JP2008501799A - サイクリックエステルのルイス酸介在合成法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は米国仮出願No.60/578,467(2004年6月8日に出願)に関連し、その利益を主張する(この内容は本明細書の一部を構成する。)
(発明の要約)
R1は、水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれるか、または
R1は、式:Ar1-G-Ar2で示される基である(ここで、Ar1およびAr2は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノにより置換されたアリール基であり、Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、および-N(C1-C4アルキル)-である);
alk1およびalk2は、同じかまたは異なり、それぞれ所望により置換された低級アルキレンである;
Yは、-O-、-S-、-NR2-、-C(O)-、-C(O)NR2、および-NR2C(O)-からなる群から選ばれる;
WおよびW'は、H、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換された単環式アリール、および所望により置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる;
Zは、ハロゲン、-CN、-COR3、-CONR4 2、-CO2R3、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR3、-SR3、-R2、-NR3 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCO2R3、-SCO2R3、-(CH2)p-OR4、および-(CH2)p-SR4からなる群から選ばれる;
R2は水素または低級アルキルである;
R3はアルキルである;
R4はアルキルまたはアシルである;
pは2または3である;
rは0または1である;
sは0または1である。]
で示される化合物の製造方法に関する。
別の局面では、本発明は、式II:
WおよびW'は、H、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換された単環式アリール、および所望により置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる;
Zは、ハロゲン、-CN、-COR3、-CONR4 2、-CO2R3、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR3、-SR3、-R2、-NR3 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCO2R3、-SCO2R3、-(CH2)p-OR4、および-(CH2)p-SR4からなる群から選ばれる;
Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる;
R2は水素または低級アルキルである;
R3はアルキルである;
R4はアルキルまたはアシルである;
pは2または3である;
rは0または1である;
sは0または1である;
R5は1価のアミン保護基であり、R6は水素であるか、または
R5とR6が一緒になって二価のアミン保護基である。]
で示される化合物の製造方法に関する。
R5とR6は一緒になってフタリミドイル、フェニルメチリデン、ジメチルアミノメチリデンおよびジエチルアミノメチリデンである;
Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる。]
で示される化合物の製造方法を提供する。
R5とR6は一緒になってフタリミドイル、フェニルメチリデン、ジメチルアミノメチリデンおよびジエチルアミノメチリデンである;
Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる。]
で示される化合物の製造方法であって、
ルイス酸の存在下で(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールと式III:
で示される化合物の製造方法を提供する。ある局面では、(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールは、ルイス酸:
(定義)
[R]-[S]X100=%R-%S
[R]+[S]
[式中、[R]はR異性体の量であり、[S]はS異性体の量である。]
を用いて得られる。この式は、Rが主な異性体である時に%eeをもたらす。
[シス]-[トランス]X100=%[シス]−%[トランス]
[シス]+[トランス]
を用いて得られる。
生物学的に活性な化合物:
BOC;tert-ブトキシカルボニル基
CBz;ベンジルカルバメート
トリチル;トリフェニルメチル基
CH2Cl2;ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DCM;ジクロロメタン
-(-)-DIP-Cl;-β-クロロジイソピノカンフェイルボラン
DMAP;4-ジメチルアミノピリジン
DMF;ジメチルホルムアミド
HCl;塩酸
KI;ヨウ化カリウム
MgSO4;硫酸マグネシウム
MTBE;t-ブチルメチルエーテル
NaCl;塩化ナトリウム
NaOH;水酸化ナトリウム
PyBOP;ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TEA;トリエチルアミン
THF;テトラヒドロフラン
TMSCl;クロロトリメチルシラン
TMEDA;テトラメチルエチレンジアミン
EDTA;エチレンジアミン四酢酸。
PMEA;9-(2-ホスホニルメトキシエチル)アデニン(Adefovir)
(R)-PMPA;(R)-9-(2-ホスホニルメトキシプロピル)アデニン(Tenofovir)
(R)-PMPDAP;(R)-9-(2-ホスホニルメトキシプロピル)-2,6-ジアミノプリン
FPMPDAP;9-[(2RS)-3-フルオロ-2-ホスホニルメトキシプロピル]-2,6-ジアミノプリン
FPMGP;9-[(2RS)-3-フルオロ-2-ホスホニルメトキシプロピル]グアニン
(S)-HPMPDAP;9-=[2S]-3-ヒドロキシ-2-ホスホニルメトキシルプロピル]-2,6-ジアミノプリン
PMEG;9-(2-ホスホニルメトキシエチル)グアニン
PMEI;2-ホスホニルメトキシエチル-6-オキソプリン
PMEMAP;9-(2-ホスホニルメトキシエチル)2-アミノプリン
PMET;2-ホスホニルメトキシエチル-チミン
(発明の詳細な説明)
(本発明により製造される化合物)
1. N6-保護PMEA-ジクロリデートの合成:
表1
溶液成分、温度、および添加順序の影響
4. シスプロドラッグ塩の結晶化
ジオールは米国公開出願No.20030225277A1に記載のごとく製造した。12L、三首丸底フラスコに機械式スターラーおよび添加漏斗(2L)を取り付けた。フラスコを窒素でフラッシュし、ジイソプロピルアミン(636mL)およびTHF(1.80L)を充填した。撹拌した内容を-20℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、1.81L)を撹拌しながら徐々に加え、温度を-20〜-28℃に維持した。添加が完結した後(30分間)、添加漏斗をヘキサン(30mL)でリンスし、次いで撹拌溶液を-62℃に冷却した。トリメチルシリルアセテート(300g)を撹拌しながら徐々に加え、<-60℃の温度に維持した。添加が完結した後(約30分間)、溶液を-60℃で15分間撹拌した。3-クロロベンゾイルクロリド(295mL)を撹拌しながら徐々に加え、<-60℃の温度に維持した。添加が完結した後(約65分間)、冷却槽を除去し、反応溶液を徐々に0℃に温めながら約1.25時間撹拌した。反応フラスコを氷浴で冷却し、次いで撹拌溶液に水(1.8L)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次で、t-ブチルメチルエーテル(MTBE)(1.0L)で希釈した。下の水性相を分離し、機械式スターラーを取り付けた丸底フラスコに移した。MTBEを加え(1.8L)、撹拌混合物を氷浴中で<10℃に冷却した。濃HCl溶液(12M溶液、300mL)を加え、混合物を勢いよく撹拌した。層を分離し、水性相をさらに濃HCl(30mL)で酸性化し、MTBE(1.0L)で再度抽出した。混合MTBE抽出物を約10%NaCl溶液(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4、70g)、濾過し、次いで減圧下で濃縮して827gの黄色固体を得た。粗固体をヘキサン(2.2L)中でスラリーとし、機械式スターラーを取り付けた丸底フラスコに移した。混合物を<10℃で1時間撹拌し、次いで濾過し、ヘキサン(4×100mL)で洗浄し、次いで乾燥して一定重量とした(-30 in.Hg、周囲温度、14時間)。
実施例2:(S)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸(2)の製造
実施例3:(S)-(-)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(3)の製造
実施例4:9-{2-[2,4-シス-(S)-(+)-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]メトキシエチル}アデニンメタンスルホネート(9)の製造
実施例4.1:ジクロリデート(8)の形成
実施例4.2:カップリング反応
HPLC条件:
YMC-Pack R&D、R-33-5 S-5 120A、250×4.6mm;移動相:溶媒A=20mM燐酸カリウム、pH6.2;溶媒B=アセトニトリル;勾配:10-60%B/15分、60-10%B/2分、10%B/3分;1.4mL/分;inj. vol.=10μL;270nmでUV検出。
保持時間:シス13=12.5分間、トランス14=13.0分間。
HPLC条件:
YMC-PACK R&D、R-33-5 S-5 120A、250×4.6mm;移動相:溶媒A=20mMリン酸カリウム、pH6.2;溶媒B=アセトニトリル;勾配:10-60%B/15分、60-10%B/2分、10%B/3分;1.4mL/分;inj.vol.=10μL;270nmでUV検出。
保持時間:シス15=9.5分間、トランス16=9.8分間。
回収量=9が19.9g(70%)。固体シス:トランス比は97.8:1.7であった。
色:淡黄色固体
実施例5:ヨードメチルホスホン酸と(S)-(-)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールのカップリング
実施例6:4-{4-[2,4-シス-(S)-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イルメトキシ]-2,6-ジメチルベンジル}-2-イソプロピルフェノール)の製造
実施例7:4-{4-[2,4-シス-(S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イルメトキシ]-2,6-ジメチルベンジル}-2-イソプロピルフェノールの製造
実施例8:8-ニトロ-3-[2,4-シス-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナニル]キノリンの製造
Claims (79)
- ルイス酸の存在下でキラル1,3-ジオールと活性化ホスホン酸を反応させることを含むサイクリックホスホン酸ジエステルの製造方法。
- 該ルイス酸を該キラル1,3-ジオールに加え、該ジオール-ルイス酸複合体を該活性化ホスホン酸に加える請求項1記載の方法。
- 形成されるシス-/トランス-ジアステレオマー比が3:1に等しいかまたはそれ以上である請求項1記載の方法。
- 該ルイス酸が、チタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含む請求項1記載の方法。
- 該元素がチタン、ホウ素、アルミニウム、スズおよびサマリウムからなる群から選ばれる請求項4記載の方法。
- 該ルイス酸が、アルコキシ、アルキル、アリールおよび無機ラジカルからなる群から独立して選ばれる基を含む請求項5記載の方法。
- 該無機ラジカルが塩素、ヨウ素、臭素、およびフッ素からなる群から選ばれる請求項6記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2およびAlCl3からなる群から選ばれる請求項7記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4である請求項8の方法。
- 該ルイス酸がTi(O-(C1-C4)アルキル)4である請求項5記載の方法。
- 該活性化ホスホン酸がホスホン酸ハロゲン化物、ホスホン酸無水物およびホスホン酸カーボネートからなる群から選ばれる請求項1記載の方法。
- 該活性化ホスホン酸がホスホン酸ハロゲン化物である請求項11記載の方法。
- 該ホスホン酸ハロゲン化物が塩化ホスホニルである請求項12記載の方法。
- さらに第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基からなる群から選ばれる塩基を加えること含む請求項1の方法。
- 該塩基がトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる請求項14記載の方法。
- 反応温度が-78℃〜60℃である請求項1記載の方法。
- 該温度が-20℃〜50℃である請求項16記載の方法。
- 該温度が15℃〜42℃である請求項17記載の方法。
- さらに該キラル1,3-ジオール1.0当量に該ルイス酸0.01〜5当量を加えることを含む請求項1の方法。
- 該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える請求項19記載の方法。
- 塩基およびルイス酸の存在下で1-(アリール)-1,3-プロパンジオールとR1(alk1)rYs(alk2)P(O)Cl2を反応させることを含む、式I:
R1は、水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれるか、または
R1は、式:Ar1-G-Ar2で示される基である(ここで、Ar1およびAr2は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノにより置換されたアリール基であり、Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、および-N(C1-C4アルキル)-である);
alk1およびalk2は、同じかまたは異なり、それぞれ所望により置換された低級アルキレンである;
Yは、-O-、-S-、-NR2-、-C(O)-、-C(O)NR2、および-NR2C(O)-からなる群から選ばれる;
WおよびW'は、H、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換された単環式アリール、および所望により置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる;
Zは、ハロゲン、-CN、-COR3、-CONR4 2、-CO2R3、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR3、-SR3、-R2、-NR3 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCO2R3、-SCO2R3、-(CH2)p-OR4、および-(CH2)p-SR4からなる群から選ばれる;
R2は水素または低級アルキルである;
R3はアルキルである;
R4はアルキルまたはアシルである;
pは2または3である;
rは0または1である;
sは0または1である。]
で示される化合物の製造方法。 - 該1-(アリール)-1,3-プロパンジオールを該ルイス酸に加え、次いで該ジオール-ルイス酸複合体を該塩基の存在下でR1(alk1)rYs(alk2)P(O)Cl2に加える請求項21の方法。
- 形成されたシス-/トランス-ジアステレオマー比が、3:1に等しいかまたはそれ以上である請求項21の方法。
- 該ルイス酸が、チタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含む酸である請求項21記載の方法。
- 該元素がチタン、ホウ素、アルミニウム、スズおよびサマリウムからなる群から選ばれる請求項24記載の方法。
- 該ルイス酸が、アルコキシ、アルキル、アリールおよび無機ラジカルから独立して選ばれる基を含む請求項25記載の方法。
- 該無機ラジカルが塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素からなる群から選ばれる請求項26記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3からなる群から選ばれる請求項27記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4である請求項28記載の方法。
- 該ルイス酸がTi(O-(C1-C4)アルキル)4である請求項25の方法。
- 該塩基が、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基からなる群から選ばれる請求項21の方法。
- 該塩基が、トリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる請求項31記載の方法。
- 反応温度が-78℃〜60℃である請求項21記載の方法。
- 該温度が-20℃〜50℃である請求項33記載の方法。
- 該温度が15℃〜42℃である請求項34記載の方法。
- さらに該1-(V)-1,3-プロパンジオールの1.0当量に該ルイス酸の0.01〜5当量を加えることを含む請求項21の方法。
- 該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える請求項36記載の方法。
- 式II:
WおよびW'は、H、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換された単環式アリール、および所望により置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる;
Zは、ハロゲン、-CN、-COR3、-CONR4 2、-CO2R3、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR3、-SR3、-R2、-NR3 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCO2R3、-SCO2R3、-(CH2)p-OR4、および-(CH2)p-SR4からなる群から選ばれる;
Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる;
R2は水素または低級アルキルである;
R3はアルキルである;
R4はアルキルまたはアシルである;
pは2または3である;
rは0または1である;
sは0または1である;
R5は1価のアミン保護基であり、R6は水素であるか、または
R5とR6が一緒になって二価のアミン保護基である。]
で示される化合物の製造方法であって、
ルイス酸の存在下で1-(V)-1,3-プロパンジオールと式III:
- 1-(V)-1,3-プロパン・ジオールをルイス酸に加え、次いでジオール-ルイス酸複合体を該式IIIの化合物に加える請求項38の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3からなる群から選ばれる請求項38記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4である請求項40記載の方法。
- 該ルイス酸がTi(O-(C1-C4アルキル))4である請求項38記載の方法。
- 形成されるシス-/トランス-ジアステレオマー比が3:1に等しいかまたはそれ以上である請求項38の方法。
- さらに第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基からなる群から選ばれる塩基を加えること含む請求項38の方法。
- 該塩基がトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる請求項44記載の方法。
- 反応温度が-78℃〜60℃である請求項38記載の方法。
- 該温度が-20℃〜50℃である請求項46記載の方法。
- 該温度が15℃〜42℃である請求項47記載の方法。
- さらに該1-(V)-1,3-プロパンジオールの1.0当量に該ルイス酸の0.01〜5当量を加えることを含む請求項38記載の方法。
- 該ルイス酸の0.5〜2.0当量を加える請求項49記載の方法。
- 該(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールを該ルイス酸に加え、次いでジオール-ルイス酸複合体を該式IIIの化合物に加える請求項51の方法。
- 形成されるシス-/トランス-ジアステレオマー比が3:1に等しいかまたはそれ以上である請求項51の方法。
- 該ルイス酸が、チタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含む請求項51記載の方法。
- 該元素がチタン、ホウ素、アルミニウム、スズおよびサマリウムからなる群から選ばれる請求項54記載の方法。
- 該ルイス酸が、アルコキシ、アルキル、アリールおよび無機ラジカルからなる群から独立して選ばれる基を含む請求項55記載の方法。
- 該無機ラジカルが塩素、ヨウ素、臭素、およびフッ素からなる群から選ばれる請求項56記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3からなる群から選ばれる請求項57記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4である請求項58記載の方法。
- 該ルイス酸がTi(O-(C1-C4)アルキル)4である請求項55記載の方法。
- さらに、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基および非求核性無機塩基からなる群から選ばれる塩基を加えることを含む請求項51記載の方法。
- 該塩基がトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる請求項61記載の方法。
- 反応温度が-78℃〜60℃である請求項51記載の方法。
- 該温度が-20℃〜50℃である請求項63記載の方法。
- 該温度が15℃〜42℃である請求項64記載の方法。
- さらに該(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールの1.0当量に該ルイス酸の0.01〜5当量を加えることを含む請求項51記載の方法。
- 該ルイス酸の0.5〜2.0当量を加える請求項66記載の方法。
- 該(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールを該ルイス酸に加え、次いでジオール-ルイス酸複合体を式VIの該化合物に加える請求項68記載の方法。
- 形成されたシス-/トランス-ジアステレオマー比が3:1に等しいかまたはそれ以上である請求項68記載の方法。
- 該ルイス酸が、チタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含み、アルコキシ、アルキル、アリール、および無機ラジカル(ここで、該無機ラジカルは塩素、ヨウ素、臭素、およびフッ素からなる群から選ばれる。)から独立して選ばれる基を含む請求項68記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3からなる群から選ばれる請求項71記載の方法。
- 該ルイス酸がTiCl4である請求項72記載の方法。
- 該ルイス酸がTi(O-(C1-C4)アルキル)4である請求項71記載の方法。
- さらに、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基および非求核性無機塩基からなる群から選ばれる塩基を加えることを含む請求項68の方法。
- 該塩基がトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる請求項75記載の方法。
- 該温度が15℃〜42℃である請求項68記載の方法。
- さらに該(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール1.0当量に該ルイス酸0.01〜5当量を加えることを含む請求項68の方法。
- 該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える請求項78記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021518403A (ja) * | 2018-03-22 | 2021-08-02 | バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
CA2485597C (en) * | 2002-05-13 | 2013-07-02 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa |
WO2004037161A2 (en) * | 2002-05-13 | 2004-05-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Cyclic prodrugs of pmea one of its analogues |
US7829552B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-11-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing thyromimetics |
US7807842B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-10-05 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
MX2007014502A (es) | 2005-05-26 | 2008-02-07 | Metabasis Therapeutics Inc | Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso. |
EP1890768A2 (en) * | 2005-05-26 | 2008-02-27 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphinic acid-containing thyromimetics |
US8486921B2 (en) * | 2006-04-07 | 2013-07-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
EP2479169B1 (en) * | 2006-10-11 | 2014-12-03 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of Enone Intermediate |
US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
CN101475594B (zh) * | 2009-02-06 | 2012-05-30 | 廖国超 | 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用 |
EP2424834B1 (en) | 2009-04-30 | 2018-07-11 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof |
CN101659676B (zh) * | 2009-09-07 | 2012-06-20 | 徐奎 | 一种硫代阿德福韦、替诺福韦肝靶向酯前体药物 |
CN102850402B (zh) * | 2011-06-28 | 2016-08-03 | 李勤耕 | 非环核苷环状磷酸酯类衍生物,其制备方法及医药用途 |
HUE058834T2 (hu) | 2012-02-15 | 2022-09-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Elõállítási eljárás ciklodextrin-származékokhoz |
RU2747757C2 (ru) | 2012-02-28 | 2021-05-13 | Сидекс Фармасьютикалс, Инк. | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения |
CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
CN102827206B (zh) * | 2012-09-17 | 2015-06-17 | 西安新通药物研究有限公司 | Pradefovir晶体 |
WO2014066274A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
CN103333209B (zh) * | 2013-07-05 | 2015-09-30 | 西安新通药物研究有限公司 | 替诺福韦前药(hts)新晶体 |
AU2015217221A1 (en) * | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
FI3183295T3 (fi) | 2014-08-22 | 2023-09-25 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Fraktioidut alkyloidut syklodekstriinikoostumukset ja menetelmät niiden valmistamiseksi ja käyttämiseksi |
EP3541395A4 (en) | 2016-11-21 | 2020-07-01 | Viking Therapeutics, Inc. | GLYCOGENOSIS TREATMENT METHODS |
US11707472B2 (en) | 2017-06-05 | 2023-07-25 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis |
EP3737676B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-06 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
EP4045504A1 (en) | 2019-10-17 | 2022-08-24 | Ai-biopharma | Anti-viral and hepatic-targeted drugs |
CN113336792A (zh) * | 2020-02-18 | 2021-09-03 | 甘莱制药有限公司 | 一种环状膦酸酯化合物的制备方法 |
US11752161B2 (en) | 2020-03-27 | 2023-09-12 | Gannex Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions, method of making and method of using thereof |
CN113637030A (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-12 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 甲磺酸帕拉德福韦b晶型及其应用 |
WO2021223398A1 (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-11 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 治疗肝病的晶型及其应用 |
CN113583048B (zh) * | 2020-05-07 | 2023-09-01 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯c晶型及其制备和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4590269A (en) * | 1984-03-29 | 1986-05-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines |
WO2003095665A2 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Pmea and pmpa cyclic producing synthesis |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR75178E (ja) | 1956-12-20 | 1961-09-08 | ||
CS233665B1 (en) | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
US4579849A (en) | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
FR2562543B1 (fr) | 1984-04-10 | 1987-09-25 | Elf Aquitaine | Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS263951B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
EP0338372A3 (en) | 1988-04-22 | 1991-10-09 | American Cyanamid Company | Solubilized pro-drugs |
EP0353692B1 (en) | 1988-08-02 | 1995-10-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Drug effect-enhancing agent for antitumor drug |
US5658889A (en) | 1989-01-24 | 1997-08-19 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose |
DK0533833T3 (da) | 1990-06-13 | 1996-04-22 | Arnold Glazier | Phosphorprolægemidler |
CS387190A3 (en) | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof |
ES2118069T3 (es) | 1990-09-14 | 1998-09-16 | Acad Of Science Czech Republic | Profarmacos de fosfonatos. |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
GB9205917D0 (en) | 1992-03-18 | 1992-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5514798A (en) | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
CA2126601A1 (en) | 1993-06-29 | 1994-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate-nucleotide ester derivatives |
CA2171743C (en) | 1993-09-17 | 2007-11-20 | Norbert W. Bischofberger | Nucleotide analogs |
US5567592A (en) | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
US5716944A (en) | 1994-07-04 | 1998-02-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phosphonic acid compounds, their production and use |
US5665386A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
US5716928A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
CA2226414A1 (en) | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Cephalon, Inc. | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors |
US5962440A (en) | 1996-05-09 | 1999-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
AU6691798A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
WO1998039344A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
DE69819311T2 (de) | 1997-03-07 | 2004-07-29 | Metabasis Therapeutics Inc., San Diego | Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase |
PT1256584E (pt) | 1997-07-25 | 2004-12-31 | Gilead Sciences Inc | Processo para a preparacao de adefovir-dipivoxil |
US5962522A (en) | 1997-09-05 | 1999-10-05 | Avmax, Inc. | Propyl gallate to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
US6180666B1 (en) | 1997-09-05 | 2001-01-30 | Anmax, Inc. | Use of gallic acid esters to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
JP4741725B2 (ja) | 1998-03-06 | 2011-08-10 | メタベイシス・セラピューティクス・インコーポレーテッド | リン含有化合物のための新規なプロドラッグ |
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
NZ510308A (en) | 1998-09-09 | 2003-06-30 | Metabasis Therapeutics Inc | Heteroaromatic alkylene substituted phosphonate derivatives useful as inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase |
JP5063837B2 (ja) | 1999-03-05 | 2012-10-31 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 新規リン含有プロドラッグ |
US6752981B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-06-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
NZ535408A (en) | 2000-07-21 | 2006-09-29 | Gilead Sciences Inc | Method for selecting prodrugs of phosphonate nucleotide analogues |
WO2004037161A2 (en) | 2002-05-13 | 2004-05-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Cyclic prodrugs of pmea one of its analogues |
WO2004041834A2 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs |
DK1716162T3 (da) | 2003-12-30 | 2011-01-10 | Gilead Sciences Inc | Phosphonater, amidomonophosphonater, amidobisphosphonater til behandling af virussygdomme |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4590269A (en) * | 1984-03-29 | 1986-05-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines |
WO2003095665A2 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Pmea and pmpa cyclic producing synthesis |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021518403A (ja) * | 2018-03-22 | 2021-08-02 | バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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