FI92933B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten fenolisubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten fenolisubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92933B
FI92933B FI891538A FI891538A FI92933B FI 92933 B FI92933 B FI 92933B FI 891538 A FI891538 A FI 891538A FI 891538 A FI891538 A FI 891538A FI 92933 B FI92933 B FI 92933B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
diphosphonate
formula
hydroxyphenyl
butyl
compounds
Prior art date
Application number
FI891538A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI891538A (fi
FI92933C (fi
FI891538A0 (fi
Inventor
Lan Nguyen
Eric Niesor
Hieu Phan
Pierre Maechler
Craig Bentzen
Original Assignee
Symphar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar Sa filed Critical Symphar Sa
Publication of FI891538A0 publication Critical patent/FI891538A0/fi
Publication of FI891538A publication Critical patent/FI891538A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92933B publication Critical patent/FI92933B/fi
Publication of FI92933C publication Critical patent/FI92933C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4423—Amides of poly (thio)phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten fenolisubstituoi- tujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi 92933 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten fenolisubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet on tarkoitetttu erityisesti hyperlipidemian hoitoon.
10 Monet epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ihmiset, joilla on korkeat veren kolesterolitasot, ovat suuressa vaarassa saada sepelvaltimotauteja. Vakuuttavan ja lopullisen todisteen siitä, että veren kolesterolin vähentäminen kolesterolia vähentävien lääkkeiden avulla pienentää sepel-15 valtimotautien vaaraa, saatiin Lipid Research-klinikan sepelvaltimotaudin primääristen estokokeiden raporteista (The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. Journal of the American Medical Association 251. sivut 351-20 364, 1984. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Pre vention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. Journal of the American Medical Association 251, sivut 365-374, 1984).
25
Lisäksi viimeisin raportti Helsingin tutkimuksesta osoitti, että gemfibrotsilihcito, joka liittyi veren lipoproteiinita-sojen muutokseen ja vähennettyihin plasman triglyserideihin, vähentää sepelvaltimotaudin esiintymistä miehillä, joilla on 30 dyslipemiaa (The New England Journal of Medicine 3_Γ.JZ. (20) , sivut 1 237 - 1 245, 1987).
Fenolisubstituoituja gem-difosfonaatteja testattiin ja niiden havaittiin olevan voimakkaita lipidejä vähentäviä ja lipidejä 35 muuttavia aineita ja lisäksi eräillä havaittiin olevan verenpainetta alentavaa aktiivisuutta. Nämä gem-difosfonaatit ovat 2 92933 tämän vuoksi potentiaalisesti hyödyllisiä dyslipemian ja siihen liittyvien sydänverisuontitautien hoidossa.
H. Gross avustajineen ovat kuvanneet (3,5-ditertiobutyyli-4-5 hydroksifenyyli)metylideenidifosfonihapon ja sen Me-, Et- ja
Pr-estereiden synteesiä julkaisussa Journal f. prakt. Chemie 317 (6), sivut 890-896 (1975); ibid. 318 (3), sivut 403-408 (1976) ja ibid 320 (2), sivut 344-350 (1978). Esityksessä ei osoitettu mitään potentiaalista sovellutusta näille yhdis-10 teille.
W. Lehnert ilmoitti julkaisussa Tetrahedron 30, sivut 301-305 (1974) menetelmästä yksinkertaisten fenyylietenylideeni-di-fosfonaatti- ja -karboksifosfonaattiestereiden valmistamisek-15 si ilman tietoa niiden potentiaalisesta sovellutuksesta.
GB-patentissa 4 696 920 (1987) selostetaan tetraetyyli- ja tetrabutyyli - 2 -(3,5 -ditertiobutyyli - 4-hydroksi)bentsyyli-1,3-propylideenidifosfonaatin valmistusta ja niiden mahdollista 20 käyttöä sydänverisuonitautien hoidossa, jotka taudit hitaiden kalsiumkanavien toimintahäiriö on aiheuttanut tai joihin se liittyy.
GB-patentissa 2 043 072 (1979) selostetaan substituoimatto-25 mien fenyyli- ja fenoksi-alkylideeni-1,1-difosfonihappojen ja Me- ja Et-estereiden synteesiä ja niiden soveltamista valti-monkovetustautia estävinä aineina.
Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti käyttökel-30 poisten fenolisubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) x1 Pfojz^z2 χ3°--C -)--A - C - (B)t (I)
35 I
X2 P(0)Z3Z4 jossa:
II
92933 3 - Z1, Z2, Z3 ja Z4, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat - OR, jossa R on H tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyy-liryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, - Z1, Z2 ja Z3, Z4 voivat P-atomin kanssa muodostaa alkyli-5 deenidioksirenkaan, jossa on 3-5 hiiliatomia, - X1, X2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, - X3 on H, alkyyliryhmä R1, jossa on 1-4 hiiliatomia tai asyy-liryhmä C(0)R1, 10 - A on -CH=CH-CH2-, -(CH2)n-, -S-, -S02-, -S(CH2)n-, - S02 (CH2) n-, joissa n on kokonaisluku 1-7, -(CH=CH)k -(CH2)d-CH=, jossa k on 0 tai 1 ja d on kokonaisluku 0-4, - B on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, - t on 0 tai 1 edellyttäen, että t on 0 vain, kun A on 15 (CH=CH)k- (CH2)d-CH=, jossa k ja d tarkoittavat samaa kuin edellä .
Kaavan (I) yhdisteet sisältävät fenolisubstituoidut alkyli-deenidifosfonaatit (Ia) ja fenolisubstituoidut alkenylideeni-20 difosfonaatit (Ib) X1 P(0)Z'Z2 X3°-fci-A - C -B (Ia) p(o)z3z4 25 X1 .. ^PfOJZ'Z2 X30--(CH=CH)k- (CH2)d-CH=C (Ib)
XvP(0)Z3Z4 30 joissa X1, X2, X3, A, B, k, d, Z1, Z2, Z3, Z4 ovat samoja kuin edellä esitettiin.
Rakenteen (Ia) yhdisteisiin kuuluvat esimerkiksi ne, joissa - X1, X2, jotka ovat samoja tai eri ryhmiä, ovat 1-4 hiiliato-35 mia sisältäviä alkyyliryhmiä, - X3 on vetyatomi, 4 92933 - A on CH=CH-CH2, (CHj) S, S02, S-(CH2)n, S02-(CH2)n/ joissa n on 1- 7, - B on vetyatomi tai C,-C4-alkyy li ryhmä, - Z1, Z2, Z3, Z4, jotka ovat samoja tai eri ryhmiä, ovat OH, 1- 5 4 hiiliatomia sisältäviä alkoksiryhmiä tai toinen tai molem mat pareista Z1, Z2 ja Z3, Z4 ovat 3-5 hiiliatomia sisältäviä alkylideenidioksiryhmiä.
Rakenteen (Ib) yhdisteisiin kuuluvat esimerkiksi ne, joissa 10 - X1, X2, jotka ovat samoja tai eri ryhmiä, ovat 1-4 hiiliato mia sisältäviä alkyyliryhmiä, - X3 on vetyatomi, - k on 0 tai 1 ja d on 0-4, - Z1, Z2, Z3, Z4, jotka ovat samoja tai eri ryhmiä, ovat OH, 1- 15 4 hiiliatomia sisältäviä alkoksiryhmiä tai toinen tai molem mat pareista Zl, Z2 ja Z3, Z4 ovat 3-5 hiiliatomia sisältäviä alkylideenidioksiryhmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaan val-20 mistaa siten, että a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on - (CH=CH) k- (CH2) d-CH=, -CH=CH-CH2- tai -(CH2)n-, annetaan aldehydin, jolla on kaava (IV)
25 X1 H
x3°“^^“(CH=CH)k"{CH2)d‘C=0 (IV) 30 reagoida difosfonaatin kanssa, jolla on kaava (V) P(0)ZXZ2 CH, (V) I 3 4 P(0)zJz* 35 titaanitetrakloridin ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa aproottisessa liuottimessa lämpötilavälillä 0-30°C, jolloin
II
92933 5 saadaan fenolisubstituoitu alkenylideenidifosfonaatti, jolla on kaava (Ib) xlW p{o)i1iz x3°-K^(CH-CHV<CH2>d-CH^ (Ib) x2>^ P(0)z3z4 10 minkä jälkeen haluttaessa yhdisteen (Ib) annetaan reagoida pelkistysaineen kanssa, jolloin saadaan fenolisubstituoitu alkylideenidifosfonaatti, jolla on kaava (Ia) X1 ΡίΟ^Ζ2
15 X304?^1_A-CH
2%^ 1 3 4 (Ia) X2 ^ P(0)Z3Z4 jossa A on (CH=CH)k- (CH2)d-CH2 tai (CH2-CH2)k- (CH2)d-CH2, tai 20 b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -(CH2)n tai -S-, annetaan yhdisteen, jolla on kaava (II) χ3°Η0]~Α·γ χ2 (II) jossa Y on Cl, Br tai S—j-Qw-OX3 reagoida difosfo- 30 naattiyhdisteen ^"''''^x2 kanssa, jolla on kaava (III) P(0) z'z2 35 H-C-B (III) P(0) Z3Z4 92933 6 emäksen läsnäollessa, tai c) sellaisten kaavan (I) mukaisten difosfonihappoyhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OH, hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen difosfonaattiesteri, jossa Z1 = Z2 = Z3 = 5 Z4 = OEt, väkevällä kloorivetyhapolla refluksointilämpötilassa tai bromitrimetyylisilaanilla, mitä seuraa käsittely vedellä tai d) sellaisten kaavan (I) mukaisten tetrametyylidifosfonaat-tiyhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OMe, 10 annetaan kaavan (I) mukaisen dif osf onihapon, jossa Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OH, reagoida trimetyyliortoformaatin kanssa refluksoin-tilämpötilassa, tai e) sellaisten kaavan (I) mukaisten difosfonaattien syklisten estereiden valmistamiseksi, joissa kumpikin kahdesta substi- 15 tuenttiparista Z1, Z2 ja Z3, Z4 muodostaa P-atomin kanssa 3-5 hiiliatomia sisältävän alkylideenidioksirenkaan, annetaan difosfonyylitetrakloridin, joka on valmistettu antamalla di-fosfonaatin (I) tetraetyyliesterin, jossa Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OEt, reagoida peräkkäin trimetyylibromisliaanin ja sen jäl-20 keen fosforipentakloridin kanssa, reagoida diolin kanssa ter-tiäärisen amiinin läsnäollessa polaarisessa eetteriliuotti-messa, kuten dioksaanissa, lämpötilavälillä 20-100°C, tai f) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -S-(CH2)n-, annetaan tiofenolin, jolla on kaa- 25 va (VI) X30 -^- S-H (VI) 30 reagoida bromialkylideenidifosfonaatin kanssa, jolla on kaava (VIII)
P(0) Z'Z2 I
Br- (CH2) „-CH (VIII) 35 P(0)Z3Z4 emäksen läsnäollessa, tai 92933 7 g) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -S(CH2)„- ja n a 3, annetaan kaavan (VI) mukaisen tiofenolin ja kaavan (IX) mukaisen alkenylideenidifos-fonaatin 5 P(0)Z'Z2 (CH2) m- CH (IX) m=n-2 P(0) Z3Z4 10 reagoida radikaali-initiaattorin, kuten dibentsoyyliperoksi-din, läsnäollessa, tai h) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -S02(CH2)n- tai -S02-, hapetetaan yhdisteitä 15 (I), joissa A on -S-(CH2)n- tai -S-, m-klooriperbentsoehapolla tai kaliumvetypersulfaatilla.
Kokeellisessa menettelyssä yhdisteiden (Ia) valmistamiseksi (menetelmä b) annetaan difosfonaattiyhdisteen (III) reagoida 20 emäksen, kuten natriumhydridin, natriummetallin, natriumal-koksidin, n-butyylilitiumin tai litium-di-isopropyyliamidin kanssa. Lähtötuotteen (II) annetaan sitten reagoida näin paikan päällä muodostetun yhdisteen (III) anionin kanssa, jolloin saadaan substituoitu difosfonaatti (Ia). Reaktio tapah-25 tuu liuottimissa, kuten heksaanissa, heptaanissa, bentseenis-: sä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetok- sietaanissa, metyylitertiobutyylieetterissä tai N,N-dimet,ry-liformamidissa. Liuottimia voidaan käyttää puhtaana tai ε uksena riippuen halutusta liuottimen polaarisuudesta. Reaktion 30 lämpötila-alue on -78°C:sta liuottimen tai liuotinseoksen kiehumispisteeseen. Reaktioaika vaihtelee useasta tunnista useaan päivään. Tapauksessa, jossa A on rikkiatomi, sopiva lähtöyhdiste (II) on bis(substituoitu fenoli)disulfidi ja edullinen emäs on n-butyylilitium.
35
Menetelmässä a yhdisteiden (Ib) valmistamiseksi kondensoidaan sopiva aldehydi (IV) difosfonaattiyhdisteen (V) kanssa käyt- 8 92933 täen titaanitetrakloridia ja tertiääristä amiinia, kuten me-tyylimorfoliinia tai pyridiiniä katalyytteinä. Reaktio suoritetaan eetteriliuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, diok-saanissa tai dimetoksietaanissa. Reaktiovällaineen polaari-5 suutta voidaan sopivasti muuttaa lisäämällä polaaritonta liuotinta, kuten tetrakloorimetaania. Reaktion lämpötila vaihtelee välillä 0 - +30°C.
Saadut alkenylideeni-difosfonaatit (Ib) voidaan hydrata vas-10 taaviksi alkylideeni-disfosfonaateiksi (Ia), joissa B = H. Siinä erikoistapauksessa, jossa rakenne (Ib) sisältää kaksi kaksoissidosta, ts. kun k = 1, pelkistysolosuhteet voidaan tehdä sellaisiksi, että ne muodostavat jompaakumpaa seuraa-vasta kahdesta yhdisteestä (Ia): osittain tyydytettyä yhdis-15 tettä, jossa A = (CH=CH) k-(CH2) d-CH2, B = H, tai täysin tyydytettyä yhdistettä, jossa A = (CH2-CH2) k- (CH2) d-CH2, B = H.
Osittain tyydytettyä yhdistettä (Ia), jossa A = (CH=CH)k-(CH2)d-CH2, B = H, voidaan valmistaa pääasiallisesti, kun (Ib), 20 jossa k = 1 pelkistetään kompleksisella hydridireagenssilla, kuten natriumboorihydridillä tai litiumboorihydridillä polaarisessa liuottimessa, joka voi olla metanoli tai etanoli, lämpötilassa, joka vaihtelee -15°C:sta huoneenlämpötilaan.
25 Täysin tyydytetty yhdiste (Ia), jossa A = (CH2=CH2)k-(CH2) d-CH2, : B = H, voidaan saada yhdisteestä (Ib), jossa k = l pelkistä mällä ylimäärin olevalla kompleksisella hydridireagenssilla, kuten natriumboorihydridillä tai litiumboorihydridillä liuottimena olevassa metanolissa tai etanolissa lämpötilassa, joka 30 on huoneenlämpötilasta refluksointilämpötilaan. Toinen sopiva pelkistysmenetelmä on katalyyttinen hydraus käyttäen katalyyttinä palladiumia tai platinaa, joka on adsorboitu aktiivihiilelle. Sopivia liuottimia ovat metanoli, etanoli, dime-toksietaani, dioksaani, tetrahydrofuraani ja etikkahappo.
35 Pelkistys suoritetaan huoneenlämpötilassa ja 100-400 kPa:n paineessa.
Il ; 92933 9
Yhdisteistä (I), jotka on saatu jollakin sivulla 10 kuvatuista menettelyistä, voidaan johtaa muita tuotteita, joissa on eri esteriryhmiä. Eräs tällainen menetelmä (menetelmä c) käsittää tetraetyyliesteriyhdisteiden (I), Z'-Z4 = OEt hydrolyy-5 sin kloorivetyhapolla tai bromitrimetyylisilaani/vesiseoksel-la, jolloin saadaan vastaavia difosfonihappoja (I), Z'-Z4 = OH. Jälkimmäiset yhdisteet alkyloidaan (menetelmä d) käyttäen trialkyyliortoformaatteja vastaavien tetra-alkyyliestereiden muodostamiseen. Menetelmässä e annetaan tetraetyyliesterijoh-10 dannaisen reagoida bromitrimetyylisilaani/fosforipentaklori-din kanssa difosforyylitetrakloridin muodostamiseksi. Tämän välituotteen esteröinti eri dioleilla johtaa uusiin johdannaisiin (I), joissa substituenttiparit Z1, Z2 ja Z3, Z4 muodostavat alkylideenidioksiryhmiä.
15
Edellä esitetyt synteesimenettelyt kuvataan sivuilla 10 ja 11.
» 92933 ία ή ro -Ρ Ο ιι ^ M c rO _Γ^ A"4 °° m ·—ι η imi rvi - η .li r^J fvj •goo — — .pi 'r' ·—' o o a- a. —- :n — cm _ o G_ —<_) — a. x
aT* =-ώ m 'cm V
V o -^5^3 oj *=r T to S’ Ay r^i rvl Ή cm Ή -n "r- —1 o -~ , 3; Λί _, 5 S o S g r & 5~ ^ : ' * * --- ^ w «._^ --- "“ϊ-" > χ· ^ '.*
I — J- V ~ ^m V
ή* t A" i f •-η I Csj <T3 \ f, ) / "Τ' Ä x ^ x *n /\_T^y^ g / LT\ =
^° ^ ^ ^-PCM P /Hx\ CO
♦ V, „° 5 g λν/. ^ - “ \ ίϊ %< l^x ” δ" f \ 33 ~S " I \ w & •3 £* -S \ *3 *G H \ >\ u JZ \ t—I . \ Φ m \ -P C\J M \ P M PM . \ <D f—« m < \ η] m pm i—· \ E o CD o ·—· > * c\j 'g ο—ό— o ~ O JT^ co^ > Φ i W II ^ £.
c nmOCNJO cm *r
P Om^3;^ I—I
W W < g XI
-P S ·* θ' θ'
H Q- — o — O.CSI
ε + c -p 'csj 5 rH 9 w o χ , rO > ^ =: _ö ^ _~o ^ ^ d ' '-a cm c § —« 3:
C i> - CM U
<1) m C\J ~T~ ___ .5 s « 5 ϋ ω *Γ ~~ - T i
Azk <D? * = 5 i --Λ ·— \ T / ο > ιι <_> "~· // \ \ —· I —- II —. 3C ---
10 «λ Λ 3C o II
H VC_>%. M <_J — cC
r· ^ I «- C T /—I—«. /TF\ χ 7, x 1 x o di o //K\ / f ' W ιι <\) o d) // * Λ\ \L J/ cn <D cn 4J h (I ) 4J X CO w V/< >C/ ^ \ Γ / x « 8 · T) -H CM X I X « ^ I— x: rO X I x O'— Ό c_) >H -r-> o m —- £ co x >1 ιι I x >* 92933
CM TT
r-vi im <—I *j ro cm *cr rvi .—. rvi (vj rvi „ ,-.
co -1 *Jn nj a Ο τ Ο ^ ~ Ns * a__i_) — a. «3- O —- O ro ' c * I pm —' I —- co δ ti a. — <_> — a. ij
< OL, i m -H
^ _ -r-ι in φ ΐ 5|
ro3 *“* -V I In rH
ΓΟ x x -H >, X O 0)2 ; . O- W i-t 1 '' x ιΰ rfl Ο Λ - 4-1 (0 Ö -s 5
Η -H -H JO
^ ϋ o I ^ S Q I 1
ro E
2 ! 8
Ai *-> *->
4-1 CM —- CM CM -—- CM
(3 3: m 3: r— ca .— •n m — m o -—· o
—· O I O O I O
Q-—<—1 — Q- a__c_>—a.
>i I I
r—I
DC C
4-J
<D —1 I CM —I CM
4-1 XX XX
CO o >. m ro CO x x
\ O P
\ CM / •A, * _ / CO CO / ^ \ jlJ to j r— \ CO CO /
O \ i- i. / O
3: \ ca ca / a.
\ #-* / C\4 CNJ *-> CsJ 4-> 4-» ixi ca Lkj co -— co
O I O
o. ·— — a.
< ^
·—» CM
X x o
CO
X
12 92933
Menetelmässä g voidaan radikaali-initiaattorina käyttää bent-soyyliperoksidia tai vetyperoksidia.
Yhdisteet (I) , joissa X3 on muu kuin H, voidaan valmistaa 5 käyttäen vastaavaa lähtöyhdistettä (II), jossa X3 $ H. Eräässä vaihtoehtoisessa menetelmässä muodostetaan johdannaisia yhdisteissä (I) olevan fenolisen -OH-ryhmän avulla standardi-synteesimenettelyillä: alkyloimalla antamalla fenoksidianio-nin reagoida alkylointireagenssien, kuten alkyylihalidin tai 10 dialkyylisulfaatin kanssa, esteröimällä käyttäen asylointi- reagensseja, kuten happoanhydridejä tai asyylihalideja vastaavien estereiden muodostamiseen.
Lähtöyhdisteet (V), joita ei ole kaupallisesti saatavana, 15 valmistetaan toisella kahdesta seuraavasta menetelmästä.
- Arbuzov-reaktio alkyylifosfiitin ja halogeenimetyylifosfo-naatin välillä 20 P(0)Z'Z2 Z'Z2P - 0 - alkyyli + Hal-CH2-P (0) Z3Z4 -> CH2 1 3 4 P(0) Z3Z4 25 (V) 30 - Metyleenidifosfonaattietyyliesterin transesteröinti P (0) (OEt) 2 P(0)C12 Ρ(0)Ζ!Ζ2
1 v I . I
ch2 -^ CH2 -^ 0¾ 35 I | | P (0) (OEt) 2 P(0)C12 P(0)Z3Z4 (V) 40 Nämä kaksi menetelmää tuottavat uusia lähtöyhdisteitä (V), joissa substituentit Z1, Z2, Z3, Z4 voivat olla yksittäisiä alkoksiryhmiä tai joissa substituenttiparit Z1, Z2, ja/tai Z3, Z4 voivat muodostaa alkylideenidioksirenkaita.
Il 92933 13
Kaavan (I) yhdisteiden rakenteet määritetään alkuaineanalyysillä, infrapuna-(IR)-, massa-(MS)- ja ydinmagneettisella resonanssi-(NMR)-spektroskopialla. Yhdisteiden puhtaus varmistetaan ohutlevykromatografiällä (piidioksidigeeli, 5 CH2Cl2/MeOH- tai CHCl3/MeOH-eluenttiseokset) , kaasu-nestekroma-tografialla (metyylisilikonikolonni) tai korkean suorituskyvyn nestekromatograf iällä (oktadekyylisilaani-C,8-käänteisfaa-sikolonni).
10 Tässä patenttihakemuksessa käytetyt lyhenteet ovat seuraavat:
Taulukoissa 1 ja 2 n- on normaali-, i- on iso-, sek.- on sekundääri-, t- on tertio-.NMR-spektreissä s on singletti, d on dupletti, t on tripletti, m on multipletti. Lämpötilat mita-15 taan Celsius-asteina ja sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Kiehumispisteet viittaavat arvoihin, jotka on saatu suoratis-lauksella, joka on suoritettu palloputkityyppisellä tislaus-laitteistolla (Kugelrohr).
20 Tätä keksintöä kuvataan tarkemmin esimerkeillä 1-20, jotka ovat tyypillisiä käytetyille synteesimenetelmille.
Esimerkki 1 (Yhdiste 7)
Tetrabutyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etyli-25 deeni-1,1-difosfonaatti P03nBu2
H0-/( )>CH_-CH
JSK Ay-, 30
Liuos, jossa oli 3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksibentsyylibro-midia (2,48 g, 8,3 mmol) 30 ml:ssa dioksaania, lisättiin liuokseen, jossa oli 12,5 mmol natriumtetrabutyylimetyleeni-35 difosfonaattia, joka oli valmistettu antamalla ekvimolaarisen määrän NaH:a ja tetrabutyylimetyleenidifosfonaattia reagoida 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta refluksoitiin 16 92933 14 h ja se jaettiin sitten H20:n ja CHCl3:n kesken. Kuivattu orgaaninen faasi (MgSOJ haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograf isesti (Si02, CHC13, sitten 95/5 CHCl3/MeOH) , jolloin saatiin 2,9 g (4,6 mmol 56 %) tetrabutyyli-2 -(3,5 -5 ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli) -etylideeni-1,1-difos- fonaattia.
IR (kalvo): 2 930 cm'1: alifaattinen C-H
1 440: t - C4H9 10 1 240: P=0
1 020 - 970: P-O-C
NMR (CDC13) :
δ = 7,05 (s, 2H): aromaattinen H 15 5,08 (s, 1H) OH
4,1-3,95 (m, 8H) : P-0-CH2-C3H7 3,18 (t x d, J = 7 ja 16 Hz, 2H) : Ph-CH2-2,66 (t x t, J = 7 ja 24 Hz, 1H) : Ph-CH2-CH 1,60 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H) : P - O - CH2CH2 - C2H5 20 1,44 (s, 18H) : t-C^l, 1,38 (multipletti, J = 7 Hz, 8H) : P-0-C2H4-CH2-CH3 0,90 (2 x t, J = 7 Hz, 12H) : P-0-C3H6-CH3
Esimerkki 2 (Yhdiste 5) 25 Tetraetyyli-3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyylitiomety- leenidifosfonaatti LDU ηΛ r.
tBu ' P03Et2 30 : Liuokseen, jossa oli tetraetyylimetyleenidifosfonaattia (2,43 g, 8,43 mmol) 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 5,3 ml (8,43 mmol) 1,6-M n-butyylilitiumia heksaanissa -78°C:ssa typen alaisena. Mainittuun liuokseen lisättiin sit-35 ten 15 ml tetrahydrofuraaniliuosta, jossa oli 4,0 g (8,43 mmol) bis(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)disulfidia, joka oli valmistettu menetelmän mukaisesti, jonka ovat esit- 92933 15 täneet T. Fujisawa et al., Synthesis 1972. sivut 624-625. Seosta pidettiin -78°C:ssa 1 tunti ja sekoitettiin sitten 25°C:ssa 3 päivää. Hydrolyysi suoritettiin 20 ml :11a kyllästettyä NH4Cl-liuosta ja seos uutettiin 3 x 40 ml :11a dietyyli-5 eetteriä. Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:lla, haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (Si02, 95/5 CH2Cl2/MeOH) . Saatiin 2,2 g (4,2 mmol) keltaista öljyä, joka kiteytyi hitaasti; saanto 49 %.
10 sp. = 78 -80°C
Alkuaineanalyys i c23h42o7p2s % laskemalla C 52,66 H 8,07 P 11,88 S 6,11 % kokeellisesti C 52,13 H 7,77 P 11,65 S 6,62 15
IR (kalvo) : 3 600 + 3 450 cm'1: OH
1 430: t - C4H9 1 250: P=0
1 040: P-O-C
20 NMR (CDClj) :
δ = 7,5 (s, 2H): aromaattinen H
5,4 (s, 1H) OH
4,35-4,2 (m, 8H): P-0-CH2-CH3 25 3,55 (t, J = 21 Hz, 1H) : -CH2-P03Et2 : 1,45 (S, 18H) : t-C^, 1,35 (t, J - 7Hz, 12H) : P-0-CH2-CH3 MS: 524 (M+) 30 : Esimerkki 3 (Yhdiste 4)
Tetraetyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etyy-lideeni-1,1-difosfonaatti ” HO^>CH2iH3£t2 «2K2 <v2 92933 16
Tetraetyylimetyleenidifosfonaattia (21,2 g, 73,5 mmol) lisättiin huoneenlämpötilassa natriumhydridin 80 %:seen dispersioon mineraaliöljyssä (2,2 g, 73,5 mmol), suspendoituna 70 ml:aan kuivaa bentseeniä. Tähän natriumtetraetyylimety-5 leenidifosfonaatin liuokseen lisättiin sitten 30 ml toluee- niliuosta, jossa oli 20 g (66,8 mmol) 3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksibentsyylibromidia, joka oli valmistettu menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet H. Gross, H. Seibt ja I. Keitel, Journal fur prakt. Chemie 317 (6), sivut 890-896 10 (1975). Saatua seosta refluksoitiin 16 tuntia. Jäähdytety tolueenifaasi uutettiin H20:lla, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti (Si02, puhdas CHC13, mitä seurasi 95/5 CHCl3/MeOH-liuos) , jolloin saatiin 21,3 g (63 %:n saanto) tetraetyyli-2-(3,5-15 ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etylideeni-1,1-difosfo-naattia.
sp. = 62 - 63 °C Alkuaineanalyysi 20 % laskemalla C 56,90 H 8,76 P 12,23 % kokeellisesti C 56,76 H 8,53 P 12,15
IR (KBr) : 3 400 cm'1: O-H
2 850: alifaattinen C-H 25 1 440: t-butyyli : 1 240: P=0
1 040: P-O-C
NMR (CDC13) :
δ = 7,1 (s, 2H): aromaattinen H 30 5,1 (S, 1H) OH
4,15-4,05 (m, 8H) : P-0-CH2CH3 3,18 (t x d, J = 6 ja 17 Hz, 2H): Ph-CH2
2,65 (t x t, J = 6 ja 24 Hz, 1H) : Ph-CH2-CH
1,45 (S, 18H) : t-C^ 35 1,26 (kaksi limittäistä t, J = 7 Hz, 12H) : P-O-CH^CHs 92933 17
Esimerkki 4 (Yhdiste 30)
Tetraetyyli-2-(3-tertiobutyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyyli)-etenylideeni-1,1-difosfonaatti 5 ,P°3Etz W Vo3Et2 tBu
Typen alaisena asetettiin 300 ml kuivaa tetrahydrofuraania 10 500 ml:n reaktoriin ja jäähdytettiin 0°C:een. Titaanitetra- kloridia (27,5 g, 145 mmol) lisättiin tipoittain, mitä seurasi 10 g (52 mmol) 3 -tertiobutyyli-4-hydroksi- 5-metyyli-bentsaldehydiä, joka oli syntetoitu menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet G.A. Nikiforov et ai., Izv. Akad. Nauk 15 SSSR, Otd. Khim. Nauk 1962. sivut 1 836-8; Chem. Abst. 58, 7 856 f (1963). Tetraetyylimetyleenidifosfonaactia (21 g, 72 mmol) lisättiin, mitä seurasi pyridiini (22,9 g, 290 mmol). Seosta sekoitettiin 3 h huoneenlämpötilassa ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin Et20:n ja H20:n kesken. Eetterifaa-20 si pestiin NaHC03-liuoksella pH-arvoon 7, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 18,5 g:n määrä (40 mmol, 77 %:n saanto) otsikon yhdistettä, joka oli puhdasta GLC-kromatogra-fisesti.
25 IR (kalvo): 3 400 cm1: OH • 2 950: alifaattinen C-H
1 240: P=0 1 060: P-O-C
30 NMR (CDClj) : ö = 8,2 (d x d, J=30 ja 50 Hz, 1H): Ph-CH=CP2
7,7-7,6 (m, 2H): aromaattinen H
4,25-4,05 (m, 8H) : P-0-CH2CH3 2,25 (s, 3H) : CH3 35 1,4 (s, 9H) : t-C^ 1,35 ja 1,2 (2 x t, 12H) : P-O-Cfy-CHj 92933 18
Esimerkki 5 (Yhdiste 33)
Tetraetyyli-2 -(3,5-ditertiobutyyli - 4-hydroksifenyyli)-eteny- lideeni-1,1-difosfonaatti tBu )-\ /P03Et'1 5 W ‘ tBu- P03£t2 700 ml:n määrä kuivaa tetrahydrofuraania asetettiin 1 l:n reaktoriin typpiatmosfäärissä. Titaanitetrakloridia (96,5 g, 10 0,51 mol) lisättiin THF-1luokseen, joka oli jäähdytetty 0°C:een, mitä seurasi 40,0 g (0,17 mol) 3,5-ditertiobutyyli- 4-hydroksibentsaldehydiä. Tetraetyylimetyleenidifosfonaattia (69,1 g, 0,24 mol) lisättiin tipoittain, mitä seurasi metyy-limorfoliinia (97,6 g, 0,97 mol) ja saatua seosta sekoitet-15 tiin huoneenlämpötilassa 4 h. Reaktioseos jaettiin sitten H20:n ja dietyylieetterin kesken. Eetterifaasia pestiin neutraaliin pH-arvoon saakka, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista ja emäliuos puhdistettiin pylväskromatografisesti (Si02, puhdas CHC13 ja sen jäl-20 keen 95/5 CHCl3/MeOH) . Yhdistetyt jakeet tuottivat 53 g (0,11 mol, 62 %:n saanto) tetraetyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hyd-roksifenyyli)-etenyylideeni-1,1-difosfonaattia.
sp. = 120 -121°C 25
Alkuaineanalyysi C24H4207P2 % laskemalla C 57,14 H 8,39 P 12,28 % kokeellisesti C 56,89 H 8,23 P 12,05
30 IR (KBr) : 3 200 cm1: OH . 2 850: alifaattinen C-H
1 570: C=C 1 440: t-butyyli 1 240: P=0
35 1 060: P-O-C
92933 19 NMR (CDClj) : δ = 8,25 (d x d, J = 30 ja 48 Hz, 1H): Ph-CH=C-P2
7,7 (m, 2H): aromaattinen H 5,65 (s, 1H): OH
5 4,2-4,0 (2 x m, 8H) : P-0-CH2CH3 1,5 ja 1,45 (2 x s, 18H) : t-C4H„ 1,4 ja 1,2 (2 x t, 12H) : P-0-CH2CH3
Esimerkki 6 (Yhdiste 1) 10 Tetraetyyli-2 - (3-tertiobutyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyyli- etylideeni-1,1-difosfonaatti
Mes f°3Et2
H0-\O/CH2'fH
teW P03Et2 15 11,4 g:n määrä (24,6 mmol) tetraetyyli-2- (3-tertiobutyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyyli-etenylideeni-1,1-difosfonaatti lisättiin liuokseen, jossa oli 4,65 g (123 mmol) NaBH4:a EtOH:-ssa ja seosta refluksoitiin 90 min. Etanoliliuos haihdutet-20 tiin ja jäännös jaettiin 2,5-N HCl:n ja Et20:n kesken. Kuivatun orgaanisen faasin haihdutus tuotti öljyn, joka puhdistettiin suoratislauksella. Saatiin 9,9 g (87 %:n saanto) tetra-etyyli-2 -(3 -1ertiobutyy1i- 4 -hydroksi- 5 -metyylifenyyli- ety1i-deeni-1,1-difosfonaattia.
25 kp. = 190°C 6,7 Pa Alkuaineanalyysi C21H3„07P2 % laskemalla C 54,30 H 8,25 P 13 34 30 % kokeellisesti C 54,04 H 8,15 P 12,94
IR (kalvo): 3 400 cm'1: OH
2 850: alifaattinen C-H 1 240: P=0
35 1 060: P-O-C
NMR (CDClj) : 92933 20
δ = 7,0-6,9 (m, 2Η): aromaattinen H
4,2-4,05 (m, 8H) : P-0-CH2-CH3 3,14 (d x t, J = 6 ja 18 Hz, 2H) : Ph-CH2 2,6 (t x t, J = 6 ja 24 Hz, 1H) : Ph-CH2-CH 5 2,2 (s, 3H) : CHj 1,4 (s, 9H) : t-C^q 1,25 (2 x t, 12H) : P-0-CH2CHj
Esimerkki 7 (Yhdiste 4) 10 Tetraetyyli - 2 -(3,5-ditertiobutyyli- 4 -hydroksifenyyli)-etyli- deeni-1,1-difosfonaatti tBV^ «*Λ
H0\O)-CH2'fH
tBu ' P03Et2 15 80 ml tetraetyyli-2 -(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etylideeni-1,1-difosfonaatin (25,3 g, 50 mmol) (yhdiste 33) etanoliliuosta lisättiin typen alaisena litiumboorihydridin (3,3 g, 150 mmol) suspensioon 250 ml:ssa etanolia ja seosta 20 refluksoitiin 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuo tettiin dietyyli-eetteriin. Eetterifaasi pestiin 10-%:isella HCl-liuoksella, H20:lla pH-arvoon 6 ja kuivattiin sitten MgS04:lla. Eetteriliuoksen haihdutus tuotti 24 g (47 mmol, 95 %:n saanto) tetraetyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksi-25 fenyyli)-etylideeni-1,l-difosfonaattia.
Yhdisteen 33 pelkistys voidaan suorittaa myös katalyyttisellä hydrauksella.
30 Seosta, jossa oli yhdistettä 33 (1 g, 2 mmol) ja 20 mg 10-• %:ista palladium/aktiivihiilikatalyyttiä (10 % Pd/C) 50 ml:ssa etikkahappoa, hydrattiin huoneenlämpötilassa ja 152 kPa:n paineessa 16 tuntia. Katalyytin suodattaminen ja liuottimen haihduttaminen tuotti 1,0 g (2 mmol, 100 %) otsikon 35 yhdistettä.
92933 21
Platina/aktiivihiilikatalyyttiä (10 %, Pt/C) voidaan myös käyttää yhtä hyvin tuloksin. Seosta, jossa oli yhdistettä 33 (1 g, 2 mmol) ja 20 mg 10 % Pt/C 50 ml:ssa CH3COOH, hydrattiin huoneenlämpötilassa ja 122 kPa:n paineessa 16 h ja puhdistuk-5 sen jälkeen saatiin 1 g yhdistettä 4 (2 mmol, 100 %).
Näillä pelkistysmenettelyillä valmistetulla yhdisteellä on samanlaiset fysikaaliset ja spektroskooppiset tulokset kuin esimerkissä 3 kuvatulla tuotteella.
10
Esimerkki 8 (Yhdiste 8) 2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etylideeni-1,1-di-fosfonihappo 15 Τ°Λ
H0-( ( ) VCH_-CH
•K -Λ
Vedettömissä olosuhteissa lisättiin trimetyylibromisilaania 20 (5 ml, 38,6 mmol) tipoittain 10 ml:aan tetraetyyli-2 -(3,5 - ditertiobutyyli- 4 -hydroksifenyyli)-etylideeni-1,1-difosfonaa-tin (1,95 g, 3,86 mmol) hiilitetrakloridiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 h. Ylimäärin oleva BrSiMe3 poistettiin tislaamalla ja jäännöstä käsiteltiin 20 ml :11a H20 25 2 h ajan. Vesiliuoksen haihdutus tuotti 1,43 g (3,6 mol, 94 %) difosfonihappoa.
sp. = 177 -178 °C
30 IR (KBr) : 3 600 cm':OH
3 000 - 2 500: P-O-H 1 430: t - C4H9 1 200: P=0 35 Yhdiste 8 voidaan saada myös hydrolysoimalla kloorivetyhapol-la.
22 92933
Seosta, jossa oli yhdistettä 4 (2,5 g, 50 mmol) 10 ml:ssa 37-%:ista HC1:a, lämmitettiin 115°C:een 16 tunniksi. Haihduttaminen kuiviin tuotti 1,9 g (4,8 mmol, 96 %) 2 - (3,5-ditertio-butyyli-4-hydroksifenyyli)etylideeni-1,1-difosfonihappoa.
5
Esimerkki 9 (Yhdiste 10)
Tetrametyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etylideeni- 1, 1-difosfonaatti tBu,_ P03Me2
10 H0-/O\-CH.-CH
tBy^ “ p°3Me2
Seosta, jossa oli 3,5 g (8,9 mmol) 2 -(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etylideeni-1,1-difosfonihappoa ja 10 g (94 15 mmol) trimetyyliortoformaattia, refluksoitiin tunnin ajan. Muodostunut metyylitormaatti ja metanoli tislattiin pois. Tuoretta trimetyyliortoformaattia (10 g, 94 mmol) lisättiin ja seosta refluksoitiin tunnin ajan. Ylimäärin olevan rea-genssin poisto ja suoratislaus (200°C, 6,7 Pa) tuottivat 2,5 20 g (65 %) tetrametyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyy-li)-etylideeni-1,1-difosfonaattia.
sp. = 77- 78°C
25 IR (KBr) : 3 400 cm'1: O-H
2 850: alifaattinen C-H 1 430: t-butyyli 1 245: P=0 1 185: P-O-Me
30 1 030: P-O-C
NMR (CDClj) :
δ = 7,25 ja 7,05 (m, 2H): aromaattinen H
5.0 (s, 1H): OH
35 3,7-3,65 (kaksi d, J = 11 Hz, 12H): P-0-CH3 3.1 (t x d, J = 6 ja 17 Hz, 2H) : Ph-CH2
2,6 (t x t, J = 6 ja 24 Hz, 1H) : Ph-CH2-CH
II
92933 23 1,35 (s, 18H) : t-C^,
Esimerkki 10 (Yhdiste 15)
Tetraetyyli-1-(3,5-ditertiabutyyli-4-metoksifenyyli)-propy-5 lideeni-2,2-difosfonaatti tBuv_ 5>03Et2
Me-0-/fVyCH7-C-Me ^ 10
Tetraetyyli- 2 -(3,5-ditertiobutyyli- 4 -hydroksifenyyli)-etyli-deeni-1,1-difosfonaattia (500 mg, 1 mmol) lisättiin suspensioon, jossa oli 80-%:ista NaH:a (40 mg, 1,3 mmol) 20 ml:ssa kuivaa THF:a. Metyylijodidia (1,3 ml, 6 mmol) lisättiin ja 15 reaktioseosta refluksoitiin 16 h. Et20/H20-uuton jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Pylväskromatogra-fia (Si02, 95/5 CHCl3/MeOH) tuotti 440 mg (0,84 mmol, 84 %) otsikon yhdistettä.
20 IR: 2 980 cm'1: alifaattinen C-H 1 240: P=0 1 030: P-O-C
MS: 534 (M+) , 397 (100 %, M-P03Et2)+, 233 25
Esimerkki 11 (Yhdiste 41)
Tetraetyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-asetoksifenyyli)-etyli-deeni-l,1-difosfonaatti 3° tB^^\ /Ρ°3“2
MeC0-0-/Q\CH=C
Np°3Et2 35 Seos, jossa oli tetraetyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydrok-sifenyyli)-etenylideeni-1,1-difosfonaattia (3 g, 6 mmol) ja katalyyttinen määrä (50 mg) H2S04 3 g:ssa etikkahappoanhydri- 92933 24 dia, lämmitettiin 80°C:een 3 tunniksi. Reaktioseos kaadettiin jäille ja uutettiin Et20:iin. Orgaanien faasi pestiin H20:lla ja kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograf isesti (Si02, 95/5 CHCl3/MeOH) , 5 jolloin saatiin 2,32 g (4,2 mmol, 71 %:n saanto) otsikon yhdistettä .
IR: 2 840 cm'1: alifaattinen C-H 1 760: C=0 10 1 560: C=C
1 240: P=0 1 030: P-O-C
Esimerkki 12 (Yhdiste 17) 15 Tetraetyyli-4-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyylitio)-butyl ideeni-1,l-difosfonaatti f°3Et2 >¥<2 20
Seosta, jossa oli 1,0 g (3,04 mmol) tetraetyyli-3-butenyli-deeni-1,1-difosfonaattia, joka oli valmistettu tetraetyylime-tyleenidifosfonaatin ja allyylibromidin reaktiolla, 0,8 g (3,36 mmol) 3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyylimerkaptaania 25 ja 0,022 g (0,09 mmol) dibentsoyyliperoksidia, refluksoitiin bentseenissä yli yön. Liuottimen haihdutuksen jälkeen epäpuhdas tuote ajettiin pylväskromatografilla ja 0,44 g (25 %:n saanto) tetraetyyli-4-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli-tio)-butylideeni-1,1-difosfonaattia eristettiin.
30
IR (kalvo) : 3 400 cm1: 0-H
2 850: alifaattinen C-H 1 430: t-butyyli 1 240: P=0
35 1 020: P-O-C
MS: 566 (M+), 429 (M-P03Et2) +
Esimerkki 13 (Yhdiste 16)
Tetraetyyli - 3,5 - ditertiobutyyli -4 -hydroksifenyylisulfonyyli- metyleenidifosfonaatti 25 92933 tBu_ pQ et· tBu-/ P03Et2
Liuos, jossa oli 800 mg (1,26 mmol) 49,5-%:sta KHSOs (kalium-10 vetypersulfaatti, "oksoni") 0,8 mlrssa H20:a, lisättiin liuokseen, jossa oli 400 mg tetraetyyli-3,5-ditertiobutyyli-4-hyd-roksifenyylitiometyleenidifosfonaattia (yhdiste 5) (0,84 mmol) 5 ml:ssa CH3OH sekoittaen samalla jäähauteella. Saatua lietettä sekoitettiin yli yön ja seos väkevöitiin MeOHrn 15 poistamiseksi. Jäännös jaettiin H20:n ja CH2Cl2:n kesken. Orgaaninen faasi pestiin H20:lla neutraaliin pH-arvoon asti, väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (CHCl3/MeOH) . Saatiin 300 mg:n määrä (0,36 mmol, 29 %) tetra-etyyli- 3 ,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyylisulfonyyli-mety-20 leenidifosfonaattia.
sp. = 118 -120°C
MS: (m/e) : 556 (M+) , 492 ((M-S02)+, 100 %) , 355 (M-POEt2) + 2,5
Seosta, jossa oli yhdistettä 5 (400 mg, 0,76 mmol) ja 85-%:ista m-klooriperbentsoehappoa (0,5 g, 2,5 mmol) 5 ml:ssa CH2C12, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 h. Orgaaninen liuos uutettiin kyllästetyllä NaHS03:lla, kyllästetyllä NaH-30 C03:lla ja kuivattiin MgS04:lla. Pylväskromatografinen puhdistus (CHCl3/MeOH) tuotti 16 mg yhdistettä 16 (0,28 mmol, 38 %).
92933 26
Esimerkki 14 (Yhdiste 42)
Dibutyylidietyyli-2- (3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etenylideeni-1,1-difosfonaatti 5 tBV^ ,P03Bu2 *o/Q\ch< tBU ^ P03Et2
Dibutyylidietyylimetyleenidifosfonaattia valmistettiin 43 %:n 10 saannolla antamalla natriumdibutyylifosfiitin reagoida die-tyylikloorimetyylifosfonaatin kanssa, kp. = 140°C (6,7 Pa), (Kugelrohr).
Dibutyylidietyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-15 etenylideeni-1,1-difosfonaattia syntetoitiin antamalla TiCl4:n (4,94 g, 26 mmol), 3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksibentsaldehy-din (3 g, 13 mmol), dibutyylidietyyli-metyleenidifosfonaatin (4,4 g, 13 mmol) ja N-metyylimorfoliinin (5,25 g, 52 mmol) reagoida 20 ml:ssa THF:a huoneenlämpötilassa. Pylväskromato-20 grafia (95/5 CHCl3/MeOH) tuotti 2,6 g (4,6 mmol, 36 %) otsikon yhdistettä.
IR (kalvo): 2 980 cm1: alifaattinen C-H 1 560: C=C
25 1 430: t-C4H9
1 240: P=0 1 020 - 970: P-O-C
30 MS: (m/e) +: 560 (M+); 423 (M-P03Et2)+, 367 (M-P03Bu2)+, 311
Esimerkki 15 (Yhdiste 21)
Tetraetyyli-1-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-buty-lideeni-2,2-difosfonaatti tBU ηη Γ4- tB/-7 P°3Et2 92933 27
Tetraetyylipropylideeni-1,1-difosfonaattia valmistettiin 65 %:n saannolla antamalla tetraetyylimetyleenidifosfonaatin reagoida etyylijodidin kanssa NaH:n läsnäollessa tetrahydro-furaanissa.
5
Tetraetyylipropylideeni-1,1-difosfonaattia (1,5 g, 4,75 mmol) lisättiin suspensioon, jossa oli 80-%:ista NaH:a (0,143 g, 4,75 mmol) kuivassa THF:ssa (10 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes NaH hävisi. 3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksibentsyyli-10 bromidia (1,42 g, 4,75 mmol) 5 ml.-ssa THF lisättiin ja seosta refluksoitiin 4 h. Puhdistuksen jälkeen pylväskromatografia (Si02, 95/5 CHClj/MeOH) tuotti 0,9 g (1,7 mmol, 36 %) otsikon yhdistettä, sp. = 107-110°C.
15 IR (kalvo) : 3 400 cm'1: OH
2 850: alifaattinen C-H 1 440: t-butyyli 1 240: P=0 1 040: P-O-C
20 NMR (CDC13) :
δ = 7,15 (m, 2H): aromaattinen H
5,1 (s, 1H): OH
4.2- 4,04 (m, 8H) : 0-CH2CH3 25 3,2 (kaksi d, J = 12 ja 16 Hz, 2H) : Ph-CH2-CP2 2,1-1,9 (m, 2H) : -C (P2)-CH2-CH3 1.45 (s, 18H) : t-C*!!, 1.3- 1,15 (useita t, J = 7Hz, 15H) : -C (P2)-CH2-CH3+ 0-CH2CH3 30
Esimerkki 16 (Yhdiste 20)
Tetraetyyli-7-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyylitio)-hep-tylideeni-1,1-difosfonaatti tBus_ P03Et2 ho/0}s-(ch2)6-ch 28 92933
Tetraetyyli -7-bromiheptylideeni-1,1-difosfonaattia valmistettiin natriumtetraetyylimetyleenidifosfonaatin reaktiolla 1,6-dibromiheksaanin kanssa.
5 20 ml tetrahydrofuraaniliosta, joka sisälsi 4,2 mmol 3,5-di- tertiobutyyli-4-hydroksifenyylimerkaptaanin natriumsuolaa, lisättiin 20 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi tetraetyyli-7-bromiheptylideeni-1,1-difosfonaattia (1,89 g, 4,2 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli 10 yön. Hydrolyysin ja Et20-uuton jälkeen epäpuhdas yhdiste puhdistettiin pylväskromatograf isesti (Si02, 95/5 CHCl3/MeOH) , jolloin saatiin 1,6 g (2,63 mmol, 62 %) otsikon yhdistettä.
IR (kalvo): 3 400 cm'1: OH
15 2 940: alifaattinen C-H
1 430: t - C4Hq 1 250: P=0 1 030 + 980: P-O-C
20 MS: (m/e): 608 (M+), 371, 288 (100 %), 152
Esimerkki 17 (Yhdiste 24) 2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)etylideeni-1,1-bis-(2-okso-1,3,2-dioksafosforinani) 0 25 “V^. '{£> 0
Tetraetyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-etyli-30 deeni-l,l-difosfonaatin käsittely BrSiMe3:lla tuotti vastaavaa tetrabis(trimetyylisilyyli)difosfonaattia. Tämän jälkimmäisen yhdisteen annettiin reagoida PCl5:n kanssa CCl4:ssa niiden reaktio-olosuhteiden mukaisesti, joita ovat kuvanneet T. Mo-rita et ai. Chemistry Letters, sivut 435-438 (1980), jolloin 35 saatiin 2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)etylideeni- 1,l-difosfonyylitetrakloridia.
li 92933 29
Liuokseen, jossa oli Et3N (7,86 g, 78 mmol) 80 mlrssa dioksaa-nia, jota pidettiin 55°C:ssa, lisättiin samanaikaisesti edellä kuvattua difosfonyylitetrakloridia (9,0 g, 19 mmol) 40 ml:ssa dioksaania ja 1,3-propaanidiolia (2,90 g, 38 mmol) 40 5 ml:ssa dioksaania. Reaktioseosta refluksoitiin 3 h lisäyksen päätyttyä. Et3N.HC1-sakka poistettiin suodattamalla ja suodos puhdistettiin pylväskromatografisesti (Si02, CHCl3/MeOH 95/5). Saatiin 1,35 g:n (2,9 mmol, 15 %:n saanto) määrä otsikon yhdistettä .
10
sp. = 175-176°C
IR (KBr): 3 400, 1 430, 1 260 (P=0), 1040 (P-O-C) 15 MS: (m/e) += 474 (M+) , 353 (100 %, M- P03 (C3H6) 2) + NMR (CDClj) :
δ = 7,25 ja 7,1 (m, 2H): aromaattinen H
5.1 (s, 1H): OH
20 4,45, 4,3 ja 4,1 (3m, 8H) : P-O- (CH2) - 3,26 (d x t, J = 6 ja 17 HZ, 2H) : Ph-CH2-
2,80 (d x t, J=7 ja 23 Hz, 1H) : Ph-CH2-CH
2.1 ja 1,9 (2m, 4H) : P-0-CH2-CH2-CH2 1,4 (s, 18H) : t-C4H9 25
Esimerkki 18 (Yhdiste 43)
Tetraetyyli-4-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-1,3-butadienylideeni-1,1-difosfonaatti tBu_ P03Et2 30 H0-/P^j\“CH=CH-CH-C^ V=l/ PO,Et, tBu 3 2
Titaanitetrakloridia (3,14 g, 0,017 mol) tiputettiin typen alaisena 40 mlraan vedetöntä THF:a, jota jäähdytettiin jää-hauteella. Siihen lisättiin peräkkäin 2,15 g (0,008 mol) 3,5-35 ditertiobutyyli-4-hydroksikinnamaldehydiä, 2,39 g (0,008 mmol) tetraetyylimetyleenidifosfonaattia ja 3,25 g (0,033 mol) metyylimorfoliinia. Saatua seosta pidettiin jäähauteella 92933 30 vielä 1 tunti ja annettiin sitten palautua huoneenlämpötilaan yli yön. 50 ml vettä lisättiin ja saatu seos uutettiin 3 x 50 ml :11a etyylieetteriä. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 3 x 50 ml :11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 5 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (Si02, 95/5 CHClj/MeOH) , jolloin saatiin 3,6 g (0,0068 mol, 82 %) epäpuhdasta otsikon yhdistettä. Viimeksi mainittu kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 2,1 g (0,0040 mol, 48 %) puhdasta tuotetta. Sulamispiste oli 141-143°C ja 10 se tuotti syvänpunaisen liuoksen.
IR (KBr) : 3 3 60 cm1: OH
1 600, 1 550 ja 1 530: C=C 1 420 ja 1 430: t-C4H9 15 1 200: P=0
1 020: P-O-C
MS: m/e: 530 (M+) , 515 (M-Me) , 393 (M-P03Et2) 20 NMR (CDC13) :
δ = 8,05 - 7,7 (useita m, 2H): C=CH-CH=C
7.4 (s, 2H): aromaattinen H
7.04 (d, J=15 Hz, 1H): Ph-CH=C
5,6 (s, 1H): OH
25 4,2 (m, 8H) : P-0-CH2CH3 1,45 (s, 18H) : t-C^ 1,35 (t, J=7 Hz, 12H) : P-O-C^CIl·,
Esimerkki 19 (Yhdiste 45) 30 Dietyyli-2-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-1-(2-okso-. 1,3,2-dioksafosforin-2-yyli)etenyyli-1-fosfonaatti tB>-A k> 35 H0\Orc"=(\ ts)-/ P03Et2 92933 31
Dietyyli-(2-okso-1,3,2-dioksafosforin-2-yyli)metyylifosfo-naattia valmistettiin Arbuzov-reaktiolla trietyylifosfiitista ja 2-kloorimetyyli-2-okso-1,3,2-dioksafosforinanista. (IR: 1 260 ja 1 030 cm'1) .
5 Käytettiin esimerkissä 5 kuvattuja yleisiä reaktio-olosuhteita käyttäen dietyyli-(2-okso-1,3,2-dioksafosforin-2-yyli)metyylifosf onaattia fosfonaattireagenssina. Esikäsittelyn jälkeen puhdistus pylväskromatografisesti tuotti otsikon yhdis-10 tettä öljynä 63 %:n saannolla.
IR (kalvo): 3 450 cm1, 1 570 (C=C), 1 420, 1 260, 1 030 (P-O-C) 15 MS: 488 (M+), 367 (M-P03Et2)+, 351 (M-P03 (CH2) 3) +, 57 (t-Bu) NMR (CDC13) δ = 8,2 (d x d, J = 30 ja 48 Hz, 1H) : Ph-CH=CP2
7,75 (m, 2H): aromaattinen H 20 5,65 (m, 1H): OH
4,3-4,0 (useita m, 8H) : P-0-CH2-CH3 ja P-0-CH2- (CH2) 2 2,1-1,6 (useita m, 2H) : P-0-CH2-CH2 1.4 (s, 18H) : t-C^ 1.4 (t, J = 7 Hz): P-0-CH2-CH3 25
Esimerkki 20 (Yhdiste 28)
Tetraetyyli-4-(3,5-ditertiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-buty-lideeni-1,1-difosfonaatti > PO Et 30 ho/(JVch2-ch2-ch2-ch tBu ^ P03Et2 0,5 g (0,94 mmol) tetraetyyli-4-(3,5-ditertiobutyyli-4-hyd-roksifenyyli)-1,3-butadienylideeni-1,1-difosfonaattia (yhdis-35 te 43), 0,23 g 10-%:ista palladium/aktiivihiilikatalyyttiä 25 ml:ssa jääetikkaa, saatettiin 304 kPa:n vetykaasupaineeseen Parr-hydrauslaitteessa, kunnes enempää absorboitumista ei 92933 32 havaittu. Katalyytti suodatettiin. Suodos laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi pestiin peräkkäin 10-%:isella NaOH:lla, vedellä ja kuivattiin MgS04:lla. Liuottimen haihdutus tuotti 0,4 5 g otsikon yhdistettä (puhtaus 98 % GC-analyysillä).
IR (kalvo): 3 400 cm1: 0-H
2 940: alifaattinen C-H 1 440: t-butyyli 10 1 250: P=0
1 020: P-O-C
NMR (CDC13) :
δ = 6,96 (s, 2H): aromaattinen H 15 5,03 (S, 1H): OH
4,24-4,10 (m, 8H) : P-0-CH2CH3 2,52 (t, J = 7 Hz, 2H) : Ph-CH2- 2.28 (t x t, J=6 ja 24 Hz, 1H) : Ph - CH2 - CH2 - CG2 - CHP2 2,04-1,78 (2 x m, 4H) : Ph - CH2 - CH2 - CH2 - CHP2 20 1,40 (s, 18H) : t-C^ 1.28 (kaksi limittäistä t, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CHj MS: 534 (M+) 25 Tämä yhdiste oli kromatografisesti ja spektroskooppisesti identtinen materiaalin kanssa, joka eristettiin 3-(3,5-diter-tiobutyyli-4-hydroksifenyyli)-propyylibromidin (sp. 52-54°C) reaktiosta tetraetyylimetyleenidifosfonaatin natriumsuolan kanssa bentseenissä.
30 « 3¾ 92933 4/1
CM CM CM CM CM CM CM OJ
O. O. Q- CX Q_ O- Ω- Cl.
r^p^r-vr-^r-^p^r^. p·*, _. O o o o o o o o
!u COd'r'S’V^CMOtJCJ LO
n «t ^3- ui vo n 5 3:3:3:3:12:3: 3: g -1 n <r «· n co cm o 2 CM CM CM CM CM CM n cm gj C_) 4J 4-5 O t_> (_> <_> C_1
6 cr c: cr ui 00 LO
. Γ-'ί^-Γ' noo r^aooo ho «vo vo Ί3 °? 7 33 7 7 7 $ csj co r·* ro rs.
o lo o lo r^. o p^.oor^ ^r c* σ*» o *—* *-h ^ äS ~ CO ^ +-».*_» 4j 32C3C a> «<r ujujujujujo-caoosi
fvj O O O O O 1 1 O
e ^ O 0 H 3 --- H-J -*J -*->·*-> H~> L. 3X1 qj
, ro ujLkJLuuJLua.c3002Z
y PnIOOOOOii O n} " , ·»— S3 *p irt 00 w ·Η
cö O
e > :
O *J4J<->*J+Jt_33:3:<u H
VW CM UJUJU/LULUCi-CCOOS: VO
S ΡΊ O O O O O 1 1 o _ 0 ·,— e (u >w CM 00 -*9 •p im rw 10 Ό ·—1 n ·Η 1 Psi fsg t/1 E '—- +j*J4J^4Ji.3xia) *h QJ O CO O «—· LlJUJUJUJUJQ-COOOS Ή CP — I —- r~j OOOOOII O +i a--o — a. — e t} 1 00 Φ
3 <c P
Ό I O
•h 1 aj o /"1 \ -μ / f' \\ co 3:3:3:3: = 3::1:3:3:3:
-P / f I \ JfQ
•H \ \S n/ / pH
J-* pH »rH
tn \-4—fx :as 4J
»O rH I ζ\ι tn tn a x 1 x ·η ω
ω O _CM _CM _CM _CM 4/1 _CM _CM _CM 4/1 __CM VO CO
f-j x GGGGGGGG e a U ·· Lii S ".H 8
t- -q· -P M
^ tn to ·· o cd m o «- tn r-t p
_ 3:3: = ^3:3:3:3:3:3: 4J
O n I 1 I I 1 1 1 1 I I Q) vw <L) AC X ^Τ«3·^Τ«Γ*3·"3-«-^Γ^Γ^Τ ν^ίνίνΟφ x Ai hi a 3 o tji3 en
pH pH O Π? I
3 Ρϋ H a <0 4J g ΰ rl
E-· E -H
·> O -P rö p P I -m 34-33333333 -P Ai $
cao-cacacQcticocncDca ή ui o I
cm 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 O id 15 K
x 4-)-r- 4J<J+->*J4-l*-<4->*J CO > 2 I—I
I I OI I I I I I I I >-ι Ή 4/11/1 1/14/14/14/14/14/14/14/1 r—I >4 3 3 1 m a -p -p
4/1 C -H -H
f3 p o o +j en tn
0)4-33333333 Oi-P-H-H
2-O.OQCQCQCQmCQOQOQ (1) P P
r-1 I I I I I I I I I I dj -P Q) Q)
X prj »r— -n tn -P -P
1 aj ‘ « · 1 1 1 1 en cö ro ro ro ro ro ro ro κ Ό fo jo aj ή 5 Λ
4J O & ϋ X
tn
•H
•Ό II II II II
XZ w—icMn«T4/ivor^cOOiO
>1 .—· «3 XJ O Ό 92933 oo oo on
CM CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCM
0.0.0. O. O.O.Q.Q.Q.Q.O.O.
I—rM cn γμ γμ cm r— γμ γμ r^. rM
οσσ o oooooooo
lO CO !MT3 CM 'TCOOCMeacOCMrS-TO-O
ro 13- «r »a· eri en^Tenenm^Lne- 5 3=3=3: 3= 3=3=3:3:3:3:3:3: jj en eO en CO OiiONOONeOXeo
ro CM CM CM CM C\I(\I-«(MNWN!\J
ro c_> c_> <—> (_j uooooooo ä X r, o o 00 1r _,~y cm >—1 o -a- im o im
·—1 ·—· —l ΓΜ ·—I O CO
ro .3 -Q 1 .Q -Q 33 1 1 1 1 I 1-1 1 n n " CO im en en on cn co -": —· O e im im en eo - cd ,—, aa ro en o 3 c
[Ö .U .n» 1J .u) 3 -e-> 1-> l_ U S- i_ CM 1-> -U
.Π1 'β· LU LU LU LU 00 LULU0.0_OQ-0.3=UJLU
cm 0000 1 O o I I mi 1 <_) o O
= ·— e —- — ·— I
O _ OOO CM O O CM
ro ^ 3: ai M ra 02: ^ ’ ·— t_> --- ui -u> -u> .ui 3
·1; en LU LU LU LU CO LUUJO.Q_OQ-Q-CMUJLU
•n CM OOCOI 0011 113:00 ro
4J e — e — — G 4J
ro O 00000
ro -H
e 9 0 o !>
(OI -UI -ui UJ .ui ui <u .ui l_ S_ O -UI l_ CM-t-J+J M
W CM LU LU LU LU LU LULUQ.Q_|LUQ.3:UJLU lU
.0 cm 00000 οοιιηοιοοσ _ c .—.. 1 ro
'H CM CT O O CM O CM -P
TJ CM CM af <u en
1 1 1 en o «?- -H
E cm γμ — £3 en 0 ·—' -—- -ui 1j .ui -ui +J ( ui L. | ui u> -h t7> o CD O «— LU LU LU LU LU UJUJQ.O.OLUO.CMUJL1J Ή ,1 ΐΓ'ί'ι'ίΓ' ^ OOOOO OOII 013:00 -y 4-> Q- — O — Cl. C C-J Φ 3 ' o o O O 9
fQ C H
O /-k δ
3 //k\ -P
-P / f ' \\ CD 3= OI 3= 3= 3: 3=-^3:3=3:^03:3:3: _ -h \ e. . I ) Lu .ro -u v<y/ .h en 1 /v r-ι ·η 3 - m "in en tn x 1 x -h cd Ή O CM CM CM CO CM COCMOOCMCMCMCMCMCDCM ^ en
en __ < 3= O — 3: --^3= 3: 3: 3: 3: 3: -—- 3: _ -H
O x CM O LO CM l_) CM C_> O C_> O LJ C_J CM C_> e eli C 3= O =3 — I " Qe S ϋ ϋ ϋ ϋ g -h 8 00 i ^ t! -¾ s o 0) rop 0 ^ =c ro =c 3: 3= 3:3=3:3:3:3:13:3:3: JL· en E111 iiiiiiiiii V X ΜΓ ΜΓ M1 Μ-Μ-^Γ-3·^ΤΜ-^ΓΜ-Μ-Μ- J2 G J2 Eli 3 HO jjf
s 3|P
3 ·' 6 -p ro m p P I -m = 3333 333333 1333 ζ ^ , en co co co co cqcqcocococq ej co co co -h en o i
CSJ I 1 I I I 111)1)(1)111 Q »p .1¾ K
X -1—1 -1—» -4—1 -1—» -1-> -4-1 +J 4-» 1-» W 1/1 > 2 H
• I I I I I IIIIIIIIII 'P'r1 _ —
en en en en en enenenmenenenenenin ro E -P -P
C -P -H
5 15 8 8 33333 333333 1333 ^ 1fc\ T1
CO CD CO CO CS CO CO CO CO CO CO O CO CO CO . Φ h H
·—· I I I I I 1111110)1)1 "j φ (D
X <4-J ·)-> 4-J 4-» 4-> +-» 4-> 4-) 4-» vt +J W 44 4J
Il III IIIIIIIIII ^ 13 13 m ro m ro m rororororororororoco
II
r4 T3
<C II II II H
«r in eo im. oo o >—· cm en m- en en r— co en —— CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM Ό n Ο Ό 35 92933 M PJ M W M N PJ (\J PJ Pvi C\j 0.0.0-0.0.0. O. O. O- O. O.
r-v rv rv rv rv rv. rv CO rv rv rv
OOOOOO G O O O O
ra lo co cm cm o CO u 43- 43- o 4— -o co n m «3- «3- LO lo 43- «3- lo 43- 43- ro n: in n: g ro: o 0031313: 3: > ή pj e 00 pj -3- o 30 lo ro
(T3 CM CM CM CM CM CO Pj M pg M CM
(O O U U U U U t_> <_> <_3 t_> G
ά 34 •—- CJ O lo —1 c\j rv ro 33 -HO o ο <ό co —· n 4r ·— ro *—· ·—> ·—· ·—< lo *—1 --- 43^33111111 31433313333 — rv CM O ·—1 CT» LO +* •(O OJ O CM ΓΟ LO ΓΟ 43-
Qj Cu ·-1 ·—' ·—< -—· ·—1 in — cm rj* fVJ ro 43 *3 +3 43 L. ^3 JJJ 43 43 ^ +3 43 43
.—. ·—' CO 4J· LlJ LlJ LlJ LlJ o. CO O L4J UJ CO L+J LU L+J
XJtrj (VJ (VJ O G O G I i O O G O G G
M '—' ·-- c —-o O o o 4-1 1^- v. 3 a.
•h «j ^ ro 4J H 43
(3 G 4J*J434JS_3ai 43*3—434343 UJ
(PJ G ro L*J LlJ LU Lu O- CO O LU LU CO L+J LU LU -h
C 1 OOOOII G O G G O O O
O Ό — e S .
144 ^ O C D
co cm ro 0 ^ n-1 <-> ro •H 43 1 43 43 43 *3 s_ o g *343*343*3 uj 1 34 CM LU LU LU LU Q. CO G LlJ UJ LlJ LlJ LlJ Ή
E ·—· rrj OOOO I I G G O O O G CO
0 ·— C G -H
tj\ <-) OO —- 43 H CSJ 43
43 31 ZC CU
-g ~ ϋ s
•H I 43 43 43 43 L. 3 31 43 43 +3 43 43(3 Q
o / ' [ \ *—' UJ LlJ LlJ LlJ O. CO CD UJUJUJUJUJ Φ 3 / /f\\ rvl G O O O I i_ GOOGO 43 5 3m( 5 ° s
UJ /N--/ ^ Ό O O O G O O O O G O O CM O r-4 -H
.D :ro 43 ro " ^ uj ui UJ x X -H φ •h g 3£ 0000000 000·—1 o o m m
,-j <0 -H
O X C Dj C "Dj
O) otP Q
Cu -HO
3i o o o 3: o o cu o g g g g -D ^ .. ro 1)11111 Ecjiiii vujuj
pm x 43- 43- 43- 43- 43- 43- 43- 1 <u 43- 43- 43- 43- O (U ro O
•lt 2: CO 1—l Lj
O 1 43-HH 4J
y 43- öin ID i; 3 uj ro m φ 3 -¾ bi -¾ & +4 O ui ro r-j o ro 1 ro 3 43 d ω ci 4) ro 43 s
^ 3S-33333 333333 g -H
CO O. CO CO CO CO CO CO CO CC CO CO CO .v 5 43 ro CM 1111111 111111 3DI -ro
X *3 ··— O 43 43 43 43 *34343*3*343 Jj 3 T
i i ai i i i i i i i i i i -H UJ O I
LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO 0:¾¾¾ I m > z m LO >(Γ- <h x ro 3 ro t-, 43 J3
C Ή -H
ro 3 o o
<Ut-33333 333333 £> UJ UJ
21 a. co co co co co cocococococo dijJ-H-H
·—i 1))))11 ...... a) Ui Lj
X CO - o 43 *3 43 43 *3 *3 *3 43 *3 43 3 UJ QJ
I V I I I I I I I I I I -o UJ 43 43 co ui o ro ro ro ro ro ro ro ro ro -h j< v ' X 3 ra 15
ro r L L
m - ro ro ra
US XX ui •H
T3 II tl II II
55 o ·—^i cm ro rr ld co g >— cm ro lo ro ro ro ro ro ro ro 43- 43- 43- 43- 43- 43- 10 .a u Ό 3 92933
CM CM CM CM CM CM
CL Q. CL· O. C_ Q-Ov Ov Ov rv pv ov
Ifl O O O O C O
ro cm vt O co O *r ; > vr on en >r en on ..
ro m :c :c :c dc 3 ro »3- O CO CO CO Ovi 2 Ovi CSJ Ovi Ovi CM Ovi
CJ <_) <_>(_> t_) O
ä — Λί ro -— o lo ov ro
Cl -O -HO VT CO Γ-v O <—I
•2 ·—1 10 *—i CT» CO ·— CM
-1-1 — P ·· i i i i jo i ro ^ on lo lo vO rv tt1 · ro vt cr> co o o ' CLCl —· »--i Ovi UI —
XI
M CM vt
'—ovi ovi p ai p p P
— on vt lu ς; a. o_ a_
P Ovi Ovi (VJ O O I I I
•H -—v -—v e: ·— ·— o P O O O o O on
Γ0 CL· C\J
e <-> a: ro O n cp .p
Cp UD J-I ai P P P —- (/) ro cp on u z a. e. e. o ·ρ
O * ovi o O i i i O
cp td e ·— ·— > •p —' O o O p 'O ^ ro § ϋ J3 tji i p αι P p P U)
-li CM UJ 2 CP UI Q_ -H
P -—- Ovi O O I O I O CO
b pc e — on -h
•Q cp o o —" P
•H II OJ p O 3D 3C fl) 3 cp CP Φ
p "τ' —· M
-P I P Ql P P P O O
p ,—I— . — uj 2; a_ lp a. $
ro / \ Ovi o o 1 o 1 P
Ί (Π\ o o -.ro
en 5sf _ P
p 'Λ^ΓΓ' td o e o o o o rP -p •p ' h-' :ro p O ^ cm ro en §x X -P Q) o -ϋ o o o o o o ro ro (p on .p X e Dl ·· *·Οι
<N dfi O
O DD DC DC DC DC DC VTP.V
.v on 1 1 1 1 1 1 v ro ro
2 x cMvTvrvrva-M- o ro ro O
3 WP H
p p -p p p 3 ro >p ro x ro ro ro ro n) fn p P x a O 3 ro 1—1 o ro 1 £
333313 £ -H
CO CO CO CO CJ OO ·» O P ro
CM I I I I ai I 3 P I TT
X p p p p i/> P n J
'•‘'I' -H 1/1 O I
en en un lo co loi o :ro ro Di ro > 2 m
'—I
P >1 3 3
_ ro Dj P P
3 C -P ·Ρ
CO s 5 o O
333313 prom co en co co cj aa OiP-p-p —· 1 t 1 1 oi 1 ro p p x -p p p* p ιλ p roproro
1 1 I 1 1 I -m ro P P
on on on on on on -P.V2 K ^ ^ 2 ro
•P
TD
p H II II II
>3 cOOvOOCTiO—·
VT vt VT VT CO VT) OI] UO
II
92933 37
Rutiiniseulonnan aikana gem-disfofonaattijohdannaisilla havaittiin olevan valikoima farmakologisia aktiivisuuksia, joista merkittävin on hypolipidemia (hypocholesterolemia ja/-tai hypotriglyceridemia). Joillakin difosfonihappojohdannai-5 sista oli tulehduksia estävää aktiivisuutta ja eräät difos-fonaattiesterit olivat verenpainetta alentavia. Diureettista ja positiivista inotrooppista aktiivisuutta havaittiin myös.
Lisäksi saattaisi olettaa, että gem-difosfonaateilla on hape-10 tusta estävää ja radikaaleja puhdistavaa aktiivisuutta, jotka liittyvät niiden rakenteessa oleviin dialkyylihydroksifenyy-liosiin. Vapaita radikaaleja puhdistavien aineiden tiedetään olevan tehokkaita estämään patologisia muutoksia lukuisissa taudeissa, jotka johtuvat hapettuvasta rasituksesta. Gem-di-15 fosfonaatit ovat näin ollen potentiaalisesti hyödyllisiä sellaisten tautien hoidossa kuin: - kudosverettömyys, kuten sydämen ja aivojen verettömyys - lihasravitsemushäiriö 20 - krooninen keuhkotukkeutumatauti - virustartunnat - vanhuuden karaktogeneesi - vitamiini E:n puutostilat 25 A) Hypolipidemia-aktiivisuus : Tavoitteena löytää uusia lääkkeitä, jotka saattaisivat olla rasvaisuutta vähentäviä, tässä patenttihakemuksessa kuvattuja uusia difosfonaatteja annettiin suun kautta hiirille. Tällä jyrsijälajilla on plasman lipiditasot suhteellisen lähellä 30 ihmisen tasoa (yleensä yli 150 mg/dl . Esimerkiksi hiirillä, jotka noudattavat normaalia ruokavaliota, plasman kolesteroli- ja triglyseriditasot ovat noin 100 mg/dl, kun taas rotalla vastaavat arvot ovat lähellä 50 mg/dl. Toiset tutkijat ovat äskettäin tutkineet hiirten käyttöä ja havainneet tämän 35 lajin olevan asianmukainen malli uusien aineiden testaamiseen verrattuna lääkkeisiin, joiden tiedetään olevan tehokkaita ihmisen hyperlipidemiassa (Effects of Fenofibrate, Gemfibro- 38 92933 zil and Nicotinic Acid on Plasma Lipoprotein Levels in Normal and Hyperlipidemic Mice, a Proposed Model for Drug Screening, Olivier, P. et al. Atherosclerosis 70, sivut 107-114, 1988).
5 1) Menetelmät
Jokaisessa seulontakokeessa 30 OFl-lajin hiirtä, jotka pai-noivat 25-35 g, jaettiin viiteen kuuden eläimen ryhmään. Neljä ryhmää sai testattavia yhdisteitä tai vertailulääkkeitä ja viides ryhmä toimi tarkistuksena. Yhdisteet liuotettiin die-10 tyylieetteriin, liuos lisättiin rakeistettuun ravintoon ja eetteri haihdutettiin.
Kaikki yhdisteet testattiin 0,1 %:n loppuväkevyydellä eläin-ravinnossa, mikä vastasi n. 180 mg/kg:n päivittäistä annosta. 15 Tätä ruokavaliota syötettiin 10 päivän ajan ja sen jälkeen yön yli kestäneen paaston jälkeen eläimet surmattiin katkaisemalla kaula eetterinukutuksessa. Verinäytteet kerättiin EDTA:a sisältäviin putkiin.
20 Plasman kolesteroli ja plasman triglyseridit mitattiin entsy-maattisin menetelmin (Ames-testisarja n:o 6 376 ja n:o 6 630). Kolesterolin tai triglyseridin keskiarvo jokaisella ryhmällä, joka sai koeyhdistettä tai vertailulääkkeitä, ilmoitettiin prosentteina keskiarvosta, joka todettiin samanai-25 kaisella vertailuryhmällä.
2) Tulokset
Taulukko 3 osoitti, että useat difosfonaattijohdannaisista (yhdisteet 3, 4, 5, 6, 7, 18, 21, 22, 23, 24, 33, 34, 47 ja 30 48) olivat merkittävästi hypokolesterolemisia yhdisteiden 33 ja 34 ollessa voimakkaimpia (-40 % ja -41 %). Klofibraatin, gemfibrotsiilin ja fenofibraatin, jotka ovat lääkkeitä, joita käytetään kliinisesti hyperlipidemian hoitoon, havaittiin olevan vähemmän kolesterolia alentavia kuin monet testatuista 35 difosfonaateista. Fenofibraatti oli voimakkain (-15 %) testatuista vertailulääkkeistä. Samantapaista hypokolesterolemista aktiivisuutta mitattiin hiirillä, jotka saivat fibraattijoh-
II
92933 39 dannaisia, kuten edellä mainitussa kirjallisuusviitteessä (Olivier, P. et ai.) on esitetty.
Merkittävää hypotriglyseridemian vähenemistä havaittiin yh-5 disteillä 3, 5, 6, 7, 21, 22, 23, 24, 30, 31, 33, 47 ja 48.
On huomattava, että yhdisteet 3, 24, 30 ja 47 vähensivät plasman triglyseridejä yli 44 %:lla, mikä on arvo, jota ei ole saavutettu samalla tavoin testatuilla vertailulääkkeillä. Gemfibrotsiili oli voimakkain hypotriglyseridinen vertailu-10 lääke (-35 %), joka on kirjallisuudessa julkaistujen arvojen mukainen.
Tarkkaa mekanismia, jolla nämä difosfonaatit vähentävät plasman lipidejä erilaisissa in vivo -malleissa, ei tunneta. Kui-15 tenkin tutkimukset, joissa käytettiin in vitro -valmisteita, ovat osoittaneet, että nämä yhdisteet ehkäisevät ja häiritsevät eräitä avainentsyymejä, jotka osallistuvat kolestero-lisynteesiin ja aineenvaihduntaan, erityisesti asyyli-CoA: kolesteroliasyylitransferaasia (ACAT), lipaaseja jne. ja 20 osoittavat tällä tavoin mahdollisia vaikutuskohtia.
B) Tulehduksia estävä aktiivisuus 1) Menetelmät
Neljän valikoidun difosfonaatin vaikutusta tutkittiin tuleh-25 dusreaktiolla kappa-karrageeniin rotan käpälän turvotusmal-• lilla. Käytettiin kahdeksaa koirasrottaa ryhmää kohti. Turvotus aikaansaatiin kunkin eläimen oikeaan takakäpälään ruiskuttamalla kerran jalkapohjan kalvojänteeseen 0,1 ml kappa-karrageenin l-%:ista paino/til. liuosta liuotettuna 0,9-30 %:iseen NaClriin. Koeyhdisteitä (100 mg/kg) ja vertailulää-kettä (indometasiinia 30 mg/kg) annettiin 1 tunti ennen tur- » votuksen aiheuttamista karrageeniruiskeella.
Oikean käpälän tilavuus mitattiin kullakin eläimellä 0, 1, 35 2,5 ja 4 tuntia karrageeniruiskeen jälkeen (vain 4 tunnin arvot ilmoitetaan).
92933 40 2) Tulokset
Taulukko 4 osoitti, että indometasiini esti täysin käpälän tilavuuden kasvun odotetulla tavalla. Yhdisteet 8 ja 36 osoittivat merkittäviä ehkäiseviä aktiivisuuksia, kun taas 5 niiden etyyliesterivastineet osoittivat vain minimaalista aktiivisuutta.
Nämä tulokset osoittavat, että difosfonihapot, kuten yhdiste 8 ovat tulehduksia estäviä tässä eläinmallissa.
10 C) Oraalinen verenpainetta alentava aktiivisuus korkean verenpaineen rotilla
Itsestään korkeasta verenapaineesta kärsivä rotta (SHR) on hyvin vakiintunut eläinmalli ihmisen korkealle valtimoveren-15 paineelle. Kaavan (I) gem-difosfonaattien havaittiin aikaansaavan merkittävää verenpaineen alenemista, kun niitä annettiin SH-rotille.
Seulontakokeissa erilaisia gem-difosfonaatteja liuotettiin 20 Tween 80-aineeseen ja annettiin suun kautta SH-rotille. Verenpainetta seurattiin tunneittain käyttäen hännäntaitto-menetelmää. Kaksi tuntia annoksen antamisen jälkeen mitatut verenpaineen alenemat esitetään taulukossa 5.
25 Yhdisteet 4, 6, 7 ja 18 alensivat verenpainetta 30-50 %:lla ja ovat yhtä voimakkaita kuin vertailulääkkeet, joita testattiin samalla tavoin ja joita käytetään angina pectoriksen ja korkean verenpaineen hoitoon.
30 Kaavan (I) gem-difosfonaatit ovat näin ollen potentiaalisesti hyödyllisiä sydän-verisuonitautien hoidossa sileitä lihaksia : rentouttavan aktiivisuutensa kautta. Näiden yhdisteiden en simmäisiä käyttökohteita olisivat anginan pectoriksen, verentungoksen aiheuttaman sydänkohtauksen ja korkean verenpaineen 35 hoito.
Taulukko 3 41 92933
Kaavan (I) difosfonaattien ja vertailulääkkeiden hypolipide-minen aktiivisuus 5 Yhdisteet Kolesteroli Triglyseridit (I)_(% tarkistuksesta)_(% tarkistuksesta) 1 - 2 - 28 2 +6 - 17 10 4 - 12 - 1 6 - 37 - 34 7 - 23 - 15 8 - 2 +19 10 - 5 - 19 15 3 - 19 - 46 .5 - 22 - 24 33 - 40 - 21 30 +2 - 45 31 +4 - 11 20 35 0 +7 36 - 9 - 5 18 - 31 + 60 20 +5 +13 21 - 16 - 28 25 22 - 21 - 37 23 - 15 - 33 24 - 20 - 71 32 +8 +9 34 - 41 + 11 30 41 - 3 +6 42 +12 +1 43 - 5 - 14 46 +1 - 12 47 - 31 - 45 35 48 - 21 - 36 ' Vertailulääkkeet
Klofibraatti +4 - 5 40 Gemfibrotsili - 7 - 35
Fenofibraatti - 15 - 2 42 92933
Taulukko 4
Kaavan (I) difosfonaattien ja indometasiinin tulehduksia es-5 tävä aktiivisuus
Rotan oikean takakäpälän tilavuuden kasvun ehkäisy (4 tuntia turvotuksen aiheuttamisesta) 10 Yhdisteet (I)_Muutos-% tarkistuksesta
Yhdiste 4 +1,5
Yhdiste 8 - 54,2
Yhdiste 33 - 5,8 15 Yhdiste 36 - 25,0
Vertailulääke
Indometasiini - 92,3 20
Taulukko 5
Kaavan (I) gem-difosfonaattien vaikutus verenpaineeseen kor-25 kean verenpaineen rotilla (2 tuntia annoksen jälkeen)
Yhdisteet (I)_Verenpaineen alenemis-%_ 4 - 34 30 6 - 64 7 - 30 ' 18 - 41 3 - 20 35 Vertailulääkkeet
Diltiatsemi - 38
Nifedipiini - 47 40 Lääkkeen antamistavat
Kaavan (I) gem-difosfonaatteja voidaan näin ollen käyttää hyperlipidemian ja/tai korkean verenpaineen hoitoon ja niitä voidaan antaa edullisesti kapselien, tablettien ja rakeiden muodossa. Tässä tarkoituksessa aktiivista aineosaa tulisi 45 sekoittaa farmaseuttiseen kantoaineeseen.
Il 43 92933 Tässä käytettynä sanonta "farmaseuttinen kantoaine" tarkoittaa kiinteää tai nestemäistä täyteainetta, laimenninta tai kapselointlainetta. Eräitä esimerkkejä aineista, jotka voivat toimia farmaseuttisina kantoaineina, ovat sokerit, tärkkelyk-5 set, selluloosa ja sen johdannaiset, jauhettu tragantti, mallas, gelatiini, talkki, steariinihappo, magnesiumstearaatti, kalsiumsulfaatti, kasvisöljyt, polyolit ja polyetyleeniglyko-li, agar, algiinihappo, pyrogeeniton vesi, isotoninen saliini ja fosfaattipuskuriliuokset samoin kuin muut myrkyttömät yh-10 teensopivat aineet, joita käytetään farmaseuttisissa kokoonpanoissa. Kostutusaineita, ja voiteluaineita, kuten natrium-lauryylisulfaattia samoin kuin värjäysaineita, mausteaineita ja säilytysaineita voi myös olla läsnä.
15 Farmaseuttista kantoainetta, jota käytetään fosfonaattien yhteydessä, käytetään riittävä pitoisuus käytännön annoskoon aikaansaamiseksi. Edullisesti farmaseuttinen kantoaine muodostaa n. 0,1-99 p-% koko koostumuksesta. Kapselit ja tabletit valmistetaan tavanomaisin menetelmin käyttäen gem-difos-20 fonaatteja niiden nestemäisessä tai kiteisessä muodossa, kuten seuraavissa esimerkeissä kuvataan.
Esimerkki kapselin kokoonpanosta 2 5 Aineosat_mq/kapseli_ • Yhdiste 7 300 : Gelatiini 100
Polyetyleeniglykoli 1000 600 30 Kaliumsorbaatti 0,5
Esimerkki tabletin kokoonpanosta 35 Aineosat__mg/tabletti_
Yhdiste 33 500
Hydroksipropyy1imetyyliselluloosa 500 Magnesiumstearaatti 3 Määrättyjen tautitilojen hoitamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävää gem-difosfonaattia sisältävää koostumusta voidaan 40 44 92933 antaa liuoksena, suspensiona, emulsiona tai ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai vatsakalvonsisäises-ti ruiskeena. Gem-difosfonaattien antaminen peräsuolen kautta voidaan suorittaa liittämällä aktiivista aineosaa tavanomai-5 siin vaseliiniperusaineisiin peräpuikkojen valmistamiseksi.
li

Claims (7)

  1. 45 92933 Patenttivaatimukset.
  2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten feno-1isubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 X1 P( 0) Z1Z2 χ3°--G— A " C '^t (1) P(0)Z3Z4 10 jossa: - Zl, Z2, 7? ja Z4, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat - OR, jossa R on H tai suoraketjuinen tai haarautunut al-kyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, - Z1, Z2 ja Z3, Z4 voivat P-atomin kanssa muodostaa alkyli-15 deenidioksirenkaan, jossa on 3-5 hiiliatomia, - X1, X2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat suoraketjui -siä tai haarautuneita aikyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, - X3 on H, alkyyliryhmä R1, jossa on 1-4 hiiliatomia tai 2. asyyliryhmä C(0)R', - A on -CH=CH-CH2-, -(CH2)d-, -S-, -S02- , -S(CH2)„-, -S02(CH2)n-, joissa n on kokonaisluku 1-7, -(CH=CH)k -(CH2) d-CH=, jossa k on 0 tai 1 ja d on kokonaisluku 0-4, - B on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 25. t on 0 tai 1 edellyttäen, että t on 0 vain, kun A on (CH=CH)k-(CH2) d-CH=, jossa k ja d tarkoittavat samaa kuin edel- • · lä, tunnettu siitä, että a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on - (CH=CH) k- (CH2) d-CH= , -CH=CH-CH2- tai 30 -(CH2)n-, annetaan aldehydin, jolla on kaava (IV) X °(CH=CH)k-(CH2)d-C=0 (iv) 35 * / reagoida difosfonaatin kanssa, jolla on kaava (V) 46 9 2 9 3 3 pfo^z2 CH2 (V) * 1 4 p(0)zV 5 titaanitetrakloridin ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa aproottisessa liuottimessa lämpötilavälillä 0-30°C, jolloin saadaan fenolisubstituoitu alkenylideenidifosfonaatti, jolla on kaava (Ib) i 2 X1.^ P(0)Z1Z^ χ3°~Κ3~ (cH=CH)k-(CH2)d-CH=c (Ib) x2 7 V(o)zJz4 15 minkä jälkeen haluttaessa yhdisteen (Ib) annetaan reagoida pelkistysaineen kanssa, jolloin saadaan fenolisubstituoitu alkylideenidifosfonaatti, jolla on kaava (Ia) X1 P(0)Z1Z2
  3. 20 X30~ΕνΛ-* A"CH (Ia) X2 P(0)z3z4 jossa A on (CH=CH) k- (CH2) d-CH2 tai (CH2-CH2) k- (CH2) d-CH2, tai b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistami-25 seksi, joissa A on -(CH2)n tai -S-, annetaan yhdisteen, jolla on kaava (II) X1 χ3°“\^·“Α·γ (II) 30 χ2 7^ jossa Y on Cl, Br tai s-pC>n--OX3 reagoida difosfo- naattiyhdisteen ^NX'?x2 35 kanssa, jolla on kaava (III) 47 92933 P(0) Z'Z2 I H-C-B (III) P (0) Z3Z4 5 emäksen läsnäollessa, tai c) sellaisten kaavan (I) mukaisten difosfonihappoyhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OH, hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen dif osf onaattiesteri, jossa Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OEt, väkevällä kloorivetyhapolla refluksointilämpötilas- 10 sa tai bromitrimetyylisilaanilla, mitä seuraa käsittely vedellä tai d) sellaisten kaavan (I) mukaisten tetrametyylidifosfo-naat-tiyhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OMe, annetaan kaavan (I) mukaisen difosfonihapon, jossa Zl = Z2 =
  4. 15 Z3 = Z4 = OH, reagoida trimetyyliortoformaatin kanssa refluk-sointilämpötilassa, tai e) sellaisten kaavan (I) mukaisten difosfonaattien syklisten estereiden valmistamiseksi, joissa kumpikin kahdesta substi-tuenttiparista Z1, Z2 ja Z3, Z4 muodostaa P-atomin kanssa 3-5 20 hiiliatomia sisältävän alkylideenidioksirenkaan, annetaan difosfonyylitetrakloridin, joka on valmistettu antamalla di-fosfonaatin (I) tetraetyyliesterin, jos-sa Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = OEt, reagoida peräkkäin trimetyylibromisilaanin ja sen jälkeen fosforipentakloridin kanssa, reagoida diolin kanssa 25 tertiäärisen amiinin läsnäollessa polaarisessa eetteriliuot-timessa, kuten dioksaanissa, lämpötilavälillä 20-100°C, tai f) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -S-(CH2)n-, annetaan tiofenolin, jol_a on kaava (VI)
  5. 30 XSCN χ3°—hDh—s"H (vi) 35 reagoida bromialkylideenidifosfonaatin kanssa, jolla on kaava (VIII) 48 9 2 9 3 3 1 2 P(0)Zlr 1 (VIII) Br-(CH0) -CH v 2' n - 3 4 P(0)ZJZ 5 emäksen läsnäollessa, tai g) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -S(CH2)n- ja n a 3, annetaan kaavan (VI) mukaisen tiofenolin ja kaavan (IX) mukaisen alkenylideeni-difosfonaatin 10 P (0) Z'Z2 (CH2)m -CH (IX) m=n-2 P (0) Z3Z4 15 reagoida radikaali-initiaattorin, kuten dibentsoyyliperoksi-din, läsnäollessa, tai h) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -S02(CH2)n- tai -S02-, hapetetaan yhdisteitä (I), joissa A on -S-(CH2)n- tai -S-, m-klooriperbentsoeha- 20 polla tai kaliumvetypersulfaatilla.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraavista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä: 25 " ' tetraetyyli-2-(3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli)-ete-nylideeni-1,l-difosfonaatti, tetraetyyli-2-(3 -tert.butyyli-4-hydroksi-5-metyylitenyyli)e-30 tenylideeni-1,l-difosfonaatti, tetraisopropyyli-2-(3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli)-etenylideeni-l,l-difosfonaatti, 35 tetrametyyli-2-(3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli)-ete nylideeni-l, l-difosfonaatti, 92933 2-(3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli)-etenylideeni-1,1-difosfonihappo, tetraetyyli - 2-(3,5-disek.-butyyli- 4 -hydroksifenyyli)etylidee-5 ni-1,1-disfosfonaatti, tetraisopropyyli-2-(3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli)-etylideeni-1,1-difosfonaatti, 10 tetrabutyyli-2- (3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli)-etyli-deeni-1,1-difosfonaatti, tetraetyyli-2- (3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli)-etylideeni-1, 1-difosfonaatti, 15 tetraetyyli-3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyylitiometyleeni-difosfonaatti, 2-(3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli) -etylideeni-1,1-20 bis(2-okso-1,3,2-dioksafosforinaani) tai 2-(3,5-ditert.butyyli-4-hydroksifenyyli) -etylideeni-1,1-di-fosfonihappo.
  7. 25 Patentkrav
FI891538A 1988-03-31 1989-03-30 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten fenolisubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi FI92933C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1239/88A CH675422A5 (fi) 1988-03-31 1988-03-31
CH123988 1988-03-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891538A0 FI891538A0 (fi) 1989-03-30
FI891538A FI891538A (fi) 1989-10-01
FI92933B true FI92933B (fi) 1994-10-14
FI92933C FI92933C (fi) 1995-01-25

Family

ID=4205733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891538A FI92933C (fi) 1988-03-31 1989-03-30 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten fenolisubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5043330A (fi)
EP (1) EP0339237B1 (fi)
JP (1) JPH0822865B2 (fi)
KR (1) KR0147830B1 (fi)
CN (2) CN1024555C (fi)
AR (1) AR247569A1 (fi)
AT (1) ATE84040T1 (fi)
AU (1) AU612475B2 (fi)
CA (1) CA1338495C (fi)
CH (1) CH675422A5 (fi)
DE (2) DE339237T1 (fi)
DK (1) DK173936B1 (fi)
ES (1) ES2011210T3 (fi)
FI (1) FI92933C (fi)
GR (2) GR900300002T1 (fi)
HU (1) HU203556B (fi)
IE (1) IE62692B1 (fi)
IL (1) IL89649A (fi)
MY (1) MY103850A (fi)
NO (1) NO891317L (fi)
NZ (1) NZ228516A (fi)
PH (1) PH27603A (fi)
PT (1) PT90175B (fi)
ZA (1) ZA892126B (fi)
ZW (1) ZW3789A1 (fi)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
JPH05163150A (ja) * 1991-05-13 1993-06-29 E R Squibb & Sons Inc アテローム性動脈硬化症の抑制・治療剤
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
CA2067974A1 (en) * 1991-05-13 1992-11-14 Scott A. Biller Method for lowering cholesterol employing a phosphonomethylphosphinate squalene synthetase inhibitor
DK0594857T3 (da) * 1991-09-05 1998-10-07 Toray Industries Methandiphosphonsyrederivat, fremstilling deraf ogmedicinsk anvendelse deraf
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
FR2683529B1 (fr) * 1991-11-12 1994-02-04 Bretagne Occidentale Universite Composes pharmaceutiques gem-diphosphonates analogues du cis-platine.
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE69330114T2 (de) * 1992-07-10 2001-08-02 Toray Industries, Inc. Methandiphosphonat-derivat, dessen produktion und dessen verwendung als arzneimittel
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
US5434288A (en) * 1992-12-01 1995-07-18 Monsanto Company PLA2 inhibitors
ZA941088B (en) * 1993-02-19 1995-09-27 Symphar Sa Substituted ketophosphonates the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU674059B2 (en) * 1993-02-25 1996-12-05 Toray Industries, Inc. Process for producing methanediphosphonate compound
US5419845A (en) * 1994-03-15 1995-05-30 Basf Corporation Perfluorinated gemdiphosphonates as corrosion inhibitors for antifreeze coolants and other functional fluids
ATE235499T1 (de) * 1994-08-24 2003-04-15 Toray Industries Verfahren zur herstellung einer methanphosphonsäureverbindung
CH690163A5 (fr) * 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
GB9603637D0 (en) * 1996-02-21 1996-04-17 Smithkline Beecham Plc Process
EP0952834A2 (en) * 1996-05-15 1999-11-03 The University of Sheffield Isopentenyl pyrophosphate isomerase (ipi) and/or prenyl transferase inhibitors
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
EA009987B1 (ru) * 1997-05-14 2008-04-28 Атеродженикс, Инк. Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
GB0019272D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Pharmaceutical compounds
WO2002087556A2 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
EP1435970A4 (en) * 2001-10-18 2005-05-04 Ilex Products Inc METHOD OF TREATING SKIN WITH DIPHOSPHONATE DERIVATIVES
EP1485106A2 (en) * 2002-02-19 2004-12-15 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
US20060205692A1 (en) * 2002-05-11 2006-09-14 Montes Imber F 1,1-and 1,2-Bisphosphonates as apoliprotein e modulators
WO2004064781A2 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Adam Heller Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
CA2646334A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods
US8252840B2 (en) * 2007-03-26 2012-08-28 Salutria Pharmaceuticals Llc Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
EP3209671B8 (en) * 2014-10-21 2019-07-31 Council of Scientific and Industrial Research Alkylidene phosphonate esters as p-glycoprotein inducers
WO2018236221A2 (en) * 2017-06-03 2018-12-27 Can Holding B.V. DISSOLUTION OF NEURODEGENERATIVE PEPTIDE DEPOSITION

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA777769A (en) * 1963-03-18 1968-02-06 H. Roy Clarence Substituted methylene diphosphonic acid compounds and detergent compositions
DE1302557B (fi) * 1963-04-09 1971-08-26
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4416877A (en) * 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
CH664158A5 (fr) * 1984-07-18 1988-02-15 Symphar Sa Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6259935B1 (en) * 1997-06-24 2001-07-10 Matsushita Electrical Industrial Co., Ltd. Electro-mechanical-acoustic transducing device

Also Published As

Publication number Publication date
DK148189A (da) 1989-10-17
ZA892126B (en) 1989-11-29
NO891317D0 (no) 1989-03-29
AR247569A1 (es) 1995-01-31
EP0339237A3 (en) 1991-01-09
ES2011210T3 (es) 1994-01-01
MY103850A (en) 1993-09-30
IE62692B1 (en) 1995-02-22
DE68904104T2 (de) 1993-06-17
AU3224389A (en) 1989-10-05
AU612475B2 (en) 1991-07-11
NO891317L (no) 1989-10-02
GR900300002T1 (en) 1991-06-07
FI891538A (fi) 1989-10-01
IE890802L (en) 1989-09-30
ZW3789A1 (en) 1989-08-23
US5043330A (en) 1991-08-27
KR0147830B1 (ko) 1998-08-17
PT90175A (pt) 1989-11-10
HUT50482A (en) 1990-02-28
PT90175B (pt) 1994-06-30
HU203556B (en) 1991-08-28
IL89649A0 (en) 1989-09-28
IL89649A (en) 1995-07-31
FI92933C (fi) 1995-01-25
NZ228516A (en) 1990-12-21
DK173936B1 (da) 2002-02-25
CN1086820A (zh) 1994-05-18
KR890014569A (ko) 1989-10-24
DE68904104D1 (de) 1993-02-11
US5128331A (en) 1992-07-07
GR3007442T3 (fi) 1993-07-30
ES2011210A4 (es) 1990-01-01
CN1036772A (zh) 1989-11-01
CH675422A5 (fi) 1990-09-28
DK148189D0 (da) 1989-03-28
FI891538A0 (fi) 1989-03-30
CA1338495C (en) 1996-07-30
EP0339237B1 (en) 1992-12-30
JPH0222285A (ja) 1990-01-25
DE339237T1 (de) 1990-02-08
ATE84040T1 (de) 1993-01-15
CN1024555C (zh) 1994-05-18
EP0339237A2 (en) 1989-11-02
JPH0822865B2 (ja) 1996-03-06
PH27603A (en) 1993-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92933B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten fenolisubstituoitujen gem-difosfonaattijohdannaisten valmistamiseksi
PT87539B (pt) Processo para a preparacao de inibidores da reductase de hmg-coa contendo fosforo e novos intermediarios
FI87927C (fi) Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter
NZ234502A (en) Substituted phosphinylmethylphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions
JPH06508365A (ja) 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類
US5376649A (en) Partial esters of (Di) chloromethanediphosphonic acid useful for treating disorders relating to the metabolism of calcium
US5025003A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
US5212164A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
Capson et al. Synthesis of ammonium analogs of carbocationic intermediates in the conversion of presqualene diphosphate to squalene
US5273969A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
Aksnes et al. Investigation of the reaction between dialkylphosphine oxides and carbontetrachloride
SU702027A1 (ru) Способ получени диалкиловых эфиров 3-алкокси-1,3-бутадиен-2-фосфоновых кислот
Macomber et al. Reactions of oxaphospholenes. 2. Hydrolysis of neopentyl esters, phenyl esters, and amides
Iorga et al. Carbanionic Displacement Reactions at Phosphorus: Synthesis and Reactivity of 5, 5-Dimethyl-2-oxo-2-(1, 3-dithian-2-yl)-1, 3, 2-dioxaphosphorinane
Grison et al. New ketone homoenolate anion equivalents derived from (alkenyl) pentamethyl phosphoric triamides
Boulos et al. ACTION OF WITTIG‐HORNER REAGENTS ON o-QUINONES
SU996421A1 (ru) Способ получени дихлорангидридов непредельных фосфонистых кислот
US5107011A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors and method
FI68243B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva difosfonatderivat
Chattha et al. 1, 4-Diphosphoniacyclohexadiene system. New organophosphorus heterocycles
Deigner et al. Synthesis of [32P] labelled 1‐O‐alkyl‐2‐desoxy‐2‐amino‐sn′‐glycero‐3‐phosphocholines
Kamal et al. Synthesis of phosphonate analogues of retinyl phosphate
Kamal et al. Synthesis and biological activity of a retinyl phosphonic acid derivative an analog of retinyl phosphate: Homoretinylphosphonic acid
Hellwege I. The stereospecificity of the Michaelis-Arbuzov rearrangement in 4-t-butyl-cyclohexyl diphenylphosphinite

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SYMPHAR S.A.