CH675422A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH675422A5
CH675422A5 CH1239/88A CH123988A CH675422A5 CH 675422 A5 CH675422 A5 CH 675422A5 CH 1239/88 A CH1239/88 A CH 1239/88A CH 123988 A CH123988 A CH 123988A CH 675422 A5 CH675422 A5 CH 675422A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
diphosphonate
hydroxy
phenyl
compounds
Prior art date
Application number
CH1239/88A
Other languages
English (en)
Inventor
Lan Nguyen
Eric Niesor
Hieu Phan
Pierre Maechler
Craig Bentzen
Original Assignee
Symphar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar Sa filed Critical Symphar Sa
Priority to CH1239/88A priority Critical patent/CH675422A5/fr
Priority to IE80289A priority patent/IE62692B1/en
Priority to US07/323,334 priority patent/US5043330A/en
Priority to ZW37/89A priority patent/ZW3789A1/xx
Priority to DE8989104656T priority patent/DE68904104T2/de
Priority to EP89104656A priority patent/EP0339237B1/fr
Priority to ES89104656T priority patent/ES2011210T3/es
Priority to AT89104656T priority patent/ATE84040T1/de
Priority to DE198989104656T priority patent/DE339237T1/de
Priority to MYPI89000332A priority patent/MY103850A/en
Priority to IL8964989A priority patent/IL89649A/en
Priority to ZA892126A priority patent/ZA892126B/xx
Priority to CA000594468A priority patent/CA1338495C/fr
Priority to DK198901481A priority patent/DK173936B1/da
Priority to NZ228516A priority patent/NZ228516A/en
Priority to NO89891317A priority patent/NO891317L/no
Priority to AR89313527A priority patent/AR247569A1/es
Priority to CN93116289A priority patent/CN1086820A/zh
Priority to HU891595A priority patent/HU203556B/hu
Priority to PT90175A priority patent/PT90175B/pt
Priority to AU32243/89A priority patent/AU612475B2/en
Priority to KR1019890004076A priority patent/KR0147830B1/ko
Priority to FI891538A priority patent/FI92933C/fi
Priority to CN89101830A priority patent/CN1024555C/zh
Priority to PH38417A priority patent/PH27603A/en
Priority to JP1083855A priority patent/JPH0822865B2/ja
Publication of CH675422A5 publication Critical patent/CH675422A5/fr
Priority to GR90300002T priority patent/GR900300002T1/el
Priority to US07/738,430 priority patent/US5128331A/en
Priority to GR930400629T priority patent/GR3007442T3/el

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839Polyphosphonic acids
    • C07F9/386Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40Esters thereof
    • C07F9/4003Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/404Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40Esters thereof
    • C07F9/4003Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44Amides thereof
    • C07F9/4403Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4423Amides of poly (thio)phosphonic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 422 A5
Description
La présente invention concerne une nouvelle classe de composés, les dérivés gem-diphosphonates substitués par des groupes phénols, ainsi que leur procédé de préparation. L'invention se rapporte en plus à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés notamment pour le traitement de l'hy-perlipidémie.
Plusieurs études épidémiologiques ont montré que les personnes ayant des taux élevés de cholestérol sérique courent un risque important de développer des maladies coronariennes. La preuve convaincante et définitive qu'une diminution du cholestérol sérique à l'aide de médicaments hypocholestérolé-miants réduit les risques de maladies coronariennes, a été fournie par l'étude du groupe «Lipid Research Clinics Coronary Primary Prévention Trial» (The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prévention Trial Results. I. Réduction dans l'incidence de la maladie coronarienne. Journal of the American Médical Association 251. p.351-364, 1984. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prévention Trial Results. II. La relation entre la réduction de l'incidence de la maladie coronarienne et l'abaissement du cholestérol. Journal of the American Médical Association 251. p. 365-374,1984.)
De plus, le rapport plus récent de l'«Etude de Helsinki» montre que le gemfibrozil, médicament qui produit une modification des taux de lipoprotéines sérique et un abaissement des triglycériques plasmati-ques, réduit l'incidence des maladies coronariennes chez les patients atteints de dyslipémie. (The New England Journal of Medicine 317 (20), p. 1237-1245,1987).
Les études effectuées par les inventeurs ont établi que les dérivés gem-diphosphonates sont de puis-. sants agents hypolipémiants et modifient le métabolisme des lipides. Ces gem-diphosphonates sont potentiellement utiles dans le traitement de dyslipémies et des maladies cardiovasculaires associées.
H. Gross et collaborateurs ont décrit la synthèse de l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4)méthylène di-phosphonique et de ses esters Me, Et et Pr dans le Journal f. praktische Chemie 317(6), p. 890-896 (1975); ibid. 318(3), p. 403-408 (1974) et ibid. 320(2). p. 344-350 (1978). Aucune information concernant leur utilisation éventuelle n'a été mentionnée dans les références précitées.
W. Lehnert a publié dans Tetrahedron 30, p. 301-305 (1974) une méthode pour la préparation d'esters de groupes phényléthénylidène-diphosphonates et carboxyméthyl phosphonates simples, sans fournir d'information concernant leur utilité.
Le brevet américain 4 696 920 (1987) de la firme Symphar S.A. décrit la préparation de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4)benzyl propylidène-diphosphonàte-1,3 de tétraéthyle et de tétrabutyle et leur application éventuelle dans le traitement des maladies cardiovasculaires provoquées ou associées à un dérangement dans le fonctionnement des canaux calciques lents.
Le brevet anglais 2 043 072 (1979) de la firme Symphar S.A. décrit la synthèse d'esters Me et Et d'acides phényl- et phénoxy-alkyiidène-diphosphonates-1,1 non substitués et leur utilité en tant qu'agents antiathérosclérotiques.
La présente invention se rapporte aux composés de formule (I):
où:
- Z1, Z2, Z3 et Z4 identiques ou différents sont:
- OR où R est H, un groupe alkyle droit, ramifié ou cyclique ayant de 1 à 8 atomes de carbone,
- OM où M est un ion alcalin ou alcalino-terreux, un groupe ammonium NR4 où R a la même définition que précédemment,
- NR2 où R a la même définition que précédemment,
- Z1, Z2 et Z3, Z* peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 2 à 8 atomes de carbone.
-X1, X2 identiques ou différents sont H, un atome halogène, un groupe alkyle ou alkoxy droit, ramifié ou cyclique ayant de 1 à 8 atomes de carbone.
- X3 est H, un groupe alkyle R1 de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acyle C(0)R1, un groupe carba-myle C(0)NHR1 où R1 est comme décrit précédemment; X30 et l'un des deux autres substituants X1 ou X2 peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- A est -CH=CH-CH2-, -(CHz)n-, -0(CH2)n-, -S-, -S(CH2)n-, -S02(CH2)n-, où n est un nombre entier compris entre 1 et 7, -(CH=CH)k-(CH2)d-CH= où k est zéro ou 1 et d est un nombre entier compris entre zéro et 4,
- B est H, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
-1 est zéro ou 1, à condition que t soit zéro seulement quand A est -(CH=CH)k-(CH2)d-CH= où k et d sont comme décrits précédemment.
X
1
P(0)lllZ
(I)
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 675 422 A5
Les composes de formule (I) incluent les alkylidènediphosphonates substitués par des groupes phénols (la) et les alkénylidène-diphosphonates substitués par des groupes phénols (Ib)
p(o)zhz
(la)
P(0)Z3Z4
x1 . P(o)ih2
X30 -Xp^l(CH=CH)k-(CH2)d-CH=C (Ib)
X2 P(0)Z3Z4
où X1, X2, X3, A, B, k, d, Z>, Z2, Z3, Z4 correspondent à la description précédente.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des gem-diphosphonates de formule (la) et (Ib).
Le procédé de préparation de (la) consiste à faire réagir le composé diphosphonate III avec une base telle que l'hydrure de sodium, le sodium métallique, le n-butyl lithium, ou le diisopropyl amidure de lithium. Le produit de départ II est alors mis à réagir avec l'anion du composé III ainsi formé in situ pour donner le diphosphonate substitué (la). La réaction a lieu dans des solvants tels que l'hexane, le heptane, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane, le méthyl tertiobutyl éther, ou le N,N-diméthylformamide. Les solvants peuvent être utilisés purs ou mélangés, en fonction de la polarité de solvant désirée. La réaction est effectuée à des températures comprises entre -78°C et le point d'ébullition du solvant ou du mélange de solvants. Le temps de réaction varie de plusieurs heures à plusieurs jours. Dans le cas où A est un atome de soufre, le produit de départ approprié II est le disulfure de bis (phénol substitué) et la base utilisée est de préférence le n-butyl lithium.
Le procédé de préparation de (Ib) consiste à condenser l'aldéhyde approprié IV avec le composé diphosphonate V, en employant le tétrachlorure de titane et une amine tertiaire telle que la N-méthylmor-pholine ou la pyridine comme catalyseurs. La réaction est effectuée dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane. La polarité du mélange réactionnel peut être avantageusement modifiée par l'adjonction d'un solvant non polaire tel que le tétrachlorométhane. La température de la réaction varie de -15°C à 40°C, de préférence de 0°C à 30°C.
Les composés alkénylidène-diphosphonates (Ib) obtenus peuvent être réduits en alkylidène-diphos-phonates (la) correspondants où B=H et A=(CH2-CH2)k-(CH2)d-CH2 où k est zéro ou 1 et d est un nombre entier compris entre zéro et 4. Dans ce cas, A équivaut à (CH2)n où n est un nombre entier compris entre 1 et 7.
La réaction de réduction peut être effectuée avec un réactif d'hydrure complexe tel que le borohy-drure de sodium ou le borohydrure de lithium dans un solvant polaire qui peut être le méthanol ou l'éthanol à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Une autre méthode de réduction est l'hydrogénation catalytique qui utilise comme catalyseur le palladium ou la platine adsorbée sur le charbon actif. Les solvants appropriés comprennent le méthanol, l'éthanol, le diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne et l'acide acétique. L'hydrogénation est effectuée à température ambiante à une pression comprise entre 1 et 4 atm.
Les composés (I) où Z1, Z2, Z3, Z4 sont des groupes alkoxy peuvent être alors désestérifiés par hydrolyse avec l'acide chlorhydrique ou le bromotriméthylsilane/eau et fournissent les acides diphosphoni-ques correspondants (I), Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OH. Ces derniers sont méthyles à l'aide du orthoformiate de triméthyle pour donner les esters tétraméthyle (I, Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OMe).
Les procédés synthétiques mentionnés ci-dessus sont décrits en page 7.
3
o> o
Ol Ot
Ol o
â
o co o
N» en ro o
- Méthode générale de préparation de (la)
PROCEDE DE SYNTHESE
X30
A-Y
II
P(0)Z1Z2 I
H-C-B
P(0)Z3Z4 III
Base x30
PfOjZ^2
-A-C-B
P(0)Z3Z4
(la)
Y - Cl
. Br ,
. *\
- Méthode de préparation de (Ib) et (la), quand B ■ H et A c(CH2CH2)k-(CH2)d-CH2 où k = zéro ou 1 et d = zéro à 4
X30
P-
(CH=CH)k-(CH2)d-C=0 + IH2
P(0)Z1Z2
T1C1
P(0)Z3Z4
3. amine
^ X30
I /
(CH=CH)k-(CH2)d-C»C
t.b, ,
X1
H P(0)Z1Z2
Réduction
P(0)Z3Z4
IV V XV-n^ PiO)!1!
*3°^^3"(CHZ"CH2)k-'l:H2>d-C"2-fH
p(o)z3z
(la), B=H, A=(CH2-CH?)k-(CH2)d-CH2 - Méthodes de préparation d'acides diphosphoniques et de leurs esters tétraméthyle
X30
P(0)ZXZ2 I
A -C-(B).
HCl ou
-> X30
| o * BrSiMe3,H?0 n
P(0)Z3Z4 32 XZ
PO,H,
! ó £ HC(OMe)
A -C-(B)i
I 1 po3hz h x3o •
P0oMeo
I 3 2
A -Ç-(B)t
I
P03Me2
(I), Z1,Z2,Z3,Z4 t NR2
(I), Z^Z^Z^Z^OH
(I), Z1»Z2=Z3=Z4=0Me
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 422 A5
Quand A est S-(CH2)n ou n 0-(CH2)n, (la) peuvent aussi être préparés en faisant réagir le bromoal-kylidènediphosphonate VIII avec respectivement le dérivé thiohydroquinone VI ou le dérivé hydroqui-none VII en présence d'une base.
,1
X30
ou
X30
VI
S-H +
OH
P(0)Z1Z2
Br-(CH2)n-CH
3,4
P(0)Z°Z VIII
Base
VII
X30
PfO^Z2
S-(CH2)n-CH
(la, A=-S(CH2)n)
P(0)Z3Z4
ou
X30
-^0-1
p(o)zh2
2
(la, A=-0(CH2)n)
P(0)Z3Z4
Quand A est S-(CH2)n où n s 3, une autre méthode de préparation de (la) consiste à faire réagir VI avec un alkénylidènediphosphonate IX en présence d'un agent initiateur de radicaux tels que le peroxyde de benzoyle ou l'eau oxygénée.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 422 A5
Y
1
p(o )zh2
x
2
S-H +
P(0)Z3Z4 IX
VI
X
1
PtojzV
X
S(CH2)n-CH
P(0)Z3Z4
(la), A = S-(CH2)n, n = m+2
Le groupe sulfure est transformé dans des degrés d'oxydation plus élevés, notamment les groupes sulfones, par l'intermédiaire d'un agent oxydant qui peut être l'acide m-chloroperbenzoïque ou un sel per-oxydé tel que le permanganate de potassium ou l'hydrogénopersulfate de potassium.
Les composés (I) où X3 est différent de H peuvent être préparés en utilisant les produits de départ II correspondants où X3 * H. Une autre méthode consiste à dériver le groupe OH phénolique dans les composés (I) en utilisant des méthodes de synthèse standards: alkylation, en faisant réagir l'anion phé-nate avec les agents alkylants tels que les halogénures d'alkyle ou sulfate de diaikyle; estérification en utilisant des réactifs acylants tels que les anhydrides d'acide ou halogénures d'acide pour former les esters correspondants ou en utilisant des isocyanates pour former les carbamates correspondants.
Les structures des composés de formule (I) sont établies à partir de l'analyse élémentaire, des spec-troscopies infra rouge (IR), de masse (SM) et de la résonnance magnétique nucléaire (RMN). La pureté des produits est vérifiée par Chromatographie sur couche mince (Silicagel, mélanges élutifs: CH2CÌ2/MeOH ou CHCl3/MeOH), Chromatographie en phase gazeuse (colonne de méthylsilicone), ou Chromatographie liquide à haute performance (colonne de phase inverse octadécylsilane Cia).
Les abréviations utilisées dans cette description sont les suivantes:
X
1
p(o)ihz
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 675 422 A5
Dans les tables 1 et 2, n- signifie normal, i- signifie iso-, sec- signifie secondaire, t signifie tertio-. Dans la description des spectres RMN, s signifie singulet, d signifie doublet, t signifie triplet, m signifie multiplet. Les températures sont mesurées en degrés Celsius et les points de fusion ne sont pas corrigés. Les points d'ébullition se réfèrent à des valeurs obtenues par distillation sur courte distance effectuées dans un four à boules (Kugelrohr).
La présente invention sera illustrée par les exemples 1 à 19 qui sont représentatifs des procédés de synthèse utilisés.
Exemple 1 (Composé 7)
(Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 phénvli-2 éthvlidènediphosphonate-1.1 de tétrabutvle
On ajoute une solution de bromure de ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzyle (2,48 g, 8,3 mmol) dissous dans 30 ml de dioxanne à une solution contenant 12,5 mmol de méthylènediphosphonate de tétrabutyle sodée obtenue par réaction d'une quantité équimolaire de NaH et de méthylènediphosphonate de tétrabutyle dans 30 ml tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est reflué pendant 16 h puis partitionné entre H2O et CHCI3. La phase organique séchée (MgS04) est évaporée et le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne (SÌO2, CHCI3 puis CHCl3/MeOH 95/5). On obtient 2,9 g (4,6 mmol, rendement 56%) de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl) 2-éthylidènediphosphonate-1,1 de tétrabutyle.
IR (film): 2980 cm"1: C-H aliphatique 1440:t-C4H9 1240: P=0 1020-970: P-O-C RMN (CDCI3):
S = 7,05 (s, 2H): H aromatique 5,08 (s, 1H): OH
4,1-3,95 (m, 8H): P-O-CH2-C3H7 3,18 (t x d, J = 7 et 16 Hz, 2H): Ph-CHZ-2,66 (t x t, J = 7 et 24 Hz, 1 H): Ph-CH2-CH 1,60 (sextet, J = 7 Hz, 8H): P-O-CH2CH2-C2H5 1,44 (s, 18H): t-C4H9
1,38 (multiplet, J = 7 Hz, 8H): P-O-C2H4-CH2-CH3 0,90 (2 x t, J = 7 Hz, 12H): P-0-C3He-CH3
Exemple 2 (Composé 5)
Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 phénvl thiométhvlène-diphosphonate de tétraéthvle
On ajoute sous azote et à -78°C 5,3 ml d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans de l'hexane (8,43 mmol) à une solution de méthylènediphosphonate de tétraéthyle (2,43 g, 8,43 mmol) dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à la solution obtenue 15 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 4,0 g (8,43 mmol) de disulfure de bis (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényle) préparée d'après T. Fujisawa et coll., Synthesis 1972. p. 624-625. Le mélange est laissé à -78°C pendant 1 h puis agité à 25°C pendant 3 jours. On hydrolyse avec 20 ml de NH4CI saturé et on extrait le mélange avec 3 x 40 ml d'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur MgS04, évaporée et le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne (SÌO2, CH2Cl2/MeOH 95/5). On obtient 2,2 g (4,2 mmol) d'une huile jaune qui cristallise lentement; rendement 49%.
tBu tBu
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 422 A5
pF = 78-80°C
Analyse élémentaire C23H42O7P2S % Cale. C 52,66, H 8,07, P 11,88, S 6,11 % Tr. C 52,13, H 7,77, P 11,65, S6,62
IR (film): 3600 + 3450 cm~i; OH 1430: t-C4Hg 1250: P=0 1040: P-O-C
RMN (CDCI3):
8 = 7,5 (s, 2H): H aromatique 5,4(8,1 H): Qli
4,35-4,2 (m, 8H): P-O-CH2CH3 3,55 (t, J = 21 Hz, 1H): -CH-P03Et2 1,45 (s, 18H):t-C4H9 1,35 ( t, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2CH3 SM: 524 (M+)
Exemple 3 (Composé 4)
(Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 ohénvfl-2 éthvlidènediphosphonate-1.1 de tétraéthvle
On ajoute à température ambiante le méthylènediphosphonate de tétraéthyle (21,2 g, 73,5 mmol) à une dispersion à 80% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (2,2 g, 73,5 mmol) suspendue dans 70 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution de méthylènediphosphonate de tétraéthyle sodée 30 ml d'une solution de benzène contenant 20 g (66,8 mmol) de bromure de ditertiobutyl-3,5-hydroxy-4 benzyle préparée selon H. Gross, H. Seibt et I. Keitel, Journal f. praktische Chemie 31Z (6), p. 890-896 (1975). Le mélange résultant est reflué pendant 16 heures. La phase benzène refroidie est extraite avec H2O, séchée sur MgS04 et évaporée à sec. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne (SÌO2, CHCI3 pur, suivi d'un mélange CHCl3/MeOH à 95/5). On obtient 19 g (rendement 56%) de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidène diphosphonate-1,1 de tétraéthyle.
pF = 62-63°C
Analyse élémentaire C24H440?P2 % Cale. C 56,90, H 8,76, P 12,23 % Tr. C 56,76, H 8,53, P 12,15
IR (KBr): 3400 cm-* O-H 2850: C-H aliphatique 1440:t-butyl 1240: P = 0 1040: P-O-C
RMN (CDCI3):
8 = 7,1 (s, 2H): H aromatique 5,1 (s, 1H): OH
4,15-4,05 (m, 8H): P-O-CH2CH3 3,18 (t x d, J = 6 et 17Hz, 2H): Ph-CH2 2,65 (t x t, J = 6 et 24Hz, 1 H): Ph-CH2-CH 1,45 (s, 18H):tC4Ü9
1,26 (deux t qui se recouvrent, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2CH3 Exemple 4 (Composé 13)
fMéthvlènedioxv-3.4 chloro-6 phénvfl-2 éthvlidènediphosphonate-1.1 de tétraéthvle
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 422 A5
On ajoute 4,1 g (20 mmol) de chlorure de chloro-6 pipéronyle à une solution de méthylènediphosphonate de tétraéthyle sodée (22 mmol) dans 15 ml de diméthoxyéthane anhydre. Après 16 heures de reflux, le mélange réactionnel est partitionné entre EtzO (3 x 20 ml) et H2O (20 ml) et la phase organique est séchée sur MgS04. La distillation au four à boules (Kugelrohr) fournit 3,1 g (8,5 mmol, 43%) du composé titre.
pEb = 200°C/0,05 mmHg IR (film) 2950 cm-1: C-H aliphatique 1240: P = O 1030: P-O-C+ OCH2
Analyse élémentaire C17H27CIO8P2 % Cale. C 44,70, H 5,96, P 13,56, Cl 7,56 % Tr. C 44,51, H 6,21, P 13,41, Cl 7,65 RMN (CDCI3):
8 = 6,76 (s, 1 H): H aromatique
6,70 (s, 1 H): H aromatique
5,84 (s, 2H): O-CH2-O
4,10-3,96 (m, 8H): P-O-CH2CH3
3,10-3,20 (m, 2H): Ph-CH2
2,80 (t x t, J = 7 et 24 Hz, 1 H): Ph-CH2CH
1,12 (deux t qui se recouvrent, J = 7 Hz, 12H): P-O-CH2CJH3
Exemple 5 (Composé 22)
rrertiobutvl-3 hvdroxv-4 méthvl-5 phénvH-2 éthénvlidène diphosphonate-1.1 de tétraéthvle
On place sous azote 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre dans un réacteur de 500 ml que l'on refroidit à 0°C. On y ajoute goutte à goutte du tétrachlorure de titane (27,5 g, 145 mmol) puis 10 g (52 mmol) de tertiobutyl-3 hydroxy-4 méthyl-5 benzaldéhyde synthétisé d'après G. A. Nikiforov et coll., Izv. Akad. Nauk SSSR, Otd. Khim. Nauk 1962. p. 1836-8; Chem. Abst. 58, 7856f (1963). On ajoute ensuite du méthylènediphosphonate de tétraéthyle (21 g, 72 mmol) suivi par de la pyridine (22,9 g, 290 mmol). On agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante puis on concentre sous vide et partitionné le résidu entre Et2Ò et H2O. La phase éther est lavée avec une solution de NaHCÛ3 jusqu'à pH 7, séchée et évaporée à sec. On obtient 18,5 g (40 mmol, rendement 77%) de (tertiobutyl-3 hydroxy-4 méthyl-5 phényl)-2 éthénylidène diphosphonate-1,1 de tétraéthyle qui est pur par GC.
IR (film): 3400 cm-1: OH 2950: C-H aliphatique 1240: P = 0 1060: P-O-C
RMN (CDCI3):
= 8,2 (d x d, J = 30 et 50Hz, 1 H): Ph-CH=CP2 7,7-7,6 (m, 2H): H aromatique 4,25-4,05 (m, 8H): P-O-CH2CH3 2,25 (s, 3H): CH3 1,4 (s, 9H):t-C4Hg
1,35 et 1,2 (2 x t, 12H): P-0-CH2CH3
tBu
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH675422 A5
Exemple 6 (Composé 25)
(Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 phénvn-2-éthénvlidène diPhosphonate-1.1 de tétraéthvle tBu
HO
ttsu
CH=C
\
P03Et2
On place 700 ml de tétrahydrofuranne anhydre dans un réacteur de 1 I parcouru par un courant d'azote. On ajoute à la solution de tétrahydrofuranne refroidie à 0°C successivement du tétrachlorure de titane (96,5 g, 0,51 mol) puis 40,0 g (0,17 mol) de ditertiobutyi-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde. On ajoute ensuite goutte à goutte du méthylènediphosphonate de tétraéthyle (69,1 g, 0,24 mol), puis de la N-méthyl-morpholine (97,6 g, 0,97 mol) et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 4 h. Le mélange réactionnel est ensuite partitionné entre H2O et l'EtaO. La phase éther est lavée jusqu'à pH neutre, séchée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans l'acétone et les eaux mères sont purifiées par Chromatographie sur colonne (SÌO2, CHCI3 puis CHCl3/MeOH à 95/5). Les fractions combinées fournissent 46 g (0,11 mol, 62% rendement) de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthénylidèndiphos-phonate-1,1 de tétraéthyle.
pF= 120-121 °C
Analyse élémentaire C24H42O7P2 % Cale. C 57,14, H 8,39, P 12,28 % Tr. C 56,89, H 8,23, P 12,05
IR (KBr): 3200 cm-i: OH 2850: C-H aliphatique 1570: C = C 1440: t-butyl 1240: P = 0 1060: P-O-C
RMN (CDCI3):
S = 8,25 (d x d, J = 30 et 48 Hz, 1 H): Ph-CH=C-P2 7,7 (m, 2H): H aromatique 5,65 (s, 1 H): OH
4,2-4,0 (2 x m, 8H): P-O-CH2-CH3 1,5 et 1,45 (2 x s, 18H) : t-C4H9 1,4 et 1,2 (2 x t, 12H): P-O-CH2CH3
Exemple 7 (Composé 30)
Méthvlènedioxv-3.4 phénvH-2 éthénvlidènediphosphonate-1.1 de tétraéthvle
On ajoute sous atmosphère d'azote du TiCU (11 ml, 100 mmol) goutte à goutte à 200 ml d'une solution de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à 0°C. On ajoute séquentiellement du pipéronal (7,5 g, 50 mmol) dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne, du méthylènediphosphonate de tétraéthyle (14,4 9, 50 mmol) et de la N-méthylmorpholine (20,2 g, 200 mmol). Le mélange est agite à température ambiante pendant 90 min., on ajoute de I'HêO (50 ml) et on extrait avec Et2Û (3 x 100 ml). Le résidu de la phase organique est purifié par Chromatographie sur colonne (SÌO2, CHCl3/MeOH à 95/5); on obtient 13,7 g (32,6 mmol, 66%) de (méthylènedioxy-3,4 phényl)-2 éthénylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle.
IR (film): 2980,1560 (C=C), 1250 (P=0), 1030 (P-O-C)
Analyse élémentaire: C17H26O8P2 % Cale. C 48,58, H 6,24, P 14,74 % Tr. C 48,20, H 6,01, P 14,21
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH675422 A5
RMN (CDCIs):
S = 8,26-8,04 (dxd, J = 48 et 30 Hz, 1 H): Ph-CH=C 7,52 (s, 1H): H aromatique 7,28 (d, 1H): H aromatique 6,80 (d, 1H): H aromatique 5,98 (s, 2H): 0-CH2-0 4,15 et 4,05 (deux m, 8H): P-O-CH2CH3 1,30 et 1,16 (deux t, 12H): P-O-CH2CH3
Exemple 8 (Composé 1 )
(Tertiobutvl-3 hvdroxv-4 méthvl-5 phénvH-2 éthvlidène- diphosphonate-1.1 de tétraéthvle)
On ajoute 11,4 g (24,6 mmol) du composé 22 décrit dans l'exemple 5 à une solution de 4,65 g (123 mmol) de NaBH4 dans EtOH et on reflue le mélange obtenu pendant 90 min. On évapore la solution éthanolique et partitionne le résidu entre le HCl 2,5N et Et20. L'evaporation de la phase organique séchée fournit une huile qui est purifiée par distillation au four à boules (Kugelrohr). On obtient 9,9 g (rendement 87%) de (tertiobutyl-3 hydroxy-4 méthyl-5 phényl)-2 éthylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle.
pEb= 190°C (0,05 mmHg)
Analyse élémentaire C21H38O7P2 % Cale. C 54,30, H 8,25, P 13,34 % Tr. C 54,04, H 8,15, P 12,94
IR (film): 3400 cm-1: OH 2850: C-H aliphatique 1240: P=0 1060: P-O-C
RMN (CDCIs):
8 = 7,0-6,9 (m, 2H): H aromatique 4,2—4,05 (m, 8H): P-O-CH2-CH3 3,14 (d x t, J = 6 et 18 Hz, 2H): Ph-CH2 2,6 (t x t, J = 6 et 24 Hz, 1 H): Ph-CH2-CH 2,2 (s, 3H): CH3 1,4 (s, 9H):t-C4Ü9
1,25 (deux t, J = 7Hz, 12H): P-O-CH2-CH3 Exemple 9 (Composé 4)
(Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4phénvh-2 éthvlidènediphosphonate-1.1 de tétraéthvle
On ajoute sous azote 80 ml d'une solution éthanolique contenant du (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phé-nyl)-2 éthénylidène diphosphonate-1,1 de tétraéthyle (25,3 g, 50 mmol) à une suspension de borohydrure de lithium (3,3 g, 150 mmol) dans 250 ml d'éthanol et on reflue le mélange pendant 1 heure. On évapore le solvant et reprend le résidu dans l'éther. La phase éther est lavée successivement avec une solution de HCl à 10%, H20 jusqu'à pH 6 et finalement séchée sur MgS04. L'evaporation de la solution éther donne 24 g (47 mmol, rendement 95%) de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidènediphosphonate 1,1 de tétraéthyle.
La réduction du composé 25 peut également être effectuée par hydrogénation catalytique.
Un mélange du composé 25 (1 g, 2 mmol) et 20 mg de Palladium à 10% sur charbon actif (10% Pd/C) dans
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 422 A5
50 ml d'acide acétique est hydrogéné à température ambiante et à une pression de 1,5 atm pendant 16 heures. Apres filtration du catalyseur et évaporation du solvant on obtient 1,0 g (2 mmol, 100%) de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle.
De la platine sur charbon actif (10% Pt/C) peut également être utilisée avec de bons résultats. Un mélange de composé 25 (1 g, 2 mmol) et 20 mg 10% Pt/C dans 50 ml de CH3COOH est hydrogéné à température ambiante et 1,2 atm pendant 16 heures. Après traitement on obtient 1 g du composé 4 (2 mmol, 100%).
Le composé préparé par ces méthodes de réduction à des constantes physiques et spectroscopiques identiques à celles du produit décrit dans l'exemple 3.
Exemple 10 (Composé 8)
Acide (ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 ohénvh-2 éthvlidène- diphosphoniaue-1.1
Sous conditions anhydres, on ajoute goutte à goutte du triméthylbromosilane (5 ml, 38,6 mmol) à 10 ml d'une solution de tétrachlorure de carbone contenant du (ditertiobutyi-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle (composé 4) (1,95 g, 3,86 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 heures. On enlève l'excès de BrSiMe3 par distillation puis on traite le résidu avec 20 ml de H2O pendant 2 h. L'evaporation de la solution aqueuse fournit 1,43 g (3,6 mmol, 94%) d'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthyiidène diphosphonique-1,1.
pF = 177—178°C IR (KBr): 3600 cm"* OH 3000-2500: P-O-H 1430:t-C4Hg 1200: P = 0
Le produit 8 peut également être obtenu par hydrolyse avec l'acide chlorhydrique.
Un mélange de composé 4 (2,5 g, 50 mmol) dans 10 ml de HCl à 37% est chauffé à 115°C pendant 16 h. L'evaporation à'sec du HCl fournit 1,9 g (4,8 mmol, 96%) d'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthyiidène diphosphonique-1,1.
Exemple 11 (Composé 10)
fDitertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 phénvfl-2 éthvlidène diphosphonate-1.1 de tétraméthvle
On reflue un mélange d'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidènediphosphonique-1,1 (3,5 g, 8,9 mmol) et d'orthoformiate de triméthyle (10 g, 94 mmol) pendant 1 h. On distille le formiate de mé-thyle et le méthanol formes. On rajoute de l'orthoformiate de triméthyle frais et on reflue le mélange pendant 1 h. Apres évaporation de l'excès de réactif on obtient par distillation au four à boules (Kugelrohr) à 200°C, 0,05 mmHg 2,5 g (rendement 65%) de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthyiidène diphos-phonate-1,1 de tétraméthyle.
pF = 77-78° C IR(KBr): 3400 cm~i: O-H 2850: C-H aliphatique 1430: t-butyl 1245: P = 0 1190: P-O-Me 1030: P-O-C.
RMN (CDCI3):
8 = 7,25 et 7,05 (m, 2H): H aromatique tBu
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 422 A5
5.0 (s, 1H): OH
3,7-3,65 (deux t, J = 11 Hz, 3H): P-O-CH3
3.1 (t x d, J = 6 et 17 Hz, 2H): Ph-Cü»
2,6 (t x t, J = 6 et 24 Hz, 1 H): Ph-CH2-CH 1,35 (s, 18H) :t-C4H9
Exemple 12 (Composé 15)
fDitertiobutvl-3.5 méthoxv-4 phénvfl-1 propvlidène diphosphonate-2.2 de tétraéthvle
Le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthyiidène diphosphonate-1,1 de tétraéthyle (500 mg, 1 mmol) est ajoute à une suspension de NaH à 80% (40 mg, 1,3 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute le iodure de méthyle (1,3 ml, 6 mmol) et reflue le mélange réactionnel pendant 16 h. Après extraction Et20/H20, on sèche la phase organique et évapore à sec. Une Chromatographie sur colonne (SÌO2, CHCl3/MeOH 95/5) fournit 440 mg (0,84 mmol, 84%) du composé 15.
IR: 2980 cm-1: C-H aliphatique 1240: P = 0 1030: P-O-C SM: 534 (M+), 397 (100%, M-P03Et2)+, 233
Exemple 13 (Composé 33)
(Ditertiobutvl-3.5 acetoxv-4 phénvH-2 éthénvlidène diphosphonate-1.1 de tétraéthvle
Un mélange de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthénylidène diphosphonate-1,1 de tétraéthyle (3 g, 6 mmol) et d'une quantité catalytique de H2SO4 (50 mg) dans 3 g d'anhydride acétique est chauffé à 80°C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est verse sur de la glace et extrait par EtaO. On lave la phase organique avec H2O, sèche sur MgS04 et évapore à sec. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne (SÌO2, CHCIs/MeOH 95/5) et obtient 2,32 g (4,2 mmol, rendement 71%) du composé 33.
IR(film): 2840 cm-1: C-H aliphatique 1760: C=0 1560: C=C 1240: P=0 1030: P-O-C
Exemple 14 (Composé 17)
(Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 ohénvl thioi-4 butvlidène diphosphonate-1.1 de tétraéthvle tBu
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 422 A5
Un mélange composé de 1,0 g (3,04 mmol) de buténylidène-3 diphosphonate-1,1 de tétraéthyle préparé par réaction du méthylène diphosphonate de tétraéthyle avec du bromure d'allyle, 0,8 g (3,36 mmol) de di-tertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl mercaptan et 0,022 g (0,09 mmol) de peroxyde de benzoyle est reflué dans du benzène pendant une nuit. Après évaporation du solvant, on Chromatographie sur colonne le composé brut et obtient 0,44 g (rendement 25%) de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl thio)-4 butyli-dène diphosphonate-1,1 de tétraéthyle.
IR (film): 3400 cm-1:0-H 2850: C-H aliphatique 1430:t-butyl 1240: P=0 1020: P-O-C SM:566 (M+), 429 (M-P03Et2)+
Exemple 15 (Composé 19)
Bis (diméthvlamino) phosphinvl-1 (ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 phénvh-2 éthvlphosphonate-1 de diéthvle
Le bis (diméthylamino) phosphinyl méthylphosphonate de diéthyle est prépare par réaction du méthyl-phosphonate de diéthyle et du bis (diméthylamino) phosphorochloridate en utilisant du disopropylamidure de lithium dans du tétrahydrofuranne, d'après P. Savignac et coll., Tetrahedron Letters 26 (37), p. 4435-4438 (1985).
On ajoute du bis (diméthylamino) phosphinyl méthylphosphonate de diéthyle (1,4 g, 5 mmol) à température ambiante à une suspension de NaH à 80% (0,15 g, 5 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. Une solution de bromure de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4) benzyle (1,5 g, 5 mmol) dans 20 ml de dioxanne y est ajoutée et on reflue le mélange pendant la nuit. Après évaporation des solvants le résidu est partitionné entre H2O et CHCI3. Le résidu de la phase organique est purifié par Chromatographie sur colonne (S1O2, CHCl3/MeOH 95/5) et fournit 490 mg (rendement 20%) du composé 19.
IR (film): 3400 cm-* OH 2860: C-H aliphatique 1440:t-C4H9 1240 + 1220: P=0 1030: P-O-C
SM: (m/e)+: 504 (M+); 369 (100%, M+ -PO(NMe2)2); 135 (PO(NMe2)2)+
RMN (CDCI3)
8 = 7,08 (s, 2H): H aromatique 5,08 (s, 1H): OH 4,1-3,9 (m, 4H): P-0-CH2CH3 3,25-3,1 (grand m, 2H): Ph-CH2-CH 2,9-2,7 (grand m, 1H): Ph-CH2-ÇH 2,5 and 2,55 (deux d, J= 9 Hz, 12H): N-CH3 1,38 (s, 18H):t-C4Hg 1,15 (deux t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2CH3
Exemple 16 (Composé 16)
Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 phénvl sulfonvl méthylène diphosphonate de tétraéthvle
Une splution de 800 mg (1,26 mmol) de KHSO5 à 49,5% (hydrogéno persulfate de potassium, «oxone»)
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 675 422 A5
dans 0,8 ml de H2O est ajoutée à une solution de 400 mg de ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl thio-mé-thylènediphosphonate de tétraéthyle (composé 5) (0,84 mmol) dans 5 ml CH3OH sous agitation dans un bain de glace. Le mélange résultant est agité pendant une nuit puis on concentre sous vide pour enlever le MeOH. Le résidu est partitionné entre H2O et CH2CI2. La phase organique est lavée avec H2O jusqu'à pH neutre, concentrée et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne (CHCI3/MeOH). On obtient 200 mg (0,36 mmol, rendement 29%) de ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl sulfonyl méthylène diphosphonate de tétraéthyle.
pF =118-120°C
SM: (m/e): 556 (M*), 492 ((M-S02)+, 100%), 355 (M-P03Et2)+
Un mélange de composé 5 (400 mg, 0,76 mmol) et d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% (0,5 g, 2,5 mmol) dans 5 ml de CH2CI2 est agité à température ambiante pendant 16 h. On extrait la solution organique avec du NaHS03 saturé, NaHC03 saturé et séché sur MgSÛ4. Une Chromatographie sur colonne (CHCIs/MeOH) fournit 160 mg de produit 16 (0,28 mmol, 38%).
Exemple 17 (Composé 34)
(Ditertiobütvl-3.5 hvdroxv-4 phenvl)-2 éthénvlidène diphosphonate-1.1 de dibutvle diéthvle
Le méthylènediphosphonate de dibutyle diéthyle est préparé avec une rendement de 43% en faisant réagir le phosphite de dibutyle sodé avec le chlorométhylphosphonate de diéthyle, pEb= 140°C (0,05 mmHg), (Kugelrohr).
On synthétise le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthénylidène diphosphonate-1,1 de dibutyle diéthyle en faisant réagir du TiCU (4,94 g, 26 mmol), du ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde (3 g, 13 mmol), du méthylène diphosphonate de dibutyle diéthyle (4,4 g, 13 mmol) et de la N-méthylmorpholine (5,25 g, 52 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofuranne à température ambiante. Après Chromatographie sur colonne (CHCIs/MeOH 95/5) on obtient 2,6 g (4,6 mmol, 36%) du composé 34.
IR (film): 2980 cm-1: C-H aliphatique 1560: C-C 1430: t-C4Hg 1240: P=0 1020-970: P-O-C SM: (m/e): 560 (M+), 423 (M-P03Et2)+, 367 (M-P03Bu2)+, 311
Exemple 18 (Composé 21)
Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 ohénvlV-1 butvlidène diphosohonate-2.2 de tétraéthvle
On prépare le propylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle avec un rendement de 65% en faisant réagir du méthylènediphosphonate de tétraéthyle avec le iodure d'éthyle en présence de NaH dans le tétrahydrofuranne.
On ajoute du propylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle (1,5 g, 4,75 mmol) à une suspension de NaH à 80% (0,143 g, 4,75 mmol) dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml) et on agite le mélange jusqu'à disparition du NaH. On y ajoute du bromure de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4) benzyle (1,42 g, 4,75 mmol) dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on reflue pendant 4 heures. Après traitement et purification par Chromatographie sur colonne (SÌO2, CHCIs/MeOH 95/5) on obtient 0,9 g (1,76 mmol, 36%) du composé 21.
IR (film). 3400 cm-1: OH
tBu
H1
CH=C
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 422 A5
2850: C-H aliphatique 1440:t-butyl 1240: P = 0 1040: P-O-C
Exemple 19 (Composé 20)
(Ditertiobutvl-3.5 hvdroxv-4 phénvl thioV7 heptvlidène diphosphonate-1.1 de tétraéthvle
On prépare le bromo-7 heptylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle par réaction du méthylènediphosphonate de tétraéthyle sodé avec le dibromo-1,6 hexane.
On ajoute 20 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 4,2 mmol du sel de sodium de ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl mercaptan à 20 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant du bromo-7 heptylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle (1,89 g, 4,2 mmol). On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit. Après hydrolyse et extraction avec EfeO, on purifie le produit brut par Chromatographie sur colonne (SÌO2, CHCIs/MeOH 95/5) et on obtient 1,6 g (2,63 mmol, 62%) de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl thio)-7 heptylidène diphosphonate-1,1 de tétraéthyle.
IR (film): 3400 cm-1: OH 2940: C-H aliphatique 1430:t-C4H9 1250: P=0 1030 + 980: P-O-C SM: (m/e) 608 (M+), 371, 288 (100%), 152
16
tn o en o
co en co o ro en ro o
Table 1: Gem-diphosphonates substitués par des groupes phénols (la)
X30
&
p(o)ih2
A-C-B . P(0)Z3Z4
(la)
Composé X
pF ou pEb (mm Hg), °C
Formule
1
3-Me
5-t-Bu
4-h ch2
h
OEt
OEt
OEt
OEt
190(0,05)
C21H38°7P2
2
3-1-Pr
5-i-Pr
4-h ch2
h
OEt
OEt
OEt
OEt
195(0,05)
C22H40°7P2
3
3-sec-Bu
5-sec-Bu
4-h ch2
h
OEt
OEt
OEt
OEt
200(0,05)
«wwvt
4
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h ch2
h
OEt
OEt
OEt
OEt
62-63
C24H44°7P2
5
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h s
h
OEt
OEt
OEt
OEt
78-80
C23H42°7P2S
6
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h ch2
h
Oi-Pr
Oi-Pr
01-Pr
Oi-Pr
102-104
C28H52°7P2
7
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h ch2
h
On-Bu
On-Bu
On-Bu
On-Bu b
C32H60°7P2
8
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h ch2
h
OH
OH
OH
OH
177-178
c
9
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
s h
OH
OH
OH
OH
183-185
c
10
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
CHp h
OMe
OMe
OMe
OMe
77-78
C20H36°7P2
11
3-0Me
5-0Me
4-H
ch2
H
OEt
OEt
OEt
OEt b
d
12
3-0Me
5-OMe
4-Me ch2
h
OEt
OEt
OEt
OEt
205(0,05)
C19H34°9P2
13
6-c1
3,4-
-och2-
ch2
h
OEt
OEt
OEt
OEt
200(0,05)
C17H27C108P;
a e C, H, P analysés; résultats ±0,4S> des valeurs théoriques b = purifié par Chromatographie sur colonne c - Identifié par titration avec NaOH d = identifié par spectroscopies IR et SM
Ol Ol
Ol o
2n o
co cn co o ro cn ro o
Table 1: Gem-diphosphonates substitués par des groupes phénols (la) (sulte)
X1 . PfOjzV
3 I
XJ0—LT 4fA-C-B (la)
P(0)Z3Z4
Composé X1 X2 X3 A B Z1 Z2 Z3 Z4 pF ou pEb Formule a
(mm Hg), °C
14
3-t-Bu
5-t-Bu h
(ch2)2
h
OEt
OEt
OEt
OEt b
15
3-t-Bu
5-t-Bu
Me ch2
Me
OEt
OEt
OEt
OEt b
16
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h so2.
H
OEt
OEt
OEt
OEt
118-
17
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h s(ch2).
H
OEt
OEt
OEt
OEt b
18
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h ch2
H
OEt
OEt
On-Bu
On-Bu b
19
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h ch2
H
OEt
OEt
NMe2
NMe2
b
20
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h s(ch2)ß
H
OEt
OEt
OEt
OEt b
21
3-t-Bu
5-t-Bu
4-h ch2
Et
OEt
OEt
OEt
OEt b
C25H46°7P2 C26H48°7P2 C23H42°9P2S
C28H52°7P2 C24H46N2°5P2 C29H54°7P2S C26H48°7P2
a = C, H, P analysés; résultats 1 0,4% des valeurs théoriques b ■ purifié par Chromatographie sur colonne c = identifié par tltratlon avec NaOH d » Identifié par spectroscopies IR et SM
Ol Ol en o
4t Ol
4^ O
CO Ol ro o
Table 2: Gem-diphosphonates substitués par des groupes phénols (Ib)
"i
XJ0
P(0)Z1Z2
(CH=CH)k-(CH2)d-CH=C
(Ib)
P(0)Z3Z4
Composé
X1
X2
X3
k d
Z1
Z2
Z3
Z4
pF ou pEb (nwi Hg), °C
Formule a
22
3-Me
5-t-Bu
4-H
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt b
C21H36°7P2
23
3-i-Pr
5-i-Pr
4-H
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt
97-100
C22H38°7P2
24
3-sec-Bu
5-sec-Bu
4-H
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt
102-105
C24H42°7P2
25
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt
120-121
C24H42°7P2
26
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
0
0
01-Pr
01-Pr
Oi-Pr
Oi-Pr
131-132
C28H50°7P2
27
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
0
0
On-Bu
On-Bu
On-Bu
On-Bu
59-61
C32H58°7P2
28
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
0
0
OH
OH
OH
OH
135-137
c
29
3-OMe
5-OMe
4-H
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt b
d
30
h
3,4
-ochp- .
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt b
C17H26°8P2
31
11
3,4-
o(ch2)2-
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt b
C18H28°8P2
32
3-t-Bu
5-t-Bu
4-Me
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt b
W44°7P2
33
3-t-Bu
5-t-Bu
4-MeC0
0
0
OEt
OEt
OEt
OEt b
C26H44°8P2
34
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
0
0
OEt
OEt
OBu
OBu b
C28H50°7P2
35
3-t-Pu
5-t-Bu
4-H
1
0
OEt
OEt
OEt
OEt b
d
36
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
0
2
OEt
OEt
OEt
OEt b
d
37
3-t-Bu
5-t-Bu
4-H
0
0
o(ch2)3o
OEt
OEt b
d a = C, II, P analyses; résultats +/- 0,4% des valeurs théoriques b *> purifié par chromatographfe sur colonne c » Identifié par titration avec NaOH d = identifié par spectroscopies IR et SM
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 422 A5
Lors des analyses de routine, nous avons découvert que les dérivés gem-diphosphonates possèdent une gamme d'activités pharmacologiques, l'activité la plus marquée étant l'hyperlipidémie. (hypocholes-térolémie et/ou hypotriglycéridémie). Quelques uns des dérivés acides diphosphoniques possèdent une activité anti-inflammatoire et quelques esters diphosphonates ont une activité hypotensive, diurétique ou inotrope positive.
A) Activité hvDolipidémiante
Dans le but de découvrir de nouveaux médicaments hypolipidémiante, nous avons administré les nouveaux diphosphonates décrits dans cette demande de brevet à des souris. Ces rongeurs ont en effet des niveaux de lipides plasmatiques relativement proches de l'homme (chez qui leur concentration est généralement supérieure à 150 mg/dl). Par exemple, chez la souris dont ie régime alimentaire est normal, les niveaux de cholestérol et de triglycérides plasmatiques sont de l'ordre de 100 mg/dl alors que pour le rat les valeurs correspondantes sont proches de 50 mg/dl. D'autres chercheurs ont récemment examiné l'utilisation de la souris et ont conclu que cette espèce est un bon modèle pour évaluer les nouveaux produits et les comparer aux médicaments dont l'efficacité dans le traitement des hyperlipidémies humaines est connue. (Les effets de fénofibrate, gemfibrozil et de l'acide nicotinique sur les niveaux de lipoprotéines plasmatiques chez la souris normale et hyperlipidémique, un modèle proposé pour le screening de médicaments.. Olivier, P. et al. Atherosclerosis 70. p.107-114,1988).
1) Méthodes
Dans chaque expérience de screening, trente souris de souche OFi pesant entre 25 g et 35 g sont divisées en 5 groupes comprenant chacun 6 animaux. Quatre groupes reçoivent les composés à tester, ou les médicaments de référence; le cinquième groupe sert de contrôle. Les produits sont dissous dans l'éther diéthylique. On ajoute la solution éthérée à la nourriture et on évapore l'éther.
Tous les produits sont testés à la concentration finale de 0,1% dans la nourriture pour animaux, équivalente à une prise quotidienne d'environ 180 mg/kg. Les animaux sont nourris pendant 10 jours, puis après un jeûne- d'une nuit ils sont sacrifiés par décapitation sous anesthésie à l'éther. Les échantillons de sang sont recueillis dans des tubes contenant de l'EDTA.
Le cholestérol et les triglycérides plasmatiques sont mesurés par des méthodes enzymatiques (kits de Ames No. 6376 et No. 6630). Les valeurs moyennes de cholestérol ou de triglycérides de chaque groupe recevant les produits à tester ou les médicaments de référence sont exprimés en pourcent de la valeur moyenne obtenue avec le contrôle contemporain.
2) Résultats
Une série de dérivés diphosphonates (les composés 4, 6, 7, 25, 3 et 5) est fortement hypocholestérol-émique, le plus puissant étant le produit 25 (-40%). Le Clofibrate, le gemfibrozil et le fénofibrate, médicaments utilisés en clinique pour le traitement de l'hyperlipidémie, sont moins hypocholestérolémiques que beaucoup de diphosphonates testés. Le fénofibrate est le plus efficace (-15%) des médicaments de référence étudiés. Dans la publication précitée (Olivier, P. et al.) une activité hypocholestéroiémiante similaire a été mesurée chez la souris qui a reçu le fénofibrate et d'autres dérivés fibrates.
Nous avons observé une hypotriglycéridémie significative avec les composés Nos. 6, 7, 25, 22, 23, 3 et 5. Il est à noter que les composés 19, 22 et 3 diminuent les triglycérides plasmatiques de plus de 44%, valeurs qui ne sont pas atteintes avec des médicaments de référence évalués simultanément. Le gemfibrozil s'est révélé le plus efficace des médicaments hypotriglycéridémiques testés (-35%), un résultat qui est en accord avec les valeurs publiées dans la littérature.
Le mécanisme exact par lequel les diphosphonates baissent les lipides plasmatiques jn vivo n'est pas connu. Par contre, des recherches sur des préparations jn vitro démontrent que ces composés inhibent et interfèrent avec des enzymes essentiels impliqués dans la synthèse et le métabolisme du cholestérol, plus spécifiquement: I'acyl-CoA, cholestérol acyltransférase (ACAT), les lipases, etc. qui sont donc des sites possibles d'activité.
B) Activité anti-inflammatoire 1) Méthodes
Nous avons examiné les effets anti-inflammatoires de quatre diphosphonates sélectionnés en utilisant le modèle de l'œdème de la patte de rat induite par la kappa carragénine. L'œdème est induit sur la patte arrière droite de chaque animal par une injection unique dans l'aponeurose plantaire de 0,1 ml d'une solution à 1% (poids/volume) de kappa carragénine en solution dans du NaCI a 0,9%. Les composés à tester (100 mg/kg) et le médicament de référence (indométhacine 30 mg/kg) sont administrés par gavage 1 heure avant l'induction de l'œdème par injection de la carragénine.
Le volume de la patte arrière droite de chaque animal est mesuré à 0,1, 2,5 et 4 heures après l'injection de la carragénine (seules les valeurs à 4 heures sont rapportées).
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 422 A5
2) Résultats
Comme prévu, l'indométhacine empêche complètement l'augmentation du volume de la patte. Les composés 8 et 28 montrent une activité inhibitrice significative alors que leurs esters éthyles correspondants n'ont qu'une activité minimale.
Ces résultats indiquent que les acides diphosphoniques tels que le composé 8 sont anti-inflammatoires dans ce modèle animal.
Table 3
Acitivité hypolipidémique des diphosphonates de formule (I) et des médicaments de référence
Composés Cholestérol Triglycérides (I) (% contrôle) (% contrôle)
4
-12
-1
6
-37
-34
7
-23
-15
8
-2
+ 19
19
-6
-44
3
-19
-46
5
-22
-24
25
-40
-21
22
+ 2
-45
23
+ 4
-11
27
0
+ 7
28
-9
-5
30
-5
-6
13
-5
+ 38
Médicaments de référence
Clofibrate
+ 4
-5
Gemfibrozil
-7
-35
Fénofibrate
-15
-2
Table 4
Activité anti-inflammatoire des diphosphonates de formule (I)
et de l'indométhacine
Inhibition de l'augmentation du volume de la patte arrière droite de rat (4 heures après l'induction de l'œdème)
Composés testés % Changement par rapport au contrôle
Contrôle
0
Indométhacine
-92,3
Composé 4
+ 1,5
Composé 8
-54,2
Composé 25
-5,8
Composé 28
-25,0
Les gem-diphosphonates de formule (I) peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'hyperlipidémie et peuvent être administrés de préférence sous la forme de capsules, comprimés ou granulés. Dans ce but, le principe actif devrait être mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Dans le contexte de ce brevet, le terme excipient pharmaceutique désigne une substance solide ou liquide servant à diluer, à remplir ou à enrober. Quelques exemples de substances qui peuvent jouer le
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 422 A5
rôle d'excipients pharmaceutiques sont les suivants: les sucres, les amidons, la cellulose et ses dérivés, l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, la gomme adragante pulvérisée, le malt, la gélatine, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le sulfate de calcium, des huiles végétales, le cacao, des polyois, la glycérine, la mannite, l'agaragar, l'acide alginique, de l'eau exempte de produits pyrogènes, une solution saline isotonique, et des solutions de tampons phosphates, ainsi que d'autres substances non toxiques compatibles utilisées dans les formulations pharmaceutiques. Il peut également y avoir présence d'agents mouillants et de lubrifiants comme le lauryl sulfate de sodium, ainsi que des agents colorants, des agents aromatiques et des antiseptiques.
L'excipient pharmaceutique associé aux diphosphonates est utilisé à une concentration suffisante pour que le rapport entre la taille et la dose soit pratique. L'excipient pharmaceutique constitue en général de 0,1% à 99% du poids de la composition totale. Les capsules et les comprimés sont préparés par des méthodes usuelles à partir des gem-diphosphonates sous leurs formes liquides ou cristallines selon les exemples ci-dessous.
Exemple d'une formulation de capsule
Ingrédients mg/capsule
Composé 7 300 Gélatine 100 Polyéthylène Glycol 1000 600 Sortiate de potassium 0J5
Exemple d'une formulation de comprimé
Ingrédients mg/comprimé
Composé 25 500 Hydroxypropyl méthylcellulose 500 Stéarate de magnésium 3
Pour le traitement de maladies particulières, des préparations contenant un gem-diphosphonate dont l'activité pharmacologique est acceptable peuvent être administrés sous forme de solution, de suspension, d'émulsiori, ou par injection intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. L'administration de diphosphonates par voie rectale peut également être effectuée, en incorporant le principe actif dans une base composée de gels, pour fabriquer des suppositoires.

Claims (1)

  1. Revendications
    1. Dérivés gem-diphosphonates substitues par des groupes phénols de formule (I):
    p{Q)zhz
    (D
    P(0)Z3Z4
    ou:
    - Zi, Z2, Z3 et Z4 indentiques ou différents sont:
    - OR où R est H, un groupe alkyle droit, ramifié ou cyclique ayant de 1 à 8 atomes de carbone,
    - OM ou M est un ion alcalin ou alcaiino-terreux, un groupe ammonium NR4 où R à la même définition que précédemment,
    - NR2 ou R a la même définition que précédemment,
    - Z1, Z2 et Z3, Z4 peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 2 à 8 atomes de carbone,
    - X1, X2 identiques ou différents sont H, un atome halogène, un groupe alkyle ou alkoxy droit, ramifié ou cyclique ayant de 1 à 8 atomes de carbone,
    - X3 est H, un groupe alkyle R1 de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acyle C(0)R1, un groupe carba-myle C(0)NHR1 où R1 est comme décrit précédemment: X30 et l'un des deux autres substituants X1 ou X2 peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
    22
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    CH 675 422 A5
    - A est -CH=CH-CH2-, -(CH2)n-, -0(CH2)n-, -S-, -S(CH2)n, -S02(CH2)n-, où n est un nombre entier compris entre 1 et 7, -(CH=CH)k-(CH2)d-CH= où k est zéro ou 1 et d est un nombre entier compris entre zéro et 4,
    - B est H, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
    -1 est zéro ou '1, à condition que t soit zéro seulement quand A est -(CH=CH)k-(CH2)d-CH= où k et d sont comme décrits précédemment.
    2. Alkylidène diphosphonates substitués par des groupes phénols de formule (la), selon la revendication 1
    A-C-B (la)
    P(0)Z3Z4
    où X1, X2, X3, A, B, Z1, Z2, Z3, Z4 sont comme décrits précédemment.
    3. Alkénylidène diphosphonates substitués par des groupes phénols de formule (Ib) selon la revendication 1
    P(0)Z1Z2 /
    (CH=CH)k-(CH2)d-CH=C (Ib)
    P(0)Z3Z4
    où X1, X2, X3, k, d, Z1, Z2, Z3, Z4 sont comme décrits précédemment.
    4. (Ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthénylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle selon la revendication 1.
    5. (Tertiobutyl-3 hydroxy-4 méthyl-5 phényl)-2 éthénylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle selon la revendication 1.
    6. (Disecondairebutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle selon la revendication 1.
    7. (Ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidènediphosphonate-1,1 de tétraisopropyle selon la revendication 1.
    8. (Ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidènediphosphonate-1,1 de tétrabutyle selon la revendication 1.
    9. (Ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthylidènediphosphonate-1,1 de tétraéthyle selon la revendication 1.
    10. Ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl thiométhylène diphosphonate de tétraéthyle selon la revendication 1.
    11. Acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthénylidènediphosphonique-1,1 selon la revendication 1.
    12. Acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 éthyiidène diphosphonique-1,1 selon la revendication
    1.
    13. Procédé de préparation des composés de formule (la) selon la revendication 2, qui consiste à faire réagir un composé de formule II
    X1
    x3°xrj§}A-Y
    où Y = Cl, Br ou
    23
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 675 422 A5
    avec un composé diphosphonate de formule III
    p{o)ihz
    I
    H-C-B III
    P(0)Z3Z4
    en présence d'une base.
    14. Procédé selon la revendication 13, où l'anion du composé diphosphonate de formule III, formé in situ en faisant réagir III avec une base telle que l'hydrure de sodium, est mis à réagir avec un halogénure de formule II, où Y = Cl ou Br, dans un solvant qui est un hydrocarbure tel que le toluène ou le benzène ou un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou un mélange de deux des solvants précédents à une température entre 65°C et 110°C.
    15. Procédé selon la revendication 13, où l'anion du composé diphosphonate de formule III, formé in situ en faisant réagir III avec une base telle que le n-butyl lithium, est mis à réagir un disulfure de formule II
    X30
    X1
    r©"A"Y 11 ' Y=
    dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le benzène à une température entre -78°C et 40°C.
    16. Procédé de préparation de composés de formule (1b) selon la revendication 3, qui consiste à faire réagir une aldéhyde de formule IV
    X30
    H I
    (CH=CH)k-(CH2)d-00 IV
    avec un diphosphonate de formule V
    P(0)Z1Z2
    I
    CH2 V
    P(0)Z3Z4
    en présence de tétrachlorure de titane et d'une amine tertiaire, dans un solvant éthéré, et à une température entre 0°C et 30°C.
    17. Procédé de préparation de composés de formule (la) selon la revendication 2 où A est (CH2-CH)k-(CH2)d-CH2 où k est zéro ou 1, d est un nombre entier compris entre zéro et 4, B est H et t est 1, qui consiste à réduire les composés (1b) en utilisant un hydrure complexe, dans l'éthanol ou dans le méthanol et à une température entre 25°C et 80°C, ou par hydrogénation catalytique en utilisant le gaz hydrogène comme réactif et le palladium ou le platine adsorbé sur le charbon actif comme catalyseur, dans un solvant polaire, à température ambiante et à une pression entre 1 atm et 4 atm.
    18. Procédé de préparation d'acides diphosphoniques (I) selon la revendication 1 ou Z> = Z2 = Z3 = Z* = OH par hydrolyse d'un ester diphosphonate de formule I où Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OR1 avec de l'acide chlor-
    24
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 675 422 A5
    hydrique concentre à température de reflux ou avec le bromotriméthylsilane suivi par le traitement avec de l'eau.
    19. Procédé de préparation des composés diphosphonates de tétraméthyle de formule (I) selon la revendication 1, où Z1 = Z2 = Z3= Z4 = OMe en faisant réagir les acides diphosphoniques obtenus comme décrits dans la revendication 18 avec l'orthoformiate de triméthyle à température de reflux.
    20. Procédé de préparation de composés (la) selon la revendication 2, où A = S-(CH2)n- ou 0-(CH2)n qui consiste à faire réagir respectivement un dérivé thiohydroquinone de formule VI,
    VI
    ou un dérivé hydroquinone de formule VII
    ,1
    "i#"
    x30 —IS A-4-0H VII
    X'
    avec un bromoalkylidènediphosphonate de formule VIII
    PÇO^Z2 )
    Br-(CH2)n-CH VIII
    P(0)Z3Z4
    en présence d'une base.
    21. Procédé de préparation de composés (la) selon la revendication 2 où A est S(CH2)n et n est une nombre entier plus grand ou égal à 3 qui consiste à faire réagir le dérivé thiohydroquinone de formule VI telle que définie dans la revendication 20 et un alkénylidène de formule XI
    pion1!2
    S\iCHz)m-CH IX, m = n-2
    P(0)Z3Z4
    en présence d'un agent initiateur de radicaux.
    22. Procédé de préparation de composés (la) selon la revendication 2 où A est S02(CH2)n qui consiste à oxyder les composés (I) où A = S-(CH2)n en utilisant l'acide m-chloroperbenzoïque ou le hydrogé-nopersulfate de potassium.
    23. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un diphosphonate de formule (I), selon la revendication 1, en combinaison avec un support acceptable phar-maceutiquement.
    25
CH1239/88A 1988-03-31 1988-03-31 CH675422A5 (fr)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1239/88A CH675422A5 (fr) 1988-03-31 1988-03-31
IE80289A IE62692B1 (en) 1988-03-31 1989-03-13 Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US07/323,334 US5043330A (en) 1988-03-31 1989-03-14 Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZW37/89A ZW3789A1 (en) 1988-03-31 1989-03-15 Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives,process for their preparation and pharmaceuticals containing them
DE8989104656T DE68904104T2 (de) 1988-03-31 1989-03-16 Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
EP89104656A EP0339237B1 (fr) 1988-03-31 1989-03-16 Dérivés de gem-diphosphonates à substitution phénolique, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ES89104656T ES2011210T3 (es) 1988-03-31 1989-03-16 Derivados de gem-difosfonato substituido, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AT89104656T ATE84040T1 (de) 1988-03-31 1989-03-16 Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE198989104656T DE339237T1 (de) 1988-03-31 1989-03-16 Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
MYPI89000332A MY103850A (en) 1988-03-31 1989-03-16 Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
IL8964989A IL89649A (en) 1988-03-31 1989-03-17 History also - Phosphonate converted to phenol, their preparation and pharmaceutical preparations containing the same
ZA892126A ZA892126B (en) 1988-03-31 1989-03-21 Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA000594468A CA1338495C (fr) 1988-03-31 1989-03-22 Derives de substitution phenoliques de gem-diphosphonate; methode de preparation et compositions pharmaceutiques a base de ces derives
DK198901481A DK173936B1 (da) 1988-03-31 1989-03-28 Phenolsubstituerede gem-diphosphonatderivater, fremgangsmåder til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
NZ228516A NZ228516A (en) 1988-03-31 1989-03-29 Phenol-substituted gem-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions
NO89891317A NO891317L (no) 1988-03-31 1989-03-29 Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive difosfat-derivater.
AR89313527A AR247569A1 (es) 1988-03-31 1989-03-29 Procedimiento para preparar derivados de gem-difosfonato sustituidos por fenol
FI891538A FI92933C (fi) 1988-03-31 1989-03-30 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten fenolisubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi
HU891595A HU203556B (en) 1988-03-31 1989-03-30 Process for producing geminal diphosphonate derivatives substituted with phenol and pharmaceutical compositions containing them
PT90175A PT90175B (pt) 1988-03-31 1989-03-30 Processo para preparacao de derivados de gem-difosfonato substituidos por fenol e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU32243/89A AU612475B2 (en) 1988-03-31 1989-03-30 Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR1019890004076A KR0147830B1 (ko) 1988-03-31 1989-03-30 페놀 치환된 젬-디포스포네이트 유도체, 이의 제조방법 및 제약학적 조성물
CN93116289A CN1086820A (zh) 1988-03-31 1989-03-30 酚取代的偕二膦酸酯衍生物的制备方法
CN89101830A CN1024555C (zh) 1988-03-31 1989-03-30 酚取代的偕二膦酸酯衍生物的制备方法
PH38417A PH27603A (en) 1988-03-31 1989-03-31 Phenol substituted gemdiphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP1083855A JPH0822865B2 (ja) 1988-03-31 1989-03-31 フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物
GR90300002T GR900300002T1 (en) 1988-03-31 1991-06-07 Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US07/738,430 US5128331A (en) 1988-03-31 1991-07-31 Method for lowering plasma lipid levels or blood pressure
GR930400629T GR3007442T3 (fr) 1988-03-31 1993-03-23

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1239/88A CH675422A5 (fr) 1988-03-31 1988-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH675422A5 true CH675422A5 (fr) 1990-09-28

Family

ID=4205733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1239/88A CH675422A5 (fr) 1988-03-31 1988-03-31

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5043330A (fr)
EP (1) EP0339237B1 (fr)
JP (1) JPH0822865B2 (fr)
KR (1) KR0147830B1 (fr)
CN (2) CN1024555C (fr)
AR (1) AR247569A1 (fr)
AT (1) ATE84040T1 (fr)
AU (1) AU612475B2 (fr)
CA (1) CA1338495C (fr)
CH (1) CH675422A5 (fr)
DE (2) DE339237T1 (fr)
DK (1) DK173936B1 (fr)
ES (1) ES2011210T3 (fr)
FI (1) FI92933C (fr)
GR (2) GR900300002T1 (fr)
HU (1) HU203556B (fr)
IE (1) IE62692B1 (fr)
IL (1) IL89649A (fr)
MY (1) MY103850A (fr)
NO (1) NO891317L (fr)
NZ (1) NZ228516A (fr)
PH (1) PH27603A (fr)
PT (1) PT90175B (fr)
ZA (1) ZA892126B (fr)
ZW (1) ZW3789A1 (fr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
JPH05163150A (ja) * 1991-05-13 1993-06-29 E R Squibb & Sons Inc アテローム性動脈硬化症の抑制・治療剤
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
CA2067974A1 (fr) * 1991-05-13 1992-11-14 Scott A. Biller Methode pour abaisser le taux de cholesterol grace a un phosphonomethylphosphinate, inhibiteur de la squalene synthetase
DK0594857T3 (da) * 1991-09-05 1998-10-07 Toray Industries Methandiphosphonsyrederivat, fremstilling deraf ogmedicinsk anvendelse deraf
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
FR2683529B1 (fr) * 1991-11-12 1994-02-04 Bretagne Occidentale Universite Composes pharmaceutiques gem-diphosphonates analogues du cis-platine.
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE69330114T2 (de) * 1992-07-10 2001-08-02 Toray Industries, Inc. Methandiphosphonat-derivat, dessen produktion und dessen verwendung als arzneimittel
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
US5434288A (en) * 1992-12-01 1995-07-18 Monsanto Company PLA2 inhibitors
ZA941088B (en) * 1993-02-19 1995-09-27 Symphar Sa Substituted ketophosphonates the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU674059B2 (en) * 1993-02-25 1996-12-05 Toray Industries, Inc. Process for producing methanediphosphonate compound
US5419845A (en) * 1994-03-15 1995-05-30 Basf Corporation Perfluorinated gemdiphosphonates as corrosion inhibitors for antifreeze coolants and other functional fluids
ATE235499T1 (de) * 1994-08-24 2003-04-15 Toray Industries Verfahren zur herstellung einer methanphosphonsäureverbindung
CH690163A5 (fr) * 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
GB9603637D0 (en) * 1996-02-21 1996-04-17 Smithkline Beecham Plc Process
EP0952834A2 (fr) * 1996-05-15 1999-11-03 The University of Sheffield Inhibiteurs d'isopentenyle pyrophosphate isomerase (ipi) ou de prenyle transferase
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
EA009987B1 (ru) * 1997-05-14 2008-04-28 Атеродженикс, Инк. Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
GB0019272D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Pharmaceutical compounds
WO2002087556A2 (fr) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Procedes d'accroissement des taux de cholesterol hdl du plasma et d'amelioration de la fonctionnalite hdl avec des monoesters de probucol
EP1435970A4 (fr) * 2001-10-18 2005-05-04 Ilex Products Inc Methode de traitement de la peau avec des derives de diphosphonate
EP1485106A2 (fr) * 2002-02-19 2004-12-15 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate et modulateurs d'apolipoproteine e diphosphonate
US20060205692A1 (en) * 2002-05-11 2006-09-14 Montes Imber F 1,1-and 1,2-Bisphosphonates as apoliprotein e modulators
WO2004064781A2 (fr) * 2003-01-14 2004-08-05 Adam Heller Phenols substitues anti-inflammatoires et compositions elastomeres pour l'administration de medicaments par voie orale
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
CA2646334A1 (fr) * 2006-03-17 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Composes de biphosphonates et procedes
US8252840B2 (en) * 2007-03-26 2012-08-28 Salutria Pharmaceuticals Llc Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
EP3209671B8 (fr) * 2014-10-21 2019-07-31 Council of Scientific and Industrial Research Esters de phosphonate d'alkylidène en tant qu'inducteurs de p-glycoprotéine
WO2018236221A2 (fr) * 2017-06-03 2018-12-27 Can Holding B.V. Dissolution de dépôt de peptide neurodégénératif

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA777769A (en) * 1963-03-18 1968-02-06 H. Roy Clarence Substituted methylene diphosphonic acid compounds and detergent compositions
DE1302557B (fr) * 1963-04-09 1971-08-26
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4416877A (en) * 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
CH664158A5 (fr) * 1984-07-18 1988-02-15 Symphar Sa Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6259935B1 (en) * 1997-06-24 2001-07-10 Matsushita Electrical Industrial Co., Ltd. Electro-mechanical-acoustic transducing device

Also Published As

Publication number Publication date
DK148189A (da) 1989-10-17
ZA892126B (en) 1989-11-29
NO891317D0 (no) 1989-03-29
AR247569A1 (es) 1995-01-31
EP0339237A3 (fr) 1991-01-09
ES2011210T3 (es) 1994-01-01
MY103850A (en) 1993-09-30
IE62692B1 (en) 1995-02-22
DE68904104T2 (de) 1993-06-17
AU3224389A (en) 1989-10-05
AU612475B2 (en) 1991-07-11
NO891317L (no) 1989-10-02
GR900300002T1 (en) 1991-06-07
FI891538A (fi) 1989-10-01
IE890802L (en) 1989-09-30
ZW3789A1 (en) 1989-08-23
US5043330A (en) 1991-08-27
KR0147830B1 (ko) 1998-08-17
PT90175A (pt) 1989-11-10
HUT50482A (en) 1990-02-28
PT90175B (pt) 1994-06-30
HU203556B (en) 1991-08-28
IL89649A0 (en) 1989-09-28
IL89649A (en) 1995-07-31
FI92933C (fi) 1995-01-25
NZ228516A (en) 1990-12-21
FI92933B (fi) 1994-10-14
DK173936B1 (da) 2002-02-25
CN1086820A (zh) 1994-05-18
KR890014569A (ko) 1989-10-24
DE68904104D1 (de) 1993-02-11
US5128331A (en) 1992-07-07
GR3007442T3 (fr) 1993-07-30
ES2011210A4 (es) 1990-01-01
CN1036772A (zh) 1989-11-01
DK148189D0 (da) 1989-03-28
FI891538A0 (fi) 1989-03-30
CA1338495C (fr) 1996-07-30
EP0339237B1 (fr) 1992-12-30
JPH0222285A (ja) 1990-01-25
DE339237T1 (de) 1990-02-08
ATE84040T1 (de) 1993-01-15
CN1024555C (zh) 1994-05-18
EP0339237A2 (fr) 1989-11-02
JPH0822865B2 (ja) 1996-03-06
PH27603A (en) 1993-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH675422A5 (fr)
US4732998A (en) Bisphosphonic acids and esters
GB2043072A (en) Diphosphonate compounds
EP0121088B1 (fr) O-Acyl-alcanediol-phospholipides, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques les contenant
CH664158A5 (fr) Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2615516A1 (fr) Inhibiteurs de la hmg-coa reductase, contenant du phosphore, nouveaux intermediaires de ces inhibiteurs et procede pour leur preparation
US5374628A (en) Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
RU2042659C1 (ru) Способ получения производных 1-арил-2-арилоксиэтана
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4363817A (en) Enol acylate analogs of E1 and E2 prostaglandins
JPH08501794A (ja) 抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸
JPH05500208A (ja) カルシウム代謝異常による疾病用治療剤
FI91966C (fi) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden alkyylifosfonoseriinien valmistamiseksi
CA1315278C (fr) Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, et leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH644101A5 (fr) Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH0629218B2 (ja) ポリプレニル系化合物
US5104863A (en) Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
Macomber et al. Reactions of oxaphospholenes. 2. Hydrolysis of neopentyl esters, phenyl esters, and amides
LU87143A1 (fr) Intermediaires et procedes pour la preparation de tetrazoles antihypercholesterolemiques
EP0329124A2 (fr) Métabolites de dérivés de l'acide pentandioique
KR20010031269A (ko) 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
Iorga et al. Carbanionic Displacement Reactions at Phosphorus: Synthesis and Reactivity of 5, 5-Dimethyl-2-oxo-2-(1, 3-dithian-2-yl)-1, 3, 2-dioxaphosphorinane
SU231548A1 (ru) Способ получепия производных фосфетана
JPH05239078A (ja) 新規オキサゾリジノン誘導体
WO1991016330A1 (fr) Prodrogues d'amethopterine(methotrexate), produits intermediaires, procede de preparation et compositions les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased