-
cool gras, un phosphate d'alcool gras, un éther-
phosphate d'alcool gras, un êther-sulfate d'alcool
gras, un sulfonate d'alcane, un sulfonate oléfini-
_S que, un ester d'acide sulfocarboxylique ou un sul-
fate de glyceride, comportant dans chaque cas de 8 à 18 atomes de carbone inclusivement, ou bien un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé; une composition dans laquelle le composé adjuvant
--' est un sulfate d'alcool gras ou un acide gras natu-
rel, comportant environ 8 à 18 atomes de carbone in-
clusivement, ou un sel acceptable en pharmacie d'un tel compose; - une composition dans laquelle le composé adjuvant
8 2591483
est anionique et comporte environ 8 à 24 atomes c.
carbone inclusivement, de préférence de 8 à 14; - une composition dans laquelle le xanthate est un composé répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un groupe benzyle, cyclodécyle, tricyclo- hexyle, 1-norbornyle, cyclododécyle, n-dodécyle ou
4-isobornylcyclohexyle, et dans laquelle R2 repré-
sente le sodium ou le potassium ou un groupe alkyle
en C1-C4, cette composition comportant. comme compo-
sé adjuvant, un acide gras naturel ou un sulfate
d'alcool gras de 8 a 14 atomes de carbone inclusive-
ment. ou un sel de métal alcalin d'un tel composé; - une composition dans laquelle le xanthate est l'un des xanthates suivants: benzylxanthate de sodium ou de potassium cyclohexylxanthate de sodium ou de potassium 1adamantvlxanthate de sodium ou de potassium 8(9)-tricyclo-[5-2.1.02'6]décylxanthate de sodium ou de potassium 2-endo ou exo-bicyclo[2.2.11'4] heptylxanthate de sodium ou de potassium cyclododécylxanthate de sodium ou de potassium n-dodécylxanthate de sodium ou de potassium ou
4-isorbornyl-cyclohexylxanthate de sodium ou de po-
tassium et dans laquelle le composé adjuvant est un acide monocarboxylique aliphatique comportant de 9 à 13 atomes de carbone inclusivement, ou un sel de sodium ou de potassium d'un tel acide, ou un éther-sulfate, :;: un phosphate ou un phosphonate d'alcool gras de 8 à
18 atomes de carbone inclusivement, ou le sel de po-
tassium ou de sodium d'un tel acide, ou un désoxy-
cholate de métal alcalin; - une composition dans laquelle le compose adjuvant
259 1 483
est le sel de sodium ou de potassium d'aide déca-
noique, d'acide undécanoïque, d'acide dodécanoïque, d'acide désoxycholique, le sulfate de dodécyle ou l'acide dodécylphosphonique;
- une composition dans laquelle le rapport molaire en-
tre le xanthate et le composé adjuvant est de l'or-
dre de 1/6 à 1/0.25, de préférence de 1/3 à 1/0,5, et plus spécialement de 1/1 à 1/2; - une composition sous une forme d'application par voie topique, orale ou parentérale, spécialement
sous la forme d'un onguent, d'un gel ou d'un pulvé-
risation, ou bien sous la forme d'un comprimé, d'une gelule, d'un suppositoire ou d'une solution pour perfusion ou injection;
- un procédé de production d'une composition antivira-
le et antitumorale, présentant une activité antivi-
rale et antitumorale améliorée, ce procédé compre-
nant le mélange, sous la forme d'une composition pharmaceutique, d'un composé de xanthate antiviral et antitumoral connu et d'une quantité, renforçant l'activite, d'un composé adjuvant ionique comportant
à la fois un groupe hydrophile et un groupe lipophi-
le: - un procède dans lequel le rapport molaire entre le -5 xanthate et le composé adjuvant est de l'ordre de 1/6 a 1/0.25, de'préférence de 1/3 à 1/0,5, et plus particulierement de 1/1 à 1/2; - un procede dans lequel l'adjuvant est anionique et
la composition produite est sous une forme d'appli-
-, cation topique, orale ou parentérale, en particulier
sous la forme d'un onguent, d'un gel ou d'une pulvé-
risation, ou sous la forme d'un comprimé, d'une gel-
lule. d'un suppositoire ou d'une solution pour per-
fusion ou injection;
- l'utilisation d'une elle composition à titre d'a-
gent antiviral ou antitumoral; - un procédé pour combattre un virus ou une tumeur, qui consiste à administrer à un sujet ou à un site affligé d'un virus ou d'une tumeur, susceptible d'un traitement par un agent chimiothérapeutique, d'une quantité d'un xanthate antiviral et antitumoral en
même temps que d'une quantité, améliorant l'activi-
té, d'un composé adjuvant ionique contenant à la fois un groupe lipophile et un groupe hydrophile, ces quantités combinées étant efficaces pour une telle action antivirale ou antitumorale; et - un procédé pour combattre un virus ou une tumeur, qui consiste à administrer à un sujet ou à un site afflige d'un virus ou d'une tumeur, susceptible d'un
traitement par une telle composition, d'une composi-
tion de xanthate antivirale et antitumorale, compre-
nant un adjuvant anionique, en une quantité efficace
pour soulager l'état susdit.
Suivant l'invention, il est avanta-
geux que le groupe hydrophile, à savoir le groupe car-
boxyle, sulfate, sulfonate ou phosphate, du composé ad-
juvant soit localisé à une extrémité de la partie ali-
phatique de préférence allongée qui constitue le groupe
2' lipophile. en formant ainsi une molécule polaire com-
portant une "tête" hydrophile et un "corps" lipophile.
Les acides carboxyliques de ce type, que l'on préfère
particulièrement, sont l'acide décanoique, l'acide un-
decanoique et l'acide dodécanoique. Les composés adju-
vants sont par conséquent de préférence des composés comportant un groupe hydrophile anionique, que l'on préfère spécialement sous la forme de sels comptabiles en pharmacie, en particulier un sel de métal alcalin et specialement un sel de sodium ou de potassium, bien que l 2591483 de nombreux composés cationiques, tels que les sels d'ammonium quaternaire, soient disponibles en pratique et puissent également être employés avantageusement dans certains cas, pourvu qu'ils répondent aux autres criteres mentionnés précédemment, par exemple les frag- ments lipophile et hydrophile, et ce comme cela sera
démontre plus complètement encore par la suite.
L'acide carboxylique peut également être fluore ou perfluoré, ce qui signifie que, dans de tels acides carboxyliques, certains, de nombreux ou
tous les atomes H des liaisons CH peuvent être rempla-
ces par des atomes de fluor.
D'autres exemples de composés adju-
vants de ce type sont les sulfates d'alcools gras (es-
ters d'acide sulfurique et d'alcools gras), tels que, par exemple, le dodécyl sulfate de sodium (SDS), le
lauryl sulfate d'ammonium, les éthers-sulfates d'al-
cools gras (éthers-sulfates d'alkyle), par exemple R(O-CH -CH,) -OSO Na, alkylsulfo-acétates de sodium 2, -
R-O-CO-CH2-SO3Na, un sulfocolaurate, un sel de potas-
sium d'un ester d'acide laurique 3CH1-(CH0) -COO-CHCH2-NH-CO-CH2-SO3K des sulfates d'alkvlol amide (alkylolamides d'acides gras sulfatés)
1- 1
R-CONH-R -OSO.Na (R.= CHr, par exemple), les sulfonates
d'alcane (et les sulfonates d'hydroxyalcane), les sul-
fonates oléfiniques, les esters d'acides gras a-sulfo, les alkyl (par exemple dodecyl)-benzene sulfonates, les sulfosuccinates, par exemple: monoester diester -- SO._Na SO Na
_D 1 3
HC. COOR HC -. COOR
2C- COONa HC - COOR,
12 2591483
notamment le dioctyl-sulfosuccinate de sodium S0 Na H
È:1 12 5
HC - COQ- -. CH2- CH -(CH2)3-:CH3
H2C- CCOO - CH H - - (CH2)- CH3
2 2 CH3
2H5
des produits de condensation d'acides gras. par exem-
ple, les isothionates d'acides gras R-COO-CH,-CH2-SO Na, les méthyltaurides d'acides gras
R - CO
N-CH -CH 2-SO3Na 2 3
1' /
H C les sarcosides d'acides gras HSC \ N-CH,-COONa R-CO les produits de condensation de protéines et d'acides
gras (produits de condensation de polypeptides et d'a-
cides gras) tels que: R R-CO-NH-R-(CO-N H-CH-)n-COOM
R R
I I
par exemple, H22Cll-CO-NH-CH-(CO-NH-CH)n-COOK, les ethers-phosphates d'alcools gras (esters d'acide phosphorique et 0'alcools gras), tels que Il R-O-(CH2-CH2-O)n-P-ONa
S 2 2 I
ONa par exemple le phosphate d'éther oléylique éthoxylé, les sulfates de monoglycérides, tels que:
H2 C-O-CO-R
* HC-OH I H2C-O-SO3Na le sulforicinoleate (huile de ricin sulfonée) et
Na-SO3-C 17H32-COONa.
