PT90175B - Processo para preparacao de derivados de gem-difosfonato substituidos por fenol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para preparacao de derivados de gem-difosfonato substituidos por fenol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A presente invençã.o refere-se a uma nova classe de compostos, derivados .de gem-difosfonatos substituídos por fenol e bem assim ao processo para a preparaçao desses com postos. Refere-se também às composições farmacêuticas que contêm os compostos anteríormente referidos, especialmente para tratamento de hioerlipidemia.
Muitos estudos epidemiologicos têm demonstrado que as pessoas com elevados níveis de colesterol no soro estão em alto risco de desenvolverem doenças das artérias coronárias. A certeza e a prova definitiva de que a diminuição do colesterol do soro com o auxílio de fármacos hipocolesterolémicos reduz o risco de doenças cardíacas e coronárias, foram proporcio nadas pelos relatórios sobre Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (resultados sobre The Lipid Researct Clinics Coronary Primaiy Prevention Trial results. I. Redução
na incidência de doenças cardíacas coronárias. Journal of the American Medicai Association 251, p„351-364, 1984. Resultados sobre The Lipid Research Clinics Coronary· Primary Prevention Trial results. II. Relação entre a redução da incidência de doenças cardíacas coronárias e a diminuição de colesterol,, Jour nal of the American Medicai Association 251, p. 365-374, 1984).
Além disso, o relatório mais recente sobre o estu do de Kelsinki demonstrou que o tratamento gem-fibrozílico, o qual estava associado a modificação dos níveis de lipoproteína no soro e com a diminuição dos triglicéridos do plasma, reduz a incidência da doença cardíaca coronária nos homens com dislipemia (The New England Journal of Medicine 317 (20), p. 1237-1245, 1987).
gem-difosfonatos substituídos por fenol foram testados e descobriu-se que são poderosos agentes hipolipidémicos e alteradores dos lípidos, para além de se ter descoberto que alguns possuem actividade hipotensora. Consequentemente estes gem-difosfonatos constituem agentes potencialmente uteis para o tratamento de dislipemias e das doenças cardiovasculares associadas.
Η. Gross e seus colaboradores descreveram a síntese do ácido (3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)metilideno-difosfénico e dos seus ésteres de Me, Et e Pr em Journal f. prakto Chemie 317(6), p. 890-896 (1975); ibid. 318(5). p. 403-408(1976) eibid. 320(2), p. 344-350 (1978) o Nessa descrição não se apresentou qualquer aplicação potencial para esses compostos.
Wo lehnert descreveu em Tetrahedron 30, p. 301-305 (1974) um método para a preparação de esters simples fenil-etenilideno-difosfonato e -carboxifosfonato, sem qualquer informação sobre a sua potencial aplicação.
A patente Norte Americana ne 4696920 (1987) de
Syraphar S.A. descreve a preparação de 2-(5,5-diterciobutil-4-hidroxi)benzil-1,5-propilideno-difosfonato de tetra-etilo e tetra-butilo e a sua possível utilização para tratamento de doenças cardiovasculares induzidas ou associadas com a disfunção dos níveis de cálcio lentos.
A Patente do Reino Unido Mo.2045072 (1079) de Sym phar S.A. descreve a síntese de ácidos fenil- e fenoxi-alquilideno-1,1-difosfónicos insubstituídos e dos seus ésteres Me e Et e a sua aplicação como agentes anti-ateroscleróticos.
A presente invenção refere-se a compostos de for mula (I):
P(0)ZTZ2
I
A - C - (B)t (I)
I
P(O)Z3Z4 em que: , _
2 5 4
- Z , Z , Z·^ e Z , iguais ou diferentes, representam *· 0R quando representar H, um grpo alquilo linear ramificado ou ciclico possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono,
- 0M quando M representar um ião de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou um grupo amónio NR^ em que R possui as mesmas significações anteriores definidas,
- NR2 quando R possuir as mesmas significações anteriormente definidas,
- Z1, Z2, 7? e Z4 podem formar um anel alquilideno-dioxi possuindo 2 a 8 átomos de carbono,
- X , X iguais ou diferentes, representam hidrogénio, um atomo de halogéneo, um grupo alquilo ou alcoxi linear, ramificado ou ciclico possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono,
- X9 representa hidrogénio, um grupo alquilo Rx possuindo entre e 4 átomos de carbono, um grupo acilo C(O)r\ um grupo carTI ~ bamilo C(0)NHR em que R possui as significações anteriores:
12
XO e um dos outros dois substituintes X ou X podem formar um anel alquilideno-dioxi possuindo entre 1 a 4 átomos de
carbono,
- A representa -CH=CH-CH2-, “(°Η2)η, -0(CH2)n, -S-, S02
-S(CH2) -S02(CH2)n-, em que n representa um inteiro compreendido entre 1 e 7, -(CH=GH)^-(CH2)^-CH= em que K representa 0 ou 1 e d representa um inteiro compreendido entre 0 e 4,
- B representa hidrogénio, um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono,
- t representa 0 ou 1, com a condição de t ser 0 apenas quando A representar (CH=CH)k-(CH2)d-GH= em que k e d possuem as significações anteriores.
Os compostos de fórmula (I) englobam as alquilideno-difosfonatos substituidos por fenol (la) e os alquilideno-difosfonatos substituidos por fenol (Ib)
P(0)Z1Z2
I
A-C-D (Ia)
P(O)Z3Z4
/ (CH=CH)k-(CH2)d-GH=C \
P(O)Z1Z2 (Ib)
P(O)Z3Z4 em que X1, X2, X3, A, B, K, d, Z1, Z2, Z3, ficaçoes anteriores.
Z possuem as signiOs compostos de estrutura (Ia) englobam, por exera pio, aqueles que:
2
- X e X , iguais ou diferentes, representam grupos alquilo possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, z
- X7 representa hidrogénio,
A representa CH=CH-CH2, (CH2)n, S, S02, S-(CH2)n, S02“(Cií2^n’ em n está compreendido entre 1 e 7,
B representa hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^),
3 4
Ζ , Ζ , Ζ , Z , iguais ou fiferentes, representam os grupos
OH, alcoxi de um a oito átomos de carbono ou um ou ambos os 12 3 4 pares de Ζ , Z e Ζ , Z representam um grupo alquilideno-dioxi de 2 a 8 átomos de carbono.
Os compostos de estrutura (Ib) englobam, por exem pio, aqueles em que:
2
- X , X , iguais ou diferentes, representam grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
- X9 representa hidrogénio,
K representa zero ou 1 e d está compreendido entre 0 e 4, 12 3 4
Ζ , Ζ , Ζ , Ζ , iguais ou diferentes, representam os grupos OH, âlcoxi de 1 a 8 átomos de carbono ou um ou ambos os pares- -fi1· ,· 2^5 ζξ representam um grupo alauilideno-dioxi de 2 a 8 átomos de carbono»
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE E?)RMUEA (i)
A presente invenção descreve também um processo para a preparação de gem-difosfónatos de fórmula (Ia) e (Ib).
procedimento experimental para a preparaçao de (Ia) consiste em fazer reagir 0 composto III difosfonato com uma base tal como hidreto de sódio, sódio metálico, alcóxido de sódio, di-isopropil-amida de n-butil-lítio ou di-isopropil-amida de lítio» Depois faz-se reagir o produto II de partida com 0 anião do composto III assim formado in situ para proporcionar o disfosfonato substituído (Ia). A reacçao ocorre em solventes tais como 0 hexano, heptano, benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano, éter metil-terciobutílico ou N, N-dimetil-formamida. Os solventes podem ser utilizados na forma pura ou como misturas, dependendo da polaridade
do solvente desejada. 0 intervalo de temperaturas para a reacção está compreendido entre -78“C e o ponto de ebulição do solvente ou da mistura solvente» 0 tempo de reacção varia entre di versas horas e diversos dias» No caso em que A representa um átomo de enxofre, o composto II de partida apropriado é o di-sulfeto de bis (fenol substituído) e a base preferida ó n-butil-lítio.
procedimento para a preparação de (Ib) consiste em condensar o apropriado aldeído IV com o composto V difosfonato utilizando tetracloreto de titânio e uma amina terciária tal como metil-morfolina ou piridina como catalizadores. Efectua-se a reacção num solvente áter tal como o tetra-hidrofurano, dioxamo ou dimetoxi-etano» Pode modificar-se convenientemente a polaridade de meio de tracção adicionando um solvente não polar tal como o tatracloro-metano. A temperatura de reacção varia entre -15°C e 40°C, de preferência entre 0“C e 3CTC»
_.Qs alquilidenos-difosfonatos (Ib) obtidos podem ser hidrogenados nos correspondentes alauilideno-difosfonatos (Ia) em que B=H» No caso particular em que a estrutura (Ib) con tem duas ligações duplas, isto á, quando k=l, as condições de redução podem ser ajustadas para proporcionar qualquer dos seguintes dois compostos (Ia): o composto parcialmente saturado em que Α=(ΟΗ=ΟΗ)^-(ΟΗ2)^-ΟΗ2, B=H, ou o composto completamente saturado em que A=( CHg-CHg ^2» B=H.
composto (la) parcialmente saturado em que A= (CH= CH )-^- (CHg) ¢- CHg, B=H, pode ser preparado predominante mente quando (Ib), se k=l, for reduzido com um reagente hidreto complexo tal como o boro-hidreto de sódio ou o boro-hidreto de litio num solvente polar que pode ser 0 metanol ou etanol a uma temperatura entre -15^0 e a temperatura ambiente.
composto (la) completamente saturado em que A^CHgCHg^-ÍCHg^-CHg, B=H, pode ser obtido a partir de (Ib), i
se k=l por redução com um excesso de reagente hidreto complexo tal como o boro-hidreto de sódio ou o boro-hidreto de lítio, utilizando como solvente metanol ou etanol a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Outro método de redução conveniente é a hidrogenação catalítica utilizando como catalizador paládio ou platina adsorvidos em carvão activado. Os solventes adequados englobam o metanol, etanol, dimetoxi-etano, dioxano, tetra-hidrofurano e ácido acético. A redução efectua-se à temperatura ambiente e a uma pressão entre 1 e 4 atmosferas.
Os compostos (I) obtidos de acordo com um dos procedimentos descritos na página 8 podem ser transformados noutros produtos com grupos ester diferentes. Um desses métodos implica a hidrólise dos compostos ester tetra-etilicos (I)
14'
Z — Z =0ET, com acido clorídrico ou com bromo-trimetil-silano/ água para proporcionar os correspondentes ácidos difosfónicos (I), Z^-Z^ = OH. Estes últimos compostos são alquilados utilizando ortoformatos trialquílicos para proporcionar os correspondentes·· esteres tetra-alquílicos. Um método alternativo consiste em fazer reagir o derivado éster tetra-etílico com bromo-trimetil-silano/pentacloreto de fósfoto para proporcionar o tetracloreto de difosfonilo. A esterificação deste intermediário com diversos alcóois ou dióis proporciona novos derivados (I) em que os pares de substituintes z\ Z^ e z\ Z^ podem ser grupos alcoxi individuais ou podem formar grupos alquilideno-dioxi.
Os procedimentos sintéticos anteriormente referidos encontram-se descritos nas páginas 8 e 9.
- 7 PROCEDIMENTO SINTÉTICO
PROCEDIMENTO SINTÉTICO (continuação)
anel alquilideno-dioxi w m
-μ 4->
o κ—X O CM Z~X CM
04- FQ - o, rH m 1—1
•x_z O x^z O
l O 1 O
o CE — 0 — r CL.
I 1
Quando A representar S-(CH2)n ou O-(CH2) , também se pode preparar (Ia) fazendo reagir o bromo-alquilideno-difosfonato VIII respectivamente com a tio-hidroquinona VI ou com o derivado de hidroquinona VII na presença de uma base.
S-H +
VI p(o)z1z2
Base
OH
Br-(CH9) -CH
I
P(O)Z5Z4
VIII or
VII
P(0)Z1Z2 s-(CH2)n-CH (la,A=-(Cí^)n)
P(O)Z5Z4
O-(CHp) -CH
P(O)Z5Z4
P(O)Z1Z2 (la,A=-0(CH2)n)
Quando A representar S-(GH2) se n maior ou igual que 3, um método adicional para a preparação de (Ia) implica a reacção de VI com um alquilideno-difosfonato IX na presença de um agente iniciador tal como peróxido de benzoilo ou peréxido de hidrogénio.
ρ(ο)ζ1ζ2
S-H +
Ρ(Ο)Ζ5Ζ4
VI
IX
S(CH2)n-CH ρ(ο)ζ1ζ2
Ρ(Ο)Ζ5Ζ4 (Ia), Α = S-(CH2)n, πΗ-2 = η
Converte-se ο grupo sulfeto em estados de oxidação superiores, designadamente em grupos sulfona, utilizando um agente oxidante o qual pode ser um perácido tal como o ácido m-cloro-perbenzóico ou um sal peróxido tal como o permanganato de potássio ou o perssulfato ácido de potássio.
ja diferente dc- hidrogénio utilizando o correspondente composto de partida II em que X? / h. Um método alternativo implica a transformação do grupo fenólico-OH nos compostos (I) de acor do com procedimentos de síntese normalizados: alquilaçao, fazendo reagir o anião fenóxido com reagentes de alquilação tal como halogenetos de alquilo ou sulfato de dialquilo, esterificação utilizando reagentes de acilação tais como anidridos áci. dos ou halogenetos de acilo para proporcionar os ésteres correspondentes ou utilizando isocianatos para proporcionar os correspondentes carbamatos.
Os compostos de partida V que não se encontrem comercialmente disponíveis estão preparados de acordo com um dos dois métodos seguintes.
Reacção de Arbuzov entre um fosfito de alquilo e um halogeno- me til- f osf onat o .
P(0)21Z2
Z^PqOAlkiL + Hal-CH2~P( O)'Z3Z4--> CH2
P(O)Z5Z4
V
Trans-estirificação de metileno-disfosfonato éster etílico
P(C)(OEt)? P(O)C1? Ρ(0)ΖΣΖ2
I I
CH2 _CH2 -> ch2 1 1 34
P(0)(0Et)2 P(O)C12 P(O)zY
V
Estes dois métodos proporcionam novos compostos de partida V em que os substituintes z\ Z2, z\ 24 podem ser grupos alcóxi individuais ou em que os pares de substituintes Z1, Z2 e/ou ZJ, Z4 podem formar anéis alquilideno-dioxi.
As estruturas dos compostos de fórmula (I) são determinadas por análise elementar, espectroscopias de infravermelhos (IV), de massa (EM) e de ressonância magnética nuclear (RMN). Verifica-se a pureza de compostos por cromatografia de camada fina (gel de sílica, CHgClg/MeOH ou CHCl^/MeOH como misturas eluentes), por cromatografia gás/líquido (coluna de metilo/silicone) ou por cromatografia líquida de elevado rendimento (coluna de fase inversa de octadecil-silano
As abreviaturas utilizadas na presente invenção são as seguintes:
Nos quadros 1 e 2, n- significa normal, i- significa iso-, sec significa secundário-, t significa tórcio-. Nos espectros RMN, s significa singleto, d significa dubleto, t significa triple to, m significa multipleto. As temperaturas medem-se em graus Cálsios e o ponto de fusão não estão corrigidos. Os pontos de fusão referem-se a valores obtidos por destilação em percurso curto efectuada num equipamento de destilação dó tipo retorta (Kugel_Eohr.)~K.—
A presente invenção será descrita com maior por menor nos Exemplos 1 a 23 os quais são típicos dos procedimentos de síntese utilizados.
Exemplo 1 (Composto 7)
2-(3 P5-ditertlobutil-4-hidróxi-fenil)-etilideno-l,l-difosfona to de tetrabutilo
P0-,nBuo I 9 á ch9-ch ά I
PO^nBu2
Adicionou-se uma solução de brometo de 3,5-*diter tiobutil-4-hidroxi-benzili (2,48 g; 8,3 mmol) em 30 ml de dioxano a uma solução de 12,5 mmol a urna solução de tetrabutil- 13 a»—
-metileno-difosfonato de sódio preparado por reacção de uma quantidade equimolar de NaH e de metileno-difosfonato de tetrabutilo em 30 ml de tetra-hidrofurano. Fez-se o refluxo da mistura de reacção durante 15 horas e depois repartiu-se entre H20 e CHCl^o Evaporou-se a fase orgânica seca (MgSO^) e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, CHC1- e depois 95/5 CHCl^/MeOH) para proporcionar 2,9 g (4,6 mmol;
56$) de 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-l,l-difosfonato de tetrabutilo.
IV (película): 298O cm L alifático 0-H 1440: t-C4H9 1240: P=0 1020-970: P-0-0
RMN (CD015):
= 7.05 (s, 2H): aromático H 5.08 (s, 1H) OH 4.1-3°95 (m, 8H): P-O-CH^C^H?
3.18 (£j£d, J = 7 e 16 Hz, 2H): Ph-CH2~
2*.66 (t x t, J = 7 θ 24 Hz, 1H): Ph-CH2-CH 1.60 (sexteto, J = 7 Hz, 811): P-C-CH2CH2-C2H5
1.44 (s, 18H): t-C^
1.38 (multipleto, J = 7 Hz, 8H): P-O-C^-CHg-CH^
0.90 (2 x t, J = 7 Hz, 12H): P-O-C^-CH^
Exemplo 2 (Composto 5)
3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil-tio-metileno-difosfonato de tetraetilo
POxEt0 I ' 2
S-CH
I
P0^Et2
A uma solução de metileno-difosfonato de tetra14 etilo (2 ,43 g; 8,4q mmol) em 15 ml de tetra-hidroíurano seco adicionou-se 5,3ml (8,43 mmol) de n-butrl-lítio 1,6 M em hexano, a -78°C sob uma atmosfera de azoto. À solução anterior adi cionou-se depois 15 ml de uma solução de 4,0 g (8,43 mmol) de di-sulfeto de bis(3,5-ditertio-butil-4-hidroxi-fenilo), em tetra- hidrofurado preparado de acordo com T. Fujisawa e outros., Synthesis 1972, p. 624-625 Manteve-se a mistura a -79^0 durari te uma hora e depois agitou-se a 25°C durante 3 dias. Efectuou-se a hidrólise com 20 ml de uma solução saturada de NH^Cl e extraiu-se a mistura com 3 x 40ml de éter dietílico. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^, evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, 95/5 CH2Cl2/MeOH). Obteve-se 2,2 g (4,2 mmol) de um óleo amarelo que cristalizou lentamente; rendimento = 49/»
p.f. = 78-8020
Análise elementar C2^H^20yP2S % calc. C 52.66 H 8,07 P 11,88 / encontrado C 52.13 H 7,77 P 11,65
IV (pelicula): 3600 + 3450 cm'1': OH 1430: t-C4Hg 1250: P=0 1040: P-O-C
RMN (CDClj):
c) = 7*5 (s, 2H): aromático H
5.4 (s, 1H): OH 4.35-4.2 (m, 8H): P-O-CHgCH^
3.55 (t, J= 21 Hz, 1H): -CH-PO^Etg
1.45 (s, 18H): t-C4Hg
1.35 (t, J - 7Hz, 12H): P-O-OH2-CH5
EM: 524 (M+)
S 6,11 S 6,62
Exemplo 3 (Composto 4)
2-(5,5~ diterciobutil-^-hidroxi-f enil) -etilideno-_l, 1-dif osf onato de tetraetilo tBu
P(kEto
Á
-CH
PO^Stg
Adicionou.-se metileno-difosfonato de tetraetilo (21,2 g; 73,5 mmol) à temperatura ambiente, a uma dispersão de hidreto de sódio a 80% em óleo mineral (2,2 g; 73,5 mmol) em suspensão em 70 ml de benzeno seco. A esta solução de tetraetil-metileno-difosfonato de sódio adicionou-se depois 30 ml de uma solução de 20 g (66,8 mmol) de brometo de 3,5-diterciobutil-4-hidroxi-benzil em tolueno, preparada de acordo com K. Gross, H. Seibt e I.Keitel, Journal ftlr prakt. Cbemie 517 (6) p. 890-896 (1975)· Fez-se o refluxo da mistura resultante durante 16 horas. A fase tolueno arrefecida foi extraida com HgO secou-se sobre _KgSO^e evaporou-se até à secura. Purificou-se 0 residuò por cromatografia em coluna (SiO2, CHCl^ puro seguido por uma solução de CHCl^/MeOH 95:5) para proporcionar 21,3 g (rendimento de 63 0) de 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-l,ldifosfonato de tetraetilo.
p.f. = 62-63°C
Analise elementar 824^44^7^2
0 calc. C 56,90 H 8,76 p 12,23
0 encontrado C 56,76 K 8,53 P 12,15
IV (KBr): 3400 cm\ 0-H
2850 : alifático C-H
1440 : t-butilo
1240 : P=0
1040 : P-O-C
RMN (CDC15) :
= 7·1 (s, 2H): aromático H
5.1 (s, 1H): OH
4.15 - 4.05 (π>, 8H): P-O-CHgOH^
3.18 (t x d, J = 6 e 17Hs,2H): Ph-CH2
2.65 (t x t, J = 6 e 24Hz, 1H): Ph-CH2-ChT
1.45 (s, 18H): tC4H9
1.26 (dois t sobrepostos, J = 7Hz, 12H): P-O-CP^-CH^
Exemplo 4 (Composto 13)
2-(3,4-metileno-dioxi-6-cloro-fenil)-etilideno-1,1-difosfonato de tetraetilo
POxEt~ . b 2
CH2CH
PO^Etg
A uma solução de tetraetil-metileno-difosfonato de sódio (22 mmol) em 15 ml de dimetoxi-etano adicionou-se
4.1 g (20 mmol) de cloreto de 6-cloro-piperonilo. Decorridas 16 horas ao refluxo, repartiu-se a mistura de eracção entre ETgO (3x 20 ml) e H20 (20 ml) e secou-se a fase orgânica sobre KgSO^. A destilação om percurso curto (kugelrohr) proporcionou
3.1 g (3,5 mmol, 43 %) do composto em epígrafe.
p.e. = 2OO°G/O.O5 mmHg
IV (película) 2950 cm^ alifático CH 1240 : P-0
1030
Análise elementar:
P-0-0 + och2o % calc.
% encontrado
C 44,70 C 44,51
H 5,96 H 6,21
15,56
13,41
Cl 7,56 Cl 7,65
RKN (CDC13):
à =6,76 (s, 1H) 6,70 (á, 1H) aromático H aromático H
- 17 5,84 (s, 2H): O-CHg-O
4.10- 3,96 (m,SH): P-C-CH20H5
3.10- 3,20 (m, 2H): Ph-CH2
2,80 (t x t, J = 7 s 24 Hz, 1H): Ph-OH2CH
1,12 (dois t sobrespostos, J = t Hz, 12H): P-0-CH20H^
Exemplo 5 (Composto 30)
2-(3-terciobutil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-ctenilideno-l,l-difosfonato de tetraetilo
ΡΟ-χΕΐη
I 3 2 OH=C ?0-Et
Sob uma atmosfera de azoto colocou-se 300 ml de tetra-hidrofurano seco num reactor de 500 ml e arrefeceu-se para 0°G. Gota a gota adicionou-se tetracloreto de titânio (27,5 g; 145 mmol) seguindo-se 10 g (52 mmol) de 3-terciobutil-4-hidroxi-5-metil-benzaldeido sintetizado de acordo com GUA. Nikiforov et al, Izv.Akad. Nauk SSSR, Otd. Khim. Nauk 1962, p. 1836-8; Chem. Abst.^3, 7856f (1963).
Adicionou-se metileno-difosfonato de tetraetilo (21 g; 72 mmol) se guindo-se a adição de piridina (22, 9 g: 290 mmol). Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente e concentrou-se no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre Et20 e H20. lavou-se a fase éter com uma solução de NaHCO^ até se obter pH 7, secou-se e evaporou-se até à secura. Obteve-se uma quantidade de 18,5 g (40 mmol), rendimento de 77 % do composto em epígrafe, no estado puro por GIC.
IV (pelicula): 3400 cm’3' : OH
295 0 : alifático C-H 1240 : P-0
1060 : P-C-C
RMN (CDC15) :
§ = 8.2 (d x d, J=30 e 50Hz, 1H): Ph-CH=CP2
7«7-7o6 (m, 2H): aromático H 4c25-4o05 (m, 8H): P-0-0H2CH5
2.2 5 (s, 3H): CH^
1.4 (s, 9H): t-C4Hg
1.35 e 1.2 (2 x t, 12H): P-O-GHg-CH^
Exemplo 6 (Composto 33)
2-(3, 5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etenilideno-l.l-difosfοπαίο de tetraetilo
P0-,Eto / 3 2
CH=C \
PO-^Etg
Colocou-se uma quantidade de 700 ml de tetra-hidrofurano seco num reactor de 1 litro sob uma atmosfera de azo to. Adicionou-se tetracloreto de titânio (96,5 g; 0,51 mol) à solução de THF arrefecida para 020, seguindo-se a adição de 40,0 g~( 0, iTTriol) de 3,5-diterciobutil-4-hidroxi-benzaldeído. Gota a gota adicionou-se metileno-difosfonato de tetraetilo (69,1 g; 0,24 mol), se guindo-se a adição de metil-morfolina (97,6 g; 0,97 mol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois repartiu-se a mistura de reacção entre H20 e éter dietílico. Lavou-se a fase éter até se obter um valor de pH neutro, secou-se e evaporou-se. 0 resí duo cristalizou em acetona e purificou-se o licor mãe por cromato grafia em coluna (Si02, CHCl^ puro seguido por CHCl^/MeOH 95:5)· As fracções combinadas proporcionaram 53 g (0,11 mol; rendimento de 62^) de 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etenilideno-l,l-difosfonato de tetraetilo.
p.f = 120-12120
Análise elementar ^24^42^7^2 % calo. C 57,14 H 8,39 P 12,28 £3 encontrada C 56,89 H 8,23 P 12,05
IV (KBr):
3200
2850
1570
1440
1240
1060 alifático C-H 0 = c t-butilo
RMN (CDOl^):
δ =8.25 (d x d, J = 30 e 48 Hz, 1H) : Ph-0H=C-P2 7.7 (m, 2K) : aromático H
5.65 (s, 1H) : OH
4.2 - 4.0 (2 x m, 8H) : P-0-CH2-CH3
1.5 e 1.45 (2 x s, 18H): t-C^Hg
1.4 e 1.2 (2 x t, 12H): P-O-CHgOH^
Bxemplo 7 (Composto 3θ)
2-(3,4-metileno-dioxi-fenil)-etenilideno-l,ldifosfonato de tetraetilo
P0^Et2
Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota TiCl^ (11 ml; 100 mmol) a uma solução de 200 rol de THE seco, arrefecida para 0°C. Adicionou-se sequencialmente piperonal (7,5 g; 50 mmol) dissolvido em 30 ml de THF, metileno-difosfonato de tetraetilo (14,4 g; 50 mmol) e N-metil-morfolina
520,2 g; 200 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos, adicionou-se H20 (50 ml) e extraiu-se a mistura resultante com STgO (3 x 100 ml). Purificou-se o resíduo da fase orgânica por cromatografia em coluna (Si02, CHCl-/ MeOH 95’· 5) para proporcionar 13,7 g (32,6 mmol; 66 %) do composto em epigrafe.
IV (película): 2980, 1560 (0=0), 1250 (P=0), 1030 (P-O-C) Análise elementar: σ-ιγΗ2£θθΡ2 % calc. C 48.58 H 6.24 P 14.74 °/> encontrado G 48.20 H 6.01 P 14.21
RMN (CDC15):
= 8.26-8.04 (dxd, J=48 e 30 Hz, ÍH): Ph-CH=C
7.52 (s, ÍH): aromático H
7.28 (d, ÍH): aromático H
6.80 (d, ÍH): aromático H
5.98 (s, 2H): o-ch2-o
4.15 e 4.05 (dois m, 8H): P-O-CH2CH5 1.30 e 1.16 (dois t, 12H): P-O-CH2OH3
Exemplo 8 (Composto 1)
2-(5-tertiobutil-4-hidroxi-5-metil-fenil) -ctilideno-l.l-difos fonato de tetraetllo
Me =<O tBu
PO-zEto l z
CHO-CH 2 I
P03Et2
Adicionou-se uma quantidade de 11,4 g (24,6 mmol) de 2-(3-tereiobutil-4-hidróxi-5-metil-fenil)-etenilideno-1,1difosfonato de tetraetilo a uma solução dc 4,65 g (123 mmol) de NaBH^ em EtOH e fez-se o refluxo da mistura durante 90 minutos. Evaporou-se a solução de etanol e repartiu-se o resíduo entre HG1 2,5 N e EtgO. A evaporação da fase orgânica seca pro porcionou um óleo que se purificou por destilação em percurso curto. Obteve-se 9,9 g (rendimento de 87)0 de 2-(3-terciobutil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-etilideno-l,1-difosfonato de tetraetilo.
p.e = 19O2C (0.05 mmHg)
Analise elementar ^21^8θ7Ρ2
% calco C 54 ,30 H 8,25 P 13,34
7° encontrado 0 54 ,04 H 8,15 P 12,94
IV (pelicula): 3400 c nf1: OH
2850: alifático C-H
1240: P=0
1060: P- 0-C
RMN (CD015):
= 7·0-6.9 (m, 2H): aromático H
4.2-4.05 (m,8H): p-o-ch2-ch3
3.14 (d x t, J = 6 e 18 Hz, 2H): Ph-CH2
2.6 (t x t, J = 6 e 24 Hz, 1Η): Ph-CH2-CH
2.2 (s, 3H): CH 3
1.4 (s, 9H): t-C 4¾
1.25 (2 x t, 12H): P-O-CHg-OH^
Exemplo 9 (Composto 4)
2-(3.5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-l,l-difosfonato de tetrsetjio
P0^Etç
I ά CH9-CH ά I
P05Et9
Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 80 ml de uma solução de 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etenilideno-1,1-difosfonato de tetraetili (25,3 g; 50 mmol) (composto 33) em etanol a uma suspensão de boro-hidreto de lítio (3,3 g; 150 mmol) em 250 ml de etanol e fez-se o refluxo da mistura durante 1 hora. Evaporou-se 0 solvente e extraiu-se o resíduo com éter dietílico. Lavou-se a fase éter com uma solução de HC1 a 10%, com H20 até se obter pH 6 e depois secou-se sobre MgSO^. A evaporação da solução em éter proporcionou 24 g (47 mmol, rendimento de 95%) de 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fe22
Γ?»*·»
nil)-etilideno-l,l-difosfonato de tetraetili.
Também se pode efectuar a redução do composto 33 por hidrogenação catalítica.
Hidrogenou-se uma mistura do composto 33 (1 g; 2 mmol) e de 20 mg de Paládio a 10% em carvão activado 510% de Pd/C) em 50 ml de ácido acético, à temperatura ambiente e à pressão de 1,5 atmosferas durante 16 horas. A filtração do catalizador e a evaporação do solvente proporcionaram 1,0 g (2 mmol; 100%) do composto em epígrafe.,
Também se pode utilizar platina em carvão activado (10% de Pt/C) com resultados igualmente bons. Hidrogenou-se uma mistura do composto 33 (1 g; 2 mmol) e de 20 mg de 10% de Pt/C em 50 ml de CH^COOH, à temperatura ambiente e à pressão de 1,2 atm durante 16 horas proporcionando apos uma hora de processamento um grama de composto quatro (2 mmol; 100%).
composto preparado de acordo com estes procedimentos de redução apresentou dados físicos e espectroscópicos idênticos aos do produto descrito no exemplo 3·
Exemplo 10 (Composto 8)
Ácido 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-1,1-difosfonico
CH?-CH
I
ΡΟ,.Η
I po5h
Sob condições anidras adicionou-se gota a gota trimetil-bromo-silano (5 ml; 38,6 mmol) a 10 ml de uma solução de 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-1,1-difosfonato de tetraetilo (1,95 g; 3,86 mmol) em tetracloreto de carbono. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 30
k°ras. Removeu.-se o excesso de BrSiMe^ por destilação e tratou-se o resíduo com 20 ml de R^O durante 2 horas. A evaporação da solução aquosa proporcionou 1,43 g (3,6 mol; 94/) de ácido difosfónico.
p.f. = 177-178°C
IV (KBr): 3600 crn1: OH
3000-2500: P-O-H 1430: t-C4Hg 1200: P=0
Também se pode obter o composto 8 por hidrólise com ácido clorídrico.
Durante 16 horas aqueceu-se a 1159C uma mistura do composto 4 (2,5 g; 50 mmol) em 10 ml de HC1 a 37/. A evaporação do HC1 até à secura proporcionou 1,9 g (4,8 mmol; 96/) de ácido 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-l,l-difosfónico.
Exemplo 11 (Composto 10)
2- (3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-1,1-difosfonato de tetrametilo
P0,Meo
CHp-CH
P05Me2
Durante 1 hora levou-se ao refluxo uma mistura de 3,5 g (8,9 mmol) de ácido 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-l,l-difosfónico e de 10 g (94 mmol) de ortoformato de trimetilo. Destilou-se o formato de metilo e o metanol que se formaram. Adicionou-se mais ortoformato de trimetilo (10 g; 94 mmol) e fez-se o refluxo da mistura durante 1 hora. A remoção do reagente em excesso e a destilação em percurso curto (200°C; 0,05 mmHg) proporcionaram 2,5 g (65/) de
=. 24
2-(5,5-diterciobutil-4-hidróxi-fenil)-etilideno-1,1-difosfonato de tetrametilo pf. = 77-7820
IV (KBr): 3400 cm1: 0-K
2850: alifático G-H 1430: t-butilo 1245: P=0
1185: P-O-Me 1030: P-0-0.
RMN (ODCl^):
= 7.25 θ 7· 05 (m, 2H): aromático H 5.0 (s, ΙΗ): 0H
3°7 - 3.65 (dois d, J = 11 Hz, 12H): P-O-CH^
3.1 (t x d, J = 6 e 17 Hz, 2H): Ph-CH2
2.6 (t x t, J = 6 e 24 Hz, 1H): Ph-CHg-CH
1.35 (s, 18K) : t-C^Hg
Exempl-o- -1·2•.•(-Gomposto 15)
1-(3,5-diterciobutil-4-metoxi-fenil)propilideno-2,2-difosfonato de tetraetilo
P0-, Et o
I ά CH2-C-Me
P0^Et2
Adicionou-se 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-etilideno-l,l-difosfonato de tetraetilo (500 mg; 1 mmol) a uma suspensão de NaH a 80/ (40 mg; 1,3 mmol) em 20 ml de THF seco» Adicionou-se iodeto de metilo (1,3 ml; 6 mmol) e fez-se o refluxo da mistura de reacção durante 16 horas. Após a extracção com ET20/H20, secou-se a fase orgânica e evaporou-se. A cromatografia em coluna (Si02, CHCl^/MeOH 95:5) proporcionou 440 mg (0,84 mmol; 84/) do composto em epígrafe.
“
IV: 2980 cm”1: alifático C-H
1240: P=0
1050: P-O-C
EM: 554 (M+), 597 (100^, M-P03Et2)+, 255
Exemplo 15 (Composto 41)
2-(5,5-diterciobutil-4-acetoxi-fenil)-etilideno-1,1-difosfonato de tetraetilo
tBu
PO-zEt/ 3 2
CH=C \
PO3Et2
Durante 5 horas aqueceu-se a 80°C uma mistura de
2-(5,5-ditertiobutil-4-hidroxi-fenil)-etenilideno-1,1-difosfona£o de tetraetilo (5g; 6 mmo]J e de uma quantidade catalítica (50 mg) de H2S04 em 5 g de anidrido acético. Verteu-se a mistura de reacçao em gelo e extraiu-se com ET20. lavou-se a fase orgâniea cora-fí20 e secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se até à se, cura. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna (SiO2, CHCl^/MeOH 95:5) para proporcionar 2,52 g (4,2 mmol; rendimento de 71^) do composto em epígrafe.
IV: 2840 cm’1: alifático C-H 1760: 0=0 1560: C=C 1240: P=0 1050: P-O-C
Exemplo 14 (Composto 17)
4-(515-diterciobutil-4-hidroxi-fenil-tio)-butilldeno-1,1-difosfonato de tetraetilo
P0xEto I 3 2 ch2-ch
P0^Et2 «SESBrarswi
Levou-se ao refluxo durante a noite uma mistura de 1,0 g (3,04 mmol) de 3-butenilideno-l,1-difosfonato de tetraetilo preparado por reacção de metileno-difosfonato de tetraetilo e de brometo de alilo, de 0,8 g (3,36 mmol) de 3,5-di terciobutil-4-hidroxi-fenil-mercaptano e de 0,022 g (0,09 mmol) de peróxido de dibenzoílo. Ápós a evaporação do solvante fez-se a cromatografia em coluna do produto bruto tendo sido isolado 0,44 g (rendimento de 25$) de 4-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil-tio)-butilideno-l,1-difosfonato de tetraetilo»
IV (película): 3400 cm'1': 0-H
2850: alifático C-H 1430: t-butilo 1240: P=0
1020: P-O-C
EM: 566 (M+), 429 (M-P05Et2) +
Exemplo 15 (Composto 19) l-bis( (Kmfetfiyãmino) f osfinil-2- (3,3-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)etil-fosfonato de dietilo tBu 10
HO tBu'
P07Et9
I 2 oh2-ch
P0(NMe2)2
Preparou-se bis(dimetil-amino)fosfinil-metil-fosfonato de dietilo fazendo reagir metil-fosfonato de dietilo e fósforo-cloridato de bis(dimetil-amino) utilizando di-isopropil-amida de lítio em THF, de acordo com Po Savignac et al„ Tetrahedron Letters 26 (37), P° 4435-4438 (1935).
Adicionou-se à temperatura ambiente bis(dimeti! -amino) fosfinil-metil-fosfonato de dietilo (1,4 g; 5 mmol) a uma suspensão de NaH a 80$ (0,15 g; 5 mmol) em 20 ml de tetra27 -
-hidrofurano seco. Adicionou-se uma solução de brometo de 3,5diterciobutil-4-hidroxi-benzilo (1,5 g; 5 mmol) em 20 ml de dioxano e fez-se o refluxo da mistura durante a noite. Após a evaporação dos solventes repartiu-se o resíduo entre HgO e GHGl^. Purificou-se o resíduo da fase orgânica por cromatografia em coluna (SiO2, CHCl^/MeOH 95^5) para proporcionar 490 mg (rendimento de 20%) do composto em epígrafe
IV (película): 3400 cm1: OH
2860: alifático G-H 1440: t-C4H9 1240 + 1220: P=0 1030: P-O-C
EM: (m/e)+: 504 (M+); 369 (100%, M+_P0(NMe2)2);135 (P0(NMe2)2)+ RMN (CDC15) = 7·08 (s, 2H): aromático H 5.08 (s, 1H): OH 4.1-3.9 (m, 4K): P-O-CHgCH^
3'.^5-3.T~(m grande, 2H): Ph-CH2-GH 2.9-2.7 ( m grande, 1H): Ph-GH2-0H
2.5 e 2.55 (dois d, J=9 Hz, 12H): N-GH^
1.33 (s, 18H): t-C4Hg
1.15 (dois t, J= 7Hz, 6H): P-O-CHgCH^
Exemplo 16 (Composto 16)
3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil-sulfonil-metileno-difosfonato de tetraetilo
PO? Etn SOq-OH
I
P0,Eto
Adicionou-se uma solução de 800 mg (1,26 mmol) de KHSOg a 49,5% (persulfato ácido de potássio, oxona) em 0.8 ml
de HgO a uma solução de 400 mg de 3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil-tio-metilenó-difosfonato de tetraetilo (composto 5) (0,84 mmol) em 5 ml de CH^OH enquanto se mantinha a agitação em banho de gelo0 Agitou-se durante a noite a massa resultante e concentrou-se a mistura para se remover o MeOHo Repartiu-se o resíduo entre H20 e CH2C12· Lavou-se a fase orgânica com H20 até se obter um valor de pH neutro, concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna (CHCl^/MeOH) » Obteve· -se uma quantidade de 200 mg (0,36 mmol, 29%) de 3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil-sulfonil-metileno-difosfonato de tetraetiloo
p.f = 118-12020
EM: (m/e)': 556 (M+), 492 ((M-S02) + , 100%), 355 (M-PO5Et2) +
Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambien te uma mistura do composto 5 (400 mg; 0,76 mmol) e de ácido m-cloro-perbenzéico a 85% (0,5 g; 2,5 mmol) em 5 ml de CH2C12. Extraiu-se a solução orgânica com uma solução saturada de NaHSO^-;© -com-tima solução saturada de NaHCO^ e secou-se sobre MgSO^o A purificação por cromatografia em coluna (CHCl^/MeOH) proporcionou 160 mg do composto 16 (0,28 mmol; 38%).
Exemplo 17 (Composto 42)
2-(3.5-diterciobutil-4-hidróxi-fenil)-etenilideno-1,1-difosfonato de dibutil-dietilo
tBu
P0xBu9
CH=O \
PO^Etg
Preparou-se metileno-difosfonato de dibutil-dietilo com o rendimento de 43% fazendo reagir dibutil-fosfito de sodio com cloro-metil-fosfonato de dietilo, p.e. = 1402C
(0,05 mmHg), (Kugelrohr)»
Fez-se a síntese de 2-(3,5-ditertio’outil-4-hidroxi-fenil)-etenillideno-1,1-difosfonato de dibutil-dietilo fazendo reagir TiCl^(4,94 g; 26 mmol), 3,5-diterciobutil-4-hidroxi-benzaldeído (3 g; 13 mmol), metileno-difosfonato de dibutil-dietilo (4,4g; 13 mmol) e N-metil-morfolina (5,25 g; 52 mmol) em 20 ml de THF à temperatura ambiente. A cromatografia em coluna (CHCl^/MeOH 95:5) proporcionou-se 2,6 g ^4,6 mmol; 36$) do composto em epígrafe.
IV (pelicula): 2980 cm~^: alifático C-H 1560: C=C 1430: t-C4Hg 1240: P=0 1020-970: P-0-0
EM: (m/e): 560 (M+), 423 (M-PO5Etg)+, 367 (M-PO^Sug)*, 311 Exemplo 18 (Composto 21)
1-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-butilideno-2,2-difosfonato de tetraetilo
CHg
PO, Et
I 5
-C-Et
PO^Etg
Preparou-se propilideno-1,1-difosfato de tetraetilo com um rendimento de 65$ fazendo reagir metileno-difosfonato de tetraetilo com iodeto de etilo na presença de NaH em tetra-hidrofurano»
Adicionou-se propilideno-1,1-difosfonato de tetraetilo (l,5g; 4,75 mmol) à suspensão de NaH a 80$ (0,143 g; 4,75 mmol) em THF seco (10 ml) e agitou-se a mistura até o NaH desaparecer. Adicionou-se brometo de 3,3-diterciobutil-4-hidro30 -
xi-benzilo (l,42g; 4,75 mmol) em 5 ml de THF e fez-se o reflu· xo da mistura durante 4 horaso
Após o processamento, a cromatografia em coluna (Si02, CHCl-/MeOH 95:5) proporcionou 0,9 g (1,7 mmol; 36%) do composto em epígrafe, p.f. = 107-110°C.
IV (película): 3400 ctn: OH
2850: alifático C-H 1440: t-butilo 1240: P=0
1040: P-O-C
RMN (CDC15) δ = 7»15 (m, 2H): aromático H
5.1 (s, 1H): OH
4.2 - 4.04 (m, 8H): O-CH^CH^
3.2 (dois d, J = 12 e 16 Hz, 2H): Ph-CH2-CP2
2.1 - 1.9 (m, 2H): - C(P2)-CH2-CH5
1.45 (s, 18K): TC^
1τ3· -7ΠΤ5 (diversos t, J=7Hz, 15H): -C(P2)-CH2-CH5 +
O-CH2CH5
Exemplo 19 (Composto 20)
7-(3.5-djterciobutil-4-hidroxi-fenil-tio)-heptilideno-1.1-difosfonato de tetraetilo t3u tEu
P0,Eto
I 5 2 s-(ch2)6-ch
P0jEt2
Preparou-se 7-bromo-heptilideno-l,1-difosfonato de tetraetilo por reacçao de tetraetil-metileno-difosfonato de sódio com 1,6-dibromo-héxano.
• - 31 Adicionou-se uma solução de 20 ml de tetra--hidrofurano contendo 4,2 mmol do sal dé sódio de 3,5-diterciobutil-4-hidróxi-fenil-mercaptano a 20 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 7-bromo-heptilidenc-1,1-difosfonato de tetraetilo (1,89 g; 4,2 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante a noite. Apos hidrólise e extrac ção com Et20 purificou-se o composto bruto por cromatografia em coluna (Si02, CHCl^/MeOH 95:5) para proporcionar 1,6 g (2,63 mmol; 62%) do composto em epígrafe.
IV (película): 3400 cm OH
2940: alifático C-H 1430: t-C4Hg 1250: P=0
1030 + 980: P-C-0
EM: (m/e): 608 (M+), 371, 288 (100%), 152
Exemplo 20 (Composto 24)
2-3, 5^i4?eredsrbutil-4-hidróxi-f enil) etilideno-1,1-bis- (2-oxc-1,3,2-di oxafo sforinano)
tratamento de 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxifenil)-etilideno-l,l-difosfonato de tetraetilo com BrSiMe^ pro porcionou o correspondente tetraquis(trimetil-silil) difosfonato. Fez-se reagir este último composto com PClg em CCl^ de acor do com as condiçoes de reacção descritas por T. Morita e outros, Chemistry Letters p. 435-438 (1980) para proporcionar tetracloreto de 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)etilideno-1,1-difosfonilo.
- 32 A uma solução de Et^N (7,86 g; mmol) em 80 ml de dioxano mantida a 55°C adicionou-se simultaneamente 0 tetracloreto de difosfonilo anteriormente descrito (9,0 g; 19 mmol) em 40 ml de dioxamo e 1,3-propanodiol (2,90 g; 3θ mmol) em 40 ml de dioxano. Fez-se 0 refluxo da mistura de reaçao durante 3 horas depois de se ter terminado a adição. Removeu-se o precipitado de Et^N.HOl por filtração e purificou-se o filtrado por cromatografia em coluna (Si02, CKCL^/MeOH 95=5)· Obteve-se uma quantidade de 1,35 g (2,9 fomol, rendimento de 150) do composto em epígrafe.
p.f= 175-176°C
IV (KBr)= 3400, 1430, 1260 (P=0), 1040 (P-C-C)
EM (ir/e)+ + 474 (M+), 353 (1000, M-PO5(C3H6)2) +
RMN (ODC15) § = 7,25 e 7,1 (m, 2H): aromático H
5.1 (s, 1H): OH
4.45 4c_3 e 4.1 (3m, 8H): P-C-(CH2)3*. 26 (dxt, J = 6 e 17Hz, 2H): Ph-CH22.80 (txt, J=7 e 23 Hz, 1H): Ph-CH2-OH
2.1 e 1.9 (2m, 4H): P-C-OH2-OH2-CH2 1.4 (s, 18H): t-C4Hg
Exemplo 21 (Composto 43)
4- (3,5-diterciobutil-4-hidróxi-fenil)-1,3-butadienilideno-l,1-difosfonato de tetraetilo
P0,Et? /
CH=CH-CH=C \
PO^Etg
Sob uma atmosfera de azoto verteu-se gota a gota tetracloreto de titãnio (3,14 g; 0,017 mol) em 40 ml de THF
anidro, arrefecido com banho de gelo. Adicionou-se sucessivamente 2,15 g (0,008 mol) de 3,5-diterciobutil-4-hidroxi-cinamaldeído, 2,39 g (0,008 mol) de metileno-difosfonato de tetraetilo e 3,25 g (0,033 mol) de metil-morfolina. Manteve-se a mistura resultante em banho de gelo durante mais 1 hora e depois deixou-se regressar à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se 50 ml de água e extraiu-se a mistura resultan te com 3 x 50 ml de éter etílico. Lavou-se a fase orgânica com binada com 3 x 50 ml de uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se, Purificou-se 0 resíduo por cro matografia em coluna (SiCg, OHCl^/MeCH 95^5) para proporcionar
3,6 g (0,0068 mol; 82$) do composto em epígrafe bruto. Este re cristalizou a partir de acetona proporcionando 2,1 g (0,0040 mol; 48$) de produto puro. 0 ponto de fusão foi de 141-1432C proporcionando uma solução vermelho escuro.
IV (KBr): 3360 cm-1: OH
1600, 1550 e 1530 C=C 1420 e 1430: TC^Hg ..........T7ÕÕ: P=0
1020: P-0-0
EM: m/e: 530 (M+), 515 (M-Me), 393 (M-POjEtg)
RMN (CDCl^) § = 8.O5 - 7.7 (diversos m, 2H): O=OH-CH=O 7.4 (s, 2H): aromático H 7.04 (d, J=15 Hz, 1H): Ph-CH=C
5.6 (s, 1H): OH
4.2 (m, 8H): P-O-CH2OH5
1.45 (s, 18H): t-C4Hg
1.35 (t, J=7Hz, 12H): P-O-CH2GK5
Exemplo 22 (Composto 45
2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-1-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforin-2-il)etenil-l-fosfonato de dietilo
ο \
PO^Etg
Preparou-se (2-oxo-l,3,2-dioxafosforin-2-il)metil- f osf onato de dietilo pela reacção de Arbuzov de fosfito de trietilo e de 2-cloro-metil-2-oxo-l,3,2-dioxafosforinano. (IV: 1260 e 1030 cm1).
Foram utilizadas as condiçoes gerais de reacçao descritas no Exemplo 6, utilizando-se (2-oxo-l,3,2-dioxafosforin-2-il)-metil-fosfonato de dietilo como reagente fosfonato. Apos o processamento, a purificação por cromatografia em coluna proporcionou o composto em epígrafe na forma de óleo com um rendimento de 630°
IV (película): 3450cm1, 1570 (0=0), 1420, 1260, 1030 (P-O-C)
EM: 48^(71+77^67 (M-P03Et2)+, 351 (M-P05 (0¾ )^)+, 57 (t-Bu)
RMN (CDGip =8.2 (d x d, J = 30 e 48 Hz, 1H): Ph-CK=CP2 7·75 (m, 2H): aromático H
5.65 (m, 1H): OH
4.3 - 4°0 (diversos m, 8H): P-O-CRp-CH^ e P-0-CH2-(0H2)2
2.1 - 1.6 (diversos m, 2H): P-0-CH2-CH2-CH2
1.4 (s, 18H): t-04Hg
1.4 (t, J=7Hz): P-O-CH2-OH3 Exemplo 23 (Composto 28)
4-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)»butilideno-1,1-difosfonato de tetraetilo = 35 = ο
PO^Etg tBu
Submeteu-se uma mistura de 0,5 g (0,94 mmol) de 4-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-i,3-butadienilideno-l,ldifosfonato de tetraetilo (composto 43), de 0,23 g de paladio a 10/ em carvão activado em 25 ml de ácido acético glacial a uma atmosfera de hidrogénio a pressão de 3 atmosferas num equipamento de hidrogenação de Parr, até não se observar mais absor ção. Filtrou-se 0 catalisador. Diluiu-se 0 filtrado com igual volume de água e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase clorofórmio sucessivamente com NaOH a 10/ e com água e secou-se sobre MgSO^. A evaporação do solvente proporcionou 0,4 g do composto em epígrafe (pureza de 98/ verificada por GO).
IV (película)= 3400 cm 1: 0-H
2940: alifático C-H 1440: t-butilo 1250: P=0
1020: P-0-0
RMN (CDC15):
= 6.96 (s, 2H): aromático H o 03 (s, IH): OH 4.24-4.10 (m, SH): P-O-CHg-OH^
2.52 (t, J=7 Hz, 2H): Ph-CH22.28 (txt, J=6 e 24Hz, IH): Ph-CH2-CH2-0H2-0HP2 2.04-1.78 (2xm, 4H): Ph-CH2-CH2-OH2-CHP2
1.40 (s, 18H): tO4Hg
1.28 (dois sobrepostos t, J=7Hz, 12H): P-O-CHg-CH^
EM: 534 (M+)
Este composto é cromatográficamente e espectroscopicamente idêntico ao material isolado a partir da reacçao
de brometo de 3-(3,5-diterciobutil-4-hidroxi-fenil)-propil (p.f. = 52-542C) com o sal de sódio de metileno-difosfonato de tetraetilo em benaeno»
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Quadro 2 : gem-difosfonatos substituídos por fenol (Ib)
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Quadro 2 (Cont.)
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- 41 ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA DOS GEM-DIFOSFONATOS DE FÓRMULA (I)
Durante uma observação de rotina verificou-se que os derivados de gem-difosfonatos exibem um espectro de actividades farmacológicas, sendo a mais notável a hipclipidemia (hipocolesterolemia e/ou hipotrigliceridemia). Alguns dos derivados de ácido difosfónico demonstraram actividade anti-inflamatória e alguns esteres difosfonato demonstraram ser hipotensoreso Também se observou actividade diurética e inotrópica positiva.
Adicionalmente é admissível prever que os gem-difosfonatos possuem actividades anti-oxidantes e eliminadoras de radical associadas com os grupos dialquil-hidróxi-fenilo presen tes nas suas estruturaso Os eliminadores de radicais livres são conhecidos pela sua eficácia para evitar alterações patológicas em diversas doenças induzidas por influrncia oxidante0 Consequentemente os gem-difosfonatos são potencialmente uteis para o tratamento de doenças tais como:
- isquémia tecidual tal como a isquêmia cardíaca e cerebral, distrofia muscular, doença pulmonar obstrutiva crónica, infecções virais,
- caractogenese senil e deficiências da vitamina E.
A) Actividade hipolipidémica
Com o objectivo de se descobrirem novos fármacos que possam ser hipolipidémicos, os novos difosfonatos descritos nesta memória descritiva foram administrados oralmente em murganhos. Esta espécie de roedores possui níveis de lípidos no plasma muito próximos dos níveis que se encontram no homem (geralmente superiores a 150 mg/dl). Por exemplo, nos murganhos alimentados com uma dieta normal, os níveis de colesterol e de
triglicéridos no plasma estão próximos de 100 mg/dl, ao passo que nas ratazanas os valores comparativos estão próximos de 5 mg/dl. Outros cientistas investigaram recentemente a utilizaç de murganhos e descobriram que esta espécie constitui um modelo relevante para testar novos agentes em comparaçao com fármacos que se sabe serem eficazes para a hiperlipidemia humana (Effects of Eenofibrate, Oemfibrozil and Nicotinic Acid on Plasma Lipoprotein Leveis in Normal and Hyperlipidemic Mice, a Proposed Model for Drug Screening. Olivier, P. e outros. Atherosclerosis 20, p. 107-114, 1988).
1) Processos
Em cada experiência autónoma utilizou-se 30 murganhos da estirpe OPl pesando entre 25 e 35 g, divididos em cinco grupos de 6 animais cada. Quatro grupos receberam os compostos que se pretendem ensaiar, ou os fármacos de referência e o quinto grupo serviu como grupo de controlo. Os compostos foram dissolvidos em éter dietílico, adicionou-se a solução ao alimento granulado e evaporou-se o éter.
Todos os compostos foram ensaiados para uma concentração final de 0,1% na ração animal, equivalente a uma dosagem diária de cerca de 180 mg/kg. A dieta foi fornecida duran te 10 dias e depois, após uma noite de jejum, os animais foram sacrificados por decapitação sob anestesia com éter. Recolheram-se amostras de sangue ém tubos contendo EDTA.
Procedeu-se à medição do colesterol do plasma e dos triglicéridos do plasma por métodos enzimáticos (Estojo de Ames n°. 6376 e n2. 6630). 0 valor médio do colesterol ou de triglicéridos para;.cada grupo que tenha recebido os compostos ensaiados ou os fármacos de referência, exprime-se como percentagem do valor médio observado para o grupo de controlo coetâneo.
2) Resultados
Quadro 3 permite concluir que diversos derivados de difosfonato (Compostos 3, 4, 5, 6, 7, 18, 21, 22, 23,
24, 33, 34, 37, 47 e 48) são acentuadamente hipocolesterolémicos, sendo os compostos 33 e 34 os mais poderosos (-40% e -41%). Verificou-se que o clofibrato, gem-fibrozil e fenofibrato, fármacos utilizados clinicamente para o tratamento de hiperlipidemia, são menos hipocolesterolémicos do que muitos dos difosfonatos ensaiados. 0 fenofibrato foi o farmaco mais poderoso (-15%) ensaiado, de entre os fármacos referidos. Mediu-se actividade hipocolesterolémica idêntica em murganhos que receberam derivados de fibrato, conforme publicado na obra anteríormente referida (Olivier, Po e outros).
Observou-se uma significativa hipotrigliceridemia com os Compostos 3, 5, 6, 7, 21,-22, 23, 24, 30, 31, 33, 37, e 48. Faz-se observar que os Compostos 3, 19, 24, 30, 37 e 47 diminuem. os.jtriglicéridos no plasma em mais do que 44%, valores nunca atingidos pelos fármacos referidos ensaiados de modo idêntico. 0 gem-fibrozil foi o fármaco referido hipotrigliceridémico mais poderoso (-35%), valor este que está de acordo com valores publicados na literatura.
mecanismo exacto pelo qual estes difosfonatos diminuem os lipidos no plasma em diversos modelos in vivo não é conhecido. Todavia, investigações utilizando preparações in vitro demonstram que estes compostos inibem e interferem com algumas enzimas fundamentais implicadas na síntese e no metabolismo do colesterol, especialmente acil-CoA: colesterol acil-tranferase (ACAT), lipases, etc., e indicando desse modo os possíveis sítios de actuação.
b) Actividade anti-inflamatória.
1) Processos
Investigou-se o efeito de quatro difosfonatos seleccionados sobre a resposta inflamatória ao carregenano Kappa no modelo de edema de pata de ratazana. Utilizou-se oito ratazanas macho em cada grupo. Induziu-se o edema na pata posterior direita de cada animal através de uma injecção simples na aponeurose plantar de 0,1 ml de uma solução a 1% p/v de car ragenano Kappa dissolvido em NaCl a 0,9%o Os compostos ensaia dos (100 mg/kg) e o fármaco de referência (indometacina, 30 mg/ /kg) foram administrados per um processo forçado directamente no estômago uma hora antes da indução do edema com a injecção de carregenano.
Mediu-se o volume da pata direita de cada animal decorridas 0; 1; 2,5 e 4 horas após a injecção de carragenano (apenas se apresenta os valores para as 4 horas).
2) Resultados
Quadro 4 demonstra que a indometacina evita com pletamente o aumento do volume da pata, conforme esperado. Os Compostos 8 e 36 demonstraram significativas actividades inibidoras, ao passo que os seus correspondentes esteres etílicos cie monstraram apenas uma actividade mínima.
Estes resultados significam que os ácidos difosfónicos, tais como o Composto 8, são anti-inflamatórios neste modelo animal.
C) Actividade Hipotensora Oral em Ratazanas Hipotensas
A ratazana espontaneamente hipertensa (SHR) ou (REH) representa um modelo animal bem definido para a hipertensão arterial humana. Descobriu-se que os gem-dif osf onatos de fórmula (I) induzem uma notável hipotensão quando administrados ao modelo SHR.
Em diversas experiências autónomas fez-se a dissolução de gem-difosfonatos em Tween-80 e administrou-se oralmen te às ratazanas SH (ou EH)e Controlou-se a pressão do sangue em cada hora utilizando um processo de palmada na cauda. No Quadro 5 apresentam-se os valores da hipotensão medida duas horas após a administração da dose.
Os Compostos 4, 6, 7 e 18 diminuem a pressão sanguínea entre 30 a 50/ e são tão poderosos como os fármacos refernciados ensaiados de modo idêntico e que se utilizam para o tratamento de angina do peito e de hipertensão.
Deste modo, os gem-difosfonatos de fórmula (I) sao potencialmente úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares através da actividade relaxante do músculo liso.
As prescrições fundamentais destes compostos serão para o tratamento da angina de peito, do colapso cardíaco congestivo e da hipertensão.
46QUADRO 3
ACTIVIDADE HlPOLIPIDÉMICA DOS DIFOSFONATOS DS FÓRMULA (I) E DOS FÁRMACOS REFERENCIADOS
Compostos (I) Colesterol Triglicéridos
de c ontrolo) ($ de controlo)
1 — 2 28
2 + 6 - 17
4 - 12 - 1
6 - 57 - 34
7 - 23 - 15
8 - 2 + 19
10 - 5 - 19
19 - 6 - 44
3 - 19 - 46
5 - 22 - 24
33 - 40 - 21
30 -r o - 45
31 + 4 - 11
55 0 + 7
36 - 9 - 5
38 - 5 - 6
13 - 5 + 58
18 - 31 + 60
20 + 5 + 15
21 - 16 - 28
22 - 21 - 57
23 - 15 - 55
24 - 20 - 71
32 + 8 + 9
34 - 41 + 11
37 - 16 - 70
- 47 QUADRO 3 (Conto)
39 + 4 + 17
41 - 3 + 6
42 + 12 + 1
43 - 5 - 14
46 + 1 - 12
47 - 31 - 45
48 - 21 - 36
Fármacos referenciados
Clofibrato + 4 - 5
Gem-fibrozil 7 - 35
Fenofibrato 15 - 2
QUADRO 4
ACTIVIDADE INFLAMATÓRIA DOS DIFOSFONATOS DE FÓRMULA (I) E DA INDOMETACINA
Inibição do aumento de volume da pata posterior direita ( 4 horas após a indução do edema)
Compostos (I) $ de variação em relação ao padrão
Composto 4 + 1.5
Composto 8 - 54.2
Composto 33 - 5.8
Composto 36 - 25.0
Farmaco referenciado
Indometacina - 92»3
. - 49 -
QUADRO 5
EFEITO DOS OEM-DIFOSFONATOS DE FÓRMULA (I)
SOFRE A PRESSÃO SANGUÍNEA NAS RATAZANAS HIPERTENSAS (2 horas após a dosagem)
Compostos (I) Diminuição percentual na pressão sanguínea
4 - 34
6 - 64
7 - 30
18 - 41
--------
3 - 20
Fármacos referenciados
Diltiazem - 38
Nifedipina - 47
MODOS DS ADMINISTRAÇÃO
Os gem-dif osfonatos de formula (I) podem ser utilizados para o tratamento de hiperlipidemia e/ou hipertensão e podem ser administrados de preferência na forma de cápsulas, pas tilhas e grânulos. Para este objectivo o ingrediente activo devará ser misturado com o veículo farmacêutico.
Tal como agora utilizado, o termo veículo farmacêutico designa um diluente de enchimento sólido ou líquido ou uma substância para encapsular. Indicam-se como exemplos de subs tâncias que podem servir como veículos farmacêuticos os açucares amidos, celulose e os seus derivados, goma alcântira em pó, malte, gelatina, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, sulfato de cálcio, óleos vegetais, poliois e polietileno-glicol, agar, ácido algínico, água livre de pirogénio, soluções salinas isotónicas e tampões de fosfato, e bem assim outras substâncias não tóxicas compatíveis utilizadas em formulações farmacêuticas. Também, pode rn-est ar presentes agentes humectantes e lubrificantes tais como lauril-sulfato de sódio, e bem assim agentes corantes, agentes aromatizantes e conservantes.
veículo farmacêutico utilizado em conjunto com os fosfonatos aplica-se’numa concentração suficiente para proporcionar uma relação prática entre as dimensões e a dosagem.
De preferência o veículo farmacêutico por 0,10 a 990 em peso da composição total. Faz-se a preparação de cápsulas e de pastilhas de acordo com métodos convencionais utolizando gem-difosfonatos na sua forma líquida ou cristalina, conforme descrito nos exemplos seguintes:
Exemplo de uma formulação para capsulas
Ingredientes mg/Capsula
Composto 7 300
Gelatina 100
Polietileno-glicol 1000 600
Sorbato de potássio 0.5
Exemplo de uma formulação para pastilhas
7 Ingredientes mg/Tablet
Composto 33 500
líodroxi-propil- metil-
-celulose 500
Estearato de magnésio 3
Para o tratamento de estados específicos de doença, as composições contendo um gem-difosfonato farmaoeuticamente aceitável podem ser administradas como soluçoes, suspensões, emulsões ou por injecção intradermal, intramuscular, intravenosa óu intraperitoneal. A administração rectal de gem-difosfonatos pode ser efectuada incorporando o ingrediente activo em bases convencionais gelificadas para proporcionar supositórios.

Claims (2)

  1. reivindicaqSes
    - lã Processo para a praparação de derivados de gem-difosfonato substituidos por fenol com a fórmula (I):
    Ρ(Ο)Ζ1Ζ2
    I
    A - C -(Β).
    I . 4 P(O)Z?Z^ (I) em qu.e \ Ζ2, 7? e Z^ são iguais ou diferentes
    CR em que R é hidrogénio, representa um grupo alquilo cíclico ou de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono,
    OM em que M é um iao alcalino ou alcalino terroso ou um grupo amónio NR^ em qúe R tem o significado anterior,
    NR2 em que R tem o significado definido anteriormente,
    12 3 4
    Ζ , Z e Ζ , Z podem lormar um anel alquilidenodioxi com 2 a 8 átomos de carbono,
    Χ\ X iguais ou diferentes, sao um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alcóxi ou alquilo cíclico ou de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono,
    X9 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo RX com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo acilo 0(0^^, um grupo carbonilo
    C(C)NHR‘1' em que R1- é como definido anteriormente; X^O e um 1 2 dos dois outros substituintes X ou X podem formar um anel alquilidenodioxi com 1 a 4 átomos de carbono,
    A é -CH=CH-CH2-, -(CH2)n-, - O(CH2)n-, -S=, -S02-, -S(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, em que n é um número inteiro de 1 â 7, -(CH=CH)^· -(CHg) jCíH= em que k é zero ou 1 e d é um número inteiro de zero a quatro,
    B é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, t é zero ou 1, com a condição de 7 ser zero sómente quando A for (CH=CH)(CH2)^-CH= em que k e d são como descrito ante53 - riormente, caracterizado por fazer-se reagir um aldeído de fórmula IV
    -(GH2)d-C=O
    IV com um difosfonato de fórmula V
    P(0)Z1Z2
    I V ch9 1 34
    P(O)Z9Z^ na presença de tetracloreto de titânio e uma amina terciária num solvente aprótico a temperaturas compreendidas entre 0°C e 30°C ..se _.ç&±ar o alquenilideno-difosfonato substituido por fenol de fórmula (Ib),
    P(0)Z1Z2
    Z (CH=CH)k-(CH2)d-CH=C
    V(O)Z5Z4 (Ib) fazer-se reagir depois o composto (ib) com um agente redutor para proporcionar o alquilideno difosfonato substituido por fenol de fórmula (Ia)
    P(0)Z1Z2
    I
    A-CH
    P(O)Z3Z4 (Ia)
    - 54 em que A (CH=CH)k-(CH2)d-CH2 ou (CH2-CH2)k-(CK2)d-CH2
    - 2ã Processo para a preparaçao do composto (Ib) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalizador ser tetracloreto de titânio, a amina terciária ser piridina ou metilmorfolina e o solvente aprótico ser tetra-hidrofurano, dio xano, dimetoxi-etano, tetracloreto de carbono ou uma mistura de qualquer destes solventes.
    - 3a _
    Processo para a preparação do composto (Ia) em que A=(CH=CH)k-(CH2)d-GH2 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a dupla ligação de vinilideno-difosfonato dos compostos (Ib) ser selectivamente reduzido utilizando um hidreto complexo tal como boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de lítio em etanol ou metanol a uma temperatura compreendida entre -15° e 25°C.
    _ 4§ Processo para a preparação do composto (Ia) em que A= (CH2-CH2)k-(CH2)d-CH2 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as duplas ligações dos compostos (Ib) serem completamente reduzidas utilizando um excesso de um hidreto com plexo tal como boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de lítio em etahol ou metanol a uma temperatura compreendida entre 30° e 80°C.
    - 5a _
    Processo para a preparação de um composto (Ia) em que A = (CH2-CH2)k-CH2)d-CH2 de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por as duplas ligações de compostos (Ib) serem completamente reduzidas por hidrogenaçao catalítica utilizando hidrogénio gasoso como reagente e paládio ou platina absorvida sobre carvão activo como catalizador, num solvente polar tal como metanol, etanol, dimetoxi-etano, dioxano, tetra-hidrofura no ou ácido acético à temperatura ambiente e a uma pressão com· preendida entre 1 atm. e 4 atm.
    - 6^ Processo para a preparação do composto de férmula (Ia)
    P(O)Z1Z2 l
    A-C-B
    P(O)Z5Z4 (Ia) ’ 1 2 3 12 3 4· em que Χ,Χ,Χ,Α, Β, Ζ,Ζ,Ζ,Ζ sao como descrito ante riormente, caracterizado por se fazer reagir um composto de fé: mula II com difosfonato de férmula III
    56 P(0)Z1Z2
    H-C-B d(O)Z5Z4 na presença de uma base
    III
    - 7â Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por fazer-se reagir o aniao do difosfonato de fórmula III, formado in situ por reacção III com uma base tal como hidreto de sódio, com o halogeneto ds fórmula II (II, Y=C1 ou Br) num solvente aprótico que ó um hidrocarboneto tal como tolueno, benzeno ou um éter como tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano ou uma mistura de dois dos solventes anteriores a uma temperatura compreendida entre 65°C e 110°C.
    - 8S Processo para a preparação do composto (Ia) de acordo com a reivindicação 6 em que A=S, caracterizado por se fazer reagir o anião difosfonato de fórmula III, formado in si tu por reacção de III com uma base como n-butil lítio, com um di-sulfeto de fórmula II num solvente como tetrahidrofurano ou benzeno a uma temperatura compreendida entre -78°C e 40°Co
    - Ç)ê _
    Processo para a preparação de compostos de áci do difosfónico (I) como definido na reivindicação 1, em que τλ = 2 = t7 = 'T^ = OH, caracterizado por se efectuar a hidro lise de um éster difosfonato de fórmula I em que Z^=Z^=Z^=Z^ = OEt com ácido clorídrico à temperatura de refluxo ou com bromo- metil silano seguido por tratamento com água.
    - 10ê Processo para a preparação de compostos de tetrametil difosfonato de fórmula (I) como definido na reivindi· ~ 12 3 4 caçao 1, em que Z =Z =Z =Z =OMe, caracterizado por se fazer reagir o ácido difosfónico como descrito na reivindicação 9 com orboformato de trimetilo à temperatura de refluxo.
    - 115 Processo para a preparação de ésteres cíclicos de difosfonatos da fórmula (I) como definido na reivindicação 12 3
    1, em que cada um dos dois pares de substituintes Ζ , Z e Z
    4 z
    Z formam um anel alquilideno-dioxi com 2 a 8 átomos de carbono, caracterizado por fazer-se reagir o tetracloreto de dif osfonilo, preparado por reacção do éster tetra-etílico de difosfonato (I), em que Z3’=Z^=Z^=Z^=OEts sequencialmente com brimebil-bromo-silano depois com pentacloreto de fósforo, com um diol na presença de uma amina terciária num solvente de éter polar tal como dioxano a uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C.
    - 12â Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, em que A=-Sou “θ“()n~ caracterizado por Se fazer reagir res58 -
    VI oectivamente um ticfenol de formula VI, ou uma hidroquinona de fórmula VII
    OH com um bromo-alquilideno-difosfonato de fórmula VIII í
    Br-(0H2)n-CH
    P(0)Z1Z2
    VIII
    P(0)Z1Z2 na presença de uma base
    - 13S Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, em que A=-S(CH2)nθ 3 caracterizado por se fazer reagir o tiofenol de fórmula VI e um alquenilideno-difosfonato de fórmula IX
    P(0)Z1Z2
    I (0H2)m-0H
    P(O)Z5Z4
    IX, m = n-2
    - 59 na presença de um agente de iniciação de radical como dibenzoil peróxido.
    - 14& Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, em que A á -S02 (CK2^n“’ carac‘fcerizado P°r se oxidar os compostos de fórmula (I) em que A=-S-(CH2)n- utilizando ácido m-cloroperbenzóico ou persulfato ácido de potássio.
    - 15§ Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se obter um dos compostos de fórmula (I) seleccio nado do grupo que consiste em
  2. 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxifenil)-etenilideno-l,l-difosfonato de tetra-etilo,
    2- (3-’bér'ci'ohrrtil-4-hidroxi-5-metilfenil) etenilideno-1,1-difosfonato de tetra-etilo,
    2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxifenil)etenilideno-1,1-difosfonato de tetra-isopropilo,
    2-(3,5-diterciobutil-4-hidróxi-fenil)-etenilideno-1,1-difosfonato de tetrametilo, ácido 2-(3,5-diterciobutil-4-hidróxi-fenil)-etenilideno-1,1-difosfónico,
    2-( 3,5-di-sec-butil-4-hidroxifenil)-etilideno-l,1-difosfonato de tetra-etilo,
    2-(3,5-ditercio-butil-4-hidroxifenil)-etilideno-1,1-difosfonato de tetra-isopropilo,
    2- (3,5-diterciobutil-4-hidróxi-fenil)-etilideno-1,1-difosfonato de tetrabutilo,
    2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxifenil)-etilideno-1,1-difosfonato de tetra-etilo,
    - 60 3,5-diterciobutil-4-hidrox£-fenil-tio-metileno-difosfonato de tetra-etilo,
    2-(5,5-diterciobutil-4-hidroxifenil) etilideno-1,1-bis( 2- oxo-1, 3,2-dioxafosforinan) e ácido 2-(3,5-diterciobutil-4-hidroxifenil)etilideno-1,1-difosfónico.
    - 16^ _
    Processo para a preparação de uma composição far macêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de difosfonato de fórmula (I) quando preparado de acordo com as rei vindicações anteriores em associação com um veículo farmaceuti camente aceitável.
PT90175A 1988-03-31 1989-03-30 Processo para preparacao de derivados de gem-difosfonato substituidos por fenol e de composicoes farmaceuticas que os contem PT90175B (pt)

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