FR2776293A1 - Nouveaux aminophosphonates et utilisation d'aminophosphonates comme marqueurs de ph et rmn du 31p - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un composé de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 et R sont tels que définis à la revendication 1. L'invention se rapporte par ailleurs à l'utilisation d'aminophosphonates de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3, A, p et R sont tels que définis à la revendication 10, comme marqueurs du pH en RMN du 31 P.
Description
i L'invention concerne de nouveaux amino-phosphonates linéaires ou
cycliques et leur utilisation en tant que marqueurs de pH en spectroscopie RMN du phosphore 31. Plus généralement, I'invention concerne l'utilisation de dérivés amino-phosphonates en tant que marqueurs du pH en spectroscopie RMN. La spectroscopie RMN du phosphore 31 s'est révélée être un moyen efficace pour
la mesure, in vivo, de pH extra- et intracellulaire.
L'avantage de cette méthode est qu'elle ne perturbe pas du tout le milieu
sur lequel est effectuée la mesure, condition essentielle pour une mesure in vivo.
Un composé est utilisable en tant que marqueur de pH lorsque la valeur io numérique du déplacement chimique du pic de résonance obtenu par RMN du 31p varie en fonction du pH du milieu dans lequel le composé a été introduit. La difficulté consiste à mettre au point le composé idéal, non toxique, qui pourra fonctionner comme marqueur de pH dans un domaine de pH étendu, avec une bonne sensibilité. Une exigence supplémentaire est que la mesure doit être peu, I voire pas, affectée par les autres constituants du milieu physiologique et ne
réagir qu'à une variation, même très faible, du pH.
Dans la technique, un certain nombre de marqueurs sont couramment proposés. Le plus utilisé est le phosphate inorganique Pi, qui présente
l'avantage d'être un composé endogène présent dans toutes les cellules.
2o Toutefois, ce marqueur présente deux inconvénients majeurs qui peuvent empêcher l'obtention de mesures précises (R.J. Gillies et al. (1986) Proc. Soc. Magn. Reson. Med. 5,153-154): - le taux de Pi est généralement peu élevé dans la cellule et varie avec l'état métabolique de la cellule; - le manque de sensibilité de ce composé ne permet pas de faire la
différence entre le pH intra et extra cellulaire.
Le 2-désoxyglucose-6-phosphate et le méthylphosphonate ont également été testés (M. DeFronzo et al., (1987) J. Biol. Chem. 262, 11032-11037. Il résulte de ces travaux que le méthylphosphonate est un marqueur bien plus sensible 0 que le 2-désoxyglucose-6-phosphate. De plus, bien que ce dernier ne soit pas métabolisé, il se révèle toxique pour la cellule. En revanche, malgré sa faible toxicité, le méthylphosphonate présente l'inconvénient majeur d'une totale perméabilité vis-à-vis des membranes cellulaires dans le cas de la lignée de
cellules tumorales étudiée.
Le phénylphosphonate est un autre marqueur de pH extracellulaire (cf. Circulation Research, vol. 60, n 4, 1987, 472-477). L'inconvénient de ce composé est que le déplacement chimique du 31p est influencé par la présence d'ions spécifiques dans le milieu de mesure. The American Physiological
Society, 1994, C195-C203, signale par ailleurs la possibilité d'utiliser le 3-
aminopropylphosphonate en tant qu'indicateur du pH extracellulaire.
Les présents inventeurs ont découvert une famille de molécules, à savoir des amino-phosphonates linéaires ou cycliques, qui sont particulièrement avantageux dans la mesure o ils conduisent à une sensibilité améliorée de la mesure du pH et o ils permettent de couvrir toute une gamme de pH différents selon les substituants, permettant ainsi d'avoir une précision importante sur la mesure à des pH plus acides ou plus basiques. Ces molécules sont par ailleurs peu toxiques. Seuls certains de ces amino-phosphonates sont nouveaux. Ces composés nouveaux ont pour formule (I): O
R2 ^<OR
R3\ Lk OR
N R1 (1)
H dans laquelle: - Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un atome de deutérium; un atome d'halogène; un groupe (C1C18)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-
C6)alcoxy, (C3-C8)cycloalkyle, halogène, (C6-Co10)aryle et nitro; un groupe (C6-C10) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
2 5 choisis parmi (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
C8)cycloalkyle; (C1-C18)alcoxy éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
C8)cycloalkyle et (C6-CIo)aryle; un groupe nitro; ou un groupe (C3-
C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro;
R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; un groupe n-
propyle ou un groupe (Cs-C18)alkyle linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: nitro, halogène, (C1- C6)alcoxy et (C3-C8)cycloalkyle; un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro; ou bien R2 et R3 forment ensemble le radical bivalent:
L5, L4 'L3,
\ /"'" /Ll
I() IL
LA/ ?L2
(a) dans lequel le groupe -C(L1)(L2)- est directement lié au carbone portant R1, et dans lequel L1, L2, L3 et L4 représentent indépendamment les uns n des autres un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (C1-C18)alkyle ou (C6-C10)aryle; L5 et L6 étant définis comme suit: - lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou de deutérium, un groupe (C1-C18)alcoxy éventuellement substitué, un groupe nitro ou (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué, L5 et L6 représentant indépendammant l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (C1-C18)alkyle, un groupe (C6-C10)aryle ou un groupe -P(O)(OR)2; - lorsque R1 représente (C1-Ca18)alkyle éventuellement substitué ou (C6-Cîo)aryle éventuellement substitué, I'un de L5 et L6 représente
un atome d'hydrogène, et l'autre représente (C2-C18)alkyle ou (Ce-
Clo)aryle;
R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C18)alkyle ou (Ce-
Clo)aryle; étant entendu que ledit composé ne présente pas plus de deux groupes
-P(O)(OR)2
et ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
On distingue parmi ces composés, les amino-phosphonates linéaires et les amino-phosphonates cycliques. Les amino-phosphonates linéaires sont ceux de formule (I) dans laquelle: - R. et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un atome de deutérium; un atome d'halogène; un groupe (C1-C18)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C,-
I0 C6)alcoxy, (C3-C8)cycloalkyle, halogène, (C6-C10)aryle et nitro; un groupe (C6-Cl0) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
C8)cycloalkyle; (C1-C18)alcoxy éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
C8)cycloalkyle et (C6-Co10)aryle; un groupe nitro; ou un groupe (C3-
C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; un groupe n-
propyle ou un groupe (C5-C18)alkyle linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: nitro, halogène, (C1- C6)alcoxy et (C3-C8)cycloalkyle; un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro;
- R étant tel que défini ci-dessus.
2. Parmi ces composés linéaires, on préfère ceux répondant a l'une ou plusieurs des conditions suivantes: 1) R3 représente n-propyle ou un groupe (C5-C6)alkyle linéaire, éveantuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (C1-C6)alcoxy et (C3Ca)cycloalkyle. De préférence, R3 représente n-propyle ou un groupe (C5C6)alkyle
o hlneaire.
2) Ri et R, représentent indépendamment un groupe (C1-C6)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-
C6)alcoxy, (C5-C6)cycloalkyle, halogène, (C6-Clo)aryle et nitro; ou bien un groupe (C6-Co10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C5C6)cycloalkyle; et R représente un groupe alkyle en (Ci-C6), un groupe aryle en (C6-C10) ou un atome d'hydrogène. De façon avantageuse, R1 et R2 représententi indépendamment (Cl-C6)alkyle ou (C6-Co10)aryle, par exemple phényle.
3) R représente un groupe alkyle en (CI-C6), un groupe aryle en (C6-Clo) ou un atome d'hydrogène.
Des composés particulièrement préférés sont: - le 2-(propylamino)-2(diéthoxyphosphoryl)propane
- la N-[1-phényl-1 -(diéthoxyphosphoryl)éthyl]-N-propylamine.
Les amino-phosphonates cycliques sont ceux de formule (I) dans laquelle R2 et R3 forment ensemble le radical (a) de formule L5\,cL3,.
L- / L2
o L1 à L6 sont tels que définis ci-dessus.
Ji Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels R1 représente (Cl-
C6)alkyle ou un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble le radical de formule: 1 oC HsC H2 L6 --.C. H2.r
I I
o L5 et L6 sont tels que définis ci-dessus.
Ce groupe de composés est désigné sous-groupe CP dans la suite.
Lorsque dans ce sous-groupe de composés préférés, CP, R1 représente (ClC6)alkyle, on préfère que R2 et R3 forment ensemble le radical bivalent:
L6 L5
-C -C H2C H2
o L5 représente H et L6 représente (C6-Cîo)aryle, par exemple phényle.
Lorsque dans le sous-groupe CP, R1 représente un atome d'hydrogène, on préfère que R2 et R3 forment ensemble le radical bivalent:
L6 /L5
0 /-/C H2--C H2
o L5 représente H et L6 représente -P(O)(OR)2 o R est tel que défini ci-dessus.
Parmi tous ces composés, ceux dans lesquels R représente un groupe alkyle en (C1-C6), un groupe aryle en (C6-C10) ou un atome d'hydrogène, sont
particulièrement préférés.
On porte une nette préférence pour les composés cycliques suivants: - la 2,5-bis(diéthoxyphosphoryl)pyrrolidine; et
- la 2-méthyl-2-diéthoxyphosphoryl-5-phényl-pyrrolidine.
Il doit être entendu que selon l'invention, les expressions alkyle et alcoxy
englobent les chaînes linéaires et ramifiées, sauf indications contraires.