1S 3 17 32
Les radicaux R dans les formules men-
tionnées précédemment sont des groupes alkyle, dont la longueur est prévue de manière à assurer que le nombre total d'atomes de carbone de chaque composé se situe
dans l'intervalle d'environ 6 à 18.
Sont spécialement avantageuses, les substances actives de la formule I, dans laquelle R1
représente un groupe benzyle, cyclohexyle, 1-adamanty-
le. tricvclodecvle, 1-norbornyle, cyclododécyle, n-do-
décyle, ou 4-isobornyl-cyclohexyle et R2 représente un
ion sodium ou potassium ou un groupe alkyle en Cl-C4.
Des exemples de substances actives
antivirales et antitumorales avantageuses sont les xan-
thates de sodium ou de potassium suivants: benzylxanthate, cvclohexylxanthate, adamantylxanthate (D424), 8{9)-tricyclo-[5.2.1.O2'6]décylxanthate (D609), 2-endo ou exo-bicyclo [2.2.11'4]-heptylxanthate (D611), cyclododécylxanthate (D435), n-dodecylxanthate et
4-isobornyl-cyclohexylxanthate (D622).
Le xanthate actif et l'adjuvant aug-
mentant l'activité suivant l'invention se trouvent avantageusement dans un rapport molaire de 1/6 à 1/0,25. de préférence dans un rapport molaire de 1/3 à 1/0,5, et-plus particulièrement dans un rapport molaire de 1/1 a 1/2 (xanthate actif/composé adjuvant). Les compositions suivant l'invention peuvent s'appliquer
par voie topique, orale ou parentérale. Des formes ap-
propriées d'application par voie orale ou parentérale sont les comprimés, les gelules, les suppositoires et les solutions de perfusion ou d'injection. Ces formes
d'application se préparent avec les adjuvants, les ex-
cipients et les diluants habituels, compatibles du
point de vue pharmaceutique.
La dose à utiliser dépend principale-
ment de la forme d'application particulière et du but
de l'application, c'est-à-dire du but de la thérapeuti-
que ou de la prophylaxie. L'importance de la dose indi-
viduelle, ainsi que le régime d'application peuvent être determinés de la façon la plus commode grâce à une
estimation individuelle du cas particulier. Habituelle-
ment, la quantité active du point de vue thérapeutique de la combinaison suivant l'invention, que l'on utilise pour une injection, se situe dans une gamme de doses
d'environ 0,005 à environ 10mg par kg de poids corpo-
rel, de préférence dans la gamme d'environ 0,01 à envi-
ron 0,1 mg par kg\de poids corporel. En plus de la com-
binaison suivant l'invention, ces formes d'application orales ou parentérales contiennent habituellement un tampon qui maintient la valeur du pH entre environ 7 et S. en particulier environ 7,4, et en outre du chlorure
2 5 9 1 483
de sodium, du manitol ou du sorbitol pour l'ajustement
isotonique. Les compositions suivant l'invention peu-
vent également se préparer sous une forme lyophilisée ou solidifiée. Evidemment lorsque l'objet est de tuer
un virus exterieur au corps d'un être vivant, la combi-
naison peut s'employer sans considérations thérapeuti-
ques ou pharmaceutiques.
Une préparation appropriée pour une application topique peut se faire en solution aqueuse,
par exemple en dissolvant la combinaison suivant l'in-
vention dans une solution de tampon aqueuse et en ajou-
tant ensuite un agent épaississant polymère, par exem-
ple de la polyvinyl pyrrolidone.
Une forme d'application oléagineuse 1 appropriée pour une application topique peut s'obtenir, par exemple, en mettant en suspension la combinaison suivant l'invention dans une huile. en ajoutant ensuite un agent gonflant, tel que du stearate d'aluminium
et/ou un agent actif vegéetal, dont la valeur EHL (équi-
-. libre hydrophile-lipophile) se situe de façon convena-
tle en dessous d'environ 10, par exemple un monoester d'acide gras d'un polyalcool, tel que le monostèarate
de glycerine ou le monooléate de sorbitan.
On peut préparer un onguent gras ap-
proprie, par exemple en mettant en suspension les deux substances actives suivant l'invention dans une base d'onguent, et en ajoutant ensuite un agent tensio-actif d'une valeur EHL inférieure à 10. On peut obtenir un
onguent en émulsion d'une manière silimaire, par exem-
ple en mélangeant une solution aqueuse des deux subs-
tances actives suivant l'invention dans une base d'on-
guent molle et en ajoutant un agent tensio-actif d'une valeur EHL inférieur à environ 10. Toutes ces formes d'applications topiques peuvent également contenir des
2 5 9 1 483
agents de conservation. La concentration des deux subs-
tances actives dans le mélange total est d'environ 0,05 à 5 mg, de préférence de 0,25 à 1 mg pour environ mg de la composition totale, les limites les plus larges allant jusqu'à 10 mg par 100 mg de composition totale. Les xanthates de la formule générale I sont connus et peuvent se préparer, par exemple, par la réaction d'un alcoolate de la formule R1-OMe, dans 1CI laquelle R1 a la définition donnée precédemment et Me représente un atome de métal alcalin, avec du disulfure
de carbone, ou par la réaction d'un alcool, qui corres-
pond à l'alcoolate mentionné ci-dessus, avec du disul-
fure de carbone en présence d'une base alcaline forte,
et ce d'une manière connue en soi. Une telle prépara-
tion a été décrite dans la demande de brevet allemand publiee no.3.146. 772 et dans les autres brevets cités précédemment. Sous ce rapport, une référence expresse
est faite a ces documents publiés.
Le second composant de la composition
suivant l'invention, à savoir le composant adjuvant io-
nique comportant à la fois un fragment lipophile et un fragment hydrophile, peut, à titre d'exemple, être
choisi parmi les acides monocarboxyliques et dicarboxy-
liques disponibles sur le marché, les composés mono- et disulfate, les composes mono- et disulfonate et les composés mono- et diphosphate, comportant un groupe aliphatique sature ou non, à chaîne droite ou ramifiée,
comportant par exemple environ 6 a 18 atomes de car-
4 bone. Des composes de ce type peuvent avantageusement
être transformes en les sels correspondants, d'une ma-
nière connue en soi, en utilisant une base qui fournit
un sel compatible du point de vue pharmaceutique.
Des resultats obtenus à la suite
d'examens pharmacologiques sont présentés ci-après.
1. Cytotoxicité.
Sustances testées: 8(9)-tricyclo-[5.2.1.0 2']-décylxanthate de potassium
(D609) abrévation: "DEXA", en combinaison avec diffé-
rents acides carboxyliques à longue chaîne, qui sont
identifies dans le tableau suivant.
Cultures de cellules employées: fibroblastes d'embryons de hamster normaux (HEF); i10 fibroblastes d'embryons de hamster transformés par le
virus du papillome bovin (HEF-BPV).
Milieu: milieu basique de Eagle avec des sels de Earle (BME), complétes par 10% de sérum de foetus de veau (FBS), 1% de penicilline, de la streptomycine; pH =
1' 7,4.
Méthode: les types indiqués de cellules sont incubés in vitro dans le milieu mentionné. A chaque échantillon, on ajoute une combinaison constituée par 20 p1 de la substance active DEXA mentionnée précedemment et par des quantités graduellement croissantes d'un acide gras (mentionne dans le Tableau suivant). Après trois jours,
les cultures sont examinées au microscope, pour déter-
miner ainsi la concentration toxique minimale. Les ré-
sultats sont resumes dans le Tableau suivant.
-e
TABLEAU 1 Combinaison Culture HEF Culture HEF-BPV testée Concentration toxique
minimale
de 20.g/ml DEXA + adjuvant.
