JP3347723B2 - 含リンプロドラッグ - Google Patents

含リンプロドラッグ

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は化学、医学および薬理学の分野に属してい
る。
背景 ホスフェート誘導体は細胞代謝の事実上のすべての局
面でキーとなる代謝中間体である。その上に多くの抗悪
性腫瘍薬と抗ウイルス薬は、生物学的に活性になるため
に細胞内リン酸化反応を必要とする。しかしホスフェー
ト誘導体の薬理学的有用性は、負に荷電したホスフェー
ト誘導体が細胞内に透過できず、また血液脳関門を通過
できないために大きく損なわれる。さらに、ホスフェー
ト化合物とホスホネート化合物は一般に経口による生物
学的利用率が非常に低い。現時点では、含リン薬物（ph
osphorous bearing drugs）の細胞内送達（delivery）
を可能にする、広く利用できて薬理学的に実行可能な方
法はない。
アラビノフラノシルシトシン（ARA−Ｃ）の負に荷電
した親油性のホスフェート誘導体について述べた諸研究
が刊行されている（E.K.Ryu Sら、J.Medicinal Chem.、
25巻、1322頁、1982年;C.I.Hongら、J.Medicinal Che
m.、28巻、171頁、1985年;A.Rosowskyら、J.Medicinal
Chem.、25巻、171頁、1982年;C.I.Hongら、J.Medicinal
Chem.、33巻、1380頁、1990年）。しかし、これらのプ
ロドラッグ誘導体は、水中でリポソームの凝集体を生成
し、容認できない薬理学的諸性質をもたらす（MacCross
ら、Biochemical and Biophysical Research Comm.、11
6巻、368頁、1983年）。中性に荷電したホスホロジアミ
デート（phosphorodiamidates）がホスフェートのプロ
ドラッグとして示唆されている（M.E.Phelpsら、J.Medi
cinal Chem.、23巻、1229頁、1980年）。しかし、この
方法は効果的でない（Chawla,R.R.ら、J.Medicinal Che
mistry、27巻、1733頁、1984年）。同様に環状ホスホル
アミデート（phosphoramidate）誘導体が可能性のある
プロドラッグとして試験されたが成功しなかった（Kuma
r,A.、Coe,P.、Jones,A.、Walker,R.、Balzarini,J.、D
e Clercq,E.、J.Medicinal Chemistry、33巻、2368頁、
1990年）。優れた脱離基を有する中性荷電のホスフェー
トのプロドラッグが報告されている（Chawlaらの上記報
告;Farrow,S.N.ら、J.Medicinal Chemistry、33巻、140
0頁、1990年）。しかし、優れた脱離基をリン上にもっ
ている中性荷電のリン酸エステル類は、一般に極めて有
毒なアセチルコリンエステラーゼの阻害剤である（Holm
stedt,B.、Pharmacological Reviews、11巻、567頁、19
59年）。アセチルコリンエステラーゼ活性がないリン酸
トリエステル誘導体は一般に細胞酵素によってリン酸ジ
エステルに異化されない。ベンジルの3'5'環状モノリン
酸トリエステルが環状ヌクレオチドモノリン酸エステル
誘導体のプロドラッグとして採用され、各種の成功を収
めている（Engels,J.ら、J.Medicinal Chemistry、20
巻、907頁、1977年;Beres,J.ら、J.Medicinal Chemistr
y、29巻、494頁、1986年;Beres,J.ら、J.Medicinal Che
mistry、29巻、1243頁、1986年）。主なベンジルリン酸
エステルはアルキル化剤であり潜在的に有毒である。そ
の上に、ベンジルリン酸ジエステルのリン酸モノエステ
ルへの加水分解速度が遅いので、ジベンジルリン酸トリ
エステルをプロドラッグとして使用することを妨げてい
る。アシルオキシメチルリン酸エステルが可能性がある
プロドラッグとして報告されている（Farquhar,D.、Sri
vastava,D.、Kuttesch,N.、Saunders,P.、Pharmaceutic
al Sciences、72巻、325頁、1983年;Farquhar,D.、Sriv
astava,D.、Bioorganic Chemistry、12巻、118頁、1984
年;Farquhar,D.、Nowak,B.、Khan,S.、Plunkett,W.、An
tiviral Research Supple.１巻、143頁、1991年）。し
かし、アシルオキシアルキルビスホスホネートエステル
がホスホネート化合物のプロドラッグとして試験された
が効果のないことがわかった（Iyer,R.、Phillips,L.、
Biddle,J.、Thakker,D.、Egan,W.、Tetrahedron Let.、
30巻、7141頁、1989年）。アシルオキシメチルリン酸エ
ステルに関するその他の問題は、プロドラッグの加水分
解中に、公知の発癌物質であるホルムアルデヒドが２当
量生成するという事実である。したがって、現時点で
は、含リン薬物の細胞内送達を容易に行わしめるための
満足すべき薬理学的に実行可能な方法はない。
発明の要約 本発明は、広範囲のホスフェート薬物及び含リン薬物
の細胞内送達を可能にするプロドラッグおよびそのプロ
ドラッグの製造方法に関する。本発明の方法によって、
抗コリンエステラーゼ活性のない親油性の中性荷電のプ
ロドラッグが得られる。
本発明の方法では、親の含リン薬物が、そのリンに結
合している各ヒドロキシ基に独特の種類の置換ベンジル
誘導体をカップリングすることによってプロドラッグに
変換される。このベンジル誘導体はパラ位及び／又はオ
ルト位がアシルオキシ基で置換されている。非特異的細
胞内エステラーゼが、上記のカルボン酸エステルを切断
して、ヒドロキシが置換されたベンジルリン酸エステル
の異方性分解（heterolytic degradation）をトリガー
し、所望の含リン薬物を生成する。本発明のプロドラッ
グは脂溶性であるから、経口吸収性の増大と、薬物の血
液脳関門を通過する透過性の改善が期待される。脂溶性
と、薬物の脳内吸収性の増大との相関性は充分に確立さ
れている（Dearden,J.の論文、Comprehensive Medicina
l Chemistry,Hansch C.ら編集、ニューヨーク州、ニュ
ーヨーク、Pergman Press発行、４巻、402頁）。
発明の詳細な説明 本発明の方法は、含リン薬物の細胞内へのおよび血液
脳関門を通過しての送達を可能にするプロドラッグの、
広範囲に適用可能で薬理学的に実行可能な製造方法であ
る。“プロドラッグ”という用語は、本願の目的とし
て、その薬理作用が体内での代謝過程による転換（すな
わち生物変換〔biotransformation］）に起因している
一群の薬物を包摂するものとする。
本発明の方法では、親の含リン薬物がそのリンに結合
しているヒドロキシ基の１つ以上をリン酸エステルに変
換することによってプロドラッグに転換される。プロド
ラッグの設計に用いられるリン酸エステルのグループの
特種な性質は本発明方法の中心になっている。このリン
酸エステルは、Ｃ−Ｏ結合の異方性分解反応によって生
体内で分解されるように設計される。
本発明に記載されているプロドラッグ製造方法によっ
て、極めて広範囲のリン誘導体の細胞内送達が容易にな
る。このことは、ホスフェート誘導体が、細胞代謝の事
実上すべての局面のキーとなる代謝中間体であるので特
に重要である。天然産のホスフェート化合物の類似体
は、研究の手段としても薬物としても有用である。これ
らのホスフェート類似体を、薬理学的に実行可能な方式
で細胞内に送達する性能によって、薬化学に新しい可能
性が開けるに違いない。
また本発明は、ホスフェートもしくはホスホネートに
対する保護基として化学合成法にも利用できる。有機合
成法では、ホスフェートもしくはホスホネートの部分を
ジエステルとして一時的に保護する必要があることが多
い。本発明の保護基は、非常に緩和な条件下で精製ブタ
肝臓エステラーゼを用いることによって容易に除かれ
る。
本発明のプロドラッグ法を利用できる可能性があるリ
ン誘導体としては、モノリン酸エステル類、リン酸ジエ
ステル類、ホスホネート類、ホスホネートエステル類、
ホスホロチオエート類（phosphorothioates）、チオホ
スフェートエステル類、ホスホン酸類、ホスフィン酸類
およびホスホルアミデート類（phosphoramidates）であ
る。一般に、リン原子（単数又は複数）に１つ以上のヒ
ドロキシ基を有するいずれの含リン薬物も本発明の方法
で脂溶性プロドラッグに変換することができる。プロド
ラッグに変換しうる薬物は下記構造式１で表される。
この構造式においてＸは酸素（Ｏ）もしくは硫黄
（Ｓ）である；基ＹとＺの構造式は親の薬物の構造式に
よって定義される。本発明のプロドラッグ法は、リン原
子（単数又は複数）に、低pKaの潜在的脱離基が結合し
ているリン誘導体に使用してはならない。というのは望
ましくない抗コリンエステラーゼ活性が生じるからであ
る。
本発明のプロドラッグ誘導体は脂溶性であるから、血
液脳関門を含む生体膜を通過する浸透性の増大を示す。
このことは抗悪性腫瘍薬物および抗ウイルス性薬物とし
て望ましい性質である。
一般的プロドラッグの構造 プロドラッグは、親薬物のリン原子に結合しているヒ
ドロキシ基の１つ以上を、下記の構造式２で示す一般構
造式の基で置換することによって合成される。
式中、R1は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−
Ｏ−CO2−R8基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（C
H3）２）基、水素、ハロゲン、（−CO2R9）基、メチル
基などのアルキル基、またはヒドロキシメチル基（HO−
CH2−）である。
R2は、水素、（−CO2R10）基、メチル基などのアルキ
ル基、ハロゲン、メトキシ基、アシルオキシ基（−Ｏ−
CO−R8）、またはヒドロキシメチル基（HO−CH2−）で
ある。
R3は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO
2−R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
基、水素、メチル基などのアルキル基、ヒドロキシメチ
ル基（−CH2−OH）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基
（−CH2−CH2−OH）、または（−CH2−CO2−R11）基で
ある。
R4は、水素、メチルなどのアルキル基、メトキシメチ
ル基（−CH2−Ｏ−CH3）、（−CH2−CO2−R12）基、
（−CH2−CO−CH3）基、（−CH（CH3）−CO2−R12）
基、（−CH2−CO−NH2）基、（−CH2−NO2）基、または
（−CH2−SO2−CH3）基である。
R5は、水素、メチルなどのアルキル基、メトキシメチ
ル基（−CH2−Ｏ−CH3）、（−CH2−CO2−R12）基、
（−CH2−CO−CH3）基、（−CH（CH3）−CO2−R12）
基、（−CH2−CO−NH2）基、（−CH2−NO2）基、または
（−CH2−SO2−CH3）基である。
R6は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO
2−R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
基、水素、メチルなどのアルキル基、ヒドロキシメチル
基（−CH2−OH）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−C
H2−CH2−OH）または（−CH2−CO2−R11）基である。
R7は、水素、（−CO2R10）基、メチル基などのアルキ
ル基、ハロゲン、メトキシ基、アシルオキシ基（−Ｏ−
CO−R8）またはヒドロキシメチル基（HO−CH2−）であ
る。
式中、R8は下記構造の基、すなわちＮ＝０−18の場合
の（−（CH2）Ｎ−CH3）であることができる。R8はフェ
ニル基でもよく、そのフェニル基はさらに置換基をもっ
ていてもよい。また基R8としては、R8−CO2Hがアミノ
酸、乳酸、グリコール酸（HO−CH2−CO2H）、グリセリ
ン酸（HO−CH2−CH（OH）−CO2H）、またはアセト酢酸
（CH3COCH2−CO2H）であるような基を選択してもよい。
R8は一般に、生成するエステル部分が生体内で遊離のフ
ェノール性水酸基に分解されるような基のいずれであっ
てもよい。
式中、R9、R10、R11およびR12はメチル、エチル、フ
ェニルまたはベンジルのような基であってもよい。
式中、以下の基:R1、R3およびR6の少なくとも１つ
は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO2−R8）または生体内
で、生物変換もしくは自然変換（spontaneous transfor
mation）を行い、最終的にフェニル環のオルト位もしく
はパラ位に水酸基を生ずるその他の基である。
基R8の性質が、生成したエステルの非特異的エステラ
ーゼによる開裂速度を決定する。プロドラッグの溶解性
は、基R1−R8の性質を変えることによって変化させるこ
とができる。水溶性は、親水性基を有する置換基を選択
することによって増大させることができる。あるいは、
固相において分子間力を遮断し、プロドラッグの融点を
低下させるかさ高の置換基を選択してもよい（Anderso
n,B.の報告、Physical Chemical Properties of Drug
s、Yalkoswsky,S.編集231−266頁、Marcel Dekker In
c.、ニューヨーク州）。
構造式１の親薬物に対して得られるプロドラッグは下
記式3aで表される一般構造をもっている。
親薬物が下記構造式： を有するときは、プロドラッグは、下記構造式3Bを有す
ることになる： 式中、R1〜R7、Ｘ、ＹおよびＺは前記構造式１と２に
おける定義に同じ。
この種のプロドラッグの重要な特徴は、リン−エステ
ル結合に対してパラ位及び／又はオルト位に保護された
水酸基が存在していることである。細胞酵素は、この水
酸基の脱保護によってリン−エステル結合の異方性開裂
（heterolytic fission）反応の引金を引く。このオル
ト位もしくはパラ位の水酸基は、エステル、カルボネー
トまたはカルバメートとして保護することができる。ま
たこの水酸基は、自然的加水分解反応（spontaneous hy
drolysis）のような非酵素的化学反応によって脱保護す
ることもできる。
下記の基本的な化学原理はこれらのプロドラッグの設
計に利用される。即ち、 １）ベンジル誘導体は、ハメット式で適切に説明される
速度で加溶媒分解を受ける（Okamoto,Y.およびBrown,H.
C.、J.Org Chem.、22巻、485頁、1956年）。ハメットの
反応定数の値は、フェニル類似体が結合している炭素原
子上の置換基によって決まる。ｔ−クミル誘導体の加溶
媒分解反応についてのハメットの反応定数は−4.5であ
る。プロドラッグのSN1加溶媒分解反応の反応定数の絶
対値の最小推定値は4.5である。置換基R4とR5がメチル
基より電子供与性が小さいプロドラッグは、遷移状態で
はより大きな正の電荷を有し、従ってハメットの反応定
数は一層大きな負の値となろう（Lowry,T.H.とRichards
on,K.S.の報告、Mechanism and Theory in Organic Che
mistry、第２版、HaperとRowの編集、ニューヨーク州、
ニューヨーク、354〜356頁）。
２）アシルオキシ基はごくわずかに電子供与性であるに
過ぎない。例えばアセトキシ基のハメットパラσ＋定数
は−0.06である。これに反して水酸基は電子供与性が強
い。水酸基のハメットパラσ＋値は−0.92である。イオ
ン化された水酸基（−O-）は、電子供与性がさらに大き
く、そのハメットパラσ＋値は−2.3と推定されている
（Champman N.B.およびShorter J.の報告、Correlation
Analysis in Chemistry,Plenum Press、ニューヨーク
州、ニューヨーク、483−484頁;Vogel,P.の報告、Carbo
cation Chemistry、Elsevier、ニューヨーク州、ニュー
ヨーク、1985年、243頁;Hansch,C.の報告:Comprehensiv
e Medicinal Chemistry、Pergamon Press、ニューヨー
ク州、ニューヨーク、４巻、235頁）。
３）非特異的エステラーゼは諸細胞の細胞質内では普遍
的に存在しているので、広範囲の種類のカルボン酸エス
テルを開裂することができる。プロドラッグのアシルオ
キシ基の開裂により、リン酸エステルのＣ−Ｏ結合の異
方性分解反応の引き金が引かれる。上記考察に基づけ
ば、基R1を水酸基へ変換すると、反応は少なくとも7000
倍に増大した速度になろう。R1がオキシアニオンO-にイ
オン化された化合物は約２×1010倍も大きい速度で加溶
媒分解反応を受けるであろう。細胞内pHの７およびフェ
ノール性水酸基のpKaが10であることを考慮すると、約
0.1％の水酸基が生理的条件下でイオン化されることに
なる。これらを差し引きした結果は、非特異的にエステ
ラーゼによるパラ位のアシルオキシ基の開裂に続く加溶
媒分解反応は全体の速度が２×107倍も増大するという
ことである。アシルオキシ基がオルト位にある場合でも
同様の速度増大が予想される。
プロドラッグが親の薬物へ転換される機序を以下に示
す。
上記の図において、R1〜R8、Ｘ、ＹおよびＺは構造式
１と２に記載したのと同じである。また、上記のカルボ
カチオンは、上記の図には示していない脱離反応によっ
て崩壊する。
４）プロドラッグの自然的加水分解反応の速度は、ベン
ジル環上の置換基のハメットσ＋定数の和の関数であ
り、また基R4とR5のハメットσ＋定数の関数である。
５）加溶媒分解反応によって生成するカルボカチオン
は、求核基が適切に配置されている場合、分子内求核反
応によって消費される。例えば、R3がヒドロキシメチル
基の場合、ベンジルのカルボカチオンの反応に対して有
効な分子内モル濃度は、106〜107モルの範囲のようであ
る（Kirby,A.、Advances in Physical Organic Chemist
ry、17巻、183頁、1980年）。
毒物学的考察 ４ 中性荷電のリン誘導体は公知の最も有毒な化合物で
ある。その毒性は、アセチルコリンエステラーゼ酵素の
自殺阻害を惹き起こすそれら化合物の能力が原因であ
る。本発明のプロドラッグは特にこの毒性を回避するよ
う設計されている。リン酸エステルと類縁化合物がアセ
チルコリンエステラーゼを阻害する性質は、エステル化
されたアルコール基のpKaの敏感な逆関数である（Ashan
i,Y.ら、J.Medicinal Chem.、16巻、446頁、1973年）。
本発明のプロドラッグ法におけるエステル化されたアル
コール基のpKaは高いので、抗コリンエステラーゼ活性
は有効に排除される。
プロドラッグの親薬物への転換の際のＣ−Ｏ結合の異
方性分解反応で生成するカルボカチオンは、脱離反応も
しくは分子内求核反応により、水と反応して消費され、
アルコールを生成する。カルボカチオン崩壊の正確な機
序はカルボカチオン上の置換基の性質によって決まる。
プロドラッグ法の好ましい実施態様 本発明のプロドラッグ法のいくつかの好ましい実施態
様は、構造式4A〜Ｄとして以下に示す構造式を有する基
で、リンに結合している水酸基の１つ以上を置換するこ
とからなる方法である。
式中、R8は一般に、得られたアシルオキシ部分が細胞
内で分解して遊離水酸基になるような基である。基R8の
いくつかの好ましい実施態様は次のメチル、エチル、フ
ェニル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および構造式R8−
CO2Hがアミノ酸になるように選択された基である。例え
ばR8がアミノメチル基NH2−CH2−の場合は、R8−CO2Hは
アミノ酸のグリシンになる。また基R8は、R8−CO2Hが乳
酸、グリコール酸（HO−CH2−CO2H）、グリセリン酸（H
O−CH2−CH（OH）−CO2H）またはアセト酢酸（CH3COCH2
−CO2H）になるように選択してもよい。
実施例 本発明のプロドラッグ法の作用の機序を実証するため
に、メチルホスホン酸をモデルの“薬物”化合物として
採用した。メチルホスホン酸の中性荷電の親油性誘導体
を、このプロドラッグ法の２つの代表的実施態様を用い
て製造した。次いでこれらの化合物が、非特異的なエス
テラーゼによってメチルホスホン酸に転換することを実
証した。
実施例1:ビス（４−アセトキシ−３−メトキシベンジ
ル）メチルホスホネートの合成： ４−アセトキシ−３−メトキシベンジルアルコール ４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
（Aldrich社）10g（0.05モル）を200mlのエタノールに
溶解した溶液を、それ以上水素を吸収しないことが観察
されるまで、20PSIの圧力下、Parr装置を用いて、10％
パラジウム黒（1.0g）で処理して水素添加した。触媒
を、セライトで濾過することによって除去して50mlのエ
タノールで洗浄した。濾液を合し、40℃でアスピレータ
ーで濃縮して油状物を得た。この油状物を100mlのトル
エンに溶解し、40℃でアスピレーターで濃縮し、次いで
0.01mmHgの減圧下室温で乾燥して10g（約100％の収率）
の生成物を無色の油状物として得た。
TMSを標準として用いた60MHZにおけるCDCl3中でのプ
ロトンNMRは次のとおりであった。2.27（3H,シングレッ
ト）、3.76（3H,シングレット）、4.53（2H,シングレッ
ト）、6.9〜7.3（3H,マルチプレット）。
ビス（４−アセトキシ−３−メトキシベンジル）メチル
ホスホネート ４−アセトキシ−３−メトキシベンジルアルコール
（2.94g,15mmol）を、ｎ−メチルイミダゾール（0.82g,
10mmol）（Aldrich社）とトリエチルアミン（1.01g,10m
mol）を含有する20mlの無水ジエチルエーテルに溶解し
た溶液を、窒素雰囲気下で、0.66g（5mmol）の二塩化メ
チルホスホン酸（Aldrich社）で処理した。得られた混
合物を、室温で10分間撹拌し、100mlの塩化メチレンで
希釈し５℃に冷却した。５〜10℃の温度に保持した混合
物に50mlの水を20分間かけて滴下した。有機相を分離
し、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液25mlづつで２回、
水（２回×25ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液25ml
で洗浄した。得られた有機層をMgSO4で乾燥し、アスピ
レーターを用いて25℃で濃縮し、次に0.01mmHgの減圧下
室温で一夜乾燥し、約2.5gの生成物を無色油状物として
得た。生成物のTMSを標準とした60MHZにおけるCDCl3内
でのプロトンNMRは次のとおりであった。1.5（3H,ダブ
レット,J18Hz）,2.30（6H,シングレット）、3.83（6H,
シングレット）、5.0（4H,ダブレット,J10Hz）、6.8〜
7.3（6H,マルチプレット）。
いくつかの試験を行うために、ビス（４−アセトキシ
−３−メトキシベンジル）メチルホスホネートの上記生
成物は、クロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液間で
の分配を追加的に行うことによってさらに精製した。次
いでその有機相を乾燥し、溶媒を減圧で除いた。
分解試験 モデルのプロドラッグ化合物：ビス（４−アセトキシ
−３−メトキシベンジル）メチルホスホネートの変換反
応を、Varian Unity 300MHZ NMR測定装置を用いて試験
した。ブタ肝臓エステラーゼをSigma Chemicals社から
購入した。そのブタ肝臓エステラーゼの活性は230単位/
mgであった。このモデル化合物の分解の動力学を一連の
NMRスペクトルをとって追跡した。試験は、トリス（ヒ
ドロキシ−ｄ−メチル）アミノ−d2−メタンで、37℃に
てpH7.2に緩衝化された0.75mlの重水中の約8mgのモデル
化合物について実施した。初期の実験ではトリス緩衝剤
は0.05Mであった。後期の実験ではトリスのモル濃度は
より良好なpH制御が行える0.10Mに増大させた。ビス
（４−アセトキシ−３−メトキシベンジル）メチルホス
ホン酸エステル、モノ（４−アセトキシ−３−メトキシ
ベンジル）メチルホスホン酸エステルおよびメチルホス
ホン酸は、リンにカップリングされたメチルのプロトン
の化学シフトの差で容易に識別された。
エステラーゼが存在しない場合、ビス（４−アセトキ
シ−３−メトキシベンジル）メチルホスホネートは比較
的安定であった。この化合物は、ゆっくりと加溶媒分解
されて、モノ（４−アセトキシ−３−メトキシベンジ
ル）メチルホスホネートと４−アセトキシ−３−メトキ
シベンジルアルコールになることが観察された。この現
象は約10時間の半減期で起こった。
ブタ肝臓エステラーゼ（40μｇ）が存在すると、ビス
（４−アセトキシ−３−メトキシベンジル）メチルホス
ホネートは、酢酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシベン
ジルアルコールおよびモノ（４−アセトキシ−３−メト
キシベンジル）メチルホスホネートに分解した。この反
応は１分間よりもはるかに短い半減期をもって極めて迅
速に起こった。１分後には上記ビスエステルはもはや検
出できなかった。今後は、モノ（４−アセトキシ−３−
メトキシベンジル）メチルホスホネートが分解して、メ
チルホスホン酸、酢酸および４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンジルアルコールになった。この反応は約16分の
半減期で起こった。90分後には上記モノエステルはもは
や検出できなかった。観察された分解生成物が実際にメ
チルホスホン酸であることを証明するために、少量の標
準のメチルホスホン酸をNMR管に添加した。予想どおり
にNMRの吸収ピークは同一であった。
可能性のある反応経路を以下に示す。
構造式２と４の化合物はNMRスペクトルに検出できな
かったので、速度定数K2とK4が非常に大きいようであ
る。
実施例２ 本発明のプロドラッグ法のこの２番目の実施例にも、
モデルのホスホネート“薬物”化合物としてやはりメチ
ルホスホン酸を使用する。エチル ３−ヒドロキシ−３
−（４−アセトキシフェニル）プロピオネートのビスエ
ステルを合成した。非特異的エステラーゼで処理した結
果、この化合物は、メチルホスホン酸、４−ヒドロキシ
ケイ皮酸およびエチル ４−ヒドロキシケイ皮酸に転換
した。
合成：エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシ
フェニル）プロピオネート この新規化合物は、４−ヒドロキシアセトフェノンを
炭酸ジエチルでアシル化して、エチル ４−ヒドロキシ
ベンゾイルアセテートを得ることによって合成した。無
水酢酸で処理し、次に接触水素添加反応に付して所望の
生成物を得た。試験の詳細は以下に示す。
エチル ４−ヒドロキシベンゾイルアセテートの合成 50mlの炭酸ジエチル（Aldrich Chemicals社）を、短
経路の蒸留装置に導くVigreauxカラムを用いて窒素雰囲
気下126℃で還流しながら加熱した。次に油浴を外して
3.0gのナトリウムをゆっくり添加した。粘稠な紫褐色の
スラリーが生成した。得られた混合物を次に140℃に加
熱し、6.0gの４−ヒドロキシアセトフェノン（Aldrich
社）を60mlの炭酸ジエチルに溶解した溶液をゆっくり添
加した。反応混合物は色が淡くなり一層粘稠になった。
エタノールが蒸留を開始し11mlを収集した。油浴の温度
を180℃に上昇させて、蒸留物の温度が120℃を越えるま
で混合物を加熱した。次に混合物を30℃まで冷却し、3N
のHClの30mlと30mlの破砕氷の中に注入した。次にフラ
スコを別の3NのHClの10mlと10mlの破砕氷ですすいだ。
黄色の有機層を分離し、水性相を50mlづつのエーテルで
２回抽出した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。この有機抽出物を濾過し乾燥して、8.2gの粗生成
物を黄色油状物として得た。その油状物を次に、15％酢
酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。4.2gのエチル ４−
ヒドロキシベンゾイルアセテートを単離した。TMSを標
準とした60MHZにおけるCDCl3中でのプロトンNMRは次の
とおりであった。1.27（3H,トリプレット）、4.0（2H,
シングレット）、4.26（2H,カルテット）、6.9（2H,ダ
ブレット）、7.9（3H,ダブレット）。
エチル ４−アセトキシ−ベンゾイルアセテートの合成 1.85gのエチル ４−ヒドロキシベンゾイルアセテー
トを15mlの無水ピリジンに添加した。0.91gの無水酢酸
を、ジメチルアミノピリジン（Aldrich社）の少量の結
晶とともに添加した。室温で１時間後、ピリジンを減圧
（exvacuo）で除去した。油状の残留物を25mlの水と25m
lのエーテルとともに撹拌した。水性相を分離し50mlの
エーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合し、0.5N
のHCl（25ml）で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウム飽
和溶液（25ml）で洗浄し、最後に25mlのブライン（brin
e）で洗浄した。抽出物を次に硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、エーテルを減圧で除去し、2.07gのエチル
４−アセトキシベンゾイルアセテートを得た。生成物
のTMSを標準とした60MHZにおけるCDCl3中でのプロトンN
MRは次のとおりであった。1.2（3H,トリプレット）、2.
27（3H,シングレット）、4.0（2H,シングレット）、4.2
（2H,カルテット）、7.2（2H、ダブレット）、8.0（2H,
ダブレット）。
合成：エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシ
フェニル）プロピオネート 方法Ａ 50mlのフラスコを窒素でフラッシュした後、1.0gのエ
チル ４−アセトキシ−ベンゾイルアセテートと15mlの
メタノールを入れた。二酸化白金（Aldlich社、0.05g）
を添加し、フラスコを窒素でフラッシュしてから水素を
充填した。この混合物を大気圧下室温で撹拌した。26.5
時間の反応時間が経過した後、追加の25mgの二酸化白金
を添加した。93時間に反応混合物をセライトで濾過し
た。そのセライトをメタノールで洗浄した。合わせた濾
液をロータリーエバポレーターで蒸発させて0.95gの粗
生成物を油状物として得た。その油状物をシリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して0.33gの黄色固体
が得られ、これを25％ジエチルエーテル／石油エーテル
から再結晶させた。エチル ３−ヒドロキシ−３−（４
−アセトキシフェニル）プロピオネートと同定された合
計0.24gの白色結晶の生成物を得た。融点は74〜75℃で
あった。元素分析とNMRによって生成物の同一性が確認
された。TMSを標準とした300MHZにおけるCDCl3中でのプ
ロトンNMRは次の通りであった。1.265（3H,トリプレッ
ト）、2.203（3H,シングレット）、2.715（2H,二次スプ
リッティングを有するダブレット）、3.332（1H,ダブレ
ット）、4.184（2H,カルテット）、5.125（1H,二次スプ
リッティングを有するトリプレット）、7.084（2H,ダブ
レット）、7.377（2H,ダブレット）。
合成：エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシ
フェニル）プロピオネート 方法Ｂ 250mlの丸底フラスコに、11.25g（0.045mol）のエチ
ル ４−アセトキシ−ベンゾイルアセテートと150mlの
ジエチルエーテルを入れた。この溶液を撹拌し、アンモ
ニア−ボラン（1.39g、0.045mol、Alfa社）を４つの部
分に分けて添加した。室温で90分間撹拌した後50mlのエ
ーテルを加え、得られた反応混合物を、20ml,3NのHClと
100mlの破砕氷が入っている400mlビーカーにゆっくり注
入した。15分後に有機相を分離した。水性相をエーテル
で抽出した（２回×100ml）。有機相を合してブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。得られた粗生成物を、250gのシリカゲルを充填し
た7cm直径のカラムを用い25％酢酸エチル／石油エーテ
ルで溶解するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製した。6.53gのエチル ３−ヒドロキシ−３−（４−
アセトキシフェニル）プロピオネートを得た。生成物
は、NMRと元素分析で試験したところ、前記方法Ａで得
た生成物と同一であった。
ビス（（３−（エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−ア
セトキシフェニル）プロピオネート））メチルホスホネ
ートの合成 100mgのエチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセト
キシフェニル）プロピオネートを1.5mlのジクロロメタ
ン（Anachemia社、五酸化リン上で蒸留）に溶解した。
Ｎ−メチルイミダゾール（Aldrich社、0.029ml）とトリ
エチルアミン（Aldrich社、水素化カルシウム上で蒸
留、0.050ml）を上記溶液に入れて撹拌した。上記の撹
拌反応混合物に、0.50mlの無水ジクロロメタンに溶解し
メチルホスホン酸ジクロリド（Aldrich社、0.024g）を
加えた。この溶液を室温で105分間攪拌し次に30分間還
流させた。溶液を冷却し、次に5mlのジクロロメタンで
希釈し、3mlの水を添加した。有機層を分離し、炭酸水
素ナトリウム飽和溶液（２回×5ml）、水（２回×5ml）
およびブライン（5ml）で続けて洗浄した。次いで有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次に有機相を濾過
し、減圧乾燥させて0.107gの粗生成物を得た。次にこの
生成物を、40〜60％の酢酸エチル含有の石油エーテルで
溶離させるシリカゲルカラムで部分的に精製した。この
シリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物から、
残留していたエチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセ
トキシフェニル）プロピオネートがきれいに分離され
た。しかし、このクロマトグラフィーでは、プロトンNM
RとリンNMRによって明らかになったことであるが、モノ
とビスのメチルホスホン酸エステルの分離が不完全であ
った。試料をさらに、クロロホルム：シクロヘキサン
（80:20）を溶離液として4.7ml/minの流量で用いるsemi
prepシリカゲルカラム（Painin Dynamax Microsorb,5μ
ｍ×25cm）による高速液体クロマトグラフィーで精製し
た。３つの画分を単離してプロトンNMRとリンNMRで試験
した。画分１はビス−エステルのｄ−１対、画分２はビ
ス異性体のメソ異性体、および画分３はビスエステルの
メソ異性体とモノエステルの混合物であった。画分１
（ｄ−１対）の分析データを以下に示す。TMSを標準と
した300MHZにおけるCDCl3中でのプロトンNMRは次のとお
りであった。1.11（3H,ダブレット Ｊ＝17.7hz）;1.20
7（6H,トリプレット）;2.72（2H,マルチプレット）;2.9
8（2H,マルチプレット）,4.10（4H,マルチプレット）、
5.79（2H,カルテット）、7.08（4H,ダブレット）、7.41
（4H,ダブレット）。高分解能高速原子衝突質量分析法
による分子量は564.176（±0.003）であった。C27H33O
11Pとしての計算値は564.1743である。上記のデータは
単離された生成物が所望のビス（（３−（エチル ３−
ヒドロキシ−３−（４−アセトキシフェニル）プロピオ
ネート））メチルホスホネートであることを立証してい
る。
分解試験 ビス（（３−（エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−
アセトキシフェニル）プロピオネート））メチルホスホ
ネートの分解性を実施例１で先に記載したのと同様にし
て試験した。ｄ−１対とメソ異性体を別個の実験で試験
したが、類似の挙動を示した。その化合物を、pHが7.2
で温度が20℃の0.1Mトリス緩衝液含有D2Oに溶解した。
エステラーゼが存在しない場合、NMRのスペクトルは
１時間の期間にわたって未変化のままであった。これは
ビスエステルがこれらの条件下では安定であることを示
している。
ブタ肝臓エステラーゼ（33μｇ）が存在していると、
ｄ−１対は、酢酸、モノ（（３−（エチル ３−ヒドロ
キシ−３−（４−アセトキシフェニル）プロピオネー
ト））メチルホスホネートおよびエチル ４−ヒドロキ
シケイ皮酸に迅速に変換した。30分間後までにはビスエ
ステルはもはや検出されず、存在する芳香族分子の46％
はエチル ４−ヒドロキシケイ皮酸であった。120分後
までには、アセトキシ基の酢酸への加水分解反応は事実
上完了した。モノ（（３−（エチル ３−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート））メ
チルホスホネートと推定される中間体がNMRで認められ
た。180分後までには、芳香族分子の81％は４−ヒドロ
キシケイ皮酸エチル又は４−ヒドロキシケイ皮酸であっ
た。520分後では芳香族分子の94％は４−ヒドロキシケ
イ皮酸エチルもしくは４−ヒドロキシケイ皮酸であっ
た。20時間後、NMRデータは、存在している生成物がメ
チルホスホン酸、酢酸、トランス ４−ヒドロキシケイ
皮酸およびエタノールだけであることを示した。
認められた分解生成物が実際にメチルホスホン酸であ
ることを証明するために、メチルホスホン酸の標準品を
少量、NMR管に20時間後の時点で添加した。予想どおりN
MRの吸収ピークは同一であった。
生成した４−ヒドロキシケイ皮酸は、緩衝化D2O中で
のNMRスペクトル（300MHZ）は次のとおりであった。6.3
9（1H,ダブレット,J＝15.9）;6.94（2H,ダブレット,J＝
8.7）;7.36（1H,ダブレット,J＝16）;7.55（2H,ダブレ
ット,J＝９）。デカップリング実験によって、シフト6.
4と7.4におけるプロトンは磁気的にカップリングしてい
ることが証明された。
メチルホスホン酸の遊離の動力学を以下のグラフに示
す。
ビス（（３−（エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−
アセトキシフェニル）プロピオネート））メチルホスホ
ネートのエステラーゼによる分解反応の正確な機序の詳
細は明らかにされないままである。しかし、この化合物
は、非特異的エステラーゼの作用によって、メチルホス
ホン酸と脱離生成物の４−ヒドロキシケイ皮酸に容易に
転換されることは明らかである。全反応を以下に要約す
る。
正確な機序の詳細がどうであろうと、実施例１と２で
得られた結果は、メチルホスホン酸のような化合物は、
本発明のプロドラッグ法を用いて、親油性の中性荷電の
エステルに変換できるということを実証している。この
ことは、塩化メチレン、クロロホルムおよびジエチルエ
ーテルのような有機溶媒に対する溶解性により証明され
る。非特異的なエステラーゼが存在すると、これらのエ
ステルは親のホスホン酸に急速に転換される。実施例１
と２の両方で、エステラーゼの機能はヒドロキシのマス
クを外し次いでリン−エステルのＣ−Ｏ結合を開裂させ
ることである。
ビス（（３−（エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−
アセトキシフェニル）プロピオネート））メチルホスホ
ネートは、フェニル環のオルト位もしくはパラ位の水酸
基の酵素的脱保護によって開始される脱離反応により、
開裂されて親のリン酸に転換する新種のリンエステル類
の代表例である。その（イオン化された）水酸基の強力
な電子供与特性によって、リンエステルのＣ−Ｏ結合の
異方性分解反応が促進される。脱離反応は、プロトン除
去に対するエネルギー障壁が溶媒による求核攻撃に対す
るエネルギー障壁より有意に低い場合に起こる。この脱
離反応は、プロトン除去に対する固有の障壁を下げる基
によって促進させる。また、プロトン除去の遷移状態も
共役二重結合系の部分的生成によって安定化されるよう
である。１−フェニルエチルクロリドの加溶媒分解反応
ではごくわずかのパーセントのカルボカチオンだけが脱
離反応によって崩壊してスチレンになる（Richard,J.
P.、Jencks,W.P.、J.Am.Chem.Soc.、106巻、1373頁、19
84年）。実施例２のモデル化合物では、そのエトキシカ
ルボニル基の機能は隣の炭素原子のプロトンのpKaを増
大し、プロトン除去の固有のエネルギー障壁を低くする
ことである。これによってホスホネートの加溶媒分解反
応によって生成したカルボカチオンが脱離反応によって
専ら破壊される。隣の炭素原子からのプロトン除去に対
する固有の障壁を低くする−CO−CH3、−CO−NH2、−NO
2、CH3−SO2−のような他の基はエトキシカルボニル基
の代わりに用いることができ、同様に、脱離反応によっ
てカルボカチオンを崩壊させることは強調されねばなら
ない。化学分野の熟練者ならばプロトン除去のための固
有の障壁を同様に低める他の基が分かるであろう。これ
らの基は、プロドラッグの加溶媒分解反応の結果生成し
たカルボカチオンが脱離反応によって確実に崩壊するよ
うに同等に作用する。これらの基は本発明の適用範囲内
にあるとみなすものである。
実施例１と２において、パラ位の水酸基はエステラー
ゼの作用によって脱保護されている。同様の電気的およ
び共鳴的効果が、オルト位にある水酸基もしくはオキシ
アニオン基によるカルボカチオン生成の安定化に対して
予想される（Fujita,T.とNidhioka,T.、Progress in ph
ysical Organic Chemistry,12巻、49頁）。したがっ
て、オルト位の水酸基が細胞内酵素によって脱保護され
るプロドラッグは同様の様式で分解される。
実施例１と２では、エステル基がエステラーゼによっ
て開裂されて、フェニル環上の水酸基が露出する。フェ
ノールのカルボネートとカルバメートも細胞酵素によっ
て分解されてフェノール類が得られる（Dittert,L.ら、
J.Pharmaceutical Sci.、57巻、783頁、1968年;Ditter
t,L.ら、J.Pharmaceutical Sci.、57巻、828頁、1968
年;Dittert,L.ら、J.Pharmaceutical Sci.、58巻、557
頁、1969年;King,S.、Lum,V.、Fife,T.、Biochemistr
y、26巻、2294頁、1987年;Lindberg,C.、Roos,C.、Tune
k,A.、Svensson,L.、Drug Metablism and Dispositio
n、17巻、311頁、1989年;Tunek,A.、Levin,E.、Svensso
n,L.、Biochemical Pharmacology、37巻、3867頁、1988
年）。
さらに、動力学的に好都合な速度で、溶液中で自発的
に開裂される各種のカルボネートもしくはカルバメート
が知られている（Saari,W.ら、J.Medicinal Chem.、33
巻、97頁、1990年;Rattie,E.ら、J.Pharmaceutical Sc
i.、59巻、1741頁、1970年）。プロドラッグ法の不可欠
な必要条件は、水酸基に変換される基がフェニル基に存
在することである。カルボネート、カルバメートおよび
エステルはすべて上記の転換反応を生体内で受けること
が知られているので、これらの基はいずれも、プロドラ
ッグの水酸基を保護するのに採用できる。ある種の組織
内でプロドラッグを選択的に活性化するために、各種の
保護基の代謝の相対速度が利用される。例えばカルバメ
ートは肝臓内でほとんど独占的に代謝される。水酸基が
カルバメート基として保護されているプロドラッグは、
肝臓内で優先的に代謝される。これによって、抗ウイル
ス性のヌクレオチド類似体を肝臓細胞内に選択的に送達
することができる。これは、肝炎に対する抗ウイルス性
薬物を設計する極めて有用であることを証明するにちが
いない。薬化学の技術分野の熟練者は、酵素によって及
び／又は自発的に分解してフェニル環の水酸基を脱保護
できる他の保護基を知っているであろう。これらの基は
本発明のプロドラッグ法に採用することができ、本発明
の適用範囲内にあるとみなされる。
実施例３ 3'アジド−3'デオキシチミジン 5'ホスフェートに対す
るプロドラッグ 本発明のプロドラッグ法を利用して、3'アジド−3'デ
オキシチミジン5'ホスフェートの、中性荷電で親油性の
プロドラッグを合成した。得られたプロドラッグは、イ
ン・ビトロで、AIDSウイルスに対して極めて強力な阻害
剤であった。このプロドラッグの構造を構造式５として
以下に示す。
AZTに対するプロドラッグの合金 構造式５に示すAZTのプロドラッグを合成するのに利
用された図式を以下に示す。
ジエチルホスホルアミダスジクロリド（DIETHYLPHOSPHO
RAMIDOUS DICHLORIDE）の合成 PCl3（64.7g、0.47mol）を500mlの無水ジエチルエー
テルに溶解した溶液を激しく撹拌しつつドライアイス／
アセトンの外部浴によって０℃以下に維持し、これにジ
エチルアミン（68.9g、0.942mol）を乾燥窒素の雰囲気
下で、１時間かけて滴下した。滴下が終わったとき、冷
却浴を外して撹拌を３時間続けた。沈澱したジエチルア
ミン塩酸塩を濾過によって除き、溶媒を減圧蒸発で除い
た。残留物を蒸留で精製して54.04g（66％収率）の生成
物を得た（沸点:7torrの圧力下で61〜62℃）。これは、
Perich,J.とJohns,R.、Synthesis、142頁、1988年の方
法に基づいている。
構造式６で示される中間体の合成： 新たに蒸留したジエチルホスホルアミダスジクロリド
の溶液（0.607g、3.49mmol）を、乾燥窒素の雰囲気下、
5mlの無水ジエチルエーテルに添加し、−20℃に冷却し
た。エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシフ
ェニル）プロピオネート（1.760g、6.98mmol）と乾燥ト
リエチルアミン（0.777g、7.68mmol）を50mlのジエチル
エーテルに溶解して得た溶液を15分間かけて滴下した。
さらに15分間撹拌した後、外部冷却器を外し、反応混合
物を室温で20時間攪拌した。次にトリエチルアミン塩酸
塩を窒素雰囲気下濾過で除去した。濾液を蒸発させて2.
29gの粘稠な油状物を得た。この油状物を100mlの塩化メ
チレンに溶解し、４℃にて50mlの飽和食塩水で洗浄し、
次に５％NaHCO3溶液（２回±50ml）と50mlの水で洗浄し
た。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、室温で減圧乾燥した。2.22gの半固体のガム状物が
得られた。この生成物はシリカのクロマトグラフィーに
対して安定でなかったのでさらに精製することなく次の
ステップに利用した。生成物の高速原子衝突質量分析法
とプロトンNMRの結果は構造式６で示すN,Nジエチルホス
ホルアミダイトのそれと一致した。
構造式５として示されるAZTプロドラッグの合成： 2.00gのN,Nジエチルホスホルアミダイト（構造式６）
と3'アジド3'デオキシチミジン（707mg、2.63mmol）を
含有する10mlの無水テトラヒドロフランに、１−Ｈ−テ
トラゾール（462mg、6.60mmol）を添加した。（使用し
たAZTはAldrich社から提供されたもので、AZT 1モル当
り水0.085モルを含有していた）。1.5時間後、得られた
溶液を−40℃に冷却し、次に３−クロロペルオキシ安息
香酸（873mg、85％試薬として4.3mmol）を15mlの乾燥塩
化メチレンに溶解した溶液を、滴下方式で迅速に添加し
た。外部冷却器を外し、15分後に20mlの10％NaHCO3溶液
を添加し、10分間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗に
移し、50mlの塩化メチレンを添加した。振盪したところ
取扱いにくい乳濁液が生成した。500mlのジエチルエー
テルを添加したところ、明確な相分離が得られた。有機
相を30mlの10％NaHSO4溶液、NaHCO3飽和溶液（25ml×２
回）および水（25ml×２回）で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧乾燥して2.30gの粗
生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてCHCl3/メタノ
ール99:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精
製して所望の生成物を得た。TLCで試験して純品の生成
物821mgを得た。NMRはジアステレオマーの混合物を示し
た。高速原子衝突質量分析の結果は分子量が815である
ことを示した。ｄ−１対を異性体のメソの対から分離す
る試みとして、試料をより長いシリカカラムのカラムク
ロマトグラフィーに再度付してCHCl3/メタノール99:1で
溶離した。この２回目のクロマトグラフィーは不成功で
あった。NMRで認められた炭化水素のピークが出現して
理解しにくくなった。この炭化水素のピークを追跡した
ところ、購入した試薬級のクロロホルム中に存在した汚
染物であった。したがって、クロロホルムと次にCHCl3/
メタノール99:1で溶離する３インチのシリカカラムで試
料の第３回目のクロマトグラフィーによる精製を行っ
た。この処理で炭化水素汚染物のすべての検出可能な微
量物質は除去された。260mgの生成物が単離された。こ
の質質は、TLCと高磁場NMRによる試験から純品であっ
た。上記３回のクロマトグラフィーによる分離の最初の
分離後に得られた試料を高速液体クロマトグラフィーで
試験したところAZTは全く認められなかった。高分解能
高速原子衝突質量分析法によって、分子量は815.2440±
0.0043であることが判明した。計量分子量は815.2415で
あった。プロトンNMRは４種のジアステレオマーの存在
を示した。２対の異性体がシリカゲルの高速液体クロマ
トグラフィーで分離された。しかし混合物をそれ以上分
割する試みは不成功に終わった。P31NMRはジアステレオ
マーの各混合物に２つのリンのピークを示した。その構
造はプロトンNMRの相関二次元（COSY）分析法によって
さらに確認された。300MHZのNMRを以下に示す。
AZTのプロドラッグの抗ウイルス活性 AZTプロドラッグの抗ウイルス活性は、Southern Rese
arch InstituteのRetrovirus Research Laboratoryで評
価された。AZTプロドラッグ（構造式５）は、標準化さ
れた検定システムでCEM細胞中のHIVに対して試験され
た。この検定法では、CEM細胞は、マイクロタイタープ
レート内で増殖させ、次いで６日間HIVが存在するかま
たは存在しない状態でインキュベートされた。この細胞
は、濃度を変えたプロドラッグまたはAZTとともにイン
キュベートされた。６日後、生細胞の百分率を、生細胞
によるテトラゾリウム塩のホルマザン発色団への変換に
基づいた標準化された検定法（T.Mossman、J.Immunol.M
ethods、65巻、55頁、1983年）を利用して測定した。上
記発色団の生成量を、Molecular Devices Vmaxプレート
リーダーを用い570nmにおいて分光分析法で測定した、
光学密度のデータから、コンピュータプログラムによっ
て、ウイルスの細胞障害作用（CPE）の減少百分率、プ
ロドラッグの細胞毒作用およびIC50値が計算された。
AZTの上記プロドラッグは、この検定法での測定によ
れば極めて強力なAIDSウイルスの阻害剤であることが分
かった。IC50値すなわちHIVがもたらすCPEを50％阻害す
る薬物の濃度として定義さる値はAZTプロドラッグにつ
いては24ナノモル（nanamolar）であった。TC50値すな
わち未感染細胞の細胞生存度が50％減少するに至る薬物
の濃度として定義される値は7800ナノモルであった。プ
ロドラッグを細胞培養物に対して、HIVを感染させる８
時間前に添加した場合、このプロドラッグのIC50は５ナ
ノモルであった。このプロドラッグのIC90は10ナノモル
であった。同条件下のAZTのIC50も５ナノモルであっ
た。AZTのIC90は10ナノモルであった。プロドラッグも
しくはAZTを、HIVに感染させる８時間前に添加した実験
について得たデータを以下のグラフに要約する。
以下のグラフには、AZTプロドラッグを感染の８時間
前もしくは感染時に添加した場合の抗ウイルス活性を示
す試験結果を要約してある。
AZTプロドラッグの抗コリンエステラーゼ活性の欠如 本発明のAZTプロドラッグは、抗コリンエステラーゼ
活性について、Duke大学のLaboratory of Neurotoxicol
ogy and Pharmacologyで、充分に確立された標準のアセ
チルコリンエステラーゼ活性阻害検定法（Ellemanら、B
iochemical Phamacology、７巻、88頁、1962年）を用い
て評価された。このプロドラッグを、ニワトリの脳のホ
モジネートと電気ウナギ抽出物内で抗コリンエステラー
ゼ活性を試験した。アセチルコリンエステラーゼ活性の
阻害は10-5Mでは全く認められなかった。
このドラッグは、５％Emulphor EL620による乳濁液と
して、100mg/kgの投与量でマウスに腹腔内（IP）投与し
たところ、急性毒性を全く示さなかった。１頭のマウス
に300mg/kgの投与量でIP投与したところ24時間の観察期
間中、明らかな急性毒性は認められなかった。
プロドラッグの一般的な合成法 試薬類 プロドラッグは、以下に示す式１と２の構造の化合物
から、種々の化学的方法によって合成することができ
る。
式中、R1〜R8は構造式２について先に定義したのと同
じである。式２においてＸはCl、Ｉ、Br、ｏ−トシルも
しくはｏ−トリフィルである。
R1〜R6が水酸基もしくはアミノ基をもっている場合、
その基は、以下に述べるリン酸化法を用いる前に保護す
る必要がある。適当なヒドロキシ保護基としては、トリ
メチルシリル−、tert−ブチルジメチルシリル−、β−
（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびビニルエー
テルがある。これらの保護基は通常の方法を用いてR1と
R6の水酸基にカップリング（およびこれらの水酸基から
除去）することができる（Greene T.W.の報告、Protect
ive Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Son
s、ニューヨーク州、ニューヨーク、1981年）。
R1〜R6のアミノ置換基の適当な保護基としては９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル基とトリアゾンがある
（Carpino,L.、Accounts Chem.Res.、20巻、401頁、198
7年;Knapp,S.ら、Tetrahedron Lett.31巻、2109頁、199
0年）。
プロドラッグの合成において特に有用な一連の中間体
を下記の式1Aに示す。
式中、R2、R3、R6、R7およびR12は構造式２に記載さ
れているのと同一であり、R14は、R8が構造式２で定義
されているのと同一の場合、R8もしくは（R8−Ｏ−）で
あってもよく、またR14は次の（−NH2）、（−NHC
H3）、（−Ｎ（CH3）２）のような基でもよい。
式1Aで表される化合物は、式1Bで表される対応するケ
トンを還元することによって合成することができる。式
1Bの構造を以下に示す。
式中、R2、R3、R6、R7、R12およびR14は式1Aにおける
定義と同一である。
式1Aで表されるアルコールは、パラジウム黒もしくは
二酸化白金による接触水素添加反応を含む各種の方法に
よって、ケト化合物1Bから合成することができる。ある
いは、この還元反応は、アンモニア中でボランのような
試薬で行うこともできる。
式1Bの化合物の還元 方法Ａ 50mlのフラスコを窒素でフラッシュし、これに式1Bの
化合物1.0gを含有する15mlのメタノールを入れる。二酸
化白金（Aldrich社、0.05g）を添加し、フラスコを窒素
でフラッシュしてから水素を充填する。この混合物を室
温および大気圧下で撹拌する。24時間の反応時間の後、
追加の25mgの二酸化白金を添加した。90時間後に反応混
合物をセライトで濾過する。そのセライトをメタノール
で洗浄する。濾液を合し、ロータリーエバポレーターで
蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカのフラッシュ
クロマトグラフィーで精製する。
注：またこの反応は、所望のアルコールが還元されるの
を抑制するためピリジンのような塩基を痕跡量添加して
行ってもよい。
方法Ｂ 250mlの丸底フラスコに0.045モルの式1Bの化合物と15
0mlのジエチルエーテルを入れる。この溶液を撹拌し、
アンモニア−ボラン（1.39g、0.045mol、Alfa社）を４
つの部分に分けて添加する。90分間室温で撹拌した後、
50mlのエーテルを添加し、得られた反応混合物を、20ml
の3NのHClと100mlの破砕氷が入っている400mlのビーカ
ーにゆっくり注入する。15分後に有機相を分離する。水
性相をエーテルで抽出する（２回×100ml）。有機相を
合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過して蒸発させる。得られた粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーで精製する。
これらの基本的な方法は、実施例２に記載されたエチ
ル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシフェニル）
プロピオネートの合成に利用された。
式1Bの化合物の合成 式1Bで表される化合物は、下記の図式によって合成す
ることができる。
式1Bの化合物の合成 方法Ａ 50mlのカルボネート（R12−Ｏ−CO−Ｏ−R12）を、短
経路蒸留装置に至るVigreauxカラムを用いて、窒素雰囲
気下還流しつつ加熱する。次に油浴を外して3.0gのナト
リウムをゆっくり添加する。この混合物を140℃に加熱
し、6.0gの４−ヒドロキシ−アセトフェノン誘導体（式
1C）を60mlのカルボネートに溶解した溶液をゆっくり添
加する。次にアルコールR12−OHを蒸留によって除去す
る。反応が完了したならば、混合物を30℃に冷却し、30
mlの3NのHClと30mlの破砕氷の中に注入する。次にフラ
スコを別の10mlの3NのHClと10mlの破砕氷ですすぐ。有
機相を分離し、水相を50mlのエーテルで２回抽出する。
有機相を合して硫酸マグネシウムで乾燥する。次に有機
抽出物を濾過し乾燥して粗生成物を得て、この粗生成物
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製す
る。生成物をピリジンに溶解し、触媒量のジメチルアミ
ノピリジン（DMAP）の存在下、１当量の酸塩化物（R14
−CO−Cl）もしくは類縁の無水物で処理する。反応が室
温で完了した後、ピリジンを減圧蒸発で除去する。残留
物を25mlの水と25mlのエーテルとともに撹拌する。水相
を分離し50mlのエーテルで２回抽出する。エーテル抽出
物を合して、0.5NのHCl（25ml）で洗浄し、次に炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液（25ml）で洗浄し、最後に25ml
のブラインで洗浄する。得られたエーテル抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、エーテルを減圧蒸発で
除去する。
この方法は、実施例２に記載したエチル ４−アセト
キシ−ベンゾイルアセテートの合成に用いた。
式1Bの化合物の合成 方法Ｂ この方法を以下に示す。
方法Ｂ この方法では、上記の４−ヒドロキシ安息香酸誘導体
（式1D）をtert−ブチルジメチルシリルクロリドで処理
してジシリル化された生成物を得る。次にジメチルホル
ムアミドの存在下、塩化オキサリルで処理して酸塩化物
誘導体（式1E）を得る。これらの反応は発表された方法
で行うことができる（Wissner,A.、Grudzinskas,C.、J.
Organic Chem.、43巻、3972頁、1978年）。得られた酸
塩化物（式1E）は、発表された方法（Wierenga,W.、Sku
lnick,H.、Oganic Syntesis Collective Volume、７
巻、213頁、1990年）を用いてLiCO2CHLiCO2R12と反応さ
せる。次に、テトラヒドロフラン中テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフルオリドで処理するような公知の方法を
用いて、保護基であるtert−ブチルジメチルシリル基を
除去して、対応する４−ヒドロキシ誘導体（式1F）を得
る。方法Ａに記載したものと同様にR14−CO−Clで処理
することによって、所望の生成物（式1B）を得る。
プロドラッグの一般的合成方法 方法１ この方法では、式１で表される化合物を、以下に式３
と４によって示す構造を有する親の含リン薬物の塩化物
誘導体と反応させる。
上記の反応は、トリエチルアミンもしくはピリジンの
ような塩基の存在下、ピリジン、エーテルまたはテトラ
ヒドロフランのような適当な不活性な無水溶媒中で行わ
れる。例えばｎ−メチルイミダゾール、４−ジメチルア
ミノピリジン、３−ニトロ−1,2,4−トリアゾールおよ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような触媒を用
いてもよい。
あるいは、式１の化合物は、不活性溶媒中でｎ−ブチ
ルリチウムのような強塩基で処理することによってそれ
ぞれのアルコキシドに変換させてもよい。このアルコキ
シドは、次に低温で式３もしくは式４の化合物と反応さ
せる。
式３と４で表される化合物は、下記の方法で構造式１
に示す親の含リン薬物から合成することができる。
１）不活性溶媒中にて塩化チオニルで処理する。
２）ピリジン中にてトリメチルクロロシランで処理し、
次に、得られたトリメチルシリルエステルを塩化チオニ
ルと反応させる。
３）トリス（2,4,6−トリブロモフェノキシ）−ジクロ
ロホスホランで処理する（Hotoda,H.ら、Nucleic Acid
Res.、17巻、5291頁、1989年）。
式３と４で表される化合物を合成する最も速い方法
は、基Ｘ、ＹおよびＺの基の性質に依存してきまる。例
えばＸが酸素でＹがアルコキシ基の場合、式４で表され
る化合物は、塩基の存在下、Ｙ−OHに対する塩化ホスホ
リルの作用によって容易に合成することができる。重要
なことは、式３と４で表される構造の化合物は、有機化
学の技術分野の経験者ならば、公知の方法を用いて容易
に合成することができるということである。
方法２ この方法では、式１で表される構造の化合物を下記の
式５と６で示す構造の化合物と反応させる。
この反応は、トリエチルアミンもしくはピリジンのよ
うな塩基の存在下、ピリジン、エーテルもしくはテトラ
ヒドロフランのような適当に不活性な無水の溶媒中で行
われる。ｎ−メチルイミダゾール、４−ジメチルアミノ
ピリジン、および３−ニトロ−1,2,4−トリアゾールの
ような触媒を用いてもよい。生成物を次に酸化して構造
3Aもしくは3Bで示す所望のプロドラッグを得る。適当な
酸化剤としては、ヨウ素水溶液、次亜塩素酸エチルおよ
び３−クロロペルオキシ安息香酸がある（Letsinger,R.
L.ら、J.AM.Chem.Soc.、98巻、3655頁、1976年）。
式５と６で表される化合物は、トリス（2,4,6−トリ
ブロモフェノキシ）−ジクロロホスホランの作用で、構
造式１に示す親の含リン薬物のハイドロゲンホスホネー
ト（hydrogen phosphonate）の類似体から合成すること
ができる（Hotoda,H.ら、Nuceic Acid Res.、17巻、529
1頁、1989年;Wada,T.ら、Tetrahedron Lett.、29巻、41
43頁、1988年）。
ＹとＺがアルコキシ基の場合、式５と６で表される化
合物は、塩基の存在下、Ｙ−OHとＺ−OHに対する三塩化
リンの作用によって合成することができる。重要なこと
は、式５と６で表される構造の化合物は、有機化学の技
術分野の経験者であれば公知の方法を用いて容易に合成
することができるということである。
方法３ この方法では、式１で表される構造の化合物を、下記
式７と８に示す構造の化合物と反応させる。
上記の式中、Ｒはエチルもしくはイソプロピルのよう
なアルキル基である。
この反応は、１−Ｈ−テトラゾールもしくは1H,5−メ
チルテトラゾールのような触媒の存在下、エーテル、ア
セトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような適当
に不活性な無水の溶媒中で行われる（McBride,L.J.とCa
ruthers,M.H.、Tetrahedron Lett.、24巻、245頁、1983
年;Perich,J.W.ら、Tetrahedron Lett.、28巻、101頁、
1897年;Hamamoto,SとTakaku,H.、Chem.Lett.1410頁、19
86年;Marugg,J.E.ら、Tetrahedron Lett.、27巻、2271
頁、1986年）。
次に生成物を酸化して、構造式3Aもしくは3Bで表され
る所望のプロドラッグが得られる。適当な酸化剤として
はヨウ素水溶液もしくは次亜塩素酸エチルが挙げられる
（Letsinager,R.L.ら、J.AM.Chem.Soc.、98巻、3655
頁、1976年）。
式７と８で表される構造の化合物は、望ましいジアル
キルアミンと式５と６で表される塩化物誘導体とを反応
させることによって容易に得られる。
方法４ この方法は、下記の式９として示す構造の化合物を親
の薬物（Ｙ−OH）と反応させることを除いて、上記方法
３と同様である。生成した亜リン酸エステルを、方法３
に記載したのと同様に酸化して対応するホスフェート
（phosphate）にする。対応するホスホロチオエート（p
hosphorothioate）は前記ホスファイト（phosphite）を
3H−1,2,ベンゾチオール−３−オン1,1−ジオキシドの
ような試薬で処理することによって容易に製造すること
ができる。（Iyer,R.P.ら、J.Organic Chem.、55巻、46
93頁、1990年）。下記式９で表される化合物は、式１で
表される化合物とジアルキルホスホルアミダスジクロリ
ドとを、トリエチルアミンのような塩基の存在下不活性
溶媒中で反応させることによって容易に合成することが
できる。
式中、Ｒはエチルもしくはイソプロピルのようなアル
キル基であり、R1〜R8は構造式２において記載したのと
同じである。
方法５ この方法では、式２に示す構造の化合物を、親の含リ
ン薬物と反応させる、この反応は以下の物質を用いて行
うことができる。
１）親薬物のテトラブチルアンモニウム塩（Zwierzak,
A.ら、Synthetic Communications、770頁、1978年;Davi
sson,V.ら、J.Org.Chem.、51巻、4768頁、1986年）。
２）親薬物の銀塩。
３）アセトニトリル中のフッ化セシウム（Takaku,H.
ら、Chem.Pharm.Bull.、31巻、2157頁、1983年）。
ホスホノホルメート（phsphonoformate）に対するプロ
ドラッグ ホスホノホルメートは、ヒト免疫不全ウイルス（HI
V）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、単純ヘルペ
ス、およびサイトメガロウイルス（CMV）を含む広範囲
のウイルスに対して活性な、強力な抗ウイルス剤である
（Oberg,B.、Pharmac.Ther.、40巻、213頁、1989年）。
２マイクロモルより低い濃度で、HIVの逆転写酵素が50
％まで阻害される。しかし、感染した細胞内でのウイル
スの複製を阻害するには100倍もの高濃度が必要である
（Sarin,P.ら、Biochemical Pharm.、34巻、4075頁、19
85年;DeClercq,E.、J.Medicinal Chem.、29巻、1561
頁、1986年）。このことは、ホスホノホルメートが負に
荷電しているので細胞による吸収が悪いということの反
映である。ホスホノホルメートは経口での生物学的利用
率が非常に悪い。腎臓毒性を伴う非常に高い静脈投与量
を必要とするので臨床使用が制限されている。その上、
負の電荷は、この薬物が脳内へ透過するのを阻害する。
リポソームがホスホノホルメートの送達を容易にする方
法であると示唆されている（Szoka,F.C.ら、Antimicrob
ial Agents and Chemotherapy、32巻、858頁、1988
年）。しかしホスホノホルメートのリポソームによるカ
プセル化は、中枢神経系に薬物を送達することができな
い。その上リポソームは経口では非活性であり、薬理学
的分布が専ら細網内皮系に限定されている。ホスホノホ
ルメートの各種のカルボン酸エステルとリン酸エステル
の誘導体が可能性のあるプロドラッグとして試験されて
きた。しかし、これらの誘導体は一般に親化合物より活
性が低い（Morin,J.ら、J.Medicinal Chem.、26巻、264
頁、1982年;Iyer,R.、Phillips,L.、Biddle,J.、Thakke
r,D.、Egan,W.、Tetrahedron Lett.、30巻、7141頁、19
89年）。
下記の本発明のプロドラッグ法は、細胞内におよび血
液脳関門を通過して容易に拡散する、ホスホノホルメー
トの脂質溶解性の誘導体を合成するのに使用できる。こ
の種の薬物の化学構造式を式10として以下に示す。
上記式10におけるR1〜R7は構造式２について記載したの
と同様である。式10においてＹはベンジル基もしくはフ
ェニル基である。このベンジル基もしくはフェニル基は
さらに置換基をもっていてもよい。またＹはその分子の
ホスホネート基に結合しているのと同じ構造の基であっ
てもよい。
式10で表される化合物は、非特異的エステラーゼによ
って細胞内で代謝されてホスホノホルメートになる。ホ
スホノホルメートのプロドラッグの例を式11として示
す。
この化合物は、代謝されてｐ−ヒドロキシケイ皮酸と
ホスホノホルメートになる。
式９で表されるプロドラッグ化合物は以下のようにし
て合成される。
式10の化合物の一般的合成方法 新たに蒸留したジエチルホスホルアミダスジクロリド
（100mmol）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下150mlの無水ジ
エチルエーテルを添加し、−20℃に冷却する。200mmol
の式１の化合物と200mmolの乾燥トリエチルアミンを500
mlのジエチルエーテルに溶解した溶液をゆっくり添加す
る。さらに15分間撹拌した後、外部冷却器を外し、反応
混合物を室温で20時間撹拌する。次にトリエチルアミン
塩酸塩は窒素雰囲気下で濾過して除去する。次に濾液を
蒸発させる。その残留物を1000mlの塩化メチレンに溶解
し、４℃にて300mlの飽和食塩水溶液で洗浄し、次に５
％NaHCO3溶液（300ml×２回）と500mlの水で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、室温で減圧
乾燥させた。生成物は式12として示すN,N−ジエチルホ
スホルアミダイトである。
60mmolのN,N−ジエチルホスホルアミダイト（式12）
と70mmolの無水トリメチルシラノールを含有する300ml
の無水テトラヒドロフランに、１−Ｈ−テトラゾール
（180mmol）を添加する（トリメチルシラノールの代わ
りにメタノールを用いてもよい）。２時間後、溶媒を減
圧で除去し、ジエチルアミンを減圧蒸留によって除去す
る。生成する生成物は式13で示す化合物である。
75mmolの式13の化合物を80mmolのクロロホルメートCl
CO2Yとともに還流させる。反応が完了した後、クロロト
リメチルシランと残存クロロホルメートを、減圧下分別
蒸留によって除く。次いで、所望の生成物を含有する残
留物を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で充分に洗浄し、次に水で洗い、次いで塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、塩化メチレンを減圧除去する。所望の
生成物である式10は適当な溶媒からの再結晶もしくはク
ロマトグラフィーで精製することができる。
式11の化合物の合成 新たに蒸留したジエチルホスホルアミダスジクロリド
（100mmol）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下で150mlの無水
ジエチルエーテルに添加し、−20℃に冷却する。200mmo
lのエチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシフ
ェニル）プロピオネートと200mmolの乾燥トリエチルア
ミンを500mlのジエチルエーテルに溶解した溶液をゆっ
くり添加する。さらに15分間以上撹拌した後、外部冷却
器を外し反応混合物を室温で20時間撹拌する。トリエチ
ルアミン塩酸塩を窒素雰囲気下で濾過によって除く。次
に濾液を蒸発させる。生成した残留物を1000mlの塩化メ
チレンに溶解し、４℃にて、300mlの飽和食塩水溶液
で、続いて５％NaHCO3溶液（300ml×２回）および500ml
の水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、室温で減圧乾燥する。生成物は構造式６として示
すN,N−ジエチルホスホルアミダイトであるはずであ
る。
60mmolのN,N−ジエチルホスホルアミダイト（構造式
６）と70mmolの無水のトリメチルシラノールを含有する
300mlの無水テトラヒドロフランに、１−Ｈ−テトラゾ
ール（180mmol）を加える（トリメチルシラノールの代
わりにメタノールを使用してもよい）。２時間後、溶媒
を減圧除去する。ジエチルアミンと１−Ｈ−テトラゾー
ルを減圧下蒸留によって除く。次に75mmolのクロロギ酸
フェニルをゆっくり添加する。反応が完了した後、クロ
ロトリメチルシランと残留のクロロホルメートを減圧下
分別蒸留で除去する。所望の生成物を含有する残留物を
塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液、水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で十分に洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレン
を減圧除去する。得られた式IIで表される所望の生成物
を適当な溶媒からの再結晶またはクロマトグラフィーに
よって精製する。
ホスホノホルメートのプロドラッグの他の例を式14と
して以下に示す。
この化合物は、非特異的なエステラーゼの作用によっ
て細胞内で代謝されて、ホスホノホルメートとメチル
４−ヒドロキシ,3−メトキシ−スチリルケトンになる。
メチル ４−ヒドロキシ,3−メトキシ−スチリルケトン
は低毒性であり経口のLD50が2g/Kgより大きいことが知
られている（Singh,G.B.ら、Arzneimittelforschung、3
7巻、708頁、1987年および37巻、435頁、1987年）。
式14の化合物の合成 この化合物は、式11の化合物の合成について述べた先
の方法により、エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−ア
セトキシフェニル）プロピオネートの代わりに４−（４
−アセトキシ,3−メトキシフェニル）,4−ヒドロキシ,2
−ブタノンを使って合成することができる。
９−（２−ホスホニルメトキシ−エチル）アデニンに対
するプロドラッグ ９−（２−ホスホニルメトキシ−エチル）アデニン
（PMEA）は、HIV、単純ヘルペス、サイトメガロウイル
スおよびＢ型肝炎ウイルスを含む広範囲のウイルスに対
して活性の強力な抗ウイルスである（De Cleraq,E.D.、
Sakuma,T.、M.Baba、Pauwels,R.、Balzarini,J.、Rosen
berg,I.、Holy,A.、Antiviral Research、８巻、261
頁、1987年;Gangemi,J.D.ら、Antimicrobial Agents an
d Chemotherapy、33巻、1864頁、1989年;De Clercq,E.
ら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、33巻、1
85頁、1989年;Balzarini,J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci（U
SA）、86巻、332頁、1989年;Balzarini,J.、Naesens,
L.、De Clercq,E.、Int,J.Cancer、46巻、337頁、1990
年;Yokotta,T.、Mochizuki,S.、Konno,K.、Mori,S.、Sh
igeta,S.、De Clercq,E.、Antimicrobial Agents and C
hemotherapy、35巻、394頁、1991年）。
PMEAは経口投与では吸収されない。その上、脳への薬
物透過が悪い。経口、局所もしくは非経口の投与で容易
に吸収され、細胞内と脳内に容易に拡散されるPMEAのプ
ロドラッグは本発明のプロドラッグ法を用いて合成する
ことができる。
この種の薬物の化学構造を式15として以下に示す。
式中、R1〜R7は構造式２について記載したものと同じ
である。
PMEAのプロドラッグの一般的合成方法 方法Ａ この方法ではPMEAのジエチルエステルが最初に、９−
フルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）基によって保
護される。アデニン誘導体の環外アミノ基を保護するの
にFMOCを使用することは充分に確立されている（Koole,
L.ら、J.Organic Chem.、54巻、1657頁、1989年）。FMO
Cで保護された、PMEAのジエチルエステルは、次にブロ
モトリメチルシランで処理されて、エチルエステルがト
リメチルシリルエステルに変換される。この型の反応
は、PMEAのジエチルエステル及び他のホスホネート類に
ついてすでに報告されている（Rosenberg,I.、Holy,
A.、Masojikkova,M.、Collections Czechoslovak Chem.
Commun.、53巻、2771頁）。FMOCで保護されたPMEAのビ
ストリメチルシリルステルは、次に、塩化オキサリルと
触媒量のジメチルホルムアミドで処理されてエジクロリ
ド誘導体に変換される。この方法は、ビストリメチルシ
リルホスホネートを非常に高収率でジクロリドに変換す
ることが知られている（Bhongle,N.、Notter,R.、Turco
tte,J.、Synthetic Communications、17巻、1071頁、19
87年）。Ｎ−メチルイミダゾールとトリエチルアミンが
存在すると、ホスホン酸ジクロリドは、アルコールと定
量的収率で迅速に反応してホスホン酸ジエステルを生成
する。このことは実施例１と実施例２で実証した。
方法Ａ PMEAのジエチルエステル50mmolを200mlの無水ピリジ
ンに溶解し、次に50mmolの９−フルオレニルメチルクロ
ロホルメートを添加する。TLCで確認して反応が完了し
たとき、溶媒を減圧で除去し、FMOCで保護されたジエチ
ルPMEAを200mlの塩化メチレンに溶解する。その塩化メ
チレンを、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液150mlで３
回洗浄し、続いて150mlの水で２回および150mlの塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄する。その有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧で除去する。生成し
たFMOCで保護されたPMEAのジエチルエステルをシリカの
クロマトグラフィーで精製する。
FMOCで保護されたPMEAのジエチルエステルの30mmolを
無水アセトニトリル300mlに溶解し、120mmolのブロモト
リメチルシランを室温で添加する。反応が完了した後、
ブロモエタンを減圧除去する。得られた、FMOCで保護さ
れたPMEAのビス−トリメチルシリルエステルを、2.1当
量の塩化オキサリルと触媒量のジメチルホルムアミドを
含有する塩化メチレンで処理して、FMOCで保護されたジ
クロロホスホネート誘導体に変換する。反応が終了した
後、溶媒、クロロトリメチルシランおよび残存塩化オキ
サリルを減圧で除去する。100mlの無水トルエンを添加
し、残っている痕跡の塩化オキサリルもしくはクロロト
リメチルシランを、減圧で共沸除去した。得られたFMOC
で保護されたPMEAのジクロロホスホネート誘導体を塩化
メチレンもしくはアセトニトリルに溶解する。次に、70
mmolの式１の化合物、60mmolのトリエチルアミンおよび
180mmolのｎ−メチルイミダゾールを添加する。反応が
完了した後、アデニン上の環外アミノ基の脱保護を行う
ために、75mmolのトリエチルアミンを添加する。脱保護
反応が完了した後、500mlの塩化メチレンと300mlの水を
添加する。有機相を分離し、300mlの炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で３回洗浄し、続いて300mlの水で３回お
よび300mlの塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去す
る。次いで生成した所望のプロドラッグ化合物をシリカ
のクロマトグラフィーで精製する。
方法Ｂ この方法では、FMOCで保護さたPMEAのジエチルエステ
ルもしくは（ジメチルエステル）が、方法Ａに記載した
のと同様にして調製される。次に保護されたPMEAのジク
ロロホスホネート誘導体がジメチルホルムアミドの存在
下、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルとともに還流
させることによって調製される。次いで塩化エチルと塩
化チオニルを減圧で除去して、FMOCで保護されたPMEAの
所望のジクロロホスホネート誘導体を得る。これはさら
に、方法Ａで先に述べたのと同様にしてプロドラッグに
変換することができる。
方法Ｃ この方法は、塩化オキサリルの代わりに塩化チオニル
を使うこと以外は方法Ａと同じである。
方法Ｄ この方法では、PMEAのジエチルエステルはFMOC基の代
わりにトリアゾン基で保護される。脱保護は、塩化アン
モニウムの飽和水溶液もしくはクエン酸のような弱酸で
達成できる。アミノ保護基としてトリアゾンを使用する
ことはすでに報告されている（Knapp,S.ら、Tetrahedro
n Lett.、31巻、2109頁、1990年）。トリアゾンで保護
されたPMEAのジエチルエステルは、上記の方法Ａ〜Ｃに
おけるFMOCで保護されたPMEAの代わりに用いることがで
きる。
方法 この方法を以下に要約する。
方法Ｅ 式16の化合物の合成 クロロメチルホスホン酸ジクロリド（100mmol）を、3
00mlの無水塩化メチレンに乾燥窒素の雰囲気下で添加す
る。式１の化合物（200mmol）、トリエチルアミン（200
mmol）およびＮ−メチルイミダゾール（400mmol）を−2
0℃でゆっくり添加する。添加を終わってから、反応混
合物を室温まで上昇させる。反応の完了がTLCで確認さ
れた後、100mlの水を４℃で滴下して添加する。次に有
機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
（75ml×２回）、続いて水（75ml×３回）および75mlの
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。この有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。クロロメ
チルホスホン酸の対応するビス−エステルである生成物
を次に、シリカのクロマトグラフィーまたは適当な溶媒
からの再結晶で精製する。
上記クロリドを、光を遮断したフラスコ内で、ヨウ化
ナトリウム含有アセトンで処理することによってアイオ
ダイド（iodide）と交換する。300mmolのヨウ化ナトリ
ウムを、100mlの乾燥アセトン中の上記化合物に添加す
る。４時間還流させた後、沈澱した塩化ナトリウムを濾
過して除去する。次にアセトンを減圧除去し、200mlの
塩化メチレンと200mlの水を添加する。有機相を分離
し、100mlの水で２回洗浄し、続いて50mlの塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。得られた生成物（式
16）を高真空下で乾燥する。
式17の化合物の合成 100mmolの９−（ヒドロキシエチル）アデニン塩酸塩
を200mlのホルムアルデヒド37％水溶液に添加し、その
混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加する
ことによって中和する。この混合物を還流しながら６時
間撹拌し、次に500mlのトルエンを添加する。混合物を
減圧して充分に乾燥する。次に200mmolのN,N−ジベンジ
ル尿素と400mlの無水ピリジン（もしくはアセトニトリ
ル）を加え、混合物を還流させる。TLC測定により反応
が完了したとき、溶媒を減圧で除去する。有機相を500m
lの塩化メチレンに溶解し、100mlの水で３回洗浄し、続
いて100mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫
酸マグネシウムで乾燥した後、有機溶媒を減圧で除去す
る。生成した所望の生成物（式17）をシリカのクロマト
グラフィーまたは適当な溶媒からの再結晶で精製する。
式15の化合物の合成 50mmolの式16の化合物と50mmolの式17の化合物を500m
lの無水アセトニトリルに溶解する。固体微粉末の無水
炭酸カリウム50mmolを、ジベンゾ−18−クラウン−６−
エーテル（dibenzo−18−Crown−6 ether）1mmolととも
に添加する。TLCで監視して反応が完了するまで混合物
を還流させる。次に溶媒を減圧で除去し、残留物を300m
lの塩化メチレンに溶解する。得られた有機相を100mlず
つの水で３回洗浄し、続いて100mlの塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄する。溶媒を減圧で除去し、200mlのメ
タノールと200mlの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加
し、混合物を70℃に加熱する。トリアゾン環の加水分解
反応はTLCで追跡する。脱保護反応が完了した後、700ml
の塩化メチレンを添加する。有機相を分離し、炭酸水素
ナトリウムの５％水溶液200mlで３回洗浄し、続いて200
mlの水で２回洗浄する。次に有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し溶媒を減圧で除去する。生成した所望の生成物
（式15）を、シリカのクロマトグラフィーまたは適当な
溶媒からの再結晶によって精製する。
注：またこのエーテル合成法は、上記のクラウンエーテ
ルと炭酸カリウムの代わりにAg2Oを用いても実施するこ
ともできる。あるいは式17の化合物を不活性溶媒中で１
当量の水素化カリウムで処理して対応するアルコキシド
（alkoxide）誘導体を得て、これをジベンゾ−18−クラ
ウン−６エーテルの存在下で、式16で表される化合物と
反応させてもよい。
PMEAのプロドラッグの一例を式18として以下に示す。
式18の化合物の合成 方法Ａ PMEAのジエチルエステル50mmolを、無水ピリジン200m
lに溶解し、次いで50mmolの９−フルオレニルメチルク
ロロホルメートを添加する。TLCで確認して反応が完了
した後、溶媒を減圧で除去し、FMOCで保護されたジエチ
ルPMEAを200mlの塩化メチレンに溶解する。その塩化メ
チレン溶液を150mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
３回洗浄し、続いて150mlの水で２回および150mlの塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し次に溶媒を減圧で除去する。生成した
FMOCで保護されたPMEAのジエチルエステルをシリカのク
ロマトグラフィーで精製する。
FMOCで保護されたPMEAジエチルエステル30mmolを無水
アセトニトリル300mlに溶解し、これに室温で120mmolの
ブロモトリメチルシランを添加する。反応が完了した
後、ブロモエタンを減圧除去する。得られた、FMOCで保
護されたPMEAのビス−トリメチルシリルエステルを、2.
1当量の塩化オキサリルと触媒量のジメチルホルムアミ
ドを含有する200mlの塩化メチレンで処理することによ
って、FMOCで保護されたPMEAのジクロロホスホネート誘
導体に変換される。反応が完了した後、溶媒、クロロト
リメチルシランおよび残存塩化オキサシルを減圧で除去
する。100mlの無水トルエンを添加し、減圧で除去して
痕跡量の残存塩化オキサリルを除去する。次いで、得ら
れた、FMOCで保護されたPMEAのジクロロホスホネート誘
導体を、200mlの塩化メチレンもしくはアセトニトリル
に溶解する。次いで、70mmolのエチル ３−ヒドロキシ
−３−（４−アセトキシフェニル）プロピオネート、60
mmolのトリエチルアミンおよび180mmolのｎ−メチルイ
ミダゾールを添加する。反応が完了した後、75mmolのト
リエチルアミンを添加してアデニン上の環外アミノ基を
脱保護する。脱保護反応を完了してから、500mlの塩化
メチレンと300mlの水を添加する。有機相を分離し、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液300mlで３回洗浄し、続い
て水300mlで３回および塩化ナトリウム飽和水溶液300ml
で洗浄する。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を減圧で除去する。生成した所望のプロドラッグ化合物
（式18）をシリカのクロマトグラフィーで精製する。
方法Ｂ PMOCで保護されたPMEAジエチルエステル30mmolを、蒸
留した塩化チオニル150mlに添加する。ジメチルホルム
アミド（5ml）を滴下して徐々に加える。得られた混合
物を無水窒素の雰囲気下で還流させる。反応が完了した
後、クロロエタンと塩化チオニルを減圧で除去する。無
水トルエン（150ml）を添加し、減圧で除去する。溶媒
を高真空度下で除去する。得られた、FMOCで保護さたPM
EAのジクロロホスホネート誘導体を塩化メチレンもしく
はアセトニトリルに溶解する。次いで70mmolのエチル
３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシフェニル）プロ
ピオネート、60mmolのトリエチルアミンおよび180mmol
のｎ−メチルイミダゾールを添加する。反応が完了した
後、75mmolのトリエチルアミンを添加してアデニン上の
環外アミノ基を脱保護する。500mlの塩化メチレンと300
mlの水を添加する。有機相を分離し、300mlの炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、続いて300mlの水
で３回および300mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
する。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧で除去する。生成した所望の化合物（式18）をシリカ
のクロマトグラフィーで精製する。
方法Ｃ この方法は、塩化オキサリルの代わりに塩化チオニル
を用いることを除いて方法Ａと同じである。
方法Ｄ 50mmolのPMEAのジエチルエステルを200mlの37％ホル
ムアルデヒド水溶液に添加し、この混合物に、N,N−ジ
イソプロピルエチルアミンを加えて中和する。混合物を
還流しながら６時間撹拌する。次に500mlのトルエンを
添加する。得られた混合物を減圧で充分に乾燥する。20
0mmolのN,N−ジベンジル尿素と400mlのアセトニトリル
（もしくは塩化メチレン）を添加して混合物を還流させ
る。TLCで測定して反応が完了したとき、溶媒を減圧で
除去する。次に有機相を500mlの塩化メチレンに溶解
し、100mlの水で３回、続いて100mlの塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
有機溶媒を減圧で除去する。得られた所望の生成物であ
るトリアゾンで保護されたPMEAのジエチルエステルをシ
リカのクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの再結
晶で精製する。
この化合物は、上記方法Ａ〜Ｃにおいて、FMOCで保護
されたPMEAのジエチルエステルの代わりに用いることが
できる。プロドラッグ合成の最終工程で、トリアゾン保
護基は、70℃において塩化アンモニウム飽和水溶液で除
去される。メタノールもしくはDMSOのような共存溶媒
（Cosolvent）をこの脱保護工程に用いてもよい。生成
した所望のプロドラッグ（式18）はシリカのクロマトグ
ラフィーまたは適当な溶媒からの再結晶で精製する。
方法Ｅ クロロメチルホスホン酸ジクロリド（100mmol）を、
乾燥窒素雰囲気下300mlの無水塩化メチレンに添加す
る。エチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシフ
ェニル）プロピオネート（200mmol）、トリエチルアミ
ン（200mmol）およびＮ−メチルイミダゾール（400mmo
l）を−20℃でゆっくり添加する。添加を終わった後、
反応混合物を室温まで上昇させる。TLCで確認して反応
が完了した後、100mlの水を４℃で滴下して加える。次
に有機相を分離し、75mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液で２回洗浄し、続いて75mlの水で３回および75mlの塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。次に有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去する。次にクロ
ロメチルホスホン酸の対応するビス−エステルである生
成物を、シリカのクロマトグラフィーまたは適当な溶媒
からの再結晶で精製する。次にこのクロライドを、光を
遮断したフラスコ内で、ヨウ化ナトリウム含有アセトン
で処理することによってアイオダイドと交換した。300m
molのヨウ化ナトリウムを、前記化合物含有の100mlの乾
燥アセトンに添加する。４時間還流させた後、沈澱した
塩化ナトリウムを濾過して除去する。次にアセトンを減
圧で除去し、200mlの塩化メチレンと200mlの水を添加す
る。この有機相を分離し、100mlの水で２回洗浄し続い
て50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去する。得
られた生成物すなわちビス（（３−（エチル ３−ヒド
ロキシ−３−（４−アセトキシフェニル）プロピオネー
ト））ヨードメチルホスホネートを高真空度下で乾燥す
る。
100mmolの９−（ヒドロキシエチル）アデニンヒドロ
クロライドを200mlの37％ホルムアルデヒド水溶液に添
加し、混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添
加することによって中和する。この混合物を還流しなが
ら６時間撹拌し、次に500mlのトルエンを添加する。混
合物を減圧で充分に乾燥する。次に200mmolのN,N−ジベ
ンジル尿素と400mlの無水ピリジン（もしくはアセトニ
トリル）を添加し、混合物を還流させる。TLCで測定し
て反応が完了したとき、溶媒を減圧で除去する。次に有
機相を500mlの塩化メチレンに溶解し、100mlの水で３回
洗浄し続いて100mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機溶媒を減圧
で除去する。得られた所望のトリアゾンで保護された９
−（ヒドロキシエチル）アデニン誘導体をシリカのクロ
マトグラフィーまたは適当な溶媒からの再結晶で精製す
る。
上記の９−（ヒドロキシエチル）アデニンのトリアゾ
ン誘導体50mmolとビス（（３−（エチル３−ヒドロキシ
−３−（４−アセトキシフェニル）プロピオネート））
ヨードメチルホスホネート50mmolを、250mlの無水アセ
トニトリルに溶解する。これに、固体の微細粉末状の炭
酸カリウム50mmolをジベンゾ−18−クラウン−６−エー
テル1mmolとともに添加する。この混合物を、TLCで監視
して反応が完了するまで還流させて超音波処理を行う。
次に溶媒を減圧で除去し残留物を300mlの塩化メチレン
に溶解する。有機相を100mlの水で３回洗浄し続いて100
mlの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。溶媒を減圧で
除去する。200mlのメタノールの200mlの塩化アンモニウ
ム飽和水溶液を添加し、混合物を70℃に加熱する。トリ
アゾン環の加水分解反応はTLCで追跡することができ
る。脱保護が完了したとき500mlの塩化メチレンを添加
する。有機相を分離し、200mlの５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液で３回洗浄し続いて200mlの水で２回洗浄する。
次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除
去する。生成した所望の生成物（式18）をシリカのクロ
マトグラフィーまたは適当な溶媒からの再結晶で精製す
る。
方法Ｆ この方法では、ビス−（（（３−（エチル ３−ヒド
ロキシ−３−（４−アセトキシフェニル）プロピオネー
ト））トリメチルシリルホスファイトを、アルブーゾフ
反応（Arbuzov reaction）によって、クロロメトキシエ
チルクロリド（Cl−CH2−Ｏ−CH2−CH2−Cl）と反応さ
せる。得られたホスホン酸ジエステルを、ジメチルホル
ムアミド中の炭酸セシウムを用いてアデニンにカップリ
ングさせて式18に示す所望のプロドラッグを得る。
新しく蒸留したジエチルホスホルアミダスジクロリド
（100mmol）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下150mlの無水ジ
エチルエーテルに添加して−20℃に冷却する。200mmol
のエチル ３−ヒドロキシ−３−（４−アセトキシフェ
ニル）プロピオネートと200mmolの乾燥トリエチルアミ
ンを500mlのジエチルエーテルに溶解した溶液をゆっく
り添加する。さらに15分間以上撹拌した後、外部冷却器
を外し反応混合物を室温で20時間撹拌する。トリエチル
アミン塩酸塩を窒素雰囲気下濾過して除去する。次に濾
液を蒸発させる。残留物を1000mlの塩化メチレンに溶解
し、300mlの食塩飽和水溶液で、続いて５％NaHCO3溶液
（300ml×２回）および500mlの水で、４℃にて洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、室温で
減圧で乾燥する。生成物は構造式６として示すN,N−ジ
エチルホスホルアミダイトである。
60mmolの上記N,N−ジエチルホスホルアミダイト（構
造式６）と70mmolの無水トリメチルシラノールを含有す
る300mlの無水テトラヒドロフランに、１−Ｈ−テトラ
ゾール（180mmol）を添加する（トリメチルシラノール
の代わりにメタノールを用いてもよい）。２時間後、溶
媒を減圧で除去する。ジエチルアミンと１−Ｈ−テトラ
ゾールを減圧蒸留で除去する。65mmolのクロロメトキシ
エチルクロリド（Cl−CH2−Ｏ−CH2−CH2−Cl）を０℃
で100mlのジエチルエーテルに添加する。この溶液を反
応が完了するまで還流させる（注：クロロメトキシエチ
ルクロリドは著しく有毒である）。次いで溶媒を減圧で
除去する。生成物をジメチルホルムアミドに溶解し、次
いで75mmolのアデニンと60mmolの炭酸セシウムを添加す
る。混合物を、反応が完了するまで還流させる。溶媒を
減圧で除去し、300mlの塩化メチレントと300mlの水を添
加する。有機相を分離し、300mlの塩化アンモニウム飽
和水溶液で３回洗浄し、続いて300mlの水で３回および3
00mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去する。得ら
れた所望のプロドラッグ化合物（式18）をシリカのクロ
マトグラフィーで精製する。
PMEAに対するカルバメートプロドラッグ 下記のPMEAのプロドラッグは、肝臓内で選択的に代謝
されてPMEAになる。そのため、Ｂ型肝炎の治療について
のPMEAの治療指数がさらに大きくなる。
このPMEAに対するカルバメートプロドラッグは、上記
の方法Ａ−Ｆのエチル ３−ヒドロキシ−３−（４−ア
セトキシフェニル）プロピオネートを下記の化合物で置
換することによって合成することができる。
上記の化合物は、エチル ４−ヒドロキシベンゾイル
アセテートを、ジメチルカルバモイルクロリドとジメチ
ルアミノピリジンを含有するピリジンで処理することに
よって容易に合成することができる。エチル ４−ヒド
ロキシベンゾイルアセテートの無水酢酸による処理につ
いて記載した方法は、ジメチルカルバモイルクロリドを
無水酢酸の代わりに用いることを除いて利用できる。得
られた化合物は、実施例２でエチル ４−アセトキシ−
ベンゾイルアセテートの還元について述べたのと同じ方
法を用いて還元することができる。
FPMPAとFPMPDAPに対するプロドラッグ ９−（RS）−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキ
シプロピリ）アデニン（FPMPA）と９−（RS）−（３−
フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピリ）2,6,ジア
ミノプリン（FPMPDAP）はHIV逆転写酵素の強力な選択的
阻害剤である（Holy,A.、Balzarini,J.、Jindrich,J.、
Dvorakova,H.、Hao,Z.,Snoeck,R.、Herdewijn,P.、John
s,D.、De Clercq,E.、Antiviral Research、Supple.
１、47頁、1991年）。これらの試薬は、方法Ａ〜ＤでPM
EAのプロドラッグの合成について述べたのと同じ方法
を、PMEAの代わりにFPMPAもしくはFPMPDAPを用いて、利
用することによって脂溶性プロドラッグに変換すること
ができる。FPMPAの２種のプロドラッグの構造式を以下
に示す。
スクレオチドモノホスフェートのプロドラッグ 広範囲の種類の生物学的に活性なスクレオシド誘導体
は、生物学的活性を示すにはリン酸化を必要とする。例
えば、ジデオキシヌクレオシド類似体のAIDSウイルスに
対する阻害活性を決定する主要因子は、このヌクレオシ
ドがリン酸化される能力である（Zhang,H.ら、Molecula
r Pharmacology、34巻、431頁、1988年;Balzarini,J.
ら、J.Biol.Chem.、264巻、6127頁、1989年）。異なる
組織由来の細胞がヌクレオシドをリン酸化する能力は全
く変化に富んでいる。例えば、3'フルオロ−2'デオキシ
チミジン（FLT）は、脾臓細胞によって効率的にリン酸
化されるが、肝臓細胞ではリン酸化されない。このた
め、FLTは肝臓細胞中でＢ型肝炎ウイルスに対して不活
性になる（Lofgren,B.、Habteyesus、Eriksson,S.、Obe
rg,B.、Antiviral Cham.and Chemotherapy、１巻、361
頁、1990年）。本発明のプロドラッグ法によれば、広範
囲の抗ウイルスヌクレオチドのモノホスフェート誘導体
を、肝臓と脳を含む細胞内に送達することができる。
または本発明のプロドラッグ法は、細胞に対して抗悪
性腫瘍活性を有するヌクレオチド類似体を送達するのに
も利用できる。例えば、チェイン・ターミネーターとな
るヌクレオシド類似体（chain terminating nucleoside
analogs）は、酵素のデオキシリボヌクレオチジルトラ
ンスフェラーゼ（TDT）を有する白血病細胞に対して選
択的に毒性である（Spigelman,Z.ら、Blood、71巻、160
1頁、1988年）。細胞毒性は、ジデオキシヌクレオシド
の対応するトリリン酸へのリン酸化反応と、チェイン・
ターミネーターとなる類似体のTDTによる細胞DNAへの組
み込みとに依存するようである。本発明のプロドラッグ
法は、ヌクレオシドキナーゼ活性が欠如しているTDT+白
血病細胞を選択的に殺すのに使用できる。
ヌクレオチドモノリン酸エステルのプロドラッグの一般
構造 ヌクレオチドモノリン酸エステルのプロドラッグの一
般的構造を式19として以下に示す。
式中、R1〜R7は構造式２について記載したのと同じで
あり、Rxはヌクレオシジル基である。
ヌクレオチドモノリン酸エステルのプロドラッグの一般
的合成方法 以下の章で用いる“保護されたヌクレオシド（protec
ted nucleoside）”という用語は、妨害する可能性のあ
る基が適切に保護されているヌクレオシド誘導体を意味
する。ヌクレオシドの保護および脱保護の通常の方法を
利用できる（Sonveaux,E.、Bioorganic Chem.、14巻、2
74頁、1986年）。保護基はプロドラッグ合成の最後の工
程で除かれる。
方法Ａ 10mmolの三塩化リンと10mmolのトリエチルアミンを、
−20℃で50mlの無水アセトニトリルに添加する。次に、
10mmolの“保護されたヌクレオシド”含有の30mlの無水
アセトニトリルを、激しく撹拌された前記溶液に添加す
る。４時間後、追加の20mmolのトリエチルアミンと、35
mmolの厳密に無水の式１の化合物を添加し、反応混合物
を室温まで昇温させる。反応が完了した後、溶媒を減圧
で除去する。150mlのジエチルエーテルを添加し、沈澱
したトリエチルアミン塩酸塩を濾過によって除去する。
次に40mlの水をゆっくり添加する。この有機相を分離
し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を、450mgのヨウ
素を2:1テトラヒドロフラン−水混合液に溶解した溶液3
0mlで、０℃にて５分間処理する。次に200mlの塩化メチ
レンと100mlの水を添加する。有機相を分離し、チオ硫
酸ナトリウムの５％水溶液の50mlで３回洗浄し、次いで
水50mlで３回洗浄する。次いで保護基を通常の方法で除
き、生成した所望のプロドラッグを適当な溶媒からの結
晶化またはシリカのクロマトグラフィーで精製する。
方法Ｂ 10mmolの三塩化リンと10mmolのトリエチルアミンを、
−20℃で50mlの無水アセトニトリルに添加する。次に、
10mmolの“保護されたヌクレオシド”含有の50mlの無水
アセトニトリルを、激しく撹拌された上記溶液に添加す
る。２時間後に40mmolのジイソプロピルアミンを添加
し、混合物を３時間室温で加温する。次に30mmolの厳密
に無水の式１の化合物および90mmolの１−Ｈ−テトラゾ
ールを添加する。反応が完了した後、溶媒を減圧で除去
する。次に200mlのジエチルエーテルを添加する。沈澱
したトリエチルアミン塩酸塩とジイソプロピルアミン塩
酸塩とを濾過によって除去する。次いで溶媒を減圧で除
去する。残留物を、450mgのヨウ素を2:1テトラヒドロフ
ラン−水混合液に溶解した溶液30mlで０℃にて５分間処
理する。次に200mlの塩化メチレンと100mlの水を添加す
る。有機相を分離し、50mlの５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液で３回、続いて50mlの水で３回洗浄する。次に保護
基を通常の方法を使って除き、生成した所望のプロドラ
ッグを適当な溶媒からの結晶化またはシリカのクロマト
グラフィーで精製する。
方法Ｃ 10mmolのオキシ塩化リンと10mmolのトリエチルアミン
を、−10℃で50mlの無水アセトニトリルに添加する。次
に10mmolの“保護されたヌクレオシド”を含有する50ml
の無水アセトニトリルを、激しく撹拌された上記溶液に
添加する。４時間後に、追加の20mmolのトリエチルアミ
ン、20mmolのｎ−メチルイミダゾール、20mmolの１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよび35mmolの厳密に無水
の式１の化合物を添加する。６時間後に溶媒を減圧で除
き、200mlのジエチルエーテルを添加する。沈澱したト
リエチルアミン塩酸塩を濾過で除去する。次に100mlの
水を添加する。有機相を分離し、50mlの炭酸水素ナトリ
ウム1M水溶液で３回続いて50mlの水で３回洗浄する。次
に保護基を通常の方法を用いて除き、生成した所望のプ
ロドラッグを適当な溶媒からの結晶化またはシリカのク
ロマトグラフィーで精製する。
方法Ｄ 10mmolのオキシ塩化リン、30mmolのトリエチルアミン
および30mmolの３−ニトロ−1,2,4−トリアゾールを、
室温で50mlの無水アセトニトリルに添加する。１時間後
に、10mmolの“保護されたヌクレオシド”を含有するア
セトニトリル30mlを、激しく撹拌された上記溶液に添加
する。４時間後、35mmolの厳密に無水の式１の化合物を
添加する。６時間後、溶媒を減圧で除去し、200mlのジ
エチルエーテルを添加する。沈澱したトリエチルアミン
塩酸塩を濾過で除く。次に200mlの水を添加する。有機
相を分離し、50mlの炭酸水素ナトリウム1M水溶液で３
回、続いて50mlの水で３回洗浄する。次に保護基を通常
の方法を用いて除き、生成した所望のプロドラッグを適
当な溶媒からの結晶化またはシリカのクロマトグラフィ
ーで精製する。
方法Ｅ 新たに蒸留したジエチルホスホルアミダスジクロリド
（10mmol）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下で20mlの無水ジ
エチルエーテルに添加し、−20℃に冷却する。式１の化
合物（20mmol）と乾燥トリエチルアミン（20mmol）を15
0mlのジエチルエーテルに溶解した溶液を15分間かけて
滴下して加える。さらに15分間撹拌した後、外部冷却器
を外し、反応混合物を室温で20時間撹拌する。トリエチ
ルアミン塩酸塩を窒素雰囲気下濾過によって除去する。
次に残留物を、300mlの塩化メチレンに溶解し、４℃に
て、150mlの飽和食塩水溶液にて洗浄し、続いて５％NaH
CO3溶液（２回×150ml）および150mlの水で洗浄する。
次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで
室温にて減圧乾燥する。１−Ｈ−テトラゾール（24mmo
l）を、所望の“保護されたヌクレオシド”（10mmol）
含有の30mlの無水テトラヒドロフランとともに添加す
る。得られた溶液を1.5時間後−40℃に冷却し、３−ク
ロロペルオキシ安息香酸（16.5mmol、85％試薬として）
を45mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を迅速に滴下
して添加する。外部冷却器を外し、15分間、60mlの10％
NaHSO4水溶液を加え10分間激しく撹拌する。この混合物
を分液漏斗に移し、150mlの塩化メチレンを加える。500
mlのジエチルエーテルを添加した後、有機相を、100ml
の10％NaHSO4水溶液、飽和NaHCO3溶液（２回×75ml）お
よび水（２回×75ml）で洗浄する。次に有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾燥して粗生成物を
得る。次いで得られた所望の生成物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製する。
３‘アジド−3'デオキシ−チミジン5'ホスフェートのプ
ロドラッグ 3'アジド−ジデオキシチミジン5'モノホスフェート
（AZT−ホスフェート）のプロドラッグの一般構造式を
式19として以下に示す。
式中、R1〜R7は構造式２で記載したものと同じであ
る。
式19で表されるプロドラッグは、AZT−ホスフェート
を、細胞および脳に送達するのに利用することができ
る。AZTはHIVが関連する脳炎の治療にいくらか有望であ
ることを示したが、AZTの脳組織への透過性は非常に悪
い（Terasaki,T.ら、J.Inf.Dis.、158巻、630頁、1988
年;Doshi,K.J.ら、Drug Metab.Dispos.、17頁、590頁、
1989年）。本発明のプロドラッグは上記の問題点を回避
する。その上に本発明のプロドラッグは、AZTを充分に
リン酸化しないこれらの組織中でのHIVの増殖を防止す
る。
AZTの１つのプロドラッグについての合成法と生物学
的活性を実施例３で先に考察した。AZT−ホスフェート
の第２のプロドラッグの一例を式20として以下に示す。
式20の化合物の合成 方法Ａ 10mmolの３塩化リンと10mmolのトリエチルアミンを、
−20℃で50mlの無水アセトニトリルに添加する。次いで
10mmolの3'アジド−2',3'デオキシチミジン（AZT）含有
する30mlの無水アセトニトリルを、激しく撹拌した上記
溶液に添加する。４時間後、追加の20mmolのトリエチル
アミンおよび35mmolの無水の４−（４−アセトキシ,3−
メトキシフェニル）,4−ヒドロキシ,2−ブタノンを添加
し、次に反応混合物を室温まで昇温させる。反応が完了
した後、溶媒を減圧で除去する。200mlのジエチルエー
テルを添加する。沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾
過で除く。次に40mlの水をゆっくり添加する。次に有機
相を分離し、溶媒を減圧で除去する。残留物を、450mg
のヨウ素を含有する2:1テトラヒドロフラン−水混合物
の溶液30mlで、０℃にて５分間処理する。次いで200ml
の塩化メチレンと100mlの水を添加する。有機相を分離
し、50mlのチオ硫酸ナトリウム５％水溶液で３回続いて
50mlの水で３回洗浄する。生成した所望のプロドラッグ
（式20）を適当な溶媒からの結晶化または通常の方法を
用いてシリカのクロマトグラフィーによって精製する。
注：上記のホスファイトは、実施例３に記載したように
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使って酸化してホスフ
ェートにしてもよい。
方法Ｂ 10mmolの三塩化リンと10mmolのトリエチルアミンを、
−20℃で50mlの無水アセトニトリルに添加する。次に、
10mmolのAZTを含有する50mlの無水アセトニトリルを、
激しく撹拌された上記溶液に添加する。２時間後に40mm
olのジイソプロピルアミンを添加し、混合物を室温まで
昇温させて３時間保つ。次に30mlの厳密に無水の４−
（４−アセトキシ、３−メトキシフェニル）、４−ヒド
ロキシ、２−ブタノンおよび90mmolの１−Ｈ−テトラゾ
ールを添加する。反応を完了した後、溶媒を減圧で除去
し200mlのジエチルエーテルを加える。沈澱したトリエ
チルアミン塩酸塩とジイソプロピルアミン塩酸塩を濾過
で除く。次に溶媒を減圧で除く。得られた残留物を、45
0mgのヨウ素を含有する2:1テトラヒドロフラン−水混合
溶液30mlで、０℃にて５分間処理する。次に200mlの塩
化メチレンと100mlの水を添加する。有機相を分離し、5
0mlのチオ硫酸ナトリウム５％水溶液で３回続いて100ml
の水で３回洗浄する。生成した所望のプロドラッグを適
当な溶媒からの結晶化もしくはシリカのクロマトグラフ
ィーで精製する。
方法Ｃ 10mmolのオキシ塩化リンと10mmolのトリエチルアミン
を、30℃で、50mlの無水アセトニトリルに添加する。次
に10mmolのAZTを含有する50mlの無水アセトニトリル
を、激しく撹拌された上記溶液に添加する。４時間後、
追加の20mmolのトリエチルアミン、20mmolのｎ−メチル
イミダゾール、20mmolの１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、および35mmolの厳密に無水の４−（４−アセトキ
シ、３−メトキシフェニル）、４−ヒドロキシ、２−ブ
タノンを添加する。反応が完了した後、溶媒を減圧で除
去し、200mlのジエチルエーテルを添加する。沈澱した
トリエチルアミン塩酸塩を濾過で除去する。次に200ml
の水を添加する。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム
1M水溶液100mlで３回、続いて水50mlで３回洗浄する。
生成した所望のプロドラッグを適当な溶媒からの結晶化
またはシリカのクロマトグラフィーで精製する。
方法Ｄ 10mmolのオキシ塩化リンと30mmolのトリエチルアミン
および30mmolの３−ニトロ,1,2,4−トリアゾールを、室
温で50mlの無水アセトニトリルに添加する。１時間後、
10mmolのAZTを含有する20mlの無水アセトニトリルを、
激しく撹拌された上記溶液に添加する。４時間後、35mm
olの厳密に無水の４−（４−アセトキシ,3−メトキシフ
ェニル）、４−ヒドロキシ,2−ブタノンを添加する。TL
Cによる監視で確認して反応が完了した後、溶媒を減圧
で除き、200mlのジエチルエーテルを添加する。沈澱し
たトリエチルアミン塩酸塩を濾過で除く。次に200mlの
水を添加する。有機相を分離し、50mlの炭酸水素ナトリ
ウム1M水溶液で３回、続いて50mlの水で３回洗浄する。
生成した所望のプロドラッグを適当な溶媒からの結晶化
またはシリカのクロマトグラフィーで精製する。
2',3'−ジデヒドロ−2',3'ジデオキシチミジン−5'−モ
ノホスフェートのプロドラッグ 2',3'−ジデヒドロ−2',3'−ジデオキシチミジン（D4
T）は、HIVの複製に対する強力な阻害剤であり、骨髄前
駆細胞に対する毒性がAZTより低い（Martin,J.C.ら、Nu
cleosides and Nucleotides、８巻、841頁、1989年）。
抗ウイルス活性は5'トリホスフェートへの変換を必要と
する。D4Tの代謝の律速段階は、5'モノホスフェート誘
導体への変換反応である（Hsu−Tsu,Ho、Hitchcock,
J.、Antimicrobial Agents and Chemo.、33巻、844頁、
1989年）。本発明のプロドラッグ法は、D4T−ホスフェ
ートの細胞と脳への送達を容易にするのに利用すること
ができる。D4T−ホスフェートのプロドラッグの１例を
式21として以下に示す。
式21の化合物の合成 式21の化合物は、2',3'−ジデヒドロ−2',3'ジデオキ
シチミジン（D4T）をAZTの代わりに用いることを除いて
AZTのプロドラッグの合成について先に述べたのと同じ
方法で合成することができる。
2',3'−ジデオキシアデノシン 5'モノホスフェートの
プロドラッグ 本発明のプロドラッグ法は、2',3'−ジデオキシアデ
ノシン5'モノホスフェートを細胞の細胞質中に送達する
のに利用することができる。この化合物は、2',3'−ジ
デオキシアデノシンがリン酸化して対応する5'ホスフェ
ートになるのに必要なキナーゼを欠いている白血病細胞
等を包摂するTDT+白血病細胞に対して選択的に有毒であ
る。2',3'−ジデオキシアデノシン 5'モノホスフェー
トのプロドラッグの構造式を式22として以下に示す。
式22の化合物の合成 式22の化合物は、2',3'−ジデオキシアデノシン（DD
A）をAZTの代わりに用いることを除いて、AZTのプロド
ラッグの合成について先に記載したのと同じ方法で合成
することができる。あるいは、DDAの保護された誘導体
を利用してもよい。その保護基はプロドラッグ合成の最
後の工程で除去される。例えばそのアデニン塩基上の環
外アミン基は、DDAをピリジン中にて９−フルオレニル
メチルクロロホルメートで処理することによってFMOC基
で保護することができる。プロドラッグ合成の最終工程
で、FMOC基はトリエチルアミンのような塩基で処理する
ことによって除去される。
本発明のプロドラッグによる治療およびその投与法 本発明のプロドラッグは、薬物を脂溶性化合物に変換
することによってその薬物の血液脳関門の通過および細
胞内への通過を容易にさせて、ある種の疾病を治療する
のに使用することができる。そのプロドラッグは、次に
生体内で生物変換反応を受けて、疾病の治療に必要な、
リン酸化された活性な型の薬物を生成する。また本発明
のプロドラッグは、経口および局所の薬物吸収を促進さ
せることもできる。例えばAZT−モノホスフェート、D4T
−モノホスフェート、ホスホノホルメート、PMEA、FPMP
A、FPMPDAPおよび2',3'−ジデオキシアデノシン−モノ
ホスフェートについて記載した本発明のプロドラッグは
後天性免疫不全症候群もしくはHIV感染症の患者に投与
することができる。2',3'−ジデオキシアデノシン−モ
ノホスファートのプロドラッグはTDT+白血病の患者に投
与することができる。PMEAのプロドラッグはＢ型肝炎の
患者に投与することができる。本発明のプロドラッグは
生体内で代謝されて活性な含リン薬物になる。その治療
プログラムすなわち医薬投与量、投与頻度および投与期
間は、患者の年齢、体重および身体状態、疾患の病期、
ならびに薬物に対する患者の耐性のような幾つかの因子
によって決まる。
本発明のプロドラッグは、経口的に、非経口的にまた
は局所的に投与することができる。薬物が投与される形
態（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、水剤、乳剤な
ど）は薬物が投与される経路によって決まる。薬物の投
与量は、個体別に決定され、そしてある程度は、個体の
大きさ、症状の重症度および求められている結果を考慮
して決定される。
本発明の組成物は、本発明のプロドラッグに加えて、
他の成分を任意に含有させてもよい。特定の組成物に含
有させる他の成分は、主として、投与の経路によって決
定される。例えば、錠剤の形態で経口投与される組成物
には、薬物に加えて、賦形剤（例えばラクトース）、結
合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アラビヤゴ
ム、ゼラチンなど）、風味剤、着色剤およびコーティン
グ物質（例えばワックスもしくは可塑剤）を含有させる
ことができる。液体の形態で投与される組成物には、本
発明の薬物、ならびに任意に乳化剤、担体（例えば食塩
水もしくは水）、風味剤および／または着色剤を含有さ
せることができる。局所用形態で投与される組成物に
は、乳化剤、洗剤、安定剤、およびポリエチレングリコ
ールのような基剤を含有させてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/86 Ｃ０７Ｃ 69/86 69/92 69/92 271/42 271/42 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｚ 9/6558 9/6558 9/6561 9/6561 Ｚ Ｃ０７Ｈ 19/10 Ｃ０７Ｈ 19/10 19/207 19/207 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (30)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】含リン薬物である親の薬物の細胞内送達の
    ためのプロドラッグであって、前記親の薬物が次の一般
    構造を有する、 〔式中、Ｘは酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、および
    ＹとＺは親の薬物の残部によって定義され、ただし親の
    薬物はリン酸ではない。〕 次の構造を有するプロドラッグ。 〔上式中、基“A"は次の構造を有し、 式中、R1は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ
    −CO2−R8基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
    基、水素、ハロゲン、（−CO2R9）基、メチル基、また
    はヒドロキシメチル基（HO−CH2−）であることがで
    き、 R2は、水素、（−CO2R10）基、メチル基、ハロゲン、メ
    トキシ基、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、またはヒ
    ドロキシメチル基（HO−CH2−）であることができ、 R3は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−−CO
    2−R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
    基、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基（−CH2−O
    H）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−CH2−CH2−O
    H）、または（−CH2−CO2−R11）基であることができ、 R4は、水素、メチル基、メトキシメチル基（−CH2−Ｏ
    −CH3）、（−CH2−CO2−R12）基、（−CH2−CO−CH3）
    基、（−CH（CH3）−CO2−R12）基、（−CH2−CO−N
    H2）基、（−CH2−NO2）基、または（−CH2−SO2−C
    H3）基であることができ、 R5は、水素、メチル基、メトキシメチル基（−CH2−Ｏ
    −CH3）、（−CH2−CO2−R12）基、（−CH2−CO−CH3）
    基、（−CH（CH3）−CO2−R12）基、（−CH2−CO−N
    H2）基、（−CH2−NO2）基、または（−CH2−SO2−C
    H3）基であることができ、 R6は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO2
    −R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
    基、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基（−CH2−O
    H）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−CH2−CH2−O
    H）または（−CH2−CO2−R11）基であることができ、 R7は、水素、（−CO2R10）基、メチル基、ハロゲン、も
    しくはメトキシ基、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）ま
    たはヒドロキシメチル基（HO−CH2−）であることがで
    き、 式中、R8は下記構造の基すなわちＮ＝０−18の場合の
    （−（CH2）Ｎ−CH3）であることができ、R8はフェニル
    基でもよく、そのフェニル基はさらに置換基をもってい
    てもよく、また基R8としては、R8−CO2Hがアミノ酸、乳
    酸、グリコール酸（HO−CH2−CO2H）、グリセリン酸（H
    O−CH2−CH（OH）−CO2H）、またはアセト酢酸（CH3COC
    H2−CO2H）であるように選択してもよく、 式中、R9、R10、R11およびR12はメチル、エチル、フェ
    ニルまたはベンジルであり、 式中、以下の基、すなわちR1、R3、R6の少なくとも１つ
    は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO2−R
    8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
    −NHCH3）基または（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）基
    である。〕
  2. 【請求項２】親の薬物が、モノホスフェートエステル薬
    物、ホスホジエステル薬物、ホスホン酸薬物、ホスホネ
    ート薬物、ホスフィン酸（phosphinic acid）薬物、ヌ
    クレオチドモノホスフェート薬物、９−（２−ホスホニ
    ルメトキシ−エチル）アデニン（PMEA）、９−（RS）−
    （３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピリ）ア
    デニン（FPMPA）、９−（RS）−（３−フルオロ−２−
    ホスホニルメトキシプロピリ）2,6,ジアミノプリン（FP
    MPDAP）、3'アジド−ジデオキシチミジン5'モノホスフ
    ェート（AZT−ホスフェート）、2',3'−ジデヒドロ−
    2',3'ジデオキシチミジン5'モノホスフェート（D4T−ホ
    スフェート）、2'3'ジデオキシアデノシン5'モノホスフ
    ェートおよびホスホノホルメートのカルボン酸エステル
    からなる群から選ばれるものである、請求項１記載のプ
    ロドラッグ。
  3. 【請求項３】基“A"の構造が、以下のものからなる群か
    ら選ばれるものである、請求項１または２記載のプロド
    ラッグ。
  4. 【請求項４】次の構造を有する請求項１記載のプロドラ
    ッグ。 〔式中、Ｙはベンジル基もしくはフェニル基であり、ベ
    ンジル基もしくはフェニル基がさらに置換基を有しても
    よい。〕
  5. 【請求項５】次の構造を有する請求項４記載のプロドラ
    ッグ。
  6. 【請求項６】次の構造を有する請求項１記載のプロドラ
    ッグ。
  7. 【請求項７】次の構造を有する請求項６記載のプロドラ
    ッグ。
  8. 【請求項８】次のものからなる群から選ばれた構造を有
    する請求項１記載のプロドラッグ。
  9. 【請求項９】次の構造を有する請求項１記載のプロドラ
    ッグ。
  10. 【請求項１０】次の構造を有する請求項９記載のプロド
    ラッグ。
  11. 【請求項１１】次の構造を有し、プロドラッグ合成中間
    体として有用な化合物。 〔式中、R2とR7は水素、（−CO2R10）基、メチル基、ハ
    ロゲン、もしくはメトキシ基、またはヒドロキシメチル
    基（HO−CH2−）であることができ、式中R10はメチル基
    もしくはエチル基であってもよく、 式中、R3とR6は水素、メチル基、ヒドロキシメチル基
    （−CH2−OH）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−CH2
    −CH2−OH）であることができ、 式中、R12はメチル、エチル、フェニルまたはベンジル
    であり、 式中、R14は次の構造を有する基、すなわちＮが０−18
    の場合の（−（CH2）Ｎ−CH3）、置換基を有していても
    よいフェニル基、であることができ、また、式中のR14
    は、R14−CO2Hがアミノ酸、乳酸、グリコール酸（HO−C
    H2−CO2H）、グリセリン酸（HO−CH2−CH（OH）−CO
    2H）、アセト酢酸（CH3COCH2−CO2H）であるように選択
    してもよく、 式中のR14はＮが０−18の場合の（−Ｏ−（CH2）Ｎ−CH
    3）、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基であ
    ってもよく、そして式中のR14は、（−NH2）、（−NHCH
    3）、もしくは（−Ｎ（CH3）２）のような基であっても
    よい。〕
  12. 【請求項１２】次の構造を有する請求項11記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】以下の工程からなる、親の含リン薬物の
    細胞内への送達及び生体膜（biological membranes）を
    通過しての送達を容易にするためのプロドラッグの調製
    方法。 a.次の一般構造を有する親の含リン薬物を選定すること 〔式中、Ｘは酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、および
    ＹとＺは親の薬物の残部によって定義され、ただし親の
    薬物はリン酸ではない。〕、及び b.親の薬物の各リンに結合している水酸基の１個以上を
    構造Ａの基に変換してプロドラッグを生成させること、 ここで構造Ａは次の式で表されるものよりなる、 式中R1は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−
    CO2−R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
    基、水素、ハロゲン、（−CO2R9）基、メチル基、また
    はヒドロキシメチル基（HO−CH2−）であることがで
    き、 R2は、水素、（−CO2R10）基、メチル基、ハロゲン、メ
    トキシ基、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、またはヒ
    ドロキシメチル基（HO−CH2−）であることができ、 R3は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO2
    −R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
    基、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基（−CH2−O
    H）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−CH2−CH2−O
    H）、または（−CH2−CO2−R11）基であることができ、 R4は、水素、メチル基、メトキシメチル基（−CH2−Ｏ
    −CH3）、（−CH2−CO2−R12）基、（−CH2−CO−CH3）
    基、（−CH（CH3）−CO2−R12）基、（−CH2−CO−N
    H2）基、（−CH2−NO2）基、または（−CH2−SO2−C
    H3）基であることができ、 R5は、水素、メチル基、メトキシメチル基（−CH2−Ｏ
    −CH3）、（−CH2−CO2−R12）基、（−CH2−CO−CH3）
    基、（−CH（CH3）−CO2−R12）基、（−CH2−CO−N
    H2）基、（−CH2−NO2）基、または（−CH2−SO2−C
    H3）基であることができ、 R6は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO2
    −R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
    基、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基（−CH2−O
    H）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−CH2−CH2−O
    H）または（−CH2−CO2−R11）基であることができ、 R7は、水素、（−CO2R10）基、メチル基、ハロゲン、メ
    トキシ基、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）またはヒド
    ロキシメチル基（HO−CH2−）であることができ、 式中、R8は下記構造の基すなわちＮ＝Ｏ−18の場合の
    （−（CH2）Ｎ−CH3）であることができ、R8はフェニル
    基でもよく、そのフェニル基はさらに置換基をもってい
    てもよく、またR8は、R8−CO2Hがアミノ酸、乳酸、グリ
    コール酸（HO−CH2−CO2H）、グリセリン酸（HO−CH2−
    CH（OH）−CO2H）、またはアセト酢酸（CH3COCH2−CO
    2H）であるように選択してもよく、 式中、R9、R10、R11およびR12はメチル、エチル、フェ
    ニルまたはベンジルであり、および 式中、以下の基すなわちR1、R3およびR6の少なくとも１
    つは、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO2
    −R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基または（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）
    ２）基である。
  14. 【請求項１４】親の薬物がモノホスフェートエステル薬
    物、ホスホジエステル薬物、ホスホン酸薬物、ホスホネ
    ート薬物、ホスフィン酸（phosphinic acid）薬物、ヌ
    クレオチドモノホスフェート薬物、９−（２−ホスホニ
    ルメトキシ−エチル）アデニン（PMEA）、９−（RS）−
    （３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピリ）ア
    デニン（FPMPA）、９−（RS）−（３−フルオロ−２−
    ホスホニルメトキシプロピリ）2,6,ジアミノプリン、3'
    アジド−ジデオキシチミジン5'モノホスフェート（AZT
    −ホスフェート）、2',3'−ジデヒドロ−2',3'ジデオキ
    シチミジン5'モノホスフェート（D4T−ホスフェー
    ト）、2'3'ジデオキシアデノシン5'モノホスフェートお
    よびホスホノホルメートのカルボン酸エステルからなる
    群から選ばれるものである、請求項13記載の調製方法。
  15. 【請求項１５】基“A"の構造が次のものからなる群から
    選ばれるものである請求項13または14記載の調製方法。 〔式中、R8は前記の通りである。〕
  16. 【請求項１６】次の構造を有するプロドラッグの合成か
    らなる、ホスホノホルメートの細胞内への送達及び生体
    膜を通過しての送達を容易にするプロドラッグの調製の
    ための請求項13記載の調製方法。 〔式中、Ｙは、置換基を有していてもよいベンジル基ま
    たはフェニル基である。〕
  17. 【請求項１７】次の構造を有するプロドラッグの調製か
    らなる請求項16記載の調製方法。
  18. 【請求項１８】含リン薬物及び構造Ａが、下記のプロド
    ラッグが得られるように選択されるものである請求項13
    記載の調製方法。
  19. 【請求項１９】含リン薬物及び構造Ａが、下記のものか
    らなる群から選ばれるプロドラッグが得られるように選
    択されるものである請求項13記載の調製方法。
  20. 【請求項２０】含リン薬物及び構造Ａが、下記のプロド
    ラッグが得られるように選択されるものである請求項13
    記載の調製方法。
  21. 【請求項２１】構造Ａが、下記のプロドラッグが得られ
    るように選択されるものである請求項13記載の調製方
    法。
  22. 【請求項２２】含リン薬物及び構造Ａが、下記のものか
    らなる群から得ばれるプロドラッグが得られるように選
    択されるものである請求項13記載の調製方法。
  23. 【請求項２３】以下の工程からなる、親の含リン薬物の
    細胞内への送達及び生体膜を通過しての送達を容易にす
    るためのプロドラッグの調製方法。 a.含リン薬物を選定すること、及び b.プロドラッグを得るために、親薬物の適当に活性化さ
    れた誘導体と構造Ａのアルコールからモノまたはビスホ
    スホエステルを調製すること、 ここで構造Ａは次式に示すものよりなる、 式中、R2とR7は、水素、（−CO2R10）基、メチル基、ハ
    ロゲン、もしくはメトキシ基、またはヒドロキシメチル
    基（HO−CH2−）であることができ、式中R10はメチル基
    もしくはエチル基であってもよく、 式中、R3とR6は、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基
    （−CH2−OH）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−CH2
    −CH2−OH）であることができ、 式中、R12はメチル、エチル、フェニルまたはベンジル
    であり、 式中、R14は次の構造を有する基、すなわちＮが０−18
    の場合の（−（CH2）Ｎ−CH3）、置換基を有していても
    よいフェニル基、であることができ、また、式中のR14
    は、R14−CO2Hがアミノ酸、乳酸、グリコール酸（HO−C
    H2−CO2H）、グリセリン酸（HO−CH2−CH（OH）−CO
    2H）、もしくはアセト酢酸（CH3COCH2−CO2H）であるよ
    うに選択してもよく、式中のR14はＮが０−18の場合の
    （−Ｏ−（CH2）Ｎ−CH3）、置換基を有していてもよい
    フェニルオキシ基であってもよく、そして式中のR14は
    （−NH2）、（−NHCH3）、もしくは（−Ｎ（CH3）２）
    のような基であってもよい。
  24. 【請求項２４】構造Ａが下記のものである請求項23記載
    の調製方法。
  25. 【請求項２５】細胞及び生体膜と接触させることによ
    り、含リン薬物の細胞内への送達及び生体膜を通過して
    の送達を容易にするためのプロドラッグであって、次の
    工程からなる方法によって製造されるプロドラッグ。 a.次の一般構造を有する親の含リン薬物を選定すること 〔式中、Ｘは酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、および
    ＹとＺは親の薬物の残部によって定義され、ただし親の
    薬物はリン酸ではない。〕、及び b.親の薬物の各リンに結合している水酸基の１個以上を
    構造Ａの基に変換してプロドラッグを生成させること、 ここで構造Ａは下記の式で表されるものよりなる、 式中、R1は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ
    −CO2−R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−
    Ｃ（Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（C
    H3）２）基、水素、ハロゲン、（−CO2R9）基、メチル
    基、またはヒドロキシメチル基（HO−CH2−）であるこ
    とができ、 R2は、水素、（−CO2R10）基、メチル基、ハロゲン、メ
    トキシ基、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、またはヒ
    ドロキシメチル基（HO−CH2−）であることができ、 R3は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO2
    −R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
    基、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基（−CH2−O
    H）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−CH2−CH2−O
    H）、または（−CH2−CO2−R11）基であることができ、 R4は、水素、メチル基、メトキシメチル基（−CH2−Ｏ
    −CH3）、（−CH2−CO2−R12）基、（−CH2−CO−CH3）
    基、（−CH（CH3）−CO2−R12）基、（−CH2−CO−N
    H2）基、（−CH2−NO2）基、または（−CH2−SO2−C
    H3）基であることができ、 R5は、水素、メチル基、メトキシメチル基（−CH2−Ｏ
    −CH3）、（−CH2−CO2−R12）基、（−CH2−CO−CH3）
    基、（−CH（CH3）−CO2−R12）基、（−CH2−CO−N
    H2）基、（−CH2−NO2）基、または（−CH2−SO2−C
    H3）基であることができ、 R6は、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO2
    −R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）２）
    基、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基（−CH2−O
    H）、ハロゲン、ヒドロキシエチル基（−CH2−CH2−O
    H）または（−CH2−CO2−R11）基であることができ、 R7は、水素、（−CO2R10）基、メチル基、ハロゲン、メ
    トキシ基、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）またはヒド
    ロキシメチル基（HO−CH2−）であることができ、 式中、R8は下記構造の基すなわちＮが０−18の場合の
    （−（CH2）Ｎ−CH3）であることができ、R8はフェニル
    基でもよく、そのフェニル基はさらに置換基をもってい
    てもよく、またR8は、R8−CO2Hがアミノ酸、乳酸、グリ
    コール酸（HO−CH2−CO2H）、グリセリン酸（HO−CH2−
    CH（OH）−CO2H）、またはアセト酢酸（CH3COCH2−CO
    2H）であるように選択してもよく、 式中、R9、R10、R11およびR12はメチル、エチル、フェ
    ニルまたはベンジル基であり、および、 式中、以下の基すなわちR1、R3およびR6の少なくとも１
    つは、アシルオキシ基（−Ｏ−CO−R8）、（−Ｏ−CO2
    −R8）基、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH2）基、（−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−NHCH3）基または（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（CH3）
    ２）基である。
  26. 【請求項２６】親の薬物が次の群、すなわちモノホスフ
    ェートエステル化合物、ホスホジエステル化合物、ホス
    ホネート化合物、ホスホン酸化合物、ホスフィン酸化合
    物、ヌクレオチドモノホスフェート化合物、９−（２−
    ホスホニルメトキシ−エチル）アデニン（PMEA）、９−
    （RS）−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロ
    ピリ）アデニン（FPMPA）、９−（RS）−（３−フルオ
    ロ−２−ホスホニルメトキシプロピリ）2,6,ジアミノプ
    リン、3'アジド−ジデオキシチミジン5'モノホスフェー
    ト（AZT−ホスフェート）、2',3'−ジデヒドロ−2',3'
    ジデオキシチミジン5'モノホスフェート（D4T−ホスフ
    ェート）、2'3'ジデオキシアデノシン5'モノホスフェー
    トおよびホスホノホルメートのカルボン酸エステルから
    なる群から選ばれるものである、請求項25記載のプロド
    ラッグ。
  27. 【請求項２７】構造Ａが下記のものからなる群から選ば
    れるものである請求項25または26記載のプロドラッグ。
  28. 【請求項２８】以下の工程からなる、親の含リン薬物の
    細胞内への送達及び生体膜を通過しての送達を容易にす
    るための請求項１記載のプロドラッグの調製方法。 a.親の含リン薬物を選定すること、及び b.親の薬物の各リンに結合している水酸基の１つ以上を
    構造Ａの基に変換してプロドラッグを調製すること、 ここで基“A"はホスホエステルに関してパラ又はオルト
    位に１つ以上のアシルオキシ基を有するベンジル−オキ
    シ−誘導体であり、そして親の薬物はそのアシルオキシ
    基がエステラーゼにより対応する水酸基に変換された後
    に放出されるものである。
  29. 【請求項２９】プロドラッグが脱離反応により親の含リ
    ン薬物へ分解されて炭素−炭素二重結合を形成し、そし
    てこの脱離反応は強力な電子供与性を有することが知ら
    れている基または水酸基の自然的又は酵素的な脱保護に
    より反応の引き金が引かれるものである。ホスフェート
    またはホスホネートのモノまたはジエステルである、ホ
    スフェートまたはホスホネートを有する親の薬物に対す
    る請求項１記載のプロドラッグ。
  30. 【請求項３０】以下の工程からなる、親の含リン薬物の
    細胞内への送達及び生体膜を通過しての送達を容易にす
    るための請求項１記載のプロドラッグの調製方法。 a.親の含リン薬物を選定すること、及び b.親の薬物の各リンに結合している水酸基の１つ以上
    を、プロドラッグが脱離反応により親の含リン薬物に分
    解されて炭素−炭素二重結合を形成するように選択され
    たエステル基に変換すること、そして、ここで脱離反応
    はこのプロドラッグ上の水酸基の自然的または酵素的脱
    保護により反応の引き金が引かれるものである。
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AU (1) AU651835B2 (ja)
CA (1) CA2083386C (ja)
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DK (1) DK0533833T3 (ja)
ES (1) ES2083580T3 (ja)
GR (1) GR3019284T3 (ja)
WO (1) WO1991019721A1 (ja)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US5627165A (en) * 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
EP0594677A4 (en) * 1991-07-12 1997-09-17 Vical Inc Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
US5580571A (en) * 1991-10-15 1996-12-03 Hostetler; Karl Y. Nucleoside analogues
US5879700A (en) * 1991-10-15 1999-03-09 Hostetler; Karl Y. Nucleoside analogue phosphates for topical use
US5849905A (en) * 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
US6020482A (en) * 1992-05-25 2000-02-01 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5770725A (en) * 1992-05-25 1998-06-23 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5955591A (en) * 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015573A (en) * 1993-05-12 2000-01-18 Hostetler; Karl Y. Nucleoside phosphate therapy for viral infection
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
AU690587B2 (en) * 1993-09-17 1998-04-30 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5627185A (en) * 1994-11-23 1997-05-06 Gosselin; Gilles Acyclovir derivatives as antiviral agents
EP1655033A1 (en) 1995-06-07 2006-05-10 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5789589A (en) * 1996-04-22 1998-08-04 Drug Innovation & Design, Inc. Guanine analog phosphates
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US6180790B1 (en) 1997-05-15 2001-01-30 Drug Innovation And Design, Inc. Methods of preparing acyclovir prodrugs
EP0981532B1 (en) 1997-05-15 2002-08-28 Drug Innovation & Design, Inc. Acyclovir diester derivatives
EP1058686B1 (en) 1998-02-25 2006-11-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
CN100387237C (zh) 1998-08-10 2008-05-14 艾丹尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗乙型肝炎的β-L-2'-脱氧-核苷
ATE287268T1 (de) 1998-11-02 2005-02-15 Gilead Sciences Inc Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
NZ519219A (en) 1999-12-22 2004-03-26 Metabasis Therapeutics Inc Novel bisamidate phosphonate prodrugs
ATE350385T1 (de) 2000-03-08 2007-01-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitoren
ES2272460T3 (es) 2000-03-29 2007-05-01 Georgetown University L-fmau para el tratamiento de la infeccion viral hepatitis delta.
US6684250B2 (en) 2000-04-03 2004-01-27 Quova, Inc. Method and apparatus for estimating a geographic location of a networked entity
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2001092282A2 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
DE10035189A1 (de) * 2000-07-20 2002-02-21 Hassan Jomaa Arzneimittel zur oralen Applikation mit einem Gehalt an 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern als Wirkstoff
EP2251015B1 (en) 2000-10-18 2013-02-20 Gilead Pharmasset LLC Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
ATE383355T1 (de) 2001-03-01 2008-01-15 Abbott Lab Polymorph und andere kristallinische formen von zusammen-ftc
US7649015B2 (en) 2002-04-26 2010-01-19 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds
EP1504014B1 (en) 2002-05-13 2015-12-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
KR20050035194A (ko) 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
ES2469569T3 (es) 2002-06-28 2014-06-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Prof�rmacos de nucle�sidos modificados en 2' y 3' para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CA2490200C (en) 2002-06-28 2012-01-03 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
PT1572095E (pt) 2002-09-13 2015-10-13 Novartis Ag Β-l-2'-desoxinucleósidos para tratamento de estirpes resistentes de vhb
WO2004035577A2 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
AU2003287389B2 (en) 2002-10-31 2010-08-12 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs
KR20050088079A (ko) 2002-11-15 2005-09-01 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이
PT1583542E (pt) 2003-01-14 2008-09-17 Gilead Sciences Inc Composições e métodos para terapia de combinação antiviral
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CA2522845A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
PT1628685E (pt) 2003-04-25 2011-03-16 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonatos antivirais
LT2604620T (lt) 2003-05-30 2016-09-12 Gilead Pharmasset Llc Modifikuoti fluorintų nukleozidų analogai
KR20060084845A (ko) 2003-07-25 2006-07-25 이데닉스 (케이만) 리미티드 Ｃ형 간염을 포함하는 플라비비리다에를 치료하기 위한퓨린 뉴클레오시드 유사체
AU2004260789B2 (en) 2003-07-30 2011-06-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
AU2004274493A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
EP1678321A1 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
KR20060109926A (ko) 2003-11-19 2006-10-23 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들
BRPI0417988A (pt) 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
PL2204374T3 (pl) 2003-12-30 2012-11-30 Gilead Sciences Inc Fosfoniany nukleozydów i ich analogi do leczenia zakażeń HPV
LT2574341T (lt) 2004-03-29 2017-09-11 University Of South Florida Navikų ir vėžio efektyvus gydymas triciribino fosfatu
KR20070029196A (ko) 2004-06-08 2007-03-13 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 고리 에스테르의 루이스 산 매개 합성
UA93354C2 (ru) 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
AU2005274700B2 (en) 2004-07-16 2011-11-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
RS51799B (en) 2004-07-27 2011-12-31 Gilead Sciences Inc. NUCLEOSIDE-PHOSPHONATE CONJUGATES AS HIV AGENTS
CA2580457C (en) 2004-09-14 2014-11-04 Pharmasset, Inc. Preparation of 2'­fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007014352A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
CA2904692A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Gilead Pharmasset Llc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP2009537546A (ja) 2006-05-16 2009-10-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド インテグラーゼ阻害剤
MX2009000236A (es) 2006-07-07 2009-01-23 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfinato antivirales.
KR20200123866A (ko) 2007-02-09 2020-10-30 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
ES2534589T3 (es) 2007-04-13 2015-04-24 Southern Research Institute Clomipramina como agente antiangiogénico
CN106279283A (zh) 2007-08-13 2017-01-04 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
EP2268642B1 (en) 2008-04-23 2015-02-25 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AP3347A (en) 2008-07-08 2015-07-31 Gilead Sciences Inc Salts of HIV inhibitor compounds
EP3153501B1 (en) 2008-08-13 2018-11-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
JP5713919B2 (ja) 2008-12-23 2015-05-07 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシドホスホラミデート
PA8855701A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Análogos de nucleósidos
WO2010075554A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
DK2396340T3 (en) 2009-02-10 2014-03-10 Gilead Sciences Inc Carbanucleosidanaloge to antiviral therapy
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2270021A1 (en) * 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
PT2480559E (pt) 2009-09-21 2013-10-02 Gilead Sciences Inc Processos e intermediários para a preparação de análogos de 1'-ciano-carbanucleósido
WO2011035231A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
JP2013526581A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヘテロ環式フラビウイルス科ウイルス阻害剤
JP5984218B2 (ja) 2010-07-02 2016-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ａｉｄｓを処置するためのナフト−２−イル酢酸誘導体
US9296758B2 (en) 2010-07-02 2016-03-29 Gilead Sciences, Inc. 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
KR20200052384A (ko) 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
ME01924B (me) 2010-07-22 2015-05-20 Gilead Sciences Inc Metode i jedinjenja za lečenje infekcija izazvanih Paramyxoviridae virusom
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
NZ608070A (en) 2010-09-20 2015-11-27 Gilead Sciences Inc 2’-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
PT2640719T (pt) 2010-11-17 2017-07-25 Gilead Pharmasset Llc Compostos antivirais
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
AU2012242517B2 (en) 2011-04-13 2016-12-15 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
US9006229B2 (en) 2011-04-21 2015-04-14 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
UA119437C2 (uk) 2011-11-16 2019-06-25 Гайлід Фармассет Елелсі Противірусні сполуки
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
AU2012345732B2 (en) 2011-11-30 2016-07-14 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
JP6113185B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-12 ジェロン・コーポレーションＧｅｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ テロメラーゼ基質およびテロメア長作用因子としてのグアニンアナログ
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
EP3070081B1 (en) 2012-04-20 2018-02-28 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
SI3038601T1 (sl) 2013-08-27 2020-07-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
CN104016865B (zh) * 2014-01-14 2015-10-07 杭州福斯特药业有限公司 酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成方法
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
EP3349758B1 (en) 2015-09-16 2022-04-06 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae virus infections
LT3597646T (lt) 2016-08-19 2023-09-25 Gilead Sciences, Inc. Terapiniai junginiai, naudotini živ viruso infekcijos profilaktikai ir terapiniam gydymui
WO2018039157A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
KR102460968B1 (ko) 2017-03-14 2022-11-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
CA3059777C (en) 2017-05-01 2023-02-21 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
EP3651734A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
US10836746B2 (en) 2018-02-15 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
AR114631A1 (es) 2018-02-16 2020-09-30 Gilead Sciences Inc Métodos e intermedios para preparar compuestos de piridina
TWI814350B (zh) 2018-07-16 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TW202133846A (zh) 2019-11-26 2021-09-16 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
US11613553B2 (en) 2020-03-12 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1′-cyano nucleosides
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
US11939347B2 (en) 2020-06-24 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. 1′-cyano nucleoside analogs and uses thereof
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
MX2023002195A (es) 2020-08-27 2023-03-03 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales.
WO2022246109A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Pentacyclic derivatives as zika virus inhibitors
US11787825B2 (en) 2021-12-03 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
US20230295172A1 (en) 2022-03-02 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU610344B2 (en) * 1988-02-29 1991-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives
EP0338372A3 (en) * 1988-04-22 1991-10-09 American Cyanamid Company Solubilized pro-drugs
US5194599A (en) * 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2083386A1 (en) 1991-12-14
WO1991019721A1 (en) 1991-12-26
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AU8102491A (en) 1992-01-07
JPH05507938A (ja) 1993-11-11
DK0533833T3 (da) 1996-04-22
AU651835B2 (en) 1994-08-04
DE69115694D1 (en) 1996-02-01
ATE131825T1 (de) 1996-01-15
EP0533833B1 (en) 1995-12-20

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