FR2721929A1 - Analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates et leurs procedes de preparation - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates ou triphosphates et leurs procédés de préparation.Ces analogues répondent à la formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1, R**2, R**3, R**4 et R**5 sont un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire,.ou un ion métallique, R**5 pouvant représenter de plus un dérivé de nucléoside,X**1 et X**2 sont CH2 , CHF, CF2 , CC12 , CHC1 ou NR**6 et n=0 ou 1.Ces analogues sont utilisables en pharmacie, en biologie et pour des suivis thérapeutiques.
Description
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Analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates
ou triphosphates et leurs procédés de préparation.
La présente invention concerne des analogues stables, non hydrolysables de diphosphates et de triphosphates, utilisables en particulier comme intermédiaires pour la préparation de molécules biologiquement actives ou comme molécules
biologiquement actives.
De nombreuses molécules biologiquement actives présentent des motifs di et triphosphates dont la stabilité chimique est faible compte tenu de la facilité avec laquelle l'enchainement pyrophosphate est hydrolysé.Aussi, des analogues stables de ces molécules seraient d'un grand intérêt dans divers domaines tels que la pharmacie, la biologie et le suivi thérapeutique. En effet, les cellules vivantes captent, stockent, et transportent de l'énergie sous forme chimique, essentiellement sous forme d'adénosine triphosphate (ATP). L'ATP peut transmettre son énergie à certaines autres molécules et libérer ainsi son groupement phosphate terminal; la molécule d'ATP riche en énergie devient alors de l'adénosine diphosphate (ADP) dont l'énergie a diminué, mais qui peut regagner un groupe phosphate pour redevenir de l'ATP grâce à un apport d'énergie solaire dans les cellules photosynthétiques, ou d'énergie chimique dansles
cellules animales.
L'ATP est le principal chaînon de connexion entre deux grands ensembles de réactions catalysées par des enzymes dans les cellules. L'un de ces ensembles conserve l'énergie chimique provenant de l'environnement en provoquant la phosphorylation d'ADP pauvre en énergie, en ATP riche en énergie. L'autre ensemble utilise l'énergie de l'ATP pour effectuer la
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biosynthèse des composants cellulaires à partir de précurseurs simples, pour faire un travail mécanique nécessaire à la contraction et la locomotion, ou pour effectuer un travail osmotique de transport membranaire. Ces ensembles de réactions catalysées par des enzymes sont pratiquement identiques chez toutes
les espèces vivantes.
Aussi, on peut faire appel à l'ATP ou à l'ADP dans de nombreuses techniques, par exemple pour immobiliser, orienter ou transporter des molécules
ayant un intérêt biologique.
Cependant, ces techniques sont limitées en raison de la faible stabilité chimique de l'ATP et de l'ADP. Il serait donc d'un grand intérêt de disposer d'analogues de l'ATP ou de l'ADP, non hydrolysables
pour remplir ces fonctions.
La présente invention a précisément pour objet des analogues stables de diphosphates et triphosphates, capables d'être couplés à des molécules biologiques en vue de diverses applications dans des domaines tels que la pharmacie, la médecine, le suivi des traitements thérapeutiques etc. Selon l'invention, l'analogue stable non hydrolysable de diphosphate ou de triphosphate répond à la formule:
O O O
R1 O-P-X --P X -P -OR (I)
OR2 OR3 OR
dans laquelle: - Rl, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou
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plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire ou un ion de formule M+1/v dans laquelle M représente un métal et v est l'état de valence du métal M; - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire, un ion de formule M+l/v dans laquelle M+ et v ont les significations données ci-dessus, ou un groupe dérivé d'un nucléoside; - X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2,. CHF, CF2, CC12, CHC1 ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle; - n est égal à 0 ou 1; et - lorsque n est égal à 1 avec X1 et x2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué; à condition que lorsque n est égal à 1, avec Xl et X2 représentant CH2, R1, R2, R3, R4 et R5 ne soient pas tous des groupes alkyle et lorsque n est égal à 0 avec XI représentant CH2, R1, R2 et R4 ne représentent pas simultanément H, lorsque R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe dérivé de nucléoside, et R1, R2 et R4 ne
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représentent pas simultanément (C4H9)4N+ lorsque R5 est
un atome d'hydrogène.
Dans ces analogues, les liaisons P-O-P des diphophates et triphosphates sont remplacées par des
liaisons du type P-CH2-P, P-N(R6)-P, P-CF2-P, P-CCl2-
P,P-CHCl-P ou P-CHF-P qui sont beaucoup plus stables et non hydrolysables, et peuvent préserver l'aptitude du triphosphate ou diphosphate à se combiner à des molécules biologiques ou à d'autres composés en vue des
applications recherchées.
Dans la formule I donnée ci-dessus, les groupes alkyle susceptibles d'être utilisés pour RI, R2, R3,R4 R5 et R6 peuvent être des groupes linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 10 atomes de carbone, par
exemple des groupes méthyle, éthyle.
Lorsque les groupes R1, R2, R3, R4 et R5 comportent un ou plusieurs atomes d'halogène, ceux-ci peuvent être des atomes de F, Cl, Br, et/ou I; de
préférence on utilise des atomes de chlore.
A titre d'exemple de groupe alkyle
substitué, on peut citer le groupe CH2Cl.
Les groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques susceptibles d'être utilisés dans la formule (I), peuvent être linéaires ou ramifiés et comportent de préférence 2 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemple d'un tel groupe, on peut
citer le groupe allyle.
Dans le cas o l'on utilise des groupes aralkyle ou aryle pour R1, R2, R3,R4 R5 et/ou R6, la partie aryle peut être dérivée d'hydrocarbures aromatiques tels cue le benzène, le naphtaléne, l'anthracène, etc. Dans le cas des groupes aralkyle, la partie alkyle a généralement de 1 à 3 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupes aryle et aralkyle ce type, on peut citer les groupes phényle et benzyle et les groupes de formule CH
(RO) C2
dans laquelle n=l ou 2 et R est un groupe alkyle, les 2
R pouvant être différents quand n=2.
Lorsque R1, R2, R3, R4 ou R5 représentent un groupe ammonium quaternaire, celui-ci peut être dérivé d'une amine tertiaire éventuellement cyclique ou répondre à la formule NR4 avec R représentant un groupe alkyle ou aryle, les R pouvant être différents et deux R pouvant former ensemble un cycle saturé ou
aromatique.
A titre d'exemple de groupes ammonium quaternaire susceptibles d'être utilisés, on peut citer les groupes dérivés du 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane et de la quinuclidine. Il peut s'agir également du
groupe NH4+.
Lorsque R5 représente un ion de formule M+l/v, M peut représenter un métal, en particulier un métal alcalin tel que Na ou K. Lorsque R5 représente un groupe dérivé d'un nucléoside, il peut s'agir d'un nucléoside formé à partir du ribose ou du désoxyribose, avec les diverses bases pyrimidiques ou puriques. Généralement, ce groupe dérivé de nucléoside est réuni au groupe phosphate par l'intermédiaire de la fonction alcool primaire du
ribose ou du désoxyribose.
Par ailleurs, ces groupes dérivés de nucléoside peuvent comporter des substituants, en particulier sur les bases puriques ou pyrimidiques,
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pour leur conférer par exemple des propriétés pharmaceutiques. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, les analogues sont des analogues de triphosphate, et dans ce cas n=l. Dans ce premier mode de réalisation de l'invention, les analogues les plus intéressants sont ceux dans lesquels R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, et R5 représente un groupe dérivé d'un nucléoside. En effet, de telles molécules sont analogues aux dérivés triphophorylés des nucléosides et
sont donc d'un grand intérêt.
D'autres analogues très intéressants sont ceux dans lesquels R1, R2, R3, R4 et R5 représentent tous le même groupe hydrocarboné, par exemple un groupe aralkyle, tel que le groupe benzyle. De tels analogues sont utiles comme produits intermédiaires en vue d'un
couplage avec divers dérivés de nucléosides.
Lorsque dans ces analogues, Xl et X2 représentent N(R6), les deux R6 forment de préférence une chaîne hydrocarbonée de 2 à 7 atomes de carbone qui
inclut un noyau phényle.
A titre d'exemple de chaînes hydrocarbonées de ce type, on peut citer celles de formule -(CH2)2- ou Selon un second mode de réalisation de l'invention, les analogues sont des analogues de
diphosphates, et, dans ce cas, n=0.
Dans ce cas, X1 est avantageusement CH2, NH ou N-benzyle, RI, R2, et R4 sont des groupes allyle ou benzyle et R5 est le groupe méthyle, le groupe benzyle
ou un atome d'hydrogène.
Lorsque Xl est CF2, Rl et R2 sont avantageusement des groupes éthyle, R4 est le groupe méthyle et R5 est le groupe benzyle ou un atome d'hydrogène. L'invention a également pour objet des procédés de préparation de ces analogues stables de
diphosphate et de triphosphate.
Le procédé de préparation d'un analogue stable de triphosphate de formule:
R P -- CH2 P- CH2 P OR
AR2 13 R
(II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations données dans la revendication 1, se
caractérise en ce qu'il consiste à faire réagir un bis-
(halométhylène) phosphinate de formule: o
XCH2 P- CH2X
R'3 dans laquelle R'3 est un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, et X est un atome d'halogène, avec un phosphite mixte de formule:
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R'1 p OR R,2 dans laquelle R'1, et R'2 sont des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques ou des groupes alkyle, aralkyle ou aryle, et R7 est un groupe benzyle ou allyle pour obtenir un composé de formule:
0 O O
R- P -CH2-P CH2 P CH2 -pOR' 1
I R1 2 OR1 3 1R,(III)
et lorsque R1, R2, R3, R4 et R5 doivent être différents de R'1, R'2 et R'3, à soumettre le composé ainsi obtenu à une ou plusieurs réactions de substitution pour remplacer R'1, R'2 et/ou R'3 par les R1, R2, R3,
R4 et R5 voulus.
Dans ce procédé, l'analogue est préparé par une double réaction d'Arbuzov entre un phosphite mixte et un bis- (halométhylène)phosphinate d'aryle ou d'alkyle. Les produits de départ utilisés dans cette réaction peuvent être préparés par des procédés classiques. Ainsi, le bis(halométhylène)phosphinate peut être préparé selon les méthodes décrites par Ivanov et al dans Zh. Obshch. Khim., 1967 37(8), p. 1856-1862, et par Frank et al dans Can. J. Chem., 1966,
44, p. 2593-2596.
Le phosphite mixte peut être préparé par réactions successives de différents alcools R'10H,
R'20H et R70H, en présence d'une base, sur PCl3.
Généralement, la réaction d'Arbuzov est réalisée à une température de 140 C, sous basses pression, par exemple sous 4mm de mercure. De préférence, on soumet de plus le milieu réactionnel à une agitation violente pour éliminer en continu
l'halogénure formé R7X.
L'analogue de triphosphate obtenu par cette réaction comporte obligatoirement les mêmes groupes alkyle hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, aralkyle ou aryle dans les positions R1 et R5 ainsi que dans les positions R2 et R4 de la formule (I) Aussi, lorsqu'on veut préparer un analogue de triphosphate comportant dans ses positions d'autres groupes hydrocarbonés, des atomes d'hydrogène, des groupes ammonium quaternaire ou un ion métallique, il est nécessaire de soumettre l'analogue obtenu précédemment à des réactions complémentaires de
déprotection partielle et sélective, ou totale.
Dans le cas o l'on veut réaliser la déprotection d'un seul groupement, avec un haut rendement, on peut utiliser diverses techniques selon
la nature du groupement à remplacer.
Ainsi, dans le cas o ce groupement est un groupement aralkyle tel que le groupe benzyle, cette monodéprotection peut être accomplie en utilisant une quantité stoechiométrique d'amine tertiaire, de préférence le DABCO (1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane) ou la quinuclidine, dans le toluène au reflux pendant quelques heures. Le sel d'ammonium quaternaire obtenu peut faire ensuite l'objet d'une protonation ou d'un
échange de cations à l'aide d'une résine.
Lorsque le groupement à remplacer est un groupe alkyle tel que le groupe méthyle, cette monodéprotection peut être accomplie en utilisant le cyanure de potassium dans le diméthylformamide DMF à 70 C pendant quelques heures. Le sel obtenu peut également faire l'objet d'un échange d'ions comme il
est décrit ci-dessus.
Dans le cas d'une déprotection sélective portant sur le groupe R'3 de l'atome de phosphore central, une monodéprotection sélective peut être réalisée dans les mêmes conditions que précédemment à condition que R'3 soit différent de R'1, R'2, R'4 et R'5, par exemple R'3 étant un groupe benzyle ou méthyle. Pour réaliser une déprotection totale, c'est-à-dire pour remplacer tous les groupes par des atomes d'hydrogène, on peut réaliser une hydrolyse en milieu basique ou une hydrogénation catalytique lorsque
les groupes à éliminer sont des groupes benzyliques.
Lorsque l'on veut obtenir un analogue de triphosphate de formule II dans lequel les R1 et R2 et/ou les R4 et R5 sont différents, on effectue la synthèse en 2 temps suivant- 2 réactions d'Arbuzov successivement avec 2 phosphites adéquats: R'lo-P-OR7 +XCH2-P-CH2X
11 2- - H2
OR 2 OR'3
R O-P CH2 CH2X
OR!2 OR'3
!1
RO-P60R7
LR,5
I R'5
o R'0lo-P-CH2-P-CH2-P-OR'5
2 223 2
R! k4 Les analogues de triphosphate de formule (I) dans lesquelles Xl et X2 représentent le groupe NR6 avec les deux R6 formant ensemble une chaine hydrocarbonée R9 telle que définie précédemment, peuvent être préparés par un procédé qui comprend les étapes suivantes: a) faire réagir un ou deux chlorophosphates de formule:
0 0
R 10-0 1 CI et R'40 - CI
OR'2 OR'5
avec une diamine de formule:
H2N-R9-NH2
dans lesquelles R'1, R'2 R'4 et R'5 sont des groupes alkyle, aralkyle ou aryle, ou des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, et R9 a la signification donnée ci-dessus, pour former un bis-phosphoramide, b) cycliser le bis phosphoramide ainsi obtenu sur un dichlorophosphite de formule: Cl2P-OR'3 dans laquelle R'3 est un groupe alkyle, aralkyle ou aryle, ou un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, c) oxyder le produit cyclisé ainsi obtenu, et d) lorsque R1, R2, R3, R4 et/ou R5 doivent représenter indépendamment un autre groupe, remplacer R'1, R'2, R'4 et/ou R'5 par le (les) élément(s) voulu(s). Lorsqu'on utilise dans ce procédé deux chlorophosphates différents, on fait réagir ceux-ci
successivement avec la diamine.
Par ailleurs, on peut dans ce procédé réaliser l'étape d) avant les étapes b) et c) de
cyclisation et d'oxydation.
La diamine utilisée comme produit de départ dans cette réaction peut être synthétisée par des procédés classiques tels que ceux décrits par Carpino
dans J. Org. Chem., 1986, 51, p. 4768-4779.
Dans ce procédé, la première réaction correspond à une diphosphorylation de la diamine et cette réaction peut être effectuée en présence de deux équivalents de triéthylamine. Cette réaction est très rapide et elle permet d'obtenir le diphosphoramide rapidement avec un rendement élevé. On cyclise ensuite le diphosphoramide avec un dichlorophosphite en
présence de triéthylamine et de 4-
diméthylaminopyridine, dans un solvant organique
approprié tel que le tétrahydrofurane.
L'oxydation du produit cyclisé peut- être
effectuée ensuite avec l'acide 4-chloroperoxybenzoique.
Après cette réaction, on obtient un analogue de triphosphate de formule (I) dans laquelle X1 et X2 sont des groupes NR6 et Rl, R2, R3 R4 et R5 sont des groupes
alkyle ou benzyle.
Une monodéprotection de cet analogue peut être réalisée sélectivement sur l'un des deux phosphoramides hexocycliques ou sur celui inclus dans
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le cycle à condition que le groupe du phosphoramide
inclus dans le cycle soit différent des deux autres.
Comme on l'a vu auparavant, dans le cas o les groupes à remplacer par un atome d'hydrogène sont des groupes benzyliques, la monodéprotection peut être réalisée à
l'aide d'une amine tertiaire.
Lorsque ces groupes sont des groupes méthyle, on peut réaliser la monodéprotection sélective à l'aide de cyanure de potassium dans le
diméthylformamide comme il a été décrit plus haut.
Lorsqu'on veut réaliser une déprotection sélective du phosphore inclus dans le cycle, on utilise
les mêmes modes de déprotection.
Dans tous les cas, il faut que le groupe situé sur le phosphore du cycle soit différent des
groupes situés sur les phosphores exocycliques.
On peut encore réaliser une déprotection totale par hydrogénation catalytique comme on l'a vu précédemment. Pour préparer un analogue de triphosphate dans lequel Xl et X2 sont respectivement les groupes CH2 et NR6, on peut utiliser un procédé qui consiste à faire réagir un méthyl phosphonate de formule: O 1 i R' Ci-P-CH3 OR'2 avec un analogue de diphosphate de formule: O R6 o Cl P- N P OR'5
R'3 OR'4
dans lesquelles R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont indépendamment des groupes alkyle, aryle ou aralkyle, ou des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, pour former le composé de formule:
O O R O
n'10 -P CH2 P- N -|--OR'5
OR'2 OR! 4R'
et à remplacer si nécessaire R'1', R'2 R'3 R'4, et/ou
R'5 par le groupe R1, R2, R3, R4 ou R5 voulu.
L'analogue de diphosphate utilisé dans ce procédé peut être préparé à partir de l'imidodiphosphate correspondant dans lequel OH est remplacé par Cl, par réaction avec le chlorure d'oxalyle. La réaction conduisant à l'analogue de triphosphate imido-méthylène peut être effectuée par réaction de l'anion lithié (n- BuLi) de R' o P CH, OR'2 sur le chlorure de l'imidodiphosphate décrit précédemment. Le produit obtenu par cette réaction est un analogue de triphosphate dans lequel toutes les positions R1, R2, R3, R4 et R5 sont occupées par des
groupes hydrocarbonés.
Aussi, on peut réaliser une monodéprotection sélective pour éliminer certains de ces groupes hydrocarbonés et les remplacer par un atome d'hydrogène ou réaliser une déprotection totale pour remplacer tous ces groupes hydrocarbonés par des atomes d'hydrogène. Comme précédemment, les déprotections peuvent être sélectives lorsque les groupes hydrocarbonés fixés sur les atomes de phosphore des deux extrémités sont différents du groupe hydrocarboné fixé sur l'atome de phosphore central et elles peuvent être réalisées par les mêmes procédés. Lorsqu'on veut remplacer tous les groupes hydrocarbonés par des atomes d'hydrogène, on réalise une déprotection totale par hydrogénation catalytique lorsque tous ces groupements
sont benzyliques.
Les analogues de diphosphates de formule (I) dans laquelle Xl est un groupe méthylène peuvent être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un chlorophosphate de formule: O ou
R 0 P C1
1 2 OR' avec un méthylphosphonate de formule:
R40 P - CH
OR! dans lesquelles R'1, R'2, R14 et R'5 sont des groupes aralkyle, des groupes alkyle, des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques ou des groupe aryle, et lorsque l'un des R1, R2, R4 et/ou R5 doit représenter un autre groupe, à remplacer R'1, R'2, R'4 et/ou R'5
par le (les) groupe(s) voulu(s).
On peut aussi obtenir ces analogues de diphosphates par la réaction d'Arbuzov entre un halométhylphosphonate et un phosphite, ce qui correspond au schéma réactionnel suivant: OO O-PR + 0- -CHlxil il -P.oR + Ho - CH X2- RC-P C}2 P--OR 1 OR5 1OR2 o1 dans lequel R1, R2, R4, R5 ont les significations données pour la formule (I), X est un atome d'halogène
et R7 est un groupe benzyle ou allyle.
L'analogue obtenu comprend donc des groupes
hydrocarbonés dans les positions Rl, R2, R4 et R5.
Aussi, si l'on veut obtenir une monodéprotection de cet analogue, on suit les mêmes modes opératoires que
précédemment selon la nature du groupe à remplacer.
Cette monodéprotection peut être réalisée quelle que
soit la nature des autres groupes qui doivent rester.
On peut également effectuer une déprotection totale par hydrolyse basique ou par hydrogénation catalytique comme on l'a décrit
précédemment.
Les analogues de diphosphates de formule (I) dans laquelle X1 est le groupe NH peuvent être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir le trichloro-[(dichlorophosphoryl)imido] phosphorane de formule: C1i3P N P - CI CI avec un composé de formule R'lOH dans laquelle R'1 est un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, ou un groupe
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hydrocarboné comprenant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, pour former le composé de formule:
O O
Ri G P-NH P OR1 Il R l i 11
R' -P N --OR'
et à remplacer si nécessaire le ou les R'1 par le ou les R1, R2, R4 et R5 voulus. Le pentachlorure précurseur peut être préparé par la méthode décrite par Emsley et al dans J.
Chem. Soc. A., 1971, p. 2873.
Dans le cas des analogues de diphosphates dans lesquels X1 représente le groupe NR6, on peut préparer ceux-ci par réaction d'un composé de formule:
0 R2 O
Cl P -N P -Cl l l Cl Cl
avec un alcool de formule R'10H.
Dans les deux cas, on peut réaliser ensuite une monodéprotection ou une déprotection totale du composé obtenu par les techniques décrites précédemment pour remplacer si nécessaire les R'1 par les groupes R1, R2, R3 et R4voulus Pour préparer les analogues de diphosphates et triphosphates de formule (I) dans lesquels R5 représente un groupe dérivé de nucléoside, on peut faire réagir un composé de formule:
O O O
1 il 1 2 il R O-p-X -P -X P -OH 1 2 1n 1R4 OR OR' n OR dans laquelle R1, R2, R3, R4, X1, X2 et n ont les significations données ci-dessus avec un nucléoside de formule:
HO BHOX B HO - B
OU ou 06P 0P1 oFloP: o P \pW dans lesquelles B est une base pyrimidique ou purique éventuellement substituée, pil et P2 sont des groupes protecteurs ou des atomes d'hydrogène et P3 est un groupe protecteur, et à éliminer ensuite si nécessaire
le(s) groupe()s protecteur(s).
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à la lecture des exemples qui suivent donnés bien entendu à titre
illustratif et non limitatif.
Exemple 1: Préparation du tribenzylméthyl méthylène
bis phosphonate.(composé n 1).
Àd 4 o o <.b o 'y' e.'-
C23H2606.P2 M: 460,40
a) Préparation du dibenzylméthyl phosphonate de formule:
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CC15H173pPM: 276,27 A une suspension de 4,57g (114,4mmol, 1,2éq. ) de NaH (60% dans l'huile) dans 300mm1 de tétrahydrofuranne (THF) anhydre à -150C, on ajoute goutte à goutte 25g (95,3mmol, léq) de dibenzylhydrogénophosphite dissous dans 50ml de THF anhydre. On agite le milieu à la température ambiante pendant une demi heure et on le refroidit à -400C avant d'y ajouter goutte à goutte 7,2ml d'iodométhane (114,4mmol, 1,2éq). Au bout d'un quart d'heure, on réchauffe la solution à la température ambiante et on agite encore pendant une heure. On hydrolyse l'excès d'hydrure par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4Cl et on extrait le mélange deux fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hexane: 80/20 à 100/0); on obtient ainsi 20g d'une huile incolore, ce
qui correspond à un rendement de 76%.
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes CCM: Rf=0,5(AcOEt) RMN1H:(CDC13)200 MHz (ppm):7,36-7,30(m, 10H, protons aromatiques); 5,01 (partie AB, syst. ABX, JAB=11,8 Hz, JAX=8,9Hz, JBX=8,5Hz, vA=5,06, vB=4,95, 4H, Ha);
1,46(d,2JH-p=17,6Hz,3H, Hf).
RMN13C: (CDCl3)50MHz 6(ppm):136,03(d,3Jcp=4,65Hz, lCb); ,93(d, 3Jcp=5,7Hz, 1Cb);128,06(4Cd); 127,75(2Ce); 127,33(4Cc); 66, 57 et 66,45(2Ca);
11,07(d, lJc_p=147,2Hz,Cf).
RMN31P:(CDC13/H3PO4)81,015MHz 68(ppm):32,39(s). IR(pur, film)cm-i1:
3064; 3032; 2891; 1497; 1456; 1311; 1244.
b) Préparation du benzylméthylchlorophosphate de formule: b 0 p a cI C8HloClO3p PM: 220,60 A une solution de 5g (26,86mmol, léq), de benzylméthylhydrogénophosphite de formule: o EH U Of 1 Ha o d
C8H1103P PM: 186,15
dans lOOml de CC14 anhydre, refroidie à -15 C, on ajoute goutte à goutte 6,47ml (80,58mmtol, 3éq) de chlorure de sulfuryle. Après 15min, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on
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l'agite encore pendant 10min. Après évaporation sous vide du solvant, on reprend le résidu avec deux fois ml de toluène anhydre, ce qui donne 5, 92g d'une huile incolore qui peut être utilisée sans aucune purification (rendement de 100%). Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM: Rf=0,8(Et20). RMN1H:(CDCl3)200MHz 6 (ppm):7,51-7,27(m, 5H, protons aromatiques); 5,21(partie AB, syst. ABX, JAB=11,4Hz, JAX=9,1Hz, JBX=9Hz, vA=5,26, vB=5,17, 2H, Ha); 3,89(d,
3JHp=13,8Hz, 3H, Hf).
RMN13C:(CDCl3)50MHz 6(ppm):134,23(d, 3Jcp=7, 9Hz, lCb); 128, 97(2Cd); 128,64(lCe)128,14(2Cc); 71,04(d,2Jcp=6,9
Hz, lCa); 55,46(d, 2Jcp=6,9Hz, lCf).
c) Préparation du tribenzylméthylméthylène
bis phosphonate.
A une solution de 10g (36,2mmol, 2éq) du dibenzylméthylphosphonate préparé en a), dans 150ml de THF anhydre, refroidie à -78 C, on ajoute goutte à goutte 22,62ml de n-butyllithium (solution à 1,6mol/l) dans l'hexane, (36,2mmol, 2éq.). On agite le mélange
pendant 15min à -78 C et une coloration jaune apparait.
A -78 C on ajoute rapidement 4g (18,lmmol, léq.) du benzylméthylchlorophosphate préparé en b), en solution dans 30ml de THF anhydre. Après une demi heure à -78 C, on neutralise le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4Cl, puis on extrait la
phase organique deux fois avec de l'acétate d'éthyle.
Après séchage, évaporation sous vide des phases organiques et chromatographie du résidu (acétate d'éthyle/hexane: 70/30), on obtient 5,41g du composé n 1 sous la forme d'une huile incolore (rendement %). Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
CCM:
Rf = 0,3(AcOEt).
RMN1H: (CDCl3) 200 MHz 6 (ppm): 7,35-7,27 (m, 15H, protons aromatiques); 5,19-4,96 (m, 6H, Ha Hal et Ha,,); 3,68 (d, 3JHp=11,4 Hz, 3H, Hf); 2,50 (t, 2JHp=21,1 Hz, 2H, Hg). RMN 13C:(CDCl3) 50 MHz 6 (ppm): 136,07 (d, 3Jcp=6,5 Hz, lCb, lCb', lCb."); 128,58 (2Cc, 2Cd',2Cd"); 128,45 (lCe, iCe', lCe".,); 128,09 (2Cc, 2Cc', 2Cc-); 68,21 (d, 2JC_ p=5,5 Hz, 1Ca et lCaT); 68,16 (d, 2Jcp=6,6 Hz, lCa-); 52, 98 (d, 2JCp=6,5 Hz, lCf); 25,82 (t, 1Jcp=136 Hz, lCg). RMN 31p:(CDCl3/H3P04) 81,015 MHz
6 (ppm): 21,43 (s) et 20,19 (s).
SM: (IC/CH4)
m/z:461 (MH+) IR (pur, film) cm-1
3090; 3030; 2955; 2890; 1497; 1465; 1380;
1250; 1180; 1010.
Exemple 2: Préparation de l'acide (dibenzylphosphinyl)(benzyl)méthylènephosphonique
(composé n 2).
d 30. - o o 0oII Il p p-O c, 0s1 1 OH 3s5 <-C22H2406P2 PM: 446,38
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A une solution de 5g (10,86mmol, léq.) du composé n 1 dans 70ml de DMF anhydre, on ajoute 0,778g (11,95mmol, 1,léq.) de cyanure de potassium. On agite le mélange pendant 4h à 70 C. On élimine le DMF par distillation sous vide d'une pompe à palettes en utilisant un condensateur de Hickmann. On dissout le sel de potassium obtenu dans 50ml d'acide chlorhydrique dilué à 5%. On extrait la phase aqueuse trois fois à l'acétate d'éthyle et une fois au chlorure de méthylène. On regroupe les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient ainsi 4,6g du composé n 2 sous la forme d'une huile jaune qui peut être utilisée sans aucune
purification (rendement 95%).
Les caractéristiques du composé n 2 sont les suivantes: CCM: Rf=0, 3(CH2Cl2/MeOH:80/20). RMN1H: (CDCl3) 200 MHz 6 (ppm): 7,36-7,28 (m, 15H, protons aromatiques); 5,1 (d, 3JHp=11,9 Hz, 2H, Ha,); 5,02 (d,
3JHp=12 Hz, 4H, Ha); 2,57 (t, 2JHp=21,1 Hz, 2H, Hf).
RMN13C: (CDCl3) 50 MHz 6 (ppm): 136,21 (d, 3JC-p=7 Hz, lCb,);135,86 (d, 3Jcp=6,5 Hz, 2Cb); 128,36 (4Cd) 128,31 (2Cd,); 128,23 (2Ce); 128,02 (lCe,); 127,87 (4Cc); 127,46 (2Cc,); 68,11 (d, 2JCp=6,5 Hz, 2Ca); 67,30 (d, 2JCp=6 Hz, lCa,); 26,06 (t, 1Jc-p=134,5 Hz, lCf). RMN31P: (CDCl3/H3PO4) 81,015 MHz 6 (ppm): 22,06 (d, 2Jpp=6, 2 Hz) et 19,79
(d, 2Jpp=6,2 Hz).
SM: (IC/NH3)
m/z: 446,1 (MH+), IR (pur, film) cm-1:
- 2721929
3400-2400; 1607; 1497; 1455; 1380; 1260;
1180; 1016; 910.
Exemple 3: Préparation du (dibenzyl-
phosphinyl)(benzyl)(chloro) méthylène-phosphonique (composé n 3). d C e'
0A
1, O 1 11 O
C22H23CO5P2 PM: 464,82
A une solution de 2g (4,48mmol, léq.) du composé n 2 dans 40ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 1,17ml (13,44mmol, 3éq.) de chlorure d'oxalyle et une goutte de DMF anhydre. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On réduit la solution sous vide et on la reprend trois fois par 20ml de toluène anhydre. On obtient ainsi 2,07g du composé n 3 sous la forme d'une huile jaune
clair (rendement 100%).
Les caractéristiques du composé n 3 sont les suivantes: RMN1H: (CDCl3) 200 MHz 8 (ppm): 7,37-7,27 (m, 15H, protons aromatiques); 5,22 (partie AB, syst. ABX, JAB=10,3 Hz, JAX=8,9 Hz, JBX=9 Hz, vA=5,26, vB=5,17, 2H, Hal); 5,05
* (m, 4H, Ha); 2,84 (t, 2JHp=21,1 Hz, 2H, Hf).
Exemple 4: Préparation du bis(dibenzylphosphono-
méthyl)phosphinate de benzyle (composé n 4).
e'
C
lb' dI a
C37H3908P3 PM: 704,63
a) Préparation du bis(chloro-
méthylène)phosphinate de benzyle de formule:
CI P ACI
o.
O
C9H11C1202P PM: 253,06
A 20g (110,3mmol, léq.) de bis(chlorométhylène)chlorophosphinate dissous dans 400ml d'éther anhydre à 0 C, on ajoute 16,9ml (121,3mmol, 1,léq.) de triéthylamine anhydre. On ajoute ensuite en 15min, 13,11g (121,3mmol, 1, 1 éq.) d'alcool benzylique dans 50ml d'éther anhydre. Au bout d'une heure à 0 C, on réchauffe la solution à la température
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ambiante et on agite pendant une heure. On filtre le précipité formé, on évapore le filtrat sous vide et on le chromatographie (acétate d'éthyle/hexane: de 60/40 à 100/0); on obtient ainsi 24,6g d'une huile incolore (rendement 88%). Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes: CCM:
Rf=0,5 (Et20).
RMN 1H: (CDCl3) 200 MHz 6 (ppm): 7,45-7,37 (m, 5H, protons aromatiques); 5,19 (d, 3JHp=9,3 Hz, 2H, Ha); 3,66 (partie AB, syst. ABX, JAB=12,5 Hz, JAX=7,5 Hz, JBX=8,1
Hz, VA=3,72, VB=3,60, 4H, Hf).
RMN13C:(CDCl3)50MHz (ppm):134,93(d,3Jc-p=5,l1Hz, lCb); 128, 63(lCe); 128,40(2Cd); 127,97(2Cc); 67, 73(d,2Jcp=6, 5Hz, lCa); 32,63(d, 1JC-p=104,7Hz, 2Cf). RMN31p:(CDCl3/H3PO4)81, 015MHz 6(ppm):41,25(s). IR (CH2CL2) cm-1:
3091; 3050; 3000; 2950; 2895; 1498; 1456;
1393; 1262; 1200; 1110; 1007; 847.
b). Préparation du tribenzyl phosphite de formule:
Y
o a I
C21H2103P PM: 352,37
A une solution de 25ml (286,5 rmmol, 1 éq.) de trichlorure de phosphore dans 1,5 litre d'éther anhydre, refroidie à -78 C, on ajoute goutte à goutte en dix minutes 123,8 ml ( 888,3 mmol, 3,1 éq.) de triéthylamine anhydre. On traite ensuite le milieu réactionnel goutte à goutte avec 92,95 g (859,6 mmol, 3 éq.)d'alcool benzylique dissous dans 300 ml d'éther. Au bout de 2 heures, on réchauffe la solution à température ambiante et on agite sous argon pendant 8 heures. On filtre le précipité formé, on évapore le solvant sous vide, et on chromatographie le résidu sur colonne de silice(Ether éthylique/hexane/ triétylamine:40/60/1); on obtient ainsi 90 g d'une
huile incolore (rdt:89%).
Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: CCM
Rf = 0,5(Et20/hexane/Et3N: 50/50/1).
RMN1H: (CDC13) 200 MHz 6 (ppm): 7,37 (m, 15H, protons aromatiques); 4,94 (d,
3JHp=8 Hz, 6H, Ha).
RMN13C:(CDC13) 50 MHz 6(ppm): 138,21 (3Cb); 128,37 (6Cd);127,67(3Ce); 127,49
(6Cc); 64,47 (d, 2Jc_p=11,1 Hz, 3Ca).
RMN31p:(CDCl3/H3PO4)81,015 MHz
6 (ppm):20,17(s).
IR (pur film) cm-1
3088;3063;3031;2940;2874;1606;1497;1454;
1375;1211;994;787.
c) Préparation du composé n 4 A 8g (31,61 mmol, éq. du bis(chlorométhylène)phosphinate de benzyle obtenu en a), on ajoute 44,5 g (126,4 mmol, 4 éq.)du tribenzyl phosphite obtenu en b). On chauffe le mélange sous vide, à 140 C, sous 4 mm de mercure. Et on le soumet à une agitation violente afin d'éliminer en continu le chlorure de benzyle. Après 10 heures d'agitation, on chromatographie le mélange réactionnel sur une colonne de silice (Et20/acétate d'Ethyle/Ethanol:de 100/0/0 à 0/80/20); on obtient ainsi 15,8 g du composé n 4 sous
la forme d'une huile incolore (rendement de 71%).
Les caractéristiques du composé N 4 sont les suivantes: CCM: Rf=0,4 (AcOEt) RMN1H:(CDC13)200 MHz 6(ppm): 7,32-7,28 (m, 25H, protons aromatiques); 5,13-4,95 (m,3JH-p=8,5 Hz, 10 H, Ha et Ha,); 2,84 (dd, 2JH-p3=20,3 Hz, 2JH-PO=18,2 Hz, 4Hf) RMN13C: (CDC13) 50 MHz 6(ppm): 135,77-135,57 (m, 3JC-P=7,5 Hz, 4Cb, et lCb,); 128,75- 127,53 (8Cd, 2Cdt, 8Cc, 2CcY, 4Ce, lCe,); 67,95 et 67,72 (2d, 2JC- P=6,2 Hz, 4Ca); 66,79 (d, 2JC-P=6,5 Hz, lCa,); 28,65 (dd, 1JC-P=130 Hz,
1JC-P=87,5 Hz, 2Cf).
RMN31p:(CDCl3/H3PO4) 121,44 MHz 6(ppm):38,47 (t, 2Jp-pp=4,5 Hz, Pa) et ,90 (d, 2Jpap=4,5 Hz,2P?)
SM:(IC/NH3)
m/z: 721,8 (MNH4+).
- 2721929
IR (pur, film) cm-1
3088; 3063; 3033; 2954; 2894; 1497;.1468;
1380; 1250; 1182; 998.
Exemple 5. Préparation du (méthyl)
(trialyl)méthylènebisphosphonate (composé n05).
b b' a C c 'a0%y < O'"'"c b 'O d CllH2006P2 PM: 310,22 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer ce composé en partant du diallyl méthyl phosphonate de formule: O a c 0X il 0\9 CH3 d
C7H1303P PM:176,15
et de l'allyl méthyl chlorophosphate de formule: Or o b 0OIl /OMed Cl C4H8ClO3P PM:170,53 On obtient ainsi le composé n 5 avec un rendement de 60% Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
- 2721929
CCM:
Rf=0,5 (CH2Cl2/MeOH: 95/5).
RMN1H: (CDCl3) 200 MHz 6 (ppm): 5,95 (m, 3H, Hb, Hb, et Hbt); 5,31 (m, 6H, Hc, Hc, et Hc-); 4,60 (m, 6H, Ha, Halet Half); 3,79 (d, 3JH-P=11,3 Hz, 3H, He); 2,50 (t, 2JH-P=21,1
Hz, 2H, Hd).
RMN13C:(CDCl3)50 MHz 8 (ppm):132,75 (d, 3JC-P=6,6 Hz, lCb, lCbl, lCb-); 118,27 (lCc, 1CC,, 1Cc.); 67,03 (d, 2JC-P=6,1 Hz, lCa, iCal, lCa,,); 53,03 (d, 2JC-P=6,45 Hz, 1Ce);
,50 (t, 1JC-P=139 Hz, lCd).
IR (pur, film) cm-1
3090; 3030; 2985; 2948; 2890; 1730;
1649;1459; 1423; 1370; 1311; 1225; 1050; 986.
Exemple 6: Préparation de l'acide (triallyl)méthylène
diphosphonique (composé n 6.
b b' ó aO0..1' 110 ue OHo b' d OH CloH1806P2 PM: 296,20 On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 2 pour préparer ce composé à partir du composé n 5 obtenu dans l'exemple précécent. On obtient ainsi le composé n 6 avec un rendement de
98 %.
Les caractéristiques du composé n 6 sont les suivantes: CCM:
Rf=0,5 (CH2Cl2/MeOH: 65/35).
RMN1H: (CD30D)200 MHz 6(ppm):6,01 (m,3H, Hb, Hb' et Hb"); 5,32 (m,6H,Hc, Hc' et Hc"); 4,66 (m, 4H, Ha et Ha');
4,47(m,2H,Ha"); 2,49(t,2JHp=20,lHz,2H,Hd).
RMN13C: (CD30D)50MHz 6(ppm):136,18(d,3Jc_p=7,1 Hz, lCb"); 134,28 (d,3JC-p= 6,6 Hz, lCb et lCb'); 119,59(Cc et Cc');116,72 (Cc"); 68,52(d,2Jc_p=6,3 Hz, 1Ca et lCa'); 66,77(d,2JCp=6,1 Hz, lCa"); 25,48(t,'lJcp=140 Hz,lCd).
Exemple 7: Préparation du (dibenzyl-
phosphonométhyl)(chlorométhyl)phosphinate de benzyle.
0 d o,: b' e
C23H25C105P2 PM: 478,85
On-fait réagir le tribenzylphosphite obtenu dans l'exemple 4b) avec le bis(chlorométhylène)phosphinate de benzyle obtenu dans l'exemple 4a), sous vide, à 140 C sous 14 mm de
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mercure, et on obtient ainsi le composé n 7 avec un
rendement de 20 %.
Ce rendement pourrait être augmenté en
utilisant une quantité moins importante de phosphite.
Les caractéristiques de ce compsosé sont les suivantes CCM: Rf=0, 6 (AcOEt) RMN1H: (CDCl3)200 MHz 6(ppm):7,40-7,32(m,15H, protons aromatiques); 5,19-4,94(m, 6H, Ha, Ha' et Ha"); 3,66(partie AB, syst. ABX, JAB=14Hz, JAX=7,4Hz, JBX=9,4
Hz, VA=3,74, VB=3,59, 2H, Hg); 2,62(m,2H,Hf).
RMN13C:(CDCl3)50 MHz 68(ppm):135,61-135,29 (lCb, lCb', lCb"); 128,59-127,98 (2Cd, 2Cd', 2Cd", lCe, lCe', lCe", 2Cc, 2Cc' et 2Cc"); 68,25 (d,2Jcp=6,2Hz, lCa); 67,97(d, 2Jcp=6,3Hz, lCa'); 67,39(d, 2Jcp=6,4Hz, lCa"); 36,05(d, lJcp=102,6Hz, lCg); 25, 55(dd, 1Jcp=134,4Hz,
1Jcp=88,5Hz, lCf).
RMN31p: (CDC13/H3PO4)81,015MHz
6(ppm):39,88(s,Pa) et 20,04(s,PP).
SM:(IC/CHN3)
m/z:496, 1 (MNH4+).
IR(pur, film)cm-I:
3034; 2955; 2893; 1498; 1456; 1379; 1255;
1213; 1176; 998; 836; 734.
Exemple 8: Préparation du bis(dibenzylphosphonométhyl)
phosphinate de (_-tert-butyle)-benzyle (composé n 8).
d * ' P o o o e
C41H4708P3 PM: 760,74
a) préparation du (+)(bis-chlorométhylène) phosphinate de (_-tertbutyl)-benzyle de formule: l! d I r C13Hl9C1202P PM: 309,17 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 4a) pour préparer ce composé en utilisant le 2,2-diméthyl-1- phényl-1-propanol au lieu de l'alcool benzylique, en ajoutant 0,5 éq. de DMAP et en portant au reflux le mélange réactionnel. Le rendement est de 61 %. Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM: RF=0,5(Et20/Hexane:70/30). RMN1H:(CDC13)200MHz 6(ppm):7,29(m,5H, protons aromatiques); ,18(d,3JHp=9Hz, 1H, Ha); 3, 75(d,2JHp=8,7Hz, 2H, Hf); 3,20(partie AB, syst.ABX, JAB=14,2Hz, JAX=8,4Hz, JBX=9,2Hz, vA=3,27, vB=3,13, 2H, Hf); 0,94(s,9H, tert-butyl). RMN13C:(CDCl3)50MHz 6 (ppm):137,30 (1Cb); 128,37 (lCe); 127,77(2Cd); 127,69(2Cc); 89,26(d,2Jcp=7,4Hz, 1Ca); ,84(d, 3Jcp=6, 1Hz, lCg); 33,02(d, lJcp=101Hz, lCf);
32,80(d, 1Jcp=110,6Hz, lCf); 25,66(3Ch).
IR(CH2C12)cm-1:
3094; 3038; 3001; 2972; 2889; 1496; 1458;
1391; 1262; 1203; 1110; 998.
b)pÉéparation du composé n 8: On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 4 pour préparer ce composé n 8 à partir de (bis-chlorométhylène)phospinate de (a -tert- butyle)-benzyl obtenu précédemment et du tribenzyl phosphite préparé dans l'exemple 4b). On obtient ainsi le composé n 8 avec un rendement de 84 %. Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes CCM: Rf=0, 5 (AcOEt) RMN1H:(CDC13)200MHz:
6(ppm):7,37-7,20(m,25H, protons aro-
matiques); 5,17(d,3JH-P=10,5Hz, 1H, Ha'); ,14-4,85(m,8H, Ha); 3,30-3,12, 2,88-2,55 et
2,18-1,96(m,4H, Hf et Hf'); 0,88(9H,tert-butyl).
RMN31P: (CDCl3/H3PO4)121,44 MHz 6(ppm):37,79(d,2Jpp=8,3Hz, Pa); 21, 61(s,P
); 21,11 (d,2Jp_p=8,3Hz, PF').
SM: (IC/NH3)
m/z:778(MNH4+); 761(MH+).
Exemple 9: Préparation du tétrabenzylméthylène
diphosphonate (composé n 9).
* a N o O ossil 1,,O I -o,( s0'- X C29HsO62 PM: 536,5 a) préparation du dibenzyl chlorophosphate de formule: d LI Cl
C14H14C103P PM:296,69
On ajoute goutte à goutte 4,36 ml (54,3 mmol, 3 éq.) de chlorure de sulfuryle à une solution de 4,75 g (18,1mmol, 1 éq.) de dibenzylphosphite dans 50 ml de CCl4 anhydre, refroidie à -15 C. Après 1/4 d'heure, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant encore 10 minutes. Après évaporation sous vide du solvant, on reprend le résidu avec deux fois 10 ml de toluène anhydre et on obtient ainsi 5,37 g de dibenzyl chlorophosphate sous la forme d'une huile incolore qui peut être utilisée sans aucune purification (rendement
de 100 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes: CCM:
Rf=0, 8 (Et20/hexane:80/20).
RMN1H:(CDC13)200MHz: (ppm 7,43-7,29(m, 10H, protons
aromatiques); 5,22(m, 3JHp=7,5Hz, 4H, Ha).
RMN13C: (CDC13) 50MHz 6(ppm):134,23(d,3Jcp=7,9Hz,2Cb); 128,97(4Cd); 128,64(2Ce); 128,14 (4Cc);
71,05(d,2Jcp=6,9Hz, 2Ca).
b) Préparation du composé n 9 A une solution de 10 g (36, 2 rmmol, 2éq) du dibenzylméthylphosphonate obtenu dans l'Exemple la) dans 150 ml de THF anhydre, refroidie à -78 C, on ajoute goutte à goutte 22,62 ml de n-butyl lithium (solution à 1,6 mol/l dans l'hexane, 2éq.). On agite le mélange pendant 1/4 d'heure à -78 C et une coloration
jaune apparait.
A -78 C, on ajoute rapidement 5,37 g (18,1 mmol, léq.) du dibenzylchlorophosphate obtenu
précédemment en solution dans 20 ml de THF anhydre.
Après une demi-heure à -78 C, on neutralise le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4Cl, puis on extrait la phase organique deux fois avec de l'acétate d'éthyle et une fois au chlorure de méthylène. Après séchage, évaporation sous vide des phases organiques et chromatographie du résidu (acétate d'éthyle/hexane:80/20 à 100/0), on obtient 4,84 g du compose n 9 sous la forme d'une huile incolore
(rendement de 50 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes: CCM: Rf=0, 45(AcOEt) RMN1H:(CDC13)200MHz:
- 2721929
6(ppm):7,32-7,29(m,20H, protons aro-
matiques);5,02(d, 3JHp=7,5Hz, 8H, Ha);
2,52(t,2JHp=21,1Hz, 2H, Hf).
RMN13C: (CDC13)50MHz 6(ppm)::135,84(d,3Jcp=6,4 Hz, 4Cb); 128,30(8Cd); 128,17(4Ce); 127,80 (8Cc);
67,84(d,2Jcp=5,9Hz, 4Ca); 26,40(t, 1Jcp=135Hz, lCf).
RMN31P: (CDCl3/H3PO4)81,015MHz 6(ppm):20,79(s,2P).
SM:(IC/NH3)
m/z:554(MNH4+). IR(pur, film)cm-i1:
3070; 3063; 3033, 2953; 2898; 1497; 1468;
1380; 1250; 1182; 998.
Exemple 10: Préparation du bis(dibenzyl-
phosphinyl)benzylamine ( composé n 10).
d O O
x N -
C
C35H35NO6P2 PM: 627,61
a) préparation de bis(dichlorophosphinyl benzylamine de formule: o o Cl..x!C CI-
C7H7C1402P2 'PM: 340,90
A 7 g (45,65 mmol, 2éq.) d'oxychlorure de phosphore fraîchement distillé dans 100 ml de THF anhydre à -78 C sont ajoutés 6,68 ml (47,93 mmol, 2, léq.) de triéthylamine anhydre. Puis, 2,49 ml (22,82 mmol, 1 éq.) de benzylamine dans 50 ml de THF anhydre sont additionnés goutte à goutte en 3 heures. Le mélange est laissé revenir à -50 C, puis agité pendant minutes. Le précipité formé est filtré, le solvant est évaporé et on obtient un sirop jaune renfermant des sels de triéthylamine. Le sirop est repris dans 300 ml de THF anhydre, le précipité formé est à nouveau éliminé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide pour donner 7 g d'une huile jaune claire
(rdt:90 %).
RMN1H:(CDCl3)200MHz: 6(ppm):7,48-7,26(m, 5H, protons aromatiques); 5,05(t, 3JHp=18,3Hz, 2H, Ha) b) préparation du composé n 10 A une suspension de 3,45 g (86,23 mmol, 4,2 éq.) de NaH (60 % dans l'huile) dans 400 ml de THF anhydre à 0 C, on ajoute goutte à goutte 8,88 g (82,12 mmol, 4 éq.) d'alcool benzylique dans 50 ml de THF anhydre. On laisse revenir le mélange à la température ambiante pendant 1/2 heure, puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution de 7 g (20,53 mmol; 1 éq.) de la bis(dichlorophosphinyl)benzylamine obtenue précédemment dans 200 ml de THF anhydre, à -78 C. Après 1 heure à -78 C, on réchauffe la solution à la température ambiante et on l'agite pendant 1 heure, puis on refroidit à 0 C. On hydrolyse l'hydrure en excès et on neutralise le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique dilué à 5 %. On évapore ensuite le mélange réactionnel à moitié et on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu obtenu sur silice (éther éthylique/hexane: de 50/50 à 100/0); on obtient ainsi 7,47 g du composé n 10 sous la forme d'une huile
incolore (rendement de 58 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM: Rf=0, 5(Et20/hexane:90/10). RMN1H:(CDC13)200MHz:
68(ppm):7,57-7,52(m,2H, protons aro-
matiques);7,34-7,18(m,23H, protons aromatiques); 4,93 (partie AB d'un ABXM, JB=13,7 Hz, JAX=7,5 Hz, JBX=7,4Hz, JAM=2,4Hz, 8H, Ha); 4,64(t,3JHp=13,9Hz, 2H, Ha'). RMN13C: (CDCl3)5OMHz 6(ppm):138,10(lCb'); 135, 80-135,64(4Cb); 128,84-128,34-128,23-128,10(8Cd, 2Cd', 4Ce, 1Ce', 8Cc
et 2Cc'); 68,73(d,2Jc_p=5,5Hz, 4Ca); 50,76(1Ca').
PRMN31P: (CDC13/H3P04)81,015MHz 6(ppm):4,88 (s)
SM:(IC/NH3)
m/z:645,1(MNH4+); 628(MH+) IR(pur, film)cm-1:
3063; 3033, 2951; 2892; 1497; 1455 1378;
1275; 1214; 1010; 970; 890.
Exemple 11: Préparation de l'acide
(N-benzyl)(tribenzyl)imidophosphorique (composé n 11).
d
A *0o '.
0111 il Pp-O O PlN -OH . P CmH29NO6P2 PM: 537,50 On prépare ce composé à partir du composé n 10 en réalisant une déprotection au DABCO (1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane. Dans ce but, on ajoute 0,318 g de DABCO (2,84 mmole, 1 éq.) à 1,78 g du composé n 10 (2,84 mmol, 1 éq.) en solution dans 10 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On réduit la solution sous vide et on dissout le sel obtenu dans 50 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5 %. On extrait la phase aqueuse 3 fois à l'acétate d'éthyle et une fois au chlorure de méthylène. On regroupe les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient ainsi le composé n 11 avec un rendement de
97 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: RMNiH: (CDC13)200MHz: 6(ppm):7,6-7, 1 (m, 20H, protons aromatiques); 5,15-4,8 (m,6H, Ha et Ha');
4,55(t,3JHp=14Hz, 2H, Ha").
RMN13C:(CDC13)50MHz 6(ppm):136,23(lCb"); 136,55(d,3Jcp=8Hz, lCb'); 135,75(d,3Jcp=7,7Hz, 2Cb); 128,55-127,22(4Cd, 2Cd', 2Cd", 4Cc, 2Cc', 2Cc", 2Ce, iCe', lCe"); 68,75(d, 2Jc-p=5,1Hz, 2Ca); 68,05(d, 2JCp=4,7Hz, 1Ca"); ,48(1Ca'). RMN31P:(CDCl3/H3PO4)81,015MHz 6(ppm):5, 78(d,2Jp_ p=27, 6Hz) et 3,92
(d,2Jpp=27, 6Hz).
SM:(IC/NH3)
m/z:554,9 (MNH4+) IR(pur, film)cm-1:
3112-2330; 1488; 1440; 1384; 1265; 1221;
1084; 1028.
Exemple 12: Préparation du (dibenzyl phosphonométhyl) (benzyl hydrogénophosphonométhyl)phosphinate de benzyle
(composé n 12).
Ad' b' 1 e-e Co s ,r Cr
PM: 614,50
A 0,796 g de DA/CO (7,09 mmol, léq), on ajoute 5 g du composé n 4 (7,09 mmol, léq) en solution dans 70 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On réduit la solution sous vide et on dissout le sel obtenu dans ml d'un mélange eau/méthanol (30/70). A la solution précédente, on ajoute une résine échangeuse d'ions chargée en ions H30+(Dowex 50X8) puis on agite pendant 12 heures. On récupère la résine par filtration, on concentre le filtrat et on le reprend 3 fois par 100 ml de toluène. On obtient ainsi 4,18 g du composé n 12 sous la forme d'une huile jaune qui peut être utilisée
sans aucune purification (rendement de 96 %).
Les caractéristiques du composé n 12 sont les suivantes RMN1H: (DMSO d6)200MHz: 6 (ppm):7,37-7,31 (m, 20H, protons aromatiques); 5, 07(d, 3JHp=7,2 Hz, 2H, H benzyliques); 4,97(d,3JHp=7,4Hz, 6H, H benzyliques);
2,77(t,2JHp=20,1Hz, 4H, Hf).
RMN13C:(CD30D)50MHz 6(ppm):137,82-137,38 (2Cb, 1Cb', lCb");129,60-128,85(4Cd, 2Cd', 2Cd", 2Ce, lCe', lCe", 4Cc, 2Cc', 2Cc"); 69,45(d, 2Jc_p=5,7Hz);68,75(d,2Jc_p=5, 7Hz);68,33(d,2Jcp=6,3Hz) (2Ca, 1Ca' et lCa"); 29,62(dd, 1Jcp=87, 1Hz et 1Jcp=130,6Hz,2Cf). RMN31P:(CDC13/H3PO4)81,015MHz 6(ppm):41, 21(d,2Jpp=4,7 Hz, Pa) et
18,59(d,2Jpp=5,08 Hz, Pp et Po').
SM:(IC/NH3)
m/z:631,9(MNH4+); 524,2(M-Bn+H+)-
IR(pur, film)cm_1:
3064-2300; 1693; 1610; 1498; 1455; 1382;
1215; 997; 854; 734.
Exemple 13: Préparation du (dibenzylphosphonométhyl) (benzyl potassium phosphonométhyl) phosphinate de -c
-(tert-butyl)-benzyle (composé n 13).
f.
C34H40oKO8P3 PM: 708,10
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On ajoute 0,590 g de DABCO (5,26 mmol, léq.) à 4 g du composé n 8 (5, 26 mmol, 1 éq.) en solution dans 60 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On réduit la solution sous vide, et on dissout le sel obtenu dans 90 ml d'un mélange eau/méthanol (30/70). A la solution pécédente, on ajoute une résine échangeuse d'ion chargée en ions K+ (Dowex 50x8), puis on agite pendant 12 heures. On récupère la résine par filtration, on concentre le filtrat et on le reprend trois fois par 100 ml de toluène. On obtient ainsi 3,68 g du composé n 13 sous la forme d'un solide jaunâtre qui peut être utilisé sans aucune purification
(rendement de 99 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: RMN1H:(CD30D)200MHz: 6(ppm):7,32-7,26(m,20H, protons aromatiques); 5,17-4,7 (m, 7H,Hbenzyliques); 2,75-1,7(m, 4H, Hf et Hf'); 0,90 et 0,88 (9H,tert-butyl).
SM:-IC/NH3)
m/z:709(MH+); 705(M-K++2NH4+); 615(M-K±Bn+2NH4++H+). Exemple 14: Préparation du (dibenzyl phosphonométhyl) (benzyl méthyl phosphonométhyl) phosphinate de benzyle
(composé n 14).
g-C N' e
C31H3508P3 PM: 628,53
A 8 g (16,70 mmol, 1 éq.) du composé n 7, on ajoute 18,46 g (66,83 rmmol, 4 éq.) de dibenzylméthylphosphite. On chauffe le mélange sous vide (140 C sous 4 mm de mercure et on le soumet à une agitation violente afin d'éliminer en continu le chlorure de benzyle. Après 10 heures d'agitation, on chromatographie le mélange réactionnel sur colonne de silice (éther éthylique/acétate d'éthyle/éthanol: de 100/0/0 à 0/70/30); on obtient ainsi 8,94 g du composé n 14 sous la forme d'une huile incolore (rendement de %). Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
CCM:
Rf=0, 4 (AcOEt/EtOH:90/10).
RMN1H:(CDCl3)200MHz: mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):7,38-7,29(m,20H, protons aromatiques); 5,16-4,94 (m, 8H, Ha, Ha' et Ha"); 3,69 et 3,63 (2d, 3JHp=11,5Hz, 3H, Hg); 2, 87-2,72(m,4H,Hf
et Hf').
RMN13C:(CDCl3)50MHz: mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):135,85(d, 3Jcp=6,2Hz, 2Cb, lCb' et lCb"); 128,42-127,87 (4Cd, 4Cc, 2Cd', 2Ce, 2Cc', lCe', 2Cd", 2Cc" et lCe"); 68,05 et 67,84 (2d, 2Jcp=6,2Hz, 2Ca et lCa"); 66,95(d,2Jcp=6,2Hz, lCa'); 52,75 et 52,60(2d, 2Jc_p=6,2Hz, lCg); 28,87 et 28, 58 (2dd,
1Jcp=87,3Hz et 1Jcp=132,5Hz, Cf, Cf').
RMN31p:(CDCl3/H3PO4)81,015MHz
6 (ppm):38,52(s,Pa),21,75(s, P3');20,89(s, P3).
SM: (IC/NH3)
m/z:646(MNH4+). On peut préparer ce composé également à
partir du composé n 12.
Dans ce cas, on ajoute goutte à goutte 319 pl d'azodicarboxylate d'éthyle (2,02 mmol, 2,5 éq.) à la température ambiante, à une solution de 500 mg du composé n 12 (0,81 mmol, léq.), 36,3 pl de méthanol (0, 89 mmol, 1,1 éq.) et 530 mg de triphénylphosphine
(2,02 mmol, 2,5 éq.) dissous dans 5 ml de THF anhydre.
Après 2heures, on évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/acétate d'éthyle/éthanol:de 100/0/0 à 0/70/30); on obtient ainsi 409 mg du composé n 14 sous la forme d'une huile incolore (rendement de %). Exemple 15: Préparation du 6-chloro-2',3'-O-benzylidène 5'[tétrabenzyl-a_,_:U,
-diméthylène triphosphate] purine-9H (composé n 15).
O'c d oI À I]A II-N/g" d N'.P '"'.1 eSc ct Cr h C47H46C1N40llP3 PM: 971,27 A une solution de 1,19 g (1,93 mmol, léq. ) du composé n 12, 726 mg (1,93 mmol, 1 éq.) de 6-chloro-2', 3'-O-benzylidène(5'-hydroxy)purine-9H et 1,27 g (4,82 mmol, 2,5 éq. ) de triphénylphosphine dissous dans 30 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 759 pl (4,82 mmol, 2,5 éq.) d'azodicarboxylate d'éthyle à la température ambiante. Après 1 heure, on évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/acétate d'éthyle/éthanol: de 100/0/0 à 0/90/10); on obtient ainsi 1,32 g du composé n 15 sous
la forme d'une poudre blanche (rendement de 70 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
CCM:
Rf=0, 5 (AcOEt/EtOH:95/5).
F =49-50 C
RMN1H:(CDCl3)200MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):8,75-8,46(m, 2H, H8 et H2); 7,61-7,2(m,25H,protons aromatiques); 6,41- 6,27 (4d, 3JH1 _H2,=2,6Hz, 1H, Hi'); 6,01-5,94 (6s, 1H, Hf); , 58-5,52 (m, 1H, H2'); 5,40-5,33(m, 1H, H3,); ,30-4,85 (m,8H, Ha, Ha' et Ha"); 4,60(m, 1H, H4');
4,38-4,04(m, 2H, H5'); 2,95-2,55(m, 4H, Hk et Hk').
RMN13C: (CDC13)50MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):151,58 (1C6); 151,15-150,96 (1C2 et 1C4); 144,44-144,35(1C8);135,66-135,18(2CblCb', lCb" et lCg); 132,08-131,39(1C5); 129,88-129,87(2Ce,lCe',lCe" et lCj), 128,52-127,92(4Cd, 2Cd', 2Cd", 4Cc, 2Cc', 2Cc", 2Ch et 2Cj); 107,92(1Cf);
,70-90,58(1C1');90,23-90,22(1C4');
,05-84,44(1C2');82,05-81,78(lC3'); 68,41-61,83(2Ca,
lCa', lCa" et 1C5'); 30,76-25,70(lCk et lCk').
SM:(IC/NH3)
m/z:633,1(M-357+H++NH4+); 614,9(M-373 + H+
+ NH4+)
Cl Cl N.fo N NoN O O ONé Ot
0 N0 0 N0
Ph Ph
M=373 M=357
IR(CC14) cm-1:
3088; 3063; 3033; 2954; 2894; 1593; 1505;
1468; 1380; 1250; 1108; 1074.
Exemple 16:Préparation de 6-azido-2',3'-0-benzylidène 4,5'- [tétrabenzyl _, O:D,y-diméthylène triphosphate] purine-9H. (composé n 16) I
ô: N3
*C,?H46NO 1 P3 P:978
A une solution de 1,19 g (1,93 mmol, lq.) du compose n 12, 738 mg (1, 93 mmol, léq.) de 6-azido-2 ', 3 '-0-benzylidene (5' -hydroxy) purine- 9H et e I\c h
C47-H.46N701IP3 PM: 977,84
A une solution de 1, 19 g (1, 93 mmnoi, léq.) du composé n0 12, 738 mg (1,93 mmnol, léq.) de 6-azido-2',3'-0-benzylidène (5'-hydroxy) purine-9H et 759 pl (4,82 mmol, 2,5 éq.) d'azodicarboxylate d'éthyle dissous dans 20 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 1,27 g (4,82 mmol, 2,5 éq.) de triphényl phosphine dissous dans 10 ml de THF anhydre. Après une heure, on évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/acétate d'éthyle/éthanol: de 100/0/0 à 0/90/10); on obtient ainsi 755 mg du composé n 16 sous
la forme d'une poudre blanche (rendement de 40 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM: Rf=0, 5(AcOEt/EtOH:90/10).
F =51-520 C.
RMN1H:(CDC13) 200 MHz, mélange de diastéréoisomères: 6 (ppm):9, 5 (m, 1H, H8); 8,75-8,30(m, 1H, H2); 7,61-7,23 m, 25H, protons aromatiques);
6,51-6,27(m, 1H, Hi'); 6,02-5,93(6s, 1H, Hf); 5,60-
,51(m, 1H, H2'); 5,40-5,33(m, 1H, H3'); 5,31-4,85(m, 8H, Ha, Ha' et Ha"); 4,75-4,60(m, 1H, H4');
4,38-4,04(m, 2H, H5'); 2,95-2,55(m, 4H, Hk et Hk').
IR(CCl4)cm-i1:
3090; 2941; 2884; 2115; 1640; 1505; 1223; 1274; 1110;
1074; 990.
Exemple 17: Préparation de l'acide bis(dihydroxyphosphonylméthyl) phosphinique (composé n 17) o o o HOc2 4H
C2H908P3 PM: 254,01
A 303 mg (0,43 mmol, léq.) du composé n 4 et 30 mg (10 % en masse) de Pd-C (10 %) dissous dans ml d'un mélange méthanol/eau (80/20), on ajoute1,35 g (21,50 mmol, 50 éq.) de formate d'ammonium. On porte le mélange au reflux pendant 90 minutes. Après filtration du Pd-C et évaporation des solvants sous pression réduite, on dissout le résidu dans 20 ml de méthanol. On précipite le produit avec 10 ml d'acétone, on le centrifuge, puis on le sèche. On obtient ainsi 103 mg du composé n 17 sous la forme d'une poudre
blanche très hygroscopique (rendement de 95 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: RMN1H: (D20)200 MHz 6(ppm):2,15(dd,2JHp3=20,3Hz, 2JHp = 18,2Hz, 4H). RMN31P:(D20/H3PO4!81,015MHz
6(ppm):37,3(s,P() et 17,5(s,PP).
Exemple 18: Préparation de la (5'-___
-diméthylène)triphosphate) adénosine (composé n 18).
NH2 HO OH
C12H2ON5011P3 PM: 503,24
A 130 mg (0,13 mmol, léq.) du composé n 16 et 65 mg (50 % en masse de Pd-C(10 %) dissous dans 5 ml d'un mélange méthanol/eau (80/20), on ajoute 820 mg (13
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mmol, 100 éq.) de formate d'ammonium. On porte le mélange au reflux pendant 90 minutes. Après filtration du Pd-C et évaporation des solvants sous pression
réduite, on dissout le résidu dans 10 ml de méthanol.
On précipite le produit avec 5 ml d'acétone, on centrifuge, puis on sèche. On obtient ainsi 63 mg du composé n 18 sous la forme d'une poudre blanche très
hygroscopique (rendement de 96 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
F =140-142 C.
RMN1H:(D20)200MHz 6(ppm):8,45(s,1H, H8); 8,14(s,tH,H2); 6,01(d, 3JH11_H2,=5,3Hz, 1H, Hi'); 4,70 (H2, est sous le pic de D20); 4,46(t, 3J=5Hz, 1H, H3'); 4,26(m, 1H, H4');
4,05(m,2H,H5'); 2,40-1,75(m,4H,Ha et Hb).
Exemple 19: - Préparation du tétrabenzyl
imidodiphosphate(composé n 19).
d 0 o 0%I1 Il 10 P p
C28H29NO6P2 PM: 537,48
A une suspension de 2,31 g (57,93 mmol), 5,2 éq.) de NaH (60 % dans l'huile) dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 6 g (55,7 mmol, 5éq.) d'alcool benzylique dans 50 ml de benzène anhydre, à 0 C. On laisse revenir le mélange à la température ambiante pendant une demi-heure, puis on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 3 g (11,14 mmol, 1
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éq.) de trichloro[(dichloro-phosphoryl)imido] phosphorane (dissous dans 50 ml de benzène anhydre, à 0 C. Après une heure à 0 C, on réchauffe la solution à la température ambiante et on l'agite pendant 3 heures, puis on refroidit à 0 C. On ajoute 50 ml d'éther et on hydrolyse l'hydrure en excès par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4C1. On évapore ensuite le mélange à moitié et on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On chromatographie le résidu obtenu sur colonne de silice (éther éthylique/hexane: de 50/50 à 100/0); on obtient ainsi 4,19 g du composé n 19 sous la forme d'une huile
incolore (rendement de 70 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM: Rf=0,5(Et20). RMN1H:(CDCl3)200MHz 8 (ppm):7,38-7,20(m, 20H, protons
aromatiques);5,03(d,3JHp=7,5Hz,8H,Ha);1,89(s,1H, NH).
RMN13C:(CDC13)50MHz ppm):135,10(d,3Jcp=6,3Hz,4Cb);
128,09-126,97(8Cd, 8Cc,4Ce); 69,92(d,2Jcp=5,l 1Hz, 4Ca).
Exemple 20: Préparation du (dibenzyl phosphinyl)(benzyl N-benzylphosphoramidyl)benzylamine (composé n 20) Os C, o N N N
C35H36N205P2 PM:626,62
On ajoute 178 mg de quinuclidine (1,6 mmol, 1 éq.) à 1 g du composé n 10 (1,6 mmol, 1 éq.) en solution dans 10 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 45 minutes. On le refroidit à 0 C et on le traite goutte à goutte avec 280 4l (3,2 mmol, 2 éq.) de chlorure d'oxalyle et une goutte de DMF anhydre. On réchauffe la solution à la
température ambiante et on l'agite pendant 3 heures.
Pour éliminer le chlorure d'oxalyle en excès, on fait réduire la solution de moitié sous vide. On ajoute ensuite à la solution précédente refroidie à 0 C 5 ml de toluène anhydre, 268 1l (1,92 mmol, 1,2 éq. ) de triéthylamine anhydre et 175 pl (1,6 mmol, 1 éq.) de benzylamine. On réchauffe la solution à température ambiante et on agite pendant 2 heures. On évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/hexane:de 80/20 à 100/0); on obtient ainsi 652 mg du composé n sous la forme d'une huile incolore (rendement de %). Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
CCM:
Rf=0, 5 (Et20) RMN1H:(CDC13)200MHz
- 2721929
(ppm):7,53-7,01 (25H, protons aromatiques); 5,02(d,3JHp=7, 2 Hz, 2H, Ha); 4,88(m,2H, Hb); 4,73-4,48(m,2H,Hc); 4,59(t,3JHdp=14,4 Hz, 2H, Hd); 4,39-4,17(m,2H,He); 4,03(m, 1H,Hf) RMN31p:(CDCl3/H3PO4)81,015 MHz 6(ppm):13,98(d,2Jpp=23,2 Hz) et , 12(d,2Jpp=23,2Hz)
SM:(IC/NH3)
m/z:644,1(MNH4+); 627,2(MH+).
Exemple 21: Préparation de la (cyclo N,N'benzyl phosphinyl) (N, N'-dibenzyl phosphinyl) éthylènediamine (composé n 21) b ao0 O'\- O
C37H39N208P3 PM:732,64
a) préparation du (N,N'-dibenzyl phosphinyl)éthylènediamine de formule: f II I
N N
C30H34N206P2 PM: 580,55
- 2721929
On dissout 1 g (16,64 mmol, 1 éq.) d'éthylène diamine et 4,87 ml (34,94 mmol, 2,1 éq.) de triéthylamine dans 60 ml de THF anhydre et on refroidit à 0 C. On ajoute 9,87 g (33,28 mmol, 2 éq.) de dibenzyl chhorophosphate obtenu dans l'exemple 9a, dans 10 ml de THF anhydre, en 10 minutes. On réchauffe le milieu réactionnel à la température ambiante et on l'agite sous argon pendant 1 heure. On élimine les sels de chlorure de triéthylammonium formés par filtration, on i0 réduit le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (acétate d'éthyle/éthanol:de 100/0 à 90/10); on obtient ainsi 8,4 g de (N,N'-dibenzyl phosphinyl) éthylènediamine
sous la forme d'un solide jaunâtre (rendement de 87 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes: CCM: Rf=0, 5(AcOEt/EtOH:90/10). RMN1H:(CDCl3)200MHz 6(ppm):7,31(s, 20 H, protons aromatiques); 4,99(d,3JHp=7,8Hz, 8H, Ha); 3, 10(m,2H,NH); 2,92-2,80(m,4H,Hf) RMN13C:(CDCl3)50MHz 6(ppm):136,21(d,3Jc- p=7,4Hz, 4Cb); 129,01(8Cd); 128,00(4Ce), 127,53(8Cc);
67,77(d,2Jc_p=5,2Hz,4Ca); 42,43(d,2Jc_p=5,5Hz, 2Cf).
SM:(IC/NH3)
m/z:598,1(MNH4+); 581,2(MH+).
b) Préparation de la (cyclo N,N'-benzyl phosphityl) (N,N'-dibenzyl phosphinyl)éthylènediamine de formule:
- 2721929
A0 O
C37HI39N207P3 PM: 716,64
On dissout 4 g de la (N,N'-dibenzyl phosphinyl)éthylènediamine obtenue précédemment (6,89 mmol, 1 éq.), 1,92 ml (13,78 mmol, 2 éq.) de triéthylamine et 109 mg (0,89 mmol, 0,13 éq.) de 4-diméthylaminopyridine dans 40 ml de THF anhydre et on refroidit à 0 C. On ajoute ensuite goutte à goutte ,76 g (27,56 mmol, 4 éq. de benzyldichlorophosphite dissous dans 27 ml de THF anhydre. On réchauffe le milieu réactionnel à la température ambiante et on l'agite sous argon pendant 12 heures. On filtre le précipité formé, on évapore le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hexane:de 80/20 à 100/0); on obtient ainsi 3,2 g de (cyclo N,N'-benzylphosphityl) (N,N'- dibenzyl phosphinyl) éthylènediamine sous la
forme d'une huile incolore (rendement 65 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes: CCM:
Rf=0, 5 (AcOEt).
RMN1H:(CDC13)200MHz 6(ppm):7,37-7,24(m, 25H, protons aromatiques); 5,07-4,96(m, 8H,Ha); 4,87(d,3JHp=8Hz,
2H, Ha'); 3,49-3,19(m, 4H, Hb).
SM:(IC/NH3)
- 2721929
m/z:734,4(MNH4+); 717,4(MH+).
c) préparation du composé n 21 On ajoute goutte à goutte 0, 82 g (4,74 mmol, 1,7 éq.) d'acide 4-chloroperoxybenzoïque en solution dans 10 ml de CH2C12 à 2 g (2,79 mmol, 1 éq.)
de la (cyclo N,N'-benzyl-phosphityl)(N,N'-dibenzyl-
phosphinyl) éthylène diamine obtenue précédemment, dans 18 ml de CH2C12 à - 40 C. On réchauffe le milieu réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On décompose l'excès d'acide 4-chloroperoxybenzoïque par addition de 10 ml d'une solution aqueuse saturée en Na2S205 et on neutralise la solution en ajoutant 10 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. On extrait le mélange deux fois à l'acétate d'éthyle et une fois au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation des phases organiques, on purifie le brut réactionnel sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hexane/éthanol: de 80/20/0 à 95/0/5); on obtient ainsi 2 g du composé n 21 sous
la forme d'une huile incolore (rendement de 98 %).
Les caractéristiques du composé n 21 sont les suivantes: CCM
Às Rf=0,5(AcOEt/EtOH:97/3).
RMN1H:(CDCl3)200MHz (ppm):7,37-7,24(m,25H, protons aromatique); 5,06-4,95(m,8H,Ha et 2H,Ha'); 3,51-3,21(m, 4H,Hb).
SM:(IC/NH3)
m/z:750,8(MNH4+); 733,4(MH+).
Exemple 22:Préparation du (cyclo N,N'-benzylphosphinyl (N,N'benzylphosphinyl)a,a'-O-xylènediamine (composé n 22)
- 2721929
i BnOflI
C43H43N208P3 PM: 808,74
a) préparation de g__'-diphta-
limide-o-xylène de formule: o >No /w
C24H16N204 PM:396,40
On porte au reflux pendant 2 heures 20 g (75,77 mmol, 1 éq.) d'a,a'dibromo-o-xylène et 29,5 g (159,11 mmol, 2,1 éq.) de phtalimide de potassium dans 400 ml de DMF anhydre. On filtre le précipité formé sur fritté, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide, ce qui donne 28,2 g d'a,a'-diphtalimide-o-xylène sous la
forme d'un solide blanc (rendement 94 %).
b) préparation de cx,c'-O-xylène diamine de fomule: c d ",NH 2 d[/XNH 2
C8H12N2 PM:136,19
On porte au reflux pendant 3 heures les 28,2 g (71,14 mmol) du produit obtenu en a) dans 400 ml d'hydrazine (60 % dans l'eau); la solution devient limpide. On refroidit le mélange réactionnel, on évapore sous vide, on reprend dans 400 ml d'eau et on y ajoute goutte à goutte à 0 C 400 ml d'acide chlorhydrique concentré. On réchauffe le mélange à la température ambiante et on le porte au reflux pendant 2 heures. On le refroidit, on filtre le précipité formé, on évapore le filtrat sous vide et on reprend dans 500 ml d'eau. On ajuste le pH du mélange à 14 par addition de soude à 0 C et on extrait la solution trois fois au CH2Cl2. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous vide; on obtient ainsi 7,95 g de a,i'-o-xylène-diamine sous la forme d'une huile incolore qui se carbonate très rapidement
(rendement de 82 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes: RMN1H:(CDCl3)200MHz (ppm):7,34-7,22(m,4H, protons
aromatiques); 3,91(s,4H,Ha); 2,16(s,4H, NH2).
RMN13C:(CDCl3)50MHz 6(ppm):140,50(2Cb);128,56(2Cd);127,25(2Cc); 43, 88(2Ca). IR(CH2Cl2)cm-1:
3380;3277;3063;2872;1588;1490;1452;1383;
1021;950.
- 2721929
c) préparation du (N,N'-dibenzylphosphinyl) _L_,'-o-xylène diamine de formule: d c e a H 0 c' a'N OBn N p/OBn H \OBn
C36H38N206P2 PM:656,65
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 21 a) pour préparer ce composé à partir du dibenzylchlorophosphate obtenu dans l'exemple 9a) et de a, a ' -o-xylènediamine obtenu précédemment; on obtient ainsi le (N,N'-dibenzylphosphinyl)a,a'-o-xylènediamine
avec un rendement de 96 %.
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes: CCM:
Rf=0,5(95/5:AcOEt/EtOH).
F =85-86 C.
RMN1H:(CDCl3)200MHz 6(ppm):7,32-7,15(m,24H, protons aromatiques); 4,93 (partie AB syst.ABX, JAB=11,8Hz, JAX=7,5Hz, JBX=7,5Hz, vA=4,98, vB=4,88, 8H, Ha); 4,06-3,96(m, 6H, Ha' et NH) RMN13C:(CDC13)50MHz 6 (ppm):137,21 et 136,33 (2d, 3JCp=6,2HZ, 3Jcp=7, 3Hz, 2Cb' et 4Cb); 129,09-127,58 (8Cd, 8Cc, 4Ce, 2Cd', 2Cc'); 67,79(d,2Jc_p=5,1Hz, 4Ca); 42,24(2Ca'). RMN31P:(CDC13/H3P04)81, 015MHz 6(ppm):9,72(s,2P).
SM:(IC/CH4)
m/z:657(MH+) IR(CH2Cl2)cm-1À:
3409; 3237; 3090; 3052; 2980; 2953; 2891;
1889;1812;1719; 1497; 1455; 1416; 1379; 1283; 1239;
1080; 1027; 917; 874.
d) préparation de la (cyclo N,N'-benzyl
phosphityl)(N,N'-dibenzylphosphinyl)_,__'-o-xylène-
diamine de formule: a o BnO-_4 -o p3=0 BnO BnO Bn
C43H43N207P3 PM:792,74
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple n 21 a) pour préparer ce composé à partir de benzyldichlorophosphite et de la (N,N'-dibenzylphosphinyl) a,a'-o-xylènediamine obtenue précédemment. On obtient ainsi la (cyclo N,N'- benzylphosphityl) (N,N'-dibenzylphosphinyl)a(,a
-o-xylènediamine avec un rendement de 45 %.
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes:
- 2721929
CCM: Rf=0,5(AcOEt/hexane:70/30). RMN1H:(CDC13)200MHz (ppm):7,37-7,09(m, 29H, protons aromatiques); 5,25-4,79(m, 10H, Ha et Ha');
4,61(dd,J=6,5Hz, J=11,6Hz, 2H, Ha"); 4,12(m, 2H, Ha").
RMN31P:(CDCl3/H3PO4)81,015MHz
6(ppm):8,36(s,P1 et P3) et 7,51(s,P2).
SM:(IC/CH4)
m/z:793(M+).
e) préparation du composé n 22 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 21c) pour préparer le composé n 22 à partir de la (cyclo N,N'-benzylphosphityl) (N,N ' -dibenzylphosphinyl) a, ca'-o-xylènediamine; on obtient ainsi le composé n 22 avec un rendement de 98 %. Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
CCM:
Rf=0, 5 (AcOEt/hexane:80/20).
RMN1H:(CDC13)200MHz 68(ppm):7,29-7,08(m, 29H, protons aromatiques); 5,04(d,3JHp=7,5Hz, 2H,Ha');
4,99-4,83(m,8H,Ha); 4,81-4,52(m,4H, Ha").
RMN13C:(CDCl3)50MHz 6(ppm):135,84-135,67(4Cb, lCb')135,05 (2Cb"); 128,92-127,83(8Cd,8Cc,2Ce,2Cd',2Cc', lCe', 2Cd"
et 2Cc"); 69,16-68,83(4Ca et lCa'); 49,01(2Ca").
RMN31P:(CDC13/HPO4)81,015MHz 6 (ppm): 8,11(t,2J=18,9Hz, P2 et
4,09(d,2J=18,9Hz, Pi et P3).
SM:(IC/CH4)
m/z:809(MH+) IR(CH2Cl2)cm-1:
- 2721929
Exemple 23: Préparation de (cyclo N,N'-méthyl-
phosphonyl) (N,N'-dibenzylphosphinyl)_,_'-o-xylène-
diamine (composé n 23) b * ' BnO<.>
ó. F--O
C37H39N208P3 PM: 732,64
C37H39N208P3 PM:732,64
On prépare ce composé en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 22 à partir de
(cyclo N,N'-méthylphosphityl)(N,N'-dibenzyl-
phosphinyl)-o-xylène diamine en utilisant comme agent de phosphorylation le méthyldichlorophosphite au lieu du benzyldichlorophosphite. Le phosphite formé est ensuite oxydé selon le procédé ayant conduit au composé no 21. On obtient ainsi le composé n 23 avec un
rendement de 40 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
CCM:
Rf=0, 5 (AcOEt) RMN1H:(CDCl3)200MHz 6(ppm):7,35-6,81(m,24H, protons aromatiques); 5,03 (partie AB syst.ABX, JAB=11,8Hz, JAX=7,9Hz,JBx=7,7Hz, vA=5,08, vB=4,99, 4H, Ha); 4,86(m,
- 2721929
4H, Ha); 4,77-4,47(td, 3JHp=31Hz et J=16,3Hz, 4H,
Ha'); 3,69(d,3JHp=11,7Hz, 3H, Hf).
RMN13C:(CDCl3)50MHz (ppm):135,90 et 135,69(2d, 53Jcp=7, 5Hz,3Jc_p=7,9Hz, 4Cb); 135,05(2Cb'); 128,85-127,79(8Cc, 4Ce, 8Cd, 2Cc' et 2Cd'); 69,11 et 68,88(2d, 2Jc_p=5,7Hz et 2Jc_p=5,5Hz, 4Ca);
53,86(d,2Jc-p=5,5Hz, lCf); 48,91(2Ca').
RMN31P: (CDC13/H3PO4)81,015MHz 6(ppm):9,25(t,2J=18,9Hz, P2) et
4,14(d,2J=18,9Hz, P1 et P3).
SM:(IC/CH4)
m/z:733(MH+)-
SM:(IC/NH3)
m/z:750,1(MNH4+). 733,1(MH+) Exemple 24: Préparation de (N,N' - benzyl méthyl phosphinyl) (cyclo N,N'-benzvl phosphinyl),___'-o-xylène
diamine (compose n 24).
e Cr 1o0 OBn
C31H35N208P3 PM: 656,54
a) Préparation de la (N,N'- benzylméthylphosphinyl)a, a'-xyvlènediamine de formule:
- 2721929
b I H IIOBn o On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 21a) pour préparer ce composé à partir de la a, a'-o-xylènediamine obtenue dans l'xemple 22b) et du benzyl méthyl chlorophosphate préparé dans l'exemple lb). On obtient ainsi la (N,N'-benzyl méthyl phosphinyl)a, a('-xylène diamine avec un rendement de 93 %. Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM:
Rf=0, 5 (AcOEt/EtOH:85/15).
RMN1H:(CDCl3)200 MHz 6(ppm):7,40-7,11(m, 14H, protons aromatiques); 4,96 (partie AB syst. ABX, JAB=11,7 Hz, JAX=7,7Hz, JBX=8,6Hz, VA=5,01, vB=4,91, 8H,Ha); 4,14-4,04 (m, 4H, Ha,); 3, 64(d, 2JHp=11,3Hz, 3H, Hf);
3,56-3,50(m, 2H, NH).
RMN13C:(CDCl3)50 MHz 68(ppm):137,25 et 136,45(2d, 3Jcp=6,4Hz, 3JCp=7, 3, Hz, 2Cb' et 2Cb); 129,13-127,74 (4Cd, 4Cc, 2Ce, 2Cd', 2Cc'); 67, 95(d, 2Jcp=4,9Hz, 2Ca); 53,07 (d,
2JCp=5,5Hz, 2Cf); 42,42(2Ca').
RMN31P:(CDC13.H3PO4)81,015MHz
- 2721929
6 (ppm):10, 65(s,2P)
SM:(IC/NH3)
m/z:523, 1 (MNH4+);505, 1 (MH+).
IR(CH2Cl2)cm-1:
3411; 3238; 3060; 3036; 2953; 2892; 2850;
1889; 1812; 1719; 1607; 1497; 1450; 1413; 1286; 1218;
1185; 1050; 911; 866;.
b) Préparation du composé n 24 Ce composé est obtenu de la même façon que le composé n 23 à partir de la (N,N'- benzyleméthylphoshinyl)a, c' -xylène diamine obtenue précédemment en utilisant le benzyl
dichlorophosphite au lieu du méthyl dichlorophosphite.
Le phosphite formé n'est pas isolé, mais oxydé selon le procédé ayant conduit au composé n 21.On obtient ainsi
le composé n 24 avec un rendement de 57 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM:
Rf=0,5(AcOEt/EtOH:97/3).
RMN1H:(CDCl3)200MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):7,50-7,14(m, 19H, protons aromatiques); 5,44-4,46(m,10H, Ha, Ha' et Ha");
3,68,3,63,3,56 et 3,44(4d, 3JHp=11,8Hz, 6H,Hf).
RMN13C:(CDCl3)50MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):135,96-135, 13(2Cb, 2Cb' et lCb");129,01-127,73(4Cd, 4Cc, 2Ce, 2Cd',2Cc', 2Cd", 2Cc" et lCe"); 69,15-68,87(m,2Jcp=5,l1Hz, 2Ca et
lCa");54,10-53,74(4d,2Jcp=5,3Hz, 2Cf); 48,95(2Ca').
RMN31P:(CDC13/H3PO4)81,015MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):8,36-6,87(4t, 2Jp_p=18,7 Hz, P2) et ,47-5,14 (4d, 2Jp_p=18,7 Hz P1 et P3)-
SM:(IC/NH3)
m/z- 674,1(MNH4+À);6'7,1(MH+) IR(CH2C12)cm-1:
3069; 3033; 2957; 2853; 1956; 1889; 1812; 1719; 1498;
1455; 1378; 1310; 1215; 1005; 913; 811.
Exemple 25: Préparation de (N-benzyl méthyl phosphinyl) (cyclo N,N'-benzyl phosphinyl a,_'-o-xylène
diamine)N'-benzyl hydrogénophosphate (composé n 25).
d c-X e a MeQ k,- v =0 c, aicO HO; h
C30H33N208P3 PM:642,52
On ajoute 298 mg (4,57 mmol, léq.) de cyanure de potassium à une solution de 3 g (4,57 mmol, 1 éq.) du composé n 24 dans 30 ml de DMF anhydre. On agite le mélange pendant 4 heures à 70 C. On élimine le DMF par distillation sous vide d'une pompe à palette en utilisant un condensateur de Hickmnann. On dissout le sel obtenu dans 100 ml d'un mélange eau/méthanol (30/70). On ajoute à la solution précédente une résine échangeuse d'ions chargée en ions H3O+ (Dowex 50X8) et on agite encore pendant 12 heures. On récupère la résine par filtration, on concentre le filtrat et on le reprend 3 fois par 100 ml de toluène. On obtient ainsi 2,76 g du compose n 25 sous la forme d'une huile jaune qui peut être utilisée sans aucune purification
(rendement de 94 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: RMN1H:(CDCl3)200MHz, mélange de diastéréoisomères: 6 (ppm):11,32 (s large, 1H, POOH); 7,44-7,05(m, 19H, protons aromatiques), 5,37- 4,40(m,
H,Ha,Ha', Ha" et Hf); 3,63-3,28(m,3H, Hk).
RMN13C:(CDCl3)50MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):135,86-135,68 (lCb, 2Cb',lCb" et lCg);128,97-127,51 (2Cd, 2Cc, lCe, 2Cd', 2Cc', 2Cd", 2Cc", lCe", 2Ch, 2Ci et lCj); 69,02-68, 29(lCa, lCa" et
lCf); 53,95(lCk); 48,83(2Ca').
RMN31P:(CDCl3/H3PO4)81,015MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):8,68-7,76(m, 1P); 5,34-5,04(m, 1P);
4,43-2,41 (m, 1P).
Exemple 26: Préparation du (N-benzyl méthyl phosphinyl)(N'- dibenzyl phosphinyl) (cyclo N,N'-benzyl phosphinyl)_>,a'-o-xylène diamine (composé n 26) a o - 1 ai,P=O dI p=0 kM< h
C37H39N208P3 PM:732,64
On suit le mode opératoire de l'Exemple 14 à partir du composé n 12 pour préparer le composé n 26 à partir du composé n 25 en utilisant l'alcool benzylique au lieu de l'alcool méthylique. On obtient
ainsi le composé n 26 avec un rendement de 60 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes:
CCM:
Rf=0, 5 (AcOEt) RMN1H: (CDCl3)200MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):7,31-7,26(m,24H, protons aromatiques); 5,08-4,86(m, 12H, Ha, Ha', Ha" et Hf);
3,60 et 3,48 (2d, 3JHp=11,5 Hz, 3H,Hk).
RMN13C:(CDC13)50MHz, mélange de diastérécoisomères: 6 (ppm):136,01-135, 81(2Cb, lCb" et lCg); ,07(2Cb'); 128,99-127,84(4Cd, 4Cc, 2Ce, 2Cd', 2Cc', 2Cd", 2Cc", lCe", 2Ch, 2Ci et 1Cj); 69,21-68,88(2Ca,
lCa" et lCf); 53,95(1Ck); 48,95(2Ca').
RMN31p: (CDCl3/H3 PO4)81,015MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):8,13-7,18(m,1P); 5,38 et 5,28
(2d,2J=19Hz, 1P); 4,04(d,2J=19Hz, 1P).
SM:(IC/NH3)
m/z:750,2(MNH4+); 733,1(MH+).
IR(CH2Cl2)cm1:
3046; 2996; 1889; 1812; 1736; 1593; 1550;
1421; 1266; 1030; 885; 768.
Exemple 27: Préparation de (N-dibenzyl phosphinyl)(cyclo N,N'-benzyl phosphinyl _,c_'-o-xylène diamine) N'- benzyl hydrogénophosphate (composé n 27) cX et !03.) a ta o p=0 d'x'- HC/ h
C36H37N208P3 PM:718,62
On suit le mode opératoire de l'Exemple 25 pour préparer le composé n 27 à partir du composé
n 26. Le rendement est de 88 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: RMN1H:(CDCl3)200MHz 6(ppm):7,37-7,01(m,24H, protons
aromatiques); 5,12-4,82(m,8H,Ha, Ha" et Hf); 4,80-
4,57(m, 4H,Ha') RMN13C:(CDCl3)50MHz 6(ppm):135,83-134,71(2Cb, lCb", lCg et 2Cb'); 129,27-126,98 (4Cd,4Cc, 2Ce, 2Cd', 2Cc', 2Cd", 2Cc", lCe", 2Ch, 2Ci et lCj); 69,21-68,22(2Ca, lCa" et lCf); 48, 09(2Ca')
SM:(IC/NH3)
m/z:735,5(MNH4+); 418; 326; 218.
* Exemple 28: Préparation de 6-chloro-2',3'-O-benzy-
lidène-5'-[(N-dibenzylphosphinyl)(cyclo-N,N'-benzyl
- 2721929
phosphinyl-a,_' -o-xylène-diamine) (N' -benzyl-
phosphinyl)]-purine-9H (composé n 28) ci t6 Il NN
0 0 2 IJ I \\8
II /N_- I.N '1 1 1 5' N "N
BnO---p' P. N N BOr/ ' OBn ' OBnn \ /3 Oraf Ph C53H50C1N6OllP3 PM:1075,38 On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 15 pour préparer le composé n 28 à partir du
composé n 27 et du 6-chloro-2',3'-O-benzy-
lidène(5'-hydroxy) purine-9H. On obtient ainsi le
composé n 28 avec un rendement de 65 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes CCM: Rf=0, 5 (AcOEt) RMN1H:(CDCl3)200MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):8, 69-8,44(m,Hg et H2); 7,53-7,25(m, 29H, protons aromatiques); 6,31-6,26(m, H1,); 5,92-5,86(m, Hf); 5,50-5,31(m, 1H, H2 '); ,29-5,14(m, 1H, H3,); 5,13-3,81(m,15H, H en position
benzylique, H4, et H5).
Exemple 29: Préparation de 6-azido-2',3'-O- benzylidène-5'-[(N-dibenzyl
phosphinyl) (cyclo-N,N'-benzyl phosphinyl-_c,_'-o-xylène-
diamine)(N'benzyl phosphinyl)]-purine-9H (composé
n 29).
- 2721929
N3\ BnO O OB n OBn 3' \ O '- 0 o Ou/0 If Ph
C53H50N9011P3 PM:1081,95
On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 16 pour préparer le composé n 29 à partir du composé n 27 et de 6-azido-2',3'-O- benzylidène (5'-hydroxy) pyrine-9H. On obtient ainsi le composé n
29 avec un rendement de 40.%.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM: Rf=0, 5 (AcOEt) RMN1H:(CDCl3)200MH, mélange de diastéréoisomères: 68(ppm):9,34(m,1H,H8); 8,70-8,46(m,1H,H2); 7,62-7,23(m, 29H, protons aromatiques);
6,33-6,25(m,H1'); 5,99-5,83(m, Hf);5,60-
,30(m, 1H,H2);5,29-5,11(m, 1H,H3');5,10-3,82(m,15H, H
en position benzylique, H4, et H5,).
IR(KBr)cm-1:
3057; 2985; 2896; 2147; 1738; 1638; 1505;
1422; 1223; 1108; 1074; 987.
Exemple 30: Préparation de
(diéthylphosphonodifluorométhyl)(dibenzyl-
phosphonométhyl)(phosphinate de méthyl) (composé n 30)
- 2721929
0 0 F 0
b F
C21H29F2O8P3 PM: 540,37
a) préparation de diéthyl difluorométhylphosphonate de formule: A p 161: o b" O: 0 CF2HC C5HllF203P PM:188,11 A une suspension de 2,28 g (57,18 mmol, 1,2 éq.) de NaH (60 % dans l'huile) dans 150 ml de THF anhydre à -15 C, on ajoute goutte à goutte 6,14 ml (47,65 mmol, léq.) de diéthylhydrogénophosphite dissous dans 30 ml de THF anhydre. On agite le milieu à la température ambiante pendant 1/2 heure et on refroidit à -50 C afin d'y faire buller du chlorodifluorométhane (Fréon 21) pendant 15 minutes. Au bout d'une heure, on fait de nouveau buller du Fréon pendant 15 minutes, puis on réchauffe la solution à la température ambiante et on agite encore pendant 12 heures. On hydrolyse l'excès d'hydrure par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4Cl et on extrait le mélange 2 fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, on purifie le résidu obtenu par
-' 2721929
chromatographie sur colonne de silice (éther éthylique/hexane: de 60/40 à 100/0); on obtient ainsi le diéthyldifluorométhyl phosphonate avec un rendement
de 90 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM: Rf=0, 5(Et20/hexane:80/20). RMN1H:(CDCl3)200MHz 6(ppm):5, 91(td,JHF=49,5Hz, JpH=28,5Hz, 1H, Hc); 4,31(m, 4H, Ha); 1,38(m,6H,Hb) RMN13C:(CDCl3)5OMHz 6(ppm):111,36(td, Jcp=211,5Hz, JC-F=256, 2Hz, lCc); 64,12(d,2Jc-p=6,4Hz, 2Ca);
16,01(d, 3Jc-p=5, 3Hz, 2Cb).
b) préparation de benzyl diéthyl méthyl difluorométhylènediphosphonate de formule: o n f 11F el b O/7' Mh F' ab
C13H20F206P2 PM:372,24
A 4,1 g (29,24 mmol, 1,léq.) de diisopropylamine dans 80 ml de THF anhydre à -50 C, on ajoute goutte à goutte 18,27 ml de n-BuLi (solution 1,6 mol/1 dans l'hexane, 1,1 éq.). On réchauffe le mélange à - 20 C pendant 45 minutes, puis à -78 C, on ajoute 5 g (26,58 mmol, léq. ) du diéthyldifluorométhyl phosphonate obtenu précédemment, en solution dans 50 ml de THF anhydre. Après 15 minutes, on ajoute une solution de 6,45 g (29,24 mmol, 1,léq.) du benzyl méthyl chlorophosphate obtenu dans l'exemple lb), dans
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ml de THF anhydre. Après 2 heures à -78 C, on ajoute ml d'une solution saturée en NH4C1, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique, on évapore sous vide et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/hexane: de 70/30 à 100/0); on obtient ainsi 6,43 g de benzyl diéthyl méthyl difluorométhylène disphosphonate sous la forme d'une huile jaune
(rendement de 65 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes CCM: Rf=0,45(Et20) ?RMN1H:(CDCl3)200MHz 6(ppm):7,39-7,35(m,5H, protons aromatiques); 5,27 (partie AB d'un ABX, JAB=11,6Hz, JAX=7Hz, JBX=7,9Hz, VA,5,32, vb=5,22, 2H,Ha); 4,33(m, 4H, Hf); 3,89 (d, 3JHp=10,3Hz, 3H, Hh); 1,37(m, 6H, Hg). RMN13C:(CDC13)50MHz 6 (ppm):135,34(d,3Jc_p=5,5Hz, lCb); 128,75-127,87(2Cd, 1Ce, 2Cc); 115,20(tdd, JCF=271,2 Hz, Jcp=187,5Hz, Jcp=185Hz, lCi); 70,25(d, 2Jcp=6,2Hz, lCa); 65,23(dd, 2Jcp=6,4Hz, 2Jc_p=9,6Hz, 2Cf); 55, 08(d,2Jcp=6,3Hz,
lCh); 16,24(d,2Jcp=5,l1Hz, 2Cg).
RMN31P: (CDCl3/H3P04)121,46MHz
6(ppm):7,10-2,90(m, 2P).
SM:(IC/NH3)
m/z:390,2(MNH4+); 373,2(MH+).
c) préparation de l'acide (diéthylphosphinyl) (méthyl)difluorométhylène phosphonique de formule:
- 2721929
b/X / "'OMe, b' O/ Mec b 0 F H
C6H14F206P2 PM:282,11
On soumet à une hydrogénolyse catalytique 2 g (5,37mmol, 1 éq.) du benzyl diéthyl méthyl difluorométhylène diphosphonate obtenu précédemment en solution dans 25 ml d'acétate d'éthyle, en présence de mg (10 % en masse) de Pd-C (10 %) sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 2 heures. On filtre le milieu réactionnel sur célite, on évapore à sec le filtrat et on obtient ainsi 1,48 g de l'acide sous la forme d'une huile incolore (rendement de 98 %) Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: RMN1H:(CDCl3)200 MHz 6(ppm):8,01(s, large 1H, POOH); 4,37(m, 4H,
Ha); 3,87 (d, 3JHp=10,5 Hz, 3H, Hc), 1,35(m, 6H, Hb). RMN13C:(CDC13)50Mhz 6(ppm):114,89(tdd,JCF=271,l1Hz, Jcp=187,lHz,Jcp,
=185Hz, 1Cd); 65,72(d,2Jcp=6,4Hz, 2Ca); 54,99(d, 2Jcp=6Hz, lCc); 16,16(d,2Jcp=5,4Hz, 2Cb).
SM:(IC/NH3)
m/z:300,2(MNH4+). IR(pur, film)cm-1:
3600;2350; 1694; 1446; 1394; 1250; 1164;
1053; 798.
d) préparation de (diéthyl phosphinyl) difluorométhylène(méthyl)chlorophosphonate de formule: "\/y'\ /Ns"-OMec b O / 1À11XMC
KOF 41
C6H13C1F205P2 PM:360,56
A une solution de 2 g (7,09 rmmol, 1 éq.) de 1 'acide (diéthyl phosphinyl) (méthyl) difluorométhylènephosphonique obtenu précédemment, dans ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 1, 85 ml (21,27 mmol, 3éq.) de chlorure d'oxalyle et une goutte de DMF anhydre. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On réduit la solution sous vide et on la reprend 3 fois par 20 ml de toluène anhydre; on obtient ainsi 2,55 g d'une huile incolore qui peut être utilisée sans aucune purification
(rendement de 100 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: RMN1H:(CDCl3)200MHz 6(ppm):4,38(m,4H,Ha); 4,09(d,3JHp=12,8Hz,
3H,Hd); 1,41(m, 6H,Hb).
d) préparation du composé n 30.
A une solution de 3,92 g (14,18 mmol, 2éq.) de dibenzyl méthyl phosphonate obtenu dans l'exemple la), dans 50 ml de THF anhydre, refroidie à -78 C, on ajoute goutte à goutte 8,86 mml de n-BuLi (solution 1,6 mol/ dans l'hexane, 2éq.). On agite le mélange pendant 1/4 d'heure à -78 C et une coloration jaune apparait. A -78 C, on ajoute rapidement 2,55 g (7,09 mmol, léq.) du (diéthyl phosphinyl) dichlorométhylène (méthyl) chlorophosphonate en solution dans 20 ml de THF anhydre. Au bout d'1/2 heure à -78 C, on neutralise le mélange réactionnel par
- 2721929
addition d'une solution aqueuse saturée en NH4Cl, puis on extrait deux fois la phase organique avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation sous vide des phases organiques, on chromatographie le résidu sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hexane/éthanol: de 70/30/0 à 95/0/5). On obtient ainsi 1, 64 g du composé n 30 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 43 %) Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: CCM: Rf=0, 5(ACOEt/hexane:85/15). RMN1H:(CDC13)200MHz 6(ppm):7,41-7,29(m,10H, protons aromatiques); 5,11(m, 4H, Ha); 4,37(m, 4H,Hb); 3,89(d,3JHp=10,3Hz, 3H,Hd); 2,81(ddd,JAB=30Hz,
JHp=20Hz, JHp=17.,5Hz, 2H, He); 1,39(m, 6H, Hc).
RMN31P:(CDCl3H3PO4)145,8MHz 6 (ppm):30,07 (tdd,JPpy=19, 2Hz, JpO _F=78,2Hz, 2JpOpa=60,9Hz, 1P, PF); 19,01(d, Jp_ yp =19,2Hz, 1P, Py); 3,68(td, 2Jpa_pp=60,9Hz, JpaF=83,7Hz,
1P, Pc).
SM:(IC/NH3)
m/z:558,1(MNH4+);541(MH+). Exemple 31: Préparation de (benzyl méthyl phosphonométhyl) (diéthyl phosphono- difluorométhyl) phosphinate de méthyle (composé n 31) b o
CF2M:
F
C15H25F208F3 PM:464,27
On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 30 pour préparer ce composé en utilisant l'anion lithié du benzyl méthyl méthylphosphonate au
lieu de l'anion lithié du dibenzyl méthylphosphonate.
On obtient ainsi le composé n 31 avec un rendement de %. Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes CCM:
Rf=0,5(AcOEt/EtOH:95/5).
RMN1H:(CDC13)200MHz, mélange de diastéréoisomères: 6(ppm):7,41-7,34(m,5H, protons aromatiques); 5,21 et 5, 15(2d, 2H, Ha); 4,36(m, 4H,Hb); 3,99 et 3,95(2d, 3JHp=10,lHz, 3H, Hd); 3,78 et 3,75(2d, 3JHp=11,6Hz, 3H, He); 2,81(m,2H, Hf); 1,39(m,6H,Hc). RMN31p: (CDCl3/H3PO4)145,8MHz, mélange de diastéréoisomères: 6 (ppm):30,93 (tdd, 2JppT=2lHz, JP -F=82,1Hz, 2JpppC=61Hz, 1P, Pp); 20,10 et 19,95(2d,Jpy _p=21Hz, 1P, Py); 3,69(td,2Jpa_p0=61Hz, JpIF=83,l1Hz, 1P, PFa)
SM:(IC/NH3)
m/z:481,8(MNH4+); 464,8(MH+).
(z)auTsou9pep - ?AT2IP aTAzuaq zHD aTAzuaq_ H_ a__zuaq aAIzuaq 91 (I)QuTsou9pep - aAT9P alAzuaq ZHD aTHzuaq ZHD aIAzuaqaTAzuaq Si - al-qq aIzueq ïH3 aIAzuaq CH aIAzuaqaIAzuaq _ aIAzuaq _ 4X TAlzuaq ZHD (TIAnq-lx) zHD aITzuaqalAzuaq Et - H Talzuaq ZHD alAzuaq CHD aTAzuaqaAIzuaq Zi aIAzuaq _____H - - aTAzuaq- NaIAzuaqalAzuaq t _ alAzuaqalAzuXq _ _ alQAzuaq-NTA zuaqalAus 0t _ -aAzuaq aTdzuaq _ _ - 1137alzuaqaTAzuaq 6 alAzuaq - aTzuaqQAlzuaqZHD (lAInq-l) zHD aloTzuaqaIAzuaq 8 o_ 134HD -:aTzuaq__HD alAzuaqaTX zuaq L CD - TI'TTI H _ _ HHD;>TÀT T aïT-X 9 aT- Ie HD - - XHD-, - aI zuaq alAzuaq H- QTzuaq -HD a)i zuaqaTdzuaq v _- aizuaq HD __ __ HD aTAzuaqaTAzuaq E -alAzuaq (-HD alKzuaqalAzuaq Z - IAH zuaq -HD - HD aATzuaqaTAzuaq i -11___ ___ _ _H- * *[- - O * e aI I 9
(O- d--x-
- g' ig - 0TzaaTZa H Iz0 H Iza Tza - aIzuaq ID - - HD aIzaq aIzuaq - azaqH -gH aAzuq!Aua TABLEAU (suite) Composé R1 RZ X1 R3 XZ R4 Rb -Rb-R6
17 H H CH2 H CH2 H H -_
18 H H CH2 H.. CH2 H adénosine(3) -
19 benzyle benzyle NH - - benzyle benzyle -
benzyle benzyle N y NH-benzyle benzyle 21 benzyle benzyle NRT benzyle NRu benzyle benzyle -CH2-CH2
22 benzyle benzyle NR" benzyle NR) benzyle benzyle -_,-UO,-
23 benzyle benzyle NR" méthyle NR" benzyle benzyle -C, e,- C 24 benzyle méthyle NRb méthyle NR méthyle benzyle benzyle méthyle NRb benzyle NR H benzyle _, 26 benzyle benzyle NRb benzyle NRu méthyle benzyle - D TABLEAU ( suite) Composé R1 RZ Xl R3XZ R4R _ -Rb-R5 27 benzyle benzyle NRW benzyle NR3 H benzyle _ a 28 benzyle benzyle NR benzyle NR0 benzyle dérivé de nucléoside(l) 29 benzyle benzyle NRO benzyle NR0 benzyle dérivé de .. nucléoside(2) éthyle éthyle CF2 méthyle CH2 benzyle benzyle _ 31 éthyle éthyle CF2 méthyle CH2 méthyle benzyle _ (1)2) oH
N. (2) NHN (3)
NVlatN3
2 I
r ':
Claims (23)
1. Analogue stable non hydrolysable de diphosphate ou triphosphate de formule OOO R'o P-X--P P)
R2 OR3 OR
n dans laquelle: - Ri, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe araîkyle, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire ou un ion de formule M+j/v dans laquelle M représente un métal et v est l'état de valence du métal M; - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire, un ion de formule M+l/v dans laquelle M+ et v ont les significations données ci-dessus, ou un groupe dérivé d'un nucléoside; X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CC12, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle - n est égal à 0 ou 1; et - lorsque n est égal à 1 avec X1 et X2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué; à condition que lorsque n est égal à 1, avec X1 et X2 représentant CH2, R1, R2, R3, R4 et R5 ne soient pas tous des groupes alkyle et lorsque n est égal à 0 avec Xl représentant CH2, R1, R2 et R4 ne représentent pas simultanément H, lorsque R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe dérivé de nucléoside, et R1, R2 et R4 ne représentent pas simultanément (C4H9)4N+ lorsque R5 est
un atome d'hydrogène.
2. Analogue selon la revendication 1,
caractérisé en ce que n est égal à 1.
3. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1, R2, R3, R4 et R5 représentent
le groupe benzyle.
4. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un dérivé de nucléoside.
5. Analogue selon l'une quelconque des
revendications 2 à 4, caractérisé en ce que X1 et X2
représentent CH2.
6. Analogue selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4, représentent le groupe benzyle, et R5 représente un groupe ammonium quaternaire, un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou
un groupe dérivé d'un nucléoside.
7. Analogue selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4 représentent un
atome d'hydrogène, et R5 représente l'adénosine.
8. Analogue selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1, R2, R4 et R5représentent le
groupe benzyle et R3 représente le groupe a(tert-
butyl)benzyle.
9. Analogue selon l'une quelconque des
revendications 2 à 4, caractérisé en ce que X1 et X2
représentent NR6.
10. Analogue selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1, R2, R3, R4 et R5 représentent le groupe benzyle, et les deux R6 forment ensemble une chaine hydrocarbonée de formule - (CH2)2- ou
CH2 /O G42
11. Analogue selon la revendication 9, caractérisé en ce que les deux R6 forment ensemble CH2 d \CH2 R1'R2, R4 et R5 représentent le groupe benzyle, et R3 est un atome
d'hydrogène ou le groupe méthyle.
12. Analogue selon la revendication 9, caractérisé en ce que les deux R6 forment ensemble
OH2 CH2-
Rl et R5 sont des groupes méthyle et R2, R3 et R4 sont des groupes
benzyle.
13. Analogue selon la revendication 9, caractérisé en ce que les deux R6 forment ensemble
-CH2 \CH2 -
o R1, R2, R3 et R4 sont des groupes benzyle et R5 est un atome d'hydrogène ou la 6-chloro- ou la
6-azido-2,3'-o-benzylidène adénosine.
14. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que X1 est CF2, X2 est CH2, R1 et R2 sont des groupes éthyle, R3 est le groupe méthyle, R4 est le groupe benzyle, et R5 est le groupe méthyle ou
le groupe benzyle.
15. Analogue selon la revendication 1,
caractérisé en ce que n est égal à 0.
16. Analogue selon la revendication 15, caractérisé en ce que X1 est CH2, NH ou N-benzyle, R1, R2 et R4 sont des groupes allyle ou benzyle, et R5 est le groupe méthyle, le groupe benzyle, le groupe
NH-benzyle ou un atome d'hydrogène.
17. Analogue selon la revendication 15, caractérisé en ce que X1 est CF2, Ri et R2 sont des groupes éthyle, R4 est le groupe méthyle et R5 est le
groupe benzyle ou un atome d'hydrogène.
18. Procédé de préparation d'un analogue stable de triphosphate de formule:
0 O O
1 Il il 115
R -P -CH2 P- CH2 P--OR
AR2 1R3 I4
(II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations données dans la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un bis-
(halométhylène) phosphinate de formule: O Il
XCH2-P- CH,X
1R,3 : dans laquelle R'3 est un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, et X est un atome d'halogène, avec un phosphite mixte de formule: R'1 Op -OR
OR'
dans laquelle:R'l, et R'2 sont des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques ou des groupes alkyle, aralkyle ou aryle, et R7 est un groupe benzyle ou allyle pour obtenir un composé de formule:
O OO
R'1 o-P - CH2-P CH2 P -OR'
12 1 3
OR! OR' ÈR'2 (III)
et lorsque R1, R2, R3, R4 et R5 doivent être différents de R'1, R'2 et R'3, à soumettre le composé ainsi obtenu à une ou plusieurs réactions de substitution pour remplacer R'1, R'2 et/ou R'3 par les R1, R2, R3,
R4 et R5 voulus.
19. Procédé de préparation d'analogues de diphosphates de formule:
O 0
RIr-P -CH2-P- OR -R2 O R4os dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont les significations
données dans la revendications 1, caractérisé en ce
qu'il consiste à faire réagir un chlorophosphate de formule: O il '"ap Cl3 OR! avec un méthylphosphonate de formule O
4 P CH3
_5 OR'! dans lesquelles R'1, R'2, R'4 et R'5 sont des groupes aralkyle, des groupes alkyle, des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques ou des groupe aryle, et lorsque l'un des R1, R2, R4 et/ou R5 doit représenter un autre groupe, à remplacer R'1, R'2, R'4 et/ou R'5
par le (les) groupe(s) voulu(s).
20. Procédé de préparation d'un analogue de tri phosphate de formule: o 0
1Il il 0 -
R P N-P N- P OR
0R2 6 R
- 2721929
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont des significations données dans la revendication 1, et les
deux R6 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, -R9-
telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) faire réagir un ou deux hlorophosphates de formules:
O O
K'10 -Cl et R 40 - - Cl
1 1 5
OR12 OR'
avec une diamine de formule:
H2N-R9-NH2
dans lesquelles R'1, R'2, R'4 et R'5 sont des groupes alkyle, aralkyle, ou aryle, ou des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons
éthyléniques, et R9 a la signification donnée ci-
dessus, pour former un bis-phosphoramide, b) cycliser le bis phosphoramide ainsi obtenu sur un dichlorophosphite de formule:
C12P-OR'3
dans laquelle R'3 est un groupe alkyle, aralkyle ou aryle, ou un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, c) oxyder le produit cyclisé ainsi obtenu, et d) lorsque R1, R2, R3, R4 et/ou R5 doivent représenter indépendamment un autre groupe à remplacer, R'1, R'2, R'4 et/ou R'5 par le (les) élément(s) voulu(s). 1
21. Procédé de préparation d'un analogue de diphosphate de formule: l 5 RIaP-NH -P -OR PoR5 dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont les significations données dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de formule:
C13P =N -P -CI
CI avec un composé de formule R'10H dans laquelle R'1 est un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, ou un groupe hydrocarboné comprenant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, pour former le composé de formule:
O O
1 il il
R'G-P- NH P OR
C R'1 OR'1I
et à remplacer si nécessaire le ou les R'1 par le ou
les R1, R2, R4 et R5 voulus.
22. Procédé de préparation d'un analogue de triphosphate de formule:
I 6
o O RO
R - PCH2 P - N P OR
12 R3 WR
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations données dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un méhyl phosphonate de formule: O
R' C- P - CH3
OR'2 avec un analogue de diphosphate de formule: O R6 o
I O
CI P N ---P OR'5
La OR-4 R dans lesquelles R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont indépendamment des groupes alkyle, aryle ou aralkyle, ou des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, pour former le composé de formule:
0 0 R6 0
R' -"P - CH2P- N -p --OR'5
OR'2 OR'3 4
et à remplacer si nécessaire R'l, R'2, R'3, R'4, et/ou
R'5 par le groupe R1, R2, R3, R4 ou R5 voulu.
23. Procédé de préparation d'un analogue de diphosphate ou triphosphate de formule:
O O O
il il X_1 5 Ro- P x-- P X2_P OR ()
OR OR'3 OR
dans laquelle R1, R2, R3, R4, X1, X2 et n ont les significations données dans la revendication 1 et R5 représente un groupe dérivé de nucléoside, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: O 1 il i r 14
R O-P 'X -P - P OH
O1R2 O n OR dans laquelle R1, R2, R3, R4, X1, X2 et n ont les significations données ci-dessus avec un nucléoside de formule:AMN
HO B HO B HO B
o IoO -o oU ou os çSp2 p3 dans lesquelles B est une base pyrimidique ou purique éventuellement substituée, p1 et p2 sont des groupes protecteurs ou des atomes d'hydrogène et p3 est un groupe protecteur, et à éliminer ensuite si nécessaire
le(s) groupe(s) protecteur(s).
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Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5879700A (en) * | 1991-10-15 | 1999-03-09 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside analogue phosphates for topical use |
| GB9608180D0 (en) * | 1996-04-19 | 1996-06-26 | Cancer Res Campaign Tech | Phosphate analogues |
| JPH1135851A (ja) * | 1997-07-11 | 1999-02-09 | Honda Access Corp | 汚染防止膜及びその形成方法 |
| US6303774B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-10-16 | Sri International | Nucleoside pyrophosphate and triphosphate analogs and related compounds |
| WO2003072757A2 (fr) | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Biota, Inc. | Mimetiques nucleotidiques et leurs promedicaments |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1197430A (fr) * | 1957-07-05 | 1959-12-01 | Benckiser Gmbh Joh A | Dérivés de l'acide imido-diphosphorique |
| FR1207324A (fr) * | 1957-11-08 | 1960-02-16 | Benckiser Gmbh Joh A | Esters de l'acide diimido-triphosphorique portant des substituants sur les atomes d'azote et leur procédé de préparation |
| US2996542A (en) * | 1957-10-28 | 1961-08-15 | Monsanto Chemicals | Phosphorus-nitrogen compounds |
| US3238191A (en) * | 1962-09-13 | 1966-03-01 | Terrell C Myers | Phosphonic acid analogs of nucleoside phosphates and method |
| FR2143980A1 (en) * | 1968-09-26 | 1973-02-09 | Procter & Gamble | Ep additive for lube oil composition |
| DE2360798A1 (de) * | 1973-12-06 | 1975-06-26 | Henkel & Cie Gmbh | Pharmazeutische oder kosmetische praeparate |
| WO1990015806A1 (fr) * | 1989-06-21 | 1990-12-27 | Huhtamäki Oy | Nouveaux derives d'acide methylenebisphosphonique |
| EP0508687A1 (fr) * | 1991-04-06 | 1992-10-14 | Astra Pharmaceuticals Limited | Analogues d'ADP |
-
1994
- 1994-06-30 FR FR9408091A patent/FR2721929B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 WO PCT/FR1995/000871 patent/WO1996000733A1/fr active Application Filing
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1197430A (fr) * | 1957-07-05 | 1959-12-01 | Benckiser Gmbh Joh A | Dérivés de l'acide imido-diphosphorique |
| US2996542A (en) * | 1957-10-28 | 1961-08-15 | Monsanto Chemicals | Phosphorus-nitrogen compounds |
| FR1207324A (fr) * | 1957-11-08 | 1960-02-16 | Benckiser Gmbh Joh A | Esters de l'acide diimido-triphosphorique portant des substituants sur les atomes d'azote et leur procédé de préparation |
| US3238191A (en) * | 1962-09-13 | 1966-03-01 | Terrell C Myers | Phosphonic acid analogs of nucleoside phosphates and method |
| FR2143980A1 (en) * | 1968-09-26 | 1973-02-09 | Procter & Gamble | Ep additive for lube oil composition |
| DE2360798A1 (de) * | 1973-12-06 | 1975-06-26 | Henkel & Cie Gmbh | Pharmazeutische oder kosmetische praeparate |
| WO1990015806A1 (fr) * | 1989-06-21 | 1990-12-27 | Huhtamäki Oy | Nouveaux derives d'acide methylenebisphosphonique |
| EP0508687A1 (fr) * | 1991-04-06 | 1992-10-14 | Astra Pharmaceuticals Limited | Analogues d'ADP |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| BARRIE S E ET AL: "Enzyme inhibition by phosphonate analogs of dTTP", ADV. EXP. MED. BIOL. (AEMBAP,00652598);84; VOL.165 (PURINE METAB. MAN - 4, PT. B); PP.371-4, INST. CANCER RES.;DEP. BIOCHEM. PHARMACOL.; SUTTON/SURREY; UK (GB) * |
| BLACKBURN G M ET AL: "Novel phosphonate and thiophosphate analogs of AP3A, diadenosine 5',5'''-P1,P3-triphosphate", TETRAHEDRON LETT. (TELEAY,00404039);90; VOL.31 (39); PP.5637-40, UNIV. SHEFFIELD;CHEM. DEP.; SHEFFIELD; S3 7HF; UK (GB) * |
| DALTON A ET AL: "Characterization and purification of a novel dATP-binding protein in eukaryotes", BIOCHEM. J. (BIJOAK,03063275);92; VOL.287 (3); PP.871-9, UNIV. SHEFFIELD;KREBS INST.; SHEFFIELD; S10 2TN; UK (GB) * |
| MA Q F ET AL: "Syntheses and characterizations of adenosine 5'-(.alpha.,.beta.-N-methylimido)di and triphosphates and adenosine 5'-(.beta.,.gamma.-methylimido)***triphosphate - comparisions with their nonmethylated analogs", BIOORG. CHEM. (BOCMBM,00452068);89; VOL.17 (2); PP.194-206, UNIV. CALIFORNIA;DEP. PHARM. CHEM.; SAN FRANCISCO; 94143; CA; USA (US) * |
| STOCK J A: "Synthesis of phosphonate analogs of thymidine di- and triphosphate from 5'-O-toluenesulfonylthymidine", J. ORG. CHEM. (JOCEAH,00223263);79; VOL.44 (22); PP.3997-4000, ROYAL CANCER HOSP.;CHESTER BEATTY RES. INST.; LONDON; SW3 6JB; ENGL. * |
| TROWBRIDGE D B ET AL: "Ring openings of trimetaphosphoric acid and its bismethylene analog. Syntheses of adenosine 5'-bis(dihydroxyphosphinylmethyl) phosphinate and 5'-amino-5'-deoxyadensoine 5'-triphosphate", J. AMER. CHEM. SOC. (JACSAT);72; VOL.94 (11); PP.3816-24, UNIV. CALIFORNIA;DEP. CHEM.; BERKELEY; CAIF. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996000733A1 (fr) | 1996-01-11 |
| FR2721929B1 (fr) | 1996-12-20 |
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