EP1064287A1 - Utilisation d'aminophosphonates comme marqueurs de ph en rmn du 31 p - Google Patents

Utilisation d'aminophosphonates comme marqueurs de ph en rmn du 31 p

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Publication number
EP1064287A1
EP1064287A1 EP99909041A EP99909041A EP1064287A1 EP 1064287 A1 EP1064287 A1 EP 1064287A1 EP 99909041 A EP99909041 A EP 99909041A EP 99909041 A EP99909041 A EP 99909041A EP 1064287 A1 EP1064287 A1 EP 1064287A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
nitro
alkoxy
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99909041A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Sylvia Pietri
François Résidence Marie-Christine LE MOIGNE
Malvina Miollan
Marcel Culcasi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP1064287A1 publication Critical patent/EP1064287A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the invention relates to novel linear or cyclic ammo-phospho ⁇ ates and their use as pH markers in 31 NMR spectroscopy More generally, the invention relates to the use of amino phosphonate derivatives as pH markers in spectroscopy NMR Phosphorus 31 NMR spectroscopy has proven to be an effective means for the measurement, in vivo, of extra- and intracellular pH
  • the advantage of this method is that it does not disturb the medium at all on which the measurement is carried out, an essential condition for an in vivo measurement.
  • a compound can be used as a pH marker when the numerical value of the chemical shift of the resonance peak obtained by NMR of the
  • 31 P varies as a function of the pH of the medium into which the compound has been introduced.
  • the difficulty consists in developing the ideal, non-toxic compound, which can function as a pH marker in a wide pH range, with good sensitivity.
  • An additional requirement is that the measurement must be little, if at all, affected by the other constituents of the physiological medium and react only to a variation, even a very small one, of the pH.
  • the level of Pi is generally low in the cell and varies with the metabolic state of the cell, - the lack of sensitivity of this compound does not make it possible to differentiate between the intra and extra cellular pH
  • REPLACEMENT SHOE (RULE 26) 2 permeability to cell membranes in the case of the tumor cell line studied
  • Phenylphosphonate is another marker of extracellular pH (cf. Circulation Research, vol 60, n ° 4, 1987, 472-477)
  • the disadvantage of this compound is that the chemical displacement of 31 P is influenced by the presence of specific ions in the measurement medium
  • the American Physiological Society, 1994, C195-C203 also points out the possibility of using 3-aminopropylphosphonate as an indicator of extracellular pH
  • the present inventors have discovered a family of molecules, namely linear or cyclic amino-phosphonates, which are particularly advantageous insofar as they lead to improved sensitivity of pH measurement and where they make it possible to cover a whole range of pH different according to the substituents, thus making it possible to have an important precision on the measurement at more acidic or more basic pH These molecules are moreover not very toxic
  • R represents a (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl or (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl group
  • Ri and R 2 independently represent a deuterium atom, a halogen atom, a (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl ⁇ group optionally substituted by one or several radicals chosen from (dC 6 ) alkoxy, (C 3 -Cn) cycloalkyl, halogen, (C 6 -C 10 ) aryl and nitro, a (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (d- C6) alkoxy, halogen, nitro and (C 3 -Cn) cycloalkyl, (C ⁇ -C ⁇ 8) é alkoxy optionally substituted by one or more radicals selected from (d- C 6) alkoxy, halogen, nitro, (C 3 -Cn) cycloalkyl and (
  • R 3 represents a hydrogen or deuterium atom, an n-propyl group or a (C 5 -C ⁇ 8 ) linear alkyl group, optionally substituted by one or more radicals chosen from: nitro, halogen, (C ⁇ -Ce) alkoxy and (C 3 -C ⁇ ) cycloalkyle; a (C 3 -Cn) cycloalkyl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (d- C 6 ) alkoxy, halogen and nitro; and its salts with a pharmaceutically acceptable acid.
  • R ' represents a hydrogen atom, a (C ⁇ -Ci 8 ) alkyl or (C ⁇ - C ⁇ 0 ) aryl group,
  • R'j represents a hydrogen atom; a deuterium atom. a halogen atom, a (d-C ⁇ 8 ) alkyl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (dC 6 ) alkoxy, (C 3 -Cn) cycloalkyl, halogen, (C 6 -C 10 ) aryl and nitro ; an (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (dC 6 ) alkoxy, halogen, nitro and (C 3 -C ⁇ ) cycloalkyl; (C ⁇ -Ci8) alkoxy optionally substituted by one or more radicals chosen from (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, halogen, nitro, (C 3 - Cn) cycloalkyl and (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, a nitro group; or a (C 3
  • R ' 2 and R' 3 together form R ' 2 and R' 3 together form the bivalent radical O 99/47527
  • one of L 5 and L 6 represents a hydrogen atom, and the other represents (C 2 -C ⁇ 8 ) alkyl or (C 6 - C ⁇ 0 ) aryl;
  • the compounds of formula (1.1) are linear phosphonates.
  • the compounds of formula (I.2) are cyclic phosphonates.
  • alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon radical such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1 - ethylpropyl , hexyl, isohexyl, neohexyl, 1 -methylpentyle, 3-methylpentyle, 1, 1 -dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1 -methyl-1 -ethylpropyle. 5
  • the alkyl radical comprises 1 to 10 carbon atoms, better still 1 to 6.
  • alkoxy designates the radical -O-alkyl where alkyl is as defined above.
  • Halogen denotes a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom, fluorine and chlorine being preferred.
  • cycloalkyl is meant according to the invention saturated, monocyclic or polycyclic carbocycles, preferably monocyclic or bicyciic.
  • cycloalkyls having 3 to 8 endocyclic carbon atoms.
  • cycloalkyl mention may be made of cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyciooctyl, cyclopentyl and cyclohexyfe being preferred.
  • Aryl is understood to mean a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, preferably monocyclic or bicyclic, having from 6 to 10 endocyclic carbon atoms, such as phenyl and naphthyl.
  • R 3 is other than a hydrogen atom.
  • RT and R 2 are both distinct from a hydrogen atom.
  • R 3 represents n-propyl or a (C 5 -C 6 ) linear alkyl group, optionally substituted by one or more radicals chosen from nitro, halogen, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl .
  • R 3 represents n-propyl or a (C 5 -C 6 ) linear alkyl group.
  • R 1 and R 2 independently represent a (dC 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, halogen, (C 6 -C ⁇ o) aryl and nitro; or a (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (dC 6 ) alkoxy, halogen, nitro and (C 5 -C 6 ) cycloalkyl; and R represents a (Ci-Ce) alkyl group or a (Ce-C 1 o) aryl group.
  • Ri and R 2 independently represent (d-Ce) alkyl or (C 6 - C ⁇ o) aryl, for example phenyl
  • At least one of Ri and R 2 represents a deuterium atom, a halogen atom, nitro or (C ⁇ -C ⁇ 8 ) alkoxy optionally substituted
  • cyclic compounds of formula (I 2) those in which R ′ is chosen from (d-C ⁇ 8 ) alkyl and (Ce-C ⁇ o) aryl are preferred.
  • Another group of preferred compounds consists of the compounds of formula (I 2) in which R'i represents (d-Ce) alkyl or a hydrogen atom 5 and R ' 2 and R' 3 together form the radical of formula
  • This group of compounds is designated subgroup CP in the following When in this subgroup of preferred compounds, CP, R'i represents 0 (C ⁇ -Ce) alkyl, it is preferred that R ' 2 and R' 3 together form the bivalent radical
  • L 5 represents H and L 6 represents (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, for example phenyl
  • R'i represents a hydrogen atom
  • R ' 2 and R' 3 together form the bivalent radical
  • R ′ represents a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 10 aryl group are particularly preferred.
  • the invention encompasses both the cis and trans isomers of the cyclic derivatives as well as all the enantiomers and diastereoisomers in the case where the compounds of formula (M) or (12) have one or more asymmetric carbon. According to another of its aspects , the invention relates to the use of aminophosphonates as a pH marker in 31 P NMR
  • the invention relates to the use, as pH markers, of compounds of formula (II 1) or (II 2) or of their salts with pharmaceutically acceptable acids Formula (II 1)
  • R represents a group (C ⁇ -C ⁇ 8 ) alkyl or (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl
  • Ri and R 2 independently represent a hydrogen atom, a deuterium atom, a halogen atom, a group (C ⁇ -C 18 ) alkyl optionally substituted by one or more radicals chosen from (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 3 -Cn) cycloalkyl, halogen, (C 6 -C ⁇ o) aryl and nitro, a group (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl optionally substituted by one or more radicals chosen from (dC 6 ) alkyia, (d-Ce) alkoxy, halogen, nitro and (C 3 - C ⁇ ) cycloalkyle, (C ⁇ -C ⁇ 8 ) alkoxy optionally substituted by one or several radicals chosen from (dC 6 ) alkoxy, halogen nitro, (C 3 - C
  • R 3 represents a hydrogen or deuterium atom, a (Ci- C ⁇ 8 ) alkyl group optionally substituted by one or more radicals chosen from nitro, halogen, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (C 6 -C ⁇ o) aryl and (C 3 -Cn) cycloalkyle, and, optionally carrying in position 1 a group -P (O) (OR) 2 , a group (C 3 -Cn) cycioalkyle optionally substituted by one or more radicals chosen from (dC 6 ) alkyl , (C ⁇ -C6) alkoxy, halogen and nitro, a (Ce-C ⁇ o) aryl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (d-Ce) alkyl, (C 6 -do) aryl, (d-Ce) alkoxy , nitro, halogen and (C 3 -Cn) cycloalkyl, -
  • A represents the bivalent radical -CR 4 R 5 - where R 4 and R 5 have the meanings given above for R-, and R 2 excluding -P (O) (OR) 2 , it being understood that said compound has no more than two groups -P (O) (OR) 2 Formula (Il 2)
  • Ti and T ' 2 independently represent (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, or a group -OR', R 'represents a hydrogen atom, a group (C ⁇ -C 18 ) alkyl or ( C 6 -
  • R'i represents a hydrogen atom, a deuterium atom a halogen atom, a (C C ⁇ 8 ) alkyl group optionally substituted by one or 9 several radicals chosen from (dC 6 ) alkoxy, (C 3 -Cn) cycloalkyl, halogen, (Ce-do) aryl and nitro, a (Ce-Cio) aryl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (dC 6 ) alkyl, (Ci- C 6 ) alkoxy, halogen, nitro and (C 3 -Cn) cycioalkyle, (C ⁇ -d 8 ) alkoxy optionally substituted by one or more radicals chosen from (Ci-
  • L 5 and L 6 independently of one another represent a hydrogen atom, a deuterium atom, a (C ⁇ -C ⁇ 8 ) alkyl group optionally substituted by one or more radicals chosen from (C 10
  • a ' represents the divalent radical -CR' R ' 5 - or R' and R ' 5 have the meanings given above for R'i with the exclusion of -P (O) (OR') 2 , it being understood that said compound has no more than two groups
  • R 3 is n-propyl or (C 5 -C ⁇ 8 ) linear alkyl, optionally carrying in position 1 a group -P (O) (OR) 2
  • a group -P (O) (OR) 2 By this is meant that the carbon atom of n-propyl group or (C 5 -C 18 ) alkyl group which is directly linked to the nitrogen atom may carry a group -P (O) (OR) 2 as illustrated below
  • R 3 - c - (C 5 -C 18 ) alkyl or - C - nPr
  • a linear phospho ⁇ ate meeting one or more of the following conditions (i) to (xi) 11 i) a compound of formula (Il 1) in which R 3 is other than a hydrogen atom, n) a compound of formula (Il 1) in which R 1 and R 2 are both distinct from an atom hydrogen, ni) a compound of formula (II 1) in which p represents 0 iv) a compound as defined in ni) for which R 3 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more radicals chosen from halogenated nitro, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, and optionally carrying in position 1 a group -P (O) (OR) 2 , v ) a compound as defined in m) for which R 1 and R 2 independently
  • a cyclic phosphonate of formula (II 2) is used which meets one or more of the following conditions (xn) to (xvn)
  • L 5 and L 6 are as defined for formula (II 2), xiv) a compound as defined in xi) in which L and L 6 are independently chosen from a hydrogen atom, a group (dC 6 ) alkyl, a group (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl or a group -P (O) (OR ') 2 , R' representing an alkyl group in (Ci-Ce), an aryl group in (C 6 -C ⁇ 0 ) or a hydrogen atom, xv) a compound chosen from
  • T'i represents -OR 'and T' 2 is (C ⁇ -C ⁇ s) alkyl or (C 6 - C ⁇ 0 ) aryle, xvn) a compound of formula (Il 2) in which T'i and T ' 2 represent -OR'
  • Li to L 6 are as defined in formula (II.2) and comprising in their molecule only one function -P (O) (OR ') 2 can be prepared by reacting a compound of formula (III ):
  • the reaction conditions depend on the nature of the reagents of formulas (III) and (IV) and can be easily determined by a person skilled in the art.
  • the reaction is generally carried out in a solvent, for example a polar protic solvent.
  • the solvent is ethanol.
  • MX n represents BF 3 , this acid being generally used in the form of its BF 3 -And 2 O complex
  • the reaction can be carried out at room temperature in a polar aprotic solvent such as an ether and, for example, tetrahydrofuran or diethyl ether. An excess is preferably reacted. from 10 to 50 mol% of the compound of formula (IV) on the pyrroline (V).
  • the pyrrolme of formula (V) can be prepared by following the following reaction scheme 99/47527
  • the compound of formula (III) is reacted with an alkali metal azide of formula M 0 N 3 where M 0 represents an alkali metal
  • M 0 N 3 is NaN 3 and the reaction is carried out in a polar aprotic solvent in the presence of an ammonium chloride such as tetrabutylammonium chloride
  • an ammonium chloride such as tetrabutylammonium chloride
  • reducing agent t ⁇ butyletafn hydride or NaHTe will be used, for example.
  • reducing agent t ⁇ butyletafn hydride or NaHTe
  • a person skilled in the art will refer, in this regard, to D.H.R. Barton et al. (1985), Tetrahedron Letters, 26, 4603.
  • Application FR 93 08 906 describes a general method for preparing the compounds of formula (VIII).
  • the compounds of formula (VIII) in which L 2 , L 4 and L 6 represent a hydrogen atom and R'i is distinct from a hydrogen atom can be prepared by implementing the following succession reactive steps
  • the reaction of the compound (IX) on the compound (X) is advantageously carried out in a polar aprotic solvent of the acetonitrile type in the presence of a base such as triethylamine, py ⁇ dine or 4-dimethylam ⁇ nopy ⁇ d ⁇ ne in catalytic amount.
  • the reaction temperature is generally between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • This reaction can be carried out in a solvent.
  • a polar protic solvent such as ethanol will preferably be chosen.
  • the amount of zinc is advantageously between 1 and 5 molar equivalents relative to the compound (IX), preferably between 1 and 3 equivalents
  • the compound of formula (X) is easily prepared (i) by reaction of acetyl chloride on a trialkyl phosphite of formula P (OR ') 3 according to the Arbuzov method, then (ii) reaction of oxo-2-ethylphopho ⁇ ate resulting dialkych with hydroxylamine and (iii) oxidation of the resulting oxime to n ⁇ tro-1- ethylphosphonate (X). This last oxidation reaction is notably described 99/47527
  • Li a L 6 are as defined in formula (Il 2), and R 'represents -P (O) (OR'), can be prepared from the corresponding 2-oxopyrrol ⁇ d ⁇ nes of formula (XII)
  • the 2-oxo-pyrrol ⁇ d ⁇ ne (XII) is successively reacted with the appropriate t ⁇ alkylphosphite of formula P (OR ') 3 where R' is as defined for formula (II), under an inert atmosphere, at a temperature varying between -10 ° C and room temperature, then with a phosphoryl halide of formula P (O) X 3 in which X represents a halogen atom at this same temperature.