DEXA + adjuvant adjuvant, adjuvant, jg/ml Pg/ml DEXA + acide decanoique 100 10 DEXA + acide undecanoique 100 10 DEXA + acide dodecanoique 40 10 DEXA + acide myristique 30 10
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _
Le Tableau 1 montre que la combinai-
son de la substance active DEXA et d'un acide gras est nettement plus toxique pour la culture de cellules transformees que pour la culture de cellules qui n'a pas été transformée. Ceci s'applique particulièrement à
la combinaison avec l'acide décanoique et à la combi-
2C0 naison avec l'acide undécanoique, ces combinaisons
étant dix fois plus toxiques pour la culture de cellu-
les transformées que pour la culture de cellules norma-
les. Dans un autre essai de cytotoxicité,
on a vérifié différentes combinaisons suivant l'inven-
tion, pour ce qui concerne leur toxicité, dans des cul-
tures de cellules de fibroblastes d'embryons de souris (MEF) et dans des cultures de cellules de fibroblastes d'embryons de souris transformés (MEF-K1). Ces cultures 3 de cellules sont,incubées dans le milieu suivant: BME, % de plasma de veau. pénicilline, streptomycine, pH = 7,4. Les essais ont été réalisés de façon analogue aux
indications mentionnées précédemment, mais à la diffé-
rence que l'estimation microscopique a été faite après 24 heures. Les résultats sont résumés dans le Tableau 2 suivant.
TABLEAU 2
Combinaison Culture MEF Culture MEF-K1 testée Concentration toxique minimale
de 20 pg/ml DEXA + adjuvant.
DEXA + adjuvant adjuvant, adjuvant, pg/ml g/ml DEXA + decanoate de K 80 10 DEXA + acide deconoique -- 40 DEXA + acide undecanolque 80 10 DEXA + undecanoate de K 80 10 DEXA + acide docecanoïque 60 20 DEXA + acide tridécanoique 60 10 DEXA + acide tétradecanolque 80 10-20
_______________________________________________________
Le Tableau 2 montre que les combinai-
sons essayées sont de loin plus toxiques pour les cul-
tures de cellules trahsformees que pour les cultures de
cellules normales.
La sélectivité de l'action toxique du
DEXA en combinaison avec de l'acide undécanoique vis-à-
vis de cultures de cellules transformees est encore plus évidente dans l'essai suivant qui est basé sur
l'introduction d'uridine marquée au tritium (3H uridi-
ne). Des fibroblastes d'embryons de souris normaux (MEF) et des fibroblastes d'embyrons de souris transformes par le virus du papillome des bovins (MEF-BPV) ont été ensemences sur des plaques de Linbro
(2 x 105 cellules par trou) et traités avec une combi-
naison de 20ug/ml de DEXA et de quantités croissantes 1f (10, 20, 40, 60 et 80 pg/ml d'acide undécancique. Comme milieu, on a utilisé le milieu basal de Eagle avec le sel de Earle, complétés par 5% de plasma de veau, pH de 7,5 dans une atmosphère à 5% de CO2. Après deux jours, on a ajoute un nouveau milieu contenant lcCi/ml de H-uridine mais ne contenant pas la substance active mentionnée precédemment. Deux heures plus tard, la quantité de 3H-uridine, qui peut avoir précipité avec l'acide, est déterminée dans chaque culture. Avant de réaliser le comptage total, les composants de bas poids moléculaire, notamment la 3H-uridine qui n'a pas été incorporee, sont éliminés par lavage. Ensuite, les comptages sont faits sur la culture sèche. Les valeurs moyennes de la radioactivité, mesurées dans les deux
cultures, sont presentées par la Figure 1.
Le diagramme de la Figure 1 montre
que les cultures de cellules transformées sont détrui-
tes ou inactivées de façon sélective par la combinaison suivant l'invention, du fait que la radioactivité, C c'est-à-dire la H-uridine, ne se retrouve que dans la
culture de cellules normales. mais non pas dans la cul-
ture de cellules transformées.
2. Action antivirale.
L'action inhibitrice de la substance
active DEXA. de la combinaison de DEXA et d'acide déca-
noique en différentes concentrations, et d'acide déca-
noique seul a été vérifiée dans différentes cultures in vitro, inoculées par le virus herpes simplex 1 (culture de HSV1). Le milieu avait un pH de 7,4. Après deux
C30 jours d'incubation, la production de virus a été déter-
minée et les unités de formation de plaque (ufp) que
l'on donne en pourcentage, ont été calculées par rap-
port a une culture correspondante sans additifs inhibi-
teurs, et ce comme illustré par le Tableau suivant.
TABLEAU3 '
Composés inhibiteurs % ufp, par rapport à une essayes culture de virus, sans inhibiteurs DEXA (204g/ml 22,6 DEXA (10g/ml) + acide decanoïque 10gg/ml 8,7 20gg/ml 0 gg/ml 0,3
acide decanoi-
que 10og/ml 18,9 ug/ml 24 409g/ml 35
Ce Tableau 3 montre que la combinai-
son de DEXA et d'acide decanoique développe une action inhibitrice nettement plus puissante que les composants
individuels de la combinaison.
Une combinaison de DEXA et de dodé-
cvlsulfate de sodium (SDS) a de même inhibé fortement
la reproduction de HSV1.
Cellules: Rita P 0/37.
Milieu: BME, 5% de FBS, 1% de pénicilline + streptomy-
cine. pH de 7,4, atmosphère à 5% de CO2.
Inhibiteurs: 10ug/ml de DEXA + 10. 20, 40, 80 gg/ml de
dodécylsulfate (SDS).
Infection des cellules Rita par MOI: 0,05 ufp/cellule C Addition d'inhibiteurs: une heure après l'infection (2 cultures dans chaque cas) Nouvelle recolte des descendants de virus: 24 heures apres infection
Titre témoin: 7,7 x 106 ufp/ml.
Combinaison de subs- Titre Facteur d'inhi-
tances actives upf/ml bition.
g/ml DEXA + 10g/ml SDS 2,5 x 102 3 x 104 ug/ml DEXA + 20g/ml SDS 25 3 x 105 ug/ml DEXA + 40gg/ml SDS 25 3 x 10 ug/ml DEXA + 80ig/ml SDS 2,5 3 x 106
_______________________________________________________
Remarque: la croissance des cellules Rita non infectées
n'a pratiquement pas été inhibée par la même combinai-
son de substances actives.
_______________________________________________________
On a obtenu des résultats analogues avec une combinaison de cyclododécylxanthate (D435) et d'acide undécanoïque. Cette combinaison a également été
essayée, par exemple sur des cellules confluentes d'em-
bryons de poumons humains, en employant du HSV-1, avec des résultats inhibiteurs très efficaces. Le même effet a été obtenu en utilisant du D424, du D611 ou du D622
au lieu de D609.
On a également constaté que le virus ARN (virus monocorde), tel que par exemple, le virus de la stomatite vésiculeuse, est inhibé par la combinaison
de substances actives, telle que décrite ci-dessus.
Dans un autre essai réalisé sur des
cobayes présentant des lésions infestées de HSV, l'ef-
fet curatif de la combinaison suivant l'invention et de
l'adjuvant seul a été essayé. Les substances identi-
fiées dans le Tab4eau 4 ont été mélangées dans un on-
guent de vaseline aux concentrations mentionnées, et on a ensuite appliqué l'onguent aux lésions provoquées par
HSV sur la peau des cobaves (deux fois par jour).
Les resultats sont tels qu'illustrés
dans le Tableau 4 suivant.
TABLEAU_4.
____________________________--________________________-
Nombre de lésions % de gué-
au début du après 36 heures rison traitement de traitement
(96h après ino-
culation
Agent de trai-
tement Vaseline avec 8 8 % d'acide 10 10 0 decanoïque 9 9
_______________________________________________________
Vaseline avec 6 4 % de DEXA et 23 14 % d'acide 16 5 42 décanoïque 11 8
8 6
Le Tableau 4 montre que les résultats curatifs les meilleurs sont de loin ceux obtenus avec
une combinaison suivant l'invention.
