NO177306B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive purinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive purinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177306B NO177306B NO904798A NO904798A NO177306B NO 177306 B NO177306 B NO 177306B NO 904798 A NO904798 A NO 904798A NO 904798 A NO904798 A NO 904798A NO 177306 B NO177306 B NO 177306B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydrogen
- formula
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- MKUFOQNTAFIJOK-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]butane-1,4-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(CO)CCO MKUFOQNTAFIJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 6
- YVBMADPVDUKTDC-UHFFFAOYSA-N OClS Chemical compound OClS YVBMADPVDUKTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 7
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 229910014572 C—O—P Inorganic materials 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- SCBFBAWJWLXVHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(CO)CCO)C=N2 SCBFBAWJWLXVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- MENZMGPKBUFQAI-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-bromobutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(CBr)COC(C)=O MENZMGPKBUFQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEWNNVPXKRNSFO-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-hydroxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(CO)COC(C)=O XEWNNVPXKRNSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- ZMLIUOMOXULEDE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]butanedioate Chemical compound N1=CN=C2N(CC(CC(=O)OC)C(=O)OC)C=NC2=C1N ZMLIUOMOXULEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSICVLNSOKKRSO-UHFFFAOYSA-N 2-(trityloxymethyl)butane-1,4-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CO)CCO)C1=CC=CC=C1 HSICVLNSOKKRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUUGZIZWXDLJTB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(2-ethoxy-2-oxo-1,2$l^{5}-oxaphosphinan-5-yl)methyl]purin-2-amine Chemical compound C1OP(OCC)(=O)CCC1CN1C2=NC(N)=NC(Cl)=C2N=C1 FUUGZIZWXDLJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-bromobutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCBr)COC(C)=O AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSUXXYGTRYJLJW-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CC(COC(C)=O)CCOC(=O)C)C=NC2=C1 SSUXXYGTRYJLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVBDKDJNQWNKGP-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-trityloxybutyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(COC(C)=O)CCOC(=O)C)C1=CC=CC=C1 XVBDKDJNQWNKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNFJNBQANHNTJL-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]-4-propanoyloxybutyl] propanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(COC(=O)CC)CCOC(=O)CC)C=N2 VNFJNBQANHNTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- DHDWAVQZAOLHOL-UHFFFAOYSA-L disodium;2-amino-9-[2-(hydroxymethyl)-4-phosphonatobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(CO)CCP([O-])([O-])=O DHDWAVQZAOLHOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCWOJDBMOATOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-purin-9-ylethyl)propane-1,3-diol Chemical class N1=CN=C2N(CCC(CO)CO)C=NC2=C1 LBCWOJDBMOATOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAOZSHSKZKOQI-UHFFFAOYSA-N 2-(purin-9-ylmethoxy)propane-1,3-diol Chemical class N1=CN=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=C1 UYAOZSHSKZKOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYAMSLQGTXNNE-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-ethoxy-1,2$l^{5}-oxaphosphinane 2-oxide Chemical compound CCOP1(=O)CCC(CBr)CO1 NKYAMSLQGTXNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBYORZQNJPQOQI-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl]thiophene-2-carbonyl]sulfamoyl]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=C(SCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C=CS1 HBYORZQNJPQOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PZXOGAKQWZVIOH-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-diethoxyphosphorylbutyl] acetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCC(COC(C)=O)COC(C)=O PZXOGAKQWZVIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUABVXPGZXKVNA-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-hydroxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCO)COC(C)=O ZUABVXPGZXKVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGTZPMDASAXLR-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(CC(COC(C)=O)CCOC(=O)C)C=N2 DYGTZPMDASAXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZWWQRMFIZFPUAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-methylidenebutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=C)C(=O)OC ZWWQRMFIZFPUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactone Natural products O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Natural products C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye kjemiske forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav for terapeutisk anvendelse ved behandling og forebyggelse av AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) og infeksjoner forårsaket av vira som fordrer revers transkriptase for replikasjon, så som HIV- (human immunodeficiency viruses) og hepatitt-B virus-typer, samt til behandling av andre virussykdommer, f.eks. forårsaket av herpes-virus, sykdommer som innbefatter både vanlige infeksjoner og neoplastiske sykdommer, dvs. cancer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Virkningene av virus på kroppsfunksjoner er sluttresultatet av forandringer som inntrer på de cellulære og subcellulære nivåer. De patogene forandringene på cellenivået er forskjellige for ulike kombinasjoner av virus og vertsceller. Mens enkelte virus forårsaker en generell destruksjon (killing) av enkelte celler, kan andre omdanne celler til en neoplastisk tilstand.
Viktige vanlige virale infeksjoner er herpes dermatitis (innbefattet herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, infeksiøs mononukleose og cytomegalovirus-infeksjoner som alle er forårsaket av virus tilhørende herpesvirusgruppen. Andre viktige virale sykdommer er influensa A og B som forårsakes av henholdsvis influensa A- og B-virus. En annen viktig virussykdom er viral hepatitt, og spesielt er hepatitt-B virusinfeksjoner meget utbredt. Det er behov for effektive og selektive antivirale midler for behandling av disse sykdommene såvel som andre sykdommer forårsaket av virus. Flere forskjellige virus av både DNA- og RNA-type har vist seg å kunne gi tumordannelse i dyr. Virkningen av cancerogene kjemikalier kan hos dyr resultere i aktivering av latente tumorvirus. Det er mulig at tumorvirus er involvert i humane tumorer. For tiden er de mest sannsynlige humantilfellene leukemier, sarkomer, brystkarsinomer, "Burkitt lymphomas", nasofaryngeale karsinomer og cervikale cancere hvor RNA-tumorvirus og herpesvirus inngår. Dette gjør forskning på selektive hemmere av tumorogene virus og deres funksjoner til et viktig felt i behandlingsbestrebelsene for cancer.
På siste del av 70-tallet ble det rapportert om en ny sykdom som senere har vært omtalt som AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome). Det er nå generelt akseptert at et retrovirus betegnet HIV (Human Immunodeficiency Virus), tidligere kjent som human T-celle lymfotropisk virus (HTLV-III) eller LAV (Lymphadenopathy Associated Virus) spiller en vesentlig rolle i AIDS-etiologien. Det er funnet forskjellige typer av HIV, så som HIV-1 og HIV-2, og flere kan sannsynligvis forventes å bli isolert.
AIDS karakteriseres ved en dyptgripende immunsvikt som følge av et lite antall av en undergruppe av lymfocytt-T-hjelperceller, som er et angrepsmål ved HIV-infeksjon. Den dyptgripende immunsvikt hos AIDS-pasienter gjør disse pasientene meget sårbare for en rekke opportunistiske infeksjoner av bakteriell, fungal, protozoal eller viral etiologi. De etiologiske midler blant virale opportunistiske infeksjoner finnes ofte i herpesgruppen, dvs. herpes simplex-virus (HSV), Varicella Zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) og spesielt cytomegalovirus (CMV). Andre retrovirus som angriper dyr er katteleukemivirus og hesteinfeksiøst anemivirus (equine infectious anaemia virus). Humane sykdommer så som multippel sklerose, psoriasis og Kawasaki-lidelsen er også angitt å være knyttet til retrovirusinfeksjoner.
Hepatitt B virusinfeksjoner forårsaker alvorlige sykdommer så som akutt hepatitt, kronisk hepatitt, fulminant hepatitt hos et betydelig antall personer. Det har vært anslått at det finnes 200 millioner pasienter med kronisk hepatitt-B-infeksjon i verden. Et betydelig antall av de kroniske tilfellene utvikler seg til levercirrhose og levertumorer. I enkelte tilfeller antar hepatittinfeksjonene også et hurtig og alvorlig forløp, som i fulminant hepatitt-B med ca. 90% mortalitet. For øyeblikket er det ingen kjente effektive behandlinger mot hepatitt-B-infeksjoner. Replikasjonen av hepatitt-B-virus ligner på den for retrovirus og inneholder den samme essensielle virale revers-transkriptase-aktivitet
Generell beskrivelse av oppfinnelsen
Et stort antall nukleosidanaloger oppviser flere anti-metabolske virkninger. Dette gjør de ved å erstatte, eller ved å konkurrere med, de naturlig forekommende nukleosider. Nylig er det beskrevet enkelte nukleosidanaloger som i cellekultur hemmer formeringen av HIV (også betegnet HTLV-III, LAV) det sykdomsforårsakende middel for AIDS og AIDS-beslektede kompleks (ARC).
Vi har nå oppdaget at hemmende virkninger av HIV og/eller herpesformering oppvises av nukleosidanaloger hvor nukleosid-basene både er naturlige og modifiserte purinbaser som i N-9-stilling er derivatisert med en acyklisk sidekjede, som er
forgrenet i 2'-stillingen og inneholder funksjonelle grupper.
Tidligere kient
Purinderivater med antiviral virkning er tidligere omtalt i følgende referanser:
9-(fosfonylmetoksyalkyl)adeniner er beskrevet i AU-A-56328/86 og AU-A-56468/86;
9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)puriner og cykliske fosfatestere er beskrevet i US-A-4.565.868, US-A-4.590.269 og EP-A-184 473; og
9-(4-hydroksy-3-hydroksymetylbutyl)purinderivater er beskrevet i EP-A-141 927.
Dessuten er forbindelsen med formel kjent fra EP-A-186 64 0; og forbindelsene med formel
hvor n=l eller 2, kjent fra EP-A-146 516.
Beskrivelse av o<p>pfinnelsen
Det har nå i henhold til foreliggende oppfinnelse vist seg at forbindelsene med formel
hvor:
R<1> er hydrogen, hydroksy, merkapto eller amino; R<2> er hydrogen, hydroksy, fluor, klor eller amino; R<3> og R<4>, uavhengig av hverandre, er valgt fra
hydroksy eller en esterrest derav som skriver
seg fra en karboksylsyre R<6>COOH, hvor R<6> er hydrogen, C1~6-alkyl eller fenyl, eller
R<3> sammen med R<4> er
hvor
M er hydrogen, C1-C4 alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt motion; og n er l eller 2; med det forbehold at når R<3> og R<4> er hydroksy, da er R<1> ikke hydrogen, hydroksy eller klor, og farmasøytisk akseptable salter derav,
hemmer formeringen av HIV. Forbindelsene med formel I kan benyttes som terapeutiske og/eller profylaktiske midler ved kontroll og behandling av humane HIV virusinfeksjoner.
I henhold til et mer generelt aspekt er forbindelsene med formel I egnet som terapeutiske og/eller profylaktiske midler ved kontroll og behandling av infeksjoner forårsaket av retrovirus og hepatitt-B virus i pattedyr innbefattet mennesket.
Alle retrovirus, inklusiv HIV, fordrer enzymet revers transkriptase i deres naturlige replikasjonscyklus.
Hepatitt-B virus (HBV) er et DNA-virus med et unikt ringformet dobbelttrådet DNA-genom som tildels er enkelt-trådet. Det inneholder en spesifikk DNA-polymerase som trengs for viral replikasjon. Denne DNA-polymerase tjener også som en omvendt transkriptase under replikasjonen av HBV DNA via et RNA-intermediat.
Forbindelsen med formel I hemmer aktiviteten av revers transkriptase hos retrovirus, innbefattet HIV, såvel som aktiviteten av DNA-polymerase i hepatitt-B virus.
Et annet viktig område for bruk av forbindelsene med formel I er ved behandling av herpesvirus-infeksjoner. Blant de ulike herpesvirus kan nevnes herpes simplex type 1 og 2, varicella (Herpes Zoster), virus som forårsaker infeksiøs mononukleose (dvs. Epstein-Barr-virus) og cytomegalovirus. Viktige sykdommer forårsaket av herpesvirus er herpes dermatitis (innbefattet herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis, herpes encephalitis og herpes zoster.
Et annet mulig bruksområde for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er behandling av cancer og tumorer, spesielt slike som er forårsaket av virus. Denne virkning kan oppnås på forskjellige måter, dvs. ved å hemme transformasjonen av virus-infiserte celler til en neoplastisk tilstand, ved å hemme spredningen av virus fra transformerte celler til andre normale celler og ved å stanse veksten av virustransformerte celler.
Forbindelsene med denne overstående generelle formel I kan anvendes for fremstilling av et medikament for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av AIDS, samt infeksjoner forårsaket av virus som fordrer revers transkriptase for deres replikasjon.
Fortrinnsvis kan de benyttes for behandling av infeksjoner forårsaket av HIV-virus eller hepatitt-B-virus.
Forbindelsene med formel I inneholder ett asymmetrisk sentrum når CH2CH2R<3> og (CH2)nR<4> er forskjellige. De forekommer derfor i to optiske former som utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Foretrukne forbindelser for anvendelse i henhold til oppfinnelsen, er de hvor R<1> og R<2>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, hydroksy eller amino og hvor R<3> er
hydroksy eller et esterderivat derav som skriver seg fra en karboksylsyre R<6>COOH, hvor R<6> er hydrogen, C-^galkyl eller fenyl, og R<4> er OH eller et esterderivat derav, eller hvor R<3 >og R<4> sammen er
Fortrinnsvis er både R<3> og R<4> hydroksy; med det forbehold at når R<3> og R<4> er hydroksy, da kan R<1> ikke være hydrogen, hydroksy eller klor.
Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser er slike med formel I
Det er underforstått at eksemplene på farmasøytisk akseptable salter nevnt nedenfor, også gjelder de ulike estere eller derivater av purinbasene fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av . forbindelsene med formel I innbefatter basesalter, f.eks. oppnådd fra en passende base så som et alkalimetall (f.eks. natrium, kalium), jordalkalimetall (f.eks. magnesium)-salter, ammonium og NX4~ (hvor X er C1_4-alkyl). Fysiologisk akseptable syresalter innbefatter salter av organiske karboksylsyrer så som eddiksyre, melkesyre, glukonsyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, eplesyre, pantotensyre, isetionsyre (2-hydroksyetan-sulfonsyre), oksalsyre, laktobionsyre og ravsyre; organiske sulfonsyrer så som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-klorbenzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre, samt uorganiske syrer så som saltsyre, hydrogenjodid-, svovel-, fosfor- og sulfaminsyrer.
Fysiologisk akseptable motioner for fosfonatgruppene inkluderer uorganiske og organiske motioner. Uorganiske motioner er for eksempel ammonium, natrium, kalium, litium, magnesium og kalsium. Organiske motioner oppnås fra ugiftige baser, så som primære, sekundære og tertiære aminer, innbefattet naturlig forekommende aminer. Eksempler på slike aminer er dietylamin, trietylamin, isopropylamin, etanolamin, morfolin, 2-dietylaminoetanol, glukosamin, N-metylglukamin, piperazin og dicykloheksylamin.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel
hvor:
R<1> er hydrogen, hydroksy, merkapto eller amino;
R<2> er hydrogen, hydroksy, fluor, klor eller amino;
R<3> og R<4>, uavhengig av hverandre, er valgt fra
hydroksy eller en esterrest derav som skriver seg fra en karboksylsyre R<6>COOH, hvor R<6> er hydrogen, C^-g-alkyl eller fenyl, eller R<3> sammen med R<4> er
, hvor
M er hydrogen, C1- C4 alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt motion; og n er 1 eller 2; med det forbehold at når R<3> og R<4> er hydroksy, da er R<1> ikke hydrogen, hydroksy eller klor, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Et farmasøytisk preparat kan omfatte en ny forbindelse med formel I som virkestoff; og kan anvendes for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virusinfeksjoner i et dyr eller i mennesker som har behov for behandling, som består i å gi en virksom mengde av en ny forbindelse med formel I.
Særlig er det aktuelt å behandle infeksjoner forårsaket av herpesvirus eller et virus som fordrer revers transkriptase for replikasjon, innbefattet human immuno deficiency virus og hepatitt-B-virus.
Ved klinisk anvendelse vil purinderivatene med formel I normalt bli administrert oralt, ved injeksjon eller ved infusjon i form av et farmasøytisk preparat som omfatter virkestoffet i form av den opprinnelige forbindelse, eller eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel som kan være et fast, halv-fast eller flytende fortynningsmiddel eller en svelgbar kapsel. Forbindelsen kan også benyttes uten bærermateriale. Som eksempler på farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter, drasjéer, kapsler, granulater, suspensjoner, miksturer, siruper, oppløsninger, etc. Vanligvis vil virkestoffet utgjøre mellom 0,05 og 20% i preparater beregnet for injeksjon, og mellom 10 og 90% for preparater beregnet for oral administrasjon.
Ved behandling av pasienter som lider av retrovirus-, spesielt HIV- eller hepatitt-B virus-infeksjoner, foretrekkes å gi forbindelsen oralt, parenteralt, rektalt, nasalt, lokalt eller vaginalt. Den parenterale tilførsel innbefatter subkutan, intramuskulær, intravenøs og sublingval administrasjon. Den lokale administrasjon innbefatter buccal og sublingval administrasjon. Doseringen av virkestoffene kan variere innenfor et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer så som infeksjonens grad, pasientens alder, etc., og kan måtte tilpasses individuelt. Et passende område for mengden av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, for daglig administrasjon, kan være fra ca. 10 mg til 10 000 mg, fortrinnsvis 100-500 mg for intravenøs administrasjon og fortrinnsvis 100-3000 mg for oral administrasjon.
Forbindelser med formel I kan virke synergistisk eller additivt med et bredt utvalg av andre terapeutiske midler, hvorved det terapeutiske potensial av begge midler økes uten å øke de toksiske effekter, slik at det terapeutiske forhold økes.
En forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, kan benyttes i kombinasjonsterapi, hvor de to virkestoffene forekommer i et forhold som resulterer i et optimalt terapeutisk forhold. Dette kan oppnås enten ved en synergistisk effekt overfor den virale infeksjon, og/eller ved å senke toksisiteten mens en additiv eller synergistisk terapeutisk effekt opprettholdes.
Det optimale terapeutiske forhold observeres når de to midlene forekommer i et forhold på 500:1 til 1:500, fortrinnsvis 100:1 til 1:100, særlig 20:1 til 1:20 og spesielt 10:1 til 1:10.
Kombinasjonene kan hensiktsmessig administreres sammen, for eksempel i en enhetlig farmasøytisk formulering, eller separat, for eksempel som en kombinasjon av tabletter og injeksjoner gitt samtidig eller til forskjellige tidspunkter, for å oppnå den nødvendige terapeutiske effekt.
Forbindelsene med formel I potensieres av interferoner, andre antivirale midler, så som foscarnet, AZT, HlV-protease-hemmere, immunomodulatorer, interferon-induserende midler og vekstfaktorer.
Særlig foretrukne typer av interferon er a, /? og å og interferon-induserende midler så som "Ampligen" (Hem Research).
Andre kombinasjoner egnet for bruk i henhold til foreliggende oppfinnelse, innbefatter slike hvor det andre midlet for eksempel er interleukin II, suramin, foscarnet eller en ester derav, HPA 23, hemmere av HIV-protease, så som pepstatin, steroider, medikamenter, så som levamisol eller tymosin for å oke lymfocyttantall og/eller -funksjon, eller GM-CSF og andre faktorer som regulerer cellefunksjoner.
Fremstillingsmetoder
Forbindelsene med formel I kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles etter en av de følgende generelle metoder:
A. Kondensasjon av en acyklisk sidekjede sammensatt som i formel I, til N-9-stillingen av et purinderivat. Den acykliske sidekjede har en terminalt utgående gruppe og de funksjonelle gruppene kan eventuelt være beskyttet med kjente grupper benyttet for beskyttelse av hydroksy-, amino- eller fosfonat-funksjoner.
Eksempler på passende derivater av reaktantene er de hvor R<1>' er Cl, eller R1 som definert ovenfor, R<1>, R<2>, R3, R<4> og n er som definert ovenfor og W er en hensiktsmessig utgående gruppe så som Cl, Br, I, alkyl eller arylsulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy. Kondensasjonsreaksjonen foretas i et organisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd, etanol, acetonitril, diklormetan eller lignende, ved en temperatur på mellom 0°C og 150°C i tidsrom fra 1 time til 5 dager, og etter kondensasjonen kan produktene hydrolyseres eller omdannes etter kjente konvensjonelle metoder til forbindelser med formel I.
Når det er tale om et fosfonat, kan sidekjeden, kondensert til en purinbase, fremstilles på forskjellige måter. Et eksempel er den følgende reaksjonsfølge, hvor utgangsmaterialet 5-(2-brometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan er beskrevet (M.R. Harnden & R.L. Jarvest, Tetrahedron Letters, Vol. 26, s. 4265-4268, 1985).
a) P(OMe)3; b) H+, MeOH; c) MeO-; d) N-bromsuccinimid, trifenylfosfin; En forbindelse med formel I hvor R<3> og R<4> sammen er
kan underkastes ringspalting for å danne en forbindelse hvor én av R<3> og R<4> er
og en annen er hydroksy.
Den ovenfor beskrevne metode kan benyttes for å gi blandinger av optiske isomerer eller i passende situasjoner, en enkelt optisk isomer. En forbindelse i henhold til oppfinnelsen i form av en optisk isomer, kan fremstilles dersom det i nevnte metode kondenseres en optisk aktiv acyklisk sidekjede til N-9-stillingen i purinderivatet, eller dersom kondensasjonen rettes mot dannelse av en optisk isomer ved hjelp av en annen optisk aktiv forbindelse. En enkelt optisk isomer kan dessuten oppnås fra de racemiske blandingene etter i og for seg kjente metoder.
De etterfølgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
2-( 2- aminopurin- 9- yl) metylbutan- 1. 4- diol- diacetat
En blanding av 4-acetoksy-2-brommetylbutylacetat
(0,465 g, 1,74 mmol) , 2-aminopurin (0,282 g, 2,09 mmol) og pulverisert kaliumkarbonat (1,20 g, 8,70 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Kloroform (40 ml) ble tilsatt, fast materiale fjernet ved filtrering og oppløsningen inndampet i vakuum til et lite volum. Kromatografi på 50 g Si02 med kloroform + metanol (7 + 1) som eluent ga en fraksjon på 70-130 ml som ble inndampet og tørket i vakuum, tilslutt under 0,1 mBar for å gi 0,349 g (62%) 2-(2-aminopurin-9-yl)metylbutan-l,4-diol-diacetat. TLC på silika (kloroform + metanol, 7+1): Rf 0,57.
<X>H NMR (CDC13 + CD3OD) : S 8,64 (s, 1H) , H6; 7,92 (s, 1H) H8 ; 5,82 (bred s, 2H) NH2; 4,3-4,15 (m, 4H) 2 CH2OAc; 4,33 (d, 2H) CH2N; 2,50 (m, 1H) CH; 2,06 (s, 6H) 2 CH3COO; 1,75 (q, 2H) CH2CH2OAc;
<13>C NMR (CDCI3<+> CD3OD): S 170,96, 170,66 (2 C=0);
159,89 (C2) ; 153,13 (C4); 148,77 (C6); 142,84 (C8); 126,83 (C5); 63,78 (CHCH2-0Ac); 61,47 (CH2CH2OAc); 44,05 (CH2N); 35,15 (CH) ; 27,59 (CH2CH20) ; 20,22, 20,05 (2 CH3) . Utgangsmaterialene ble fremstillet etter følgende reaksjonsfølge (a-e):
a) a- trityloksymetyl-" Y- butyrolakton
En blanding av a-hydroksymetyl-^-butyrolakton (26,83 g,
0,231 mol) (G. Claeson et H. G. Jonsson, Arkiv for Kemi 28, 167 (1967)), tritylklorid (77,3 g, 0,277 mol) og tørr pyridin (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i noen få timer inntil den var homogen. Etter 10 dager ved romtemperatur ble opp-løsningen helt over i en blanding av 500 ml vann og 500 ml n-heksan. Bunnfallet ble vasket med vann og heksan og tilslutt tørket under 0,1 mBar for å gi 65,60 g (79%) råprodukt som var forurenset med noe tritylalkohol. TLC på silika (etylacetat + n-heksan (1+3)): Rf 0,38.
<13>C NMR (CDCI3) : S 177,84 (C=0) ; 143,71, 128,68, 127,96 og 127,20 (fenyl); 86,96 (0 CPH3); 67,26 (CH20C0); 62,49 (CH2OTr); 40,31 (CH) ; 26,15 (CH2CH20) .
b) 2- trityloksvmetyl- l, 4- butandiol
a-trityloksymetyl-"Y-butyrolakton (60,21 g, 0,168 mol) ble
i små porsjoner tilsatt til en omrørt suspensjon av litium-aluminiumhydrid (9,53 g, 0,251 mol) i tørr tetrahydrofuran (300 ml), hvoretter blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Langsom tilsetning av 10 ml H20 + 10 ml 15% NaOH og 30 ml H20 førte til et hvitt sandaktig bunnfall, som ble frafiltrert og vasket med 2x50 ml tetrahydrofuran. Filtratet ble inndampet til et lite volum og oppløst i dietyleter (300 ml), tilsatt silikagel (250 g) og forsiktig inndampet til et homogent pulver. Denne råprodukt-silikagelblandingen ble anbragt over et silikagellag (250 g) i n-heksan i en kromatografikolonne. Eluering med etylacetat + n-heksan (1+3), 2200 ml, fjernet tritylalkoholen. Fortsatt eluering med etylacetat + etanol (9+1) ga fraksjoner 2900-3700 (fra start) som etter inndampning i vakuum førte til en krystalliserende olje. Utbytte 52,77 g (87%). TLC på silikagel: etylacetat + n-heksan (1+3), Rf 0,05; etylacetat + etanol (9+1), Rf 0,81.
c) 2- trityloksymetyl- l, 4- butandiol- diacetat
Til en omrørt blanding av 2-trityloksymetyl-l,4-butandiol
(50,85 g, 0,140 mol) og trietylamin (42,6 g, 0,42 mol) i tørr dietyleter (500 ml) ble det langsomt tilsatt en oppløsning av acetylklorid (27,5 g, 0,35 mol) i eter (25 ml) under utvendig avkjøling med kaldt vann for å holde blandingen ved romtemperatur. Etter 45 minutter ble trietylaminhydrokloridet frafiltrert og vasket med litt eter. De kombinerte filtratene ble vasket med vann (50 ml), 0,5M saltsyre (100 ml) og vann (50 ml), tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, avslutningsvis ved 0,1 mBar for å gi 61,03 g (97%) oljeaktig råprodukt. TLC på silika (etylacetat + n-heksan 1+1): Rf 0,68.
d) 4- acetoksy- 2- hydroksymetylbutyl- acetat
2-trityloksymetyl-l,4-butandiol-diacetat (60,90 g,
0,136 mol) ble oppløst i eddiksyre (320 ml) ved 100°C og tilsatt vann (80 ml). Oppløsningen ble holdt ved 100°C i 15 min., inndampet i vakuum til et lite volum og avkjølt til 0°C.
Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med kald etylacetat for å gi 26,44 g (35,51 g av det teoretiske) tritylalkohol. De kombinerte filtratene ble inndampet til et lite volum. Forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne (500 g Si02); eluent 0-2700 ml etylacetat + n-heksan (1+1), 2700-3740 ml etylacetat + n-heksan (2+1) og deretter ufortynnet etylacetat. Fraksjonene 2540-4800 ml ble inndampet for å gi 14,20 g (51%) rent 4-acetoksy-2-hydroksy-metylbutylacetat. TLC på silika (etylacetat + n-heksan 1+1): Rf 0,30.
<13>C NMR (CDC13): S 171,08, 170,88 (2 C=0); 64,07 (CH2OH); 62,10, 61,45 (2 CH2OAc) ; 37,07 (CH) ; 26,76 (CH2CH2OAc) ; 20,39 (2 CH3).
e) 4- acetoksy- 2- brommetylbutyl- acetat
En oppløsning av 4-acetoksy-2-hydroksymetylbutyl-acetat
(11,04 g, 0,054 mol) og trifenylfosfin (21,27 g, 0,081 mol) i tørr diklormetan (150 ml) ble omrørt ved 0°C og porsjonsvis tilsatt N-bromsuccinimid (14,43 g, 0,081 mol). Blandingen ble holdt ved 0°C i 20 timer, inndampet til et lite volum og omrørt med 50 ml etylacetat + n-heksan (1+1). Det hvite trifenylfosfinoksydet ble frafiltrert og vasket med litt etylacetat + n-heksan (1+1). De kombinerte filtratene ble inndampet og renset på en 200 g Si02-kolonne med etylacetat + n-heksan (1+1) som eluent. Fraksjonene 250-550 ml ble inndampet i vakuum for å gi 11,90 g (82%) rent 4-acetoksy-2-brommetylbutylacetat. TLC på silika (etylacetat + n-heksan 1+1): Rf 0,59.
<2>H NMR (CDCI3) : <5 4,2-4,0 (m, 4H) , 2 CH20Ac; 3,53 (ABX system, 2H) CH2Br; 2,25-2,1 (m, 1H) CH; 2,08, 2,06 (2 s, 2x3H) 2 C0CH3;
1,79 (m, 2H) CH2CH2OAc.
<13>C NMR (CDCI3): 5 170,91, 170,74 (2 C=0); 64,90 (CHCH20Ac); 61,71 (CH2CH2OAc); 36,56 (CH); 34,74 (CH2Br); 28,88 (CH2CH20); 20,95 (2CH3).
Eksempel 2 9-( 4- acetoksy- 2- acetoksymetylbutyl) guanin-f 2-( guanin- 9- vlmetyl)- 1, 4- butandiol . diacetat]
En blanding av 9-(4-hydroksy-2-hydroksymetylbutyl)guanin (0,50 g, 2,0 mmol), eddiksyreanhydrid (1,02 g, 10,0 mmol), pyridin (1,11 g, 14,0 mmol) og tørr N,N-dimetylformamid (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 13 dager og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residuet ble oppvarmet med 10 ml vann og lyofilisert og omkrystallisert fra vann for å gi 0,468 g (69%) 9-(4-acetoksy-2-acetoksymetylbutyl)guanin.
<13>C NMR (CDCI3+CD3OD) : S 64,15 (CHCH20) ; 61,98 (CH2CH20); 44,71 (CH2N) ; 35,88 (CH) ; 27,95 (CH2CH20) ; 20,87, 20,68 (2 CH3)
Eksempel 3 9-( 4 propionoksy- 2- propionoksymetylbutyl) guanin f 2-( guanin- 9- vlmetyl)- 1, 4- butandiol dipropionat1
En blanding av 9-(4-hydroksy-2-hydroksymetylbutyl)guanin (0,50 g, 2,0 mmol), propionsyreanhydrid (1,56 g, 12,0 mmol), pyridin (1,27 g, 16,0 mmol) og tørr N,N-dimetylformamid (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 14 dager og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residuet ble oppvarmet med 10 ml vann og lyofilisert og omkrystallisert fra vann for å gi 0,418 g (57%) 9-(4-propionoksy-2-propionoksymetylbutyl)-guanin.