Les chaînes alkyle et alcoxy peuvent présenter de 1 à 18 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 10, plus préférentiellement de 1 à 6 atomes de carbone. Comme groupe cycloalkyle préféré, on citera essentiellement les groupes
i5 hexyle et pentyle.
En tant que groupes aryle préférés, les groupes phényle et naphtyle
pourront être sélectionnés.
Les atomes d'halogène comprennent le fluor, I'iode, le chlore et le brome,
le fluor et le chlore étant préférés.
L'invention englobe à la fois les isomères cis et trans des dérivés cycliques ainsi que tous les énantiomères et diastéréoisomères dans le cas o
les composés de formule (I) présentent un ou plusieurs carbone asymétriques.
Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne l'utilisation d'amino-
phosphonates en tant que marqueur de pH en RMN du 31p.
Plus généralement, I'invention concerne l'utilisation, en tant que marqueurs de pH, des composés de formule (Il): O OR
R2 P I OR
R3\ NRA)p OR
N R
H dans laquelle - R et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un atome de deutérium; un atome d'halogène; un groupe (C1-C,8)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci-
C6)alcoxy, (C3-C8)cycloalkyle, halogène, (C6-Ci0)aryle et nitro; un groupe (C6-C10) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
C8)cycloalkyle; (C1-C18)alcoxy éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
C8)cycloalkyle et (C6-Cio)aryle; un groupe nitro; un groupe -P(O)(OR)2 ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, halogène et nitro;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; un groupe (Ci-
C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (C1-C6)alcoxy, (C6-C10)aryle et (C3C8)cycloalkyle, et, portant éventuellement en position 1 un groupe P(O)(OR)2; un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro, un groupe (C6-Cio)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-C6)alkyle, (C6-Co10)aryle, (C, -C6)alcoxy, nitro, halogène et (C3-C8)cycloalkyle; ou bien R2 et R3 forment ensemble le radical bivalent:
ç\ >\ /L
(a) dans lequel le groupe -C(L1)(L2)- est directement lié au carbone portant RI, et dans lequel: L1, L2, L3 et L4 représentent indépendamment les uns des autres un atome
d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (C1-C18)alkyle ou (C6-
C10)aryle; et L5 et L6 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (C1-C18)alkyle; un n1 groupe (C6-Cl0)aryle ou un groupe -P(O)(OR)2;
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C18)alkyle ou (C6-
C10o)aryle; - p représente 0 ou 1; - A représente le radical bivalent CR4R5- o R4 et R5 ont les significations données ci-dessus pour R. et R2 à l'exclusion de -P(O)(OR)2; étant entendu que ledit composé ne présente pas plus de deux groupes
-P(O)(OR)2.
Les composés de formule (I) ci-dessus sont un sous-groupe des
composés de formule (Il).
L'une des significations de R3 est n-propyle ou (C5-C18)alkyle linéaire, portant éventuellement en position 1 un groupe -P(O)(OR)2. On entend par là que l'atome de carbone du groupe n-propyle ou du groupe (Cs- C18)alkyle qui est directement lié à l'atome d'azote peut porter un groupe -P(O)(OR)2 ainsi qu'illustré ci-dessous: R3 = --(C5-C18)alkyle ou -C- nPr p(o)(oR)2 P(O)(OR)2 Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise en tant que marqueurs de pH, I'un quelconque des groupes suivants i) un composé de formule (Il) dans laquelle: - R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un atome de deutérium un atome d'halogène; un groupe (C1- C18)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-
C6)alcoxy, (C3-C8)cycloalkyle, halogène, (C6-C10)aryle et nitro; un groupe (C6-C10) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
C8)cycloalkyle; (C1-C18)alcoxy éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
C8)cycloalkyle et (C6-C10)aryle; un groupe nitro; un groupe -P(O)(OR)2; ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; un groupe (C1-
C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis 19 parmi: nitro, halogène, (C1-C6)alcoxy, (C6-Cl0o)aryle et (C3C8)cycloalkyle, et, portant éventuellement en position 1 un groupe P(O)(OR)2; un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, halogène et nitro; ou bien un groupe (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cl- Ce)alkyle, (C6-C10)aryle, (C1-C6)alcoxy, nitro, halogène et (C3- C8)cycloalkyle; et
- p représente 0.
ii) un composé tel que défini en i) pour lequel R3 représente un groupe (C1-
C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (C1-C6)alcoxy, (C6-C10)aryle et (C3Ca)cycloalkyle, et portant éventuellement en position 1 un groupe P(O)(OR)2; iii) un composé tel que défini en ii) pour lequel R1 et R2 représentent indépendamment un groupe (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cî-C6)alcoxy, (C5C6)cycloalkyle, halogène, O (C6-Cl0)aryle et nitro; un groupe (C6Cl0)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (Cl-Ce)alcoxy, halogène, nitro et (C5C6)cycloalkyle; ou bien un groupe -P(O)(OR)2; et R représente un groupe alkyle en (C1-C6), un groupe aryle en (C6-CIO) ou un atome d'hydrogène; iv) un composé tel que défini en iii) pour lequel R3 représente (C1C6)alkyle R1 et R2 représentent indépendamment (C1-C6)alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C5-C6)cycloalkyle; ou bien un groupe P(O)(OR)2;
v) un composé choisi parmi parmi le 2-propylamino-2-diéthoxyphosphoryl-
propane, la N-[1-phényl-1-diéthoxyphosphoryl-éthyl]-N-propylamine et la N-[1,1-
bis(diéthoxyphosphoryl)méthyl]-N-tert-butylamine; Io vi) un composé de formule (Il) dans laquelle p représente 1; R3 représente (CG-Ce)alkyle; A représente -CR4R5-; R1, R2, R4 et Rs sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe (C1-C6)alkyle; et R représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle ou un groupe (C6-C10)aryle; vii) un composé de formule (Il) dans laquelle R1 représente un atome i1 d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C6-C10)aryle ou un groupe -P(O)(OR)2 et R2 et R3 forment ensemble le radical de formule: L5
11' _C H2' H
L6-C C H2
I i o L5 et L6 sont tels que définis pour la formule (Il); vii) un composé tel que défini en vi) dans lequel L5 et L6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1- C6)alkyle, un groupe (C6-C10)aryle ou un groupe -P(O)(OR)2, R représentant un groupe alkyle en (C1-C6), un groupe aryle en (C6-Clo) ou un atome d'hydrogène; viii) un composé choisi parmi: - la N-[( 1 méthyl-2-diéthoxyphosphoryl)éthyl]N-n-butylamine; - la 2méthyl-2-diéthoxyphosphoryl pyrrolidine; - la 2,2bis(diéthoxyphosphoryl)pyrrolidine; - la 2,2bis(diisopropoxyphosphoryl)pyrrolidine; - la trans-2,5bis(diéthoxyphosphoryl)pyrrolidine; - la 2-phényl-2-diéthoxyphosphorylpyrrolidine; et
0 - la 2-méthyl-2-diéthoxyphosphoryl-5-phényl-pyrrolidine.
Il
L'utilisation des composés préférés de formule (I) ci-dessus forme un autre mode de réalisation préféré de l'invention.
Les procédés de préparation suivants permettent la synthèse des composés de formule (Il), et donc des composés de formule (I).
A) Les composés de formule (Il) pour lesquels p représente 0 et R2 et R3 pris ensemble forment le radical
L5 L4CL3
4* >/L3L
L461I 1 1L2
o o L1 à L6 sont tels que définis à la formule (Il) et ne comprenant dans leur molécule qu'une seule fonction -P(O)(OR)2 peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (111): l12 L4 Y15
O L1 L3 L6
dans laquelle Ri, L1, L2, L3, L4, L5 et L6 sont tels que définis pour la formule (Il) et In X représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un composé de formule (IV):
H--.-O-R
O-R (IV)
o R est tel que défini pour la formule (Il), en présence de NH3.
Les conditions réactionnelles dépendent de la nature des réactifs de formules (111) et (IV) et peuvent être facilement déterminées par l'homme du métier. La réaction est généralement réalisée dans un solvant, par exemple un solvant protique polaire. De façon avantageuse, le solvant est l'éthanol. La température est généralement maintenue entre la température ambiante et la
température de reflux du solvant.
Les composés de formules (111) et (IV) sont des composés disponibles dans le commerce, ou des composés facilement préparés par l'homme du métier
à partir des composés disponibles dans le commerce.
Ce procédé est illustré dans la demande FR 93 08 906.
B) En variante, les composés de formule (Il) visés au paragraphe A) cidessus et pour lesquels Ri ne représente pas H, peuvent être préparés par action d'une pyrroline de formule (V):
L3 L2
L5 e') L6RI o dans laquelle R1, L1, L2, L3, L4, L5 et L6 sont tels que définis ci-dessus pour (Il), sur le composé (IV) de formule: Il H -p--O--R
O -R (IV)
en présence d'un acide de Lewis de formule MX, o X est un atome d'halogène, M est un élément choisi parmi B, AI, Fe, Ga, Sb, Sn, As, Zn et Hg et n est un entier compris entre 2 et 5 dont la valeur correspond à la valence de l'élément M dans le composé MX,. De préférence, MXn représente BF3, cet acide étant
généralement utilisé sous forme de son complexe BF3-Et20.
La réaction peut être effectuée à température ambiante dans un solvant aprotique polaire tel qu'un éther et, par exemple, le tétrahydrofurane ou l'éther 2o diéthylique. On fait réagir de préférence un excès de 10 à 50% molaire du
composé de formule (IV) sur la pyrroline (V).
La pyrroline de formule (V) peut être préparée en suivant le schéma réactionnel suivant: Rj-C-C-C-C-X + MoN3 R-C -C-N3 I l I I I I O 1 1I
O L1 L3 L6 O L, L3 L6
(Ill)P(Ar)3 (VI)
L3 L
L3v R n 21 L2 L4 L5 I4I IAr
L5 R1 Rl-C-C-C-C-N-P...
L( I I I N"-PAr cyclisation O 1 L LA
L6 N 0 LIL L3 L6
(V) (VII)
o R1 et L1 à L6 sont tels que définis pour la formule (Il), Mo représente un métal alcalin et notamment le sodium ou le potassium; X représente un atome d'halogène; et Ar représente un groupe aromatique en C6-C10 éventuellement
substitué par un groupe alkyle en Cl-Ce.
Selon ce schéma réactionel, on fait réagir le composé de formule (111) avec
un azoture de métal alcalin de formule MoN3 o Mo représente un métal alcalin.
De préférence, MoN3 est NaN3 et la réaction est effectuée dans un solvant aprotique polaire en présence d'un chlorure d'ammonium tel que le chlorure de to tétrabutylammonium. Comme exemple de solvant on peut citer le diméthoxyéthane. A titre d'indication, on fait réagir 1 à 3 équivalents molaires d'azoture de
sodium sur le dérivé de formule (111), de préférence 1 à 2 équivalents molaires.
La réaction du composé résultant de formule (Vl) avec la triarylphosphine de formule P(Ar)3 o Ar désigne un radical aromatique en (C6-C10) éventuellement substitué, est généralement conduite dans un solvant polaire aprotique, de préférence l'éther diéthylique. De façon avantageuse, Ar représente phényle. La réaction est stoechiométrique. On préfère opérer en
présence d'un excès de P(Ar)3.
La cyclisation a lieu à température ambiante après addition au milieu réactionnel d'un solvant de type hdyrocarbure tel que le pentane. Cette réaction est poursuivie le temps nécessaire, parfois pendant 36 heures généralement 5 à 15 heures de réaction sont nécessaires. Quoi qu'il en soit, I'homme du métier 14 pourra jouer sur la température et le solvant, de façon connue en soi, pour
améliorer la cinétique de la réaction.
C) Les composés de formule (Il) visés au paragraphe A) ci-dessus, dans lesquels L6 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par réduction des nitrones correspondantes de formule (VIII) L3 L2 fl OR
L4 L, L1,/OR (VIII)
Z_,,,,, OR
L 5 N R1
O' Comme agent réducteur, on utilisera par exemple l'hydrure de tributylétain ou NaHTe. L'homme du métier se rapportera, à ce propos, à D.H.R. Barton et al.
Io (1985), Tetrahedron Letters, 26, 4603.
La demande FR 93 08 906 décrit une méthode générale de préparation des composés de formule (VIII).
En variante, les composés de formule (VIII) dans lesquels L2, L4 et L6 I représentent un atome d'hydrogène et R1 est distinct d'un atome d'hydrogène peuvent être préparés par mise en oeuvre de la succession suivante d'étapes réactionnelles:
L3 L1 O
L\ -/L RO NO2 L5 R OR
L5C/ RO R1 O
0 0 NO2
(Ix) (X) (Xl) L1i L3 Ro RIl L5
RO1 N/
ROX Il l 0+ O-
(VIII) L2=L4 = H
o R1, L1, L3, L5 et R sont tels que définis pour (Il).
La réaction du composé (IX) sur le composé (X) est avantageusement conduite dans un solvant polaire aprotique du type de l'acétonitrile en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la 4diméthylaminopyridine en quantité catalytique. La température réactionnelle est généralement comprise
entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Le composé résultant de formule (Xl) est mis à réagir avec du zinc, en excès, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 0 et 10
o C de façon à obtenir le composé attendu (VIII).
Cette réaction peut être réalisée dans un solvant. Dans ce cas, on
choisira de préférence un solvant protique polaire tel que l'éthanol.
La quantité de zinc est avantageusement comprise entre 1 et 5 équivalents molaires par rapport au composé (IX), de préférence entre 1 et 3
équivalents.
Le composé de formule (X) est facilement préparé (i) par réaction de chlorure d'acétyle sur un phosphite trialkylique de formule P(OR)3 selon la méthode d'Arbuzov, puis (ii) réaction du oxo-2-éthylphophonate dialkylique
résultant avec l'hydroxylamine et (iii) oxydation de l'oxime résultante en nitro-1-
éthylphosphonate (X). Cette dernière réaction d'oxydation est notamment décrite dans Zon et ai., Synthesis, 1984, 661-663 et utilise l'acide métachloroperbenzoïque comme agent oxydant. L'ensemble de ces étapes est rapporté ci-dessous:
CH3COCI + P(OR)3 -+ CH3COP(O)(OR)2 + RCI
CH3COP(O)(OR)2 + NH2OH -> CH3C=N(OH)-P(O)(OR)2
CH3C=N(OH)-P(O)(OR)2 -> CH3CH(NO2)-P(O)(OR)2
o R est tel que défini pour la formule (Il).
D) Les composés de formule (Il) pour lesquels p représente O et R2 et R3 Io pris ensemble forment le radical:
LS. L:,L3
C \/ L
/I 2
o L, à L6 sont tels que définis à la formule (Il), et Ri représente P(O)(OR)2, peuvent être préparés à partir des 2-oxopyrrolidines correspondantes de formule (Xll): LL2
L5 >O (XII)
L6 N
H
dans laquelle L1 à L6 sont tels que définis pour la formule (Il).
Selon ce procédé, la 2-oxo-pyrrolidine (Xll) est successivement mise à réagir avec le trialkylphosphite approprié de formule P(OR)3 o R est tel que défini pour la formule (Il), sous atmosphère inerte, à une température variant entre -10 C et la température ambiante, puis avec un halogénure de phosphoryle de formule P(O)X3 dans laquelle X représente un atome d'halogène à cette même température. Selon un mode préféré de réalisation, on maintient le mélange réactionnel sous agitation en laissant éventuellement la température remonter jusqu'à la température ambiante pendant 1 à 10 heures. Le mélange 2' réactionnel est ensuite traité lors d'une deuxième étape avec de l'hydroxyde 17 d'ammonium. Deux équivalents molaires au moins (rapportés à la quantité du
composé (XII)) de P(OR)3 et de P(O)X3 sont nécessaires pour cette réaction.
E) Les composés de formule (Il) dans lesquels p représente 0 et R2 et R3 pris ensemble forment le radical:
L5\ L4 11L-
ç-\ /L
\cL c / 1
L6I 1 L2
o L1 à Ls et R1 sont tels que définis à la formule (Il), et L6 représente -P(O)(OR)2 peuvent être préparés en suivant le schéma réactionnel suivant:
L3 L4 Li L2 O-.
L5 L< R1 l^-OR NH3 L4 L l1 OR L50<R1 + H-Pa P --\/ -OR HP OR
L5 N R1
(XlII) (IV) (IV)
L43 L2 O
RO L 5 > OR
N R1
RO il I
O H
(XV) Selon un mode de réalisation préféré, la réaction de (XIII) sur (IV)est réalisée en présence d'un large excès du composé (XIII): de 5 à 20 équivalents molaires du composé (XIII) conduisent à des rendements satisfaisants. Lai[ réaction a lieu en présence d'ammoniac à une température comprise entre la température ambiante et 100 C, de préférence entre 20 et 70 C. Dans une deuxième étape le composé résultant de formule (XIV) est mis à réagir avec le composé (IV) de préférence avec un excès du composé de formule (IV). Le rapport molaire du composé (XIV) au composé (IV) est généralement compris
entre 10:1 et 2:1, de préférence entre 5:1 et 2:1.
F) Les composés de formule (Il) linéaires dans lesquels p représente 0 sont préparés simplement par addition d'une amine de formule (XVI)
R3-NH2 (XVI)
dans laquelle R3 est tel que défini pour la formule (Il) sur une cetone de formule o (XVII): R1 > o (XVIl Rf dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour la formule (Il) en présence d'un composé de formule (IV): o
H.- OR (IV)
OR In dans laquelle R est tel que défini pour la formule (Il). Cette réaction est stoechiométrique mais peut être effectuée en présence d'un excès de l'amine (XVI) ou/et du phosphite (IV). Le rapport molaire de l'amine (XVI) à la cétone (XVII) varie préférablement entre 0,2 et 2, mieux encore entre 0,8 et 1,8. Le rapport molaire du phosphite (IV) à la cétone (XVII) varie préférablement entre
0,3 et 2, mieux encore entre 0,5 et 1,5.
* La réaction peut être conduite sans solvant ou en présence d'un solvant.
De préférence, les réactifs sont utilisés comme solvants. La température est maintenue entre 20 C et 50 C. La réaction est avantageusement conduite à
température ambiante.
Selon un mode de réalisation particulier, I'amine (XVI) est mise à réagir à température ambiante avec la cétone (XVII) en présence d'un sulfate de métal alcalin et d'un acide fort, tel que le système Na2SO4/HCI. Dans ce cas, on prépare un mélange de la cétone (XVII) et de l'amine (XVI) auquel on ajoute le système Na2SO4/HCI. Après un temps de réaction compris entre 1 et 72 heures,
on additionne le phosphite (IV) au mélange réactionnel.
On utilise de préférence de 0,5 à 2 équivalents du sulfate de métal alcalin et une quantité catalytique de l'acide fort. Le métal alcalin est choisi parmi le
sodium, le potassium, le lithium et le césium, le sodium étant préféré.
G) Les composés de formule (Il) linéaires dans lesquels p représente 0 et R3 comprend un groupe -P(O)(OR)2 peuvent être préparés en adaptant la procédé décrit par Von K. Issleib dans Z. anorg. allg. Chem. 444, 249- 255
o (1978).
Ce procédé est plus particulièrement approprié à la synthèse des composés de formule (XVIII): RbRaHC CH-N H--CHRaRb (XVIII)
P(O)(OR)2 P(O)(OR)2
o R est tel que défini pour la formule (Il) et Ra,, Rb représentent indépendamment un groupe (C1-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (C1-C6)alcoxy, (C6C10)aryle et (C3-C8)cycloalkyle; ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone
qui les porte un (C3-C8)cycloalkyle.
Selon ce procédé, on traite avec de l'ammoniac un aldéhyde de formule RaRbCH-CHO. La thermolyse du composé résultant conduit au dimère de formule: RaRbC=CH-N=CH-CHRaRb lequel est mis à réagir à une température comprise entre 15 et 35 C avec 2 équivalents molaires du phosphite de formule (IV) HLpOR (IV) OR
o R est tel que défini ci-dessus.
Par cette méthode, on prépare notamment les composés de formule (XVIII) dans lesquels Ra et Rb sont choisis indépendamment parmi (Cl-C6)alkyle
ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupe (C5-
C8)cycloalkyle. H) Les composés linéaires de formule (Il) dans laquelle p représente 0 et I'un de R. ou R2 représente -P(O)(OR)2 peuvent être préparés par action de deux équivalents molaires d'un phosphite de trialkylke approprié de formule P(OR)3 dans laquelle R est tel que défini pour R sur un formamide de formule (XIX)
R3 - NH - COH (XIX)
en présence d'oxychlorure de phosphore POCI3 à une température comprise tIo entre -15 C et 0 C, de préférence entre -10 C et 0 C. Bien que 2 équivalents molaires du phosphite de trialkyle soient généralement suffisants, il est possible d'utiliser un léger excès molaire de phosphite. Ainsi, le rapport molaire du phosphite de trialkyle au composé (XIX)
varie préférablement entre 2,5 et 2, de préférence entre 2,2 et 2.
La réaction est généralement effectuée par addition de POCI3 à une solution constituée du mélange du phosphite de trialkyle et du formamide, maintenue à -5 C. La quantité molaire de POCI3 mise en jeu dans cette réaction varie entre 2 et 2,5 moles pour 1 mole du composé (XIX). De préférence, le rapport molaire de
POCI3 sur le phosphite de trialkyle varie entre 1 et 1,3.
I) Les composés linéaires de formule (Il) dans laquelle p représente 1 et l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par
mise en oeuvre du procédé suivant.
Dans une première étape, on fait réagir le phosphite de trialkyle de formule P(OR)3 o R est tel que défini pour la formule (Il) avec un chlorure de formule (XX) O
R1 (XX)
4 R5
à une température comprise entre 80 et 200 C. Cette réaction est décrite plus
précisément dans N.D. Dawson et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 5312-5314, 1952.
L'homme du métier saura adapter les conditions réactionnelles à la nature des différents réactifs mis en présence. De préférence, cette réaction est conduite en i l'absence de solvant à une température de 140 à 180 C. Le produit résultant de cette première étape de formule RO/ "x- "R1 (XXI)
R4 R5
est mis à réagir avec une amine de formule R3-NH2 en présence d'un hydrure, de préférence en présence de NaBH(OAc)3 et d'un acide alkylcarboxylique en C1-C4 tel que l'acide acétique. Cette réaction est préférablement effectuée en présence d'un solvant hydrocarboné halogéné (tel que le dichloroéthane) à une température comprise entre 15 et 35 C, par exemple à température ambiante (22 C). A l'issue de cette réaction, on obtient le composé souhaité de formule (Il).
Les réactions mises en jeu dans ces deux étapes sont stoechiométriques.
On mettra donc en présence des quantités molaires équivalentes de phosphite
P(OR)3 et de chlorure (XX), respectivement du composé (XXI) et de l'amine R3-
NH2. Dans la deuxième étape, le rapport molaire de l'acide alkylcarboxylique au composé (XXI) pourra varier entre 1 et 5, de préférence entre 1 et 2. Par ailleurs, on ajustera le rapport molaire de l'hydrure au composé (XXI) entre 1 et 1,5, de
préférence entre 1 et 1,2.
J) Les composés de formule générale (Il) dans laquelle p représente 1 et R2 et R3 pris ensemble forment le radical
L',, L L3
\,/.C" /L1
LAL 2 5 o L1 à L6 sont tels que définis à la formule (Il) et ne comprenant dans leur molécule qu'une seule fonction -P(O)(OR)2, peuvent être préparés: (i) en faisant réagir un composé de formule (XXII)
L4 LI
L 5..,,' /.CR4R5-I (XXII)
N6 'R1
Pro dans laquelle L1 à L6, R1, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et Pro représente un groupe protecteur d'une fonction amine, par exemple un groupe i benzyloxycarbonyle, avec un dérivé phosphoré de formule P(OR)3 o R est tel que défini pour la formule (Il); et (ii) en déprotégeant la fonction amine secondaire du produit issu de la
première étape (i).
Cette méthode de synthèse est notamment décrite et illustrée dans FR-A-
o 2 707 990.
Les fonctions protectrices utilisables pour la protection de l'azote endocyclique du noyau pyrrolidine sont celles conventionnellement utilisées en chimie organique. L'homme du métier se rapportera par exemple à Protective Groups in Organic Synthesis, Geeene T.W. et Wuts P. G.M., ed. John Wiley et i Sons, 1991. Cet ouvrage décrit également les méthodes de déprotection correspondantes. Les composés de formule (XXII) peuvent être préparés en deux étapes à partir des composés de formule (XXIII) L1L2
R1, L3
Pro 2) dans laquelle L1 à L6, R1 et Pro sont tels que définis ci-dessus pour le composé
(XXII).
Dans une première étape, on fait réagir un composé (XXIII) avec du diacétate de mercure; la deuxième étape, qui consiste à traiter le produit 23 résultant successivement avec de l'iodure de potassium et de l'iode, conduit directement au composé correspodnant de formule (XXII). Les composés de formule (XXIII) sont facilement préparés par l'homme du métier en utilisant des procédés classiques de la chimie organique à partir de
i composés disponibles dans le commerce.
K) Les composés de formule Il tels que définis sous E) dans le cas o L5 et R1 = H peuvent en outre être préparés selon le schéma suivant: IC) Etape 1: Synthèse de l'acide pyrrolidine-2,5-diphosphonique
0 0 0
Cl CJ.. NH2 Hk-
Cl CH3H2 lÈ 1)AcOH/0 C
(XXIV) (XXV) (XXVI) 2) PC13 /0 C
3) HCI
(OH)2(O)PMX<P(O)(OH)2 résine échangeuse P(OH)2 (OH)2O) P O)H2 d'ions forme acide p(o)(O)H)2 ()O)
H H I
H H
H
(XXVII) (XXVIII)
Etape 2: Estérification
HC(OR)3/H+ (O R)2P(O),VP(O)(OR)2
(XXV l) H- H H (XXx) In Les composés de formule (Il) peuvent être isolés sous la forme de leurs sels avec un acide organique ou minéral, par exemple l'acide picrique, I'acide oxalique, I'acide tartrique, I'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique. Les sels physiologiquement acceptables sont néanmoins préférés tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, I'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Afin de mettre en évidence les propriétés de marqueur de pH des composés de formule (I) et (Il) ci-dessus, la variation du déplacement chimique du pic de RMN du 31p en fonction du pH a été étudiée. Les résultats obtenus ont
permis le tracé de courbes de titrage.
Les figures 1 à 8 ci-jointes sont des courbes de titrage obtenues à partir des composés suivants:
o Figure 1: courbe de titrage de la 2-méthyl-2-diéthoxyphosphoryl-
pyrrolidine: composé 1 Figure 2: courbe de titrage de la 2,2bis(diéthoxyphosphoryl) pyrrolidine composé 2
Figure 3: courbe de titrage de la 2,2-bis(diisopropoxy-
phosphoryl)pyrrolidine: composé 3
Figure 4: courbe de titrage de la 2,5-bis(diéthoxyphosphoryl)-2,5-
diméthylpyrrolidine: composé 4
Figure 5: courbe de titrage de la 2-phényl-2-diéthoxyphosphoryl-
pyrrolidine: composé 5
Figure 6 courbe de titrage de la N-propyl-N-[1-phényl-1-
diéthoxyphosphoryl-éthyl]amine: composé 6 Figure 7: courbe de titrage du 2-propylamino-2-diéthoxyphosphoryl propane: composé 7
Figure 8 courbe de titrage de la N-[(1-méthyl-2-
diéthoxyphosphoryl)éthyl]-N-n-butylamine.
Chaque mesure a été effectuée à 370 C à partir d'une solution à 5mM du composé testé dans un tampon phosphate sur un appareil de spectroscopie
RMN à 400 MHz.
Le tableau 1 ci-dessous rapporte les valeurs du pKa mesurées à partir
3o des courbes tracées pour chacun des composés testés.
TABLEAU 1 Composé 1 2 3 4 5 1 6 7 8 pka 6,75 3,47 3,90 2,45 5,73 5,67 6,77 8,64 Les valeurs de pKa mesurées montrent que les composés 1 a 7 permettent des mesures de pH dans un domaine de pH très étendu. Plus généralement, en modifiant la nature des substituants R, R1, R2 et R3 des composés de formule (I) et (Il), il est possible de disposer de marqueurs de pH particulièrement sensibles dans différentes zones de pH, jusqu'aux plus acides, un composé donné n'assurant une bonne précision de la mesure que dans la zone de pH encadrant son pKa. Ceci présente un avantage certain par rapporto0 aux marqueurs de pH connus, les composés connus ne permettant pas l'étude
des compartiments acides de la cellule.
Les composés de formules (I) et (Il) sont donc des marqueurs de pH particulièrement intéressants offrant une précision supérieure de la mesure du
pH intracellulaire.
De plus, les composés diphosphorylés conduisent à une meilleure sensibilité en RMN permettant ainsi de diminuer la concentration de marqueur necessaire. A titre de comparaison, trois expériences supplémentaires ont été réalisées afin de comparer la sensibilité du composé 1 et du phosphate
inorganique.
La variation du déplacement chimique du phosphore 31 a été étudiée en fonction du pH: les mesures ont été réalisées à 22 C, respectivement 37 C, sur un appareil de RMN à 400 MHz à partir de solutions à 5 mM du composé testé
dans un tampon phosphate.
Les résultats obtenus sont rapportés sur les figures 8 à 10: Figure 9: courbe de titrage du composé 1, à 22 C Figure 10: courbe de titrage du phosphate inorganique, à 22 C Figure 11: courbe de titrage du phosphate inorganique, à 37 C. Il résulte de ces courbes que lorsque le pH varie entre 4 et 10, le déplacement chimique du pic du phosphate inorganique en RMN du 31p varie entre 0,062 et 2,741 à 37 C (figure 11) et entre 0, 086 et 2,481 à 22 C (figure ), soit d'une amplitude comprise entre 2, 679 et 2,395 selon les conditions expérimentales. En revanche, dans le cas du composé 1, le pH variant entre 4 et , le déplacement chimique du pic du phosphore en RMN du 3p varie entre 23,185 et 32,834 à 37 C (figure 1) et entre 23,137 et 32,779 à 22 C (figure 9), soit d'une amplitude comprise entre 9,649 et 9,642 selon les conditions expérimentales.
to Les pKa de ces différents composés sont rapportés dans le tableau 2 ci-
dessous.
TABLEAU 2
composé composé 1 Pi Pi température 22 C 22 C 37 C pKa 7,06 6, 75 6,65 Ces résultats démontrent la meilleure sensibilité de mesure obtenue avec
les composés de formule (Il).
Ainsi, la supériorité des composé de formules (I) et (Il) sur le phosphate
inorganique est incontestable.
Dans les exemples, les abréviations suivantes ont été utilisées iPr: isopropyle n-Bu: n-butyle CHCI3: chloroforme éb point d'ébullition 6: déplacement chimique
s singulet; d: doublet; t: triplet; dd: doublet dédoublé; q: quadruplet sext.
sextuplet; m: multiplet: J constante de couplage.
EXEMPLES
Exemple 1
Synthèse du composé 1 de formule: Ci -P (O)(OC H2C H3)2 CH3 H Un mélange de 2-méthylpyrroline 4 (10,9 g; 0,13 mol) et de diéthylphosphite (21,7 g; 0,16 mol) est maintenu sous agitation pendant 7 jours à température ambiante. Après addition de 150 ml d'une solution de HCI (1N), le mélange est ensuite lavé avec du CH2CI2 (2 x 80 ml). La phase aqueuse est alors basifiée
avec du carbonate de sodium et le produit est extrait avec du CHC13 (3 x 100 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le composé 1 est obtenu sous forme d'une huile incolore
(27,30 g; 95 %).
IR (KBr, cm'): 3315, 1235, 1055, 1037, 958; RMN 31p (C6D6) ô (ppm) 29,6; (CDCI3) 6 (ppm) 29,9; RMN 1H (C6D6, 100 MHz) 6 (ppm)1,10 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 1,28 (d, J = 15 Hz, 3H) ; 1,20-1,80 (m, 3H); 2,00-2,50 (m, 1H); 2, 70-3,00 (m, 2H); 3,70-4,50 (m, 4H); RMN '3C (C6D6) 6 (ppm) 16,63; 16,72; 19,53; 26,08 (d, J = 4,5 Hz); 35,18 (d, J = 2,5 Hz); 47,32 (d, J = 7,1 Hz); 50,35 (d, J = 150,7 Hz); 62,05; 62,30 (d, J =
7,2 Hz).
Analyse élémentaire: calculée pour C9H20NO3P: C: 48,89; H: 9,11; N: 6,33
trouvée: C: 48,49; H: 9,15; N:6,24.
Exemple 2
Synthèse du composé 2 de formule
C)< D(O)(OCH2CH3)2
v (O)(OC H2C H3)2 H L'oxychlorure de phosphore (40 ml; 0,44 mol) est additionné en 1 h 15 à -5 C à une solution de pyrrolidin-2-one (18,5 g; 0,22 mol) et de phosphite de 28 triéthyle (9,42 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante puis versé sur un mélange de glace (300 g) et d'ammoniaque 32% (300 ml). La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (4 fois 100 ml) et celui- ci est évaporé sous pression réduitei pour obtenir une huile jaune. L'huile est dissoute dans 100 ml de dichlorométhane, on rajoute 200 ml d'eau puis de l'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est lavée avec du dichlorométhane (4 fois 50 ml). On ajoute de la soude et du carbonate de sodium jusqu'à pH 10 et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (4 fois 50 ml). La phaseI( organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite pour obtenir le gem-bisphophonate. On obtient ainsi 33,4 g (rendement 47 %) du produit attendu. RMN 'H (400 Mhz; C6De) 6 (ppm) 1, 10 (t, 6H, J = 7,1 Hz, -O-CH2-CH3); 1,11 (t, 6H, J = 7,1 Hz, -O-CH2-CH3); 1,69 (q, 2H, J = 6,8 Hz; JH,-Hb = 7,2 Hz, HN-CH2- CH2-CH2-C); 2,42 (n, 2H, JHa-Hb = 7,2 Hz, JP-H = 17,7 Hz, HN-CH2-CH2(b)-CH2(,)-C) 2,88 (t, 2H, J = 6,5 Hz, HN-CHzCH2-CH2-C); 4,17 (m, 8H, -O-CH2CH3); 13C (100 MHz); C6D6) 6 (ppm) 16,5 (t, JC-P = 7,2 Hz, CH3-CH2-OP); 16,6 (t, Jc.P = ,5 Hz, CH3-CH2-O-P-); 26,5 (t, JcP = 3,1 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 31,2 (t, JC- P = 3,0 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 47,7 (t, Jc.P = 4,0 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 62,7 (t, Jc-P = 3,6 Hz, CH3-CH2-O-P-); 62,8 (t, Jc-P = 151,8 Hz, HN- CH2-CH2-CH2-C) 63,4 (t, Jc-p = 5,3 Hz, CH3-CH20-P-); 3'P (40 MHz; CDC13) 6 22,5 ppm; IR (sans solvant): 3480 (NH); 2982, 2932; 2909; 2869; 1456; 1392 1243 (P=O); 1164 (P-OC2Hs); 1044; 968; 794; 732; 645; 580; 536 cm' éb.: 1400 C (8 Pa) pKa: 3,5
Rf: 0,39 (acétone); 0,43 (dichlorométhane/éthanol: 19/1).
Exemple 3
-O Synthèse du composé 3 de formule: Ck, P(O)(OiPr)2 N P(O)(OiPr)2 H En utilisant un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 2, a partir d'oxychlorure de phosphore de pyrrolidin-2-one et de phosphite de triisopropyle, on obtient 37,2 g du composé du titre (rendement 45%). RMN 'H (400 MHz; C6D6) 6 (ppm) 1,22 (d, 6H, JH-H = 6, 1 Hz, -O-CH(CH3)2) 1,27 (d, 6H, JHH = 6,4 Hz, -O-CH(CH3)2) 1,28 (d, 6H, JH-H = 6,3 Hz, -O-CH(CH3)2)
1,31 (d, 6H, JH-H = 6,2 Hz, -O-CH(CH3)2) 1,75 (q, 2H, J = 6,8 Hz, JH-H = 6,9 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 2,37 (tt, 2H, JH-H = 7,3 Hz, JP-H = 17,7 Hz, HN-CH2-CH2-
CH2-C); 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 4,87 (m, 1H, -O-CHo (CH3)2); 5,00 (m, 1 H, -O-CH(CH3)2); 3C (100 MHz; C6D6) 6 (ppm) 23,8 (t, 3Jc-. = 6,7 Hz, -O-CH(CH3)2); 24,0 (t, 3Jcp = 6,4 Hz, -O-CH(CH3)2); 24,4 (s, -O-CH(CH3)2); 24,7 (s, -O-CH(CH3)2); 26,4 (t, 3JcP = 3,3 Hz, HN-CH2CH2-CH2-C); 31,0 (t, 2JCp = 3,4 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C)
47,7 (t, 3JC.P = 4,6 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 63,1 (t, 'Jc.p = 151,1, NHCH2-CH2-
CH2-C); 70,8 (t, 2Jc-p =6,7 Hz, -O-CH(CH3)2); 71,7 (t, 2Jcp =6,2 Hz, -OCH
(CH3)2)
31P (40 MHz; CDCI3) 6 21,2 ppm; Analyse élémentaire pour C16H35NO6P2:
C H N
o20calculée (%) 48,12 8,83 3,51 trouvée (%) 48,21 8,80 3,51
Exemple 4
Synthèse du composé 5 de formule: O /7\xP(O)(OEt)2 N H O a) 2-phénylpyrroline Dans un ballon bicol de 250 ml muni d'un réfrigérant sous atmosphère inerte, on mélange 14 g de chiorobutyrophénone (0,078 mole) et 1,5 équivalent d'azoture de sodium (7,6 g 0,117 mole) dans 60 ml de diméthoxyéthane avec 0,5 g de chlorure de tétrabutylammonium, On porte à 75 C dans un bain d'huile pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur célite. Après extraction à l'éther éthylique et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 16,2 g de produit brut sous la forme
o d'une huile sombre. Ce dernier n'a pas été purifié.
Dans un ballon tricol de 500 ml, on reprend le produit brut avec 200 ml d'éther éthylique anhydre auquel on ajoute 20,4 g de triphénylphosphine (0,777 mole) en plusieurs fois. Il s'ensuit un dégagement d'azote que l'on peut observer en plaçant une garde. On ajoute ensuite 100 ml de pentane, le mélange est abandonné à température ambiante pendant 12 heures sous agitation magéntique. On filtre sur fritté le précipité d'oxyde de triphénylphosphine. Après évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient 12,5 g de produit
brut. La pyrroline est recristallisée dans le pentane.
RMN'H (100 MHz, CDCI3, TMS): 7,9-7,8 (m, 2H); 7,4-7,3 (m, 3H); 4,1-4 (tt,
2H); 2,9-2,8 (tt, 2H); 2,1-1,9 (m, 2H).
b) 2-phényl-2-diéthoxyphosphoryl pyrrolidine A 12,5 g de la pyrroline préparée en a), on additionne 1,2 équivalent de diéthylphosphite pendant 24 heures et 1 ml du catalyseur diéthyléther
trifluoroborane dans l'éther éthylique sous agitation magnétique.
Le mélange réactionnel est traité par une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu'à obtention d'un pH 1. La phase aqueuse ainsi obtenue est traitée par une solution de soude jusqu'à obtention d'un pH 8. On termine le traitement par addition de Na2CO3 puis on sature en NaCI. On extrait à nouveau avec le 31 dichlorométhane (4 x 30 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient 9,8 g de produit brut (rendement 45%) sous forme d'une huile jaune. Le phosphite est évaporé sous pression réduite. La pyrrolidine est purifiée par chromatographie sur silice avec I'éluant acétone/pentane (1/3) avec 60% de rendement. 31P(C6D6): 6 26, 9 ppm
1H (400 MHz, C6D6): 0,92 (3H, t, OCH2CH3, 3JHH = 7,07 Hz); 0,97 (3H, t. OCH2CH3, 3JHH = 7,07 Hz); 1,45-1,34 (1 H, m, CH); 1,69-1,58 (1 H, m, CH); 2,24-
2,15 (1H, m, CH); 2,49 (1H, s large, NH); 2,63-2,51 (1H, m, CH); 2,79 (1H, dd, 1 CH); 3,0-2,94 (1H, m, CH); 3,85-3,67 (2H, m, OCH2CH3); 3,94- 3,87 (2H, m, OCH2CH3); 7,11-7,06 (1H, m, Har); 7,24-7,20 (2H, m, Har); 7,83-7,79 (2H, m, Har). 13C (100,6, MHz, C6D6): 16,78 et 16,83 (OCH2CH3); 25,94 (CH2(3), J = 9,05 Hz); 37,33 (CH2(2)); 47,22 (CH2(4), J = 9,05 Hz); 62,66 et 63,04 (OCH2CH3, J 7,0 ti Hz); 67,7 (Ph-C1-P, J = 149,9 Hz); 127,41 (CH(8), J = 3,0 Hz); 128,36 (CH(6), J
= 3,0 Hz); 128, 49 (CH(7), J = 4,01 Hz); 142,7 C(5).
Exemple 5
Synthèse du composé 6 de formule: P(O)(OEt)2 C6Hs4NHCH3
\
On introduit dans un réacteur sous agitation magnétique 3,45 g de benzophénone (0,029 mole; 1 éq.), 2,8 g de n-propylamine (0,047 mole; 1, 6 éq.), 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et 4,3 g de Na2SO4 (0, 03 mole; 1 éq.). Après 3 jours d'agitation à température ambiante, on additionne au
mélange réactionnel 4,83 g de diéthylphosphite (0,035 mole; 1,2 éq.). Après 10 jours d'agitation à température ambiante, on effectue un traitement acido-
basique pour obtenir le composé attendu. Le rendement est de 51 %
Exemple 6
Synthèse du composé 7 de formule: P(O)(OEt)2
CH34C H3
NH On introduit dans un réacteur sous agitation magnétique 24 g d'acétone
(0,4 moles; 1 éq.), 28 g de diéthylphosphite (0,2 moles; 0,5 éq.) et 25 g de n-
s propylamine (0,42 mole; 1 éq.). On laisse réagir 3 jours à température ambiante et on effectue un traitement acido-basique pour obtenir le composé attendu,
lequel présente un point d'ébullition de 70 C à 0,06 mbar. Rendement = 66%.
Exemple 7
o Synthèse de la 2,5-bis(diéthoxyphosphoryl)-2,5- diméthylpyrrolidine
(composé 4).
Etape 1 Préparation du (2,5-diméthyl-1-pyrrolin-5-yl)phosphonate de diéthyle Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on place l'hexane-2,5-dione (25,68 g; 0,225 mole) et le phosphite de diéthyle (22,48 g; 0,163 mole). On fait ensuite barboter de l'ammoniac à une température de 35 C pendant 21 heures. Le mélange réactionnel est traité alors avec une solution d'HCI 0,1 M jusqu'à pH = 1 et ensuite extrait à l'éther diéthylique. La phase aqueuse obtenue est traitée par addition de NaHCO3 2o jusqu'à pH = 10. L'amine est relarguée en ajoutant du NaCI et un large excès de Na2CO3 sous agitation, en présence d'éther diéthylique. La phase aqueuse est alors extraite avec de l'éther diéthylique, puis la phase organique séchée sur Na2SO4 anhydre. Après filtration et évaporation sous vide, le composé attendu
est obtenu sous la forme d'une huile jaune (12,95 g; 34 %).
RMN 31P (40,53 MHz, CDCI3): 27,59 ppm RMN 'H (100 MHz, CDCI3); 1,32 ppm (6H; t; JH-H = 6,98 Hz; CH3-CH2); 1,48 ppm (3H; d; JHP = 16,29 Hz; CH3-CP); 2,07 ppm (3 H; d; JH-P = 4,65 Hz
CH3-C=N); entre 2,5 et 2,8 ppm (4H; m; CH?2-CH2); 4,15 ppm (4H; dq; JH-H -
JH.P = 6,98 Hz; CH3-CH2); RMN 13C (25,18 Mhz, CDCI3): 16,39 ppm (d; Jc.p = 7,25 Hz CH3-CH2) 19,64
ppm (d; Jc-p = 2,9 Hz; CH3-C=N); 23,48 ppm (s; CH3-C-P) 32,37 ppm (d; Jc. p = 3,73 Hz; CH2-CH2); 39,59 ppm (s; CH2-CH2); 62,45 ppm (d; Jc.p = 7, 43 Hz CH2-CH3); 177,32 ppm (d; Jc-p = 13,62 Hz; C=N).
Etape 2 Préparation de la 2,5-bis(diéthoxyphosphoryl)-2,5diméthylpyrrolidine Dans un ballon bicol de 250 ml, on place du 2,5diméthyl-1-pyrrolin-5- yl)phosphonate de diéthyle préparé à l'étape 1 ci-dessus, (4,87 g; 0,0208 mole), to auquel on additionne goutte à goutte le phosphite de diéthyle (5,89 g; 0,043 mole). La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 5 jours. Le mélange réactionnel est traité avec une solution d'HCI 0,1 M jusqu'à pH = 1 et ensuite extrait à l'éther diéthylique. La phase aqueuse obtenue est traitée par addition de NaHCO3 jusqu'à pH = 10. L'amine est relarguée en ajoutant du NaCI et un large excès de Na2CO3 sous agitation, en présence d'éther diéthylique. La phase aqueuse est alors extraite avec de l'éther diéthylique, puis la phase organique séchée sur Na2SO4 anhydre. Après filtration et évaporation sous vide, le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile orange (3,41 g, 44 %).2o RMN 31P (40,53 MHz, CDCI3): 29,23 ppm RMN 'H (100 MHz, CDCI3): 1,33 ppm (6H; t; JH-H = 6,78 Hz; CH3-CH2); 2,16 ppm (6H; d; JH-P = 1,13 Hz; CH3-C- P): entre 2 et 2,5 ppm (4H; m; CH2-CH2) 4,18 ppm (4H; dq; JH-H = JH-P = 6,78 Hz; CH3-CH2); RMN '3C (25,18 MHz, CDCI3): 16,34 ppm (d; Jc.p = 6,57 Hz; CH3-CH2); 24,42 ppm (d; Jc-p = 4,45 Hz; CH3-C-P); 34,26 ppm (s; CH2); 54,55 ppm (d; Jc., =
Hz; N-C-P); 61,95 ppm (d; Jc-p = 6,82 Hz; CH2-CH3).
Exemple 8
Synthèse du composé de formule: )P(O)(0-niBU)2 y P (o) (-nB U)2 H En utilisant un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 2, à partir d'oxychlorure de phosphore, de pyrrolidin-2-one et de phosphite de tri-nbutyle, on obtient 23,2 g du composé du titre (rendement 47 %). RMN 1H (400 MHz; C6D6) 5 (ppm) 0,82 (t, 6H, J = 7,4 Hz, -O-CH2-CH2-CH2-CH3); 0, 83 (t, 6H, J = 7,4 Hz, -O-CH2-CH2-CH2-CH3); 1,32 (sext., 4H, J = 7.3 Hz, -O- CH2-CH2-CH2-CH3); 1,33 (sext., 4H, J: 7,5 Hz, -O-CH2-CH2-CH2-CH3); 1,56 (m, 8H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3); 1,76 (q, 2H, J = 6,9, Hz, JH-H = 7,2 Hz, HN-CH2-CH2- CH2-C); 2,49 (n, 2H, JH-Hb = 7,3 Hz, JP-H = 17,8 Hz, HN-CH2-CH2<b)-CH2(a)-C) Io 2,97 (t, 2H, J = 6,5 Hz, HN-CH-CH2-CH2-C); 4, 22 (m, 4H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3) 4,27 (m, 4H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3); 5,30 (s, 1H, HN-);
13C (100 MHz; C6D6) 5 (ppm) 14,1 (CH3-CH2-CH2-CH2-O-P); 19,4 (CH3-CH2-
CH2-CH2-O-P); 26,8 (t, Jc-P = 3,2Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 31,5 (t, Jc-p = 3,0 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 33,4 (t, Jcp = 2,7 Hz, CH3-CH2-CH2-CH2-O-P); 33,5 (t, Jc-p = 2,7 Hz, CH3-CH2-CH2-CH2-O-P); 48,1 (t, JC.P = 4,3 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C)
63,2 (t, Jc-P = 152,0 Hz, HN-CH2-CH2-CH2-C); 67,1 (t, Jc., = 3,5 Hz, CH3CH2- CH2-O-P); 67,8 (t, Jc.P = 3,2 Hz, CH3-CH2-CH2-CH2-O-P).
3'P (40 MHz; CDC13): ô 22,7 ppm.
Exemple 9
Préparation du composé de formule: CH3 I C H3-c-NH--C H [P (O)(OEt)2]2 cH3 On place dans un ballon bicol de 250 mlle phosphite de triéthyle (23 g 0,14 mole) et le N-tertiobutylformamide (7,5 g; 0,073 mole). Les composés sont mélangés à température ambiante pendant quelques minutes. On met en place un bain de glace avec sel et on additionne, à -5 C, 23 g de POCI3 (soit 0,15 mole). L'addition dure 1 heure. Puis la réaction est laisséesous agitation à température ambiante pendant 5 heures. La solution se colore progressivement en orange. Le mélange brut est alors versé dans un bécher contenant 150 g de glace et 150 ml de solution ammoniacale à 32 %. La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 150 ml de dichlorométhane. On rajoute alors 100 ml d'eau puis, goutte à goutte, une solution d'HCI à 37 % jusqu'à atteindre pH = 1. Après extraction avec 4 fois 20 ml de dichlorométhane, on récupère la phase aqueuse à laquelle on additionne du NaHCO3 jusqu'à un pH de 10. Après extraction à l'éther diéthylique, séchage sur Na2SO4 et évaporation du solvant, on obtient le
composé du titre sous la forme d'une huile jaunâtre (9,63 g; 56%).
RMN 31P (40,53 MHz, CDCI3): 20101 ppm; RMN 'H (200 MHz, CDCI3): 1,12 ppm (9H; s; CH3-C); 1135 ppm (12 H; t; JH.H = 6 Hz: CH3-CH2); 2,77 ppm (1H; m; CH-P); 4,13-4,29 ppm (8 H; m; CH_2 RMN 13C (50,32 MHz, CDCI3); 16,10 ppm (m; CH3-CH2); 29,20 ppm (s; CH3-C) 48,95 ppm (t; Jc.p = 148,5 Hz; CH- P): 51,70 ppm (t; JC.P = 10,5 Hz; C-N) i) 62,54 ppm (d; Jc-P = 4 Hz; CH2); 62,61 ppm (d; Jc.p = 3,5 Hz; CH2); 63113 ppm (d; Jc-P = 3,2 Hz); 63,21 ppm (d; Jc.p = 3,85 Hz); Analyse élémentaire: calculée pour C13H31NO6P2; C: 43,45; H: 8,70; N: 3,90
trouvée: C: 43,12; H: 8,86; N: 3,58.
Exemple 10 Synthèse du composé de formule:
CH3-(CH2)3-NH-CH-CH2-P(O)(OCH2CH3)2
I CH3 2 5 Etape 1 Un mélange de 29 g (0,314 mole; 1 eq.) de chloroacétone et de 52 g de triéthylphosphite (0,314 mole; 1 éq.) est porté au reflux pendant 4 heures à 160 C. 6 g de diéthylacétylméthane phosphonate sont obtenus après distillation
sous vide (1 mm Hg; t = 98 C) (rendement: 10 %).
Etape 2 On agite pendant 8 heures sous atmosphère inerte à température ambiante un mélange de 1 g du 3-acétophosphonate obtenu l'étape 1 (5,15. 10'3
mol/ 1 éq.) avec 0,40 g de n-butylamine (1 éq.), 1,64 g de NaBH(OAc)3 soit (7,73.10'3 mol, 1,5 éq.), 0,33 g d'acide acétique (5,7.10-3 mol/ 1,1 éq.) dans 10 ml de dichloroéthane.
Etape 3 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel. La solution est acidifiée Io avec une solution HCI à 35%. Les impuretés sont extraites avec 3 x 10 ml de dihlorométhane. La phase aqueuse est alors basifiée avec une solution de NaOH. Le composé attendu est ensuite extrait avec 3 x 10 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis
évaporées. 0,7 g du composé du titre sont obtenus (rendement 55 %).
Exemple 1 1
Synthèse de la 2,5-bis(diéthoxyphosphoryl)pyrrolidine On ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes du chlorure d'acétyle (7,8 g; 0,1 mole) sur un mélange de butanedial (0,05 mole) fraichement distillé, 2o d'acétamide (14,7 g; 0,25 mole) et d'acide acétique (50 ml), maintenu à 0 C et
agité vigoureusement.
La solution est ensuite agitée pendant 12 heures à température ambiante.
Le mélange est alors refroidi à 0 C et le trichlorure de phosphore PCI3 (8,8 g;
0,1 mole) est introduit goutte à goutte sous forte agitation pendant 15 minutes.
2 Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au bain-marie pendant 1 heure sous reflux, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est repris par 100 ml d'acide chlorhydrique 12 M et porté à reflux pendant 12 heures, puis évaporé sous pression réduite au bain-marie. Le résidu est traité avec 60 ml de méthanol et le précipité de chlorure d'ammonium ainsi obtenu est filtré puis lavé par 2 0 fractions successives de 20 ml de méthanol. Les fractions de méthanol sont rassemblées puis évaporées sous pression réduite puis le résidu obtenu est dissous dans un minimum d'eau. La solution aqueuse est passée sur colonne i7 échangeuse d'ions (Dowex 50*2-100, forme H+) et éluée avec de l'eau. L'acide
pyrrolidine-2,5-diphosphonique est obtenu avec un rendement de 39 %.
Référence: I. van ASSCHE et ai, 51991) Eur. J. Med, Chem. 26, 505-515.
Cet acide diphosphonique peut être estérifié à l'aide d'un trialkyl orthoformiate HC(OR)3 en présence d'acide paratoluènesulfonique (R = CH3 ou C2H5). Pour des méthodes générales d'estérification, I'homme du métier se
référera à l'article de référence: U.S SCHOLLKOPF et al., (1985) Liebigs Ann.
Chem. 555-559.
Claims (21)
1. Composé de formule: R2)OR R3\ k P<OR
N R1 (1)
I H dans laquelle > - R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un atome de deutérium; un atome d'halogène; un groupe (C1-C, 8)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-
C6)alcoxy, (C3-C8)cycloalkyle, halogène, (Ce-Cl0)aryle et nitro; un groupe (C6-Cl0) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
C8)cycloalkyle; (C1-C18)alcoxy éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
C8)cycloalkyle et (C6-Clo)aryle; un groupe nitro; ou un groupe (C3-
C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux 1 5 choisis parmi (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, halogène et nitro;
R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; un groupe n-
propyle ou un groupe (C5-C18)alkyle linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: nitro, halogène, (C1- C6)alcoxy et (C3-C8)cycloalkyle; un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-
C6)alcoxy, halogène et nitro; ou bien R2 et R3 forment ensemble le radical bivalent: L5\ L4 1a
L6 | L2
(a) dans lequel le groupe -C(L1)(L2)- est directement lié au carbone portant R., et dans lequel Li, L2, L3 et L4 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un s> groupe (C1-C18)alkyle ou (C6-C10)aryle Ls et L6 étant définis comme suit lorsque Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou de deutérium, un groupe (Cî-C,8)alcoxy éventuellement substitué, un groupe nitro ou (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué, L5 et L6 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (C1-C,8)alkyle, un groupe (C6-Cio)aryle ou un groupe -P(O)(OR)2; - lorsque Ri représente (C1-C18)alkyle éventuellement substitué ou (C6-Co10)aryle éventuellement substitué, l'un de Ls et L6 représente
un atome d'hydrogène, et l'autre représente (C2-C,8)alkyle ou (C6-
C10)aryle;
R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C,8)alkyle ou (C6-
Cio)aryle; étant entendu que ledit composé ne présente pas plus de deux groupes
-P(O)(OR)2.
2. Composé selon la revendication 1 de formule I dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un atome de deutérium; un atome d'halogène; un groupe (C,-C18)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci-
2> C6)alcoxy, (C3-Ce)cycloalkyle, halogène, (C6-Clo)aryle et nitro un groupe (C6-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
CB)cycloalkyle; (Ci-C,8)alcoxy éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
C8)cycloalkyle et (C,3-C,0)aryle un groupe nitro, ou un groupe (C3-
C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-C6)alkyle, (C1-Ce)alcoxy, halogène et nitro;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; un groupe n-
propyle ou un groupe (C5-C18)alkyle linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: nitro, halogène, (Cl- C6)alcoxy et > (C3-C8)cycloalkyle; un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy,
halogène et nitro.
3. Composé selon la revendication 2 de formule (I) dans laquelle R3 représente n-propyle ou un groupe (C5-C6)alkyle linéaire, éventuellement
o substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Ci-
C6)alcoxy et (C3-C8)cycloalkyle.
4. Composé selon la revendication 3 de formule (I) dans laquelle R. et R2 représentent indépendamment un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alcoxy, (C5C6)cycloalkyle, halogène, (C6-C0,O)aryle et nitro; ou bien un groupe (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy,
halogène, nitro et (Cs-C6)cycloalkyle; et R représente un groupe alkyle en (C1-
C6), un groupe aryle en (C6-Co10) ou un atome d'hydrogène.
5. Composé selon la revendication 4 de formule (I) dans laquelle R3 représente n-propyle ou un groupe (C5-C6)alkyle linéaire et R1 et R2 représentent indépendamment (C1-C6)alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (Cl-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène,
nitro et (Cs-C6)cycloalkyle.
6. Composé selon la revendication 5 choisi parmi le 2-propylamino-2-
2 diéthoxyphosphoryl-propane et la N-[1-phényl-l-diéthoxyphosphoryléthyl]-N-
propylamine.
7. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Ri représente (C1-C6)alkyle ou un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble le radical de formule: I ^C H2o,
L6- -C
o Ls et L6 sont tels que définis à la revendication 1.
8. Composé selon la revendication 7 de formule I dans laquelle R1 représente (C,-C6)alkyle, R2 et R3 forment ensemble le radical bivalent LLé L6N /Ls
/-C H2-C H2.
o L5 représente H et L6 représente phényle; et R représente un groupe alkyle
o en (C1-C6), un groupe aryle en (C6-Co) ou un atome d'hydrogène.
9. Composé selon la revendication 7 de formule I dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble le radical bivalent
L6 /L5
-C HT2-C H 2.
l5 o Ls représente H et L6 représente -P(O)(OR)2; et R représente un groupe
alkyle en (Cl-C6), un groupe aryle en (C6-C10) ou un atome d'hydrogène.
10. Utilisation, en tant que marqueur de pH en RMN du 31P, d'un composé de formule
R2 P N.
1 l OR R3\ kj(A)p OR
N R1
H dans laquelle: - R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un atome de deutérium; un atome d'halogène un groupe (C1C18)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-
C6)alcoxy, (C3-C8)cycloalkyle, halogène, (C6-C10)aryle et nitro; un groupe (C6-Co10) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
C8)cycloalkyle (C1-C18)alcoxy éventuellement substitué par un ou z plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
C8)cycloalkyle et (C6-Clo)aryle; un groupe nitro; un groupe -P(O)(OR)2; ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro;
î( - R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; un groupe (Cl-
C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (C1-C6)alcoxy, (C6-C10)aryle et (C3Cs)cycloalkyle, et, portant éventuellement en position 1 un groupe P(O)(OR)2; un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro, un groupe (C6-Co10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C6-C10)aryle, (C1. C6)alcoxy, nitro, halogène et (C3-C8)cycloalkyle; ou bien R2 et R3 forment ensemble le radical bivalent: L
\C \ /..
L6I K L2
(a) dans lequel le groupe -C(LD)(L2)- est directement lié au carbone portant R1, et dans lequel L1, L2, L3 et L4 représentent indépendamment les uns des autres un atome
î d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (C1-C18)alkyle ou (Ce-
C10)aryle; et L5 et L6 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome de deutérium, un groupe (C1-C18)alkyle un groupe (Ce-C10)aryle ou un groupe -P(O)(OR)2; 4;
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C18)alkyle ou (C6-
Cl0)aryle; - p représente 0 ou 1; - A représente le radical divalent CR4R5- o R4 et R5 ont les significations données ci-dessus pour R1 et R2 à l'exclusion de -P(O)(OR)2, étant entendu que ledit composé ne présente pas plus de deux groupes
-P(O)(OR)2.
11. Utilisation selon la revendication 10 d'un composé de formule (Il) dans laquelle - R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un atome de deutérium; un atome d'halogène; un groupe (C1- C18)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-
C6)alcoxy, (C3-C8)cycloalkyle, halogène, (C6-Co10)aryle et nitro un groupe (C6-Cl0) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
_ i choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C3-
C8)cycloalkyle; (C1-C18)alcoxy éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro, (C3-
C8)cycloalkyle et (C6-C10)aryle; un groupe nitro; un groupe -P(O)(OR)2 ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène et nitro;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; un groupe (C,-
C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: nitro, halogène, (C1-C6)alcoxy, (C6-Clo)aryle et (C3C8)cycloalkyle, et, portant éventuellement en position 1 un groupe -P(O)(OR)2; un groupe (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-Ce)alcoxy, halogène et nitro; ou bien un groupe (Ce-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C6- C10)aryle, (C1lC6)alcoxy, nitro, 0 halogène et (C3-C8)cycloalkyle;
- et p représente 0.
12. Utilisation selon la revendication 1l 1 d'un composé de formule (Il) dans laquelle R3 représente un groupe (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Cl-C6)alcoxy, (C6-C10)aryle et (C3-C8)cycloalkyle, et portant éventuellement en position 1 un groupe
-P(O)(OR)2.
13. Utilisation selon la revendication 12 d'un composé de formule (Il) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment un groupe (ClC6)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C,-
C6)alcoxy, (C5-C6)cycloalkyle, halogène, (C6-Cl0)aryle et nitro; un groupe (C6-
i C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C5- C6)cycloalkyle ou bien un groupe -P(O)(OR)2; et R représente un groupe alkyle en (Cl-C6), un groupe
aryle en (C6-Clo) ou un atome d'hydrogène.
14. Utilisation selon la revendication 13 d'un composé de formule (Il) dans i laquelle R3 représente un groupe (C1-C6)alkyle; et R1 et R2 représentent indépendamment (C1-C6)alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halogène, nitro et (C5-
C6)cycloalkyle; ou bien un groupe -P(O)(OR)2.
15. Utilisation selon la revendication 14 d'un composé choisi parmi le 2-
propylamino-2-diéthoxyphosphoryl-propane, la N-[l -phényl-1 -diéthoxy-
phosphoryl-éthyl]-N-propylamine et la N-[1,1bis(diéthoxyphosphoryl)méthyl]-N-
tert-butylamine.
16. Utilisation selon la revendication 10 d'un composé de formule (Il) dans laquelle p représente 1; R3 représente (C1- C6)alkyle; A représente -CR4R5-; R1, R2, R4 et R5 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et un
groupe (Cl-Ce)alkyle; et R représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-
C6)alkyle ou un groupe (C6-Co10)aryle.
17. Utilisation selon la revendication 16 de la N-[(1-méthyl-2-
diéthoxyphosphoryl)éthyl]-N-n-butylamine.
18. Utilisation selon la revendication 10 d'un composé de formule (Il) dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cî-C6)alkyle, un groupe (C6- C10)aryle ou un groupe -P(O)(OR)2 et R2 et R3 forment ensemble le radical de formule: L.
1 C H2
1-6-| l
o L5 et L6 sont tels que définis à la revendication 10.
19. Utilisation selon la revendication 18 d'un composé de formule (Il) dans laquelle L5 et L6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, un groupe (C6-Co10)aryle ou un groupe -P(O)(OR)2, R représentant un groupe alkyle en (Cl-C6), un groupe aryle en (C6-C10) ou un
atome d'hydrogène.
20. Utilisation selon la revendication 10 d'un composé choisi parmi - la 2-méthyl-2-diéthoxyphosphoryl-pyrrolid i ne; - la 2,2bis(diéthoxyphosphoryl)pyrrolidine; - la 2,2bis(diisopropoxyphosphoryl)pyrrolidine; - la 2,5-bis(diéthoxyphosphoryl)2,5-diméthylpyrrolidine; - la 2-phényl-2-diéthoxyphosphoryl-pyrrotidine; et
- la 2-méthyl-2-diéthoxyphosphoryl-5-phényl-pyrrolidine.
21. Sel d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des
revendications 1 à 9 avec un acide pharmaceutiquement acceptable,
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