Dans un autre essai concernant l'ac-
tion antivirale de la combinaison, on a inoculé Six co-
bayes par du HSV-1 de la famille Wal. Dix heures plus tard, on a amorcé le traitement (deux fois par jour) avec un onguent a la vaseline contenant 5%7 de DEXA et % d'acide decanoïque. Apres deux jours de traitement (72 heures après l'inoculation), les animaux ont été sacrifies et la peau infectée a été enlevée. La peau a
ete congelée par de l'azote liquide et ensuite pulvéri-
see dans un mélangeur-agitateur "Mikro Dismembrator" (marque déposée) (deux échantillons par animal), puis elle a été recueillie à nouveau par la suite dans une quantité décuple (en poids/volume) de milieu de culture de tissu. Après une courte centrifugation (une minute, centrifugeuse du type Eppendorf), on a procédé au ti-
trage en virus de la couche supérieure.
Résultat: pas de virus décelable. Le titrage d'un mi-
lieu d'essai témoin était de 1 x 105 ufp/g de tissu.
L'influence de la longueur de chaine des acides monocarboxyliques sur l'activité antivirale et la cystotoxicite, en combinaison avec du D609, est
illustrée par la Figure 3. Des cellules Rita non infec-
tées (<) et des cellules Rita infectées par HSV-1 () ont été traitées avec lO0g/ml de D609 et 40g/ml de
chaque acide monocarboxylique (au pH de 7,4).
La production de virus dans les deux
cultures a été examinée individuellement par une déter-
mination sur lamelles en double. Les barres d'erreur indiquent l'écarttype. Les densités de cellules des 2C cultures de cellules Rita non traitées et traitées à l'état non infecté (en double) ont été déterminées après coloration au bleu de trypane par comptage en
utilisant un hématocytomètre.
3. Activité antitumorale.
Traitement de la leucémie lymphatique chez la souris.
Des souris DBA-2 de six semaines ont
eté inoculées par voie intraveineuse par 1 x 105 cellu-
les de tumeur (NCI-oeuf-leucémie). Dix huit-heures plus
tard, on a formé trois groupes de dix animaux chacun.
0 Un groupe n'a pas reçu de traitement quelconque et re-
présentait le groupe témoin. Le second groupe a été traité seulement par du DEXA (4 x 15 mg/kg, puis 6 x Il mg/kg). Le troisième groupe a été traite par une combinaison suivant l'invention, à savoir du DEXA et de l'aciie undécanoïque (traitement par le DEXA tel que réalisé pour le groupe 2, avec en outre de l'acide
undécanoïque, 4 x 7,5 mg/kg, puis 6 x 5,5 mg/kg).
Toutes les applications ont été fai-
S tes par voie intraveineuse. Les injections ont été fai-
tes sur des périodes d'une heure. Le jour suivant (deux jours après l'inoculation par les cellules tumorales), on a prélevé des échantillons de sang de chaque animal et on a déterminé la concentration de lymphocytes. Les
résultats sont résumés dans le Tableau 5 suivant.
TABLEAU 5.
Nombre de lymphocytes x 10-6/ml
_______________________________________________________
Pas de traitement DEXA DEXA + acide undécanoïque
_______________________________________________________
13.8 17,9 8,6
11,1 15,0 11,7
15.8 24,1 12,0
17.3 13,0 9,8
12 18.6 12,8
15.7 15,6 18,4
23 10.7 11,6
18.3 14,6 12,4
20.2 13,7 8,4
________-______________________________________________
Valeur moyenne x 10-6 /ml
16,3 15.9 11,7
p significatif <0,01 son suivant
Ce Tableau
l'invention montre que la provoque une
combinai-
réduction c.
importante du nombre des lymphocytes.
Régression des tumeurs de peau au-
* tochtones chez la souris, par traitement de l'organisme avec une combinaison suivant l'invention, comprenant du DEXA et de l'acide undécanoique. On provoqué des tumeurs de peau d'une manière connue en soi sur des souris femelles de sept semaines de la race NMRI. Ceci a impliqué un traitement topique par une seule dose de 25,6 mg de DMBA dissous dans 0,1 ml d'acétone, et sept jours plus tard, avec
6,16 mg de TPA dissous dans 0,1 ml d'acétone, ce der-
nier milieu étant appliqué deux fois par semaine durant
23 semaines.
Trois semaines après la fin du trai-
tement favorisant les tumeurs, on a amorcé la chimio-
thérapie par une injection intraveineuse de 10 mg/kg du composé essaye (1 mg/ml), préalablement dissous dans une solution à 0,9% de NaCl d'un pH de 7,4. Le pH a été ajusté par l'addition de NaOH 0,15 M. On a sélectionné quarante animaux comportant des tumeurs, en formant quatre groupes arbitraires. Onze animaux n'ont pas été traités, dix animaux ont été traités avec du DEXA, dix animaux ont été traites avec de l'acide undécanoique et neuf animaux ont éte traités avec une combinaison de DEXA et d'acide undécanoique (1 mg par ml, 10 mg par kg
de chaque substance).
Sur la Figure 2 illustrative, les du-
rées d'injection ont été indiquées par de petits rec-
tangles sur l'axe (abscisse) des temps. La taille de toutes les tumeurs (trois dimensions) a été déterminée au pied à coulisse. On a déterminé de la sorte la
taille de 35 tumeurs d'animaux non traités, de 40 tu-
meurs d'animaux traités par de l'acide undécanoïque, de 37 tumeurs d'animaux traités par du DEXA, et de 35
259148 3
tumeurs d'animaux traits par la combinaison suivant
l'invention. La taille initiale des tumeurs variait en-
tre 2 et 400 mm3. La taille de chaque tumeur particu-
lière a été observée durant l'essai. L'accroissement ou la régression a été exprimé en pourcentage de la taille initiale. Les valeurs moyennes de chaque groupe sont présentées par la Figure 2. Le caractère significatif
de la regression des tumeurs traitées par la combinai-
son suivant l'invention a été déterminé en suivant ci l'essai T de Student. Apres deux jours de traitement, la taille des tumeurs dans le groupe traité différait considérablement de la taille des tumeurs du groupe non traité, en étant de p<iO- 10 et en se situant à p<10-7
apres 5 jours de traitement.
Traitement sous-cutané de tumeurs de peau autochtones.
animaux d'essai (du type décrit)
comportant des tumeurs de peau provoquées par voie chi-
mique. de la façon décrite, ont éte subdivisés arbi-
traitement en quatre groupes. Le traitement a été réea-
-2C lise par une injection sous-cutanée au voisinage immé-
diat des tumeurs. en injectant trois portions de 0,5 ml
chacune pendant deux heures durant deux jours. Le troi-
sieme jour, on a injecte une seule dose. La solution
d'injection contenait 5 mg/ml de DEXA et 5 mg/ml d'aci-
2E de undécanoique. Six jours apres le début du traite-
ment. on a procede à un examen photographique et à un
examen visuel.
Résultat: toutes les tumeurs avaient régressé de façon considérable, beaucoup avaient disparu totalement, et toutes les tumeurs etaient réduites d'au moins 50% par
rapport a leur taille initiale.
Regression de tumeurs de peau autochtones chez la sou-
ris par traitement de l'organisme avec une combinaison suivant l'invention. comprenant du DEXA et de l'acide undécanopïque. Des tumeurs de peau ont été produites
sur des souris NMRI de la façon décrite précédemment.
Deux jours après la dernière application de TPA, on a amorcé la chimiothérapie. L'agent de traitement a été administré aux animaux par une injection intraveineuse trois fois par jour. Chaque injection contenait mg/kg de DEXA et 10 mg/kg d'acide undécanoique (1 mg/ml de chaque composé. en dissolution dans du NaCl à 0,9%). Le pH de la solution a eté ajusté à une valeur
de 7,4 par du NaOH, 0,15 M. Les animaux ont été photo-
graphiés au début et à la fin du traitement, en déter-
minant le nombre de tumeurs de chaque animal. Quatre semaines après la fin de la thérapie, les tumeurs ont été estimées à nouveau. Aucune récidive (récurrence) n'était visible aux endroits o les tumeurs avaient disparu. Les résultats sont résumés dans le Tableau 6 suivant.
TABLEAU 6.
Animal d'essai Nombre de tumeurs Agent de
avant traite- après traite- traite-
ment ment ment
_______________________________________________________
I 3 3
3 5 3
4 14 4
l1 8
6 5 3 DEXA +
7 5 0 acide un-
8 15 10 décanoï-
9 13 0 que i.v.
14 4
11 6 2
_______________________________________________________
total 91 37 = 59% de
régres-
sion.
_______________________________________________________
1 11 10
2 4 3
a 7 3 es 7
4 4 2
6 4 O Témoin
7 7 7
8 5 5
9 10 8
4 1
11 7 5
total 64 48 = 25% de
régres-
sion.
