MXPA06014013A

MXPA06014013A - Sintesis mediada por acidos de lewis de esteres ciclicos.

Info

Publication number: MXPA06014013A
Application number: MXPA06014013A
Authority: MX
Inventors: Kevin V Martin
Original assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Priority date: 2004-06-08
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2007-03-15
Also published as: EP1753762B1; CN103374041B; EP1753762A1; AU2005254940A1; CA2565966A1; CN103374041A; EP1753762A4; CN1964967A; JP2008501799A; JP5142716B2; TW200617008A; TWI370819B; KR20070029196A; WO2005123729A1; ZA200609429B; US7582758B2; US20050282782A1; BRPI0511948A; CN1964967B; RU2006138907A

Abstract

La presente invencion describe metodos para la sintesis de diesteres del acido fosfonico ciclicos de 1,3-dioles, por lo que los diesteres del acido fosfonico ciclicos se producen haciendo reaccionar un 1,3-diol quiral y un acido fosfonico activado en presencia de un acido de Lewis.

Description

SÍNTESIS MEDIADA POR CIDOS DE LE IS DE ESTERES CÍCLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso de síntesis de diésteres del ácido fosfónico cíclico de 1,3-dioles. Más específicamente, la invención se relaciona con un proceso mejorado en donde se aumenta la diastereoselectividad durante el acoplamiento de 1-arilpropan-l, 3-diol con un ácido fosfónico activado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona para ayudar al entendimiento de la invención, pero no se admite que sea, o describa la técnica anterior de la invención. Todas las publicaciones se incorporan por referencia en su totalidad. Los compuestos que contienen ácidos fosfónicos y sus sales están altamente cargados a pH fisiológico y, por lo tanto, exhiben frecuentemente una pobre biodisponibilidad oral, pobre penetración celular y una distribución de tejido limitada (por ejemplo SNC) . Además, estos ácidos también se asocian comúnmente con otras diferentes propiedades que impiden su uso como fármacos, que incluyen una vida media en plasma corta debido al aclaramiento renal rápido, asi como toxicidades (por ejemplo, renal, gastrointestinal, etc.) (por REF. : 177285 ejemplo, Bijsterbosch et al., AntijnicroJ . Agents Chemother. , 42(5) : 1146-50 (1998) ) . Los profármacos del éster del ácido fosfónico pueden usarse para mejorar la biodisponibilidad oral, la penetración celular y la distribución de tejido de los fármacos que contienen un radical del ácido fosfónico. La clase de profármacos usada más comúnmente es el éster de aciloxialquilo, que se aplicó primero a los compuestos de fosfato y fosfonato en 1983 por Farquhar et al., J. Pharm . Sci . 72: 324 (1983) . Esta estrategia se ha probado exitosamente en la liberación de fosfatos y fosfonatos en células y en la absorción oral de fosfatos, fosfonatos y ácidos fosfinicos. Por ejemplo, el profármaco de bis (pivoiloximetilo) del fosfonato antiviral, 9- (2-fosfonilmetoxietil) adenina (PMEA), se ha estudiado clínicamente para el tratamiento de infección por CMV y el profármaco de bis (pivaloiloximetilo) del inhibidor de escualeno sintetasa, BMS188494 se ha evaluado como un tratamiento de hipercolesterolemia y las enfermedades cardiovasculares asociadas. El fosinopropil, antihipertensor, comercializado, es una angiotensina del ácido fosfinico que convierte el inhibidor enzimático que requiere el uso de un grupo isobutriloxietilo para la absorción oral. Una variante cercana de la estrategia del éster de aciloxialquilo es el uso de los grupos alcoxicarboniloxialquilo como profármacos.

Estos profármacos se reportan para mejorar la biodisponibilidad oral. Otros ejemplos de los profármacos de fosfonato apropiados incluyen las clases de proéster ejemplificadas por Krise et al., {Adv. Drug Del . Rev. 19: 287 (1996)); y Biller and Magnin (Patente U.S. No. 5,157,027). Los esteres de fosfonato cíclicos también se han mostrado que disminuyen los lipidos en suero y para tratar la aterosclerosis (U.S. No. 5,962,440). Otros ejemplos de los esteres de fosfonato se ejemplifican por Prisbe et al., ( ". Med. Chem . 29:671 (1986)); y Ozoe et al., {Bioorg. Med. Chem . 6:73 (1998).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso de catálisis por ácidos de Lewis para la síntesis de un diéster del ácido fosfónico cíclico de un 1,3-diol y un ácido fosfónico activado. En un aspecto, se describen métodos que permiten la preparación diastereoselectiva de estos productos. En otro aspecto, los métodos también pueden usarse para preparar diésteres del ácido fosfónico cíclico sustituido quiral (o fosfonato) . Un aspecto de la invención se refiere a un método para preparar un diéster del ácido fosfónico cíclico por medio de la reacción de un 1,3-diol quiral y un ácido fosfónico activado, en presencia de un ácido de Lewis. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis se adiciona al 1,3-diol quiral y el complejo de diol-ácido de Lewis se adiciona al ácido fosfónico activado. En un aspecto adicional, la relación de los diastereómeros cis a trans formados es mayor que o igual a 3:1. También se proporcionan métodos en donde el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, boro, aluminio, estaño y samario. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico. En otro aspecto, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico, en donde el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis se selecciona de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis es TiCl4. En un aspecto adicional el ácido de Lewis es Ti (O-alquilo (C?-C4)4. También se proporcionan métodos en donde el ácido fosfónico activado es un haluro del ácido fosfónico, anhídrido del ácido fosfónico o carbonato del ácido fosfónico. En otro aspecto, el ácido fosfónico activado es un haluro del ácido fosfónico. En un aspecto adicional, el haluro del ácido fosfónico es cloruro de fosfonilo. En otro aspecto, el método proporciona adicionar una base seleccionada de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterociclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleofilicas. En un aspecto adicional, la base es trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina o diisopropiletilamina . En un aspecto, la temperatura para la reacción es de -78°C y 60°C. En otro aspecto, la temperatura está entre -20°C y 50°C. En un aspecto adicional, la temperatura está entre 15°C y 42°C. En un aspecto, la reacción se lleva a cabo adicionando 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del 1,3-diol quiral. En un aspecto adicional, se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis. Un aspecto de la invención se refiere al método para la preparación de los compuestos de la Fórmula I: Fórmula I en donde: V se selecciona del grupo que consiste de fenilo, alilo, alquinilo y heteroarilo monociclico, todos opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o R1 es un grupo de la fórmula Ar1-G-Ar2, en donde Ar1 y Ar2 son grupos arilo opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, ciano y amino y G es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- y -N (alquilo C?-C4)-; alq1 y alq2 son los mismos o diferentes y cada uno se sustituye opcionalmente con alquileno inferior; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR2-, -C(O)-, -C(0)NR2 y -NR2C(0)-; W y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo monociclico opcionalmente sustituido y heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido; Z se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -COR3, -CONR42, -C02R3, -CHR2OC (O) R3, -CHR2OC (S) R3, CHR2OC(0)SR3, -CHR2OC02R3, -OR3, -SR3, -R2, -NR32, -OCOR3, -OC02R3, -SCOR3, -SC02R3, -(CH2)p-OR4 y -(CH2)p-SR4; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo; R4 es alquilo o acilo; p es 2 ó 3; r es 0 ó 1; y s es 0 ó 1. En un aspecto adicional, pueden protegerse los grupos hidroxi presentes en la fórmula Ar1-G-Ar2. En un aspecto adicional, el 1- (aril) -1, 3-propandiol se adiciona al ácido de Lewis y después se adiciona el complejo de diol-ácido de Lewis a R1 (alq1) rYs (alq2) P (O) Cl2 en presencia de la base. En un aspecto adicional, el método para la preparación de los compuestos de la Fórmula I proporciona una relación aumentada de los diastereómeros cis a trans . En un aspecto adicional, la relación de los diastereómeros cis a trans formados es mayor que o igual a 3:1. También se proporcionan métodos en donde el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, boro, aluminio, estaño y samario. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico. En otro aspecto, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico, en donde el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis se selecciona de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis es TiCl4. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis es Ti (0- (alquilo C?-C4) . En otro aspecto, el método proporciona adicionar una base seleccionada de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterociclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleofilicas. En un aspecto adicional, la base es trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina o diisopropiletilamina. En un aspecto, la temperatura para la reacción es de -78°C y 60°C. En otro aspecto, la temperatura está entre -20°C y 50°C. En un aspecto adicional, la temperatura está entre 15°C y 42°C. En un aspecto, la reacción se lleva a cabo adicionando 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del 1,3-diol quiral. En un aspecto adicional, se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis. Algunos de los compuestos de la Fórmula I tienen centros asimétricos, en donde la estereoquímica no se especifica y las mezclas diastereoméricas de estos compuestos se incluyen, asi como los estereoisómeros individuales cuando se refieren en general a un compuesto de la Fórmula I. En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la preparación de los compuestos de la Fórmula II: Fórmula II en donde, V se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo monociclico, todos opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes; W y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo monociclico opcionalmente sustituido y heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido; Z se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -COR3, -CONR42, -C02R3, -CHR20C (O) R3, -CHR20C (S) R3, CHR2OC(0)SR3, -CHR2OC02R3, -OR3, -SR3, -R2, -NR32, -OCOR3, -OC02R3, -SCOR3, -SC02R3, -(CH2)p-OR4 y -(CH2)p-SR4; T se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo; R4 es alquilo o acilo; p es 2 ó 3; r es 0 ó 1; y s es 0 ó 1; R5 es un grupo protector de amina monovalente, y R6 es hidrógeno; o, R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de amina divalente. En otro aspecto, el método para preparar un compuesto de la Fórmula II incluye combinar un 1- (V) -1, 3-propandiol con un compuesto de la Fórmula III en presencia de un ácido de Lewis: Fórmula lll En un aspecto adicional, el método para la preparación de los compuestos de la Fórmula II proporciona una relación aumentada de los diastereómeros cis a trans . En un aspecto adicional, la relación de los diastereómeros cis a trans formados es mayor que o igual a 3:1. También se proporcionan métodos en donde el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, boro, aluminio, estaño y samario. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico. En otro aspecto, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico, en donde el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis se selecciona de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis es TiCl4. En un aspecto adicional el ácido de Lewis es Ti (O-alquilo (C?~C4)4. En otro aspecto, el método proporciona adicionar una base seleccionada de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterociclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleofilicas. En un aspecto adicional, la base es trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina o diisopropiletilamina . En un aspecto, la temperatura para la reacción es de -78°C y 60°C. En otro aspecto, la temperatura está entre -20°C y 50°C. En un aspecto adicional, la temperatura está entre 15°C y 42°C. En un aspecto, la reacción se lleva a cabo adicionando 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del 1,3-diol quiral. En un aspecto adicional, se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis. Algunos de los compuestos de la Fórmula II tienen centros asimétricos en donde la estereoquímica no se especifica y se incluyen las mezclas diastereoméricas de estos compuestos asi como los estereoisómeros individuales cuando se refieren en general a un compuesto de la Fórmula II. La presente invención proporciona un método para la preparación de los compuestos de la Fórmula IV: Fórmula IV en donde R es ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifluoroacetilo o bencilo; y R6 es hidrógeno; o, R5 y R6 tomados juntos son ftalimidoilo, fenilmetilideno, dimetilaminometilideno y dietilaminometilideno; y T se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior. Un aspecto adicional proporciona un método para la preparación de los compuestos de la Fórmula IV: Fórmula IV en donde R es ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifluoroacetilo o bencilo; y R6 es hidrógeno; o, R5 y R6 tomados juntos son ftalimidoilo, fenilmetilideno, dimetilaminometilideno y dietilaminometilideno; T se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior; que comprende : combinar (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol con un compuesto de la fórmula III en presencia de un ácido de Lewis.

Fórmula lll En un aspecto adicional para la preparación de los compuestos de la Fórmula IV, el (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol se adiciona al ácido de Lewis y después el complejo de diol-ácido de Lewis se adiciona al compuesto de la Fórmula III. En un aspecto adicional, el método para la preparación de los compuestos de la Fórmula IV proporciona una relación aumentada de los diastereómeros cis a trans. En un aspecto adicional, la relación de los diastereómeros cis a trans formados es mayor que o igual a 3:1. También se proporcionan métodos en donde el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, boro, aluminio, estaño y samario. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico. En otro aspecto, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico, en donde el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis se selecciona de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis es TiCl . En un aspecto adicional el ácido de Lewis es Ti (O-alquilo (C?-C4)4. En otro aspecto, el método proporciona adicionar una base seleccionada de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterociclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleofilicas. En un aspecto adicional, la base es trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina o diisopropiletilamina. En un aspecto, la temperatura para la reacción es de -78°C y 60°C. En otro aspecto, la temperatura está entre -20°C y 50°C. En un aspecto adicional, la temperatura está entre 15°C y 42°C. En un aspecto, la reacción se lleva a cabo adicionando 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del 1,3-diol quiral. En un aspecto adicional, se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis. Algunos de los compuestos de la Fórmula IV tienen centros asimétricos, en donde la estereoquímica no se especifica y las mezclas diastereoméricas de estos compuestos se incluyen, asi como los estereoisómeros individuales cuando se refieren en general a un compuesto de la Fórmula IV. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para la preparación de los compuestos de la Fórmula V: Fórmula V en donde R es alquilo inferior y T se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior. En un aspecto, se combina (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol con un compuesto de la Fórmula VI en presencia de un ácido de Lewis: Fórmula VI En un aspecto adicional para la preparación de los compuestos de la fórmula IV, el (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol se adiciona al ácido de Lewis y después el complejo de diol-ácido de Lewis se adiciona al compuesto de la fórmula VI. En un aspecto adicional, el método para la preparación de los compuestos de la fórmula V proporciona una relación aumentada de los diastereómeros cis a traps. En un aspecto adicional, la relación de los diastereómeros cis a trans formados es mayor que o igual a 3:1. También se proporcionan métodos en donde el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, boro, aluminio, estaño y samario. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico. En otro aspecto, el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente de alcoxi, alquilo, arilo o un radical inorgánico, en donde el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis se selecciona de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13. En un aspecto adicional, el ácido de Lewis es TiCl . En un aspecto adicional el ácido de Lewis es Ti (O-alquilo (C?-C4) . En otro aspecto, el método proporciona adicionar una base seleccionada de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterociclicas que contienen N y bases inorgánicas no . nucleofilicas . En un aspecto adicional, la base es trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina o diisopropiletilamina. En un aspecto, la temperatura para la reacción es de -78°C y 60°C. En otro aspecto, la temperatura está entre -20°C y 50°C. En un aspecto adicional, la temperatura está entre 15°C y 42°C. En un aspecto, la reacción se lleva a cabo adicionando 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del 1,3-diol quiral. En un aspecto adicional, se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis. Algunos de los compuestos de la Fórmula V tienen centros asimétricos en donde la estereoquímica no se especifica y se incluyen las mezclas diastereoméricas de estos compuestos asi como los estereoisómeros individuales cuando se refieren en general a un compuesto de la Fórmula V. Además, se describen los métodos y las formas salinas que permiten el aislamiento y purificación del isómero deseado.

DEFINICIONES De acuerdo con la presente invención, y como se usa en la presente, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se establezca explícitamente lo contrario. El término "hexanos" se refiere a soluciones de reactivo de HPLC comercialmente disponibles que contiene aproximadamente 95% de hexano, metilciclopropano y metilpentano . El término "dialquilo" se refiere a un compuesto que contiene dos grupos alquilo. El término "alquilo se refiere a grupos alifáticos saturados que incluyen grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos. Los grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo.