  • the mixture is maintained reaction with stirring, optionally allowing the temperature to rise to ambient temperature for 1 to 10 hours
  • the reaction mixture is then treated in a second step with hydroxide ,. - _, _ PCT / FR99 / 00631 99/47527
  • Li to L 5 and R'i are as defined in formula (Il 2), and L 6 represents -P (O) (OR ') 2 can be prepared by following the following reaction scheme
  • the reaction of (XIII) on (IV) is carried out in the presence of a large excess of the compound (XIII) of 5 to 20 molar equivalents of the compound (XIII) lead to satisfactory yields
  • the reaction has place in the presence of ammonia at a temperature between room temperature and 100 ° C, preferably between 20 and 70 ° C.
  • the resulting compound of formula (XIV) is reacted with the compound (IV) preferably with an excess of the compound of formula (IV)
  • the average ratio of the compound (XIV) to the compound (IV) is generally between 10 1 and 2 1, preferably between 5 1 and 2 1
  • XVII preferably varies between 0.2 and 2, better still between 0.8 and 1.8
  • the molar ratio of phosphite (IV) to ketone (XVII) preferably varies between 0.2 and 2, better still between 0.8 and 1.8
  • the reaction can be carried out without solvent or in the presence of a solvent.
  • the reagents are used as solvents.
  • the temperature is maintained between 20 ° C. and 50 ° C.
  • the reaction is advantageously carried out at ambient temperature.
  • the amine (XVI) is reacted at room temperature with the ketone (XVII) in the presence of an alkali metal sulfate and a strong acid, such as the Na 2 SO 4 system / HCI
  • a strong acid such as the Na 2 SO 4 system / HCI
  • we 21 prepares a mixture of the ketone (XVII) and famine (XVI) to which the Na 2 SO / HCl system is added. After a reaction time of between 1 and 72 hours, the phosphite (IV) is added to the reaction mixture.
  • alkali metal sulfate Preferably 0.5 to 2 equivalents of the alkali metal sulfate and a catalytic amount of the strong acid are used.
  • the alkali metal is chosen from sodium, potassium, lithium and cesium, sodium being preferred.
  • R is as defined for formula (11.1) and R a , R b independently represent a (C ⁇ -C ⁇ 8 ) alkyl group optionally substituted by one or more radicals chosen from nitro, halogen, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl and (C 3 -C 8 ) cycloaikyle; or R a and R b together form with the carbon atom which carries them a (C 3 -C 8 ) cycioalkyl.
  • an aldehyde of formula is treated with ammonia.
  • the compounds of formula (XVIII) are especially prepared in which R a and R b are independently chosen from (d-Ce) alkyl or else form together with the carbon atom which carries them a group (C 5 - C 8 ) cycloalkyl
  • T, and T 2 represent -OR, and one of Ri or R 2 represents -P (O) (OR) 2 can be prepared by the action of two molar equivalents of an appropriate trialkylphosphite of formula P (OR) 3 in which R is as defined for (11 1) on a formamide of formula (XIX)
  • the molar ratio of t ⁇ alkyl phosphite to compound (XIX) preferably varies between 2.5 and 2, preferably between 2.2 and 2
  • the reaction is generally carried out by adding POCI 3 to a solution consisting of the mixture of t ⁇ alkyl phosphite and formamide, maintained at -5 ° C
  • the molar quantity of POCI 3 involved in this reaction varies between 2 and 2.5 moles per 1 mole of the compound (XIX)
  • the molar ratio of POCI 3 to the tnalkyl phosphite varies between 1 and 1, 3
  • (XXI) is reacted with an amine of formula R 3 -NH 2 in the presence of a hydride, preferably in the presence of NaBH (OAc) 3 and of a C ⁇ -C alkylcarboxylic acid such as acetic acid
  • a hydride preferably in the presence of NaBH (OAc) 3 and of a C ⁇ -C alkylcarboxylic acid such as acetic acid
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a halogenated hydrocarbon solvent (such as dichloroethane) at a temperature between 15 and 35 ° C, for example at room temperature (22 ° C)
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloroethane
  • the reactions involved in these two stages are stoichiometric.
  • the molar ratio of alkylcarboxylic acid to compound (XXI) may vary between 1 and 5, preferably between 1 and 2
  • the molar ratio of hydride to compound (XXI) will be adjusted between 1 and 1 , 5, preferably between 1 and 1, 2
  • L, to L 6 are as defined in formula (II.2) and comprising in their molecule only one function -P (O) (OR ') 2 , can be prepared: (i) by reacting a compound of formula (XXII)
  • Li to L 6 , R'i, R ' 4 and R' 5 are as defined above and Pro represents a protecting group for an amino function, for example a benzyloxycarbo ⁇ yle group, with a phosphorus derivative of formula P (OR ') 3 where R' is as defined for formula (II.2); and (ii) by deprotecting the secondary amino function of the product resulting from the first step (i).
  • Pro represents a protecting group for an amino function, for example a benzyloxycarbo ⁇ yle group, with a phosphorus derivative of formula P (OR ') 3 where R' is as defined for formula (II.2); and (ii) by deprotecting the secondary amino function of the product resulting from the first step (i).
  • the protective functions which can be used for the protection of the endocyclic nitrogen of the pyrrolidine nucleus are those conventionally used in organic chemistry.
  • a person skilled in the art will refer for example to Protective Groups in Organic Synthesis, Geeene T.W. and Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991. This book also describes the corresponding deprotection methods.
  • the compounds of formula (XXII) can be prepared in two stages starting from the compounds of formula (XXIII)
  • T ',, T' 2 , R'i and Li to L 6 are as defined in formula (II.2) above; alk represents (dC 6 ) alkyl and GP represents a leaving group, preferably a halogen atom, such as chlorine.
  • the reaction of phosphinate XXXa on the silylated derivative XXXI is stoichiometric.
  • the molar ratio of compound XXXI to compound XXXa therefore generally varies between 1 and 1, 5, preferably between 1 and 1, 2.
  • a base preferably an organic base of the tertiary amine type.
  • Suitable bases are N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylamine, dicyclohexylami ⁇ e, N-methylpiperidine, pyridine, 4- (1- pyrrolidinyl) pyridine, N, N-dimethylaniline and N, N -diethylaniline.
  • reaction of XXXa with XXXI is preferably carried out in a polar solvent of the halogenated aliphatic hydrocarbon type such as dichloroethafia, carbon tetrachloride or dichloroethane.
  • a polar solvent of the halogenated aliphatic hydrocarbon type such as dichloroethafia, carbon tetrachloride or dichloroethane.
  • the reaction temperature is preferably maintained between -20 and 10 ° C, better still between -5 and 5 ° C
  • the compound XXXII obtained is reacted with the pyrrolme of appropriate formula XXXIII This reaction is preferably carried out in situ, without intermediate isolation of the compound XXXII obtained previously
  • a molar ratio of the pyrrolme XXXIII to the silylated derivative XXXII from 1 to 1 , 5, preferably 1 to 1, 2, is generally suitable
  • reaction of XXXIII with XXXII is generally carried out in a polar solvent of the halogenated aliphatic hydrocarbon type as defined above. This process is particularly suitable for the preparation of the compounds
  • T'i represents - (C ⁇ -C ⁇ 8 ) alkyl or (C 6 -d 0 ) aryl and T ' 2 represents -OR'
  • This reaction can be carried out in the absence of solvent or in the presence of an inert solvent capable of dissolving the reagents XXXb and XXXIV
  • a suitable temperature is a temperature between 15 and 80 ° C, preferably between 30 and 50 ° C 99/47527
  • the phosphinate XXXa [in which Ti (respectively T 'represents -OR (respectively OR') and T 2 (respectively T ' 2 ) represents R (respectively (C ⁇ -C ⁇ 8 ) alkyl or (C 6 - C ⁇ o) aryle]
  • Ti (respectively T 'represents -OR (respectively OR') and T 2 (respectively T ' 2 ) represents R (respectively (C ⁇ -C ⁇ 8 ) alkyl or (C 6 - C ⁇ o) aryle]
  • a halophosphite of formula (alk ⁇ ) (T ⁇ ) Phal ⁇ (respectively (alko) (T' ⁇ ) Phal ⁇ ) in which ha represents a halogen atom, preferably chlorine and alko represents (d-Ce) alkoxy
  • a magnesium of formula T 2 Mghal 2 (respectively T ' 2 Mghal 2 ) where hal 2 is
  • the imine XXXIV is prepared in a conventional manner by following the known methods of organic chemistry and, for example, by the action of an amine on an aldehyde
  • the compounds of formula (11 1) and (II 2) can be isolated in the form of their salts with an organic or mineral acid, for example pic ⁇ que acid, the acid oxalic, tartaric acid, mandelic acid or camphosulfonic acid Physiologically acceptable salts are nevertheless preferred such as the hydrochloride, hydrobromide, 99/47527
  • the originality of the phosphonates of formula (11.2) lies mainly in their rigid cyclic structure.
  • R 'in formula (II.2) and R in formula (11.1) is other than a hydrogen atom
  • the function (s) -P (O) (OR') 2 , respectively -P (O) (OR) 2 are in the form of phosphonate groups.
  • the chemical displacement of phosphorus depends on the pH. More precisely, the chemical displacement of phosphorus varies greatly for pH values close to the pKa of the compound of formula (11.1) or (II.2) studied. For pH values far from the pKa value, the chemical shift of phosphorus tends towards a constant.
  • the pKa value of the compound of formula (Il 1) (respectively (Il 2)) varies pKa depends on the electron-withdrawing or electron-donating effect of these substituents
  • the family of compounds of formula (II 2) has a rather narrow distribution of pKa, compared to the distribution of pKa obtained from the family of corresponding compounds of formula (II 2) for which R ' ⁇ H
  • the compounds of the invention of formula (II 1) have a wide distribution of pKa values, by comparison with the corresponding family of compounds grouping together the compounds of formula (II 3) below.
  • the compounds of the invention have pKa values of between 2 and 9 31
  • diphosphorylated compounds also lead to a greater variation ⁇ , and in particular the cyclic diphosphorylated compounds of formula (II 2)
  • Figures 1 to 8 attached are titration curves obtained from the following compounds Figure 1 titration curve of 2-methyl-2-d ⁇ ethoxyphosphoryl- pyrrolidine compound 1
  • the measured pKa values show that the compounds 1 to 7 allow pH measurements in a very wide pH range More generally, by modifying the nature of the substituents R, R 1 t R 2 , R 3 , RN, R ' 2 , R ' 3 and R' of the compounds of formulas (I 1), (I 2) (Il 1) and (Il 2), it is possible to have particularly sensitive pH markers in different pH zones, up to the most acids, a given compound ensuring good measurement accuracy only in the pH zone surrounding its pKa This has a definite advantage over known pH markers, the known compounds not allowing the study of the acid compartments of the cell
  • the compounds of formulas (M), (1 2), (11 1) and (Il 2) are therefore particularly advantageous pH markers offering greater precision in the measurement of intracellular pH.
  • the phosphorus oxychloride (40 ml; 0.44 mol) is added in 1 h 15 min at -5 ° C to a solution of pyrrol ⁇ din-2-one (18.5 g; 0.22 mol) and t ⁇ ethyl phosphite (9.42 mol).
  • the reaction medium is stirred for 5 hours at room temperature and then poured onto a mixture of ice (300 g) and 32% ammonia (300 ml).
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane (4 times 100 ml) and the latter is evaporated under reduced pressure to obtain a yellow oil.
  • the oil is dissolved in 100 ml of dichloromethane, 200 ml of water are added and then hydrochloric acid 37% up to pH 1.
  • the aqueous phase is washed with dichloromethane (4 times 50 ml) Soda and sodium carbonate are added to pH 10 and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (4 50 ml).
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated under reduced pressure to obtain the gem-bisphophonate.
  • the reaction mixture is treated with a 0.1N hydrochloric acid solution until a pH 1 is obtained.
  • the aqueous phase thus obtained is treated with a sodium hydroxide solution until a pH 8 is obtained.
  • the treatment is terminated by addition of Na 2 CO 3 then saturated with NaCl It is extracted again with dichloromethane (4 x 30 ml)
  • the organic phase is dried over MgSO 4 After evaporation of the solvents under reduced pressure, 9.8 g of crude product are obtained (yield 45%) in the form of a yellow oil
  • the phosphite is evaporated under reduced pressure
  • the pyrrolidine is purified by chromatography on silica with the eluent acetone / pentane (1/3) with 60% yield 31 P (C 6 D 6 ) ⁇ 26.9 ppm
  • T ⁇ ethyl phosphite (23 g, 0.14 mole) and N-tertiobutylformamide (7.5 g, 0.073 mole) are placed in a 250 ml two-necked flask.
  • the compounds are mixed at room temperature for a few minutes.
  • an ice bath with salt and 23 g of POCI 3 (i.e. 0.15 mole) are added at -5 ° C. The addition lasts 1 hour Then the reaction is allowed to stir at ambient temperature for 5 hours The solution is gradually colors o in orange
  • the crude mixture is then poured into a beaker containing 150 g of ice and 150 ml of 32% ammonia solution.

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formules (I.1) et (I.2), dans lesquelles R1, R2, R3, R, R'1, R'2, R'3 et R' sont tels que définis aux revendications 1 et 8. L'invention se rapporte par ailleurs à l'utilisation d'aminophosphonates de formules (II.1) et (II.2), dans lesquelles R1, R2, R3, A, p, R, T1, T2, R'1, R'2, R'3, A', p', R', T'1 et T'2 sont tels que définis aux revendications 13 et 23, comme marqueurs du pH en RMN du 31P.