<13>C NMR (CDCI3+CD3OD) : S 64,00 (CHCH20); 61,86 CH2CH20);
44,78 (CH2N); 35,95 (CH); 28,00 (CH2CH20); 27,56,
27,44 (2 C<H>3CH2CO); 9,00 (2 CH3).
Eksempel 4 9-( 4- hydroksy- 2- hvdroksymetylbutyl) adenin
Dimetyl 2-(adenin-9-ylmetyl)succinat (2,93 g, 0,010 mol) ble under oppvarming oppløst i tert. butanol (120 ml), porsjonsvis tilsatt litiumborhydrid (1,10 g, 0,05 mol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer, tilsatt vann (10 ml) og omrøringen fortsatt over natten. Uorganisk materiale ble frafiltrert og vasket med tert. butanol, hvorpå filtratet ble inndampet til et lite volum. Kromatografi på silika (etylacetat + metanol + vann 7+2+1) førte til rent 9-(4-hydroksy-2-hydroksymetylbutyl)adenin.
<13>C NMR (DMSO-d6): 5 156,24 (C6); 152,67 (C2); 150,14 (C4); 141,84 (C8); 118,88 (C5); 61,18, 58,92 (2 CH2OH) ; 44,81 (CH2N); 38,36 (CH); 32,02 (CH2C<H>2OH).
Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:
Dimetyl 2-( adenin- 9- ylmetyl)- succinat
En blanding av adenin (5,40 g, 0,040 mol), dimetylitaconat (8,00 g, 0,051 mol), natriumhydrid (55% i olje, 0,2 g) og tørr N,N-dimetylformamid (125 ml) ble oppvarmet til 12 0°C og deretter holdt under omrøring ved romtemperatur i 8 dager. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med diklormetan (3x15 ml) og tørket i vakuum for å gi 8,96 g (76 %) dimetyl 2-(adenin-9-ylmetyl)-succinat.
^■H NMR (CDC13) ; S 8,28 (s, 1H) H2; 7,90 (s, 1H) H8 ;
4,54 (ABX system 2H) CH2N; 3,70, 3,69 (2 s, 2x3H) 0CH3;
3,46 (m, 1H) CH; 2,72 (d, 2H) CH2C00.
<13>C NMR (CDCI3+CD3OD) : S 172,39, 171,42 (2 C=0) ; 155,61 (C6) ; 152,91 (C2); 149,87 (C4); 141,01 (C8); 118,85 (C5); 52,37, 51,94 (OCH3); 44,10 (CH2N); 41,55 (CH); 33,30 (CH2COO).
Eksempel 5 Natrium etyl- 3-( quanin- 9- ylmetyl)- 4-hydroksybutanfosfonat og 7- isomer
2-amino-6-klor-9-[(2-etoksy-2-okso-l,2-oksafosforinan-5-yl)-metyl]purin (VSC 655) og dens 7-isomer (100 mg,
0,29 mmol), oppløst i etanol (4 ml), vann (4 ml) og 2M vandig natriumhydroksyd (0,90 mmol) ble holdt ved 37°C i 18 timer. Oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av svak sur Amberlite kationbytter-harpiks, filtrert og inndampet til
tørrhet for å gi 113 mg (kvantitativt utbytte) råprodukt.
• XH NMR (D20, tert. BuOH, 200 MHz): S 8,01 og 7,79 (s, 8H, 7 og 9 isomerene); 4,03 (m, CH2N); 3,78 (kvintett, CH2QP); 3,50 (d, CH2OH); 2,05 og 1,6-1,3 (m, PCH2CH2CH); 1,12 (t, CH3C-0-P) .
<13>C NMR (D20, tert. BuOH, 50 MHz): S 161,81, 160,47, 154,12, 145,5, 142,13, 114,55, 61,74/61,42 (CH2OP); 45,35 og 45,15 (CH2N); 42,25/41,91 (CH) ; 25,59, 22,89; 16,83 (CH3C-O-P) . Eksempel 6 Dinatrium 3-( guanin- 9- ylmetyl)- 4-
hydroksybutanfosfonat
En oppløsning av 2-amino-6-klor-9-[(2-etoksy-2-okso-l,2-oksafosforinan-5-yl)metyl]purin (VSC 655; 102 mg, 0,295 mmol) i etanol (2 ml), vann (2 ml) og 2M vandig natriumhydroksyd (1,0 ml, 2 mmol) ble holdt ved 80°C i 3 dager, nøytralisert ved tilsetning av svak sur Amberlite kationbytter-harpiks, filtrert og inndampet til tørrhet for å gi dinatrium 3-(guanin-9-ylmetyl)-4-hydroksybutanfosfonat.
Utgangsmaterialene for Eksemplene 5 og 6 ble fremstillet som følger (innbefattet eks.7):
2-( acetoksymetyl)- 4- brombutyl- acetat
Dette mellomproduktet ble syntetisert fra 4-(acetoksy)-3-(acetoksymetyl)-butanol i henhold til fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Utbytte 97% etter hurtigkromatografi (flash column chromatography) på silika (etylacetat + n-heksan 1+1).
TLC Rf 0,67 (Si02, etylacetat + n-heksan 1+1).
<13>C NMR (CDC13, TMS, 50 MHz): S 170,30 (COO); 63,44 (CH20); 36,27 (CH); 31,67 (Br-CH2); 30,29 (Br-C-CH2); 20,51 (CH3).
Dietvl 4- acetoksy- 3-( acetoksymetyl) butanfosfonat
Trietylfosfitt (2,70 g, 16,3 mmol) ble under omrøring tilsatt til 2-(acetoksymetyl)-4-brombutylacetat (VSC 647,
3,95 g, 14,8 mmol) ved 180-190°C og omrøringen fortsatt ved 190°C i 0,5 timer. Residuet ble inndampet i vakuum og holdt under ca 0,1 mBar. Hurtigkromatografi på silika med etylacetat + etanol (9+1) førte til 3,36 g (70%) av produktet.
TLC Rf 0,57 (Si02, etylacetat + etanol 9+1).