Le.'ableau 6 montre qu'une combinai-
son suivant l'invention, contenant du DEXA et de l'aci-
de undécanoique, produit une régression des tumeurs de peau à raison de 59%, tandis que la régression chez les animaux non traités n'était que de 25%. D'autres résultats d'essai concernant les compositions antivirales et antitumorales suivant
l'invention sont données ci-après.
tA) Activité antivirale de D609/acide undécanoïque.
On a montré que des composés de xan-
thate montrent une'activité antivirale contre divers virus ADN et ARN sous des conditions de pH acide (Sauer, G., Amtmann, E., Melber, K., Knapp, A., MUller, K., Hummel, K., et Scherm, A.: DNA & RNA virus species
are inhibited by xanthates, a class of antiviral com-
pounds with unique properties. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 3263 - 3267 (1984)). Il est maintenant possible d'utiliser de façon plus efficace le large spectre
antiviral remarquable de ces composés sous des condi-
tions de pH plus élevé et physiologique (pH de 7,4) par
l'administration simultanée ou combinée de certains ad-
juvants ioniques comportant à la fois un fragment hy-
drophile et un fragment lipophile. C'est ainsi que du tricyclodécan-9ylxanthate (D609), en combinaison avec les adjuvants formés par les désoxycholates de sodium, le dodécylsulfate de sodium et certains acides gras, qui n'ont pas par eux-mêmes une activité antivirale, empêche la réplication de divers virus ADN et ARN (tels que l'herpes simplex, la stomatite vesiculeuse et le
virus Coxsackie B,4 in vitro) au pH de 7,4 (Tableau 7).
Parmi les acides gras satures de différentes longueurs de chaîne, il y a une différence nette en ce sens que
l'efficacité de l'acide undecanoique (11 atomes de car-
bone) est de trois ordres de grandeur supérieure à celle d'acides monocarboxyliques plus courts (8 atomes de carbone) ou plus longs (18 atomes de carbone). La cinétique de la sensibilité à la dose a montré qu'une dose qui empêchait la réplication du virus herpes d'un
facteur de 1000 permettait encore une activité mitoti-
que dans des cultures de croissance témoins non infec-
tees. Un mélange de D609-acide undécanoique suivant un rapport de 1/1 s'est avéré être le plus avantageux
comme on peut le voir de la Figure 4 (cercles pleins).
On a aussi obtenu des états similai-
res dans le cas du virus HTLVIII, qui pouvait être in-
hibe dans des cultures de tissu par o10g de D609 combi-
nes avec 10og d'acide undécanoique/ml après des pério-
des d'application de 3 et de 5 jours (Figure 5). Le traitement avec la combinaison laisse non affectée
l'activité mitotique de limphocytes du sang humain pé-
ripherique, stimulés par mitogène, à des concentrations
qui sont capables de détruire les lymphomes des cellu-
les B et T (Section B, Figure 6). Ceci amène la combi-
naison de D609/acide undécanoique à convenir potentiel-
lement pour la chimiotherapie du SIDA.
TABLEAU_-7.
Effet antiviral de la combinaison de D609/acide undé-
canolque sur des virus ARN au pH de 7,4.
Espece de D609 Acide undéca- Production de virus (pg/ml) noïque (ug/ml) virusa (ufp/ml) VSVb 0 O (4,3 + 1) x 106 0 (5,6 + 0,05) x 106 0 40 (4.3 + 0o,3) x 106 (1,3 + 0,2) x 10
___________________________________-___________________
Ccxsackie BE Ci 0 (1,15 + 0,2) x 10 40 (7,7 + 0,25) x 10 ab-les valurs ont été obtenues par des déterminations sur cultures en double, et les productions résultantes de virus ont été déterminées en double. La progéniture de VSV a été récoltée 10 heures avec l'infection, et celle de Coxsackie B4 après 24 heures. Figure 4: Inhibition de la croissance du virus herpes
par diverses concentrations de D609 et d'acide undéca-
noïque. La concentration des deux composants
ici est indiquée en abscisse. Le D609 et l'acide undécanoï-
que ont éte mélangés dans les rapports suivants:
*:1/1; 0:1/2; *:1/3; 0:0/1 (acide undecanoique).
Les concentrations donnant une inhi-
bition d'un facteur supérieur à 109 étaient accompa-
gnées par des effets cytotoxiques. Par contre, de plus
faibles concentrations ne provoquaient pas de cytotoxi-
cite décelable dans les cellules témoins non infectées.
On a constaté qu'une concentration de 1/1 (D609/acide undécanoïque,*) est la plus efficace en ce qui concerne la concentration de l'un et l'autre
composé et pour ce qui est de leur effet antiviral com-
biné. De ce fait, on a suggéré d'appliquer les composés
dans un rapport de 1/1.
Figure_: de l'acide nucléique spécifique HTLVIII (ADN en superhélice comme intermédiaire de réplication) a été isolé et visualisé après une électrophorèse en gel et une hybridation avec du ADN HTLVIII marqué par voie
radioactive, authentique, clone. Apres traitement pen-
dant trois jours (bande a) et pendant 5 jours (bande c), le signal qui est typique pour le ADN HTLVIII est
totalement suprimé, tandis que, dans des cultures in-
fectees non traitées (lymphome T K37) (bandes b et d), le ADN spécifique HTLVIII peut se voir (à la fois la forme en superhélice I et la forme circulaire relâchée II de ADN). Apres segmentation avec une endonucléase de restriction à simple coupure, les formes I et II sont converties à la forme linéaire III (bandes f et h). Ces
résultats montrent qu'après un tel traitement, la ré-
S plication du HTLVIII peut être totalement inhibée.-
(B) Activité antitumorale du D609/acide undécanoïque.
Des composés de xanthate ayant des propriétés antivirales exercent, en combinaison avec des acides monocarboxyliques d'une taille raisonnable
(de préférence une longueur de chaine de 11 ou 12 ato-
mes de carbone), une activité antitumorale prononcée in vitro. Le tricyclodécane-9-yl-xanthogénate (D609) ou le cyclododécylxanthogénate (D43S), lorsqu'on les administre en même temps que l'acide undécanoique
ou que l'acide dodécanoïque à diverses cellules trans-
formees (montrant généralement une faible exigence en
sérum), peuvent provoquer une destruction des cellules.
Lors d'une application à la même concentration à des
cellules normales dont les dérives transformés déri-
vent, un tel effet est ou bien non apparent ou bien
beaucoup moins sevère.
Ceci est confirmé par les résultats du Tableau 8, dans lequel on compare les effets de la 2' combinaison de D609/acide undecanoïque sur des cellules
normales et sur leurs dérivés transformés. La destruc-
tion selective des cellules de tumeur (et des cellules transformées par voie chimique ou virale) est évidente en considérant les différences dans les taux de survie allant jusqu'a un facteur de 106, ce qui est la limite
de la possibilite de détection dans les systèmes expé-
rimentaux de determination. Bien que les cellules nor-
males restent presque non affectées par le traitement, leurs derives transformes (montrant une faible exigence
en sérum) ne survivent pas au même traitement.
La tumeur Meth-A (fibrosarcome) peut être inhibée avec succès par une application dans le péritoine de la combinaison de D609/acide undécanoique S (Figure 6). Même & des stades plus avancés'(5 jours après inoculation), un effet thérapeutique peut être démontre (Figure 7). Un traitement dans l'un ou l'autre cas avec du D609 en l'absence d'acide undécanoïque n'a
pratiquement pas d'effet antitumoral'démontrable.
CDe plus, la destruction sélective de divers lvmphomes de cellules B et T (comparativement à des lymphocytes de sang humain périphérique (pBL), qui
résistent au traitement) est illustrée par la Figure 8.
Désignation Type de cellule
iTABLEAU8
Espece Temps de dédouble- Formation de colonnes ment (jours)* à faible concentration dans sérum tt Taux de survie RITA rein singe 1,9 - 0,73 CV1 rein singe 1,21 - 1,20 C-6 transformé par singe 1,65 < 4 x 10î6 SV40 MEF fibroblastes d'em- souris 1,14 - 0,60 bryons SV3T3 transformes par souris 0,53 + < 2 x 10 SV40 MEF-K1 transformés par souris 0,58 + < 3 x 10 BVP-1 MCA-3F kératinocyte souris 1,5 0,25 MCA-3D kératinocyte souris 1, 45 - 0,81 HEL-30 kératrinocyte trans- souris 0,78 + < 2 x 10 formés chimiquement -6 A-PDV kératrinocyte trans- souris 0,65 + < 3 x 10 formés chimiquement HEF fibroblaste hamster 1,73 0,67 HEF-BVP transformé par BPV-1 hamster 0,48 + < 2 x 10
< 06 '
Hela carcinome du col homme 1,0 + < 3 x 0-
HEL fibroblaste homme 2,35 - o,54 HTB72 mélanome malin homme 2,9 + 0,087 MRC-5 fibroblaste homme 2,9 - 0,80 SV-80 fibroblaste trans- homme + < 4 x 10 6 formé par SV-40 Wi-38 fibroblaste homme 2,85 - 0,73
_ - - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
w uO r>) tn Wo W
Tableau 8.
Sensibilité au traitement par xanthate/acide monocarbo-
xylique et caractéristiques de croissance de divers ty-
pes de cellules.
Des cellules ont été ensemencées à
une densité de 3,8 x 104/cm2 dans des ballons en ma-
tière plastique ou des boites de Petri. Un nouveau mi-
lieu de culture de tissu (milieu basal de Eagle complé-
té par 2.2 g de NaHCO3, 1% de pénicilline et de strep-
tomycine (BME) et 5% de serum de foetus bovin (FBS) avec lQ0ug/ml de D609 et 40ug/ml d'acide undécanoique ou sans cette combinaison a été ajouté 4 heures après l'ensemencement des cellules et les cultures ont été incubées dans une atmosphère à 5% de CO2 (ô pH 7,4 + 0.05) à 37 C (temoins et cultures traitées en double dans chaque cas). Après 24 heures, le milieu de culture de tissu a été recomplété, en utilisant du BME complété
par 10% de FBS.
: les cellules ont été trypsinées 24 heures après sé-
paration du D609/acide undécanoïque et le nombre de
cellules viables a été déterminé dans un hématocy-
tomètre de Neubauer après coloration au bleu de trypane. Le taux de survie est le rapport entre le nombre de cellules dans les cultures non traitées
et le nombre dans les cultures traitées.
: après 10 jours d'incubation à 37 C, les ballons
sont fixés pendant deux minutes dans du formaldéhy-
de à 2% et colorés pendant une minute avec du Crys-
tal violet à 0,5%. Le nombre de cellules qui ont été ensemencées dans les boîtes avant le traitement indique le taux de survie maximal. En aucun cas, il
n'est possible de déceler les cellules survivantes.
*: dans des boites de Petri de 6cm, on a ensemence 4 x 105 cellules et onles a incubées avec du BME, % de FBS, dans une atmosphère à 5%7 de CO2. Après
un et deux jours, le nombre des cellules a été dé-
terminé dans deux boites pour chaque ligne de cel-
lules. Le temps de dédoublement a été extrapolé en partant des courbes de croissance établies.
**: en partant de chaque type de cellule, on a ensemen-
ce 103 cellules dans des boîtes de Petri de 6cm et
on les a incubées pendant deux semaines dans un mi-
lieu contenant 1%, 2%, 5% ou 10% de FBS. Les colo-
nies ont été visualisées par coloration au Crystal
violet apres fixation dans du formaldéhyde à 1%.
Figure_6: Traitement d'une tumeur Meth-A immédiatement après transplantation. Des souris mâles Balb-c (8 à 10 semaines, 20g) ont été inoculées par 1 x 10 cellules
de tumeur dans le péritoine. Une heure après la trans-
plantation des cellules de tumeur, le traitement des animaux a éte amorcé. Dix animaux ont été traités une fois par jour sur une période de cinq jours avec mg/kg de D609 et 50 mg/kg d'acide undécanoïque de K
et 25 unites d'insuline/kg dans du glucose isotonique.
Les substances ont été inoculées dans le péritoine à raison de 1 ml/20 g de poids d'animal. Dix animaux ont
ete traités seulement avec de l'insuline dans du glu-
cose isotonique. Huit animaux du groupe traité par le D609/acide undècanoïque ont survécu pendant plus de 90 jours. FiguEre_7: Traitement de la tumeur Meth-A tardivement
apres transplantation, par du D609/acide undécanoique.
Des souris femelles Balb-c (10 à 12 semaines, 20 g) ont été inoculées dans le péritoine par 1 x 106 cellule de tumeur Meth-A. Cinq jours après transplantation, dix animaux ont été traités avec 50 mg/kg de D609 et
mg/kg d'acide undécanoïque de K + 25 unités d'in-
suline/kg dans du glucose isotonique, deux fois par
2 5 9 1 4 8 3
jour. Les suLstances ont été dissoutes à raison de 1 mg/20 g de poids d'animal. Le traitement a été arrêté
après 25 inoculations. Dix animaux restaient sans trai-
tement à tire d'animaux témoins. Deux animaux du groupe traité (cercles ouverts) ont survécu pendant plus de 65
jours. -
L'insuline a été ajoutée dans les es-
sais précédents pour apporter un facteur de croissance nécessaire au corps de l'animal en vue d'augmenter la production de glucose et de renforcer la croissance, la
production et la stabilité des cellules.
Figure _8: Sensibilité des lymphocytes normaux du sang et des lymphomes de cellules T et B à une combinaison de D609 et d'acide undécanoique. Des lymphocytes de
sang périphérique (pBL) ont été isoles par centrifuga-
tion sur des gradients de lympho-préparation. Les cel-
lules ont été incubées dans un milieu RPMI 1640 complé-
té par 10% de sérum de foetus de veau et 5Sg/ml de PHA (phytémaglutinine). Après un jour, les cellules ont été récoltées par centrifugation et transférées sur des plaques de microtitrage (2 x 105 cellule par trou) et un nouveau milieu sans PHA mais complété par 10% de
IL-2 (Interleukine-2) a été ajouté. Du D609 et des con-
centrations croissantes d'acide undécanoïque ont été ajoutés comme montré sur la Figure. Parallèlement, deux
lymphomes de cellules T (Jurkat et K37) et deux lympho-
mes de cellules B (Raji et P3HR1) ont été traités de la
même manière. Après quatre jours d'incubation, le nom-
bre de cellules vivantes a été déterminé dans chaque trou, en utilisant la méthode d'exclusion de colorant (bleu de trypane). Dans les cultures de Jurkat, de Raui et de K37. qui ont été traitées avec 5g- de D609 et pg/ml d'acide undécanoique, on n'a pu déceler aucune cellule vivante. Les lymphocytes traités de sang
2 59148 3
périphérique humain (pBL) étaient cependant encore ca-
pables de subir des divisions mitotiques en dépit de ce
même traitement.
Comparaison de l'activité antivirale des combinaisons de D609/acide undécanoïque et de D609/bromure de dodé-
cyltriméthylammonium au pH de 7,4.
Composé Activité antivirale (a) Cytotoxicité (-)
Acide undé-
canoïque (C1l) 5.8 x 103 1,6
Bromure de do-
decyltrimethy-
lammonium (TNCB) 15 1,6 (a) Des cellules Rita infectées par HSV-1 (MOI = 0,01 ufp/cellule) en double ont été traitées pendant 23 heures après la période d'absorption par 10g/ml de D609 et ou bien 40pg/ml de Cl ou bien 20pg/ml de TNCB dans du BME, 5% de FBS, 1% de pénicilline et de streptomycine, pH de 7,4. La progéniture virale
-'- a ete déterminée dans des déterminations sur la-
melle et comparée avec la production obtenue de cultures non traitées. L'activité antivirale est
indiquee par le facteur d'inhibition de la détermi-
nation virale (valeurs moyennes pour deux cultu-
res). (b) Des cellules Rita non infectées ont été traitées de la façon decrite sous (a) et le nombre de cellules a été déterminé par comptage dans une chambre de comptage de Neubauer. Le rapport entre les cultures -. - non traitées et les cultures traitées est indiqué (valeur moyenne provenant de deux cultures) dans le
Tableau.
Resultat: l'adjuvant cationique (TNCB) montre une acti-
* vite d'ajudvant antivirale spécifique nettement réduite comparativement a l'acide undécanoïque (Cl) Bien que les xanthates antiviraux et antitumoraux actifs de l'invention, spécialement le D609, lorsqu'on les utilise seuls, semblent exercer leur activité antivirale de façon plus efficace à un pH acide de 6,8 qu'a un pH légèrement plus élevé de 7,25-7, 8, leurs combinaisons avec un adjuvant ionique
suivant l'invention constituent des inhibiteurs effica-
ces de la croissance virale à un pH physiologique d'en-
1ic viron 7,4. De ce fait, au cours d'autres investiga-
tions, on a traite des cultures de cellules Rita pen-
dant un jour après infection par du HSV-1, avec du D609 et, en même temps avec l'un des adjuvants enumérés dans le Tableau 9 (un rapport D609/ajuvant de 1,4 a été choisi sur la base d'expériences préliminaires). La production de progéniture virale a été déterminée par des déterminations sur lamelles et comparée avec la
production provenant de cultures infectées non trai-
tees. Un traitement combine avec du D609 et l'un quel-
conque des trois premiers adjuvants cites dans le Ta-
bleau 9 a mené à une inhibition marquée de la crois-
sance de HSV-1 au pH de 7,4. L'effet antiviral amélioré peut être attribué à une cytotoxicité accrue, puisque
de 62,5 à 83% des cellules témoins non infectées, sou-
mises au même traitement que les cultures infectées, étaient encore capables de subir une division mitotique (Tableau 9). Les trois derniers adjuvants du Tableau montraient un effet antiviral minimum comparativement
aux trois premiers adjuvants de ce même Tableau.
TABLEAU9-
Activité antivirale du D609 en combinaison avec différents adjuvants au pH de 7.4.
Désignation du composé Structure
- Facteur d'inhibition -
Activité antivirale (a) Cytotoxicité (b)
__________________________________________________________________________ _____________________________________
Acide undécanoïque CH3(CH2)9CCIOH 5,8 x 103 1,6 Sodium désocycholateC.H Sodium désocycholate C23H3902 COONa 1,0 x 103 1,2 Sodium dodécvlsulfate CH3(CH2 11 OSO3Na 7,2 x 103 1,6
Dodecylphosphate CH3(CH2)ll OPO 3H2 104 n.d.
Acide dodécylphosphonique CH3(CH2)l PO3H2 2,8 1,4 3 211l 3 22,
Bromure de dodécyltriméthylam-
monium (TNCB) CH3(CH2)llN(CH3)3+Br- 15 1,6
__________________________________________________________________________ _____________________________________
fS (a) Des cultures de cellules Rita infectées (HSV-1) en double ont été traitées séparément pendant 23 heures après la période d'adsorption (une heure) par 10Og/ml de D609 et 40pg/ml de chaque détergent. La progéniture virale a été déterminée au cours de déterminations en double sur lamelles et comparée à la production provenant des cultures non traitées. L'activité antivirale est exprimée par le facteur
d'inhibition de.la production de virus.
(b) Des cellules Rita non infectées ont été traitées en double de la façon décrite ci-dessus, et le nombre des cellules a été déterminé par comptage dans une chambre de comptabe de Neubauer. Le rapport entre les cultures non traitées et les cultures traitées est indiqué (valeurs moyennes provenant de deux cultures
dans chaque cas).
ru tn %0 c. Autre preuve de l'inhibition du virus HTLVIII par une
combinaison de DEXA-acide undécanoïciue.
Des cellules K37 (lymphome de cellu-
les T humaines) ont été utilisées pour la reproduction du virus HTLVIII. Les cellules 137 infectées de HTLVIII ont été traitées sur une période de trois ou cinq jours après l'infection, avec 0long de DEXA et lon0g d'acide décanoïque/ml. Les cellules K37 croissent encore sous ces conditions comme mis en évidence par des comptages de cellules (après coloration) avant le début et à la
fin (cinq jours) du traitement. De plus, la même quan-
tité de ARN cellulaire (Northern Blot) a été trouvée dans les cellules traitees et dans les cellules non
traitées. En même temps. le ADN a été isolé des cellu-
les traitées susdites et egalement des cultures de K37
infectées non traitées, et on a procédé à une hybrida-
tion avec du ADN-HTLVIII authentique clone, qui a été marqué par du 32p, et le résultat a été présenté par
voie autoradiographique. Un intermediaire de duplica-
tion du virus HTLVIII est le ADN à superhélice comme
c'est le cas pour tous les rétrovirus. Ce ADN à super-
hélice (forme I) et également la forme relâchée II peu-
vent se voir dans les cultures infectées non traitées après trois jours ainsi qu'après cinq jours sous la forme de taches noires dans l'autoradiogramme (Figures b et 5d). Après coupage avec un enzyme de restriction
à coupure simple, qui ouvre le ADN annulaire pour don-
ner un ADN linéaire de longueur unitaire, les signaux
typiques (Figures 5f et h) sont obtenus à nouveau res-
pectivement aprèstrois jours et après cinq jours. Il
n'éetait pas possible de déceler, dans la culture trai-
tée après trois ou après cinq jours soit le ADN à su-
per-helice (Figures Sa et c) soit, après coupure, le ADN linéaire (Figures 5e et f). Ces résultats montrent
que le traitement avec le DEXA/acidé undécanoïque in-
hibe totalement la réplication du HTLVIII.
Cette inhibition s'effectue dans les cellules K37 à une concentration qui n'endommage pas du point de vue toxique les cellules K37 non infectées. Seule une augmentation de la concentration mène à une destruction sélective, non seulement des cellules de lymphome T K37 mais également d'autres lymphomes T et B
humains, comme on peut le voir sur la Figure 8. La com-
1i binaison de DEXA/acide undecanoïque laisse cependant les lymphocytes de sang périphérique humain, stimulés par mitogène (pBL) non endommagés à des concentrations
qui sont selectivement lethale pour les cellules de tu-
meur.
A cet effet, on a isole des lymphocy-
tes de sang peripherique par centrifugation sur des gradients de lymphopreparation. Les cellules ont été incubees dans un milieu RMPI 1640, auquel on a ajouté
% de serum de foetus bovin et 5gg/ml de phythémagglu-
tine (PHA). Après un jour, les cellules ont été trans-
formees en pastilles par centrifugation et transférées sur des lamelles de microtitrage (2 x 105 cellules par
cavite) dans un nouveau milieu sans PHA, contenant tou-
tefois 10% d'interleukine-2. On a ajouté du DEXA et des concentrations croissantes d'acide undécanoïque comme illustre sur la Figure 8. Parallèlement à celà, des lymphomes de cellules T (Jurkat et K37), ainsi que des lymphomes de cellules B (Raji et P3HR1) ont été traités de la même manière. Après une incubation pendant quatre jours, le nombre de cellules vivantes a été déterminé
par des processus d'exclusion en couleur (bleu de try-
pane). Dans les cultures Jurkat, Raji et K37, qui ont
ete traitées avec 5gg de DEXA et 40gg/ml d'acide undé-
canoique. on n'a trouve aucune cellule vivante. Les lymphocytes de sang périphérique à.'umain traités étaient cependant capables d'assurer une division mitotique même sous de telles conditions. L'inhibition spécifique de la réplication de HTLVIII, ainsi que la cytotoxicité sélective par rapport aux cellules de tumeur de lympho- mes T et B, font que la combinaison de DEXA et d'acide
undécanoique constitue un-agent efficace pour la chi-
miotherapie du SIDA.
En conclusion de ce qui précède, il
est évident que la présente invention apporte une com-
position antivirale et antitumorale nouvelle, compre-
nant un xanthate antiviral et antitumoral connu avec en
plus un adjuvant renforçant l'activite, qui est un com-
pose ionique comportant a la fois un fragment lipophile
et un fragment hydrophile, l'invention prévoyant égale-
ment un procédé de préparation d'une telle composition
nouvelle, et une méthode d'utilisation de cette compo-
sition pour combattre les virus et les tumeurs, le tout suivant les caractéristiques mentionnées précédemment
et avec les avantages cités.
Il sera entendu que l'invention n'est pas limitée aux détails exacts de fonctionnement ou aux compositions, procédés ou formes de réalisation exacts décrits ou illustrés, car des modifications et des équivalents évidents apparaîtront aux spécialistes en
ce domaine.
_r
Claims (19)
1. Composition antivirale et antitu-
morale, caractérisée en ce qu'elle comprend (a) un xanthate antiviral et antitumoral, et (b) un composé adjuvant ionique contenant à la fois un groupe lipho-
phile et un groupe hydrophile.
2. Composition suivant la revendica-
tion 1, caractérisée en ce que le xanthate (a) répond à la formule I:
S
R -O-CO (I)
S-R
dans laquelle R1 représente un groupe norbornyle, tri-
cyclodécyle, benzvle, alkyle en C3-C20, cycloalkyle en s15 C3-C20 furyle, pyridyle, quinuclinidyle, un groupe
C3-C20'
alkyle en C3-C20 substitué par un radical hydroxyle, alcoxy en C1-C4 ou par un halogène, ou bien un groupe
cycloalkyle en C3-C20, substitue par un radical hydro-
xyle, alcoxy en C 1-C4, alkyle en C1-C4ou par un halo-
gène, et R représente un atome de métal monovalent ou
multivalent, un groupe alkyle en C1-C6. un groupe al-
kyle en C1-C6, substitué par un radical hydroxyle, alcoxy en C1-C, amino, alkylamino en Cl-C4, (alkyle en
1 4 1 4
C1-C4)(-amino, (alkyle en C1-C4)3-amino ou un halogéne, ou bien un groupe 2,3-dihydroxypropyle ou
-hydroxy-(alcoxy en C1-C4)-méthyle.
3. Composition suivant la revendica-
tion 2, caractérisee en ce que le composé adjuvant est un compose dans lequel le groupe lipophile comprend un
groupe aliphatique de 6 à 18 atomes de carbone inclusi-
vement et le groupe hydrophile comprend un ou deux groupes carboxyle, sulfate, sulfonate ou phosphate, ou
un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé.
4. Composition suivant la
revendication 2, caractérisée en ce que le composé ad-
juvant est un acide mono- ou dicarboxylique aliphati-
que, ou un tel acide qui est fluoré, ou bien un mono-
ou disulfate aliphatique, un mono- ou disulfonate ali-
S phatique, ou un mono- ou diphosphate aliphatique, com-
portant dans chaque cas de 6 à 18 atomes de carbone in-
clusivement, ou un tel composé comportant un ou deux
groupes éther ou amide, ou un sel acceptable en pharma-
cie d'un tel composé.
1C)
5. Composition suivant la revendica-
tion 2, caractérisée en ce que le composé adjuvant est un acide monocarboxylique aliphatique de 9 à 12 atomes
de carbone inclusivement, ou un tel acide qui est fluo-
re, ou bien un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé, ou bien un sulfate d'alcool gras, un phosphate d'alcool gras, un ether-phosphate d'alcool gras, un éther-sulfate d'alcool gras, un sulphonate d'alcane, un
sulphonate oléfinique, un ester d'acide sulfocarboxy-
lique ou un sulfate de glyceride, comportant dans cha-
2- que cas de 8 à 18 atomes de carbone inclusivement, ou
un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé.
6. Composition suivant la revendica-
tion 2, caractérisée en ce que le composé adjuvant est
un acide gras naturel ou un sulfate d'alcool gras d'en-
viron 8 à 18 atomes de carbone inclusivement, ou un sel
acceptable en pharmacie d'un tel composé.
7. Composition suivant la revendica-
tion 2, caractérisée en ce que le composé adjuvant est anionique et comporte environ 8 a 24 atomes de carbone
inclusivement, de préférence 8 à 14.
8. Composition suivant la revendica-
tion 2, caractérisee en ce que le xanthate est un com-
posé de la formule I, dans laquelle R1 représente un groupe benzyle, cyclohexyle, tricyclodécyle,
1-norbornyle, cyclododéc.le, n-dodecyle ou 4-isobornyl-
cyclohexyle, et dans laquelle R2 représente le sodium ou le potassium ou un groupe alkyle en C1-C4, et en ce qu'elle comprend. à titre de composé adjuvant, un acide gras naturel ou un sulfate d'alcool gras de 8 à 14 ato-
mes de carbone inclusivement, ou un sel de métal alca-
lin d'un tel compose.
9. Composition suivant la revendica-
tion 2. caracterisée en ce que le xanthate est l'un des xanthates suivants: benzvlxanthate de. sodium ou de potassium cvclohexylxanthate de sodium ou de potassium 1-adamantylxanthate de sodium ou de potassium S(9)tricyclo-[5-2.1.0 ' 1-décylxanthate de sodium ou de potassium
2-endo ou exo-.bicYclo[2.2.11'4]-heptylxanthate de so-
dium ou de potassium cyclododécylxanthate de sodium ou de potassium ndodecylxanthate de sodium ou de potassium ou
4-isorbornyl-cyclohexylxanthate de sodium ou de potas-
sium
et en ce que le compose adjuvant est un acide monocar-
boxvlique aliphatique de 9 à 13 atomes de carbone in-
clusivement, ou un sel de potassium ou de sodium de
celui-ci, ou un éther-sulfate d'alcool gras, un phos-
Fhate ou un phosphonate de 8 à 18 atomes de carbone in-
clusivement. ou le sel de sodium ou de potassium d'un
tel compose. ou un desoxycholate de métal alcalin.
10. Composition suivant la revendica-
- tion 9, caracterisee en ce que le compose adjuvant est un sel de sodium ou de potassium d'acide décanoïque, J'acide undecanoique, d'acide dodécanoique, d'acide
cesc:xvcholique. de dodecvlsulfate ou d'acide dodécyl-
phosphonique.
11. Composition suivant l'une quel-
conque des revendications précédentes, caractérisée en
ce que le rapport molaire entre le xanthate et le com-
posé adjuvant est de l'ordre de 1/6 à 1/0,25. de préfé-
rence de 1/3 à 1/0,5, plus particulièrement de 1/1 à 1/2.
12. Composition suivant l'une quel-
conque des revendications précéedentes. caractérisée en
ce qu'elle est prévue sous une forme d'application to-
pique, orale ou parentérale, en particulier sous la forme d'un onguent, d'un gel ou d'une pulvérisation, ou
sous la forme d'un comprimé, d'une gelule, d'un suppo-
sitoire ou d'une solution de perfusion ou d'infusion.
13. Procédé de production d'une com-
position antivirale et antitumorale présentant une ac-
tivité antivirale et antitumorale améliorée, caractéri-
se en ce qu'il comprend le melange, sous la forme d'une composition pharmaceutique, d'un composé de xanthate
antiviral et antitumoral connu, et d'une quantité, ren-
forçant l'activité, d'un composé adjuvant ionique com-
portant a la fois un groupe hydrophile et un groupe lipophile.
14. Procédé suivant la revendication 13. caractérisé en ce que le rapport molaire entre le 2' xanthate et le compose adjuvant est de l'ordre de 1/6 à
1/0.25, de préference de 1/3 à 1/0,5, plus particuliè-
rement de 1/1 a 1/2.
15. Procede suivant la revendication 14, caractérise en ce que l'adjuvant est anionique et
3 la composition produite est sous une forme d'applica-
tion topique. orale ou parentérale, spécialement sous la forme d'un onguet, d'un gel ou d'une pulvérisation,
ou sous la forme d'un comprimeé. d'une gelule, d'un sup-
positoire ou d'une solution de perfusion ou d'in-
259 1 483
jection.
16. Composition suivant l'une quel-
conque des revendications 1, 2, 7 ou 9, caractérisée en
ce qu'elle est utilisée à titre d'agent antiviral ou antitumoral.
17. Procédé pour combattre un virus
ou une tumeur, caractérisé en ce qu'il consiste à admi-
nistrer à un sujet ou à un site affligé d'un virus ou d'une tumeur, susceptible d'un traitement par un agent
chimiothérapeutique, d'une quantité d'un xanthate anti-
viral et antitumoral, ainsi que d'une quantité, renfor-
cant l'activité, d'un composé adjuvant ionique conte-
nant à la fois un groupe lipophile et un groupe hydro-
phile, les quantités combinées de ces composés étant
efficaces pour assurer une activité antivirale ou an-
titumorale.
18. Procéde suivant la revendication
17 destiné à combattre un virus ou une tumeur, caracté-
risé en ce qu'il comprend l'administration, a un sujet
ou à un site affligé d'un virus ou d'une tumeur, sus-
ceptible d'un traitement par une telle composition,
d'une composition de xanthate anvirirale et antitumo-
rale. comprenant un adjuvant anionique, et ce en une
quantité efficace pour soulager l'état traité.
19. Composition pharmaceutique ou
procédé suivant l'une quelconque des revendications
précédentes, que l'on utilise pour le traitement du SIDA.
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