Description

-1- UTTLISAΉON D'AMINOPHOSPHONATES COMME MARQUEURS DE pH EN RMN DU 31P
L'invention concerne de nouveaux ammo-phosphoπates linéaires ou cycliques et leur utilisation en tant que marqueurs de pH en spectroscopie RMN du phosphore 31 Plus généralement, l'invention concerne l'utilisation de dérivés amino-phosphonates en tant que marqueurs du pH en spectroscopie RMN La spectroscopie RMN du phosphore 31 s'est révélée être un moyen efficace pour la mesure, in vivo, de pH extra- et intracellulaire
L'avantage de cette méthode est qu'elle ne perturbe pas du tout le milieu sur lequel est effectuée la mesure, condition essentielle pour une mesure in vivo
Un composé est utilisable en tant que marqueur de pH lorsque la valeur numérique du déplacement chimique du pic de résonance obtenu par RMN du
31 P varie en fonction du pH du milieu dans lequel le composé a été introduit. La difficulté consiste à mettre au point le composé idéal, non toxique, qui pourra fonctionner comme marqueur de pH dans un domaine de pH étendu, avec une bonne sensibilité. Une exigence supplémentaire est que la mesure doit être peu, voire pas, affectée par les autres constituants du milieu physiologique et ne réagir qu'à une variation, même très faible, du pH
Dans la technique, un certain nombre de marqueurs sont couramment proposés Le plus utilisé est le phosphate inorganique Pi, qui présente I avantage d'être un composé endogène présent dans toutes les cellules Toutefois, ce marqueur présente deux inconvénients majeurs qui peuvent empêcher l'obtention de mesures précises (R J Gillies et al (1986) Proc Soc Magn Resoπ Med 5, 153-154)
- le taux de Pi est généralement peu élevé dans la cellule et varie avec l'état métabolique de la cellule , - le manque de sensibilité de ce composé ne permet pas de faire la différence entre le pH intra et extra cellulaire
Le 2-désoxyglucose-6-ρhosphate et le methylphosphonate ont également ete testes (M DeFronzo et al ( 1987) J Biol Che 262, 1 1032-1 1037 II résulte de ces travaux que le methylphosphonate est un marqueur bien plus sensible que le 2-désoxyglucose-6-phosphate De plus, bien que ce dernier ne soit pas metabolise il se révèle toxique pour la cellule En revanche maigre sa faible toxicité le methylphospnonate présente l'inconvénient majeur d'une totale
FFUIL E DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 2 perméabilité vis-à-vis des membranes cellulaires dans le cas de la lignée de cellules tumorales étudiée
Le phénylphosphonate est un autre marqueur de pH extracellulaire (cf Circulation Research, vol 60, n° 4, 1987, 472-477) L'inconvénient de ce composé est que le déplacement chimique du 31P est influencé par la présence d'ions spécifiques dans le milieu de mesure The American Physiological Society, 1994, C195-C203, signale par ailleurs la possibilité d'utiliser le 3- aminopropylphosphonate en tant qu'indicateur du pH extracellulaire
Les présents inventeurs ont découvert une famille de molécules, à savoir des amino-phosphonates linéaires ou cycliques, qui sont particulièrement avantageux dans la mesure où ils conduisent à une sensibilité améliorée de la mesure du pH et où ils permettent de couvrir toute une gamme de pH différents selon les substituants, permettant ainsi d'avoir une précision importante sur la mesure a des pH plus acides ou plus basiques Ces molécules sont par ailleurs peu toxiques
Seuls certains de ces amino-phosphonates sont nouveaux Ces composés nouveaux ont pour formule (I 1 ) ou (I 2) Formule (I 1 )
R2 ¥ .OR
Ri H dans laquelle
R représente un groupe (Cι-Cιβ)alkyle ou (C6-Cι0)aryle , Ri et R2 représentent indépendamment un atome de deutéπum , un atome d'halogène , un groupe (Cι-Cιβ)alkylβ éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-C10)aryle et nitro , un groupe (C6-Cι0) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-Cβ)alkyle, (d- C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-Cn)cycloalkyle , (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d- C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-Cn)cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle , un groupe 99/47527
3 nitro ; ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (Cι-C6)alcoxy, halogène et nifro ; R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutéπum , un groupe n- propyie ou un groupe (C5-Cι8)alkyle linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi : nitro, halogène, (Cι-Ce)alcoxy et (C3-Cιι)cycloalkyle; un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (d- C6)alcoxy, halogène et nitro ; et ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Formule (1.2.)
Î/OR' ^
R'. j R'2 ^"P ^OR' *N^^R'ι
H dans laquelle
R' représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-Ci8)alkyle ou (Cβ- Cι0)aryle ,
R'j représente un atome d'hydrogène ; un atome de deutéπum . un atome d'halogène , un groupe (d-Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-C10)aryle et nitro ; un groupe (C6-Cι0) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-Cιι)cycloalkyle ; (Cι-Ci8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3- Cn)cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle , un groupe nitro ; ou un groupe (C3- Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène et nitro ;
R'2 et R'3 forment ensemble R'2 et R'3 forment ensemble le radical bivalent O 99/47527
4
L3 L
(a) dans lequel le groupe -C(Lι)(L2)- est directement lié au carbone portant R'-,, et dans lequel Li, L2, L3 et L4 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (Cι-Cιβ)alkyle ou (C6-Cι0)aryle ; L5 et L6 étant définis comme suit :
- lorsque RS représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou de deutérium, un groupe (d-Cι8)alcoxy éventuellement substitué, un groupe nitro ou (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué, L5 et L6 représentant indépendammant l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (Cι-Cι8)alkyle, un groupe (C6-Cι0)aryle ou un groupe -P(O)(OR')2 ; - lorsque R représente (Cι-Cι8)alkyle éventuellement substitué ou
(C6-Cι0)aryle éventuellement substitué, l'un de L5 et L6 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente (C2-Cι8)alkyle ou (C6- Cι0)aryle ;
- lorsque R représente méthyle, Li, L2, L3, L et L5 représentent un atome d'hydrogène et R' représente éthyle, alors L6 n'est pas isopropyle ; et ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (1.1 ) sont des phosphonates linéaires. Les composés de formule (I.2) sont des phosphonates cycliques. Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1 - éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1 -méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1 , 1 -diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1 -méthyl-1 -ethylpropyle. 5
De préférence, le radical alkyle comprend 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore 1 à 6.
Le terme alcoxy désigne le radical -O-alkyle où alkyle est tel que défini ci- dessus. Halogène désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le fluor et le chlore étant préférés.
Par cycloalkyle, on désigne selon l'invention des carbocycles saturés, monocycliques ou polycycliques, de préférence monocycliques ou bicyciiques.
On préfère plus particulièrement les cycloalkyles présentent 3 à 8 atomes de carbone endocycliques.
A titre de cycloalkyle, on peut citer le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle et le cyciooctyle, les cyclopentyle et cyclohexyfe étant préférés.
On entend par aryle un radical hydrocarboné aromatique monocyclique ou polycyclique, de préférence monocyclique ou bicyclique, présentant de 6 à 10 atomes de carbone endocycliques, tels que phényle et naphtyle.
Parmi les composés linéaires de formule (1.1 ), on préfère ceux répondant à l'une ou plusieurs des conditions suivantes : 1 ) R3 est autre qu'un atome d'hydrogène.
2) RT et R2 sont tous les deux distincts d'un atome d'hydrogène.
3) R3 représente n-propyle ou un groupe (C5-C6)alkyle linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Cι-C6)alcoxy et (C3-C8)cycloalkyle. De préférence, R3 représente n- propyle ou un groupe (C5-C6)alkyle linéaire.
4) Ri et R2 représentent indépendamment un groupe (d-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci- C6)alcoxy, (C5-C6)cycloalkyle, halogène, (C6-Cιo)aryle et nitro ; ou bien un groupe (C6-Cι0)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C5-C6)cycloalkyle ; et R représente un groupe alkyle en (Ci-Ce) ou un groupe aryle en (Ce-C1o). De 6 façon avantageuse, Ri et R2 représentent indépendamment (d-Ce)alkyle ou (C6- Cιo)aryle, par exemple phényle
5) Représente un groupe alkyle en (Ci-Ce) ou un groupe aryle en (Ce- Cio) s 6) Ri et R2 ne représentent pas (d-Cι8)alkyle
7) L'un au moins de Ri et R2 représente un atome de deutérium, un atome d'halogène, nitro ou (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué
Des composés linéaires de formule (1 1 ) particulièrement préférés sont
- le 2-(propylamιno)-2-(dιéthoxyphosphoryl)propane O - la N-[1-phényl-1-(dιéthoxyphosphoryl)éthyl]-N-propylamιne
Parmi les composés cycliques de formule (I 2), on préfère ceux dans lesquels R' est choisi parmi (d-Cι8)alkyle et (Ce-Cιo)aryle
Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés de formule (I 2) dans laquelle R'i représente (d-Ce)alkyle ou un atome d'hydrogène 5 et R'2 et R'3 forment ensemble le radical de formule
* CH2^ L6-Ç^ ÇH2
où L5 et L6 sont tels que définis ci-dessus
Ce groupe de composés est désigné sous-groupe CP dans la suite Lorsque dans ce sous-groupe de composés préférés, CP, R'i représente 0 (Cι-Ce)alkyle, on préfère que R'2 et R'3 forment ensemble le radical bivalent
L6 \ / L55
-— -C ^— C H2 C H2
où L5 représente H et L6 représente (C6-Cι0)aryle, par exemple phényle
Lorsque dans le sous-groupe CP, R'i représente un atome d'hydrogène, on préfère que R'2 et R'3 forment ensemble le radical bivalent
,.C CH2 CHj- ^ : où L5 représente H et L6 représente -P(O)(OR')2 où R' est tel que défini ci- dessus 7
Parmi tous ces composés, ceux dans lesquels R' représente un groupe alkyle en (Ci-Ce) ou un groupe aryle en (Ce-Cio), sont particulièrement préférés
On porte une nette préférence pour les composés cycliques suivants
- la 2,5-bιs(dιéthoxyphosphoryl)pyrrolιdιne , et - la 2-méthyl-2-dιéthoxyphosphoryl-5-phényl-pyrrolιdιne
L'invention englobe à la fois les isomères cis et trans des dérivés cycliques ainsi que tous les énantiomères et diastereoisomeres dans le cas où les composés de formule (M ) ou (1 2) présentent un ou plusieurs carbone asymétriques Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'aminophosphonates en tant que marqueur de pH en RMN du 31P
Plus généralement, l'invention concerne l'utilisation, en tant que marqueurs de pH, de composés de formule (Il 1 ) ou (Il 2) ou de leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables Formule (Il 1 )
9/Tι
R2 _/P\
R3 ^l ( )p τ2
V
dans laquelle - Ti et T2 représentent indépendamment un groupe -R ou -OR ,
R représente un groupe (Cι-Cι8)alkyle ou (C6-Cι0)aryle , Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène , un atome de deutérium , un atome d'halogène , un groupe (Cι-C18)alkyie éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci- C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-Cιo)aryle et nitro , un groupe (C6-Cι0) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alkyie, (d-Ce)alcoxy, halogène, nitro et (C3- Cιι)cycloalkyle , (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alcoxy, halogène nitro, (C3- Cιι)cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle , un groupe nitro , un groupe -P(O)(OR)2 , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène et nitro ,
R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium, un groupe (Ci- Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Cι-C6)alcoxy, (C6-Cιo)aryle et (C3-Cn)cycloalkyle, et, portant éventuellement en position 1 un groupe -P(O)(OR)2 , un groupe (C3-Cn)cycioalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alkyle, (Cι-C6)alcoxy, halogène et nitro, un groupe (Ce-Cιo)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (C6-do)aryle, (d-Ce)alcoxy, nitro, halogène et (C3-Cn)cycloalkyle , - p représente 0 ou 1 ,
A représente le radical bivalent -CR4R5- où R4 et R5 ont les significations données ci-dessus pour R-, et R2 à l'exclusion de -P(O)(OR)2 , étant entendu que ledit composé ne présente pas plus de deux groupes -P(O)(OR)2 Formule (Il 2)
R'3- ^R'i H dans laquelle
Ti et T'2 représentent indépendamment (Cι-Cιβ)alkyle , (C6-Cι0)aryle , ou un groupe -OR' , R' représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C18)alkyle ou (C6-
Cιo)aryle
R'i représente un atome d'hydrogène , un atome de deutérium un atome d'halogène , un groupe (C Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou 9 plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (Ce-do)aryle et nitro , un groupe (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alkyle, (Ci- C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-Cn)cycioalkyle , (Cι-d8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci-
C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-Cn)cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle , un groupe nitro , un groupe -P(O)(OR')2 , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci- C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène et nitro , R'2 et R'3 forment ensemble le radical bivalent
L "5s \ ^c:^ 3 L
L l L2
(a) dans lequel le groupe -C(Lι)(L2)- est directement lié au carbone portant R'i , et dans lequel Li, L2, L3 et L représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène , un atome de deutérium , un groupe (Cι-Cιs)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci- C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (Ce-Cιo)aryle et nitro un groupe (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
Cn)cycloalkyle , (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alcoxy, halogène nitro, (C3- Ci ^cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle , un groupe nitro , un groupe -P(O)(OR')2 , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C8)alkyle, (Cι-C6)alcoxy, halogène et nitro , et
L5 et L6 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène , un atome de deutérium , un groupe (Cι-Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C 10
C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-Cιo)aryle et nitro , un groupe (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (Cι-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3- Cn)cycloalkyle , (Cι-d8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
Cιι)cycioalkyle et (C6-Cι0)aryle , un groupe nitro , un groupe -P(O)(OR')2 , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène et nitro , ou un groupe -P(O)(OR')2 , p' représente 0 ou 1 ,
A' représente le radical divalent -CR' R'5- ou R' et R'5 ont les significations données ci-dessus pour R'i à l'exclusion de -P(O)(OR')2, étant entendu que ledit composé ne présente pas plus de deux groupes
-P(O)(OR')2
Les composés de formule (I 1 ) ci-dessus sont un sous-groupe des composés de formule (Il 1 )
L'une des significations de R3 est n-propyle ou (C5-Cι8)alkyle linéaire, portant éventuellement en position 1 un groupe -P(O)(OR)2 On entend par là que l'atome de carbone du groupe n-propyle ou du groupe (C5-C18)alkyle qui est directement lié à l'atome d'azote peut porter un groupe -P(O)(OR)2 ainsi qu'illustré ci-dessous
R3 = — c — (C5-C18)alkyle ou — C — nPr
P(O)(OR)2 P(0)(OR)2
De même, les composés de formule (I 2) ci-dessus sont un sous-groupe des composés de formule (Il 2)
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise en tant que marqueurs de pH, un phosphoπate linéaire répondant à l'une ou plusieurs des conditions (i) à (xi) suivantes 11 i) un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle R3 est autre qu'un atome d'hydrogène , n) un composé de formule (Il 1) dans laquelle Ri et R2 sont tous les deux distincts d'un atome d'hydrogène , ni) un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle p représente 0 iv) un composé tel que défini en ni) pour lequel R3 représente un groupe (Ci- C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro halogène, (Cι-C6)alcoxy, (C6-Cι0)aryle et (C3-C8)cycloalkyle, et portant éventuellement en position 1 un groupe -P(O)(OR)2 , v) un composé tel que défini en m) pour lequel Ri et R2 représentent indépendamment un groupe (d-C6)alkyle éventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alcoxy, (C5-C6)cycloalkyle, halogène, (Ce-Cιo)aryle et nitro , un groupe (Ce-Cιo)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C5-Ce)cycloalkyle , ou bien un groupe -P(O)(OR)2 , et R représente un groupe alkyle en (Ci-Ce) ou un groupe aryle en (Ce-Cio) , vi) un composé tel que défini en m) pour lequel R3 représente (d-C6)alkyle , Ri et R2 représentent indépendamment (d-C6)alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (Cι-C6)alkyle, (d-Ce)alcoxy halogène, nitro et (C5-Ce)cycloalkyle , ou bien un groupe -P(O)(OR)2 , vu) un composé choisi parmi parmi le 2-propylamιno-2-dιéthoxyphosphoryl- propane, la N-[1-phényl-1-dιéthoxyphosphoryl-éthyl]-N-propylamιne et la N-[1 ,1- bιs(dιéthoxyphosphoryl)méthyl]-N-tert-butylamιne , vin) un composé de formule (Il 1) dans laquelle p représente 1 , R3 représente (d-Ce)alkyle , A représente -CR4R5- , Ri, R2, R et R5 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe (d-C6)alkyle , et R représente un groupe (Cι-C6)alkyle ou un groupe (Ce-Cιo)aryle , ix) la N-[(1 -méthyl-2-dιéthoxyphosphoryl)éthyl]-N-n-butylamιne , et le [1 - tertbutylamιno-2.2-(dιméthyl)-propyl][méthyl]phosphιnate d'éthyle , x) un composé de formule (11 1 ) dans laquelle Ti représente -OR et T2 représente -R , xi) un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle Ti et T2 représentent -OR 99/47527
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Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise un phosphonate cyclique de formule (Il 2) répondant à l'une ou plusieurs des conditions suivantes (xn) à (xvn)
XII) composé de formule (Il 2) dans laquelle R' est autre qu'un atome d'hydrogène ,
XIII) un composé de formule (11 2) dans laquelle R'i représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C6)alkyle, un groupe (C6-Cιo)aryle ou un groupe -P(O)(OR')2 et R'2 et R'3 forment ensemble le radical de formule
où L5 et L6 sont tels que définis pour la formule (Il 2) , xiv) un composé tel que défini en xi) dans lequel L et L6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (d-C6)alkyle, un groupe (C6-Cι0)aryle ou un groupe -P(O)(OR')2, R' représentant un groupe alkyle en (Ci-Ce), un groupe aryle en (C6-Cι0) ou un atome d'hydrogène , xv) un composé choisi parmi
- la N-[(1-méthyl-2-dιéthoxyphosphoryl)éthyl]N-n-butylamιne ,
- la 2-méthyl-2-dιéthoxyphosphoryl pyrrolidine ,
- la 2,2-bιs(dιéthoxyphosphoryl)pyrrolιdιne ,
- la 2,2-bιs(dιιsopropoxyphosphoryl)pyrrolιdιne , - la trans-2,5-bιs(dιéthoxyphosphoryl)pyrrolιdιne ,
- la 2-phényl-2-dιéthoxyphosphoryl-pyrrolιdιne ,
- la 2-méthyl-2-dιéthoxyphosphoryl-5-phényl-pyrrolιdιne , et
- le 2-méthylpyrrolιdιn-2-yl méthyl-phosphmate d'éthyie xvi) un composé de formule (Il 2) dans laquelle T'i représente -OR' et T'2 est (Cι-Cιs)alkyle ou (C6-Cι0)aryle , xvn) un composé de formule (Il 2) dans laquelle T'i et T'2 représentent -OR'
L'utilisation des composés préférés de formule (1 1) et (1 2) ci-dessus forme un autre mode de réalisation préféré de l'invention
De façon particulièrement avantageuse, on utilise à titre de marqueur de pH, les composés de formule (Il 2) comprenant deux fonctions -P(O)(OR')2 O 99/47527
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(lesquels forment un sous-groupe préféré de l'invention), et plus précisément les composés de formule (11.2) dans laquelle :
• sόît Ri représente -P(O)(OR')2 ;
• soit l'un de L5 et L6 représente -P(O)(OR')2
Les procédés de préparation suivants permettent la synthèse des composés de formule (11.1) et (II.2), et donc des composés de formule (1.1 ) et (I.2)
A) Les composés de formule (II.2) pour lesquels p' représente 0 . T'i et T'2 représentent -OR' ; et R'2 et R'3 pris ensemble forment le radical :
L " -4\
V / 'c\ y /1
/
où Li à L6 sont tels que définis à la formule (II.2) et ne comprenant dans leur molécule qu'une seule fonction -P(O)(OR')2 peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle RS, Li, L2, L3, L , L5 et L6 sont tels que définis pour la formule (II.2) et X représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un composé de formule (IV) :
H- ^O→ M où R' est tel que défini pour la formule (II.2), en présence de NH3.
Les conditions réactionnelles dépendent de la nature des réactifs de formules (III) et (IV) et peuvent être facilement déterminées par l'homme du métier. La réaction est généralement réalisée dans un solvant, par exemple un solvant protique polaire. De façon avantageuse, le solvant est l'éthanol. La „«,„*-- PCT/FR99/00631 99/47527
14 température est généralement maintenue entre la température ambiante et la température de reflux du solvant
Les Composés de formules (III) et (IV) sont des composés disponibles dans le commerce, ou des composés facilement préparés par l'homme du métier à partir des composés disponibles dans le commerce
Ce procédé est illustré dans la demande FR 93 08 906.
B) En variante, les composés de formule (11.2) visés au paragraphe A) ci- dessus et pour lesquels R ne représente pas H, peuvent être préparés par action d'une pyrroline de formule (V)
L2
U -M
(V)
-Ri Le *N'
dans laquelle RS, Li, L2, L3, L , L5 et L6 sont tels que définis ci-dessus pour (II.2), sur le composé (IV) de formule
H -
^O °, —-~R R'' ( (MIV) en présence d'un acide de Lewis de formule MXn où X est un atome d'halogène, M est un élément choisi parmi B, Al, Fe, Ga, Sb, Sn, As, Zn et Hg et n est un entier compris entre 2 et 5 dont la valeur correspond à la valence de l'élément M dans le composé MXn. De préférence, MXn représente BF3, cet acide étant généralement utilisé sous forme de son complexe BF3-Et2O La réaction peut être effectuée à température ambiante dans un solvant aprotique polaire tel qu'un éther et, par exemple, le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique On fait réagir de préférence un excès de 10 à 50% molaire du composé de formule (IV) sur la pyrroline (V).
La pyrrolme de formule (V) peut être préparée en suivant le schéma réactioπnel suivant 99/47527
15
L2 L. L5
I2 ι4 ι5 ',— — ç — c— ç— x + M0N3 Ri~C— — ^^-N3
O L! L3 L,
0 O LLii LL33 LL66 (III) P(Ar)3 (VI)
L3,
L L U L5
I I I . _^Ar
^• L Ç—— Ç—— Ç Ç—— Ç Ç— N≈P cycl.s 7 R\— C at.on J ^ ^ ^ Ar N
(V) (VII) où R et Li à L6 sont tels que définis pour la formule (II), M0 représente un métal alcalin et notamment le sodium ou le potassium , X représente un atome d'halogène , et Ar représente un groupe aromatique en Ce-Cio éventuellement substitué par un groupe alkyle en Ci-Ce
Selon ce schéma réactionel, on fait réagir le composé de formule (III) avec un azoture de métal alcalin de formule M0N3 où M0 représente un métal alcalin De préférence, M0N3 est NaN3 et la réaction est effectuée dans un solvant aprotique polaire en présence d'un chlorure d'ammonium tel que le chlorure de tétrabutylammonium Comme exemple de solvant on peut citer le dimethoxyéthane
A titre d'indication, on fait réagir 1 à 3 équivalents molaires d'azoture de sodium sur le dérivé de formule (III), de préférence 1 à 2 équivalents molaires La réaction du composé résultant de formule (VI) avec la tπarylphosphine de formule P(Ar)3 où Ar désigne un radical aromatique en (Ce-Cio) éventuellement substitué, est généralement conduite dans un solvant polaire aprotique, de préférence l'éther diéthylique De façon avantageuse, Ar représente phényle La reaction est stoechiométπque On préfère opérer en présence d'un excès de P(Ar)3 La cyclisation a lieu à température ambiante après addition au milieu réactionnel d'un solvant de type hdyrocarbure tel que le pentane Cette réaction est poursuivie le temps nécessaire, parfois pendant 36 heures , généralement 5 à 15 heures de réaction sont nécessaires Quoi qu'il en soit, l'homme du métier 16 pourra jouer sur la température et le solvant, de façon connue en soi, pour améliorer la cinétique de la réaction.
C) Les composés de formule (II.2) visés au paragraphe A) ci-dessus, dans lesquels L6 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par réduction des nitrones correspondantes de formule (VIII) : L2 (VIH)
O"
Comme agent réducteur, on utilisera par exemple l'hydrure de tπbutylétafn ou NaHTe. L'homme du métier se rapportera, à ce propos, à D.H.R. Barton et al. (1985), Tetrahedron Letters, 26, 4603.
La demande FR 93 08 906 décrit une méthode générale de préparation des composés de formule (VIII).
En variante, les composés de formule (VIII) dans lesquels L2, L4 et L6 représentent un atome d'hydrogène et R'i est distinct d'un atome d'hydrogène peuvent être préparés par mise en oeuvre de la succession suivante d'étapes réactioπnelles
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L3 L-,
L\ L1 R'0\ /N°2 0
L5 \ U K I K '. ll /OR'
^ C-' ^ R KΌ' ^II * ï , I 0R'
If O O NO2
(ix) (X) (χ|)
L\ ' /~3
R <* ; hL5
O + o
(VIII) L2 = L4 = H où R'i, Li, L3, L5 et R' sont tels que définis pour (II).
La réaction du composé (IX) sur le composé (X) est avantageusement conduite dans un solvant polaire aprotique du type de l'acétonitrile en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyπdine ou la 4-diméthylamιnopyπdιne en quantité catalytique. La température réactionnelle est généralement comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Le composé résultant de formule (XI) est mis à réagir avec du zinc, en excès en présence d'acide acétique à une température comprise entre 0 et 10° C de façon à obtenir le composé attendu (VIII).
Cette réaction peut être réalisée dans un solvant. Dans ce cas, on choisira de préférence un solvant protique polaire tel que l'éthanol.
La quantité de zinc est avantageusement comprise entre 1 et 5 équivalents molaires par rapport au composé (IX), de préférence entre 1 et 3 équivalents
Le composé de formule (X) est facilement préparé (i) par réaction de chlorure d'acétyle sur un phosphite trialkylique de formule P(OR')3 selon la méthode d'Arbuzov, puis (ii) réaction du oxo-2-éthylphophoπate dialkyhque résultant avec l'hydroxylamine et (iii) oxydation de l'oxime résultante en nιtro-1- ethylphosphonate (X). Cette dernière réaction d'oxydation est notamment décrite 99/47527
18 dans Zoπ et al , Synthesis, 1984, 661-663 et utilise l'acide métachloroperbenzoïque comme agent oxydant L'ensemble de ces étapes est rapporté ci-dessous
CH3COCI + P(OR')3→ CH3COP(O)(OR)2 + R'CI CH3COP(O)(OR')2 + NH2OH → CH3C=N(OH)-P(O)(OR')2
CH3C=N(OH)-P(O)(OR')2 → CH3CH(NO2)-P(O)(OR')2 où R' est tel que défini pour la formule (Il 2)
D) Les composés de formule (Il 2) pour lesquels p' représente 0 , T, et T'2 représentent -OR' , et R'2 et R'3 pris ensemble forment le radical
L vL4 La L \ I -L,
où Li a L6 sont tels que définis à la formule (Il 2), et R' représente -P(O)(OR') , peuvent être préparés à partir des 2-oxopyrrolιdιnes correspondantes de formule (XII)
L4-
(XII)
*N'
H dans laquelle Li à L6 sont tels que définis pour la formule (II)
Selon ce procédé, la 2-oxo-pyrrolιdιne (XII) est successivement mise à reagir avec le tπalkylphosphite approprié de formule P(OR')3 où R' est tel que défini pour la formule (II), sous atmosphère inerte, à une température variant entre -10° C et la température ambiante, puis avec un halogénure de phosphoryle de formule P(O)X3 dans laquelle X représente un atome d'halogène à cette même température Selon un mode préféré de réalisation, on maintient le mélange reactionnel sous agitation en laissant éventuellement la température remonter jusqu'à la température ambiante pendant 1 à 10 heures Le mélange reactionnel est ensuite traité lors d'une deuxième étape avec de l'hydroxyde , .--_,_ PCT/FR99/00631 99/47527
19 d'ammonium Deux équivalents molaires au moins (rapportés à la quantité du composé (XII)) de P(OR')3 et de P(O)X3 sont nécessaires pour cette réaction
E) Les composés de formule (Il 2) dans lesquels p' représente 0 , T'i et T'2 représentent -OR' , et R'2 et R'3 pris ensemble forment le radical
/ \X ç> où Li à L5 et R'i sont tels que définis à la formule (Il 2), et L6 représente -P(O)(OR')2 peuvent être préparés en suivant le schéma reactionnel suivant
L3 L2 O NH3 II -O P: R'
* RRi'- 5 κ (XIV)
(IV) y
U-JI ^ , ç 0R,
RO > R'O'
O H (XV)
Selon un mode de réalisation préféré, la réaction de (XIII) sur (IV) est réalisée en présence d'un large excès du composé (XIII) de 5 à 20 équivalents molaires du composé (XIII) conduisent à des rendements satisfaisants La réaction a lieu en présence d'ammoniac à une température comprise entre la température ambiante et 100° C, de préférence entre 20 et 70°C Dans une 20 deuxième étape le composé résultant de formule (XIV) est mis à réagir avec le composé (IV) de préférence avec un excès du composé de formule (IV) Le rapport moïaire du composé (XIV) au composé (IV) est généralement compris entre 10 1 et 2 1 , de préférence entre 5 1 et 2 1
F) Les composés de formule (Il 1 ) linéaires dans lesquels p représente 0 et Ti et T2 représentent -OR, sont préparés simplement par addition d'une aminé de formule (XVI)
R3-NH2 (XVI) dans laquelle R3 est tel que défini pour la formule (II) sur une cétone de formule (XVII)
Ri . y (XVII) R dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis pour la formule (II) en présence d'un composé de formule (IV) o
H_ ^OR (|V)
dans laquelle R est tel que défini pour la formule (II) Cette reaction est stoechiométπque mais peut être effectuée en présence d'un excès de l'aminé
(XVI) ou/et du phosphite (IV) Le rapport molaire de l'aminé (XVI) à la cétone
(XVII) varie préférablement entre 0,2 et 2, mieux encore entre 0,8 et 1 ,8 Le rapport molaire du phosphite (IV) à la cétone (XVII) varie préférablement entre
0,3 et 2, mieux encore entre 0,5 et 1 ,5
La réaction peut être conduite sans solvant ou en présence d'un solvant De préférence, les réactifs sont utilisés comme solvants La température est maintenue entre 20° C et 50° C La réaction est avantageusement conduite à température ambiante
Selon un mode de réalisation particulier, l'aminé (XVI) est mise à réagir à température ambiante avec la cétone (XVII) en présence d'un sulfate de métal alcalin et d'un acide fort, tel que le système Na2SO4/HCI Dans ce cas, on 21 prépare un mélange de la cétone (XVII) et de Famine (XVI) auquel on ajoute le système Na2SO /HCI. Après un temps de réaction compris entre 1 et 72 heures, on additionne le phosphite (IV) au mélange reactionnel.
On utilise de préférence de 0,5 à 2 équivalents du sulfate de métal alcalin et une quantité catalytique de l'acide fort. Le métal alcalin est choisi parmi le sodium, le potassium, le lithium et le césium, le sodium étant préféré.
G) Les composés de formule (11.1 ) linéaires dans lesquels p représente 0 ; T--, et T2 représentent -OR ; et R3 comprend un groupe -P(O)(OR)2 peuvent être préparés en adaptant la procédé décrit par Von K. Issieib dans Z. anorg. allg. Chem. 444, 249-255 (1978).
Ce procédé est plus particulièrement approprié à la synthèse des composés de formule (XVIII) :
RbRaHC— ÇH-NH-ÇH— CHRaRb (XV|||) P(O)(OR)2 P(O)(OR)2
où R est tel que défini pour la formule (11.1 ) et Ra, Rb représentent indépendamment un groupe (Cι-Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Cι-C6)alcoxy, (C6-Cι0)aryle et (C3-C8)cycloaikyle ; ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un (C3-C8)cycioalkyle. Selùn ce procédé, on traite avec de l'ammoniac un aldéhyde de formule
RaRbCH-CHO. La thermolyse du composé résultant conduit au dimère de formule:
RaRbC=CH-N=CH-CHRaRb lequel est mis à réagir à une température comprise entre 15 et 35° C avec 2 équivalents molaires du phosphite de formule (IV) :
H _— îp P.-— OR (IV)
"OR où R est tel que défini ci-dessus. , .,-.-,., PCT/FR99/00631 O 99/47527
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Par cette méthode, on prépare notamment les composés de formule (XVIII) dans lesquels Ra et Rb sont choisis indépendamment parmi (d-Ce)alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupe (C5- C8)cycloalkyle
H) Les composés linéaires de formule (Il 1 ) dans laquelle p représente 0 ,
T, et T2 représentent -OR , et l'un de Ri ou R2 représente -P(O)(OR)2 peuvent être préparés par action de deux équivalents molaires d'un phosphite de trialkylke approprié de formule P(OR)3 dans laquelle R est tel que défini pour (11 1 ) sur un formamide de formule (XIX)
R3 - NH - COH (XIX) en présence d'oxychlorure de phosphore POCI3 à une température comprise entre -15° C et 0° C, de préférence entre -10° C et 0° C
Bien que 2 équivalents molaires du phosphite de tπalkyle soient généralement suffisants, il est possible d'utiliser un léger excès molaire de phosphite Ainsi, le rapport molaire du phosphite de tπalkyle au composé (XIX) varie préférablement entre 2,5 et 2, de préférence entre 2,2 et 2
La réaction est généralement effectuée par addition de POCI3 à une solution constituée du mélange du phosphite de tπalkyle et du formamide, maintenue à -5° C
La quantité molaire de POCI3 mise en jeu dans cette reaction varie entre 2 et 2,5 moles pour 1 mole du composé (XIX) De préférence, le rapport molaire de POCI3 sur le phosphite de tnalkyle varie entre 1 et 1 ,3
I) Les composés linéaires de formule (Il 1 ) dans laquelle p représente 1 et l'un de Ri et R2 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par mise en oeuvre du procédé suivant
Dans une première étape, on fait réagir le phosphite de tπalkyle de formule P(OR)3 où R est tel que défini pour la formule (Il 1 ) avec un chlorure de formule (XX) O 99/47527
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(XX) à une température comprise entre 80 et 200° C Cette réaction est décrite plus précisément dans N D Dawson et al , J Am Chem Soc , 74, 5312-5314, 1952 L'homme du métier saura adapter les conditions réactionnelles à la nature des différents réactifs mis en présence De préférence, cette réaction est conduite en l'absence de solvant à une température de 140 à 180° C Le produit résultant de cette première étape de formule
(XXI) est mis à réagir avec une aminé de formule R3-NH2 en présence d'un hydrure, de préférence en présence de NaBH(OAc)3 et d'un acide alkylcarboxylique en Cι-C tel que l'acide acétique Cette réaction est préférablement effectuée en présence d'un solvant hydrocarboné halogène (tel que le dichloroéthane) à une température comprise entre 15 et 35° C, par exemple à température ambiante (22° C) A l'issue de cette réaction, on obtient le composé souhaité de formule ( I I)
Les réactions mises en jeu dans ces deux étapes sont stoechiométπques On mettra donc en présence des quantités molaires équivalentes de phosphite P(OR)3 et de chlorure (XX), respectivement du composé (XXI) et de Famine R3- NH2 Dans la deuxième étape, le rapport molaire de l'acide alkylcarboxylique au composé (XXI) pourra varier entre 1 et 5, de préférence entre 1 et 2 Par ailleurs, on ajustera le rapport molaire de l'hydrure au composé (XXI) entre 1 et 1 ,5, de préférence entre 1 et 1 ,2
J) Les composés de formule générale (II.2) dans laquelle p' représente 1 , T'i et T'2 représentent -OR' , et R'2 et R'3 pris ensemble forment le radical 99/47527
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où L, à L6 sont tels que définis à la formule (II.2) et ne comprenant dans leur molécule qu'une seule fonction -P(O)(OR')2, peuvent être préparés : (i) en faisant réagir un composé de formule (XXII)
(XXII)
dans laquelle Li à L6, R'i, R'4 et R'5 sont tels que définis ci-dessus et Pro représente un groupe protecteur d'une fonction aminé, par exemple un groupe benzyloxycarboπyle, avec un dérivé phosphore de formule P(OR')3 où R' est tel que défini pour la formule (II.2) ; et (ii) en déprotégeant la fonction aminé secondaire du produit issu de la première étape (i).
Cette méthode de synthèse est notamment décrite et illustrée dans FR-A- 2 707 990
Les fonctions protectrices utilisables pour la protection de l'azote endocyclique du noyau pyrrolidine sont celles conventionnellement utilisées en chimie organique. L'homme du métier se rapportera par exemple à Protective Groups in Organic Synthesis, Geeene T.W. et Wuts P.G.M., éd. John Wiley et Sons, 1991. Cet ouvrage décrit également les méthodes de déprotection correspondantes. Les composés de formule (XXII) peuvent être préparés en deux étapes à partir des composés de formule (XXIII)
-L2
*ï- ι " (XXIII) HN^VLs Pro «._«,, PCT/FR99/00631 O 99/47527
25 dans laquelle Li à Lβ, R'i et Pro sont tels que définis ci-dessus pour le composé (XXII)
Dan-s" une première étape, on fait réagir un composé (XXIII) avec du diacétate de mercure , la deuxième étape, qui consiste à traiter le produit résultant successivement avec de l'iodure de potassium et de l'iode, conduit directement au composé correspodnant de formule (XXII)
Les composés de formule (XXIII) sont facilement préparés par l'homme du métier en utilisant des procédés classiques de la chimie organique à partir de composés disponibles dans le commerce
K) Les composés de formule (Il 2) tels que définis sous E) dans le cas où L5 et R = H peuvent en outre être préparés selon le schéma suivant
Etape 1 Synthèse de l'acide pyrrolιdιne-2,5-dιphosphonιque o Ç o o
1^C\ - r. A£ ™2 - H J ' H
Cl CH3 ~ 1) AcOH /0° C
(XXIV) (XXV) (χXV|) 2) PCI3 / 0° C
3) HCI
(OH)2(0)P„ / + X .P OXOH), '^ STe^; p r ^P(0)(OH)s
H ^H 2 N^S"H
H H A
(XXVII) (XXVIII)
Etape 2 Estéπfication
HC(OR ),tH* (OR,)2P(O)^1 / \ P(°)
(xxviii) " H y (°R')2 - ^xN
H
(XXIX) 99/47527
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L) Les composés de formule (11.2) dans laquelle p' = 0 et l'un au moins de T et T'2 réprésente (Cι-Cι8)alkyle ou (Ce-Cιo)aryle peuvent être préparés selon le schéma de synthèse suivant :
T ' 1\
T 'i— ? P— H + (alk)3Si — GP P— O— Si(alk)3 f 2
T '2
XXXI XXXII XXXa
N I H
XXXIII
Le
I * 2
H O
(11.2) où T',, T'2, R'i et Li à L6 sont tels que définis à la formule (II.2) ci-dessus ; alk représente (d-C6)alkyle et GP représente un groupe partant, de préférence un atome d'halogène, tel que le chlore.
La réaction du phosphinate XXXa sur le dérivé silylé XXXI est stoechiométrique. Le rapport molaire du composé XXXI au composé XXXa varie donc généralement entre 1 et 1 ,5, de préférence entre 1 et 1 ,2.
Cette réaction est mise en oeuvre en présence d'une base, de préférence une base organique de type aminé tertiaire. Des bases appropriées sont la N- méthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropylamine, la dicyclohexylamiπe, la N-méthylpipéridine, la pyridine, la 4-(1- pyrrolidinyl)pyridine, la N,N-diméthylaniline et la N,N-diéthylaniline. 27
La réaction de XXXa avec XXXI est de préférence mise en oeuvre dans un solvant polaire de type hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichloréthafie, le tétrachlorure de carbone ou le dichloroéthane
La température réactionnelle est de préférence maintenue entre -20 et 10° C, mieux encore entre -5 et 5° C
Dans une deuxième étape, on fait réagir le composé XXXII obtenu avec la pyrrolme de formule XXXIII appropriée Cette réaction est préférablement réalisée in situ, sans isolement intermédiaire du composé XXXII obtenu précédemment Un rapport molaire de la pyrrolme XXXIII au dérivé silylé XXXII de 1 à 1 ,5, de préférence de 1 à 1 ,2, convient généralement
La réaction de XXXIII avec XXXII est généralement mise en oeuvre dans un solvant polaire de type hydrocarbure aliphatique halogène tel que défini ci- dessus Ce procédé est particulièrement approprié à la préparation des composés
(Il 2) ci-dessus dans lesquels T'i représente -(Cι-Cι8)alkyle ou (C6-d0)aryle et T'2 représente -OR'
M) Les composés de formule (Il 1 ) dans laquelle p = 0 et l'un au moins de Ti et T représente -R peuvent être préparés conformément au schéma reactionnel suivant
Ti— i P?— H + RιR2C=≈N-— Rs ^ R31V— CRιR2— ? Pχ
T2 T T2
XXXb XXXIV (1.1) où Ri, R2, R3, TT et T2 sont tels que définis ci-dessus à la formule (I 1 )
Cette réaction peut être réalisée en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant inerte capable de dissoudre les réactifs XXXb et XXXIV
Une température appropriée est une température comprise entre 15 et 80° C, de préférence entre 30 et 50° C 99/47527
28
Les composés de formule XXXa et XXXb sont préparés de façon conventionnelle selon les méthodes classiques de la chimie organique
A titre d'illustration, le phosphinate XXXa (respectivement XXXb) [dans lequel Ti (respectivement T' représente -OR (respectivement OR') et T2 (respectivement T'2) représente R (respectivement (Cι-Cι8)alkyle ou (C6- Cιo)aryle] peut être obtenu par réaction d'une halogénophosphite de formule (alkβ)(Tι)Phalι (respectivement (alko)(T'ι)Phalι) dans lequel ha représente un atome d'halogène, de préférence le chlore et alko représente (d-Ce)alcoxy, avec un magnésien de formule T2Mghal2 (respectivement T'2Mghal2) où hal2 est un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, puis réaction du composé résultant avec un halogénure d'ammonium, par exemple du chlorure d'ammonium Cette séquence de réactions peut être schématisée comme suit
T1\D τ ^ Il
(alk0)(T1)Phal1 + T2Mghal2 ^ 2 T1— P~ alko NH4CI '
' 2
τ'ι\D τ, -- Il
(alkoKT'^Phal^ T^Mgha^ ^ ~ ' 1 " T^— P— H alko NH4CI i,
1 2
L'imine XXXIV est préparée de façon conventionnelle en suivant les méthodes connues de la chimie organique et, par exemple, par action d'une aminé sur un aldéhyde
Les composés XXXI sont des composés commerciaux ou facilement préparés par l'homme du métier à partir de composés commerciaux
Ce procédé est particulièrement approprié à la préparation des composés (11 1) ci-dessus dans lesquels T-, représente -R et T2 représente -OR
Les composés de formule (11 1 ) et (Il 2) (respectivement (M ) et (I 2)) peuvent être isolés sous la forme de leurs sels avec un acide organique ou minéral, par exemple l'acide picπque, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide mandelique ou l'acide camphosulfonique Les sels physiologiquement acceptables sont néanmoins préférés tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le 99/47527
29 sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate.
L'originalité des phosphonates de formule (11.2) réside principalement dans leur structure cyclique rigide.
Parmi les composés de formule (11.2), ceux pour lesquels R' est distinct d'un atome d'hydrogène sont préférés.
Tous les composés de formule (11.1 ) (qui sont des phosphonates linéaires) sont tels que R est distinct d'un atome d'hydrogène.
Lorsque R' dans la formule (II.2) et R dans la formule (11.1 ) est autre qu'un atome d'hydrogène, la ou les fonctions -P(O)(OR')2, respectivement -P(O)(OR)2 sont sous la forme de groupes phosphonates.
Pour tous les composés de l'invention, le déplacement chimique du phosphore, en RMN du 31P, dépend du pH. Plus précisément, le déplacement chimique du phosphore varie fortement pour des valeurs du pH proches du pKa du composé de formule (11.1 ) ou (II.2) étudié. Pour des valeurs du pH éloignées de la valeur du pKa, le déplacement chimique du phosphore tend vers une constante.
De façon schématique, la variation du déplacement chimique du phosphore (δ) en fonction du pH peut être représentée de la façon suivante :
-y PH 30
Les inventeurs ont constaté que, de façon surprenante, lorsque toutes les fonctions -P(O)(OR')2 et -P(O)(OR)2 des composés de l'invention sont sous forme de phosphonates (R' ≠ H et R ≠ H), alors la différence Δδ = δb-δa est particulièrement importante Or, plus Δδ est important, plus la sensibilité de la mesure du pH est grande Ainsi, les composés de formule (Il 1 ) et (Il 2) dans lesquels R, respectivement R' est autre qu'un atome d'hydrogène, sont des marqueurs de pH particulièrement sensibles et fiables
Alors que les marqueurs de pH de l'art antérieur présentent généralement une différence Δδ de 2 à 3 ppm, les composés de l'invention de formules (Il 1 ) et (Il 2) dans laquelle R' diffère d'un atome d'hydrogène présentent une Δδ quatre fois plus importante
Selon la nature des substituants R1 t R2 et R3 (respectivement R'i, R'2 et R'3), la valeur de pKa du composé de formule (Il 1 ) (respectivement (Il 2)) varie La valeur du pKa dépend en effet de l'effet electroattracteur ou électrodonneur de ces substituants
Lorsque R' représente un atome d'hydrogène, la famille de composés de formule (Il 2) présente une distribution plutôt resserrée des pKa, par comparaison à la distribution des pKa obtenue à partir de la famille de composés corespondante de formule (Il 2) pour lesquels R' ≠ H
De même, les composés de l'invention de formule (Il 1 ) présentent une large distribution des valeurs de pKa, par comparaison à la famille de composés correspondante regroupant les composés de formule (Il 3) ci-dessous
Î^OH
R3. j^P"OR" (13)
^N ^R-, H où Ri, R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (Il 1 ) et R" représente H ou est tel que défini ci-dessus pour R à la formule (Il 1 )
Plus précisément, les composés de l'invention ont des valeurs de pKa comprises entre 2 et 9 31
On notera que les composés diphosphorylés conduisent aussi à une plus grande variation Δδ, et notamment les composés diphosphorylés cycliques de formule (Il 2)
Afin de mettre en évidence les propriétés de marqueur de pH des composés de formules (M ) (1 2), (11 1 ) et (Il 2) ci-dessus, la variation du déplacement chimique du pic de RMN du 31P en fonction du pH a été étudiée Les résultats obtenus ont permis le tracé de courbes de titrage
Les figures 1 à 8 ci-jointes sont des courbes de titrage obtenues à partir des composés suivants Figure 1 courbe de titrage de la 2-méthyl-2-dιéthoxyphosphoryl- pyrrolidine composé 1
Figure 2 courbe de titrage de la 2,2-bιs(dιéthoxyphosphoryl) pyrrolidinσ composé 2
Figure 3 courbe de titrage de la 2,2-bιs(dιιsoprσpoxy- phosphoryl)pyrrolιdιne composé 3
Figure 4 courbe de titrage de la 2,5-bιs(dιéthoxyphosphoryl)-2,5- diméthylpyrrohdine composé 4
Figure 5 courbe de titrage de la 2-phényl-2-dιéthoxyphosphoryl- pyrrolidine composé 5 Figure 6 courbe de titrage de la N-propyl-N-[1 -phényl-1 - dιéthoxyphosphoryl-éthyl]amιne composé 6
Figure 7 courbe de titrage du 2-propylamιno-2-dιéthoxyphosphoryl propane . composé 7
Figure 8 courbe de titrage de la N-[(1 -méthyl-2- dιéthoxyphosphoryl)éthyl]-N-n-butylamιne
Chaque mesure a été effectuée à 37° C à partir d'une solution à 5mM du composé testé dans un tampon phosphate sur un appareil de spectroscopie RMN à 400 MHz
Le tableau 1 ci-dessous rapporte les valeurs du pKa mesurées à partir des courbes tracées pour chacun des composés testés. O 99/47527
32
TABLEAU 1
Compose 1 2 3 4 5 6 7 8 pka 6,75 3,47 3,90 2,45 5,73 5,67 6,77 8,64
Les valeurs de pKa mesurées montrent que les composes 1 à 7 permettent des mesures de pH dans un domaine de pH très étendu Plus généralement, en modifiant la nature des substituants R, R1 t R2, R3, RN, R'2, R'3 et R' des composés de formules (I 1 ), (I 2) (Il 1 ) et (Il 2), il est possible de disposer de marqueurs de pH particulièrement sensibles dans différentes zones de pH, jusqu'aux plus acides, un composé donné n'assurant une bonne précision de la mesure que dans la zone de pH encadrant son pKa Ceci présente un avantage certain par rapport aux marqueurs de pH connus, les composes connus ne permettant pas l'étude des compartiments acides de la cellule
Les composés de formules (M), (1 2), (11 1 ) et (Il 2) sont donc des marqueurs de pH particulièrement intéressants offrant une précision supérieure de la mesure du pH intracellulaire
On vérifie que les composés diphosphorylés conduisent à une meilleure sensibilité en RMN permettant ainsi de diminuer la concentration de marqueur nécessaire
A titre de comparaison, trois expériences supplémentaires ont été réalisées afin de comparer la sensibilité du composé 1 et du phosphate inorganique
La variation du déplacement chimique du phosphore 31 a été étudiée en fonction du pH les mesures ont été réalisées à 22°C, respectivement 37° C, sur un appareil de RMN à 400 MHz à partir de solutions à 5 mM du composé testé dans un tampon phosphate
Les résultats obtenus sont rapportés sur les figures 8 à 10
Figure 9 courbe de titrage du composé 1 , à 22° C
Figure 10 courbe de titrage du phosphate inorganique, à 22° C
Figure 11 courbe de titrage du phosphate inorganique, à 37° C 99/47527
Il résulte de ces courbes que lorsque le pH varie entre 4 et 10, le déplacement chimique du pic du phosphate inorganique en RMN du 31P varie entre 0,062" et 2,741 à 37° C (figure 11 ) et entre 0,086 et 2,481 à 22° C (figure 10), soit d'une amplitude comprise entre 2,679 et 2,395 selon les conditions expérimentales En revanche, dans le cas du composé 1 , le pH variant entre 4 et 10, le déplacement chimique du pic du phosphore en RMN du 31P varie entre 23,185 et 32,834 à 37° C (figure 1 ) et entre 23,137 et 32,779 à 22° C (figure 9), soit d'une amplitude comprise entre 9,649 et 9,642 selon les conditions expérimentales
Les pKa de ces différents composés sont rapportés dans le tableau 2 ci- dessous
TABLEAU 2 composé composé 1 Pi Pi température 22° C 22° C 37° C pKa 7,06 6,75 6,65
Ces résultats démontrent la meilleure sensibilité de mesure obtenue avec les composés de formules (Il 1 ) et (II.2).
Ainsi, la supériorité des composé de formules (I 1 ), (I 2), (Il 1 ) et (Il 2) sur le phosphate inorganique est incontestable
Les composés de formules (Il 1 ) et (Il 2) sont dans l'ensemble très peu toxiques et pénètrent dans la cellule myocardique ou hépatique (en quantité suffisante pour être observés mais suffisamment faible pour rester peu toxiques), ce qui permet une mesure des pH des milieux intra- et extra- cellulaires Mieux encore dans le cas du foie qui possède des vésicules très acides (pH 5), le marqueur 2-dιéthoxyphosphoryl-2-méthyl-pyrrolιdιne permet trois mesures en même temps milieu extracellulaire, cytosolique (on observe dans le cas du 2- dιéthoxyphosphoryl-2-méthyl-pyrrolιdιne des variations du déplacement chimique du phosphore en fonction de l'acidose intracellulaire, au cours de l'ischémie, qui sont par exemple, parfaitement corrélées à celles du Pi intracellulaire) et intravesiculaire (vésicules dont le fonctionnement reste à déterminer) „„„„„ PCT/FR99/00631 99/47527
34
De ce fait, les composés de formules (Il 1 ) et (Il 2) sont des outils très puissants permettant de mieux connaître le fonctionnement de différentes organelles cellulaires et les flux de protons qui assurent leur fonctionnement
Dans les exemples, les abréviations suivantes ont été utilisées iPr isopropyle n-Bu n-butyle
CHCI3 chloroforme éb point d'ébullition δ déplacement chimique s singulet , d doublet , t tπplet , dd doublet dédoublé , q quadruplet , sext sextuplet , m multiplet J constante de couplage
EXEMPLES
Exemple 1
Synthèse du composé 1 de formule
Ck ,lP(0)(OCH2CH3)2 Y 'CH3
H
Un mélange de 2-méthylpyrrolιne 4 (10,9 g , 0,13 mol) et de diéthylphosphite (21 ,7 g , 0,16 mol) est maintenu sous agitation pendant 7 jours à température ambiante Après addition de 150 ml d'une solution de HCI (1 N), le mélange est ensuite lavé avec du CH2CI2 (2 x 80 ml) La phase aqueuse est alors basifiée avec du carbonate de sodium et le produit est extrait avec du CHCI3 (3 x 100 ml) La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite Le composé 1 est obtenu sous forme d'une huile incolore (27,30 g , 95 %)
IR (KBr, cm'1) 3315, 1235, 1055, 1037, 958 ,
RMN 31P (C6D6) δ (ppm) 29,6 , (CDCI3) δ (ppm) 29,9 ,
RMN 1H (C6De, 100 MHz) δ (ppm)1,10 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,28 (d, J = 15 Hz, 3H)
, 1,20-180 (m, 3H) , 2,00-2,50 (m, 1H) , 2,70-3,00 (m, 2H) , 3,70-4,50 (m, 4H) , O 99/47527
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RMN 13C (C6De) δ (ppm) 16,63 ; 16,72 , 19,53 , 26,08 (d, J = 4,5 Hz) ; 35,18 (d, J = 2,5 Hz) ; 47,32 (d, J = 7,1 Hz) ; 50,35 (d, J = 150,7 Hz) ; 62,05 , 62,30 (d, J = 7,2 Hz). *
Analyse élémentaire : calculée pour C9H20NO3P : C : 48,89 , H : 9,11 , N : 6,33 ; trouvée : C . 48,49 ; H : 9,15 ; N : 6,24.
Exemple 2
Synthèse du composé 2 de formule
P(0)(OCH2CH3)2 T P(0)(OCH2CH3): H
L'oxychlorure de phosphore (40 ml ; 0,44 mol) est additionné en 1 h 15 à -5° C à une solution de pyrrolιdin-2-one (18,5 g ; 0,22 mol) et de phosphite de tπéthyle (9,42 mol). Le milieu reactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante puis versé sur un mélange de glace (300 g) et d'ammoniaque 32% (300 ml). La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (4 fois 100 ml) et celui-ci est évaporé sous pression réduite pour obtenir une huile jaune L'huile est dissoute dans 100 ml de dichlorométhane, on rajoute 200 ml d'eau puis de l'acide chlorhydπque 37 % jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est lavée avec du dichlorométhane (4 fois 50 ml) On ajoute de la soude et du carbonate de sodium jusqu'à pH 10 et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (4 fois 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite pour obtenir le gem-bisphophonate. On obtient ainsi 33,4 g (rendement 47 %) du produit attendu RMN H (400 Mhz , C6D6) δ (ppm) 1 ,10 (t, 6H, J = 7,1 Hz, -O-CHs-CHa) , 1 ,11 (t, 6H, J = 7,1 Hz, -O-CH- CHj) , 1 ,69 (q, 2H, J = 6,8 Hz; JHa.Hb = 7,2 Hz, HN-CH2- CH2-CH2-C) , 2,42 (n, 2H, JHa.Hb = 7,2 Hz, JP.H = 17,7 Hz, HN-CH2-CH2(brCH2(a)-C) , 2,88 (t, 2H, J = 6,5 Hz, HN-CH^CH CH C) ; 4,17 (m, 8H, -O-CHsCHa) , „„,„„-_ PCT/FR99/00631 99/47527
36 13C (100 MHz) , C6D6) δ (ppm) 16,5 (t, JC-P = 7,2 Hz, Ç_H3-CH2-OP) , 16,6 (t, JC-P =
5,5 Hz, Ç_H3-CH2-O-P-) , 26,5 (t, JC-P = 3,1 Hz, HN-CH2-ÇH2-CH2-C) , 31 ,2 (t, JC-P
= 3,0 Hz, HΗ-CH2-CH2-ÇH2-C) , 47,7 (t, JC.P = 4,0 Hz, HN-Ç_H2-CH2-CH2-C) , 62,7
(t, JC P = 3,6 Hz, CH3-ÇH2-O-P-) , 62,8 (t, JC-P = 151 ,8 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-Ç , 63,4 (t, JC-P = 5,3 Hz, CH3-Ç_H2O-P-) , 31P (40 MHz , CDCI3) δ 22,5 ppm ,
IR (sans solvant) 3480 (NH) , 2982, 2932 , 2909 , 2869 , 1456 , 1392 , 1243 , (P=O) , 1164 (P-OdHs) , 1044 , 968 , 794 , 732 , 645 , 580, 536 cm"1 éb 140° C (8 Pa) pKa 3,5
Rf 0 39 (acétone) , 0,43 (dichlorométhane/éthanol 19/1 )
Exemple 3
Synthèse du composé 3 de formule
O P(0)(OιPr)2
N' (0)(OιPr)2 H
En utilisant un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 2, à partir d'oxychlorure de phosphore de pyrrolιdιn-2-one et de phosphite de tπisopropyle, on obtient 37,2 g du composé du titre (rendement 45%) RMN 'H (400 MHz , C6D6) δ (ppm) 1 ,22 (d, 6H, JH.H = 6,1 Hz, -O-CH(CH3)2) , 1 ,27 (d, 6H, JH-H = 6,4 Hz, -O-CH(CH3)2) , 1,28 (d, 6H, JH.H = 6,3 Hz, -O-CH(CH3)2) , 1 ,31 (d, 6H, JH.H = 6,2 Hz, -O-CH(CH3)2) , 1 ,75 (q, 2H, J = 6,8 Hz, JH.H = 6,9 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C) , 2,37 (tt, 2H, JH.H = 7,3 Hz, JP.H = 17,7 Hz, HN-CH2-CH2- CH2-C) , 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C) , 4,87 (m, 1 H -O-CH (CH3)2) , 5,00 (m, 1 H, -O-CH(CH3)2) , 13C (100 MHz , CeD6) δ (ppm) 23,8 (t, 3JC.P = 6,7 Hz, -O-CH(Ç_H3)2) , 24 0 (t, 3JC-P = 6,4 Hz, -O-CH(ÇH3)2) , 24,4 (s, -O-CH(ÇH3)2) , 24,7 (s, -O-CH(Ç_H3)2) , 26,4 (t, 3Jc.P = 3,3 Hz, HN-CH2-ÇH2-CH2-C) , 31 ,0 (t, 2JC.P = 3,4 Hz, HN-CH2-CH2-ÇH2-C) , 47,7 (t, 3JC-P = 4,6 Hz, HN-Ç_H2-CH2-CH2-C) , 63,1 (t, 1JC.P = 151 ,1 , NH-CH2-CH2- O 99/47527
37
CH2-Ç , 70,8 (t, 2JC-P = 6,7 Hz, -O-ÇH(CH3)2) , 71 ,7 (t, 2JC-P =6,2 Hz, -O-CH
(CH3)2) ,
31P (40 MHz , CDCI3) δ 21 ,2 ppm ,
Analyse élémentaire pour Cι6H35NOeP2
C H N calculée (%) 48,12 8,83 3,51 trouvée (%) 48,21 8,80 3,51
Exemple 4 Synthèse du composé 5 de formule
P(0)(OEt)2 yy a) 2-phényl-pyrrolιne
Dans un ballon bicol de 250 ml muni d'un réfrigérant sous atmosphère inerte on mélange 14 g de chlorobutyrophénone (0,078 mole) et 1 ,5 équivalent d'azoture de sodium (7,6 g , 0,117 mole) dans 60 ml de diméthoxyéthane avec 0,5 g de chlorure de tétrabutylammonium
On porte à 75° C dans un bain d'huile pendant 16 heures. Le mélange reactionnel est filtré sur célite Après extraction à l'éther éthylique et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 16,2 g de produit brut sous la forme d'une huile sombre Ce dernier n'a pas été purifié
Dans un ballon tπcol de 500 ml, on reprend le produit brut avec 200 ml d'éther éthylique anhydre auquel on ajoute 20,4 g de tπphénylphosphine (0,777 mole) en plusieurs fois II s'ensuit un dégagement d'azote que l'on peut observer en plaçant une garde On ajoute ensuite 100 ml de pentane, le mélange est abandonné à température ambiante pendant 12 heures sous agitation magéntique On filtre sur fπtté le précipité d'oxyde de tπphénylphosphine Après évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient 12,5 g de produit brut La pyrrolme est recπstallisée dans le pentane 99/47527
RMN1H (100 MHz, CDCI3, TMS) 7,9-7,8 (m, 2H) , 7,4-7,3 (m, 3H) , 4,1 -4 (tt, 2H) , 2,9-2,8 (tt, 2H) , 2, 1 -1 ,9 (m, 2H)
b) 2-phenyl-2-dιéthoxyphosphoryl pyrrolidine A 12,5 g de la pyrrolme préparée en a), on additionne 1 ,2 équivalent de diéthylphosphite pendant 24 heures et 1 ml du catalyseur diéthyléther tπfluoroborane dans l'éther éthylique sous agitation magnétique
Le mélange reactionnel est traité par une solution d'acide chlorhydπque 0, 1 N jusqu'à obtention d'un pH 1 La phase aqueuse ainsi obtenue est traitée par une solution de soude jusqu'à obtention d'un pH 8 On termine le traitement par addition de Na2CO3 puis on sature en NaCI On extrait à nouveau avec le dichlorométhane (4 x 30 ml) La phase organique est séchée sur MgSO4 Après évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient 9,8 g de produit brut (rendement 45%) sous forme d'une huile jaune Le phosphite est évaporé sous pression réduite La pyrrolidine est purifiée par chromatographie sur silice avec l'éluant acétone/pentane (1/3) avec 60% de rendement 31P(C6D6) δ 26,9 ppm
1H (400 MHz, C6D6) 0,92 (3H, t, OCH2CH3, 3JHH = 7,07 Hz) , 0,97 (3H, t, OCH2CH3, 3JHH = 7,07 Hz) , 1 ,45-1 ,34 (1 H, m, CH) , 1 ,69-1 ,58 (1 H, m, CH) , 2,24- 2 15 (1 H, m, CH) , 2,49 (1 H, s large, NH) , 2,63-2,51 (1 H m, CH) , 2,79 (1 H, dd, CH) 3,0-2,94 (1 H, m, CH) , 3,85-3,67 (2H, m, OCH2CH3) , 3,94-3,87 (2H, m, OCH2CH3) , 7, 1 1 -7,06 (1 H, m, Har) , 7,24-7,20 (2H, m, Har) , 7,83-7,79 (2H, m, Har) 13C (100,6, MHz, C6D6) 16,78 et 16,83 (OCH2ÇH3) , 25,94 (CH2(3), J = 9,05 Hz), 37 33 (CH2(2)) , 47,22 (CH2(4), J = 9,05 Hz) , 62,66 et 63,04 (OÇH2CH3, J 7,0 Hz) 67,7 (Ph-Çi-P, J = 149,9 Hz) , 127,41 (CH(8), J = 3,0 Hz) , 128,36 (CH(6), J = 3 0 Hz), 128, 49 (CH(7), J = 4,01 Hz) , 142,7 C(5)
Exemple 5 Synthèse du composé 6 de formule „„„,«„_ PCT/FR99/00631 99/47527
39 P(0)(OEt)2
C6 sH ty5"^CH, NH
On introduit dans un réacteur sous agitation magnétique 3 45 g de benzophénone (0,029 mole , 1 éq ), 2,8 g de n-propylamine (0,047 mole , 1 ,6 eq ), 2 gouttes d'acide chlorhydπque concentré et 4,3 g de Na2SO4 (0,03 mole , 1 eq ) Après 3 jours d'agitation à température ambiante, on additionne au mélange reactionnel 4,83 g de diéthylphosphite (0,035 mole , 1 ,2 éq ) Après 10 jours d'agitation à température ambiante, on effectue un traitement acido- basique pour obtenir le composé attendu Le rendement est de 51 %
Exemple 6
Synthèse du composé 7 de formule P(0)(OEt)2
3 NH 3
On introduit dans un réacteur sous agitation magnétique 24 g d'acétone (0,4 moles , 1 éq ), 28 g de diéthylphosphite (0,2 moles , 0,5 éq ) et 25 g de n- propylamine (0,42 mole , 1 éq ) On laisse réagir 3 jours à température ambiante et on effectue un traitement acido-basique pour obtenir le compose attendu lequel présente un point d'ébullition de 70° C à 0,06 mbar Rendement = 66%
Exemple 7 Synthèse de la 2,5-bιs(dιéthoxyρhosphoryl)-2,5-dιméthylpyrrolιdιne
(composé 4) Etape 1
Préparation du (2,5-dιméthyl-1 -pyrrolιn-5-yl)phosphonate de diéthyle
Dans un ballon tπcol de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on place l'hexane-2,5-dιone (25,68 g , 0,225 mole) et le phosphite de diéthyle (22 48 g , 0, 163 mole) On fait ensuite barboter de l'ammoniac à une température de 35° C pendant 21 heures Le mélange reactionnel est traité alors ,,„„- PCT/FR99/00631 99/47527
40 avec une solution d'HCI 0,1 M jusqu'à pH = 1 et ensuite extrait a l'éther diéthylique La phase aqueuse obtenue est traitée par addition de NaHCO3 jusqu'à pH ^ 10 L'aminé est relarguée en ajoutant du NaCI et un large excès de
Na2CO3 sous agitation, en présence d'éther diéthylique La phase aqueuse est alors extraite avec de l'éther diéthylique, puis la phase organique séchée sur
Na2SO4 anhydre Après filtration et évaporation sous vide, le composé attendu est obtenu sous la forme d'une huile jaune (12,95 g , 34 %)
RMN 31P (40,53 MHz, CDCI3) 27,59 ppm
RMN 1 H (100 MHz, CDCI3) , 1 ,32 ppm (6H , t , JH.H = 6,98 Hz , CH-3-CH2) , 1 ,48 ppm (3H , d , JH.P = 16,29 Hz , CHa-C-P) , 2,07 ppm (3 H , d , JH-P = 4,65 Hz ,
CH-rC≈N) , entre 2,5 et 2,8 ppm (4H , m , CH2.-CH2) , 4,15 ppm (4H dq , JH-H =
_VP = 6, 98 HZ , CH3-CH2) ,
RMN 13C (25, 18 Mhz, CDCI3) 16,39 ppm (d , JC.P = 7,25 Hz , Ç_H3-CH2) , 19,64 ppm (d , JC-P = 2,9 Hz , ÇH3-C=N) , 23,48 ppm (s , ÇH3-C-P) , 32,37 ppm (d , JC.P = 3,73 Hz , Ç_H2-CH2) , 39,59 ppm (s , Ç_H2-CH2) , 62,45 ppm (d , JC-P = 7,43 Hz ,
Ç_H2-CH3) , 177,32 ppm (d , JC.P = 13,62 Hz , Ç≈N)
Etape 2
Préparation de la 2,5-bιs(dιéthoxyphosphoryl)-2,5-dιméthylpyrrolιdιne Dans un ballon bicol de 250 ml, on place du 2,5-dιméthyl-1 -pyrroiιn-5- yl)phosphonate de diéthyle préparé à l'étape 1 ci-dessus, (4,87 g , 0,0208 mole), auquel on additionne goutte à goutte le phosphite de diéthyle (5,89 g , 0,043 mole) La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 5 jours Le mélange reactionnel est traité avec une solution d'HCI 0, 1 M jusqu'à pH = 1 et ensuite extrait à l'éther diéthylique La phase aqueuse obtenue est traitée par addition de NaHCO3 jusqu'à pH = 10 L'aminé est relarguée en ajoutant du NaCI et un large excès de Na2CO3 sous agitation, en présence d'éther diéthylique La phase aqueuse est alors extraite avec de l'éther diéthylique, puis la phase organique séchee sur Na2SO anhydre Après filtration et évaporation sous vide, le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile orange (3,41 g, 44 %) RMN 31P (40,53 MHz, CDCI3) 29,23 ppm 41
RMN 1H (100 MHz, CDCI3) : 1 ,33 ppm (6H ; t ; JH. = 6,78 Hz ; CH3-CH2) ; 2,16 ppm (6H ; d ; JH.p = 1 ,13 Hz ; CH3-C-P) : entre 2 et 2,5 ppm (4H ; m ; CH2-CH2) ; 4,18 ppm &H ; dq ; JH.H = JH.P = 6,78 Hz ; CH3-CH2.) ;
RMN 13C (25,18 MHz, CDCI3) : 16,34 ppm (d ; JC-P = 6,57 Hz ; ÇH3-CH2) ; 24,42 ppm (d ; JC-P = 4,45 Hz ; ÇH3-C-P) ; 34,26 ppm (s ; ÇH2) ; 54,55 ppm (d ; JC- = 150 Hz ; N-Ç-P) ; 61 ,95 ppm (d ; JC-P = 6,82 Hz ; Ç_H2-CH3).
Exemple 8 Synthèse du composé de formule : θ< ,:P(0)(0-nBu)2
*N' (0)(0-nBu)2 H
En utilisant un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 2, à partir d'oxychlorure de phosphore, de pyrrolidin-2-one et de phosphite de tri-n-butyle, on obtient 23,2 g du composé du titre (rendement 47 %). RMN 1H (400 MHz ; C6D6) δ (ppm) 0,82 (t, 6H, J = 7,4 Hz, -O-CH2-CH2-CH2-CH3) ; 0,83 (t, 6H, J = 7,4 Hz, -O-CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1 ,32 (sext., 4H, J = 7,3 Hz, -O- CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1 ,33 (sext., 4H, J : 7,5 Hz, -O-CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1 ,56 (m, 8H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1 ,76 (q, 2H, J = 6,9, Hz, JH. = 7,2 Hz, HN-CH2-CH2- CH2-C) ; 2,49 (n, 2H, JHa.Hb = 7,3 Hz, JP.H = 17,8 Hz, HN-CH2-CH2(brCH2(a)-C) ; 2,97 (t, 2H, J = 6,5 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C) ; 4,22 (m, 4H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3) ; 4,27 (m, 4H, -O-Ch -C^-CHs-CHa) ; 5,30 (s, 1 H, HN-) ;
13C (100 MHz ; C6D6) δ (ppm) 14,1 (Ç_H3-CH2-CH2-CH2-O-P) ; 19,4 (CH3-ÇH2- CH2-CH2-O-P) ; 26,8 (t, JC-P = 3,2Hz, HN-CH2-ÇH2-CH2-C) ; 31 ,5 (t, JC.P = 3,0 Hz, HN-CH2-CH2-ÇH2-C) ; 33,4 (t, JC.P = 2,7 Hz, CH3-CH2-ÇH2-CH2-O-P) ; 33,5 (t, JC-P = 2,7 Hz, CH3-CH2-Ç_H2-CH2-O-P) ; 48,1 (t, Jc-P = 4,3 Hz, HN-Ç_H2-CH2-CH2-C) ; 63,2 (t, JC.P = 152,0 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-ÇJ ; 67,1 (t, JC.P = 3,5 Hz, CH3-CH2- Ç_H2-O-P) ; 67,8 (t, JC.P = 3,2 Hz, CH3-CH2-CH2-Ç_H2-O-P). 31P (40 MHz ; CDCI3) : δ 22,7 ppm. „„„„„„, PCT/FR99/00631
WO 99/47527
42
Exemple 9
Préparation du composé de formule ÇH3
C H3— C— NH— C H [P(0)(OEt)2]2 C H3
On place dans un ballon bicol de 250 ml le phosphite de tπéthyle (23 g , 0,14 mole) et le N-tertiobutylformamide (7,5 g , 0,073 mole) Les composés sont mélanges à température ambiante pendant quelques minutes On met en place un bain de glace avec sel et on additionne, à -5° C, 23 g de POCI3 (soit 0,15 mole) L'addition dure 1 heure Puis la réaction est laissée sous agitation a température ambiante pendant 5 heures La solution se colore progressivement o en orange Le mélange brut est alors versé dans un bêcher contenant 150 g de glace et 150 ml de solution ammoniacale à 32 % La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 150 ml de dichlorométhane On rajoute alors 100 ml d'eau puis, goutte à goutte, une solution d'HCI à 37 % jusqu'à atteindre pH = 1 Après extraction avec 4 fois 20 ml de dichlorométhane, on récupère la phase aqueuse 5 à laquelle on additionne du NaHCO3 jusqu'à un pH de 10 Après extraction à l'éther diéthylique, séchage sur Na2SO et évaporation du solvant, on obtient le compose du titre sous la forme d'une huile jaunâtre (9,63 g , 56%) RMN 31P (40,53 MHz, CDCI3) 20,01 ppm , RMN H (200 MHz, CDCI3) 1 ,12 ppm (9H , s , Ç_H3-C) , 1 ,35 ppm (12 H , t , JH.H 0 = 6 Hz CH3-CH2) , 2,77 ppm (1 H , m , CH-P) , 4,13-4,29 ppm (8 H , m , CH2) RMN 13C (50,32 MHz, CDCI3) , 16,10 ppm (m , Ç_H3-CH2) , 29,20 ppm (s, Ç_H3-C) , 48,95 ppm (t , JC.P = 148,5 Hz , ÇH-P) 51 ,70 ppm (t , JC-P = 10,5 Hz , Ç-N) , 62,54 ppm (d , JC.P = 4 Hz , Ç_H2) , 62,61 ppm (d , JC.P = 3,5 Hz , Ç_H2) , 63,13 ppm (d , JC-P = 3,2 Hz) , 63,21 ppm (d , JC.P = 3,85 Hz) , D Analyse élémentaire calculée pour C13H31NO6P2 , C 43,45 , H 8,70 , N 3,90 trouvée C 43,12 , H 8,86 , N 3,58
Exemple 10
Synthèse du compose de formule 43
CH3-(CH2)3-NH-CH-CH2-P(O)(OCH2CH3)2
CH3
->
Etape 1
Un mélange de 29 g (0,314 mole ; 1 eq.) de chloroacétone et de 52 g de tπéthylphosphite (0,314 mole , 1 éq.) est porté au reflux pendant 4 heures à 160° C. o 6 g de diéthylacétylméthane phosphonate sont obtenus après distillation sous vide (1 mm Hg ; t = 98° C) (rendement : 10 %).
Etape 2
On agite pendant 8 heures sous atmosphère inerte à température 5 ambiante un mélange de 1 g du β-acétophosphonate obtenu àl'etape 1 (5,15.10"3 mol/ 1 éq.) avec 0,40 g de n-butylamine (1 éq.), 1 ,64 g de NaBH(OAc)3 soit
(7,73.10'3 mol, 1 ,5 éq.), 0,33 g d'acide acétique (5,7.10"3 mol/ 1 ,1 éq.) dans 10 ml de dichloroéthane.
0 Etape 3
5 ml d'eau sont ajoutés au mélange reactionnel. La solution est acidifiée avec une solution HCI à 35%. Les impuretés sont extraites avec 3 x 10 ml de dihlorométhane. La phase aqueuse est alors basifiée avec une solution de NaOH Le composé attendu est ensuite extrait avec 3 x 10 ml de 5 dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis évaporées. 0,7 g du composé du titre sont obtenus (rendement 55 %)
Exemple 11
Synthèse de la 2,5-bιs(diéthoxyphosphoryl)pyrrolidine 0 On ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes du chlorure d'acétyle (7,8 g, 0,1 mole) sur un mélange de butanedial (0,05 mole) fraîchement distillé, d'acétamide (14,7 g ; 0,25 mole) et d'acide acétique (50 ml), maintenu à 0° C et agité vigoureusement. 44
La solution est ensuite agitée pendant 12 heures à température ambiante Le mélange est alors refroidi à 0° C et le tπchlorure de phosphore PCI3 (8,8 g , 0,1 moie) est introduit goutte à goutte sous forte agitation pendant 15 minutes Le mélange reactionnel est ensuite chauffé au bain-maπe pendant 1 heure sous reflux, puis évaporé sous pression réduite Le résidu huileux est repris par 100 ml d'acide chlorhydπque 12 M et porté à reflux pendant 12 heures, puis évaporé sous pression réduite au bain-maπe Le résidu est traité avec 60 ml de methanol et le précipité de chlorure d'ammonium ainsi obtenu est filtré puis lavé par 2 fractions successives de 20 ml de methanol Les fractions de methanol sont rassemblées puis évaporées sous pression réduite puis le résidu obtenu est dissous dans un minimum d'eau La solution aqueuse est passée sur colonne échangeuse d'ions (Dowex 50*2-100, forme H+) et éluée avec de l'eau L'acide pyrrolιdιne-2,5-dιphosphonιque est obtenu avec un rendement de 39 % Référence I van ASSCHE et al, 51991) Eur J Med Chem 26, 505-515 Cet acide diphosphonique peut être estéπfié à l'aide d'un tπalkyl orthoformiate HC(OR)3 en présence d'acide paratoluènesulfonique (R = CH3 ou C2H5) Pour des méthodes générales d'estéπfication, l'homme du métier se référera a l'article de référence U S SCHOLLKOPF et al , (1985) Liebigs Ann Chem 555-559
Exemple 12
Synthèse du 2-méthylpyrrolιdιn-2-yl-méthylphosphιnate d'éthyle de formule
H,
C CH3 H 0,8 g (7,4 mmol) de méthylphosphinate d'éthyle de formule
(CH3)(H)P(O)OC2H5 et 488 mg (8 mmol) de triéthylamine sont dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre et refroidis à 0° C 0,87 g (8 mmol) de chlorure de tπméthylsilane sont ensuite additionnés La formation de 45 l'intermédiaire P(OSιME3)(OEt)(Me) est presque instantanée 0,63 g (7,6 mmol) de 2-methyl-pyrrolιne de formule
O , sont lentement additionnés Le mélange est alors laissé sous agitation à température ambiante Au bout de 20 heures le SUIVI de réaction en RMN 31P ne montre plus d'avancement notable Le mélange est alors hydrolyse par 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydπque à 10% puis purifié par traitement acido-basique Après extraction au chlorure de méthylène, séchage sur Na2SO anhydre et évaporation sous vide, nous obtenons 1 ,1 g de produit brut La purification sur plaque preparative donne 760 mg du compose attendu, pur Rendement 53 % RMN
Diasteréoisomère 1 1H (400 MHz , CDCI3) δ (ppm) 4,07 (m, O-CH2-CH3) , 2,8 à 3,1 (m, CH2-N) , 1 ,5 à 2,2 (m, CH2-CH2-CH2-N) , 1 ,43 (d , J=12,9 Hz , CH3-Cquat ) , 1 ,29 (d J = 14,75 Hz CH3-P) , 1 ,28 (t , J=7 Hz , O-CH2-CH3)
13C (100,61 MHz , CDCI3) δ (ppm) 60,68 (d , J=7,2 Hz , O-Ç_H2-CH3) , 60,61 (d , J=118 Hz , Ç_quat ) , 47 3 (d , J=8 Hz , Ç_H2-Cquat ) , 34,06 (d J=4 Hz , Ç_H2-CH2- Cqua< ) 2 ,08 (Ç_H2-N) , 23,13 (d , J=8,2 Hz , Ç_H3-Cqua, ) , 16,77 (O-CH2-ÇH3) , 9,62 (d , J=87,5 Hz , Ç_H3-P)
31P (40,53 MHz , CDCI3) δ (ppm) 57,52
Diasteréoisomère 2
1H (400 MHz , CDCI3) δ (ppm) 4,07 (m, O-CH2-CH3) , 2,8 à 3,1 (m, CH2-N) , 1 ,5 a 2,2 (m, CH2-CH2-CH2-N) 1 42 (d , J=12,8 Hz, CH3-Cquat ) , 1 ,27 (t , J=7 Hz, O- CH2-CH3) , 1 ,26 (d , J=1 26 Hz , CH3-P)
13C (100,61 MHz , CDCI3) δ (ppm) 60,62 (d , J=7,1 Hz , O-Ç_H2-CH3) , 60,53 (d , J=118 8 Hz , Çquat ) , 47 25 (d , J=7,9 Hz , Ç_H2-Cquat ) , 33,52 (d , J=4,2 Hz , ÇH2- CH2-Cquat ) , 26,04 (Ç_H2-N) , 23,31 (d , J=7,7 Hz , Ç_H3-Cquat ) , 16,69 (O-CH2-Ç_H3) , 9,44 (d , J=87 Hz , Ç_H3-P) 31P (40 53 MHz , CDCI3) δ (ppm) 57,30

Claims

46REVENDICATIONS
1. Composé de formule
R2 J OR
Rs. C OR
(J Ri (M )
H dans laquelle - R représente un groupe (d-Cι8)alkyle ou (C6-Cι0)aryle ,
Ri et R représentent indépendamment un atome de deutérium , un atome d'halogène , un groupe (Cι-Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-Cι0)aryle et nitro , un groupe (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alkyle, (Ci-
C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-Cn)cycloalkyle , (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d- C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-Cn)cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle , un groupe nitro , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène et nitro ,
R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium , un groupe n- propyle ou un groupe (C5-d8)alkyle linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Cι-Ce)alcoxy et (C3-Cn)cycloalkyle , un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alkyle, (d- C6)alcoxy, halogène et nitro , et ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R3 est autre qu'un atome d'hydrogène
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que Ri et R2 sont tous les deux distincts d'un atome d'hydrogène
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 de formule (I 1 ) dans laquelle R3 représente n-propyle ou un groupe (C5-C6)alkyle linéaire 47 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Cι-C6)alcoxy et (C3-C8)cycloalkyle
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 de formule (M ) dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment un groupe (Ci-
5 C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alcoxy, (Cs-C6)cycloalkyle, halogène, (C6-Cι0)aryle et nitro , ou bien un groupe (C6-Cι0)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C5-C6)cycloalkyle , et R représente un groupe alkyle en (Cι-C6) ou un groupe aryle en (C6-Cι0) îo 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 de formule
(I 1 ) dans laquelle R3 représente n-propyle ou un groupe (C5-C6)alkyle linéaire et R, et R2 représentent indépendamment (Cι-C6)alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (d-C6)alkyle, (Ci- C6)alcoxy, halogène, nitro et (C5-C6)cycloalkyle i5 7. Composé selon la revendication 6 choisi parmi le 2-propylamιno-2- diéthoxyphosphoryl-propane et la N-[1-phényl-1-dιéthoxyphosphoryl-éthyl]-N- propylamine
8. Composé de formule
O ,OR' "OR'
R'a p: (1 2)
0 dans laquelle
R' représente un atome d'hydrogène, un groupe (CτCιβ)alkyle ou (C6- Cι0)aryle ,
R'i représente un atome d'hydrogène , un atome de deutérium , un atome d'halogène , un groupe (Cι-Cιβ)alkyle éventuellement substitué par un ou 5 plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-Cι0)aryle et nitro , un groupe (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d- C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-Cn)cycloalkyle , (d-Cι8)alcoxy 7
48 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d- C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-Cn)cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle , un groupe nitro , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d-Ce)alcoxy, halogène et nitro , R'2 et R'3 forment ensemble le radical bivalent
L5 U\ ^ 3
' î^2
(a) dans lequel le groupe -C(Lι)(L2)- est directement lié au carbone portant R et dans lequel L1 f L2, L3 et L» représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (Cι-Cι8)alkyle ou (C6-Cι0)aryle , L5 et L6 étant définis comme suit - lorsque R'i représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou de deutérium, un groupe (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué, un groupe nitro ou (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué, L5 et L8 représentant indépendammant l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (Cι-Cι8)alkyle, un groupe (C6-Cι0)aryle ou un groupe -P(O)(OR')2 ,
- lorsque R'i représente (Cι-Cι8)alkyle éventuellement substitué ou (Ce-Cιo)aryle éventuellement substitué, l'un de L5 et L6 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente (C2-Cι8)alkyle ou (C6- Cι0)aryle , - lorsque R représente méthyle, Li, L2, L3, L» et L5 représentent un atome d'hydrogène et R' représente éthyle, alors L6 n'est pas isopropyle , sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable 49
9. Composé selon la revendication 8, de formule (1.2) dans laquelle R' est choisi parmi (Cι-Cι8)alkyle et (C6-Cι0)aryle.
10. Composé selon la revendication 8, de formule (I.2) dans laquelle R'i représente (d-Ce)alkyle ou un atome d'hydrogène et R'2 et R'3 forment ensemble le radical de formule :
ï5 3 ^CH
Lfi— c' H,
T où L5 et L6 sont tels que définis à la revendication 1.
11. Composé selon la revendication 8, de formule (I.2) dans laquelle R'i représente (d-Ce)alkyle, R'2 et R'3 forment ensemble le radical bivalent :
V— CH — CH2.
où L5 représente H et Lβ représente phényle ; et R' représente un groupe alkyle en (Cι-C6), un groupe aryle en (C6-Cι0) ou un atome d'hydrogène.
12. Composé selon la revendication 8, de formule (I.2) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R'2 et R'3 forment ensemble le radical bivalent :
I L5
^C — C H2— C H2 s
où L5 représente H et L6 représente -P(O)(OR')2 ; et R' représente un groupe alkyle en (Cι-C6), un groupe aryle en (Ce-Cio) ou un atome d'hydrogène.
13. Utilisation, en tant que marqueur de pH en RMN du 31P, d'un composé de formule :
Rs V (11.1 )
dans laquelle :
- Ti et T2 représentent indépendamment un groupe -R ou -OR ; 50
- R représente un groupe (Cι-Cι8)alkyle ou (C6-do)aryle ,
- Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène , un atome de deutérium , un atome d'halogène , un groupe (Cι-Cιe)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci- C6)alcoxy, (C3-Cn )cycloalkyle, halogène, (C6-Cι0)aryle et nitro , un groupe
(Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alkyle, (Cι-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3- Cιι)cycloalkyle , (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alcoxy, halogène, nitro, (C3- Cιι)cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle ; un groupe nitro , un groupe -P(O)(OR)2 , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d-Ce)alcoxy, halogène et nitro , R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium, un groupe (Ci- Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Cι-C6)alcoxy, (C6-Cι0)aryle et (C3-Cn)cycloalkyle, et, portant éventuellement en position 1 un groupe -P(O)(OR)2 , un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (d-Ce)alcoxy, halogène et nitro, un groupe (C6-Cιo)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-C6)alkyle, (Ce-Cιo)aryle, (d.Ce)alcoxy, nitro, halogène et (C3-Cn )cycloalkyle , p représente 0 ou 1 , A représente le radical divalent -CR R5- où R4 et R5 ont les significations données ci-dessus pour Ri et R2 à l'exclusion de -P(O)(OR)2, étant entendu que ledit composé ne présente pas plus de deux groupes
-P(O)(OR)2 , ou d'un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable
14. Utilisation selon la revendication 13 d'un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle R3 est autre qu'un atome d'hydrogène 51
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 et 14 d'un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle Ri et R2 sont tous les deux distincts d'un atome d'hydrogène
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15 d'un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle p représente 0
17. Utilisation selon la revendication 16 d'un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle R3 représente un groupe (d-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (d-Ce)alcoxy, (C6- Cιo)aryle et (C3-C8)cycloalkyle, et portant éventuellement en position 1 un groupe -P(O)(OR)2
18. Utilisation selon la revendication 16 ou 17 d'un composé de formule (11 1 ) dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment un groupe (d- C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alcoxy, (C5-C6)cycloalkyle, halogène, (Ce-Cιo)aryle et nitro , un groupe (Ce-Cιo)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (d-Ce)alcoxy, halogène, nitro et (C5-C6)cycloalkyle , ou bien un groupe -P(O)(OR)2 , et R représente un groupe alkyle en (Ci-Ce) ou un groupe aryle en (C6-Cι0)
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 16 à 18 d'un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle R3 représente un groupe (d-C6)alkyle , et Ri et R2 représentent indépendamment (Cι-C6)alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (d-Ce)alkyle, (Ci- C6)aicoxy, halogène, nitro et (C5-C6)cycloalkyle , ou bien un groupe -P(O)(OR)2
20. Utilisation selon la revendication 19 d'un composé choisi parmi le 2- propylamιno-2-dιéthoxyphosphoryl-propane, la N-[1-phényl-1-dιéthoxy- phosphoryl-éthyl]-N-propylamιne et la N-[1 ,1 -bιs(dιéthoxyphosphoryl)méthyl]-N- tert-butylamine
21. Utilisation selon la revendication 13 d'un composé de formule (Il 1 ) dans laquelle p représente 1 , R3 représente (d-C6)alkyle , A représente 52
-CR4R5- ; Ri, R2, R et R5 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe (d-C6)alkyle ; et R représente un groupe (Cι-Cβ)alkyle ou un groupe (C6-Cι0)aryle.
22. Utilisation selon la revendication 21 de la N-[(1 -méthyl-2- diéthoxyphosphoryl)éthyl]-N-n-butylamine.
23. Utilisation, en tant que marqueur de pH en RMN du 31 P, d'un composé de formule :
T'I
^(A')j?P π2
H
(11.2) dans laquelle T'i et T'2 représentent indépendamment un groupe (Cι-Cι8)alkyle, (C6-
Cι0)aryle ou -O ;
R' représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-Cιs)alkyle ou (C6-
Cιo)aryle ;
R'i représente un atome d'hydrogène ; un atome de deutérium ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-Ce)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-Cι0)aryle et nitro ; un groupe (C6-Cι0) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (Ci- C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-Cn)cycloalkyle ; (d-Cιs)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci-
C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-Cn)cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle ; un groupe nitro ; un groupe -P(O)(OR')2 ; ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci- C6)alkyle, (d-Ce)alcoxy, halogène et nitro ; R'2 et R'3 forment ensemble le radical bivalent : ~ nn,Λ ^- PCT/FR99/00631 O 99/47527
53
(a) dans lequel le groupe -C(Lι)(L2)- est directement lié au carbone portant R'i , et dans lequel Li, L2, L3 et L4 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène , un atome de deutérium , un groupe (d-Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d- C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-Cι0)aryle et nitro , un groupe (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (Cι-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
Cn)cycloalkyle , (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alcoxy, halogène, nitro, (C3- Cιι )cycloalkyle et (C6-Cι0)aryle ; un groupe nitro , un groupe -P(O)(OR')2 , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (Cι-C6)alcoxy, halogène et nitro , et
L5 et L6 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène , un atome de deutérium , un groupe (Cι-Cι8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d- C6)alcoxy, (C3-Cn)cycloalkyle, halogène, (C6-Cι0)aryle et nitro , un groupe
(Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (d-Ce)alkyle, (Cι-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3- Cn )cycloalkyle , (Cι-Cι8)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3- Cn)cycloalkyle et (C6-Cιo)aryle , un groupe nitro ; un groupe -P(O)(OR')2 , ou un groupe (C3-Cn)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (d-Ce)alcoxy, halogène et nitro , ou un groupe -P(O)(OR')2 , p' représente 0 ou 1 , „„„„„„, PCT/FR99/00631 99/47527
54
A représente le radical divalent -CR' R'5- où R'4 et R'5 ont les significations données ci-dessus pour RS à l'exclusion de -P(O)(OR')2, étant enteriâu que ledit composé ne présente pas plus de deux groupes -P(O)(OR)2 ; ou d'un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
24. Utilisation selon la revendication 23, dans laquelle R' est autre qu'un atome d'hydrogène.
25. Utilisation selon la revendication 23 d'un composé de formule (II.2) dans laquelle R'i représente un atome d'hydrogène, un groupe (d-Ce)alkyle, un groupe (C6-Cι0)aryle ou un groupe -P(O)(OR')2 et R'2 et R'3 forment ensemble le radical de formule :
L r5_ .CH,
H, ï où L5 et L6 sont tels que définis à la revendication 23.
26. Utilisation selon la revendication 24 d'un composé de formule (II.2) dans laquelle L5 et L6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C6-Cιo)aryle ou un groupe -P(O)(OR')2, R' représentant un groupe alkyle en (Ci-Ce), un groupe aryle en (Ce- Cio) ou un atome d'hydrogène.
27. Utilisation selon la revendication 23 d'un composé choisi parmi : - la 2-méthyl-2-diéthoxyphosphoryl-pyrrolidine ;
- la 2,2-bis(diéthoxyphosphoryl)pyrrolidine ;
- la 2,2-bis(diisopropoxyphosphoryl)pyrrolidine ;
- la 2,5-bis(diéthoxyphosphoryl)-2,5-diméthylpyrrolidine ;
- la 2-phényl-2-diéthoxyphosphoryl-pyrrolidine ; et - la 2-méthyl-2-diéthoxyphosphoryl-5-phényl-pyrrolidine.
28. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 22, caractérisée en ce que Ti représente -OR et T2 représente -R.
29. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 22, caractérisée en ce que Ti et T2 représentent -OR. 35
30. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 23 à 27, caractérisée en ce que T'i représente -OR' et T'2 représente (Cι-Cι8)alkyle ou (Ce-Cιo)aryTe.
31. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 23 à 27, caractérisée en ce que T'i et T'2 représentent -OR'.
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