JP2002506871A - ３１ＰＮＭＲにおけるｐＨマーカーとしてのアミノホスホネートの使用 - Google Patents

３１ＰＮＭＲにおけるｐＨマーカーとしてのアミノホスホネートの使用

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JP2002506871A
JP2002506871A JP2000536722A JP2000536722A JP2002506871A JP 2002506871 A JP2002506871 A JP 2002506871A JP 2000536722 A JP2000536722 A JP 2000536722A JP 2000536722 A JP2000536722 A JP 2000536722A JP 2002506871 A JP2002506871 A JP 2002506871A
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halogen
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ピエトリ，シルビア
ル・モワニユ、フランソワ
ミオラン，マルビナ
クルカジ，マルセル
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サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク（セー・エヌ・エール・エス）
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’が請求項１および８のように定義される式（Ｉ．１）および（Ｉ．２）に記載の化合物に関する。本発明は、また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｐ、Ｒ、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ａ’、ｐ’、Ｒ’、Ｔ’１、Ｔ’２が請求項１３および２３のように定義される式（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）に記載のアミノホスホネートの、３１Ｐ ＮＭＲ ｐＨインジケーターとしての使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な直鎖状または環式アミノホスホネート、および燐−３１ＮＭ
Ｒ分光学におけるｐＨマーカーとしてのその使用に関する。より一般的には、本
発明は、ＮＭＲ分光学におけるｐＨマーカーとしてのアミノホスホネート誘導体
の使用に関する。燐−３１ＮＭＲ分光学は、生体内での細胞外および細胞内ｐＨ
の測定のための効果的手段であるとわかっている。
【０００２】 本発明の利点は、生体内測定のために本質的条件である、測定を行う媒体を全
く破壊しないことである。
【０００３】 ３１Ｐ ＮＭＲにより得られる共鳴ピークの化学シフトの数値が、化合物が導
入された媒体のｐＨの関数として変化する場合、その化合物をｐＨマーカーとし
て用いることができる。優れた感度で広いｐＨ範囲においてｐＨマーカーとして
機能することができる理想的な非毒性化合物の開発には困難が存する。さらに要
求されることは、測定が、生理学的媒体の他の成分により、あったとしても殆ど
影響されてはならず、非常に小さいものでも、ｐＨ変化にしか反応すべきでない
ということである。
【０００４】 幾つかのマーカーが当該分野において提案されている。１つの最も一般的に用
いられているものは、全ての細胞中に存在する内因性化合物であることが利点で
ある無燐リン酸塩Ｐｉである。しかしながら、このマーカーは、正確な測定の実
行を妨げ得る２つの主要な下記欠点を有する（Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｌｉｅｓら著、（
１９８６年）Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．第５巻、１５
３〜１５４頁）： Ｐｉ含量は細胞中において通常低く、細胞の代謝状態により変化する； この化合物の感度の欠如は、細胞外ｐＨと細胞内ｐＨとの区別を可能にしない
。
【０００５】 ６−燐酸２−デオキシグルコースおよびホスホン酸メチルも試験された（Ｍ．
ＤｅＦｒｏｎｚｏら著、（１９８７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６２巻、
１１０３２〜１１０３７頁）。これらの研究の結果は、ホスホン酸メチルが６−
燐酸２−デオキシグルコースよりもかなり感度の高いマーカーであることを示し
ている。さらに、後者の化合物は代謝されないが、これは細胞に毒性であるとわ
かる。一方、低い毒性にも拘わらず、ホスホン酸メチルは、研究された腫瘍細胞
系の場合、細胞膜に対する全透過性の大きな欠点を有する。
【０００６】 ホスホン酸フェニルはもう１つの細胞外ｐＨマーカーである（Ｃｉｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６０巻、４号、１９８７年、４７２〜４７７年
を参照）。この化合物の欠点は、測定媒体中の特定のイオンの存在により３１Ｐ
化学シフトが影響されることである。さらに、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９４年、Ｃ１９５〜Ｃ２０３は、細胞外
ｐＨインジケーターとしてホスホン酸３−アミノプロピルを用いる可能性を報告
している。
【０００７】 本発明者は、ｐＨの測定において向上した感度を導くので、および、置換基に
依存して異なるｐＨ値の全範囲を包含することを可能にし、それにより、より酸
性または塩基性の強いｐＨ値での測定に関して高度の正確さを可能にするので特
に有利である一群の分子、すなわち、直鎖状または環式アミノホスホネートを発
見した。さらに、これらの分子は、比較的毒性が無い。
【０００８】 これらのアミノホスホネートの一部のみが新規である。これらの新規化合物は
式（Ｉ．１）または（Ｉ．２）で示される： 式（Ｉ．１）：
【０００９】
【化１１】 （式中、 Ｒは（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし； Ｒ１およびＲ２は独立に重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
シ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールお
よびニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜
Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または
２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６
）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ
６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以
上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基を表し： Ｒ３は水素または重水素原子；ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
および（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任
意に置換されているｎ−プロピル基または直鎖状（Ｃ５〜Ｃ１８）アルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロか
ら選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シク
ロアルキル基を表わす。） および、それらの薬学的に許容できる酸との塩。
【００１０】 式（Ｉ．２）：
【００１１】
【化１２】 （式中、 Ｒ’は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール基を表わす； Ｒ’１は水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび
ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１
８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以
上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（
Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基を表わし、 Ｒ’２およびＲ’３は一緒になって、下記２価基を表し：
【００１２】
【化１３】 ここで、−Ｃ（Ｌ１）（Ｌ２）−基はＲ’１を有する炭素に直接結合し、そこ
で、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は互いに独立に水素原子、重水素原子または（
Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし；Ｌ５お
よびＬ６は以下のように定義される： Ｒ’１が水素、ハロゲン、または重水素原子、任意に置換されている（Ｃ１〜
Ｃ１８）アルコキシ基、ニトロ基または任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）
シクロアルキル基を表わす場合、Ｌ５およびＬ６は、互いに独立に水素原子、重
水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル基または−
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を表わし； Ｒ’１が任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは任意に置換さ
れている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表わす場合、Ｌ５またはＬ６は素原子を表
わし、他の方は（Ｃ２〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表
し； Ｒ’１がメチルを表わし、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５が水素原子を表
わし、およびＲ’がエチルを表わす場合、Ｌ６はイソプロピルでない。） およびそれらと薬学的に許容できる酸との塩。
【００１３】 式（Ｉ．１）で示される化合物は直鎖状ホスホネートである。
【００１４】 式（Ｉ．２）で示される化合物は環式ホスホネートである。
【００１５】 本発明の要旨において、「アルキル」という表現は直鎖状または分岐状飽和炭
化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル
、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルまたは１−メチル−１−エチルプロピルを意味する。
【００１６】 アルキル基は、好ましくは、１〜１０個、より好ましくは、１〜６個の炭素原
子を含む。
【００１７】 「アルコキシ」という用語は、アルキルが前述のように定義される−Ｏ−アル
キル基を示す。
【００１８】 「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味し、フッ
素と塩素が好ましい。
【００１９】 本発明によれば、「シクロアルキル」という用語は、飽和した単環式または多
環式、好ましくは、単環式または二環式炭素環を意味する。
【００２０】 ３〜８個の環内炭素原子を含むシクロアルキルがより好ましい。
【００２１】 列挙され得るシクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルが好ましい。
【００２２】 「アリール」という用語は、単環式または多環式、好ましくは単環式または二
環式の芳香族炭化水素基で６〜１０個の環内炭素原子を含むもの、例えば、フェ
ニルおよびナフチルを意味する。
【００２３】 式（Ｉ．１）で示される直鎖状化合物のうち、好ましいものは、以下の条件の
１つまたは２つ以上に相当するものである： １）Ｒ３は水素原子以外である、 ２）Ｒ１およびＲ２がどちらも水素原子以外である、 ３）Ｒ３がニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８
）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任意に置換されているｎ
−プロピルまたは直鎖状（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル基を表わす。 Ｒ３が好ましくは、ｎ−プロピルまたは直鎖状（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル基を表わ
す。
【００２４】 ４）Ｒ１およびＲ２は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ６１）シ
クロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよびニトロから選択され
る１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；また
は択一的に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、
ニトロおよび（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される１または２以上の基
で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし；および、Ｒは（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わす。有利には
、Ｒ１およびＲ２は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリ
ール、例えばフェニルを表わす。
【００２５】 ５）Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わ
す。
【００２６】 ６）Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルを表わさない。
【００２７】 ７）Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は重水素原子、ハロゲン原子、ニトロま
たは任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシを表わす。
【００２８】 特に好ましい式（Ｉ．１）で示される直鎖状化合物は： ２−（プロピルアミノ）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン、 Ｎ−［１−フェニル−１−（ジエトキシホスホリル）エチル］−Ｎ−プロピル
］アミン である。
【００２９】 式（Ｉ．２）で示される環式化合物のうち、好ましいものは、Ｒ’が（Ｃ１〜
Ｃ１８）アルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択されるものである。
【００３０】 好ましい化合物のもう１つの群は、Ｒ’１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは水
素原子を表わしＲ’２およびＲ’３が一緒になって式：
【００３１】
【化１４】 （式中、Ｌ５およびＬ６は前述のように定義される。） で示される基を形成する式（Ｉ．２）で示される化合物からなる。
【００３２】 この群の化合物は、以下において下位群ＰＣとして示される。
【００３３】 好ましい化合物のこの下位群ＰＣにおいて、Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを
表わす場合、Ｒ’２およびＲ’３が一緒になって２価基：
【００３４】
【化１５】 （式中、Ｌ５はＨを表わしＬ６は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、例えば、フェニル
を表す。） を形成することが好ましい。
【００３５】 この下位群ＰＣにおいて、Ｒ’１が水素原子を表わす場合、Ｒ’２およびＲ’
３が一緒になって２価基：
【００３６】
【化１６】 （式中、Ｌ５はＨを表わしＬ６は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を表わし、そこでＲ’
は先のように定義される。） を形成することが好ましい。
【００３７】 全てのこれらの化合物中、Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ６〜Ｃ
１０）アリール基を表わすものが特に好ましい、 特に好ましいものは、以下の環式化合物である： ２，５−ビス（ジエトキシホスホリル）ピロリジン；および ２−メチル−２−ジエトキシホスホリル−５−フェニル−ピロリジン。
【００３８】 本発明は、環式誘導体のシスおよびトランスの両方の異性体、ならびに、式（
Ｉ．１）または（Ｉ．２）で示される化合物が１または２以上の非対称炭素を含
む場合、全てのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を包含する。
【００３９】 もう１つのその局面によれば、本発明は、３１Ｐ ＮＭＲにおけるｐＨマーカ
ーとしてのアミノホスホネートの使用に関する。
【００４０】 より一般的には、本発明は、式（ＩＩ．１）または（ＩＩ．２）で示される化
合物あるいはその薬学的に許容できる酸との塩のｐＨマーカーとしての使用に関
する： 式（ＩＩ．１）
【００４１】
【化１７】 （式中、 Ｔ１およびＴ２は独立に基−Ｒまたは−ＯＲを表わし； Ｒは（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし
； Ｒ１およびＲ２は独立に水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６
）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）
アリールおよびニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択され
る１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（
Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル
および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置
換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基
；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよび
ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１
１）シクロアルキル基を表し； Ｒ３は水素または重水素原子；ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択さ
れる１または２以上の基で任意に置換されており、任意に１位に−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ）２基を有する（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ハ
ロゲンおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以上の
基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表し； ｐは０または１を表わし； Ａは２価基−ＣＲ４Ｒ５−（ここで、Ｒ４およびＲ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２
を除いてＲ１およびＲ２について前述した意味を有する。）を表わす； ここで、前記化合物は、３個以上の−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を含まないと解され
る。
【００４２】 式（ＩＩ．２）：
【００４３】
【化１８】 （式中、 Ｔ’１およびＴ’２は独立に（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール；または−ＯＲ’基を表わし； Ｒ’は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリ
ール基を表わし； Ｒ’１は水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび
ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１
８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以
上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（
Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基；または（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択
される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアル
キル基を表わし； Ｒ’２およびＲ’３は一緒になって下記２価基を表わす：
【００４４】
【化１９】 （式中、−Ｃ（Ｌ１）（Ｌ２）−基は、Ｒ’１を有する炭素に直接結合し、ここ
で、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は互いに独立に水素原子、重水素原子；（Ｃ６
〜Ｃ１０）アルコキシから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択され
る１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル基；（
Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル
および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置
換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２
基；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよ
びニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ
１１）シクロアルキル基を表わし；および、Ｌ５およびＬ６は互いに独立に水素
原子；重水素原子；（Ｃ６〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアル
キル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよびニトロから選択される１また
は２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ
１１）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
る（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択さ
れる１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ基
；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基；または−Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ’）２基を表わし； Ｐ’は０または１を表わし； Ａ’は２価基−ＣＲ’４Ｒ’５−（ここで、Ｒ’４およびＲ’５は−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ’）２を除いてＲ’１について前述した意味を有する。）を表わす； ここで、前記化合物は、３個以上の−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を含まないと解さ
れる。
【００４５】 前記式（Ｉ．１）で示される化合物は、式（ＩＩ．１）で示される化合物の下
位群である。
【００４６】 Ｒ３の意味の一つは、１位に−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基を任意に有する、ｎ−プ
ロピルまたは直鎖状（Ｃ５〜Ｃ１８）アルキルである。これは、窒素原子に直接
結合しているｎ−プロピル基または（Ｃ５〜Ｃ１８）アルキル基の炭素原子が、
以下に示す−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基を有し得ることを意味する：
【００４７】
【化２０】 同様に、前記式（Ｉ．２）で示される化合物は、式（ＩＩ．２）で示される化
合物の下位群である。
【００４８】 本発明の１つの好ましい態様によれば、用いられるｐＨマーカーは、以下の条
件（ｉ）〜（ｘｉ）の１または２以上に相当する直鎖状ホスホネートである： ｉ） Ｒ３が水素原子以外である式（ＩＩ．１）で示される化合物； ｉｉ） Ｒ１およびＲ２がどちらも水素原子以外である式（ＩＩ．１）で示され
る化合物； ｉｉｉ） ｐが０を表わす式（ＩＩ．１）で示される化合物； ｉｖ） Ｒ３がニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１
０）アリールまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択される１または２以
上の基で任意に置換されており、任意に１位に−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基を有する
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすｉｉｉ）で定義される化合物； ｖ） Ｒ１およびＲ２が独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ６）
シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよびニトロから選択さ
れる１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよび（
Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任意に置換さ
れている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；または択一的に−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を
表わし、および、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル基を表わすｉｉｉ）で定義される化合物； ｖｉ） Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わし；Ｒ１およびＲ２が独立に、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよび
（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基から選択される１または２以上の基で任意に置
換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニル；または択一的に−Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ）２基を表わすｉｉｉ）で定義される化合物； ｖｉｉ） ２−（プロピルアミノ）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン
、Ｎ−［１−フェニル−１−（ジエトキシホスホリル）エチル］−Ｎ−プロピル
アミンおよびＮ−［１，１−ビス（ジエトキシホスホリル）メチル］−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミンから選択される化合物； ｖｉｉｉ） Ｐが１を表わし；Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わし；Ａが
−ＣＲ４Ｒ５−を表わし；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が独立に水素原子および
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わす式（ＩＩ．１）で示される化合物； ｉｘ） Ｎ−［（１−メチル−２−ジエトキシホスホリル）エチル］−Ｎ−ｎ
−ブチルアミン；およびエチル［１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２，２−（ジメ
チル）プロピル］［メチル］ホスフィネート； ｘ） Ｔ１が−ＯＲを表わし、Ｔ２が−Ｒを表わす式（ＩＩ．１）で示される
化合物； ｘｉ） Ｔ１およびＴ２が−ＯＲを表わす式（ＩＩ．１）で示される化合物。
【００４９】 本発明のもう１つの好ましい態様によれば、以下の条件（ｘｉｉ）〜（ｘｖｉ
ｉ）の１または２以上に相当する式（ＩＩ．２）で示される環式ホスホネートが
用いられる： ｘｉｉ） Ｒ’が水素原子以外である式（ＩＩ．２）で示される化合物； ｘｉｉｉ） Ｒ’１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０
）アリール基または基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を表わし、Ｒ’２およびＲ’３
が一緒になって式：
【００５０】
【化２１】 （式中、Ｌ５およびＬ６は式（ＩＩ．２）のように定義される。） で示される基を形成する式（ＩＩ．２）で示される化合物； ｘｉｖ）Ｌ５およびＬ６が独立に水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ
６〜Ｃ１０）アリール基または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基から選択され、Ｒ’が
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または水素原子を表わ
すｘｉ）で定義される化合物； ｘｖ） Ｎ−［（１−メチル−２−ジエトキシホスホリル）エチル］−Ｎ−ｎ
−ブチルアミン； ２−メチル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン； ２，２−ビス（ジエトキシホスホリル）ピロリジン； ２，２−ビス（ジイソプロポキシホスホリル）ピロリジン； トランス−２，５−ビス（ジエトキシホスホリル）ピロリジン； ２−フェニル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン； ２−メチル−２−ジエトキシホスホリル−５−フェニルピロリジン； および エチル２−メチルピロリジン−２−イルメチルホスフィネートから選択される
化合物； ｘｖｉ） Ｔ’１が−ＯＲ’表わしおよびＴ’２が（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル
または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表わす式（ＩＩ．２）で示される化合物； ｘｖｉｉ） Ｔ’１およびＴ’２が−ＯＲ’を表わす式（ＩＩ．２）で示され
る化合物。
【００５１】 前記式（Ｉ．１）および（Ｉ．２）で示される好ましい化合物の使用が、本発
明のもう１つの好ましい態様を形成する。
【００５２】 特に有利な態様において、ｐＨマーカーとして用いられる化合物は、２官能基
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を含む式（ＩＩ．２）で示されるもの、および、特に、 いずれかのＲ１が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を表わし； Ｌ５またはＬ６が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を表わす 式（ＩＩ．２）で示される化合物である。
【００５３】 以下の調製方法により、式（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）で示される化合物
、ならびに式（Ｉ．１）および（Ｉ．２）で示される化合物が合成できる。
【００５４】 Ａ） Ｐ’が０を表わし；Ｔ’１およびＴ’２が−ＯＲ’を表わし；およびＲ
’２およびＲ’３が一緒になって基：
【００５５】
【化２２】 （式中、Ｌ１〜Ｌ６は式（ＩＩ．２）のように定義される。） を形成し、分子内に１つの官能基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を含む化合物は、式（
ＩＩＩ）：
【００５６】
【化２３】 （式中、Ｒ’１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５およびＬ６は式（ＩＩ．２）の
ように定義され、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子を表わす。
） で示される化合物を、 式（ＩＶ）：
【００５７】
【化２４】 （式中、Ｒ’は式（ＩＩ．２）のように定義される。） で示される化合物と、ＮＨ３の存在下に反応させることにより調製することがで
きる。
【００５８】 反応条件は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される試薬の性質に依存し、当
業者により容易に決めることができる。反応は、通常、溶媒、例えば、極性プロ
トン性溶媒中で行われる。溶媒は、エタノールが有利である。温度は、通常、室
温ないし溶媒の還流温度の間に維持される。
【００５９】 式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、市販の化合物、または市販
の化合物から出発して当業者が容易に調製することができる化合物である。
【００６０】 この方法は、特許出願ＦＲ９３／０８９０６に説明されている。
【００６１】 Ｂ） 変形として、Ａ）段落で標的とされ、Ｒ’１がＨを表わさない式（ＩＩ
．２）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００６２】
【化２５】 （式中、Ｒ’１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５およびＬ６は式（ＩＩ．２）の
ように定義される。） で示されるピロリジンを、式：
【００６３】
【化２６】 で示される化合物（ＩＶ）に、式ＭＸｎ（Ｘはハロゲン原子、ＭはＢ、Ａｌ、Ｆ
ｅ、Ｇａ、Ｓｂ、Ｓｎ、Ａｓ、ＺｎおよびＨｇから選択される元素、およびｎは
、化合物ＭＸｎ中の元素Ｍの価数に対応する２〜５の整数である。）で示される
ルイス酸の存在下に作用させることにより調製することができる。ＭＸｎは、好
ましくはＢＦ３であり、この酸は、通常、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ複合体として用いら
れる。
【００６４】 反応は、室温において、エーテルなどの極性非プロトン溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランまたはジエチルエーテル中で実施することができる。好ましくは、１
０ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％過剰の式（ＩＶ）の化合物をピロリン（Ｖ）と反応さ
せる。 式（Ｖ）のピロリンは、下記の反応図式にしたがって調製することができる。
【００６５】
【化２７】 式中、Ｒ’１およびＬ１〜Ｌ６は、式（ＩＩ）に対して定義されるとおりであり
、Ｍ０はアルカリ金属、特にナトリウムまたはカリウムを表し、Ｘはハロゲン原
子を表わし、Ａｒは、任意にＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されるＣ６〜Ｃ１０芳
香族基を表す。
【００６６】 この反応図式によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｍ０がアルカリ金属を表わ
す式Ｍ０Ｎ３のアルカリ金属アジドと反応させる。Ｍ０Ｎ３は、好ましくはＮａ
Ｎ３であり、その反応は、テトラブチルアンモニウムクロライドなどの塩化アン
モニウムの存在下に、極性非プロトン溶媒中で実施する。名前を挙げることがで
きる溶媒の例としては、ジメトキシエタンがある。
【００６７】 規準としては、１モル当量〜３モル当量、好ましくは１モル当量〜２モル当量
のナトリウムアジドを式（ＩＩＩ）の誘導体と反応させる。
【００６８】 Ａｒが任意に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族ラジカルを表す式Ｐ（Ａｒ）
３のトリアリールホスフィンと式（ＶＩ）との反応、またはそれにより得られる
化合物は、一般に、極性非プロトン溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で行う
。Ａｒは有利にはフェニル基を表わす。反応は化学量論的である。その方法は、
過剰のＰ（Ａｒ）３の存在下で実施するのが好ましい。
【００６９】 環化は、溶媒、例えばペンタンなどの炭化水素を反応媒体に添加した後に、室
温で起こる。この反応は、必要な時間、時には３６時間継続するが、一般には、
５時間〜１５時間の反応が必要である。いずれにしても、当業者は、反応速度論
を向上させるために、本来知られている方法において、温度および溶媒を変更す
ることができる。
【００７０】 ｃ） さらに、上述のパラグラフＡ）で目標とされた式（ＩＩ．２）の化合物
、ただし式中、Ｌ６は水素原子を表わす、は、式（ＶＩＩＩ）の対応ニトロンの
還元により調製することができる。
【００７１】
【化２８】
【００７２】 使用される還元剤は、例えば、トリブチル錫ヒドリドまたはＮａＨＴｅである
。これについては、当業者は、Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎら、（１９８５）、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６，４６０３を参照することができ
る。
【００７３】 特許出願ＦＲ ９３／０８３０６には、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する一
般的な方法について記載されている。
【００７４】 変形として、式中、Ｌ２、Ｌ４およびＬ６が水素原子を表し、Ｒ’１が水素原
子以外である、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の反応ステップの順序を実施す
ることにより調製することができる：
【００７５】
【化２９】 式中、Ｒ’１、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ５およびＲ’は、（ＩＩ）で定義されたとおりで
ある。
【００７６】 化合物（Ｘ）と化合物（ＩＸ）の反応は、触媒量のトリエチルアミン、ピリジ
ンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下において、アセトニト
リルなどの極性非プロトン溶媒中で実施するのが好ましい。反応温度は、一般に
、室温と溶媒の還流温度の間にある。
【００７７】 ０℃〜１０℃の間の温度で、酢酸の存在下に、過剰の亜鉛と得られた式（ＸＩ
）の化合物を反応させることによって、求める化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。
【００７８】 この反応は溶媒中で実施することができる。この場合、エタノールなどの極性
プロトン性溶媒を選択するのが好ましい。
【００７９】 亜鉛の量は、化合物（ＩＸ）に対して１モル当量〜５モル当量の間が有利であ
り、好ましくは、１当量〜３当量の間である。
【００８０】 式（Ｘ）の化合物は、（ｉ）Ａｒｂｕｚｏｖ法にしたがって、塩化アセチルを
式Ｐ（ＯＲ’）３のトリアルキルホスファイトと反応させ、（ｉｉ）次いで、得
られたジアルキル２−オキソエチルホスホネートをヒドロキシルアミンと反応さ
せ、（ｉｉｉ）得られたオキシムを１−ニトロエチルホスホネート（Ｘ）まで酸
化させることによって容易に調製できる。後者の酸化反応については、特に、Ｚ
ｏｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，６６１〜６６３に記載されており、酸
化剤としてメタクロロ過安息香酸を使用する。このステップのセットは、すでに
以下のとおり報告されている。
【００８１】 ＣＨ３ＣＯＣｌ＋Ｐ（ＯＲ’）３→ＣＨ３ＣＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２＋Ｒ’Ｃ
ｌ ＣＨ３ＣＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２＋ＮＨ２ＯＨ→ＣＨ３Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）−Ｐ（
Ｏ）（ＯＲ’）２ ＣＨ３Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２→ＣＨ３ＣＨ（ＮＯ２）−Ｐ（
Ｏ）（ＯＲ’）２ 式中、Ｒ’は、式（ＩＩ．２）で定義したとおりである。
【００８２】 Ｄ） 式中、ｐ’は０を表し；Ｔ’１およびＴ’２は−ＯＲ’を表し；Ｒ’２
およびＲ’３は互いに結合して次のラジカルを形成し、
【００８３】
【化３０】 式中、Ｌ１からＬ６は式（ＩＩ．２）に定義されたとおりであり；また、Ｒ’１
は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を表わす式（ＩＩ．２）の化合物は、対応する次の式
（ＸＩＩ）の２−オキソピロリジンから調製することができる。
【００８４】
【化３１】 式中、Ｌ１〜Ｌ６は式（ＩＩ．２）に定義されたとおりである。
【００８５】 この方法にしたがって、−１０℃〜室温の範囲におよぶ温度で、不活性雰囲気
下において、Ｒ’が式（ＩＩ）で定義されたとおりである式Ｐ（ＯＲ’）３の適
当なトリアルキルホスファイトと２−オキソピロリジン（ＸＩＩ）を連続的に反
応させ、次いで、これと同じ温度において、Ｘがハロゲン原子を表わす式Ｐ（Ｏ
）Ｘ３のホスホリルハロゲン化物と反応させる。好ましい態様によれば、その反
応混合物を撹拌し続けるとともに、任意に１時間〜１０時間の間でその温度を室
温まで上昇させる。その後、その反応混合物は第２ステップにおいて水酸化アン
モニウムと反応させる。少なくとも２モル当量（化合物（ＸＩＩ）の量に対して
）のＰ（ＯＲ’）３およびＰ（Ｏ）Ｘ３がこの反応に必要である。
【００８６】 Ｅ） 式中、ｐ’は０を表し；Ｔ’１およびＴ’２は−ＯＲ’を表し；Ｒ’２
およびＲ’３は互いに結合して次式のラジカル
【００８７】
【化３２】 （式中、Ｌ１からＬ５およびＲ’１は式（ＩＩ．２）に定義されたとおりであり
；また、Ｌ６は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を表わす）を形成する式（ＩＩ．２）の
化合物は、以下の反応図式にしたがって調製することができる。
【００８８】
【化３３】 好ましい１つの態様によれば、（ＸＩＩＩ）と（ＩＶ）との反応は、大過剰の
化合物（ＸＩＩＩ）の存在下で実施し、５モル当量〜２０モル当量の化合物（Ｘ
ＩＩＩ）から満足できる収率が得られる。その反応は、アンモニアの存在下、室
温〜１００℃の間、好ましくは、２０℃〜７０℃の間の温度で起こる。第２ステ
ップでは、得られた式（ＸＩＶ）の化合物を化合物（ＩＶ）、好ましくは、過剰
の式（ＩＶ）の化合物と反応させる。化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＩＶ）のモル
比は、一般に、１０：１から２：１の間であり、好ましくは、５：１から２：１
の間である。
【００８９】 Ｆ） 式中、ｐが０を表し、Ｔ１およびＴ２が−ＯＲを表わす式（ＩＩ．１）
の線状化合物は、式（ＩＶ）の化合物の存在下に、式（ＸＶＩ）のアミンを式（
ＸＶＩＩ）のケトンに添加することによって容易に調製できる化合物である： Ｒ３−ＮＨ２ （ＸＶＩ） 式中、Ｒ３は式（ＩＩ）で定義したとおりであり、
【００９０】
【化３４】 式中、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＩ）で定義したとおりであり、
【００９１】
【化３５】 式中、Ｒは式（ＩＩ）で定義したとおりである。この反応は化学量的であるが、
過剰のアミン（ＸＶＩ）および／または亜リン酸塩（ＩＶ）の存在下で実施する
ことができる。アミン（ＸＶＩ）とケトン（ＸＶＩＩ）のモル比は０．２〜２の
間の範囲にあるのが好ましく、また、０．８〜１．８の間の範囲にあるのがより
好ましい。亜リン酸塩（ＩＶ）とケトン（ＸＶＩＩ）のモル比は、０．３〜２の
間の範囲にあるのが好ましく、０．５〜１．５の間の範囲にあるのがより好まし
い。
【００９２】 この反応は、溶媒なしに、または溶媒の存在下で実施することができる。好ま
しくは、溶媒として試薬を使用する。温度は２０℃〜５０℃の間で維持する。こ
の反応は室温で実施するのが有利である。
【００９３】 特定の１つの態様によれば、アルカリ金属硫酸およびＮａ２ＳＯ４／ＨＣｌ系
のような強酸の存在下において、アミン（ＸＶＩ）をケトン（ＸＶＩＩ）と室温
で反応させる。この場合、ケトン（ＸＶＩＩ）およびアミン（ＸＶＩ）の混合物
を調製し、それにＮａ２ＳＯ４／ＨＣｌ系を添加する。１時間から７２時間の反
応時間の後に、亜リン酸塩（ＩＶ）をその反応混合物に添加する。
【００９４】 ０．５当量から２当量のアルカリ金属硫酸、および触媒量の強酸を使用するの
が好ましい。アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウムおよびセシウム
から選択するが、ナトリウムが好ましい。
【００９５】 Ｇ） 式中、ｐは０を表し；Ｔ１およびＴ２は−ＯＲを表し；Ｒ３は−Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ）２基を含んでなる式（ＩＩ．１）の線状化合物は、Ｚ．ａｎｏｒｇ．
ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．４４４，２４９〜２５５（１９７８）にＶｏｎ Ｋ．Ｉｓ
ｓｌｅｉｂによって記載された方法を適応することにより調製することができる
。
【００９６】 この方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を合成するのが特により適切であり、
【００９７】
【化３６】 式中、Ｒは式（ＩＩ．１）で定義されたとおりであり、ＲａおよびＲｂは、互い
に独立に、硝酸カリウム、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１
０）アリール、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択された１個または
複数個のラジカルで任意に置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基を表わ
すか；あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらを結ぶ炭素原子で互いに結合して（
Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成する。
【００９８】 この方法にしたがって、式ＲａＲｂＣＨ−ＣＨＯのアルデヒドをアンモニアと
処理する。得られた化合物の加熱分解により、次式の二量体が得られ、 ＲａＲｂＣ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨＲａＲｂ これを１５℃から３５℃の間の温度において２当量の式（ＩＶ）の亜リン酸塩
と反応させる。
【００９９】
【化３７】 式中、Ｒは上述で定義したとおりである。
【０１００】 ＲａおよびＲｂが互いに独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、そ
れらを有する炭素原子が互いに結合して（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成
する（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、特に、この方法により調製する。
【０１０１】 Ｈ） ｐは０を表し；Ｔ１およびＴ２は−ＯＲを表し；Ｒ１またはＲ２のいず
れかが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を表わす式（ＩＩ．１）の線状化合物は、オキシ塩
化リンＰＯＣｌ３の存在下において、−１５℃から０℃の間の温度、好ましくは
、−１０℃から０℃の間の温度で、式（ＸＩＸ） Ｒ３−ＮＨ−ＣＯＨ （ＸＩＸ） のホルムアミド上に対して、Ｒが（ＩＩ．１）で定義したとおりである、２当量
の式Ｐ（ＯＲ）３の適切なトリアルキルホスファイトを作用させることによって
調製することができる。
【０１０２】 ２モル当量のトリアルキルホスファイトは一般に十分であるが、わずかにモル
過剰の亜リン酸塩を使用することは可能である。したがって、トリアルキルホス
ファイトと化合物（ＸＩＸ）のモル比は２．５から２の間であるのが好ましく、
２．２から２の間であるのがより好ましい。
【０１０３】 その反応は、一般に、−５℃で維持されたトリアルキルホスファイトおよびホ
ルムアミドの混合物からなる溶液へＰＯＣｌ３を添加することによって行う。
【０１０４】 この反応で使用されるＰＯＣｌ３のモル量は、化合物（ＸＩＸ）の１モル当た
り、２モルから２．５モルの間である。トリアルキルホスファイトに対するＰＯ
Ｃｌ３のモル比は１〜１．３の間である。
【０１０５】 Ｉ） 式中、ｐは１を表し；Ｒ１およびＲ２が水素原子を表す式（ＩＩ．１）
の線状化合物は、以下の方法を実施することによって調製することができる。
【０１０６】 第１ステップでは、Ｒが式（ＩＩ．１）で定義されているとおりである式Ｐ（
ＯＲ）３のトリアルキルホスファイトを式（ＸＸ）
【０１０７】
【化３８】 のクロライドと８０℃〜２００℃の間の温度において反応させる。この反応は、
Ｎ．Ｄ．ＤａｗｓｏｎらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，５３１２〜５
３１４，１９５２にさらに詳細に記載されている。当業者は、接触するように入
れる様々な試薬の性質に反応条件を適応させる方法を知っているであろう。この
反応は、無溶媒中、１４０℃〜１８０℃の温度で実施するのが好ましい。この第
１ステップから得られた、次式
【０１０８】
【化３９】 の生成物を式Ｒ３−ＮＨ２のアミンと、水素化物の存在下で、好ましくは、Ｎａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３および酢酸などのＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸の存在下で反
応させる。この反応は、ハロゲン化炭化水素系溶剤（ジクロロエタンなど）の存
在下に、１５℃〜３５℃の間の温度、例えば室温（２２℃）で実施するのが好ま
しい。この反応の後に、所望の式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【０１０９】 これらの２ステップにおいて使用される反応は化学量的である。したがって、
当モル量の亜リン酸塩Ｐ（ＯＲ）３およびクロライド（ＸＸ）、ならびに、当モ
ル量の化合物（ＸＸＩ）およびアミンＲ３−ＮＨ２をそれぞれ接触させて入れる
。第２のステップでは、化合物（ＸＸＩ）に対するアルキルカルボン酸のモル比
は１から５の間、好ましくは１から２の間であってよい。さらに、化合物（ＸＸ
Ｉ）に対する水素化物のモル比は、１から１．５、好ましくは、１から１．２の
間に調節することができる。
【０１１０】
【化４０】
【０１１１】 Ｊ） 式中、ｐ’は１を表し；Ｔ’１およびＴ’２は−ＯＲ’を表わし；Ｒ’
２およびＲ’３は、ともに結合して、Ｌ１からＬ６が式（ＩＩ．２）に定義され
るとおりであり、かつ、それらの分子中にただ１つの官能基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’
）２を含んでなるラジカルを形成する一般式（ＩＩ．２）の化合物は、（ｉ）Ｌ
１からＬ６、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５は上記に定義したとおりであり、Ｐｒ
ｏは例えばベンジルオキシカルボニル基などのアミン官能基に対する保護基を表
わす式（ＸＸＩＩ）の化合物を、
【０１１２】
【化４１】 Ｒ’が式（ＩＩ．２）で定義したとおりである式Ｐ（ＯＲ’）３のホスホリル誘
導体と反応させること、（ｉ）第１ステップ（ｉ）によって得られた生成物の第
二級アミン官能基を脱保護すること、によって調製することができる。 この合成方法は、特に、ＦＲ−Ａ−２ ７０７ ９９０に記載、説明されてい
る。
【０１１３】 ピロリジン環の環内窒素を保護するために使用することができる保護官能基は
、有機化学において従来から使用されるものである。当業者は、例えば、Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ発行、１９９１を参照できる。また、この本には対応する脱
保護方法について記載されている。
【０１１４】 式（ＸＸＩＩ）の化合物は、Ｌ１からＬ６、Ｒ’１およびＰｒｏが化合物（Ｘ
ＸＩＩ）に対して上記に定義したとおりである式（ＸＸＩＩＩ）
【０１１５】
【化４２】 の化合物から２ステップで調製することができる。
【０１１６】 第１ステップでは、化合物（ＸＸＩＩＩ）を水銀ジアセテートと反応させ；得
られた製品を引き続きヨウ化カリウムおよびヨウ素で処理することからなる第２
ステップによって、式（ＸＸＩＩ）の対応化合物が直接的に導かれる。 式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、当業者が、従来の有機化学プロセスを使用して
、市販の化合物から開始することによって容易に調製できる。 Ｋ） Ｅ）に定義されるような式（ＩＩ．２）の化合物であって、この場合、
Ｌ５およびＲ’１がＨである化合物は、また、次の図式によって調製することが
できる。 ステップ１：ピロリジン−２，５−ジホスホン酸の合成。
【０１１７】
【化４３】 ステップ２：エステル化。
【０１１８】
【化４４】 Ｌ） 式中、ｐ’が０であり、Ｔ’１およびＴ’２のうちの少なくとも１つが
（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表わす式（ＩＩ．
２）の化合物は、次の合成図式にしたがって調製することができる。
【０１１９】
【化４５】 式中、Ｔ’１、Ｔ’２、Ｒ’１およびＬ１〜Ｌ６は、上述の式（ＩＩ．２）に定
義されるとおりであり；ａｌｋは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わし、また、ＧＰ
は脱離基、好ましくは、塩素などのハロゲン原子を表す。
【０１２０】 ホスフィン酸エステルＸＸＸａとシリル誘導体ＸＸＸＩとの反応は化学量的で
ある。したがって、一般に、化合物ＸＸＸａに対する化合物ＸＸＸＩのモル比は
、１から１．５の間、好ましくは１から１．２の間である。
【０１２１】 この反応は、塩基、好ましくは第三級アミンなどの有機塩基の存在下で実施す
る。好適な塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよ
びＮ，Ｎ−ジエチルアニリンである。
【０１２２】 ＸＸＸａとＸＸＸＩの反応は、ジクロロメタン、四塩化炭素またはジクロロエ
タンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素のような極性溶媒中で実施するのが好まし
い。
【０１２３】 反応温度は−２０℃から１０℃の間で維持するのが好ましく、−５℃から５℃
の間であるのがより好ましい。
【０１２４】 第２ステップでは、得られた化合物ＸＸＸＩＩを式ＸＸＸＩＩＩの好適なピロ
リンと反応させる。この反応は、上述で得られた化合物ＸＸＸＩＩの中間体の単
離なしに、原位置で行うのが好ましい。
【０１２５】 一般に、１〜１．５、好ましくは１〜１．２のシリル誘導体ＸＸＸＩＩに対す
るピロリンＸＸＸＩＩＩのモル比が好適である。
【０１２６】 ＸＸＸＩＩＩとＸＸＸＩＩとの反応は、一般に、上述の定義のようにハロゲン
化脂肪族炭化水素などの極性溶媒中で実施する。
【０１２７】 この方法は、特に、Ｔ’１が（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０
）アリールを表わし、Ｔ’２が−ＯＲ’を表わす上述の化合物（ＩＩ．２）を調
製するのに好適である。
【０１２８】 Ｍ） 式中、ｐが０を表し、Ｔ１とＴ２のうちの少なくとも１つが−Ｒを表わ
す式（ＩＩ．１）の化合物は、次の反応図式にしたがって調製することができる
。
【０１２９】
【化４６】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ１およびＴ２は上記式（Ｉ．１）に定義したとおり
である。
【０１３０】 この反応は、無溶媒の中で、または試薬ＸＸＸｂおよびＸＸＸＩＶを溶解する
ことが可能な不活性溶媒の存在下で実施することができる。
【０１３１】 適温は、１５℃から８０℃の間、好ましくは３０℃から５０℃の間の温度であ
る。
【０１３２】 式ＸＸＸａおよびＸＸＸｂの化合物は、有機化学の標準方法にしたがって従来
通りに調製する。
【０１３３】 説明上、［式中、Ｔ１（またはＴ’１）は、（それぞれ）−ＯＲ（またはＯＲ
’）を（それぞれ）表し、Ｔ２（またはＴ’２）は、（それぞれ）Ｒ（または（
Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）を（それぞれ）表わ
す］ ホスフィン酸エステルＸＸＸａ（またはＸＸＸｂ）は（それぞれ）、式中、ｈａ
ｌ１はハロゲン原子、好ましくは塩素を表わし、ａｌｋ０は（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシを表わす式（ａｌｋ０）（Ｔ１）Ｐｈａｌ１（または（ａｌｋ０）（Ｔ’
１）Ｐｈａｌ１）のハロ亜リン酸塩を（それぞれ）、式中、ｈａｌ２はハロゲン
原子、好ましくはヨウ素原子を表す式Ｔ２Ｍｇｈａｌ２（またはＴ’２Ｍｇｈａ
ｌ２）のマグネシウム試薬と（それぞれ）反応させ、さらに、得られた化合物を
ハロゲン化アンモニウム、例えば、塩化アンモニウムと反応させることによって
得ることができる。この反応の順序は次のように図式的に表わすことができる。
【０１３４】
【化４７】 イミンＸＸＸＩＶは、有機化学の既知の方法にしたがって、例えば、アルデヒ
ドに対するアミンの作用によって従来通りに調製する。
【０１３５】 化合物ＸＸＸＩは購入可能であるか、当業者は市販の化合物で開始することに
よって容易に調製できる。
【０１３６】 本方法は、Ｔ１が−Ｒを表わし、Ｔ２は−ＯＲを表わす上述の化合物（ＩＩ．
１）を調製するのに特に好適である。
【０１３７】 式（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）（または（Ｉ．１）および（Ｉ．２））の
化合物は（それぞれ）、有機酸または無機酸、例えばピクリン酸、シュウ酸、酒
石酸、マンデル酸またはショウノウスルホン酸を有するそれらの塩類の形態で単
離することができる。しかしながら、生理学的に許容し得る塩類は、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩
、２−ナフタレンスルホン酸塩、またはパラ−トルエンスルホン酸塩が好ましい
。
【０１３８】 式（ＩＩ．２）のホスホン酸塩のオリジナリティは、主としてそれらの硬質の
環状構造にある。
【０１３９】 式（ＩＩ．２）の化合物のうち、Ｒ’が水素原子以外であるものが好ましい。
（線状ホスホン酸塩である）式（ＩＩ．１）の化合物はすべて、Ｒが水素原子以
外であるものである。
【０１４０】 式（ＩＩ．２）中のＲ’および式（ＩＩ．１）中のＲが水素原子以外である場
合、１種以上の官能基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２は
、それぞれホスホン酸基の形態である。
【０１４１】 本発明のすべての化合物において、３１Ｐ ＮＭＲのリンの化学シフトはｐＨ
に依存する。さらに詳しくは、リンの化学シフトは、調べている式（ＩＩ．１）
または（ＩＩ．２）の化合物のｐＫａに近いｐＨ値に対して変化が大きい。また
、ｐＫａ値から離れているｐＨ値の場合には、リンの化学シフトは定数に傾いて
いる。
【０１４２】 ｐＨの機能としてのリンの化学シフト（δ）における変動は、次のように図式
的に表わすことができる。
【０１４３】
【表１】
【０１４４】 驚くことに、発明者らは、本発明の化合物中の官能基、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）
２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２がすべてホスホン酸塩（Ｒ’≠Ｈ、および、Ｒ≠
Ｈ）の形態である場合、差、Δδ＝δｂ−δａが特に大きいことがわかった。Δ
δの値が大きいからには、ｐＨ測定感度も高くなる。したがって、式中、Ｒまた
はＲ’がそれぞれ水素原子以外である式（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）の化合
物は、特に、感度が高く確実なｐＨマーカーである。
【０１４５】 先行技術のｐＨマーカーは、一般に、２〜３ｐｐｍの差Δδを示すが、式中、
Ｒ’が水素原子以外である式（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）の本発明の化合物
は４倍大きいΔδを有している。
【０１４６】 置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（またはＲ’１、Ｒ’２およびＲ’３）の（それ
ぞれの）性質によって、式（ＩＩ．１）（または（ＩＩ．２））の化合物のｐＫ
ａ値は（それぞれ）変化する。事実上、ｐＫａ値は、これら置換基の電子求引性
または電子供与作用に依存する。
【０１４７】 Ｒ’が水素原子を表わす場合、式（ＩＩ．２）の化合物のファミリーは、Ｒ’
がＨでない式（ＩＩ．２）の化合物の対応ファミリーとともに得られたｐＫａ分
布と比較すると、やや狭いｐＫａ分布を有している。
【０１４８】 同様に、式（ＩＩ．１）の本発明の化合物は、次式（ＩＩ．３）の化合物を結
合している化合物の対応ファミリーと比較すると広いｐＫａ値の分布を有してい
る：
【０１４９】
【化４８】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＩ．１）で定義したとおりであり、Ｒ’’
は水素を表わすか、式（ＩＩ．１）のＲについて定義したとおりである。
【０１５０】 さらに詳しくは、本発明の化合物は２〜９の間のｐＫａ値を有している。 また、ジホスホリル化合物、特に、式（ＩＩ．２）の環式ジホスホリル化合物
はより大きなΔδ変動値を与えることに留意されたい。
【０１５１】 ｐＨマーカーとして機能する上述の式（Ｉ．Ｉ）（Ｉ．２）（ＩＩ．１）およ
び（ＩＩ．２）の化合物の能力を証明するために、ｐＨの作用に伴う３１Ｐ Ｎ
ＮＲピークの化学シフトにおける変動を研究した。得られた結果により滴定曲線
を図示することができた。
【０１５２】 添付の図１〜８は、次の化合物を使用して得られた滴定曲線である。
【０１５３】 図１は、２−メチル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン、化合物１に関す
る滴定曲線である。
【０１５４】 図２は、２，２−ビス（ジエトキシ−ホスホリル）ピロリジン、化合物２に関
する滴定曲線である。
【０１５５】 図３は、２，２−ビス（ジイソ−プロポキシホスホリル）ピロリジン、化合物
３に関する滴定曲線である。
【０１５６】 図４は、２，５−ビス（ジエトキシ−ホスホリル）−２，５−ジメチルピロリ
ジン、化合物４に関する滴定曲線である。
【０１５７】 図５は、２−フェニル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン、化合物５に関
する滴定曲線である。
【０１５８】 図６は、Ｎ−プロピル−Ｎ−［１−フェニル−１−ジエトキシホスホリルエチ
ル］アミン、化合物６に関する滴定曲線である。
【０１５９】 図７は、２−プロピルアミノ−２−ジエトキシホスホリルプロパン、化合物７
に関する滴定曲線である。
【０１６０】 図８は、Ｎ−［（１−メチル−２−ジエトキシホスホリル）エチル］−Ｎ−ｎ
−ブチルアミンに関する滴定曲線である。
【０１６１】 各測定は、リン酸緩衝液に溶解した試験化合物の５ｍＭ溶液を使用し、３７℃
で４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光法装置にて行った。
【０１６２】 下記の表１には、各試験化合物に対してプロットされたカーブを使用して測定
されたｐＫａ値を報告している。
【０１６３】
【表２】
【０１６４】 測定されたｐＫａ値は、化合物１〜７は、非常に広いｐＨ範囲にわたるｐＨ測
定を可能にすることを示している。より一般には、式（Ｉ．１）（Ｉ．２）（Ｉ
Ｉ．１）および（ＩＩ．２）の化合物の置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、
Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’の性質を修飾することによって、最も酸性の値に至る
までの異なるｐＨ域において特に高感度であるｐＨマーカーであり、そのｐＫａ
の周囲のｐＨ域においてのみ優れた測定精度を保証する所与の化合物を提供する
ことができる。既知の化合物では細胞の酸性の区画を研究することが不可能であ
るので、このことは、既知のｐＨマーカーに勝る確かな利点を示している。
【０１６５】 したがって、式（Ｉ．Ｉ）（Ｉ．２）（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）の化合
物は、細胞内ｐＨの測定においてより高い正確性を付与する、特に有利なｐＨマ
ーカーである。
【０１６６】 ジホスホリル化合物が高ＮＭＲ感度を付与し、それによって要求されるマーカ
ーの濃度を低減することが可能になることが確認される。
【０１６７】 比較目的で、化合物１および無機リン酸塩の感度を比較するために３つの追加
的実験を実施した。
【０１６８】 ｐＨの作用に伴うリン−３１化学シフトにおける変動の試験：測定値は、リン
酸緩衝液に溶解した試験化合物の５ｍＭ溶液を使用して、２２℃または３７℃で
、それぞれ４００ＭＨｚ ＮＭＲ装置を使用して得た。
【０１６９】 得られた結果は、図９〜１１に報告する。
【０１７０】 図９は、２２℃における化合物１に関する滴定曲線である。
【０１７１】 図１０は、２２℃における無機リン酸塩に関する滴定曲線である。
【０１７２】 図１１は、３７℃における無機リン酸塩に関する滴定曲線である。
【０１７３】 これらのカーブは、ｐＨが４から１０の間で変化する場合、３１Ｐ ＮＭＲに
おける無機リン酸塩ピークの化学シフトは、３７℃において０．０６２〜２．７
４１の間で（図１１）、２２℃において０．０８６〜２．４８１の間で（図１０
）、すなわち、実験条件によれば２．６７９から２．３９５の間の振幅で変化す
ることを示している。一方、化合物１の場合には、ｐＨが４〜１０の間で変化す
ると、３１Ｐ ＮＭＲのリンピークの化学シフトは、３７℃において２３．１８
５〜３２．８３４の間で（図１）、２２℃において２３．１３７〜３２．７７９
の間で（図９）、すなわち、実験条件によれば９．６４９〜９．６４２の間の振
幅で変化する。
【０１７４】 これらの様々な化合物のｐＫａ値を下記の表２に報告する。
【０１７５】
【表３】
【０１７６】 これらの結果は、式（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）の化合物で得られた高測
定感度を示している。
【０１７７】 したがって、式（Ｉ．１）（Ｉ．２）（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）の化合
物が無機リン酸塩よりも優れていることが明らかである。
【０１７８】 式（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）の化合物は、概して特に非毒性であり、（
認められる十分な量の中で、しかし、非毒性を保持するのに十分な少量で）心筋
細胞または肝細胞に入り込むことによって、細胞内および細胞外の媒体のｐＨ値
測定が可能となる。さらに好ましくは、非常に酸性（ｐＨ５）の小胞を所有する
肝臓の場合には、マーカー、２−ジエトキシホスホリル−２−メチルピロリジン
は同時に３つの測定、すなわち、細胞外の媒体、細胞質ゾルの媒体、（２−ジエ
トキシホスホリル−２−メチルピロリジンの場合、細胞内アシドーシスの作用と
してのリンの化学シフトにおける変動が虚血のうちに確認され、それは、例えば
、細胞内Ｐｉの変動と完全に関連している）および小胞内媒体（機能が未だ決定
されていない小胞）の測定を可能にする。
【０１７９】 したがって、式（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）の化合物は、異なる細胞オル
ガネラの機能およびそれらの機能を確保している陽子流についてさらに理解を深
めることを可能にする非常に強力なツールである。
【０１８０】 実施例では、次の略語を使用した。
【０１８１】 ｉＰｒ：イソプロピル ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル ＣＨＣｌ３：クロロホルム ｂｐ：沸点 δ：化学シフト ｓ：一重項； ｄ：二重項； ｔ：三重項； ｄｄ：二重二重項； ｑ：四重項； ｓｅｘｔ．：六重項； ｍ：多重項； Ｊ：結合定数。
【実施例】
【０１８２】 実施例１ 次式化合物１の合成。
【０１８３】
【化４９】 ２−メチルピロリン４（１０．９ｇ；０．１３モル）および亜リン酸ジエチル
（２１．７ｇ；０．１６モル）の混合物を室温で７日間撹拌した。ＨＣｌ溶液（
１Ｎ）１５０ｍｌを添加した後、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍｌ）で混合
物を洗浄した。その後、その水相を炭酸ナトリウムで塩基化し、生成物をＣＨＣ
ｌ３（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下で濃縮した。無色で油状の形態の化合物１が得られた（２７．３０ｇ；９５％
）。
【０１８４】 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３１５，１２３５，１０５５，１０３７，９５
８；３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）２９．６；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ
）２９．９；１ Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，１００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．１０（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，６Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０−１．８０（
ｍ，３Ｈ）；２．００−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ
）；３．７０−４．５０（ｍ，４Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６．６３；１６．７２；１９．５３
；２６．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；３５．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；４
７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５０．３５（ｄ，Ｊ＝１５０．７Ｈｚ）；６
２．０５；６２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 元素分析：Ｃ９Ｈ２０ＮＯ３Ｐに対する計算値：Ｃ：４８．８９；Ｈ：９．１
１；Ｎ：６．３３； 実測値：Ｃ：４８．４９；Ｈ：９．１５；Ｎ：６．２４。 実施例２ 次式の化合物２の合成。
【０１８５】
【化５０】 ２−ピロリジノン（１８．５ｇ；０．２２モル）およびトリエチル亜リン酸塩
（９．４２モル）の溶液に、オキシ塩化リン（４０ｍｌ；０．４４モル）を−５
℃で１時間１５分にわたって添加した。その反応媒体を室温で５時間を撹拌し、
次いで、氷（３００ｇ）および３２％アンモニア水（３００ｍｌ）の混合物へ注
いだ。水相をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を減圧下
で蒸発させて黄色油状物を得た。その油状物をジクロロメタン１００ｍｌに溶解
し、水２００ｍｌを添加し、さらに、ｐＨ１まで３７％塩酸を添加した。水相を
ジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄した。水酸化ナトリウムおよび炭酸ナト
リウムをｐＨ１０まで添加し、水相をジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で抽出し
た。有機相をナトリウム硫酸で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてｇｅｍ−
ビスホスホネートを得た。その結果、求める生成物３３．４ｇが得られた（４７
％の収率）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６） δ（ｐｐｍ）１．１０（ｔ，６Ｈ
Ｊ＝７．１Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．１１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ；ＪＨａ
−Ｈｂ＝７．２Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；２．４２（ｎ，２
Ｈ，ＪＨａ−Ｈｂ＝７．２Ｈｚ，ＪＰ−Ｈ＝１７．７Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ
２（ｂ）ＣＨ２（ａ）−Ｃ）；２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＨＮ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；４．１７（ｍ，８Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）；１３ Ｃ（１００ＭＨｚ）；（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６．５（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝
７．２Ｈｚ，ＣＨ３−ＣＨ２ＯＰ）；１６．６（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝５．５Ｈｚ，Ｃ
Ｈ３−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ−），２６．５（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝３．１Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；３１．２（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝３．０Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；４７．７（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝４．０Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；６２．７（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝３．６Ｈｚ，ＣＨ３−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−Ｐ−）；６２．８（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝１５１．８Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；６３．４（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ３−ＣＨ２
−Ｏ−Ｐ−）；３１ Ｐ（４０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２２．５ｐｐｍ； ＩＲ（溶媒無）：３４８０（ＮＨ）；２９８２，２９３２；２９０９；２８６９
；１４５６；１３９２；１２４３；（Ｐ＝Ｏ）；１１６４（Ｐ−ＯＣ２Ｈ５）；
１０４４；９６８；７９４；７３２；６４５；５８０；５３６ｃｍ−１ ｂｐ：１４０℃（８ Ｐａ） ｐＫａ：３．５ Ｒｆ：０．３９（アセトン）；０．４３（ジクロロメタン／エタノール：１９／
１）。 実施例３ 次式の化合物３の合成。
【化５１】 実施例２と同様の方法を用い、オキシ塩化リン、２−ピロリジノンおよびトリ
イソプロピル亜リン酸塩から始めて、標記化合物３７．２ｇを得た（４５％収率
）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．２２（ｄ，６Ｈ
ＪＨ−Ｈ＝６．１Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．２７（ｄ，６Ｈ，ＪＨ
−Ｈ＝６．４Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．２８（ｄ，６Ｈ，ＪＨ−Ｈ
＝６．３Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．３１（ｄ，６Ｈ，ＪＨ−Ｈ＝６
．２Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
ＪＨ−Ｈ＝６．９Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；２．３７（ｔｔ
，２Ｈ，ＪＨ−Ｈ＝７．３Ｈｚ，ＪＰ−Ｈ＝１７．７Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｃ）；２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｃ）；４，８７（ｍ，１Ｈ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；５．００
（ｍ，１Ｈ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１３ Ｃ（１００ＭＨｚ；Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）２３．８（ｔ，３ＪＣ−Ｐ＝６
．７Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；２４．０（ｔ，３ＪＣ−Ｐ＝６．４Ｈｚ
，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；２４．４（ｓ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；２４
．７（ｓ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；２６．４（ｔ，３ＪＣ−Ｐ＝３．３Ｈｚ
，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；３１．０（ｔ，２ＪＣ−Ｐ＝３．４Ｈ
ｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；４７．７（ｔ，３ＪＣ−Ｐ＝４．６
Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；６３．１（ｔ，１ＪＣ−Ｐ＝１５
１．１，ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；７０．８（ｔ，２ＪＣ−Ｐ＝６
．７Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；７１．７（ｔ，２ＪＣ−Ｐ＝６．２Ｈｚ
，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；３１ Ｐ（４０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ ２１．２ｐｐｍ； 元素分析：Ｃ１６Ｈ３５ＮＯ６Ｐ２に対する計算値； Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ４８．１２ ８．８３ ３．５１ 実測値（％） ４８．２１ ８．８０ ３．５１ 実施例４ 次式の化合物５の合成。
【化５２】 ａ）２−フェニルピロリン
【０１８６】 不活性雰囲気下に、コンデンサーを具備した２５０ｍｌの２ツ口丸底フラスコ
中で、ジメトキシエタン６０ｍｌに溶解したクロロブチロフェノン（０．０７８
ｍｏｌ）１４ｇおよび１．５当量のアジ化ナトリウム（７．６ｇ；０．１１７ｍ
ｏｌ）をテトラブチルアンモニウムクロライド０．５ｇと混合した。
【０１８７】 混合物を１６時間、油浴上で維持した。反応混合物をセライトを通して濾過し
た。エチルエーテルとの抽出および減圧下における溶媒の蒸発の後に、粗製物１
６．２ｇを濃い油状物の形態として得た。この油状物は浄化しなかった。
【０１８８】 ５００ｍｌの３ツ口丸底フラスコ中に、その粗製物を無水エチルエーテル２０
０ｍｌとともに入れ、トリフェニルホスフィン（０．７７７ｍｏｌ）２０．４ｇ
をいくつかの部分に分けて添加した。これにより窒素の発生が生じ、安全管の設
置により確認することができる。次いで、ペンタン１００ｍｌを添加し、磁気的
撹拌を行いながらその混合物を室温で１２時間置いた。析出したトリフェニルホ
スフィンオキシドを焼結漏斗上で濾過した。減圧下での溶媒蒸発後に、粗製物１
２．５ｇが得られた。ピロリンはペンタンから再結晶化した。 １Ｈ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：７．９−７．８（ｍ
，２Ｈ），；７．４−７．３（ｍ，３Ｈ）；４．１−４（ｔｔ，２Ｈ）；２．９
−２．８（ｔｔ，２Ｈ）；２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）。 ｂ） ２−フェニル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン 磁気的撹拌を行いながら、エチルエーテル中で、亜リン酸ジエチル１．２当量を
ａ）で調製したピロリン１２．５ｇに２４時間にわたって添加し、かつ、ジエチ
ルエーテル／トリフルオロボラン触媒１ｍｌを添加した。
【０１８９】 ｐＨ１が得られるまで反応混合物を０．１Ｎの塩酸溶液で処理した。このよう
に得られた水相を、ｐＨ８が得られるまで水酸化ナトリウム溶液で処理した。そ
の処理はＮａ２ＣＯ３を添加することによって終了し、次いで、その混合物をＮ
ａＣｌで飽和した。得られた混合物をジクロロメタン（４×３０ｍｌ）で再び抽
出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下において溶媒を蒸発させた後
、黄色油状物の形態の粗製物９．８ｇ（４５％収率）が得られた。亜リン酸塩は
減圧下で蒸発させた。ピロリジンは、溶出剤としてアセトン／ペンタン（１／３
）を用いたシリカのクロマトグラフィーによって精製し、６０％の収率を得た。 ３１Ｐ（Ｃ６Ｄ６）δ ２６．９ｐｐｍ；１ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）： ０．９２（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３，３ＪＨＨ＝７．０７Ｈｚ）；０．９７（
３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３，３ＪＨＨ＝７．０７Ｈｚ）；１．４５−１．３４（
１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；１．６９−１．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；２．２４−２．１
５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；２．４９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＮＨ）；２．６３−
２．５１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；２．７９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）：３．０−２．９
４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；３．８５−３．６７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；３
．９４−３．８７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；７．１１−７．０６（１Ｈ，
ｍ，Ｈａｒ）；７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ，Ｈａｒ）；７．８３−７．７９
（２Ｈ，ｍ，Ｈａｒ）。 １３Ｃ（１００．６，ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：１６．７８および１６．８３（Ｏ
ＣＨ２ＣＨ３）；２５．９４（ＣＨ２（３），Ｊ＝９．０５Ｈｚ）；３７．３（
ＣＨ２（２））；４７．２２（ＣＨ２（４），Ｊ＝９．０５Ｈｚ）；６２．６６
および６３．０４（ＯＣＨ２ＣＨ３，Ｊ ７．０Ｈｚ）：６７．７（Ｐｈ−Ｃ１
−Ｐ，Ｊ＝１４９．９Ｈｚ）；１２７．４１（ＣＨ（８），Ｊ＝３．０Ｈｚ）；
１２８．３６（ＣＨ（６），Ｊ＝３．０Ｈｚ）；１２８．４９（ＣＨ（７），Ｊ
＝４．０１Ｈｚ）；１４２．７ Ｃ（５）。 実施例５ 次式の化合物６の合成。
【化５３】 ベンゾフェノン（０．０２９モル；１当量）３．４５ｇ、ｎ−プロピルアミン
（０．０４７モル；１．６当量）２．８ｇ、濃塩酸２滴、およびＮａ２ＳＯ４（
０．０３モル；１当量）４．３ｇを磁気的撹拌下に反応器へ導入した。室温で３
日間撹拌した後、亜リン酸ジエチル（０．０３５モル：１．２当量）４．８３ｇ
を反応混合物に添加した。室温で１０日間撹拌した後、酸−塩基処理を実施し、
期待する化合物を得た。収率は５１％であった。 実施例６ 次式の化合物７の合成。
【化５４】 アセトン（０．４モル；１当量）２４ｇ、亜リン酸ジエチル（０．２モル；０
．５当量）２８ｇ、およびｎ−プロピルアミン（０．４２モル；１当量）２５ｇ
を磁気的撹拌下に反応器へ投入した。その混合物を反応させるために室温で３日
間置いた後、求める化合物を得るために酸−塩基処理を実施した。その化合物は
０．０６ｍｂａｒで７０℃の沸点を有していた。収率は６６％であった。 実施例７
【０１９０】 ２，５−ビス（ジエトキシホスホリル）−２，５−ジメチルピロリジン（化合
物４）の合成。 ステップ１ ジエチル（２，５−ジメチル−１−ピロリン−５−イル）ホスホネートの調製
。 ヘキサン−２，５−ジオン（２５．６８ｇ；０．２２５モル）およびジエチル
亜リン酸塩（２２．４８ｇ；０．１６３モル）を凝縮器および磁気撹拌機を装備
した５００ｍｌの３ツ口丸底フラスコに入れた。次いで、アンモニアを３５℃の
温度で２１時間、沸騰させた。その後、その反応混合物をｐＨが１になるまで０
．１ＭのＨＣｌ溶液で処理し、その後に、ジエチルエーテルで抽出した。得られ
た水相は、ｐＨが１０になるまでＮａＨＣＯ３を添加することによって処理した
。アミンは、撹拌を行いながら、ジエチルエーテルおよび大過剰のＮａ２ＣＯ３
を添加することにより塩析した。次いで、水相をジエチルエーテルで抽出し、そ
の後、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濾過および蒸発を
行った後に、求める化合物が黄色油状物の形態で得られた（１２．９５ｇ；３４
％）。 ３１Ｐ ＮＭＲ（４０．５３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２７．５９ｐｐｍ１ Ｈ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．３２ｐｐｍ（６Ｈ；ｔ；Ｊ
Ｈ−Ｈ＝６．９８Ｈｚ；ＣＨ３−ＣＨ２）；１．４８ｐｐｍ（３Ｈ；ｄ；ＪＨ−
Ｐ＝１６．２９Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃ−Ｐ）；２．０７ｐｐｍ（３Ｈ；ｄ；ＪＨ−Ｐ
＝４．６５Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃ＝Ｎ）；２．５〜２．８ｐｐｍの間（４Ｈ；ｍ；Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２）；４．１５ｐｐｍ（４Ｈ；ｄｑ；ＪＨ−Ｈ＝ＪＨ−Ｐ＝６．９８
Ｈｚ；ＣＨ３−ＣＨ２）；１３ Ｃ ＮＭＲ：（２５．１８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６．３９ｐｐｍ（ｄ；
ＪＣ−Ｐ＝７．２５Ｈｚ ；ＣＨ３−ＣＨ２）；１９．６４ｐｐｍ（ｄ’ ＪＣ
−Ｐ＝２．９Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃ＝Ｎ）；２３．４８ｐｐｍ（ｓ；ＣＨ３−Ｃ−Ｐ
）；３２．３７ｐｐｍ（ｄ；ＪＣ−Ｐ＝３．７３Ｈｚ；ＣＨ２−ＣＨ２）；３９
．５９ｐｐｍ（ｓ；ＣＨ２−ＣＨ２）；６２．４５ｐｐｍ（ｄ；ＪＣ−Ｐ＝７．
４３Ｈｚ；ＣＨ２−ＣＨ２）；１７７．３２ｐｐｍ（ｄ；ＪＣ−Ｐ＝１３．６２
Ｈｚ；Ｃ＝Ｎ）。 ステップ２ ２，５−ビス（ジエトキシホスホリル）−２，５−ジメチルピロリジンの調製
。
【０１９１】 上述のステップ１で調製されたジエチル２，５−ジメチル−１−ピロリン−５
−イル）ホスホネート（４．８７ｇ；０．０２０８モル）を２５０ｍｌの２ツ口
丸底フラスコに入れ、亜リン酸ジエチル（５．８９ｇ；０．０４３モル）をそれ
に滴下して添加した。反応は、５日間室温で撹拌した。反応混合物は、ｐＨが１
になるまで０．１ＭのＨＣｌ溶液で処理し、次いで、ジエチルエーテルで抽出し
た。得られた水相は、ｐＨが１０になるまでＮａＨＣＯ３を添加することによっ
て処理した。ジエチルエーテルの存在下で、撹拌を行いながら、ＮａＣｌおよび
大過剰のＮａ２ＣＯ３の添加によりアミンを塩析した。次いで、水相をジエチル
エーテルで抽出し、その後、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下
で濾過および蒸発を行った後、標題の化合物を橙色油状物の形態で得た（３．４
１ｇ、４４％）。 ３１Ｐ ＮＭＲ（４０．５３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２９．２３ ｐｐｍ１ Ｈ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．３３ｐｐｍ（６Ｈ；ｔ；Ｊ
Ｈ−Ｈ＝６．７８Ｈｚ；ＣＨ３−ＣＨ２）；２．１６ｐｐｍ（６Ｈ；ｄ；ＪＨ−
Ｐ＝１．１３Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃ−Ｐ）：２〜２．５ｐｐｍの間（４Ｈ；ｍ；ＣＨ
２−ＣＨ２）；４．１８ｐｐｍ（４Ｈ；ｄｑ；ＪＨ−Ｈ＝ＪＨ−Ｐ＝６．７８Ｈ
ｚ；ＣＨ３−ＣＨ２）；１３ Ｃ ＮＭＲ：（２５．１８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６．３４ｐｐｍ（ｄ；
ＪＣ−Ｐ＝６．５７Ｈｚ；ＣＨ３−ＣＨ２）；２４．４２ｐｐｍ（ｄ；ＪＣ−Ｐ
＝４．４５Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃ−Ｐ）；３４．２６ｐｐｍ（ｓ；ＣＨ２）；５４．
５５ｐｐｍ（ｄ；ＪＣ−Ｐ＝１５０Ｈｚ；Ｎ−Ｃ−Ｐ）；６１．９５ｐｐｍ（ｄ
；ＪＣ−Ｐ＝６．８２Ｈｚ；ＣＨ２−ＣＨ３）。 実施例８ 次式の化合物の合成。
【化５５】 実施例２と同様の手順を用い、オキシ塩化リン、２−ピロリジノンおよびトリ
−ｎ−ブチル亜リン酸塩から始めて、標題の化合物２３．２ｇを得た（４７％収
率）。 １Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．８２（ｔ，６Ｈ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；０．８３（ｔ，
６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３）；１．３２（ｓ
ｅｘｔ．４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１
．３３（ｓｅｘｔ．４Ｈ，Ｊ：７．５Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ３）；１．５６（ｍ，８Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．
７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝７．２Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｃ）；２．４９（ｎ，２Ｈ，ＪＨａ−Ｈｂ＝７．３Ｈｚ，ＪＰ−Ｈ
＝１７．８Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２（ｂ）−ＣＨ２（ａ）−Ｃ）；２．９７
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；４．２２
（ｍ，４Ｋ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；４．２７（ｍ，４Ｈ，
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３−ＣＨ３）；５．３０（ｓ，１Ｈ，ＨＮ−）；１３ Ｃ（１００ＭＨｚ；Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）１４．１（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ）；１９．４（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ
）；２６．８（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝３．２Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
）；３１．５（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝３．０Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
）；３３．４（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝２．７Ｈｚ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ−Ｐ）；３３．５（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝２．７Ｈｚ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−Ｐ）；４８．１（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝４．３Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｃ）；６３．２（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝１５２．０Ｈｚ，ＨＮ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃ）；６７．１（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝３．５Ｈｚ，ＣＨ３−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｏ−Ｐ）；６７．８（ｔ，ＪＣ−Ｐ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ）。３１ Ｐ（４０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２２．７ｐｐｍ。 実施例９ 次式の化合物の調製。
【化５６】 ２５０ｍｌの２ツ口丸底フラスコにトリエチル亜リン酸塩（２３ｇ；０．１４
モル）およびＮ−ｔ−ブチルホルムアミド（７．５ｇ；０．０７３モル）を入れ
た。化合物を数分間室温にてあわせて混合した。塩を入れた氷浴を設置し、−５
℃とし、２３ｇのＰＯＣｌ３（すなわち、０．１５モル）を添加した。添加は１
時間かかった。次いで、その反応物は５時間室温にて撹拌しながら置いた。溶液
は徐々に橙色に変化した。その後、氷１５０ｇおよび３２％アンモニア水溶液１
５０ｍｌが入ったビーカーにその粗製混合物を注いだ。水相をジクロロメタン１
５０ｍｌで２回抽出し、水１００ｍｌを添加し、次いで、ｐＨが１になるまで３
７％ＨＣｌ溶液を滴下により添加した。ジクロロメタン２０ｍｌで４回抽出後、
水相を回収し、ｐＨが１０になるまでＮａＨＣＯ３をそれに添加した。ジエチル
エーテルによる抽出、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および溶媒の蒸発を行った後、黄色
がかった油状物の形態で標題の化合物が得られた（９．６３ｇ；５６％）。 ３１Ｐ ＮＭＲ（４０．５３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；２０．０１ｐｐｍ；１ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．１２ｐｐｍ（９Ｈ；ｓ；ＣＨ
３−Ｃ）；１．３５ｐｐｍ（１２Ｈ；ｔ；ＪＨ−Ｈ＝６Ｈｚ：ＣＨ３−ＣＨ２）
；２．７７ｐｐｍ（１Ｈ；ｍ；ＣＨ−Ｐ）；４．１３−４．２９ｐｐｍ（８Ｈ；
ｍ；ＣＨ２）１３ Ｃ ＮＭＲ（５０．３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６．１０ｐｐｍ（ｍ，Ｃ
Ｈ３−ＣＨ２）；２９．２０ｐｐｍ（ｓ；ＣＨ３−Ｃ）；４８．９５ｐｐｍ（ｔ
；ＪＣ−Ｐ＝１４８．５Ｈｚ；ＣＨ−Ｐ）；５１．７０ｐｐｍ（ｔ；ＪＣ−Ｐ＝
１０．５Ｈｚ；Ｃ−Ｎ）；６２．５４ｐｐｍ（ｄ；ＪＣ−Ｐ＝４Ｈｚ；ＣＨ２）
；６２．６１ｐｐｍ（ｄ；ＪＣ−Ｐ＝３．５Ｈｚ；ＣＨ２）；６３．１３ｐｐｍ
（ｄ；ＪＣ−Ｐ＝３．２Ｈｚ）；６３．２１ｐｐｍ（ｄ；ＪＣ−Ｐ＝３．８５Ｈ
ｚ）； 元素分析：Ｃ１３Ｈ３１ＮＯ６Ｐ２に対する計算値；Ｃ：４３．４５；Ｈ：８．
７０；Ｎ：３．９０。 実測値：Ｃ：４３．１２；Ｈ：８．８６；Ｎ：３．５８。
【０１９２】 実施例１０ 次式の化合物の合成。
【化５７】 ステップ１ クロロアセトン２９ｇ（０．３１４モル；１当量）およびトリエチル亜リン酸塩
（０．３１４モル；１当量）５２ｇの混合物を１６０℃で４時間還流した。真空
下（１ｍｍＨｇ；ｔ＝９８℃）での蒸留の後、ジエチルアセチルメタンホスホネ
ート６ｇが得られた（収率：１０％）。 ステップ２
【０１９３】 ステップ１で得られたβ−アセトホスホネート１ｇの混合物（５．１５×１０
−３ｍｏｌ／１ｅｑ．）をジクロロエタン１０ｍｌに溶解したｎ−ブチルアミン
（１ｅｑ．）０．４０ｇ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．７３×１０−３ｍｏｌ，
すなわち、１．５ｅｑ．）１．６４ｇ、および酢酸（５．７×１０−３ｍｏｌ／
１．１ｅｑ．）０．３３ｇとともに 室温で、不活性雰囲気下において８時間撹
拌した。 ステップ３
【０１９４】 水５ｍｌを反応混合物に添加した。３５％ＨＣｌ溶液でその溶液を酸性化した
。不純物をジクロロメタン３×１０ｍｌで抽出した。次いで、水相をＮａＯＨ溶
液で塩基化した。その後、期待する化合物をジクロロメタン３×１０ｍｌで抽出
した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に、蒸発させた。標題の化合物０．７
ｇを得た（５５％収率）。 実施例１１ ２，５−ビス（ジエトキシホスホリル）ピロリジンの合成。
【０１９５】 新しく蒸留して得たブタンジオール（０．０５モル）、アセトアミド（１４．
７ｇ；０．２５モル）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物に、１０分間かけて塩化
アセチル（７．８ｇ；０．１モル）を滴下して添加し、激しく撹拌しながら０℃
に維持した。 その後、室温で１２時間その溶液を撹拌した。次いで、０℃にその混合物を冷
却し、１５分間かけて激しく撹拌しながら三塩化リンＰＣｌ３（８．８ｇ；０．
１モル）を滴下して加えた。次いで、１時間水浴で反応混合物を還流し、その後
、減圧下でそれを蒸発させた。１２Ｍ塩酸１００ｍｌ中に油状残渣を入れ、１２
時間還流し、その後、減圧下において水浴上で蒸発させた。メタノール６０ｍｌ
で残渣を処理し、そのようにして得られた塩化アンモニウム沈殿物を濾過し、そ
の後、メタノール２０ｍｌの連続する２つの画分で洗浄した。メタノール画分を
あわせ、次いで減圧下で蒸発させ、その後、得られた残渣を最小量の水に溶解し
た。その水溶液をイオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ ５０＊２−１００、Ｈ＋形態
）に通し、水で溶出した。ピロリジン−２，５−ジホスホン酸を３９％収率で得
た。 引用文献：Ｉ．ｖａｎ Ａｓｓｃｈｅら、５１９９１） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ． ２６，５０５−５１５。 このジホスホン酸は、パラトルエンスルホン酸（Ｒ＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５）
の存在下で、オルト蟻酸トリアルキルＨＣ（ＯＲ）３を使用してエステル化する
ことができる。一般的なエステル化方法については、当業者は、引用文献、Ｕ．
Ｓ．Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆら、（１９８５）Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅ
ｍ． ５５５〜５５９を参照することができる。 実施例１２ 次式のエチル２−メチルピロリジン−２−イルメチルホスフィナートの合成。
【化５８】 式（ＣＨ３）（Ｈ）Ｐ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５のエチルメチルホスフィナート０．８ｇ
（７．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン４８８ｍｇ（８ｍｍｏｌ）を無水
塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。次いで、０．８７ｇ（８ｍｍ
ｏｌ）トリメチルシリルクロライドを添加した。中間体Ｐ（ＯＳｉＭｅ３）（Ｏ
Ｅｔ）（Ｍｅ）の形成は実際は瞬間的である。次式の２−メチルピロリジン０．
６３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。
【化５９】 次いで、その混合物を撹拌しながら室温に置いた。２０時間後、３１Ｐ ＮＭ
Ｒによる反応モニタリングにより、さらなる明らかな進行は確認されなかった。
その後、その混合物を水溶性１０％塩酸溶液２０ｍｌで加水分解し、次いで、酸
性−塩基処理によって精製した。塩化メチレンを用いた抽出、無水Ｎａ２ＳＯ４
による乾燥、および真空下における蒸発を行った後、粗製物１．１ｇを得た。調
製用プレートでの精製により、求める純粋化合物７６０ｍｇが得られた。収率：
５３％。 ＮＭＲ： ジアステレオ異性体１：１ Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）４．０７（ｍ，Ｏ−ＣＨ２−
ＣＨ３）；２．８〜３．１（ｍ、ＣＨ２−Ｎ）；１．５〜２．２（ｍ、ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１．４３（ｄ；Ｊ＝１２．９Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃｑｕａｔ
．）；１．２９（ｔ；Ｊ＝１４．７５Ｈｚ；ＣＨ３−Ｐ）；１．２８（ｔ；Ｊ＝
７Ｈｚ；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）。 １３Ｃ（１００．６１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）６０．６８（ｄ；
Ｊ＝７．２Ｈｚ；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；６０．６１（ｄ；Ｊ＝１１８Ｈｚ；Ｃ
ｑｕａｔ．）；４７．３（ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；ＣＨ２−Ｃｑｕａｔ．）；３４．０
６（ｄ；Ｊ＝４Ｈｚ；ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｑｕａｔ．）；２６．０８（ＣＨ２−
Ｎ）；２３．１３（ｄ；Ｊ＝８．２Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃｑｕａｔ．）；１６．７７
（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；９．６２（ｄ；Ｊ＝８７．５Ｈｚ；ＣＨ３−Ｐ）。 ３１Ｐ（４０．５３ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５７．５２。 ジアステレオ異性体２：１ Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）４．０７（ｍ，Ｏ−ＣＨ２−
ＣＨ３）；２．８〜３．１（ｍ，ＣＨ２−Ｎ）；１．５〜２．２（ｍ，ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１．４２（ｄ；Ｊ＝１２．８Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃｑｕａｔ
．）；１．２７（ｔ；Ｊ＝７Ｈｚ；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．２６（ｄ；Ｊ＝
１．２６Ｈｚ；ＣＨ３−Ｐ）。 １３Ｃ（１００．６１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）６０．６２（ｄ；
Ｊ＝７．１Ｈｚ；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；６０．５３（ｄ；Ｊ＝１１８．８Ｈｚ
；Ｃｑｕａｔ．）；４７．２５（ｄ；Ｊ＝７．９Ｈｚ；ＣＨ２−Ｃｑｕａｔ．）
；３３．５２（ｄ；Ｊ＝４．２Ｈｚ；ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｑｕａｔ．）；２６．
０４（ＣＨ２−Ｎ）；２３．３１（ｄ；Ｊ＝７．７Ｈｚ；ＣＨ３−Ｃｑｕａｔ．
）；１６．６９（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；９．４４（ｄ；Ｊ＝８７Ｈｚ；ＣＨ３
−Ｐ）。 ３１Ｐ（４０．５３ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５７．３０。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ２−メチル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン、化合物１に関する滴定曲
線である。
【図２】 ２，２−ビス（ジエトキシ−ホスホリル）ピロリジン、化合物２に関する滴定
曲線である。
【図３】 ２，２−ビス（ジイソ−プロポキシホスホリル）ピロリジン、化合物３に関す
る滴定曲線である。
【図４】 ２，５−ビス（ジエトキシ−ホスホリル）−２，５−ジメチルピロリジン、化
合物４に関する滴定曲線である。
【図５】 ２−フェニル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン、化合物５に関する滴定
曲線である。
【図６】 Ｎ−プロピル−Ｎ−［１−フェニル−１−ジエトキシホスホリルエチル］アミ
ン、化合物６に関する滴定曲線である。
【図７】 ２−プロピルアミノ−２−ジエトキシホスホリルプロパン、化合物７に関する
滴定曲線である。
【図８】 Ｎ−［（１−メチル−２−ジエトキシホスホリル）エチル］−Ｎ−ｎ−ブチル
アミンに関する滴定曲線である。
【図９】 ２２℃における化合物１に関する滴定曲線である。
【図１０】 ２２℃における無機リン酸塩に関する滴定曲線である。
【図１１】 ３７℃における無機リン酸塩に関する滴定曲線である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月１５日（２０００．３．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｒは（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし； Ｒ１およびＲ２は独立に重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
シ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールお
よびニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜
Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または
２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６
）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ
６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以
上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基を表し： Ｒ３は重水素原子；ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ
３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任意に置換さ
れている直鎖状（Ｃ５〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の基
で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基を表わし； ここで、Ｒがエチルを表わしＲ１およびＲ２がプロピルを表わす場合、Ｒ３は
ドデシルを表わさず；Ｒがイソ−Ｃ８Ｈ１７を表わしＲ１およびＲ２がメチルを
表わす場合、Ｒ３はヘキシルを表わさないと解される。） で示される化合物、およびその薬学的に許容できる酸との塩。
【化２】 （式中、 Ｒ’は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール基を表わし； Ｒ’１は水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび
ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１
８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以
上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（
Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基を表わし、 Ｒ’２およびＲ’３は一緒になって、下記２価基を表し：
【化３】 ここで、−Ｃ（Ｌ１）（Ｌ２）−基はＲ’１を有する炭素に直接結合し、そこ
で、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は互いに独立に水素原子、重水素原子または（
Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし；Ｌ５お
よびＬ６は以下のように定義される： Ｒ’１が水素、ハロゲン、または重水素原子、任意に置換されている（Ｃ１〜
Ｃ１８）アルコキシ基、ニトロ基または任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）
シクロアルキル基を表わす場合、Ｌ５およびＬ６は、互いに独立に水素原子、重
水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル基または−
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を表わし； Ｒ’１が任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは任意に置換さ
れている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表わす場合、Ｌ５またはＬ６は素原子を表
わし、他の方は（Ｃ２〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表
し； ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５またはＬ６が水素原子を表わす場
合、 Ｒ’およびＲ’１がＨを表わす場合、Ｌ６はＨ以外であり； Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を表わしＲ’１がメチルを表わす場合、Ｌ６は
エチルまたはイソプロピルではなく； Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を表わしＲ’１がＨを表わす場合、Ｌ６はヘキ
シルでない。） で示される化合物、およびその薬学的に許容できる酸との塩。
【化４】 （式中、Ｌ５またはＬ６は水素原子を表わし、他方は（Ｃ２〜Ｃ１８）アルキル
または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表わし、ここで、Ｒ’１がメチルを表わす場
合、Ｌ５またはＬ６はＨを表わし、他方はエチルまたはイソプロピルでない。）
で示される基を形成する式（Ｉ．２）で示される請求項５に記載の化合物。
【化５】 （式中、Ｌ５がＨを表わし、Ｌ６がフェニルを表わし、Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または水素原子を表わす。） を形成する（Ｉ．２）で示される請求項５に記載の化合物。
【化６】 （式中、Ｌ５がＨを表わし、Ｌ６が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を表わし；およびＲ
’が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または水素原子を
表わす。） を形成する（Ｉ．２）で示される請求項５に記載の化合物。
【化７】 （式中、 Ｔ１およびＴ２は独立に基−Ｒまたは−ＯＲを表わし； Ｒは（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし
， Ｒ１およびＲ２は独立に水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６
）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）
アリールおよびニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択され
る１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（
Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル
および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置
換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基
；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよび
ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１
１）シクロアルキル基を表し； Ｒ３は水素または重水素原子；ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択さ
れる１または２以上の基で任意に置換されており、任意に１位に−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ）２基を有する（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ハ
ロゲンおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以上の
基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表し； ｐは０または１を表わし； Ａは２価基−ＣＲ４Ｒ５−（ここで、Ｒ４およびＲ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２
を除いてＲ１およびＲ２について前述した意味を有する。）を表わし； ここで、前記化合物は、３個以上の−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を含まないと解され
る。） で示される化合物、またはその薬学的に許容できる酸との塩の、３１Ｐ ＮＭＲ
におけるｐＨマーカーとしての使用。
【化８】 （式中、 Ｔ’１およびＴ’２は独立に（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール；または−ＯＲ’基を表わし； Ｒ’は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリ
ール基を表わし； Ｒ’１は水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび
ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１
８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以
上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（
Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基；または（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択
される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアル
キル基を表わし； Ｒ’２およびＲ’３は一緒になって下記２価基を表わす：
【化９】 （式中、−Ｃ（Ｌ１）（Ｌ２）−基は、Ｒ’１を有する炭素に直接結合し、ここ
で、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は互いに独立に水素原子、重水素原子；（Ｃ６
〜Ｃ１０）アルコキシから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択され
る１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル基；（
Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル
および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置
換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２
基；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよ
びニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ
１１）シクロアルキル基を表わし；および、Ｌ５およびＬ６は互いに独立に水素
原子；重水素原子；（Ｃ６〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアル
キル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよびニトロから選択される１また
は２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ
１１）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
る（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択さ
れる１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ基
；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基；または−Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ’）２基を表わし； Ｐ’は０または１を表わし； Ａ’は２価基−ＣＲ’４Ｒ’５−（ここで、Ｒ’４およびＲ’５は−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ’）２を除いてＲ’１について前述した意味を有する。）を表わし； ここで、前記化合物は、３個以上の−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を含まないと解さ
れる。） で示される化合物、またはその薬学的に許容できる酸との塩の、３１Ｐ ＮＭＲ
におけるｐＨマーカーとしての使用。
【化１０】 （式中、Ｌ５およびＬ６は請求項２０のように定義される。） で示される基を形成する式（ＩＩ．２）で示される化合物の、請求項２０に記載
の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ル・モワニユ、フランソワ フランス国、エフ−13012・マルセイユ、 アブニユ・デ・カヨル、58、バテイマン・ アー・６、レジダンス・マリークリステイ ヌ (72)発明者 ミオラン，マルビナ フランス国、エフ−04190・ダビス、ドメ ーヌ・サン・ジヨルジユ（番地なし) (72)発明者 クルカジ，マルセル フランス国、エフ−13500・マルテイグ、 アレ・ドウ・ラ・マルジヨレーヌ、バロ ン・ドユ・ポーブル・オム（番地なし) Ｆターム(参考） 2G045 DB03 FA40 FB08 2G054 CA03 GB10 4H050 AA01 AA03 AB80 AB81

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、 Ｒは（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし； Ｒ１およびＲ２は独立に重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
    シ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールお
    よびニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜
    Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハ
    ロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または
    ２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６
    ）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ
    ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
    る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以
    上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基を表し： Ｒ３は水素または重水素原子；ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
    および（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任
    意に置換されているｎ−プロピル基または直鎖状（Ｃ５〜Ｃ１８）アルキル基；
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロか
    ら選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シク
    ロアルキル基を表わす。） で示される化合物、およびその薬学的に許容できる酸との塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ３が水素原子以外であることを特徴とする請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子以外であることを特徴とす
    る請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３が、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよ
    び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任意に置
    換されているｎ−プロピルまたは直鎖状（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル基を表わす式（
    Ｉ．１）で示される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１およびＲ２が、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ
    ５〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよびニトロ
    から選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１６）ア
    ルキル基；または択一的に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
    、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される１また
    は２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし；お
    よびＲは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わす
    式（Ｉ．１）で示される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３がｎ−プロピルまたは直鎖状（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル基
    を表わし、；およびＲ１およびＲ２が、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基
    から選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キルまたはフェニルを表わす式（Ｉ．１）で示される、請求項１〜５のいずれか
    １項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ２−プロピルアミノ−２−ジエトキシホスホリルプロパンお
    よびＮ−［１−フェニル−１−ジエトキシホスホリルエチル］−Ｎ−プロピルア
    ミンから選択される請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式： 【化２】 （式中、 Ｒ’は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
    リール基を表わす； Ｒ’１は水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび
    ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１
    ８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲ
    ン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以
    上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜
    Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（
    Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
    基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基を表わし、 Ｒ’２およびＲ’３は一緒になって、下記２価基を表し： 【化３】 ここで、−Ｃ（Ｌ１）（Ｌ２）−基はＲ’１を有する炭素に直接結合し、そこ
    で、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は互いに独立に水素原子、重水素原子または（
    Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし；Ｌ５お
    よびＬ６は以下のように定義される： Ｒ’１が水素、ハロゲン、または重水素原子、任意に置換されている（Ｃ１〜
    Ｃ１８）アルコキシ基、ニトロ基または任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）
    シクロアルキル基を表わす場合、Ｌ５およびＬ６は、互いに独立に水素原子、重
    水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル基または−
    Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を表わし； Ｒ’１が任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは任意に置換さ
    れている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表わす場合、Ｌ５またはＬ６は素原子を表
    わし、他の方は（Ｃ２〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表
    し； Ｒ’１がメチルを表わし、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５が水素原子を表
    わし、およびＲ’がエチルを表わす場合、Ｌ６はイソプロピルでない。） で示される化合物、およびその薬学的に許容できる酸との塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
    リールから選択される式（Ｉ．２）で示される請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは水素原子を表わし
    、Ｒ’２およびＲ’３が一緒になって式： 【化４】 （式中、Ｌ５およびＬ６は請求項１のように定義される。） で示される基を形成する式（Ｉ．２）で示される請求項８に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わし、Ｒ’２およびＲ
    ’３が一緒になって２価基： 【化５】 （式中、Ｌ５がＨを表わし、Ｌ６がフェニルを表わし、Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または水素原子を表わす。） を形成する（Ｉ．２）で示される請求項８に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ’が水素原子を表わし、Ｒ’２およびＲ’３が一緒にな
    って２価基： 【化６】 （式中、Ｌ５がＨを表わし、Ｌ６が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を表わし；およびＲ
    ’が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または水素原子を
    表わす。） を形成する（Ｉ．２）で示される請求項８に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化７】 （式中、 Ｔ１およびＴ２は独立に基−Ｒまたは−ＯＲを表わし； Ｒは（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わし
    ； Ｒ１およびＲ２は独立に水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６
    ）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）
    アリールおよびニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
    る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    コキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択され
    る１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル
    および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置
    換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基
    ；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよび
    ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１
    １）シクロアルキル基を表し； Ｒ３は水素または重水素原子；ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
    、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択さ
    れる１または２以上の基で任意に置換されており、任意に１位に−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
    Ｒ）２基を有する（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
    基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ハ
    ロゲンおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以上の
    基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表し； ｐは０または１を表わし； Ａは２価基−ＣＲ４Ｒ５−（ここで、Ｒ４およびＲ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２
    を除いてＲ１およびＲ２について前述した意味を有する。）を表わし； ここで、前記化合物は、３個以上の−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を含まないと解され
    る。） で示される化合物、またはその薬学的に許容できる酸との塩の、３１Ｐ ＮＭＲ
    におけるｐＨマーカーとしての使用。
  14. 【請求項１４】 Ｒ３が水素原子以外である式（ＩＩ．１）で示される化合
    物の、請求項１３に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子以外である式（ＩＩ．１
    ）で示される化合物の、請求項１３または１４に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 ｐが０を表わす式（ＩＩ．１）で示される化合物の、請求
    項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 Ｒ３が、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択される
    １または２以上の基で任意に置換されており、任意に１位に−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）
    ２を有する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす式（Ｉ．１）で示される化合物の
    、請求項１６に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１およびＲ２が、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（
    Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよびニト
    ロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１６）
    アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、
    ニトロおよび（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される１または２以上の基
    で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わす；または択一的に
    、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を表わし；およびＲが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または
    （Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わす式（Ｉ．１）で示される化合物の、請求項
    １６または１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし；Ｒ１およびＲ
    ２が、独立に１または２以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコ
    キシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基で任意に置換さ
    れている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはフェニル基：または択一的に−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ）２を表わす式（ＩＩ．１）で示される化合物の、請求項１６〜１８の
    いずれか１項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ２−プロピルアミノ−２−ジエトキシホスホリルプロパン
    、Ｎ−［１−フェニル−１−ジエトキシホスホリルエチル］−Ｎ−プロピルアミ
    ンおよびＮ−［１，１−ビス（ジエトキシホスホリル）メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ
    −ブチルアミンから選択される化合物の、請求項１９に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 ｐが１を表わし；Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わし
    、；Ａが−ＣＲ４Ｒ５−を表わし；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が独立に水素原
    子および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
    基または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を表わす式（ＩＩ．１）で示される化合物
    の、請求項１３に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 Ｎ−［（１−メチル−２−ジエトキシホスホリル）エチル
    ］−Ｎ−ｎ−ブチルアミンの、請求項２１に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 式： 【化８】 （式中、 Ｔ’１およびＴ’２は独立に（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
    リール；または−ＯＲ’基を表わし； Ｒ’は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリ
    ール基を表わし； Ｒ’１は水素原子；重水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび
    ニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１
    ８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲ
    ン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択される１または２以
    上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜
    Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（
    Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基；または（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択
    される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアル
    キル基を表わし； Ｒ’２およびＲ’３は一緒になって下記２価基を表わす： 【化９】 （式中、−Ｃ（Ｌ１）（Ｌ２）−基は、Ｒ’１を有する炭素に直接結合し、ここ
    で、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は互いに独立に水素原子、重水素原子；（Ｃ６
    〜Ｃ１０）アルコキシから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
    る（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    コキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルから選択され
    る１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル基；（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル
    および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１または２以上の基で任意に置
    換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２
    基；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよ
    びニトロから選択される１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ
    １１）シクロアルキル基を表わし；および、Ｌ５およびＬ６は互いに独立に水素
    原子；重水素原子；（Ｃ６〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアル
    キル、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよびニトロから選択される１また
    は２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ
    ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよび（Ｃ３〜Ｃ
    １１）シクロアルキルから選択される１または２以上の基で任意に置換されてい
    る（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
    、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択さ
    れる１または２以上の基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ基
    ；ニトロ基；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１または２以上の
    基で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基；または−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ’）２基を表わし； Ｐ’は０または１を表わし； Ａ’は２価基−ＣＲ’４Ｒ５−（ここで、Ｒ’４およびＲ’５は−Ｐ（Ｏ）（
    ＯＲ’）２を除いてＲ’１について前述した意味を有する。）を表わし； ここで、前記化合物は、３個以上の−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を含まないと解さ
    れる。） で示される化合物、またはその薬学的に許容できる酸との塩の、３１Ｐ ＮＭＲ
    におけるｐＨマーカーとしての使用。
  24. 【請求項２４】 Ｒ’が水素以外である請求項２３に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 Ｒ’１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜
    Ｃ１０）アリール基または基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を表わし、Ｒ’２およびＲ
    ’３が一緒になって式： 【化１０】 （式中、Ｌ５およびＬ６は請求項２３のように定義される。） で示される基を形成する式（ＩＩ．２）で示される化合物の、請求項２３に記載
    の使用。
  26. 【請求項２６】 Ｌ５およびＬ６が、独立に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２から選
    択され、Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または
    水素原子を表わす式（ＩＩ．２）で示される化合物の、請求項２４に記載の使用
    。
  27. 【請求項２７】 ２−メチル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン； ２，２−ビス（ジエトキシホスホリル）ピロリジン； ２，２−ビス（ジイソプロポキシホスホリル）ピロリジン； ２，５−ビス（ジエトキシホスホリル）−２，５−ジメチル−ピロリジン； ２−フェニル−２−ジエトキシホスホリルピロリジン；および ２−メチル−２−ジエトキシホスホリル−５−フェニルピロリジン から選択される化合物の、請求項２３に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 Ｔ１が−ＯＲを表わし、Ｔ２が−Ｒを表わす請求項１３〜
    ２２のいずれか１項に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 Ｔ１およびＴ２が−ＯＲを表わすことを特徴とする請求項
    １３〜２２のいずれか１項に記載の使用。
  30. 【請求項３０】 Ｔ’１が−ＯＲ’を表わし、Ｔ’２が（Ｃ１〜Ｃ１８）ア
    ルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表わす請求項２３〜２７のいずれか１
    項に記載の使用。
  31. 【請求項３１】 Ｔ’１およびＴ’２が−ＯＲ’を表わす請求項２３〜２７
    のいずれか１項に記載の使用。
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