El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente de cadena lineal, cadena ramificada o alifático saturado cíclico. En un aspecto, el grupo alquileno contiene hasta y e incluye 10 átomos. En otro aspecto, la cadena de alquileno contiene hasta e incluye 6 átomos. En un aspecto adicional, los grupos alquileno contienen hasta e incluyen 4 átomos. El grupo alquileno puede ser lineal, ramificado, insaturado o cíclico. El alquileno puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes . El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-14 átomos del anillo y por lo menos un anillo que tiene un sistema de electrón pi conjugado e incluye los grupos arilo carbociclico, arilo y biarilo heterociclico, todos los cuales pueden sustituirse opcionalmente. Los grupos arilo o heteroarilo heterociclicos son grupos que tienen 5-14 átomos del anillo, en donde 1 a 4 átomos del anillo son heteroátomos, siendo el resto de los átomos de carbono. Los heteroátomos apropiados incluyen oxigeno, azufre, nitrógeno y selenio. Los grupos heteroarilo apropiados incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, alquil pirrolilo N inferior, piridilo-N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, adeninilo, timinilo, citosinilo, guaninilo, uracililo y similares, todos opcionalmente sustituidos. El término "arilo monociclico" se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-6 átomos del anillo e incluye arilo carbociclico y arilo heterociclico. Los grupos arilo apropiados incluyen fenilo, furanilo, piridilo y tienilo. Los grupos arilo pueden ser sustituidos. El término "heteroarilo monociclico" se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-6 átomos del anillo, en donde 1 a 4 heteroátomos son átomos del anillo en el anillo aromático y los átomos restantes son átomos de carbono. Los heteroátomos apropiados incluyen oxigeno, azufre y nitrógeno. El término grupo protector de nitrógeno monovalente se refiere a un grupo protector que se enlaza a nitrógeno mediante un enlace simple. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifluoroacetilo y bencilo. El término grupo protector de nitrógeno divalente se refiere a un grupo protector que se enlaza a nitrógeno mediante dos enlaces simples o mediante un enlace doble. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a ftalimidoilo, fenilmetilideno, dimetilaminometilideno y dietilaminometilideno . El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" incluye grupos arilo sustituidos por uno a cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo inferior, arilo inferior y halógenos. En un aspecto, estos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógenos . El término "quiral" se refiere a un objeto o molécula que no está superimpuesto en su imagen en el espejo.

El término "diastereoselectivo" se refiere una reacción en la que pueden formarse dos o más diastereómeros, en donde se obtienen cantidades desiguales de los diastereómeros. Si se forman dos diastereómeros, típicamente la relación de diastereómeros es de por lo menos 2:1. El término "ácido de Lewis" se refiere a cualquier especie que puede aceptar un par de electrones y formar un enlace covalente coordinado. El término estereoquímica " cis" se refiere a la relación de las posiciones del grupo V y el grupo M sobre el anillo de seis miembros. V y M se dice que se localizan cis entre si, si caen en el mismo lado del plano. La siguiente fórmula muestra una estereoquímica cis .

Otra estereoquímica cis tendría una orientación V y M encima del plano. La siguiente fórmula muestra esta estereoquímica cis.

El término estereoquímica " trans" se refiere a la relación de las posiciones del grupo V y el grupo M sobre el anillo de seis miembros. V y M se dice que se localizan trans entre si si caen en lados opuestos del plano. La siguiente fórmula muestra una estereoquímica trans .

Otra estereoquímica trans tendría una orientación M encima del plano y V una orientación debajo del plano. La siguiente fórmula muestra esta estereoquímica trans.

El término "N6 sustituido" se refiere a la sustitución en la amina enlazada en la posición 6 de un sistema de anillo de purina. En general, N6 se sustituye con un grupo protector amina. Ejemplos incluyen el grupo dialquilaminometileno, BOC, CBz, tritilo asi como los grupos divalentes como ftalimidoilo.

Los términos "N,N-dialquilaminometilenimina", "N,N-dialquila inometileno" y "N,N-dialquilaminometilideno" se refieren al grupo funcional o sustitución de la siguiente estructura: en donde los grupos R incluyen, pero no se limitan a alquilo aciclico C?~C4, alquilo cíclico C5-C6, bencilo, fenetilo o los grupos R juntos forman piperidina, morfolina y pirrolidina. El término "grupo protector de nitrógeno" se" refiere al grupo R e incluye, pero no se limita a BOC, CBz, tritilo, N,N-dialquilaminometilideno, ftalimidoilo u otros grupos monovalentes y divalentes. El término "haluro de ácido fosfónico" se refiere a un ácido fosfónico en donde los dos grupos OH se han reemplazado por átomos de halógeno. La siguiente fórmula muestra esta estructura: O II R-P-X El término "anhídrido de ácido fosfónico" se refiere a un compuesto que se forma combinando dos moles de ácido fosfónico con la remoción de un mol de agua. La siguiente fórmula muestra un ejemplo de esta estructura: El término "carbonato de ácido fosfónico" se refiere a un ácido fosfónico, en donde un grupo OH se ha reemplazado por un grupo carbonato. La siguiente fórmula muestra un ejemplo de esta estructura: El término "por ciento de exceso enantiomérico (% ee)" se refiere a la pureza óptica. Se obtiene usando la siguiente fórmula : GR - rsi X IOO = %R - %S [R]+{S] en donde [R] es la cantidad del isómero R y [S] es la cantidad del isómero S. Esta fórmula proporciona el % ee cuando R es el isómero dominante. El término "d.e." se refiere al exceso diastereomérico. Se obtiene usando la siguiente fórmula: Icis? - rans? X 100 - %[cis] - %[trans] [cis] + [trans] El término "diastereómero" se refiere a los compuestos con dos o más centros asimétricos que tienen los mismos grupos sustituyentes y que experimentan los mismos tipos de reacciones químicas, en donde los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, tienen grupos sustituyentes que ocupan diferentes posiciones relativas en el espacio y tienen diferentes propiedades biológicas. El término "racémico" se refiere a un compuesto o mezcla que está compuesta de cantidades iguales de formas dextrorrotatorias y levorrotatorias del mismo compuesto y no es ópticamente activo. El término "enantiómero" se refiere ya sea a un par de compuestos químicos cuyas -estructuras moleculares tienen una relación de imagen en el espejo entre sí.

El término "halógeno" se refiere a cloruro, bromuro, yoduro o fluoruro. El término "profármaco" como se usa en la presente, se refiere a cualquier compuesto M que cuando se administra a un sistema biológico genera un compuesto biológicamente activo como resultado de una reacción o reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas y/o reacciones químicas metabólicas o una combinación de cada una. Los profármacos estándares se forman usando los grupos enlazados a funcionalidades, por ejemplo, HO-, HS-, HOOC-, R2N-, asociados con el fármaco que se dividen in vivo . Los profármacos estándares incluyen, pero no se limitan a esteres de carboxilato en donde el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, así como los esteres de hidroxilo, tiol y aminas, en donde el grupo enlazado es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los grupos ilustrados son ejemplares, no exhaustivos y un experimentado en la técnica puede preparar otras variedades de profármacos. Estos profármacos de los compuestos de la fórmula A, caen dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos deben experimentar alguna forma de una transformación química para producir el compuesto que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. En algunos casos, el profármaco es biológicamente activo, a menudo menos que el fármaco mismo, y sirve para mejorar la eficacia o la seguridad del fármaco por medio de la biodisponibilidad oral mejorada, vida media farmacodinámica, etc. Los compuestos biológicamente activos incluyen, por ejemplo, agentes anticáncer y agentes antivirales . El término "éster de fosfato cíclico de 1, 3-propandiol" , "diéster de fosfato cíclico de 1, 3-propandiol" , "2 oxo 2?5 [1,3,2] dioxafosforinano" , "2-oxo- [1, 3 , 2] -dioxafosforinano" o "dioxafosforinano" se refiere a lo siguiente: El término "mejorar" se refiere a aumentar o mejorar una propiedad específica. El término "enriquecer" se refiere a aumentar la cantidad de un isómero específico producido por una reacción.

El término "base inorgánica no nucleofílica" se refiere a una base inorgánica que tiene un bajo potencial para reaccionar con electrófilos . Ejemplos de las bases inorgánicas no electrofílicas incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. El término "ácido fosfónico activado" se refiere a un ácido fosfónico en donde los dos grupos OH se han reemplazado por grupos salientes, tales como átomos de halógeno. Los siguientes químicos bien conocidos se refieren en esta especificación y las reivindicaciones. También se proporcionan las abreviaciones y nombres comunes. BOC; grupo ter-butoxicarboni lo CBz; carbamato de bencilo Tritilo; grupo tri fenilmetilo CH2C12; diclorometano o cloruro de metileno DCM; diclorometano (-)-DIP-Cl; ( - ) - ß-clorodiisopinocanfeilborano DMAP; 4-dimetilaminopiridina DMF; dimetilformamida HCl; ácido clorhídrico Kl; yoduro de potasio MgS04; sulfato de magnesio MTBE; t-butil metil éter NaCl; cloruro de sodio NaOH; hidróxido de sodio PyBOP; hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio TEA; trietilamina THF; tetrahidrofurano TMSCl; clorotrimetilsilano TMEDA; tetrameti letilendiamina EDTA; ácido etilendiamintetraacé ico . Los siguientes fármacos bien conocidos se refieren en la especificación y las reivindicaciones. También se proporcionan las abreviaciones y nombres comunes . PMEA; 9 - ( 2 - fos foni lmetoxieti 1 ) adenina (Adefovir) (R) -PMPA; (R) -9- ( 2 - fos foni lmetoxipropil ) adenina (Tenofovir) (R) -PMPDAP; (R) -9- ( 2 - fos fonilmetoxipropi 1 ) -2,6-diaminopurina FPMPDAP; 9 - [ ( 2RS ) -3 - fluoro-2 -fosfoni lmetoxipropil ] -2 , 6-diaminopuri a FPMGP; 9- t (2RS) -3-fluoro-2-fosfoni lmetoxipropil ] guanina (S) -HPMPDAP; 9-= [2S] -3 -hidroxi - 2 -fosfoni lmetoxi lpropil ] -2 , 6-diaminopurina PMEG; 9- ( 2 - fosfonilmetoxietil ) guanina PMEI ; 2-fosfonilmetoxietil- 6 -oxopurina PMEMAP; 9- ( 2 - fos foni lmetoxietil ) 2-aminopuri a PMET; 2-fosfoni lmetoxietil- tintina DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el descubrimiento de que el uso de la catálisis por ácidos de Lewis en el proceso de acoplamiento durante la síntesis de esteres de 1 , 3-propanilo cíclicos de los compuestos de fosfonilo mejoró la relación de diastereómeros del producto resultante. En un aspecto, la invención se refiere al uso de la catálisis por ácidos de Lewis en el proceso de acoplamiento durante la síntesis de esteres de 1-aril-l , 3 -propanilo cíclicos de los compuestos de fosfonilo. Los compuestos sintetizados mediante el proceso de la presente invención se relacionan hacia los esteres de los ácidos fosfónicos como se muestra en la siguiente fórmula: Fórmula W Los profármacos de esteres cíclicos de los ácidos fosfónicos se han demostrado que son útiles en el mejoramiento de la biodisponibilidad oral de los fármacos que contienen un radical de ácido fosfónico, y en el aumento en la concentración del fármaco activo en el hígado (Patente U.S. No. 6,312,662). Los esteres cíclicos de fosfonato de 1 , 3-propanil-l-arilo cíclico de PMEA y los análogos relacionados que tienen una estereoquímica relativa ci s se han mostrado que son capaces de tratar las enfermedades del hígado (Solicitud Publicada Pre-otorgada U.S. 2003/0229225 Al). Estos compuestos mejoran la liberación oral y/o prolongan la vida media farmacodinámica de PMEA y análogos similares. Además, los compuestos alcanzan la liberación blanco de PMEA al hígado y aumentan el índice terapéutico del fármaco . Los profármacos mencionados anteriormente se han elaborado de una manera modestamente estereoselectiva acoplando un 1,3-diol quiral con un dicloridato del ácido fosfónico a baja temperatura (Solicitud Publicada Pre-otorgada U.S. 2003/0225277 Al). El dicloridato de PMEA se prepara fácilmente usando las condiciones de cloración estándares. La reacción de acoplamiento con el dicloridato a baja temperatura fue complicada por la pobre solubilidad del dicloridato. Se encontró que adicionando una forma protegida del dicloridato al diol a baja temperatura, pudo alcanzarse una diastereoselectividad de 50%. Los ácidos de Lewis se han usado para mejorar la diastereoselectividad de las reacciones químicas. Por ejemplo, el tetracloruro de titanio se ha usado para mejorar la diastereoselectividad de las reacciones de enolato aldol (Evans et al., J. Am . Chem . Soc. 112: 8215 (1990); Evans et al., J. Am. Chem . Soc. 113: 1047 (1991)). Se ha propuesto que un estado de transición de seis miembros es el factor de control de la diastereoselectividad mejorada. También se ha mostrado que el tetracloruro de titanio puede usarse como un catalizador para la transferencia de fosforilo (Jones et al., Org. Lett . 4 : 3671 (2002)). Sin embargo, los ácidos de Lewis no se han reportado que mejoran la diastereoselectividad de la formación de los esteres fosfónicos cíclicos; esta solicitud descrita tal invención. Durante la reacción de acoplamiento, los grupos funcionales sobre R como se muestra en la fórmula W anterior, tales como aminas y grupos hidroxilo, pueden protegerse con una variedad de grupos protectores de amina. Un ejemplo del uso del grupo dialquilamina metilideno (N,N-dialquilaminometileno y N,N-dialquilaminometilideno) se muestra a continuación con el nitrógeno enlazado al carbono marcado 6 protegido en la siguiente estructura.

El proceso para la síntesis de esteres de 1, 3-propanilo cíclicos con la estereoquímica deseada es por medio de una secuencia de síntesis convergente. El compuesto resultante final contuvo dos estereocentros, (1) el carbono de metino que se identifica como C4' en las estructuras estereoisoméricas y (2) el fósforo del anillo de fosfonato cíclico. La quiralidad del fósforo fue el resultado del acoplamiento diastereoselectivo del ácido fosfónico principal y el diol quiral. El isómero cis deseado, en donde cis se refiere a la relación isomérica entre el enlace de fósforo-carbono y el enlace de carbono-arilo del anillo de fosfonato cíclico, se aisló por medio de una cristalización selectiva de la sal del ácido.

Compuestos preparados por la invención 1. Síntesis de dicloridato de PMEA N6 protegido La cloración de PMEA se logra usando cloruro de oxalilo y N,N-dietilformamida para dar el dicloridato de PMEA N6 protegido, la N,N-dialquilformamida usada en la etapa de cloración no sólo forma un agente de cloración de Vilsmeyer, sino también protege el grupo NH2 en la posición 6. 2. Acoplamiento del dicloridato fosfónico y el diol quiral: 2.1 Efecto del orden de adición del dicloridato y la temperatura. El trabajo previo (U.S. 2003225277 Al) había mostrado que el acoplamiento del dicloridato del ácido fosfónico protegido y el diol, puede realizarse mediante la adición a baja temperatura al diol en presencia de una base. Esto conduce a un d.e. modesto de 50% y requirió llevar a cabo la reacción a bajas temperaturas. De manera inesperada y sorprendente, los inventores observaron d.e.'s mejorados cuando esta baja temperatura de acoplamiento se hizo en presencia de un ácido de Lewis. Se realizaron los cambios en el orden de adición de los reactivos (ver la Tabla 1) . Cuando la solución del diol y la base se adicionó a una mezcla del dicloridato y el ácido de Lewis, los resultados fueron similares a los obtenidos anteriormente. Cuando un complejo del diol y el ácido de Lewis se adicionaron al dicloridato, hubo un aumento adicional en el d.e. y el rendimiento global del producto deseado. Estos resultados muestran que es posible una diastereoselectividad alta independiente del orden de adición, pero que en un aspecto, el diol y el ácido de Lewis se adicionan al dicloridato para una alta diastereoselectividad. Otro aspecto encontrado fue que usando este procedimiento, la reacción de acoplamiento ya no tuvo que realizarse a bajas temperaturas.

TABLA 1 EFECTO DE LOS COMPONENTES EN SOLUCIÓN, TEMPERATURA Y ORDEN DE ADICIÓN 3. Aislamiento del éster fosfónico cíclico: La mezcla de reacción de la reacción de acoplamiento se apagó con metanol y se dividió con agua. La fase acuosa acida que contiene el producto se extrajo varias veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron hasta un aceite, proporcionando la forma N6 protegida del éster fosfónico cíclico. Un método alternativo del aislamiento consiste de la adición de una base (tal como trietilamina) a la mezcla de reacción, resultando en la precipitación de las sales derivadas del ácido de Lewis. La filtración del material precipitado se facilita mediante el uso de un auxiliar de filtración (por ejemplo, tierra diatomácea, tierra de Fuller, arcilla montmorillonita) , después de lo cual el filtrado que contiene el producto se concentra o se manipula adicionalmente de la manera usual (lavando con agua, extracción del producto en ácido acuoso, re-extracción con un solvente orgánico, etc.). Un aspecto adicional de la elaboración involucra el uso de un agente de quelación para remover los materiales derivados del ácido de Lewis. En un aspecto, el agente de quelación puede ser un compuesto orgánico bifuncional (por ejemplo, TMEDA, ácido tartárico, EDTA) que hace a las sales derivadas del ácido de Lewis solubles en agua, y de esta manera, se pueden remover por extracción. En otro aspecto, el agente de quelación también puede ser un soporte sólido funcionalizado (por ejemplo, una resina polimérica que contiene grupos funcionales de amina o ácido carboxilico capaces de la quelación) , en tal caso, la remoción de las sales se realiza por filtración. 4. Cristalización de la sal del profármaco c±s : La desprotección de la posición N6 del ácido fosfónico acoplado y el diol quiral se realiza bajo condiciones acidas moderadas. La mezcla de acoplamiento aislada se trató con ácido acético a reflujo en etanol para efectuar la desprotección con nitrógeno. La cristalización del producto resultante usando ácido metansulfónico dio origen al profármaco cis como una sal de mesilato (Fórmula C) con 94-98% de pureza química. El isómero trans es la impureza principal y una segunda cristalización del material final a partir de un alcohol, tal como metanol dio una pureza diastereomérica mayor de 96% (d.e. de 96 a 99%). (cis:trans = 74:2) (cis:trans-= 74:2) Fórmula C El uso de otros ácidos que incluyen, pero no se limitan a los ácidos sulfúrico, nítrico, clorhídrico, fosfórico, sulfónico, tartárico, cítrico, maleico, málico, malónico, láctico, oxálico y similares, puede conducir a una mejor recuperación y la relación isomérica del producto. El protocolo como se describe para PMEA también es aplicable a otros derivados de PME o PMP. Los compuestos de esta invención y su preparación pueden entenderse además por los ejemplos que ilustran algunos de los procesos mediante los cuales se preparan estos compuestos. Sin embargo, estos ejemplos no deberían elaborarse para limitar específicamente la invención y las variaciones de los compuestos, ahora conocidos o desarrollados después, que se considera que caen dentro del alcance de la presente invención como se reivindica a continuación.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación del ácido 3- (3-clorofenil) -3-oxo-propanoico (1) El diol se preparó como se describe en la Solicitud Publicada Pre-otorgada U.S. No. 20030225277 Al. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 L se equipó con un agitador mecánico y embudo de adición (1 L) . El matraz se limpió con nitrógeno y se cargó con diisopropilamina (636 mL) y THF (1.80 L) . Los contenidos agitados se enfriaron a -20°C. Se adicionó lentamente con agitación n-butil-litio (1.81 L de una solución 2.5 M en hexanos), y la temperatura se mantuvo entre -20 y -28 °C. Después de que se completó la adición (30 min) , el embudo de adición se enjuagó con hexanos (30 mL) y la solución agitada después se enfrió a -62 °C. Se adicionó lentamente acetato de trimetilsililo (300 g) con agitación, manteniendo la temperatura a =60°C. Después de que se completó la adición (aproximadamente 30 min) , la solución se agitó a -60°C durante 15 min. Se adicionó lentamente con agitación cloruro de 3-clorobenzoilo (295 mL) , manteniendo la temperatura a =60°C. Después de que se completó la adición (aproximadamente 65 min) , el baño de enfriamiento se retiró y la solución de reacción se agitó durante aproximadamente 1.25 h, con calentamiento gradual a 0°C. El matraz de reacción se enfrió con un baño de hielo, después se adicionó agua (1.8 L) a la solución agitada. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y después se diluyó con t-butil metil éter (MTBE) (1.0 L) . La fase acuosa inferior se separó y se transfirió a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico. Se adicionó MTBE (1.8 L) y la mezcla agitada se enfrió a <10°C en un baño de hielo. Se adicionó una solución de HCl concentrado (300 mL de una solución 12M) y la mezcla se agitó vigorosamente. Las capas se separaron y la fase acuosa se acidificó adicionalmente con HCl concentrado (30 mL) y se extrajo nuevamente con MtBE (1.0 L) . Los extractos de MTBE combinados se lavaron con una solución de NaCl aproximadamente al 10% (1 L) , se secaron (MgS04, 70 g) , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 827 g de un sólido amarillo. El sólido crudo se suspendió en hexanos (2.2 L) y se transfirió a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico. La mezcla se agitó a <10°C durante 1 h, después se filtró, se lavó con hexanos (4 x 100 mL) y se secó a peso constante (-30 pulgadas de Hg (762 mmHg) , temperatura ambiente, 14 h) .

Ejemplo 2: Preparación del ácido (S) -3- (3-clorofenil) -3-hidroxipropanoico El ácido 3-hidroxipropanoico se preparó como se describe en la Solicitud Publicada Pre-otorgada U.S. No. 20030225277 Al. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 12 L se equipó con nitrógeno y se cargó con el ácido 3- (3-clorofenil) -3-oxo-propanoico (275.5 g) y diclorometano (2.2 L) . Se sumergió una sonda termopar en la suspensión de reacción y los contenidos agitados se enfriaron a -20°C. Se adicionó trietilamina (211 mL) durante 5 min a la suspensión agitada y todos los sólidos se disolvieron. Una solución de diclorometano de (-) -beta-clorodiisopinocanfeilborano (1.60 M, 1.0 L) se cargó al embudo de adición, y después se adicionó lentamente con agitación mientras que se mantenía la temperatura entre -20 y -25°C. Después de que se completó la adición (aproximadamente 35 min) , la solución se calentó a la temperatura del baño de hielo (2-3°C) y se agitó. Después de aproximadamente 4 h de agitación, un análisis de RMN en proceso indicó que el material iniciador 1 fue <4%. El material iniciador residual 1 se midió por RMN protónica como sigue: remover una muestra de 0.5 mL de la mezcla de reacción y apagar con agua (0.5 mL) y una solución NaOH 3.0M (0.5 mL) . La mezcla apagada se agitó y las capas se separaron. La fase acuosa se acidificó con HCl 2M (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (1 mL) . La fase orgánica se separó, se filtró a través de un tapón de MgS04 y se concentró con una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en CH2C12 y el solvente se evaporó con una corriente de nitrógeno. Se adicionó agua (1.2 L) a la mezcla de reacción anaranjada turbia, seguido de una solución de NaOH 3.0M (1.44 L) . La mezcla se agitó vigorosamente durante 5 min y después se transfirió a un embudo de separación. Las capas se separaron y la fase acuosa básica se lavó con acetato de etilo (1 L) . La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 veces con 1.3 L cada una) . Los dos extractos de acetato de etilo ácidos se combinaron, se lavaron con una solución de NaCl aproximadamente al 10% (600 mL) , se secaron con MgS04 (130 g) , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 328 g de un aceite amarillo. El aceite cristalizó en reposo. El sólido resultante se suspendió en acetato de etilo (180 mL) y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 L equipado con un agitador mecánico. La mezcla de acetato de etilo agitada se enfrió a <10°C (baño de hielo), después se diluyó con hexanos (800 mL) . La mezcla resultante se agitó a la temperatura del baño de hielo durante 4 h, y después se filtró. El sólido colectado se lavó con hexanos: acetato de etilo 4:1 (3 x 50 mL) y se secó a peso constante (-30 pulgadas de mercurio (762 mmHg) , temperatura ambiente, 12 h) .

Ejemplo 3: Preparación de (S) -(-) -1- (3-clorofenil) -1,3-propandiol (3) El diol se preparó como se describe en la Solicitud Publicada Pre-otorgada U.S. No. 20030225277 Al. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 12 L se equipó con un agitador mecánico, embudo de adición (2 L) y termómetro. El matraz se limpió con nitrógeno y se cargó con el ácido (S)-3-(3-clorofenil) -3-hidroxipropanoico 2 (206.7 g) y THF (850 mL) y la solución agitada se enfrió a 5°C (baño de hielo) . Se cargó una solución de borano 1M en THF (2.14 L) al embudo de adición, y después se adicionó lentamente con agitación, manteniendo la temperatura a <10°C. Después de que se completó la adición (aproximadamente 1 h) , el baño de enfriamiento se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. L solución de reacción se apagó lenta y cuidadosamente con agua (600 mL) , seguido de una solución de NaOH 3 M (850 mL) . La mezcla se agitó durante 10 min, con un aumento observado en la temperatura a aproximadamente 40°C y después la mezcla se transfirió a un embudo de separación. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (600 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con una solución de NaCl aproximadamente al 10% (500 mL) , se secó (MgS04, 322 g) , se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 189.0 g de un aceite amarillo pálido (101%) .

Ejemplo 4: Preparación de metansulfonato de 9-{2- [2,4-cis-(S) -(+) -4-(3-clorofenil) -2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-11]metoxietil}adenina (9) Ejemplo 4.1: Formación de dicloridato (8) 8 Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 250 mL, se equipó con un agitador mecánico, condensador, embudo de adición (25 mL) y manta de calentamiento. El matraz se limpió con nitrógeno y se cargó con PMEA (15.05 g) , diclorometano (190 mL) y N, N-dietilformamida (6.15 g) . Se cargó cloruro de oxalilo (15.3 mL) al embudo de adición y se adicionó lentamente a la mezcla de reacción a una velocidad para mantener el control sobre la evolución del gas (0.5 h) . Después de que se completó la adición (30 min) , el embudo de adición se retiró y la mezcla agitada vigorosamente se calentó a reflujo durante 4 h.

Ejemplo 4.2: Reacción de acoplamiento Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 mL se equipó con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, entrada de nitrógeno, termopar y embudo de adición (25 mL) . El matraz se limpió con nitrógeno y se cargó con (S)-(-)-(3-clorofenil) -1, 3-pro?andiol 3 (10.6 g) y cloruro de metileno (150 mL) . La solución se enfrió a <10°C. Se adicionó tetracloruro de titanio (6.2 mL) y se formó un precipitado pesado después de aproximadamente 5 min. Se adicionó trietilamina (31 mL) , el precipitado se disolvió y la solución cambió a púrpura. Después de unos cuantos minutos adicionales, se formó un precipitado claro. La solución del diol que contiene tetracloruro de titanio se adicionó a la solución de dicloridato 8 durante un periodo de 90 min. La temperatura inicial fue de 19°C y la temperatura final fue de 24 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se apagó con metanol (90 mL) . El rendimiento in si tu del producto cis acoplado fue de 91%. La mezcla de reacción se lavó con agua (165 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 150 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio al 5% (300 mL) . La capa de salmuera resultante contuvo un producto adicional y se extrajo con cloroformo (6 x 50 mL) . La fase orgánica combinada se secó (MgS04, 35 g) , se filtró a través de tierra diatomácea (Celite 521) , y se concentró a presión reducida para dar un aceite. Las muestras del análisis de HPLC se disolvieron en metanol. Condiciones de HPLC: YMC-Pack R & D, R-33-5 S-5 120A, 250 X 4.6 mm; fase móvil: Solvente A = fosfato de potasio 20 mM, pH 6.2; Solvente B: acetonitrilo; gradiente = 10-60% de B/15 min., 60-10% de B/2 min., 10% de B/3 min., 1.4 mL/min.; vol. de inyec. = 10 µL; detección UV a 270 nm. Tiempos de retención: cis 13 = 12.5 min., trans 14 = 13.0 min. 13 14 El material se disolvió en etanol (150 mL) y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con agitador magnético, condensador y manta de calentamiento. Se adicionó ácido acético (16.5 mL) y la solución se calentó a reflujo durante 8 h. HPLC indicó que la reacción se completó. Las muestras de HPLC se disolvieron en metanol. Condiciones de HPLC: YMC-Pack R & D, R-33-5 S-5 120A, 250 X 4.6 mm; fase móvil: Solvente A = fosfato de potasio 20 mM, pH 6.2; Solvente B: acetonitrilo; gradiente = 10-60% de B/15 min., 60-10% de B/2 min., 10% de B/3 min., 1.4 mL/min.; vol. de inyec. = 10 µL; detección UV a 270 nm. Tiempos de retención: cis 15 = 9.5 min., trans 16 = 9.8 min. 16 Ejemplo 4.3: Cristalización de metansulfonato de 9-{2-[2 , 4-cis- (S) - (+) -4- (3-clorofenil) -2-oxo-l ,3,2-dioxafosforinan-2-il]metoxietil}adenina (9) Se adicionó ácido metansulfónico (9.03 g) y se formó un precipitado después de 15 min. La mezcla se diluyó con etanol (90 mL) y se calentó hasta que todos los sólidos se disolvieron (temperatura del recipiente = 78°C) . La solución se enfrió con agitación y se formó un precipitado a 50°C. La mezcla resultante se agitó durante 4 h, con enfriamiento a temperatura ambiente, después a la temperatura del baño de hielo durante 1 h. La mezcla se filtró y el sólido colectado se lavó con etanol frió (2 X 10 mL) y se secó a peso constante (-30 pulgadas de Hg (762 mmHg), 40-50°C, durante la noche) para producir un sólido amarillo pálido. Recuperación = 19.9 g (70%). La relación del sólido cis : trans fue de 97.8:1.7. HPLC quiral: covalente Pirkle (S,S) Whelk-0 1 10/100 krom FEC 250 X 4.6 mm; fase móvil = 55:45, metanol: 0.1% de HOAc en agua; isocrático; 1.0 mL/min; vol. inyec. 10 µL; detección UV a 260 nm; preparación de la muestra = 2.0 mg/mL en agua. Tiempos de retención: cis-(R) 5 = 24.6 min., trans-(R) 6 = 27.5 min., cis-(S) 7 = 18.0 min. H RMN (D20) se usó para confirmar la estructura de los componentes . 9 Ejemplo 4.4: Recristalización de metansulfonato de 9-{2-[2 , 4-cis- (S) - (+) -4- (3-clorofenil) -2-oxo-l ,3,2-dioxafosforinan-2-il]me oxietil}adenina (9) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 1 L se equipó con un agitador mecánico, condensador, manta de calentamiento y termómetro. El matraz se cargó con la sal de mesilato cruda 9 y etanol (400 mL) . La mezcla agitada se calentó a reflujo (la temperatura del recipiente fue de 78°C) hasta que todos los sólidos se disolvieron (aproximadamente 10 min.). La mezcla agitada se enfrió gradualmente a temperatura ambiente durante 3 h (se formó un precipitado a 52°C) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional, se enfrió a 10°C y se agitó durante otra hora y después se filtró. El sólido colectado se lavó con etanol frió (2 x 10 mL) y se secó durante la noche (-30 pulgadas de Hg (762 mmHg), 45-50°C, 14 h) , para producir un sólido amarillo pálido (17.64 g, 62% de rendimiento global).

Relación cis: trans = 99.5:0.5. Color: sólido amarillo pálido.

Ejemplo 5 : Acoplamiento del ácido yodometilfos ónico con (S) - (-) -1- (3-clorofenil) -1 , 3-propandiol . Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 500 mL equipado con una manta de calentamiento, agitación mecánica, un embudo de adición, termopar y un condensador con entrada de nitrógeno se cargó con cloruro de metileno (80 mL) , ácido yodometilfosfónico (9.88 g, 44.5 mmol) y N, N-dietilformamida (0.4 mL, 5.0 mol). Se adicionó cloruro de oxalilo (9.0 mL, 103 mmol) mediante el embudo de adición a tal velocidad para mantener el control sobre la evolución del gas (0.25 h) . La suspensión se calentó a reflujo durante 4 h, tiempo en el que todos los sólidos se hablan disuelto. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL equipado con un baño de enfriamiento, agitación mecánica, entrada de nitrógeno, termopar y adaptador de entubado se cargó con cloruro de metileno (70 mL) , S(-)-l-(3-clorofenil) -1, 3-propandiol 3 (8.85 g, 44.6 mmol). La solución se enfrió a <10°C. Se adicionó tetracloruro de titanio (4.9 mL, 45.6 mmol), y se formó un precipitado pesado después de aproximadamente 5 min. Se adicionó trietilamina (25 mL, 178 mmol) . El precipitado se disolvió, y la solución cambió a un color púrpura. Después de unos cuantos minutos, se observó la formación de un precipitado claro. La solución de diol/tetracloruro de titanio se adicionó a la solución de dicloridato durante 15 min.; la temperatura inicial fue de 20°C y la temperatura final fue de 25°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se apagó con metanol (10 mL) y agua (50 mL) . Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta un aceite (20 g) . La relación del isómero principal a menor = 3.62:1.00 por 31P RMN (DMSO) d = 91.0 (3.62 P) , 88.6 (l.OOP) .

Ejemplo 6: Preparación de 4-{4- [2, 4-cis- (S) -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] dioxafosfinan-2-ilmetoxi] -2 , 6-dimetilbencil)-2-isopropilfenol Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 500 L equipado con una manta de calentamiento, agitación mecánica, un embudo de adición, termopar y un condensador con entrada de nitrógeno se carga con cloruro de metileno (190 mL) , ácido [4- (3-isopropil-4-triisopropilsilaniloxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenoximetil] -fosfónico (55.1 mmol) y N,N-dietilformamida (5 mmol) . Se adiciona cloruro de oxalilo (115 mmol) mediante el embudo de adición a una velocidad para controlar la evolución del gas (0.5 h) . La suspensión se calienta a reflujo durante 4 h. La solución se enfria a temperatura ambiente. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL equipado con un baño de enfriamiento, agitación mecánica, entrada de nitrógeno, termopar y adaptador de entubado, se carga con cloruro de metileno (150 mL) y S (-) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol (55.1 mmol). La solución se enfría a <10°C. Se adiciona tetracloruro de titanio {56.0 mmol), y se forma un precipitado pesado después de aproximadamente 5 min. Se adiciona trietilamina (222 mmol) . El precipitado se disuelve, y la solución cambia a un color púrpura. Después de unos cuantos minutos, se forma un precipitado claro. La solución del diol/tetracloruro de titanio se adiciona a la solución de dicloridato durante 90 min. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y después se apaga con metanol (90 mL) . La relación cis: trans es de aproximadamente 3 a 1. La solución se vierte en agua (165 mL) . La mezcla se transfiere a un embudo de separación, y las capas se separan. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio al 5% (300 mL) y se seca sobre MgS04. El cloruro de metileno se remueve por destilación al vacio. Se adiciona THF (300 mL) y fluoruro de tetraetilamonio (56 mmol) . La solución se agita durante 1 h apagando con agua (50 mL) . Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre MgS0 y se concentran. El producto 4-{4- [2, 4-cis- (S) -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5-[1,3, 2 ] dioxafosfinan-2-ilmetoxi] -2, 6-dimetilbencil}-2-isopropilfenol se purifica por cristalización o cromatografía.

Ejemplo 7. Preparación de 4- {4- [2 , 4-cis- (S) -4- (3,5-diclorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3, 2] dioxafosfinan-2-ilmetoxi] -2,6-dimetilbencil} -2-isopropilfenol Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 500 mL equipado con una manta de calentamiento, agitación mecánica, un embudo de adición, termopar y un condensador con una entrada de nitrógeno se carga con cloruro de metileno (190 mL) , ácido [4- (3-isopropil-4-triisopropilsilaniloxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenoximetil] -fosfónico (55.1 mmol) y N,N-dietilformamida (5 mmol) . Se adiciona cloruro de oxalilo (115 mmol) mediante el embudo de adición a una velocidad para controlar la evolución del gas (0.5 h) . La suspensión se calienta a reflujo durante 4 h. La solución se enfria a temperatura ambiente. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL equipado con un baño de enfriamiento, agitación mecánica, entrada de nitrógeno, termopar y adaptador de entubado, se carga con cloruro de metileno (150 mL) y S(-)-l- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-propandiol (55.1 mmol). La solución se enfría a <10°C. Se adiciona tetracloruro de titanio (56.0 mmol) , y se forma un precipitado pesado después de aproximadamente 5 min. Se adiciona trietilamina (222 mmol) . El precipitado se disuelve, y la solución exhibe un cambio de color a púrpura. Después de unos cuantos minutos, se forma un precipitado claro. La solución del diol/tetracloruro de titanio se adiciona a la solución de dicloridato durante 90 min. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y después se apaga con metanol (90 mL) . La relación cis: trans es de aproximadamente 3 a 1. La solución se vierte en agua (165 mL) . La mezcla se transfiere a un embudo de separación, y las capas se separan. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio al 5% (300 mL) y se seca sobre MgS04. El cloruro de metileno se remueve por destilación al vacio. Se adiciona THF (300 mL) y fluoruro de tetraetilamonio (56 mmol) . La solución se agita durante 1 h y después se apaga con agua (50 L) . Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto 4-{4-[2,4-cis- (S) -4- (3, 5-diclorofenil) -2-oxo-2?5- [1, 3, 2] dioxafosfinan-2-ilmetoxi] -2, 6-dimetilbencil }-2-isopropilfenol se purifica por cristalización o cromatografía.

Ejemplo 8. Preparación de 8-nitro-3- [2 , 4-cis-4- (3-clorofenil) -2-oxo-l , 3,2-dioxafosforinanil]quinolina En un matraz de fondo redondo de 250 mL (15 mmol) de sal de HBr del ácido 8-nitroquinolin-3-fosfónico suspendida en 1, 2-dicloroetano (50 mL) se combinó con (37 mmol) de cloruro de oxalilo y DMF (300 uL) . La suspensión se sometió a reflujo durante 4 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. En un segundo matraz de fondo redondo, (15 mmol) de (3-clorofenil) -1, 3-propandiol se disolvieron en cloruro de metileno (400 mL) y se enfrió a -78°C. A esta solución se adicionó (15.2 mmol) de TiCl4. Después de agitar durante 5 minutos a 0°C, (60 mmol) de trietilamina se adicionó lentamente y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos adicionales. La mezcla del diol se adicionó por medio de un embudo de adición a la solución de dicloridato durante un periodo de 1 h, después se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó adicionando MeOH (20 mL) , agitando durante 20 min, después combinando con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%. Después de agitar durante 30 minutos más, se adicionó TMEDA (20 mL) (¡exotérmico!) seguido de agua helada y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 mL) , los orgánicos combinados, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para proporcionar el producto crudo. La cromatografía instantánea (Si02) usando DCM/MeOH (60:1 a 40:1) como el gradiente eluyente dio 3.3 g del producto como una mezcla cis/trans 25:1. 31P RMN (DMSO) d = 11.12 (cis), 7.12 (trans).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para preparar un diéster del ácido fosfónico cíclico, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un 1,3-diol quiral y un ácido fosfónico activado en presencia de un ácido de Lewis.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido de Lewis se adiciona al 1,3-diol quiral y el complejo del diol-ácido de Lewis se adiciona al ácido fosfónico activado.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación de los diastereómeros cis a trans formados es mayor que o igual a 3:1.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el elemento se selecciona del grupo que consiste de titanio, boro, aluminio, estaño y samario.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, arilo y un radical inorgánico.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste de TiCl , BF3, SnCl , Sml2 y A1C13.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el ácido de Lewis es TiCl4.
10. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el ácido de Lewis es Ti (O- (alquilo Ci-C ) .
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido fosfónico activado se selecciona del grupo que consiste de haluro del ácido fosfónico, anhídrido del ácido fosfónico y carbonato del ácido fosfónico.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el ácido fosfónico activado es un haluro del ácido fosfónico.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el haluro del ácido fosfónico es un cloruro de fosfonilo.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende adicionar una base seleccionada del grupo que consiste de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterocíclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleofilicas.
15. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina y diisopropiletilamina.
16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura para la reacción está entre -78°C y 60°C.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la temperatura está entre -20°C y 50°C.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la temperatura está entre 15°C y 42°C.
19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende: adicionar 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del 1,3-diol quiral.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis.
21. Un método para la preparación de los compuestos de la Fórmula I: Fórmula I caracterizado porque: V se selecciona del grupo que consiste de fenilo, alilo, alquinilo y heteroarilo monocíclico, todos opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o R1 es un grupo de la fórmula Ar1-G-Ar2, en donde Ar1 y Ar2 son grupos arilo opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, ciano y amino y G es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- y -N (alquilo C?-C )-; alq1 y alq2 son los mismos o diferentes y cada uno se sustituye opcionalmente con alquileno inferior; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR2-, -C(O)-, -C(0)NR2 y -NR2C(0)-; W y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo monocíclico opcionalmente sustituido y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; Z se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -COR3, -CONR2, -C02R3, -CHR2OC (0) R3, -CHR20C (S) R3, CHR2OC(0)SR3, -CHR2OC02R3, -OR3, -SR3, -R2, -NR32, -OCOR3, -OC02R3, -SCOR3, -SC02R3, -(CH2)p-OR4 y -(CH2)p-SR4; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo; R4 es alquilo o acilo; p es 2 ó 3; r es 0 ó 1; y s es 0 ó 1; que comprende : hacer reaccionar un 1- (aril) -1, 3-propandiol con R1 (alq1) rYs (alq2) P (0) Cl2 en presencia de una base y un ácido de Lewis.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el 1- (aril) -1, 3-propandiol se adiciona al ácido de Lewis y después el complejo de diol-ácido de Lewis se adiciona a R1 (alq1) rYs (alq2) P (O) Cl2 en presencia de la base.
23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la relación de los diastereómeros cis- a trans- formados es mayor que o igual a 3:1.
24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el ácido de Lewis es un ácido que contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el elemento se selecciona del grupo que consiste de titanio, boro, aluminio, estaño y samario.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, arilo y un radical inorgánico.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el ácido de Lewis es TiCl4.
30. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el ácido de Lewis es Ti (O- (alquilo Cj.-C4) .
31. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterociclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleofilicas .
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina y diisopropiletilamina.
33. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la temperatura para la reacción está entre -78°C y 60°C.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la temperatura está entre -20°C y 50°C.
35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la temperatura está entre 15°C y 42°C.
36. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque además comprende: adicionar 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del 1- (V) -1, 3-propandiol.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis.
38. Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula II: Fórmula II caracterizado porque: V se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo monociclico, todos opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes; W y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo monociclico opcionalmente sustituido y heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido; Z se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -COR3, -CONR2, -C02R3, -CHR2OC (O) R3, -CHR2OC (S) R3, CHR2OC(0)SR3, -CHR2OC02R3, -OR3, -SR3, -R2, -NR32, -OCOR3, -OC02R3, -SCOR3, -SC02R3, -(CH2)p-OR4 y -(CH2)p-SR4; T se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo; R4 es alquilo o acilo; p es 2 ó 3; r es 0 ó 1; y s es 0 ó 1; R5 es un grupo protector de amina monovalente, y R6 es hidrógeno; o, R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de amina divalente; que comprende: combinar un 1- (V) -1, 3-propandiol con un compuesto de la fórmula III en presencia de un ácido de Lewis: Fórmula lll
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el 1- (V) -1, 3-propandiol se adiciona al ácido de Lewis y después el complejo del diol-ácido de Lewis se adiciona al compuesto de la fórmula III.
40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13.
41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el ácido de Lewis es TiCl4.
42. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el ácido de Lewis es Ti (0- (alquilo C?~ C4) alquilo) 4.
43. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la relación de los diastereómeros cis- a trans- formados es mayor que o igual a 3:1.
44. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque además comprende adicionar una base seleccionada del grupo que consiste de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterocíclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleofílicas.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina y diisopropiletilamina.
46. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la temperatura para la reacción está entre -78°C y 60°C.
47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la temperatura está entre -20°C y 50 °C.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la temperatura está entre 15°C y 42°C.
49. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque además comprende: adicionar 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del 1- (V) -1, 3-propandiol.
50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis.
51. Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula IV: Fórmula IV caracterizado porque R5 es ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifluoroacetilo o bencilo; y R6 es hidrógeno; o, R5 y R6 tomados juntos son ftalimidoilo, fenilmetilideno, dimetilaminometilideno y dietilaminometilideno; T se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior; que comprende: combinar (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol con un compuesto de la fórmula III en presencia de un ácido de Lewis. Fórmula lll
52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol se adiciona al ácido de Lewis y después se adiciona el complejo de diol-ácido de Lewis al compuesto de la fórmula III.
53. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la relación de los diastereómeros cis- a trans- formados es mayor que o igual a 3:1.
54. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto.
55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el elemento se selecciona del grupo que consiste de titanio, boro, aluminio, estaño y samario.
56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el ácido de Lewis contiene un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, arilo y un radical inorgánico.
57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro.
58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13.
59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el ácido de Lewis es TiCl4.
60. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el ácido de Lewis es Ti (O- (alquilo Ci-C4) .
61. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque además comprende adicionar una base seleccionada del grupo que consiste de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterociclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleofílicas.
62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina y diisopropiletilamina.
63. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la temperatura para la reacción está entre -78°C y 60°C.
64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la temperatura está entre -20°C y 50°C.
65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la temperatura está entre 15°C y 42°C.
66. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque además comprende: adicionar 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes de (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol.
67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis.
68. Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula V: FórmulaV caracterizado porque R es alquilo inferior; T se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior; que comprende: combinar (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol con el compuesto de la Fórmula VI en presencia de un ácido de Lewis: Fórmula VI
69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol se adiciona al ácido de Lewis y después el complejo de diol-ácido de Lewis se adiciona al compuesto de la fórmula VI.
70. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la relación de los diastereómeros cis- a trans- formados es mayor que o igual a 3:1.
71. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el ácido de Lewis contiene un elemento seleccionado del grupo que consiste de titanio, estaño, aluminio, zinc, boro, magnesio, samario, bismuto, hierro, mercurio, cobre, plata y cobalto y contiene un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, arilo y un radical inorgánico, en donde el radical inorgánico se selecciona del grupo que consiste de cloruro, bromuro y fluoruro.
72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste de TiCl4, BF3, SnCl4, Sml2 y A1C13.
73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el ácido de Lewis es TiCl4.
74. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el ácido de Lewis es Ti (0- (alquilo Ci-C4) 4.
75. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque además comprende adicionar una base seleccionada del grupo que consiste de aminas de alquilo terciarias, bases aromáticas heterocíclicas que contienen N y bases inorgánicas no nucleoflucas.
76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, tri (n-butil) amina, piridina, quinolina y diisopropiletilamina.
77. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la temperatura está entre 15°C y 42°C.
78. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque además comprende: adicionar 0.01 a 5 equivalentes del ácido de Lewis a 1.0 equivalentes del (R) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propandiol.
79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque se adicionan 0.5 a 2.0 equivalentes del ácido de Lewis.