<13>C NMR (CDCI3, TMSD, 50 MHz): 5 170,37 (COO); 63,22 (CH20Ac); 61,30/61,18 (CH2OP, J 6 Hz); 37,58/37,27 (CH, J 16 Hz); 24,11/21,29 (CH2-C-P, J 142 Hz); 20,97/20,90 (CH2P J 4 Hz); 20,46 (CH3COO); 16,20/16,08 J 6 Hz.
( 2- etoksv- 2- okso- l, 2- oksafosforinan- 5- yl) metanol ( racemisk cis- trans- blandinq
VSC 648 (1,05 g; 3,24 mmol) ble oppløst i 16 ml av en 0,5 molar oppløsning av natriumetoksyd i etanol. Oppløsningen ble oppvarmet til 50°C og deretter holdt ved 37°C i 2 timer. Etter inndampning til tørrhet i vakuum, ble residuet ekstrahert med etylacetat og renset ved hurtigkromatografi på silika med etylacetat + etanol (9+1) som eluent. Utbytte 0,462 g (74%) VSC 650 i et isomerforhold (cis-trans) på 0,36/1,00.
TLC Rf 0,26 (Si02; etylacetat + etanol 9+1).
<13>C NMR (CDC13, TMS, 50 MHz); hoved-isomer - mindre isomer):
S 72,22/72,08 - 70,64/70,52 (CH20 i ring, J 6 Hz); 62,18 - 63,64 (CH2OH); 60,81/60,69 - 61,35/61,23 (CH2-0-P, J 6 Hz); 38,87/38,75 - 37,39/37,27 (CH, J 6 Hz); 24,69/24,52 - 23,35/23,18 (CH2-P, J 8 Hz); 23,06/20,48 - 21,38/18,80 (CH2-C-P, J 129 Hz); 16,25/16,15 (CH3-C-O-P, J 5 Hz). 5-( brommetyl)- 2- etoksy- 2- okso- l. 2- oksafosforinan ( racemisk cis- trans- blandinq)
N-bromsuccinimid (2,67 g, 15 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av 2-etoksy-2-okso-l,2-oksafosforinan-5-yl)metanol (VSC 650, 1,944 g,
10 mmol) og trifenylfosfin (3,97 g, 15 mmol) i 40 ml diklormetan, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 16 timer ved 4°C. Etter fordampning i vakuum, ble dietyleter (-50 ml) tilsatt og blandingen ristet og kraftig omrørt. Det utkrystalliserte trifenylfosfinoksyd ble fjernet ved filtrering og vasket med flere porsjoner eter. De kombinerte ekstraktene ble inndampet til tørrhet og renset ved hurtigkromatografi på silika med etylacetat + etanol (9+1). Utbytte 1,569 g (61%) av VSC 654 i et cis-trans-forhold på 0,7/1,0. TLC Rf 0,57 (Si02 etylacetat + etanol 9+1).
<13>C NMR (CDC13, TMS, 50 MHz); hoved-isomer - mindre isomere): S 71,76/71,61 (CH20 i ring, J 6 Hz); 60,74/60,62 - 61,20/61,08 (CH2-0-P, J 16 Hz); 37,56/37,44 - 37,10/36,98 (CH, J 6 Hz); 32,13 - 31,67 (CH2Br); 26,66/26,49 - 25,37/25,23 (CH2P, J 7 Hz); 22,60/20,02 - 20,90/18,32 (CH2-C-P, J 129,4 Hz); 16,13/16,01 (CH3-C-O-P, J 6,1 Hz). Eksempel 7 2- amino- 6- klor- 9-\( 2- etoksy- 2- okso- l. 2- oksafosforinan- 5- yl) metylIpurin og 7- isomer
En blanding av 5-(brommetyl)-2-etoksy-2-okso-l,2-oksafosforinan (VSC 654; 0,353 g, 1,82 mmol), 2-amino-6-klorpurin (0,50 g, 2,95 mmol) vannfritt kaliumkarbonat (0,50 g,
3,62 mmol), og DMF (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 7 dager. Kloroform (30 ml) ble tilsatt og etter filtrering ble
oppløsningen inndampet til et lite volum i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silika (kloroform + metanol 5+1). Utbytte 0,282 g (45%) som en cis-trans- og 7-9-isomerblanding.
TLC Rf 0,74 og 0,68 for henholdsvis 7- og 9-isomeren (Si02, kloroform + metanol 5+1).
<1>H NMR (CDCI3, TMS, 200 MHz); <5 7,80 og 7,76 (s, H8, 7- og 9-isomerene); 5,4 (bred s, NH2); 4,3-4,1 (m, CH20P); 4,02 (d, CH2N); 2,5-2,4 og 2,1-1,7 (m, CHCH2CH2P) ; 1,37 (dt, CH3-COP). <13>C NMR (CDCI3, TMS, 50 MHz); S 159,38 (C2); 153,93 (C4); 143,50 (C8); 70,91/70,79 - 69,94/69,79 (CH20 i ring, J 7 Hz) 61,79 til 61,45 (2 d, CH2-0-P, J 7 Hz); 44,35 og 43,25 (CH2N); 36,68/36,56 - 35,05/34,93 (CH, J, 6 Hz); 25,88/25,74 - 24,18/24,04 (CH2P, J 7 Hz); 22,99/20,41 - 21,16/18,59 (CH2-C-P, J 129 Hz); 16,59/16,47 (CH3-C-O-P, J 6 Hz).
Biologiske undersøkelser
Test I Virknin<g>er av forbindelsene med formel I på HIV i H9- celler
Materialer og metoder: HIV- infeksion av H9- celler.
H9-celler, IO<5> celler per brønn i en 24 brønns plate, suspendert i 2 ml RPMI-medium inneholdende 10% føtalt kalveserum, 100 ^ q/ ml penicillin, 10 /xg/ml streptomycinsulfat og 2 /ig/ml polybrene ble eksponert for HIV (HTLV-IIIB) og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene. Platene ble inkubert ved 37°C i 5% C02 i 6-7 dager. Innholdet i hver brønn ble deretter homogenisert med en pipette og overført til et sentrifugeglass. Etter sentrifugering i 10 min. ved 1500 rpm, ble supernatanten fjernet og den resulterende cellepellet analysert ved fiksering i metanol på glassplater. Human HIV positivt serum fortynnet 1:80 eller 1:160 ble tilsatt og inkubert i 3 0 min. ved 3 7°C. Platen ble deretter vasket med fosfatbuffer-holdig saltoppløsning (PBS) inneholdende Ca<2+> og Mg<2+>. Antihumant konjugat fra sau (FITC) ble tilsatt og etter en ny inkubering ble platen igjen vasket med PBS. Kontrastfarving ble foretatt med Evans-blått og etter tørking ble frekvensen av HIV-antigenholdige celler bestemt mikroskopisk. Testresultatene er vist i tabell 1.
Tabell I viser at testforbindelsene er aktive hemmere av HIV-formeringen.
Test II Cellegiftvirkning
H9-celler, 2xl07 celler per plate, ble inkubert i RPMI-1640 medium inneholdende 10% føtalt kalveserum, 70 mg/l penicillin, 100 mg/l streptomycin og 10 mM hepes i eller uten nærvær av testforbindelser. Antall celler per plate ble bestemt etter 48 timer. Celler inkubert uten testforbindelser undergikk deretter to celledelingscykluser.
F5000 celler, som er humane embryo-celler, lxlO<5> celler per plate, ble inkubert i Eagle's minimumsmedium, supplert med Earle's salter, ikke-essensielle aminosyrer, 10% føtalt kalveserum, 10 mM hepes, 70 mg/l penicillin og 100 mg/l streptomycin i eller uten nærvær av testforbindelser. Antall celler per plate ble bestemt etter 48 timer. Celler inkubert uten testforbindelsene undergikk én celledelingscyklus. Resultatene er angitt som prosent hemming av celleformeringen når konsentrasjonen av forbindelsen er 100 fiK eller 250 /xM.
Tabell II viser at de konsentrasjoner hvor forbindelsene oppviser giftighet, langt overskrider de nødvendige konsentrasjoner for 50% hemming av HIV-formeringen angitt i tabell I.
Test III Oral biotilchenqeliqhet
Oral biotilgjengelighet ble bestemt ved at dyrene (cynomologous monkeys and rats) intravenøst eller oralt ble dosert med forbindelsene. Blodprøver ble tatt etter passende tidsrom for bestemmelse av medikamentnivået i plasma. Passende farmakokinetiske beregninger ble deretter foretatt basert på plasmakonsentrasjon i forhold til tiden.
Fra tabellen fremgår det hvorledes plasmakonsentrasjonen av VSA 671 er signifikant høyere etter at VSA 671 var gitt som et ester (VSC 600, VSC 641) eller en ester av 6-deoksy-prodrug (VSC 610).
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
hvor
R<1> er hydrogen, hydroksy, merkapto, klor eller amino; R<2> er hydrogen, hydroksy, fluor, klor eller amino;
R<3> og R<4>, uavhengig av hverandre, er valgt fra
hydroksy eller en esterrest derav som skriver
seg fra en karboksylsyre R<6>COOH, hvor R<6> er hydrogen, C-j-g-alkyl eller fenyl, eller
R<3> sammen med R<4> er
hvor
M er hydrogen, Cx- C^ alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt motion; og n er 1 eller 2; med det forbehold at når R3 og R<4> er hydroksy, da er R<1> ikke hydrogen, hydroksy eller klor, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert vedA. kondensasjon av en acyklisk sidekjede
hvor W er en terminalt utgående gruppe, til N-9-stillingen av et purinderivat B. en forbindelse med formel I hvor R<3> og R<4> sammen er
underkastes en ringspalting for å danne en forbindelse hvor en av R<3> og R<4> er
og den annen er hydroksy.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<2>, R<3> og R<4> er som angitt i krav 1, og R<1> er hydrogen, hydroksy, merkapto eller amino, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelsen i form av en optisk isomer,
karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer eller separering av produktet.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3 for fremstilling av forbindelser hvor R<3> og R<4> begge er hydroksy, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3 for fremstilling av forbindelser hvor
R<3> er
eller R<3> sammen med R<4> er
karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstilling av 9-(4-hydroksy-2-hydroksymetylbutyl)adenin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3 og 4 for fremstilling av (R)-9-(4-hydroksy-2-hydroksymetylbutyl)adenin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8801729A SE8801729D0 (sv) | 1988-05-06 | 1988-05-06 | Purine derivatives for use in therapy |
| PCT/SE1989/000255 WO1989010923A1 (en) | 1988-05-06 | 1989-05-05 | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904798D0 NO904798D0 (no) | 1990-11-05 |
| NO904798L NO904798L (no) | 1991-01-04 |
| NO177306B true NO177306B (no) | 1995-05-15 |
| NO177306C NO177306C (no) | 1995-08-23 |
Family
ID=26660190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO904798A NO177306C (no) | 1988-05-06 | 1990-11-05 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive purinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO177306C (no) |
-
1990
- 1990-11-05 NO NO904798A patent/NO177306C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO904798D0 (no) | 1990-11-05 |
| NO904798L (no) | 1991-01-04 |
| NO177306C (no) | 1995-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0343133B1 (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| AP101A (en) | Therapeutic Nucleosides | |
| US6057305A (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| JP2900064B2 (ja) | ヌクレオシド アナローグ類 | |
| EP0205826A2 (en) | Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases | |
| JP2019069984A (ja) | 非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステル | |
| NO175981B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidin-nukleosider og mellomprodukter som anvendes deri | |
| WO1990001036A1 (en) | Nucleoside derivatives | |
| US5656617A (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| DK166823B1 (da) | Purinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt anvendelse af forbindelserne som farmaceutika | |
| EP0319228B1 (en) | Novel compounds | |
| Hamon et al. | Synthesis of 3′-halo-5′-norcarbocyclic nucleoside phosphonates as potent anti-HIV agents | |
| JP3172801B2 (ja) | 抗ウィルス剤としてのキラル２−（ホスホノメトキシ）プロピルグアニン | |
| HUT54697A (en) | Process for producing sulfur- and phosphorus-containing purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| NO177306B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive purinderivater | |
| US5242908A (en) | Use of benzylphosphonic acid derivatives for the treatment of diseases caused by viruses | |
| AU626300C (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| HUT57764A (en) | Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds | |
| KR0159945B1 (ko) | 신규 시클로부탄 유도체 | |
| EP0394346A1 (en) | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents | |
| JPH04297463A (ja) | 新規なシクロブタン誘導体 | |
| AU646594B2 (en) | Nucleoside analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |