HU203556B - Process for producing geminal diphosphonate derivatives substituted with phenol and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing geminal diphosphonate derivatives substituted with phenol and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203556B
HU203556B HU891595A HU159589A HU203556B HU 203556 B HU203556 B HU 203556B HU 891595 A HU891595 A HU 891595A HU 159589 A HU159589 A HU 159589A HU 203556 B HU203556 B HU 203556B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
diphosphonate
butyl
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU891595A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50482A (en
Inventor
Lan Nguyen
Eric Niesor
Hieu Phan
Pierre Maechler
Craig Bentzen
Original Assignee
Symphar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar Sa filed Critical Symphar Sa
Publication of HUT50482A publication Critical patent/HUT50482A/hu
Publication of HU203556B publication Critical patent/HU203556B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4423—Amides of poly (thio)phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Számos epidemiológiai tanulmány azt mutatja, hogy magas szérumkoleszterinszinttel rendelkező em- 5 berek nagy mértékben ki vannak téve a koszorúartériás betegségek kifejlődése rizikójának. A Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial reports meggyőző és döntő érveket sorakoztatott föl arra vonatkozóan, hogy a szérum koleszterinszintjének hl- 10 pokoleszterin hatóanyagokkal történő csökkentése csökkenti a szívkoszorúér-betegségek rizikóját (The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. Journal of the American MedicalAssocia- 15 tion 251, 351-364., /1984/. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. Π, Therelationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol Iowering. Journal of the American Medical association 251, 365-374., 20 /1984/).
Emellett a Helsinkiben nemrégiben végzett kísérletek azt mutatták, hogy a gemf ibrozillal végzett kezelés, amely a szérum lipoprotein-szintjének módosításával és a plazma trigliceridjének csökkentésével társult, 25 férfiak esetén csökkenti a diszlipemiával társuló szívkoszorúér-betegségek előfordulását (The New England Journal of Medicine 317, (20), 1237-1245 /1987/).
Vizsgálták a fenollal helyettesített geminális di- 30 foszfonátokat, és úgy találták, hogy* ezek potenciális hipolipidémiás és lipidátalakító szerek, és emellett némelyik hipotenzív aktivitással is rendelkezik. Ezek a geminális difoszfonátok tehát potenciálisan használható szerek diszlipémia és ehhez társuló kardiovasz- 35 kuláris betegségek kezelésére.
H. Gross és munkatársai a Journal f. prakt. Chemie 577(6), 890-896 [1975]; 578(3), 403-408 [1976] és 320(2), 344-350 [1978] helyen ismertetik a [3,5di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-metilidén-diszfonsav 40 és ezek metil-, etil- és propilésztereinek előállítását. A vegyületek alkalmazására azonban nem utal ez a leírás.
W. Lehnert a Tetrahedron 30, 30-305 [1975] helyen ismerteti az egyszerű fenil-etenilidén-difoszfo- 45 nát és -karboxi-foszfonát-észterek előállítását anélkül, hogy információt adna ezek alkalmazhatóságára.
A 4 696 920 számú [1987] amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a tetraetil- és tetrabutil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-l,3- 50 propiiidén-difoszfonát előállítását és alkalmazhatóságát a lassú kalciumcsatomák diszfunkciójával társuló vagy azáltal okozott kardiovaszkuláris betegségek kezelésére.
A 2 043 072 számú [1979] nagy-britanniai szaba- 55 dalmi leírás ismerteti a nem-helyettesített fenil- és fenoxi-alkilidén-l,l-difoszfonsavak és ezek metil- és etilésztereinek előállítását és antiateroszklerotikus szerekként való alkalmazását.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű ve- 60 gyületek előállítására, ahol
Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig
- OR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
- OM, ahol M jelentése alkáli- vagy alkálif öldf émion,
- NR2, ahol R jelentése a fenti,
- Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alkilidén-dioxi-gyűrűt alkothat,
X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkoxicsoport,
X3 jelentése hidrogénatom, R1 alkil-, -COR1 acücsoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X3O és X1 vagy X3O és X2 együttesen egy 1-4 szénatomos alkilidén-dioxi-gyűrűt alkothat,
A jelentése -(CH^-, -S- -SO2-, S(CH2)n-, (CH-CHj^CH^jj-CH-, ahol n értéke 1-6, k értéke 0 vagy 1, esd értéke 0,
B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, t értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy t értéke csak akkor 0, ha A jelentése -(CH-CH)2)d-CH- csoport, ahol k és d jelentése a fenti.
Az (I) általános képlet tehát magában foglalja az (la) általános képletű fenollal helyettesített alkilidéndifoszfonátokat és az (lb) általános képletű alkenilidén-difoszfonátokat. Az (la) és (lb) általános képletben X1, X2, X3, A, B, k, d, Z1, Z2, Z3, Z4 jelentése a fenti.
Az (la) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, amelyekben
X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X3 jelentése hidrogénatom,
A jelentése -(CH^-, -S-, -SO2-, -S-ÍCH^, ahol n értéke 1-6,
B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z1, Z2, Z3, Z4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidroxü-, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos aikilidén-dioxi-csoportot alkot.
Az (lb) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, amelyekben
X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő 1-8 szénatomos alkilcsoport,
X3 jelentése hidrogénatom, k értéke 0 vagy 1, és d értéke 0,
Z1, Z2, Z3, Z4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alkilidén-dioxi-csoportot alkot.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (ΙΠ) általános képletű difoszfonátokat egy bázissal, például nátrium-hidriddel, fémnátriummal, nátrium-alkoxiddal, n-butil-lítiummal vagy
HU 203556 Β lítium-diizopropil-amiddal reagáltatunk. A (ΙΠ) általános képletű vegyűlet így képzett anionjával azután (Π) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, és így az (la) általános képletű helyettesített difoszfonátokat kapjuk
A reakciót oldószerben, például hexánban, heptánban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban, metil-terc-butil-éterben vagy Ν,Ν-dimetíl-formamidban hajtjuk végre. Az oldószereket önmagukban vagy elegyben alkalmazhatjuk az oldószer megkívánt polaritásától függően. A reakciót -78 ’C és az oldószer, illetve oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük A reakcióidő néhány óra és néhány nap között változik
Abban az esetben, ha A jelentése szénatom, az alkalmas (Π) kiindulási vegyűlet a bisz(helyettesített fenol)-diszulfid, és az előnyös bázis n-butü-lítium.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ib) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (TV) általános képletű aldehidet egy (V) általános képletű difoszfonáttal kondenzálunk titán-tetraklorid és egy tercier amin, például metilmorfolin vagy piridin katalizátor jelenlétében.
A reakciót éteroldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban végezzük A reakcióelegy polaritását módosíthatjuk úgy, hogy egy nem-poláros oldószert, például, tetraklór-metánt adagolunk A reakcióhőmérséklet -15 és 40 ‘C hőmérséklet között, előnyösen 0 és 30 ’C között változhat.
A kapott (Ib) általános képletű alkenilidén-difoszfonátokat azután a megfelelő (la) általános képletű alkilidén-difoszfonátokká redukálhatjuk, ahol B jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha az (Ib) általános képletű vegyületek két kettőskötést tartalmaznak, azaz, ha k értéke 1, a redukció kőrühnényeinekmegválasztásával vagy részben telített (la) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A jelentése -(CH-CH)k(CH^-CHg- és B jelentése hidrogénatom, vagy teljesen telített $a) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A jelentése -(CHj-CH^/CH^-CH^ és B jelentése hidrogénatom.
A részben telített (la) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -(CH-CH)k-(CH2)d-CH2- és B jelentése hidrogénatom, elsősorban akkor kapjuk, ha (Ib) ál talán os képletű vegyületeket, ahol k értéke l.egy komplex hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel vagy Iítium-hidriddel poláros oldószerben, például metanolban, etanolban, -15 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten redukálunk.
A teljesen telített (la) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -(CH2-CH2)k-(CÍ^)d-CH2- és B jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy (la) általános képletű vegyületeket, ahol k értéke 1, fölös mennyiségű komplex hidrid, például nátrium-bórhidrid vagy lítium-bór-hidrid segítségével metanolban vagy etanolban szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten redukálunk.
A redukciót katalitikus hidrogénezéssel is végezhetjük, katalizátorként aktívszénen abszorbeált palládiumot vagy platinát alkalmazva. Ebben az esetben alkalmas oldószer például a metanol, etanol, dimetoxietán, dioxán, tetrahidrofurán és ecetsav. A redukciót szobahőmérsékleten 1-4 atmoszféra nyomáson végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az A és B reakcióvázlat szemlélteti.
A kapott (I) általános képletű vegyületek azután a C reakcióvázlaton szemléltetett módon átészterezhetők.
Egyik Uyen módszer szerint például az (I) általános képletű tetraetUésztereket, ahol Z’-Z4 jelentése etoxiesoport, sósavval vagy bróm-trimetü-szüánnal és vízzel hídrolizáljuk, így a megfelelő difoszfonsavakat kapjuk, ahol Z*-Z4 jelentése hidroxUcsoport. Ez utóbbi vegyületeket azután trialkU-ortoformiáttal alküezzük, így a megfelelő tetraalkU-észtereket kapjuk.
Egy másik módszer szerint a tetraetü-észtereket bróm-trimetii-sziláxmal és foszfor-pentakloríddal reagáltatjuk, így difoszfonU-tetrakloridot kapunk. Ezeknek az intermediereknek az észterezését különböző alkoholokkal vagy diótokkal végezhetjük, igy olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Z‘ és Z2. illetve Z3 és Z4 jelentése külön-külön alkoxiesoport vagy együttesen alkflidén-dioxi-csoport.
Az olyan (la) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -S-(CH2)n- vagy O/CH^- úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIH) általános képletű bróm-alkilidén-difoszfonátot egy (VI) általános képletű tio-hidrokinonnal vagy egy (VH) általános képletű hidrokinonnal reagáltatunk bázis jelenlétében. A reakciót a D reakcióvázlat szemlélteti.
Az (ta) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -S-(CH2)n-, ahol n értéke 3 vagy ennél nagyobb egész szám, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű alkenüidén-difoszfonáttal reagáltatunk egy gyökképző iniciálószer, például benzoil-peroxid vagy hidrogénperoxid jelenlétében. A reakciót az E reakcióvázlat szemlélteti.
A szulfidcsoportot azután magasabb oxidációs állapotba hozhatjuk, nevezetesen szulfoncsoporttá alakíthatjuk egy oxidálószer segítségével, például egy persawal, mint például m-ldór-perbenzoesawal vagy egy peroxidsóval, mint például kálium-permanganáttal vagy kálium-hídrogén-perszulfáttal. A reakciót az F reakcíóvázlat szemlélteti.
Az olyan (I) általános képletű vegypleteket, ahol X3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az olyan (Π) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol X3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Egy másik módszer az Uyen vegyületek előállítására, amikor az (I) általános képletű vegyületek fenolos hidroxilcsoportját standard szintetikus módszerekkel, így például alkUezéssel alakítjuk át úgy, hogy a fenoxid aniont egy alkUező reagenssel, például alldl-halogeniddel vagy dialkUszulfáttal reagáltatjuk, észterezéssel úgy, hogy acUezőszert, például savanhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk a megfelelő észterek előállítására.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek kereskedelemben nem kaphatók, a G vagy H reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. A G reakció3
HU 203 556 Β vázlat értelmében egy alkil-foszfit és egy halogén-metil-foszfonát között Arbuzov-reakciót végzünk vagy a H reakcióvázlat szerint a metilén-difoszfonát-etilésztert átészterezzük, Az említett két módszerrel olyan új (V) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése alkoxicsoport, vagy Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen alkilidén-dioxi-gyűrűt alkothat.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét elemanalízissel, infravörös (IR), tömeg (MS) és magmágneses rezonancia (NMR) spektroszkópiával határoztuk meg. A vegyületek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél, diklór-metán és metanol vagy kloroform és metanol eluens-elegyek), gáz-folyadékkromatográfiával (metil-szilikon oszlop) vagy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (oktadecü-szilán elfordított fázisú oszlop) igazoltuk.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmaztuk:
Az I. és Π. táblázatban n jelentése normál, i jelentése izo-, szék jelentése szekunder, t jelentése tercier. Az NMR-spektrumokban s jelentése szingulet, d jelentése dublett, t jelentése triplett, m jelentése multiplett.
A hőmérsékletértékeket ’C-ban adtuk meg, az olvadáspontok nem korrigáltak. A forráspontok rövidutas desztillációval kapott értékeknek felelnek meg, amelyet golyós hűtős desztilláló berendezésben kaptunk.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa (7. vegyület)
Tetrabutil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]etilidén-l,l-difoszfonát
2,48 g (0,3 mmól) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzil-bromid 30 ml dioxánnal készült oldatát hozzáadjuk 12,5 mmól nátrium-tetrabutü-metüén-difoszfonát oldatához, amelyet nátrium-hidrid és tetrabutilmetüén-difoszfonát ekvimoláris mennyiségéből 30 ml tetrahidrofuránban készítettünk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 2,9 g (4,6 mmól, 56%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (film): 2980 cm'1: alifás C-H; 1440: t-C4H9; 1240: P-O; 1020-970: P-O-C.
NMR-spektrum (CDClj): δ- 7,05 (s, 2H): aromás H; 5,08 (s, IH) OH; 4,1-3,95 (m, 8H): P-O-CH2-C3H7;
3,18 (t xd, J-7 és 16Hz, 2H): Ph-CH2-; 2,66 (tx t, J-7 és 24Hz, IH): Ph-CH2-CH; 1,60 (szextett, J-THz, 8H): P-O-CH2CH2-C2H5; 1,44 (s, íeHjit-C^; 1,38 (multiplett, J-7Hz, 8H): P-O-C2H4-CH2-CH3; 0,90 (2 x t, J-7Hz, 12H):P-O-C3H6-CH3.
2. példa (5. vegyület)
Tetraetü-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-tiometilén-difoszfonát
2,43 g (8,43 mmól) tetraetil-metilén-difoszfonát ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 ’C-on, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 5,3 ml (8,43 mmól) n-butil-lítium hexánnal készült 1,6 mól/les oldatához. A kapott oldatot azután hozzáadjuk 4,0 g (8,43 mmól) bisz[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxifenüj-diszulfid (T. Fujisawa és munkatársai, Synthesis 1972,624-625. helyen ismertetett módon előállítva) tetrahidrofuránnal készült 15 ml oldatához. Az elegyet -78 ’C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd 25 ’C-on 3 napig keverjük. Ezután 20 ml telített ammóniumklorid-oldattal hidrolizáljuk, és az elegyet háromszor 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, sziliciumdioxid, diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). Ilyen módon 2,2 g (4,2 mmól) sárga olajos terméket kapunk, amely lassan kristályosodik, kitermelés 49%.
op.: 78-80’C.
Elemanalízis a C23H42O7P2S összegképlet alapján; számított: C:52,66,H: 8,07,P: 11,88, S: 6,11%, talált: C: 52,13, H: 7,77, P: 11,65, S: 6,62%.
IR (film): 3600 + 3450 cm'1: OH; 1430: t-C4H9; 1250: P-O; 1040: P-O-C.
NMR-spektrum (CDC13): δ- 7,5 (s, 2H): aromás H;
5,4 (s, IH): OI£ 4,35-4,2 (m, 8H): P-O-CH2CH3; 3,55 (t, J-21Hz, IH): -CH-PO3Et2; 1,45 (s, 18H): t-C^;
1,35 (t, J-7Hz, 12H): P-O-CH2-CH3.
M£524(M·).
3, példa (4. vegyület)
Tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etilidén-1,1 -difoszfonát
21,2 g (73,5 mmól) tetraetil-metilén-difoszfonátot szobahőmérsékleten hozzáadunk nátrium-hidrid ásványi olajjal készült 80%-os diszperziójához (2,2 g,
73,5 mmól), amelyet 70 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk. A nátrium-tetraetil-metüén-difoszfonát fenti oldatához azután hozzáadjuk 20 g (66,8 mmól) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzil-bromid [H. Gross, H. Seibt és I. Keitel, Journal für prakt. Chemie, 317, (6), 890-896 (1975) szerinti módon készítve] 30 ml toluollal készült oldatát. Akapott elegyet óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, tiszta kloroform, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 21,3 g (63%) cím szerinti terméket kapunk.
op.: 62-63’C.
Elemanalízis a C24H44O7P2 összegképlet alapján: számított: C: 56,90, H: 8,76, P: 12,23%, talált: C: 56,76, H: 8,53, P: 12,15%.
IR (KBr): 3400 cm'1:0-H; 2850: alifás C-H; 1440: t-butil; 1240: P-O; 1040: P-O-C.
NMR-spektrum (CDC13): δ- 7,1 (s, 2H): aromás H;
HU 203556 Β
5,1 (s, IH): OH; 4,15-4,05 (m, 8H): P-O-C^-CH3; 3,18 (txd,J-6 és 17Hz, 2H):Ph-Ofe; 2,65 (txt,J-6 és 24Hz, IH): Ph-CH2-CH; 1,45 (s, 18H): t-Qg,; 1,26 (kettő átfedő t, J-7Hz, 12H): P-O-CH2-CH3.
4. példa (13. vegyület)
Tetraetil-2-(3,4-metilén-dioxi-6-klór-fenil)-etilÍdén-l.l-difoszfonát mmól nátrium-tetraetil-metűén-difoszfonát 15 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 4,1 g (20 mmól) 6-ldór-piperonil-kloridot. Az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd dietil-éter (3x20 ml) és víz (20 ml) között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, rövidutas desztillációval 3,1 g (8,5 mmól, 43%) cím szerinti terméket kapunk.
fp.: 200'06,67 Pa.
BR (film): 2950 cm-1: alifás C-H; 1240: P-O. 1030: P-O-C+OCH2O
Elemanalízis a C17H27C1O8P2 összegképlet alapján:
számított: C: 44,70, H: 5,96, P: 13,56, Cl: 7,56%, talált: C: 44,51,H:6,21,P: 13,41, Cl: 7,65%.
NMR-spektrum (CDQ3): δ- 6,76 (s, IH): aromás H; 6,70 (s, IH): aromás H; 5,84 (s, 2H): O-CHj-O; 4,103,96 (m, 8H): P-O-C^CH^ 3,10-3,20 (m, 2H): PhCH2; 2,80 (t x t, J-7 és 24Hz, IH): Ph-CH2CH; 1,12 (két átfedő t, J-7Hz, 12H): P-O-CH2CH3.
5. példa (30. vegyület)
Tetraetil-2-(3-terc-butÍl-4-hidroxi-5-metil-fenil)
-c tűidén-1,1 -difoszfonát
Egy 500 ml-es reaktorba nitrogénatmoszférában 300 ml vízmentes tetrahidrofuránt töltünk, és 0 ’C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 25,5 g (145 mmól) titán-tetraldoridot, majd 10 g (52 mmól) 3-terc-butil4-hidroxi-5-metil-benzaldehidet (Nikiforov és munkatársai, Izv. Akad. Nauk SSSR, Otd. Khim. Nauk 1962,1836-8; Chem. Abst. 58,1856Í (1963) szerinti módon készítve). Ezután hozzáadunk 21 g (72 mmól) tetraetil-metilén-difoszfonátot, majd 22,9 g (290 mmól) piridint. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietü-éter és víz között megosztjuk, az éteres fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH-7 értékig mossuk, megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Ilyen módo 18,5 g (40 mmól, 77%) cím szerinti terméket kapunk, amely GLC szerint tiszta.
IR (film): 3400 cm'*: OH; 2950: alifás C-H; 1240: P-O; 1060:P-O-C.
NMR-spektrum (CDQ3): δ- 8,2 (d x d, J-30 és 50Hz, ÍH): Ph-CH-CP2; 7,7-7,6 (m, 2H): aromás H; 4,25-4,05 (m, 8H): P-O-CHjCH^ 2,25 (s, 3H): CH3;
1,4 (s, 9H): t-C^; 1,35 és 1,2 (2 x t, 12H): P-O-CH2(¾.
6. példa (33. vegyület)
Tetraetü-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenü]-eti lidén-l,l-difoszfonát
Egy literes reaktorba nitrogénatmoszférában
700 ml vízmentes tetrahidrofuránt töltünk. A 0 ’C-ra lehűtött oldószerhez hozzáadunk 963 g (0,51 mól) titán-tetrakloridot, majd 40 g (0,17 mól) 3,5-di(tercbutil)-4-hidroxi-benzaldehidet. Ezután cseppenként hozzáadunk 69,1 g (0,24 móL9 tetraetil-metilén-difoszfonátot, majd 97,6 g (0,97 mól) metil-morfolint, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük-Areakcióelegyet ezután víz és dietil-éter között megosztjuk, az éteres fázist semleges pH-ig mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk, és az anyalűgot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, tiszta kloroform, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). A frakciók egyesítésével 53 g (0,11 mól, 92%) cím szerinti terméket kapunk.
op.: 120-121’C.
Elemanalízis a C24H42O7P2 összegképlet alapján: számított· C:57,14,H:8,39.P: 12,28%.
talált: C: 56.89.H: 8,23, P: 12,05%.
IR (KBr): 3200 cm*1: OH; 2850: alifás C-H; 1570: C-C; 1440:t-butü; 1240: P-O; 1060:P-0-G
NMR-spektrum (CDC13): δ- 8,25 (d x d, J-30 és 48Hz, IH): Ph-CH-C-P2; 7,7 (m, 2H): aromás H; 5,65 (s, ÍH): OH; 4,2-4,0 (2xm,8H):P-O-QÍ2-CH3; 13 és 1,45 (2xs, 18H): t-C^,; 1,4 és 12 (2 x t, 12H): P-Och2ch3.
7. példa (38. vegyület)
Tetraetil-2-(3,4-metilén-diaxi-fenü)-etwilídén-l ,1-dif oszfonát
Nitrogénatmoszférában 200 ml 0 ’C-os vízmentes tetrahidrof uránhoz cseppenként hozzáadunk 11 ml (100 mmól) titán-tetrakloridot. Ezután egymás után hozzáadunk 73 g (50 mmól) piperonalt 30 ml tetrahidrofuránban oldva, 14,4 g (50 mmól) tetraetü-metilén-difoszfonátot és 20,2 g (200 mmól) N-metil-morfolint az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárít juk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), igy 13,7 g (32,6 mmól, 66%) cím szerinti terméket kapunk.
IR (film): 2980,1560 (C-C), 1250 (P-O), 1030 (PO-C).
Elemanalízis a Ci7H26O8P2 összegképlet alapján: számított: C: 48,58, H: 5,24, P: 14,74%, talált: G 48,20,6,01,14,21%.
NMR-spektrum (CDQ3): δ- 8,26-8,04 (dxd, J-48 és 30Hz, ÍH): Ph-CH-C; 7,52 (s, IH): aromás H; 7,28 (d, IH): aromás H; 6,80 (d, IH); aromás H; 5,98 (s, 2H): OXT^-O; 4,15 és 4,05 (két m, 8H): P-O-G^CH3; 1,30 és 1,16 (két t, 12^^-0-0¾¾.
8. példa (1. vegyület)
Tetraetil-2-(3-terc-butü-4-hidroxi-5-metil-fenil) -etüidén-1,1 -difoszfonát
11,4 g (24,6 mmól) tetraetil-2-(3-terc-butü-4-hidroxi-5-metil-fenü)-etenüidén-1,1 -difoszfonátot hozzáadunk 4,65 g (123 mmól) nátrium-tetrahidrido-bo5
HU 203 556 Β rát etanollal készült oldatához, és az elegyet 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk Az etanolos oldatot bepároljuk, és a maradékot 2,5 n sósav és dietil-éter között megosztjuk A szerves fázis bepárolásával olajos maradékot kapunk amelyet rövidutas desztillációval tisztítunk így 9,9 g (87%) cím szerinti terméket kapunk
f.p.: 190 *06,67 Pa.
Elemanalízis a C2]H3gO7P2 összegképlet alapján: számított: C: 54,30, H: 8,25,13,34%, talált: C: 54,04, H: 8,15, P: 12,94%.
IR (fűm): 3400 cm’1: OH; 2850: alifás C-H; 1240: P-O; 1060:P-O-C.
NMR-spektrum (CDC13): δ- 7,0-6,9 (m, 2H): aromás H; 4,2-4,05 (m, 8H): P-O-CH2-CH3; 3,14 (d x t, J-6 és 18Hz, 2H): Ph-CI^; 2,6 (t x t, J-6 és 24Hz, ÍH): Ph-CH,-CH; 2,2 (s, 3H): CH,; 1,4 (s, 9H): T-CJE,; 1,25(2x1, Ί2Η):Ρ-Ο€Η2-<5ΐ3.
9. példa (4. vegyület)
Tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-eti lidén-l,l-difoszfonát
25,3 g (50 mmól tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4hidroxi-fenil]-etinilidén-l,l-difoszfonát (33. vegyület) 80 ml etanollal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 3,3 g (150 mmól) lítium-bór-hidrid 250 ml etanollal készült szuszpenziójához és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel felvesszük Az éteres fázist 10%-os sósavval, majd vízzel pH- 6 értékig mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk Az éteres oldat bepárlásával 24 g (47 mmól, 95%) cím szerinti terméket kapunk
A 33. vegyület redukcióját katalitikus hidrogénezéssel is végezhetjük.
g (2 mmól) 33. vegyület és 20 mg 10% palládiumtartalmú aktívszén (10% Pd/C) 50 ml ecetsavval készült elegyét szobahőmérsékleten, 147,2 kPa nyomáson 16 óra hosszat hidrogénezzük Ezután a katalizátort leszűrjük, az oldószert lepároljuk, és így 1,0 g (2 mmól, 100%) cím szerinti terméket kapunk
Ugyanilyen jó eredménnyel használhatunk platinatartalmú aktívszenet (10% Pd/C). 1 g ( 2 mmól) 33. vegyület és 20 mg 10% Pt/C50 ml ecetsavval készült elegyét szobahőmérsékleten 117,8 kPa-on 16 óa hosszat hidrogénezzük Az elegy feldolgozása után 1 g (2 mmól, 100%) 4. vegyületet kapunk
A kapott termék fizikai és spektroszkópiai adatai megegyeznek a 3. példa szerinti vegyfiletével.
10. példa (8. vegyület)
2-[3,5-Di(terc-butü)4-hidroxi-fenil]-etilidén-l,l
-difoszfonsav
Vízmentes körülmények között 5 ml (38,6 mmól) trimetil-bróm-szilánt cseppenként hozzáadunk 1,95 g (3,86 mmól) tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxifenil]-e tűidén-1,1-difoszfonát 10 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 óra hosszat keverjük. A trimetű-bróm-szűán fölöslegét ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízzel óra hosszat kezeljük A vizes oldat bepárlásával 1,43 g (3,6 mól, 94%) cím szerinti terméket kapunk
o.p.: 177-178’C.
IR (KBr): 3600 cm’1: OH; 3000-2500: P-O-H;
1430:t-C4H2; 1200: P-O.
A 8. vegyületet sósavas hidrolízissel is előállíthatjuk
2.5 g (50 mmól) 4. vegyület 10 ml 37%-os sósavval készült elegyét 16 óra hosszat 115 ’C-on hevítjük Szárazra párlás után 1,9 g (4,8 mmól, 96%) cím szerinti terméket kapunk
11. példa (10. vegyület)
Tetrametil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]etUidén-l,l-difoszfonát
3.5 g (8,9 mmól) 2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etilidén-l,l-difoszfonsav és 10 g (94 mmól) trimetü-ortoformiát elegyét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk A képződött metil-formiátot és metanolt ledesztilláljuk 10 g (94 mmól) friss trimetilortoformíátot adunk az elegyhez, és további 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reagens fölöslegét eltávolítjuk és az elegyet rövidúton desztilláljuk (200 ‘C, 6,67 Pa), így 2,5 g (65%) cím szerinti terméket kapunk
o.p.: 77-78 ’C.
IR (KBr): 3400 cm’1:0-H; 2850: alifás C-H; 1430: t-butil; 1245:P-O; 1185:P-O-Me; 1030:P-O-C.
NMR-spektrum (CDC13): δ- 7,25 és 7,05 (m, 2H): aromás H; 5,0 (s, ÍH): OH; 3,7-3,65 (két d, J-llHz, 12H): P-O-CH3; 3,1 (t x d, J-6 és 17Hz, 2H): Ph-CHz,;
2,6 (t x t, J-6 és 24Hz, ÍH): Ph-CH2-CH; 1,35 (s, 18H): t-C^.
12. példa (15. vegyület)
Tetraetil-l-[3,5-di(terc-butil)-4-metoxi-fenil]propilidén-2,2-difoszfonát
500 mg (1 mmól) tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4hidroxi-fenUj-etilidén-1,1 -difoszfonátot hozzáadunk 40 mg (1,3 mmól) 80%-os nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután hozzáadunk 1,3 ml (6 mmól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután dietil-éterrel és vízzel extraháljuk a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk Oszlopkromatográfiás tisztítással (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) 440 mg (0,84 mmól, 84%) cím szerinti terméket kapunk
IR: 2980 cm*1: alifás C-H; 1240: P-O; 1030: P-OC.
MS: 534 (M+), 397 (100%, M-PO3Et2)+, 233.
13. példa (41. vegyület)
Tetraetil-2-[3,5-di(terc-butű)-4-acetoxi-fenü]-etenilidén-l,l-difoszfonát g (6 mmól) tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etenilidén-l,l-difoszfonát és katalitikus mennyiségű (50 mg) kénsav 3 g ecetsavanbidriddel készült elegyét 3 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük A reakcióelegyet jégre öntjük, és dietil-éterrel extrahál-61
HU 203556 Β juk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). így 2,32 g (4,2 mmól, 71%) cím szerinti terméket kapunk
IR: 2840 cm-1: alifás C-H; 1760: C-O; 1560: C-C; 1240: P-O; 1030: P-O-C.
14. példa (17. vegyület)
Tetraetü-4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-tio -butilidén-1,1 -difoszfonát
1,0 g (3,04 mmól), tetraetil-metüén-difoszfonát és allil-bromid reagáltatásával előállított tetraetil-3-butenilidén-l,l-difoszfonát, 0,8 g (3,36 mmóL) 3,5di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü-merkaptán és 0,022 g (0,09 mmól) dibenzoü-peroxid elegyét egy éjszakán át benzolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer leppárlása után a nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 0,44 g (25%) cím szerinti terméket kapunk
IR (film): 3400 cm'1:0-H; 2850: alifás C-H; 1430: t-butil; 1240: P-O; 1020:P-O-C.
MS: 566 (M+), 429 (m-PO3Et2)+.
15. példa (19. vegyület)
Dietil-l-bisz(dimetiI-amino)-foszfinil-2-[3,5-di (terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etil-foszfonát
DietÍl-bisz(dimetil-amino)-foszfonil-metil-foszfonátot a P. Savignac és munkatársai által a Tetrahedron Letters 26, (37), 4435-4438 /1985/helyen ismertetett módon állítunk elő dietfl-metü-foszfonát és bisz(dimetü-amino)-foszfor-kloridát reagáltatásával, tetrahidrofuránban lítium-diizopropil-amid alkalmazásával.
1,4 g (5 mmól) dietil-bisz(dimetil-amino)-foszfmilmetil-foszfonátot szobahőmérsékleten hozzáadunk 80%-os nátrium-hidrid (0,15g, 5 mmól) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután hozzáadjuk 1,5 g (5 mmól) 3,5-di(tercier-butü)4-hidroxi-benzil-bromid 20 ml dioxánnal készült elegyét, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Az oldószer lepárlása után a maradékot víz és kloroform között megosztjuk A szerves fázis maradékát oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 490 mg (20%) cím szerinti terméket lápunk
IR (film): 3400 cm'1: OH, 2860: alifás C-H; 1440: t-C4H9; 1240 + 1220:P-O; 1030:P-O-C.
MS: (m/e)+: 504 (M+); 369 (100%,Μ+-ΡΟ(ΝΜβ2)2); 135(ΡΟ(ΝΜβ2)2>+.
NMR-spektrum (CDC13): 6- 7,08 (s, 2H): aromás H; 5,08 (s, IH): OH; 4,1-3,9 (m, 4H):P-O-CH2CH3; 3,253,1 (nagy m, 2H): Ph-CHg-CH; 2,9-2,7 (nagy m, IH): Ph CH2-CH; 2,5-2,55 (két d, J-9Hz, 12H): N-CH3; 1,38 (s, 18H): t-C^; 1,15 (két t, J-7Hz, 6H): P-OCH2CH3.
16. példa (16. vegyület)
Tetraetil-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-szul fonil-metüén-difoszfonát
800 mg (1,26 mmól) 49,5%-os KHSOj (kálium-hidrogén-perszulf át, „oxon”) 0,8 ml vízzel készült oldatát keverés közben hozzáadjuk jégfűrdőn hűtött, 400 mg (0,84 mmól) tetraetil-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-tio-metilén-difoszfonát (5. vegyület) 5 ml metanollal készült oldatához. Akapott elegyet egy éjszakán át keverjük majd a metanol eltávolításával koncentráljuk A maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk A szerves fázist vízzel semleges pH-ra mossuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan, kloroform és metanol elegyével tisztítjuk így 200 mg (0,36 mmól, 29%) cím szerinti terméket kapunk
o.p.: 118-120‘C.
MS: (m/e): 556 (M+), 492 (<M~SO2)!, 100%), 355 (M-PO3Et2)+.
Egy másik módszer szerint 400 mg (0,76 mmól) 5. vegyület és 0,5 g (2,5 mmól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 5 ml diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-szulfittal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk Oszlopkromatográfiás tisztítással (kloroform és metanol) 160 mg (0,28 mmól, 38%) 16. vegyületet kapunk
17. példa (42. vegyület)
Dibutil-dietü-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etenilidén-l,l-difoszfonát
Dibutü-dietil-metilén-difoszfonátot 43% kitermeléssel állítunk elő nátrium-dibutü-foszfit és dietüklór-metil-foszfonát reagáltatásával. Forrpont: 140 ’C (6,67 Pa).
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4,94 g (26 mmól) titán-tetrakloridot, 3 g (13 mmól) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzaldehidet, 4,4 g (13 mmól) díbutil-dietil-metilén-difoszfonátot és 5,25 g (52 mmól) N-metil-morfolint szobahőmérsékleten 20 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk Oszlopkromatográfiásan (kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) tisztítva 2,6 g (4,6 mmól, 36%) cím szerinti terméket kapunk
IR (film): 2980 cm'1: alifás C-H; 1560: C-C; 1430: t-C4H9; 1240: P-O; 1020-970: P-O-C.
MS: (m/e): 560 (M+), 423 (M-PO3Et2)+, 367 (MPO2Bu2)+,311.
18. példa (21. vegyület)
Tetraetil-1 -[3^-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenü]- butüidén-2,2-difoszfonát
Tetraetü-propilidén-l.l-difoszfonátot állítunk elő 65%-os kitermeléssel tetraetil-metilén-difoszfonát és etil-jodid nátrium-hidrid jelenlétében végzett reagáltatásával.
1.5 g (4,75 mmól) tetraetü-propilidén-l.l-difoszfonátot hozzáadunk 0,143 g (4,75 mmól) 80%-os nátrium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, és az elegyet addig keverjük, míg a nátrium-hidrid el nem tűnik Ezután hozzáadunk
HU 203 556 Β
1,42 g (4,75 mmól) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzil-bromidot 5 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az elegy feldolgozásával (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) 0,9 g (1,7 mmól, 36%) cím szerinti terméket kapunk Op.: 107—110 ’C.
IR (fűm): 3400 cm'1: OH; 2850: alifás C-H; 1440: t-butil; 1240: P-O; 1040: P-O-C.
NMR-spektrum (CDC13): δ- 7,15 (m, 2H): aromás H; 5,1 (s, ÍH): OH; 4,2-4,04 (m, 8H): O-OLj-CHj, 3,2 (két d, J-12 és 16 Hz, 2H): Ph-CH^CPz; 2,1-1,9 (m, 2H): -C(P2)-CH2-CH3; 1,45 (s, 18H): t-C4H9; 1,31,15 (több t, J-7Hz, 15H): -CJ^-CH^CHj + OCH2CH3.
19. példa (20. vegyület)
Tetraetü-7-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-tio]
-heptilidén-l,l-difoszfonát
Tetraetil-7-bróm-heptilidén-l,l-difoszfonátot állítunk elő nátrium-tetraetil-metilén-difoszfonát és
1,6-dibróm-hexán reagáltatásával.
4,2 mmól 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-merkaptán-nátriumsó 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 1,89 g (4,2 mmól) tetraetil-7bróm-heptiIidén-1,1-difoszfonát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük Hidrolízis után az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így
1,6 g (2,63 mmól, 62%) cím szerinti terméket kapunk
IR (film): 3400 cm'1: OH; 2940: alifás C-H; 1430: t-C4H9; 1250: P-O; 1030+980: P-O-C.
MS: (m/e): 608 (M+), 371,288 (100%), 152.
20. példa (24. vegyület)
2-[3,5-Di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etilidén-l,l
-bisz(2-oxo-l,3,2-dioxafoszforinán)
Tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etilidén-l,l-difoszfonátot bróm-trimetil-szilánnal kezelünk így a megfelelő tetrakisz(trimetil-szilil)-difoszfonátot kapjuk Az utóbbi vegyűletet foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk szén-tetrakloridban T. Morita és munkatársai által a Chemistry Letters 435-438, (1980) helyen ismertetett reakciókörülmények között, így 2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etilidén-l.l-difoszfonil-tetrakloridot kapunk
7,86 g (78 mmól) trietil-amin 80 ml dioxánnal készült, 55 ’C-on tartott oldatához hozzáadjuk 9,0 g (19 mmól) fenti difoszfonil-tetraklorid 40 ml dioxánnal készült oldatánnal készült oldatát párhuzamosan 2,90 g (38 mmól) 1,3-propán-diol 40 ml dioxánnal készült oldatával. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk A kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és a szúrletet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 85:5 térfogatarányú elegye). így 1,35 g (2,9 mmól, 15%) cím szerinti terméket kapunk
o.p.: 175-176 ’C
IR(KBr): 3400,1430,1260 (P-O), 1040 (P-O-C).
MS (m-e)+- 474 (M+), 353 (100%, MPO3(C3H6)2)+.
NMR-spektrum (CDC13): δ- 7,25 és 7,1 (m, 2H): aromás H; 5,1 (s, ÍH): OH; 4,45,4,3 és 4,1 (3m, 8H): P-O-íCBj)-; 3,26 (d x t, J-6 és 17Hz, ZH): Ph-OLj-;
2,80 (tx t, J-7 és 23Hz, ÍH): Ph-CH2-CH; 1,4 (s, 18H): t-C^l,.
21. példa (43. vegyület)
Tetraetil-4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-l,
3-butadienilidén-l, 1 -difoszfonát
3,14 g (0,017 mmól) titán-tetrakloridot csepegtetünk nitrogénatmoszférában 40 ml, jégfürdőn hűtött vízmentes tetrahidrofuránhoz. Egymás után hozzáadunk 2,15 g (0,008 mól) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxicinnamaldehidet, 2,39 g (0,008 mól) tetraetü-metüéndifoszfonátot és 3,25 g (0,033 mól) metil-morfolint. Az elegyet további 1 óra hosszat jégfürdőn tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és így tartjuk egy éjszakán át. Ezután hozzáadunk 50 ml vizet, és a kapott elegyet 3 x 50 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisoka t3 x 50 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 3,6 g (0,0068 mól, 82%) cím szerinti terméket kapunk, amelyet acetonból átkristályosítunk, így 2,1 g (0,0040 mól, 48%) tiszta terméket kapunk. O.p.: 141-143 ’C (mélypiros).
IR(KBr): 3360 cm'1: OH; 1600,1550 és 1530: C-C; 1420 és 1430: t-C4H9; 1200:P-O; 1020:P-O-C.
MS: m/e: 530 (M+), 515 (M-Me), 393 (M-PO3Et2).
NMR-spektrum (CDCI3): δ- 8,05-7,7 (több m, 2H): C-CH-CH-C; 7,04 (d, J-15Hz, lH):Ph-CH-C; 5,6 (s, ÍH): OH; 4,2 (m, 8H): Ρ-Ο-Ο^Ο^; 1,45 (s, 18H): tC^; 1,35 (t, J-7Hz, 12H):P-O-CH2CH3.
22. példa (45. vegyület)
Dietil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-l-(2oxo-l,3,2-dioxafoszforin-2-il)-etenil-l-foszfonát
Dietil-(2-oxo-l,3,2-dioxafoszforin-2-il)-metilfoszfonátot állítunk elő trietü-foszfit és 2-klór-metil2-oxo-l ,3,2-dioxafoszforinán Arbuzov-reakciójával. (HU 1260 és 1030 cm1).
A6. példa szerinti, dietil-2-(oxo-l,3,2-dioxafoszforin-2-il)-metil-foszfonátot alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk 63%-os kitermeléssel oszlopkromatográfiás tisztítás után, olaj formájában.
IR (film): 3450 cm'1,1570 (C-C), 1420,1260,1030 (P-O-C).
MS: 488 (M+), 367 (Μ-ΡΟ^Λ 351 (MPO3(CH2)3)+,57(t-Bu).
NMR-spektrum (CDC13): 6- 8,2 (d x d, J-30 és 48Hz, ÍH): Ph-CH-CP2; 7,75 (m, 2H): aromás H; 5,65 (m, ÍH): OH; 4,3-4,0 (több m, 8H): P-O-CI^-CH3 és PO-CH^CH^; 2,1-1,6 (több m, 2H): P-O-CH2CH2-CH2; 1,4 (s, 18H): t-C4H9; 1,4 (t, J-7Hz): P-OCH^CIL,.
HU 203 556 Β
23. példa (28. vegyület)
Tetraetil-4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-bu tilidén-1,1-dif oszfonát
0,5 g (0,94 mmól) tetraetiI-4-[3,5-dí(terc-butil)-4hidroxi-fenil]-l,3-butadienilidén-l,l-foszfonát (43. vegyület) és 0,23 g 10% palládiumtartalmú aktívszén 25 ml jégecettel készült elegyét egy Parr-hidrogénező berendezésben 294,3 kPa hidrogéngáz nyomás mellett addig hidrogénezzük, míg további abszorpció nem figyelhető meg. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet azonos térfogatú vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 10%-os nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után 0,4 g cím szerinti terméket kapunk (98%-os tisztaság gázkromatográfiásán).
IR (film)- 3400 cm-1:0-H; 2940: alifás C-H; 1440:
t-butil; 1250:P-O; 1020:P-0-C.
NMR-spektrum (CDClj): δ- 6,96 (s, 2H): aromás H;
5,03 (s, IH): OH; 4,24-4,10 (m, 8H): P-O-CRj-CHj;
2,52 (t, J-7Hz, 2H): Ph-CÍL,-; 2,28 (t x t, J-6 és 24Hz,
IH): Ph-CH2-CH2-CH2-CKP2; 2,04-1,78 (2 xm, 4H): Ph-CH2-CH2-CH2-CHP2; 1,40 (s, 18H): t-C^I,; 1,28 (két átfedő t, J-7Hz, 12H): P-O-CH2-CH3.
MS:534(M+).
Kromatográfiásan és spektroszkópiásan ugyan10 ilyen vegyületet kapunk 3-(3,5-diterc-butil-4-hidroxi-fenil)-propil-bromid (o.p.- 52-54 ’C) és tetraetilmetüén-difoszfonát-nátriumsó benzolban történő reagáltatásával.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle15 teket az I. és Π. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
0a) általános képletű, fenollal helyettesített geminális dif oszf onátok
Ve- gyül X1 et X2 —χΤ A Β Z1 Zz ZJ Z4 Op.vagyf.p. (Pa),’C Képlet®
1. 3-Me 5-t-Bu 4-H CH2 Η OEt OEt OEt OEt 190(6,67) C21H38°7P2
2. 3-i-Pr 5-i-Pr 4-H CHo H OEt OEt OEt OEt 195(6,67) C22H40O7P2
3. 3-szek- -Bu 5-szek- -Bu 4-H ch2 H OEt OEt OEt OEt 200(6,67) C^H^O·^
4. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OEt OEt OEt OEt 62-63 ^4Η44°7Ρ2
5. 3-t-Bu 5-t-Bu 4H s H OEt OEt OEt OEt 78-80 C23H42O7P2S
6. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0¾ H O(í-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) 104-105 C28H52°7P2
7. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H O(n-Bu) O(n-Bu) O(n-Bu) O(n-Bu) b C32H60°7P2
8. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OH OH OH OH 177-178 C
9. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H s H OH OH OH OH 183-185 C
10. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OMe OMe OMe OMe 77-78 ε2θΗ36θ7Ρ2
11. 3-OMe 5OMe 4-H ch2 H OEt OEt OEt OEt b d
12. 3-OMe 5-OMe 4-Me ch2 H OEt OEt OEt OEt 205(6,67) CiaH^OoP,
13. 6-C1 3,4-OCH2 ch2 H OEt OEt OEt OEt 200(6,67) C17H,tOC18P,
14. 3-t-Bu 5-t-Bu H (CH2)2 H OEt OEt OEt OEt b C2sH46O7P2
15. 3-t-Bu 5-t-Bu Me ch2 Me OEt OEt OEt OEt b <^H48O7P2
16. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H so2 H OEt OEt OEt OEt 118-120 ^3®42θ9Ρ2^
17. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H S(CH2)3 H OEt OEt OEt OEt b d
18. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OEt OEt O(n-Bu) O(n-Bu) b ^8Η52°7Ρ2
19. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OEt OEt NMea ΝΜβ2 b C24H46N2O5P2
20. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H S(CH2)6 H OEt OEt OEt OEt b C29H54O7P2
21. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 Et OEt OEt OEt OEt 107-110 ^26Η48θ7Ρ2
22. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H s H O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) 106-108 Cl7H50°7P2
23. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H O(n-Pr) O(n-Pr) O(n-Pr) O(n-Pr) 73-74 C28H52°7P2
24. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H O-(CH2)3-O O-(CH2)3-O 173-174 ^22H36°7P2
25. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0¾ H OEt OEt O(i-Pr) O(i-Pr) 59-60
26. 3-szek- -Bu 5-szek- -Bu 4-H ch2 H O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) b ^28^52^2
27. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OCH,-CMe,-CH,00CH2-CMe,-CH,O 66-67 C26H44°7P2
28. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H (CH,), H OEt OEt OEt OEt b d
a- C, H és P szerint elemezve, az eredmények az elméleti 0,4% határon belül b- oszlopkromatográfiával tisztítva c— NaOH-titrálással jellemezve d- IR és MS spektroszkópiával jellemezve
HU 203 556 Β
Π. táblázat (lb) általános képletű, fenollal helyettesített geminális difoszfonátok
VegyüleK1 “X2- —X3- k d Z1 Z2 ZJ Z4 0 p.vagyf.p. (Pa), °C Képlet®
30. 3-Me 5-t-Bu 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt b ^1^36^2
31. 3-i-Pr 5-i-Pr 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 97-100 C22H38O7P2
32. 3-szek- -Bu 5-szek- -Bu 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 102-105 ^2^42^2
33. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 120-121 ^2^-42^7^2
34. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) 131-132
35. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 O(n-Bu) O(n-Bu) O(n-Bu) O(n-Bu) 59-61 ^32Η58Ο7Ρ2
36. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OH OH OH OH 135-137 C
37. 3-OMe 5-OMe 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 53-55
38. H 3,4-OCH2- 0 0 OEt OEt OEt OEt b C17H26O8P2
39. H 3,4-O(CH2)2- 0 0 OEt OEt OEt OEt b ^18^28^8^2
40. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-Me 0 0 OEt OEt OEt OEt b
41. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-MeCO 0 0 OEt OEt OEt OEt b C26H44O8P2
42. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OEt OEt OBu OBu b C28H50O7P2
43. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 1 0 OEt OEt OEt OEt 141-143
45. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 O(CH2)3O OEt OEt b ^23Η48θ7Ρ2
46. 3-t-Bu 5-t-Bu 2-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 143-145 ^24®42θ7Ρ2
47. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OMe OMe OMe OMe 95-96 ^0^540^
48. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 O(n-Pr) O(n-Pr) O(n-Pr) O(n-Pr) 85-87 C28H50°7P2
49. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OEt OEt O(i-Pr) O(i-Pr) 106-107 C26H46O7P2
50. 3-szek- -Bu 5-szek- -Bu 4-H 0 0 O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) b C28H50°7P2
51. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 O(CH9)3O O(CH2)3O 207-213 c97h34o7p2
a= C, H és P szerint elemezve, az eredmények az elméleti 0,4% határon belül b= oszlopkromatográfiával tisztítva c- NaOH-titrálással jellemezve d- IR és MS spektroszkópiával jellemezve
Az (I) általános képletű geminális difoszfonátok farmakológiai aktivitása
Rutinvizsgálatok során a geminális difoszfonátszármazékok számos farmakológiai aktivitást mutattak, amelyek közül legjellemzőbb a hipolipidémia (hipokoleszterinénia és/vagy hipotrigliceridénia). A difoszfonsav-származékok közül néhány gyulladásgátló aktivitást, néhány difoszfonát-észter pedig hipotenziv aktivitást mutatott. Diuretikus és pozitív inotrópiás aktivitás szintén megfigyelhető volt.
Emellett feltételezhető, hogy a geminális difoszfonátok antioxidáns és gyökmegkötő hatással is rendelkeznek, amely a szerkezetükben jelenlevő dialldl-hidroxi-fenil-csoporttal kapcsolatos. Ismeretes, hogy a szabad gyök megkötő hatással rendelkező vegyületek hatékonyan megakadályozzák a patológiás változást számos, oxidatív stressz által kiváltott betegség esetén. A geminális difoszfonátok tehát potenciálisan használhatók például a következő betegségek kezelésére:
- szöveti isémia, például szív és agy isémia,
- izomdisztrófia,
- krónikus obstrukciós tüdőbetegség,
- vírusfertőzések,
- öregkori karaktogenezis vagy
- E-vitamin hiány.
A) Hipolipidémiás aktivitás
Azzal a céllal, hogy esetlegesen hipolipidémiás hatóanyagokat találjunk, a találmány szerinti eljárással előállított új difoszfonátokat egereknek orálisan adagoltuk. Ennek a rágcsáló fajnak a plazma lipidszintje viszonylag közeli az emberéhez (általában több, mint 150 mg/100 ml). Például olyan egerek esetén, amelyek normális diétát kapnak, a plazma koleszterin és triglicerid szint 100 mg/dl körüli, míg patkányok esetén az összehasonlító érték közel 50 mg/100 ml. Aközelmúlt45 bán végzett kutatások során úgy találták, hogy az egér megfelelő modellként alkalmazható új hatóanyagok tesztelésére olyan hatóanyagokkal történő összehasonlítás esetén, amelyek ismeretesen hiperlipidémiás hatásúak emberre. (Effects of Fenofibrate, Gemfibro50 zü and Nicotinic Acid on Plasma Lipoprotein Levels in Normál and Hyperlipidemic Mice, a Proposed Módéi fór Drug Screening. Olivier, P. és munkatársai, Atherosclerosis 70,107-114 /1988/).
1. Módszerek
Minden vizsgálatban 30 db 25-35 g testtömegű OF1 törzsbeli egeret használtunk 5 db 6-os csoportba osztva. Négy csoport kapott vizsgálandó vegyületet, ületve referencia hatóanyagot, az ötödik csoport kontrollként szolgált. A vegyületeket dietü-éterben oldot10
-101
HU 203 556 Β tűk, az oldatot a pellettált takarmányhoz adtuk, és az étert elpárologtattuk
A vegyületeket 0,1% végső koncentrációban vizsgáltuk a takarmányban, amely napi 180 mg/kg bevitelnek felel meg. Ezt a diétát adtuk 10-napig, majd egy éjszakai koplaltatás után az állatokat éteres anesztézia közben lefejeztük. Vérmintákat vettünk EDTAtartalmú csövekbe.
A plazma koleszterint és plazma triglicerideket enzimes módszerrel mértük (Ames-készlet No. 6376 és No. 6630). Az átlag koleszterin, illetve triglicerid értéket minden vizsgált vegyületet, illetve referenciahatóanyagot kapott csoport esetén a párhuzamos kontrollcsoportnál megfigyelt átlagérték %-ában fejeztük ki.
2. Eredmények
Amint a IH. táblázat mutatja, számos difoszfonátszármazék (3., 4„ 5., 6., 7., 18., 21., 22., 23., 24., 33., 34.,
37., 47. és 48. vegyűlet) kifejezetten hipokoleszterinémiás hatású, legjelentősebben a 33. és 34. vegyűlet (40% és -41 %). A klinikailag a hiperlipidémia kezelésére használt Qofibrát, gemfibrozil és fenofibrát kevésbé volt hipokoleszterinémiás hatású, mint a vizsgált difoszfonátok közül sok. A vizsgált referencia hatóanyagok közül a fenofibrát volt a leghatékonyabb (15%). Hasonló hipokoleszterinémiás aktivitást mértek olyan egereknél, amelyek fibrátszármazékokat kaptak, amint ezt a fent idézett publikáció közli (Olivier, P. és munkatársai).
Szignifikáns hipotrigliceridémia volt megfigyelhető a 3., 5., 6., 7., 21., 22., 23., 24., 30., 31., 33., 37., 47. és 48. vegyületek esetén. Megjegyzendő, hogy a 3., 19.,
24., 30., 37. és 47. vegyűlet a plazma triglicerideket több, mint 44%-kal csökkentette, azaz olyan értékkel, amelyet a párhuzamosan vizsgált referencia-hatóanyagokkal nem értünk el. A gemfibrozil volt a leghatékonyabb hipotrigliceridémiás referencia hatóanyag (-35%), amely megfelel az irodalomban ismertetett értékeknek
Az egzakt mechanizmust, ahogyan ezek a difoszfonátok külöböző in vivő modellekben csökkentik a plazmalipideket, nem ismerjük In vitro kísérletek azonban azt mutatták, hogy ezek a vegyületek néhány, a koleszterinszintézisben és a metabolizmusban kulcsszerepet játszó enzimet gátolnak illetve ezekkel interferálnak ilyen különösen az acil-CoA: koleszterin-acil-transzferáz (ACAT), lipázok stb., ami jelzi a lehetséges hatásterületet.
b) Gyulladásgátló aktivitás
1. Módszerek
Négy kiválasztott difoszfonát hatását vizsgáltuk a kappa-karragenán által kiváltott gyulladásos válaszra nézve patkánymancs ödéma-modellben. Csoportonként 8 hímnemű patkányt alkalmaztunk Ödémát indukáltunk az állatok jobb hátsó mancsán 0,1 ml 1 tömeg/térf.%-os kappa-karragenán-oldat (0,9%-os nátrium-kloridban oldva) egyszeri injektálásával a plantáris aponeurózisba. A tesztvegyületeket (100 mg/kg) és a referencia hatóanyagot (indometacin 30 mg/kg) 1 órával az ödéma karragenán-injekciós indukálása előtt adagoltuk
A jobb hátsó mancs térfogatát mérjük a nulladik, első, 2,5 és 4. órában a karranegán-injekció után (csak a 4 órás értékeket ismertetjük).
2. Eredmények
Amint a IV. táblázatból látható, az indometacin a várt módon teljesen megakadályozta a mancs térfogatának növekedését. A 8. és 36. vegyűlet jelentős gátlóhatást mutatott, míg ezek etilészter megfelelői csak minimális aktivitást mutattak
Az eredmények azt jelzik hogy a difoszfonsavak, mint például a 8. vegyűlet, gyulladásgátló hatásúak ebben az állatmodellben.
C) Orális hipotenzfv aktivitás hipertenzfv patkányok esetén
A spontán hipertenzív patkány (SHR) a humán artériás hipertenzió jól meghatározott állatmodellje. Úgy találtuk hogy az (I) álalános képletű geminális difoszfonátok kifejezett hipotenziót indukálnak SHReknek adagolva.
A vizsgálatok során különböző geminális difoszfonátokat oldottunk Tween-80-ban, és orálisan adagoltuk SH patkányoknak A vérnyomást óránként ellenőriztük farokmandzsetta módszerrel. Az adagolás után két órával mért hipotenz9ót összef oglaltuk az V. táblázatban.
A 4., 6., 7. és 18. vegyűlet 30-50%-kal csökkentette a vérnyomást, és annyira hatékony volt, mint a párhuzamosan vizsgált referencia hatóanyagok amelyeket angina pectoris és hipertenzió kezelésére használnak
Az (I) általános képletű geminális difoszfonátok tehát potenciálisan használhatók kardiovaszkuláris betegségek kezelésére a simaizom relaxációs aktivitás folytán. Ezeknek a vegyületeknek a primer indikációja lehet angina pectoris, vértolulásos szívbetegségek és hipertenzió kezelésében.
III. táblázat (I) általános képletű difoszfonátok és referencia hatóanyagok hipolipidémiás aktivitása
Vegyűlet Koleszterin (% kontroli) Trigliceridek (% kontroll)
1. -2 -28
2. +6 -17
4. -12 -1
6. -37 -34
7. -23 -15
8. -2 419
10. -5 -19
19. -6 -44
3. -19 -46
5. -22 -24
33. -40 -21
30. 42 -45
31. 44 -11
35. O 47
36. -9 -5
-111
HU 203556 Β
Vegyület Koleszterin (% kontroll) Trigliceridek (% kontroll)
38. -5 -6
13. -5 +38
18. -31 +60
20. +5 +13
21. -16 -28
22. -21 -37
23. -15 -33
24. -20 -71
32. +8 +9
34. -41 +11
37. -16 -70
39. +4 +17
41. -3 +6
42. +12 +1
43. -5 -14
46. +1 -12
47. -31 -45
48. -21 -36
Referencia hatóanyagok Clofibrát +4 -5
Gemfibrozil -7 -35
Fenofibrát -15 -2
IV. Táblázat (I) általános képletű difoszfonátok és indometacin gyulladásgátló aktivitása
Patkány jobb hátsó mancs térfogatnövekedésének gátlása (4 órával az ödéma indukálása után
Vegyület (I) %-os változás a kontrolihoz képest
4. +1,5
8. -54,2
33. -5,8
36. -25,0
Referencia hatóanyag Indometacin -92,3
V. Táblázat (I) általános képletű geminális difoszfonátok vérnyomásra gyakorolt hatása hipertenzív patkányokkal (2 órával az adagolás után)
Vegyület (I) Vérnyomás %-os _csökkenése
4. -34
6. -64
7. -30
18. -41
1_-20
Referencia hatóanyag
Diltiazem -38
Nifedipin_-47
Adagolás módja
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű geminális difoszfonátok tehát alkalmazhatók hiperiipidémia és/vagy hipertenzió kezelésére, előnyösen kapszula, tabletta és granulátum formájában. Ilyen célra a hatóanyagot farmakológiai vivőanyagokkal kell keverni.
A „farmakológiai vivőanyag” kifejezés szilárd töltőanyagot vagy folyékony hígítószert vagy kapszulázó segédanyagot jelent. Farmakológiai vivőanyagként alkalmazható például cukrok, keményítők, cellulóz és származékai, porított tragakant, maláta, zselatin, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-szulfát, növényi olajok, poliolok és polietilén-glikol, agar, alginsav, pirogénmentes víz, izotóniás sóoldat és foszfáttal pufferolt oldatok, valamint más, nemtoxikus, a farmakológiai készítményekben alkalmazott anyagok rek és síkosítószerek mint például nátrium-laurilszulfát, valamint színezőanyagok ízesítőanyagok és konzerválószerek
A foszfonátokkal kapcsolatban alkalmazott farmakológiai vivőanyagokat olyan koncentrációban veszszük hogy az adagolással kapcsolatban megfelelő gyakorlati méretet biztosítsanak. A teljes kompozícióra nézve a farmakológiai vivőanyag előnyöse körülbelül 0,1-99 tömeg%. Kapszulákat és tablettákat a szokásos módszerekkel készítünk a geminális difoszfonátokat folyékony vagy kristályos formában alkalmazzuk, amint a következő példák mutatják
Kapszula
Komponensek mg/kapszula
7. vegyület 300
Zselatin 100
Polietilén-glikol 1000 600
K-szorbát 0,5
Tabletta
Komponensek mg/tabletta
33. vegyület 500
hidroxi-propil-metil-
-cellulóz 500
magnézium-sztearát 3
Bizonyos betegségek kezelésére a farmakológiailag elfogadható geminális difoszfonátokat tartalmazó kompozíciókat oldat, szuszpenzió, emulzió vagy intradermális intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális injekció formájában adagolhatjuk Ageminális difoszfonátok rektális adagolásához a hatóanyagot
-121
HU 203 556 Β a szokásos zselé alapba keverve készíthetünk kúpokat.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGéNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű fenollal helyettesített dif oszf onát-származékok előállítására, ahol
    Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig
    OR, ahol Rjelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    OM, ahol M jelentése alkáli- vagy alkáliföldfémion,
    NRj, ahol Rjelentése a fenti,
    Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alkilidén-dioxi-gyűrűt alkothat,
    X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkoxicsoport,
    X3 jelentése hidrogénatom, R1 alkil-, -COR1 acilcsoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X3O és X1 vagy X3O és X2 együttesen egy 1-4 szénatomos alkilidén-dioxi-gyűrűt alkothat,
    A jelentese -(CHjjjj-, -S- -SO2-, S(CH2)n-, (CH-CH^-íCH^d-CH-, ahol n értéke 1-6, k értéke 0 vagy 1, és d értéke 0,
    B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, t értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy t értéke csak akkor 0, ha A jelentése -<CH=CH)2)d-CH«« csoport, ahol k és d jelentése a fenti, azzal jellemezve,
    a) egy (IV) általános képletű aldehidet egy (V) általános képletű dif oszfonáttal reagáltatunk titán-tetraklorid és tercier-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, 0 ‘C és 30 ’C közötti hőmérsékleten és kívánt esetben a kapott (Tb) általános képletű fenollal helyettesített alkenilén-difoszfonátot redukáljuk, vagy
    b) egy (H) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése a, Br vagy (a) képletű csoport, egy (EQ) általános képletű difoszfonáttal reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy
    c) egy (VI) általános képletű tiofenolt egy (VIB) általános képletű bróm-alkilidén-difoszfonáttal reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy
    d) egy (VI) általános képletű tiofenolt egy (IX) általános képletű alkenüidén-difoszfonáttal reagáltatunk egy gyökképző iniciálószer, előnyösen diben. ..-peroxid jelenlétében, ahol a (Π), (ΠΙ), (IV), (V), (VI), (VIH) ábrák szerinti vegyületek helyettesítőinek jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése hidroxilcsoport, olyan (I) általános képletű difoszfonát-észtereket, ahol Z‘, Z2, Z3 és Z4 jelentése etoxicsoport, az elegy forráspontjának hőmérsékletén koncentrált sósavval hidrolizálunk, vagy bróm-trimetü-szilánnal, majd vízzel kezelünk, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése jelentése metoxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése hidroxilcsoport, az elegy forráspontjának hőmérsékletén trimetil-ortoformiáttal kezelünk, vagy
    g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z1, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alkilidén-dioxi-gyűrűt alkot, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése etoxicsoport, trimetil-bróm-szilánnal, majd foszfqrpentakloriddal, és végül tercier-amin jelenlétében egy diollal reagáltatunk poláros oldószerben, előnyösen dioxánban,20 ’Cés 100 ’Cközöttihőmérséldeten,vagy
    h) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -SO2(CH2)n-, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése -S^CH^,,. m. klór-perbenzoesav vagy kálium-hidrogén-perszuífát segítségével oxidálunk, vagy
    i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkü-jodiddal alkilezünk, vagy
    j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholX3 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, egy olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol X3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoilezőszerrel acilezünk, és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sót képzünk az (I) általános képletű vegyületből.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jel l emezve, hogy katalizátorként titán-tetrakloridot, tercieraminként piridint vagy metil-morf olint és aprotikus oldószerként tetrahidrofúránt, dioxánt, dimetoxi-etánt, szén-tetrakloridot vagy ezek elegyét alkalmazzuk
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -(CH=CH)k-(CH2)d-CH2-, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű vegyületek vinilidén-difoszfonát kettőskötését komplex hibrid, előnyösen nátrium-bórhidrid vagy lítium-bór-hidrid segítségével, etanolban vagy metanolban, -15 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten szelektíven redukáljuk
  4. 4. Az 1. igénypont szerin ti a) eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -(CH-CH)k-(CH2)d-CH2-, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű vegyületek kettőskötéseit komplex hidrid, előnyösen nátrium-bór-hidrid vagy lítiumbór-hidrid fölöslegével etanolban vagy metanolban 30 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten teljesen redukáljuk
  5. 5. Az 1. igénypont szer inti a) el jár ás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -(CH-CH)k-(CH2)d-CH2-, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű vegyületek kettős kötéseit katalitikus hidrogénezéssel, hidrogéngáz segítségével aktívszénen abszorbeált palládium vagy platina katalizátor jelenlétében, poláros oldószerben, előnyösen metanolban, etanolban, dimetoxi-etánban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy ecetsavban szobahőmérsékleten 1-4 atm nyomáson teljesen redukáljuk
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jeli emezve, hogy a (ΙΠ) általános képletű vegyület helyben, egy bázis, előnyösen nátrium-hidrid segítségével készített anionját egy (Π) általános képletű halogeniddel, ahol Y jelentése klór- vagy brómatom, egy aprotikus oldószer13
    -131
    HU 203556 Β ben, előnyösen szénhidrogénben, előnyösen toluolban, benzolban vagy éterben, előnyösen tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban vagy ezek elegyében, 65 ’C és 110 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése kénatom, egy (Dl) általános képletű vegyület helyben, egy bázissal, előnyösen n-butil-lítiummal készített anionját egy (Π) általános képletű diszulfiddal, ahol Y jelentése (a) csoport, oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy benzolban, -78 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékletei) reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek előállítására, tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etenilidén-1,1 -difoszfooát, tetraetil-2-(3-terc-butil-4-hidroxi-5-metil-fenil)etenilidén-l.l-difoszfonát, tetraizopropü-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil ]-etenilidén-l, 1 -difoszfonát, tetrametil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etenilidén-l,l-difoszfonát,
    2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenil]-etenilidén-l,
    1-difoszfonát, tetraetil-2-[32-di(szek-butil)-4-hidroxl-fenil]-etenilidén-l.l-difoszfonát, tetraizopropil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenü]-etenilidén-l,l-difoszfonát, tetrabutil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etenüidén-l.l-difoszfonát, tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenü]-ete
    -nilidén-l.l-difoszfonát, tetraetil-2-[3^-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-tio
    -metilén-difoszfonát,
    2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxí-fenil]-etelidén-bisz (2-űxo-l,3,2-dioxa-foszforinán),
    2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenil]-etilidén-l,ldifoszfonsav, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
    19. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet, ahol Z1, Z2, Z3, Z^X1, X2,X3, Α,Β és t jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU891595A 1988-03-31 1989-03-30 Process for producing geminal diphosphonate derivatives substituted with phenol and pharmaceutical compositions containing them HU203556B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1239/88A CH675422A5 (hu) 1988-03-31 1988-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50482A HUT50482A (en) 1990-02-28
HU203556B true HU203556B (en) 1991-08-28

Family

ID=4205733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891595A HU203556B (en) 1988-03-31 1989-03-30 Process for producing geminal diphosphonate derivatives substituted with phenol and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5043330A (hu)
EP (1) EP0339237B1 (hu)
JP (1) JPH0822865B2 (hu)
KR (1) KR0147830B1 (hu)
CN (2) CN1086820A (hu)
AR (1) AR247569A1 (hu)
AT (1) ATE84040T1 (hu)
AU (1) AU612475B2 (hu)
CA (1) CA1338495C (hu)
CH (1) CH675422A5 (hu)
DE (2) DE339237T1 (hu)
DK (1) DK173936B1 (hu)
ES (1) ES2011210T3 (hu)
FI (1) FI92933C (hu)
GR (2) GR900300002T1 (hu)
HU (1) HU203556B (hu)
IE (1) IE62692B1 (hu)
IL (1) IL89649A (hu)
MY (1) MY103850A (hu)
NO (1) NO891317L (hu)
NZ (1) NZ228516A (hu)
PH (1) PH27603A (hu)
PT (1) PT90175B (hu)
ZA (1) ZA892126B (hu)
ZW (1) ZW3789A1 (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH05163150A (ja) * 1991-05-13 1993-06-29 E R Squibb & Sons Inc アテローム性動脈硬化症の抑制・治療剤
CA2067974A1 (en) * 1991-05-13 1992-11-14 Scott A. Biller Method for lowering cholesterol employing a phosphonomethylphosphinate squalene synthetase inhibitor
ATE165603T1 (de) * 1991-09-05 1998-05-15 Toray Industries Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
FR2683529B1 (fr) * 1991-11-12 1994-02-04 Bretagne Occidentale Universite Composes pharmaceutiques gem-diphosphonates analogues du cis-platine.
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2155446T3 (es) * 1992-07-10 2001-05-16 Toray Industries Derivado de metanodifosfonato, su produccion y su uso farmaceutico.
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
US5434288A (en) * 1992-12-01 1995-07-18 Monsanto Company PLA2 inhibitors
ZA941088B (en) * 1993-02-19 1995-09-27 Symphar Sa Substituted ketophosphonates the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR950701338A (ko) * 1993-02-25 1995-03-23 마에다 가쓰노스케 메탄디포스폰산 화합물의 제조방법(Process for producing methanediphosphonate compound)
US5419845A (en) * 1994-03-15 1995-05-30 Basf Corporation Perfluorinated gemdiphosphonates as corrosion inhibitors for antifreeze coolants and other functional fluids
US5886206A (en) * 1994-08-24 1999-03-23 Toray Industries, Inc. Process for production of methanediphosphonic acid compound
CH690163A5 (fr) * 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
GB9603637D0 (en) * 1996-02-21 1996-04-17 Smithkline Beecham Plc Process
WO1997043437A2 (en) * 1996-05-15 1997-11-20 The University Of Sheffield Isopentenyl pyrophosphate isomerase (ipi) and/or prenyl transferase inhibitors
EA009370B1 (ru) * 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
GB0019272D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Pharmaceutical compounds
CA2444429A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
EP1435970A4 (en) * 2001-10-18 2005-05-04 Ilex Products Inc METHOD OF TREATING SKIN WITH DIPHOSPHONATE DERIVATIVES
WO2003070179A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
EP1506208A4 (en) * 2002-05-11 2006-05-24 Ilex Products Inc USE OF 1,1 AND 1,2-DIPHOSPHONATES AS MODULATORS OF APOLIPOPROTEIN E
US7479507B2 (en) * 2003-01-14 2009-01-20 Adam Heller Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
AU2007226964B2 (en) * 2006-03-17 2012-03-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods
WO2008118948A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
WO2016063297A1 (en) * 2014-10-21 2016-04-28 Council Of Scientific & Industrial Research Alkylidene phosphonate esters as p-glycoprotein inducers
WO2018236221A2 (en) * 2017-06-03 2018-12-27 Can Holding B.V. DISSOLUTION OF NEURODEGENERATIVE PEPTIDE DEPOSITION

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA777769A (en) * 1963-03-18 1968-02-06 H. Roy Clarence Substituted methylene diphosphonic acid compounds and detergent compositions
DE1302557B (hu) * 1963-04-09 1971-08-26
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4416877A (en) * 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
CH664158A5 (fr) * 1984-07-18 1988-02-15 Symphar Sa Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6259935B1 (en) * 1997-06-24 2001-07-10 Matsushita Electrical Industrial Co., Ltd. Electro-mechanical-acoustic transducing device

Also Published As

Publication number Publication date
AU612475B2 (en) 1991-07-11
KR890014569A (ko) 1989-10-24
NO891317D0 (no) 1989-03-29
KR0147830B1 (ko) 1998-08-17
JPH0222285A (ja) 1990-01-25
MY103850A (en) 1993-09-30
ZW3789A1 (en) 1989-08-23
CH675422A5 (hu) 1990-09-28
US5043330A (en) 1991-08-27
CN1086820A (zh) 1994-05-18
AU3224389A (en) 1989-10-05
NO891317L (no) 1989-10-02
DK173936B1 (da) 2002-02-25
ES2011210A4 (es) 1990-01-01
GR3007442T3 (hu) 1993-07-30
CN1036772A (zh) 1989-11-01
AR247569A1 (es) 1995-01-31
ZA892126B (en) 1989-11-29
IL89649A0 (en) 1989-09-28
IE890802L (en) 1989-09-30
PT90175A (pt) 1989-11-10
JPH0822865B2 (ja) 1996-03-06
EP0339237A3 (en) 1991-01-09
DE68904104D1 (de) 1993-02-11
FI92933B (fi) 1994-10-14
HUT50482A (en) 1990-02-28
ATE84040T1 (de) 1993-01-15
ES2011210T3 (es) 1994-01-01
DE68904104T2 (de) 1993-06-17
DK148189A (da) 1989-10-17
FI92933C (fi) 1995-01-25
EP0339237B1 (en) 1992-12-30
PH27603A (en) 1993-08-31
FI891538A (fi) 1989-10-01
NZ228516A (en) 1990-12-21
DK148189D0 (da) 1989-03-28
CN1024555C (zh) 1994-05-18
IL89649A (en) 1995-07-31
PT90175B (pt) 1994-06-30
DE339237T1 (de) 1990-02-08
FI891538A0 (fi) 1989-03-30
GR900300002T1 (en) 1991-06-07
CA1338495C (en) 1996-07-30
IE62692B1 (en) 1995-02-22
US5128331A (en) 1992-07-07
EP0339237A2 (en) 1989-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203556B (en) Process for producing geminal diphosphonate derivatives substituted with phenol and pharmaceutical compositions containing them
US5091378A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US5312814A (en) α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors
US5017716A (en) Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
IE881543L (en) Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors and¹intermediates
US4732998A (en) Bisphosphonic acids and esters
EP0559079B1 (en) Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH664158A5 (fr) Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IE63715B1 (en) Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
US5374628A (en) Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JP2929236B2 (ja) カルシウム代謝異常による疾病用治療剤
HU210560B (en) Process for producing squalene-synthetaze inhibitors containing phosphorous and pharmaceutical compositions containing them
JPH06508365A (ja) 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類
US5025003A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
US5212164A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
Macomber et al. Reactions of oxaphospholenes. 2. Hydrolysis of neopentyl esters, phenyl esters, and amides
US5273969A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
KR20010031269A (ko) 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
US5107011A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors and method
US5166386A (en) Process of making isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
WO2004026242A2 (en) Substituted ketophosphonate inhibitors of tumor cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee