LU87143A1 - Intermediaires et procedes pour la preparation de tetrazoles antihypercholesterolemiques - Google Patents

Intermediaires et procedes pour la preparation de tetrazoles antihypercholesterolemiques Download PDF

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Description

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Intermédiaires et procédés pour la préparation de té-trazoles antihypercholestérolémiques
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
1. Domaine de l'invention
La présente invention concerne de nouveaux tétrazoles intermédiaires qui sont utiles pour la préparation de nouveaux inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-mé-* thylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase et qui sont utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de 1'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. La présente invention a aussi pour objet des procédés pour préparer et utiliser les tétrazoles intermédiaires.
2. Etat connu de la technique
La compactine (R=H) décrite par A. Endo, et al. dans Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976) et la mévinoline (R^H^) décrite par A.W.Alberts, et al. dans J. Proc. Natl. Acad. Sei. U,S.A., 77, 3957 (1980),qui sont des produits de fermentation naturels, sont des agents antihypercholestérolémiants fort actifs qui limitent la biosynthèse du cholestérol en inhibant 1'HMG-CoA réductase, qui est l'enzyme limitant la vitesse et l'agent naturel de régulation de la cholesté-rogénèse chez les mammifères, y compris l'être humain.
La compactine (R=H) et la mévinoline (RsCH^, dite aussi lovastatine) répondent aux formules suivantes: Η°ΥΎ°
rw· 0 \/ compactine, R=H
y? mévinoline, R=CH3 c^aJLch3 *aA/ ϊ ί 2
Un certain nombre de composés synthétiques apparentés par leur structure et utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie ont aussi été décrits dans des brevets et différentes autres publications. Les composés synthétisés les plus étroitement apparentés sont envisagés ci-après.
Le brevet EUA 4.198.425, du 15 avril 1980, î S. Mistui et al., décrit de nouveaux dérivés de la mévalonolactone utiles pour le traitement de 1'hyperlipidémie et répondant à la formule générale
»'cÇT
*-àf
Br où A représente une liaison directe ou un radical méthylène, éthylène, triméthylène ou vinylène et 3 4 5 - R , R et R représentent différents substituants.
La demande de brevet européen EP-24.348, publiée le 4 mars 1981, décrit de nouveaux composés hypocholestérolémiques et hypolipémiques de formule Ηςτ0 i *'~Ùf "Br i 3 ( où A représente H ou méthyle ; E représente une liaison directe, -(CH,),- ou -CH=CH-; j J 2 3 R , R et R représentent chacun différents substituants , outre les dihydroxy-acides correspondants qui résultent de l'ouverture hydrolytique du cycle lactone.
Le brevet EUA 4.375.475, du 1er mars 1983, A.K. Willard, et al., décrit essentiellement les mêmes structures et est en concordance avec le document EP-24.348 précité.
La demande de brevet européen EP-68.038, publiée le 5 janvier 1983, a pour objet le transénantiomère résolu, le procédé pour le préparer et la composition pharmaceutique le contenant, de formule f ;/tr cn3 de même que le dihydroxy-acide correspondant, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- f ^ La demande de brevet international WO 84/02131, publiée le 7 juin 1984, décrit des analogues de la mé-valonolactone de formule « 4 ;
Z
2 ζ—^η-ζ6 Z2 *3 où l'un d'entre R et est R3^-£ — R4 5 R5 et l'autre est un radical C1_6alcoyle primaire ou secondaire , C^gCycloalcoyle ou phényl - (Cï^^-; X est -(CH0) - ou -CH=CH-; 2 n n est 0, 1, 2 ou 3 ; R6 Z est -CH-CH„-C-CHo-C00H et I 2 | 2
OH OH
r\ R5, R5a et R^ représentent différents substituants .
La demande de brevet international WO 84/02903, publiée le 2 août 1984, décrit des analogues de la mé-valonolactone des formules
R3 X-Z r5& X-Z
çxfé" c# r4 X1 R4
IA IB
H (CH ) - où X est -(CH,) -, C=C q ;
n -(CH, ) H
2 q n est 0, 1, 2 ou 3 et les deux q sont 0 ou bien i 5 /, / l'un est 0 et l'autre est 1 et R6
Z = -CH-CH--C-CH--COOH
I 2,2
OH OH
La demande de brevet européen EP-142.146, publiée le 22 mai 1985, décrit des oxo-analogues d'agents antihypercholestérolémiques mévinolino'ides ; de formule HO 0 X?
E
Z
où E est -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -(CH2)3-; et Z est 0 XXJ Ό" - ·· cfcT3 »i5)n où les lignes en pointillés représentent des doubles liaisons possibles et il y a 0, 1 ou 2 doubles liaisons.
G. E. Stokker et al. décrivent dans J. Med.
* 6 / ’ l
Chern., 28_ 347-358 (1985) la préparation et l'essai d'une série d'acides 3,5-dihydroxypentanoïques 5-sub-stitués et de leurs dérivés.
W.F. Hoffman et al. décrivent dans J.Med, Chem., 29, 159-169 (1986) la préparation et l'essai d'une série d'acides 7-(aryl substitué)-3,5-dihydroxy- 6-hepténoïques (heptanoïques) et de leurs dérivés lac-toniques. L'un des composés préférés de la série décrite est de formule ”χχ° F—/ CHo0 ( C1
Λ-y YY
il G.E. Stokker et al. décrivent dans J. Med. Chem., 29_, 170-181 (1986) la synthèse d'une série d'acides 7-[(1,11-biphényl)-2-yl 3,5-disubstitué]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïques et de leurs lactones. Deux des composés préférés mentionnés dans cet article sont des formules XX X3’ 'öd·
Cl CHj /.....
7 * ΐ
Le brevet EDA 4.613.610, du 23 septembre 1986, J.R. Wareing décrit des pyrazoles analogues de la mévalonolactone et leurs dérivés utiles pour le traitement de 1'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose et répondant à la formule générale r6 ! *5 —R? R2 R1 où X est -(CH,) -, -CH=CH- -CH=CH-CH, ou -CH0-CH=CH-; z n z z n est 0, 1, 2 ou 3 et , R^, R^, R^, R^, R^, R^ et Z représentent différents substituants.
Aucun des brevets et articles cités ne décrit ni ne suggère la possibilité de préparer les composés de la présente invention. Les composés de la présente invention qui contiennent un radical tétrazole ont ainsi une particularité de structure qui les rend sensiblement différents des composés déjà connus.
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet les nouveaux tétrazoles intermédiaires de formule
J
/ 8 R5 RA-P +-R6 i où R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B sont tels que définis ci-après, qui sont utiles pour la préparation d'inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase et qui sont précieux pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de 1'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. La présente invention a aussi pour objet les procédés pour préparer les composés de formule I.
DESCRIPTION DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet les nouveaux tétrazoles intermédiaires qui sont utiles pour la préparation d'agents antihypercholestérolémiques et qui répondent à la formule R5 R4-Ç^}- R6 jtVch, r1 w
T
/ 9 où R·*" et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^alcoyle, C. alcoxy ou trifluorométhyle; ^- 42 3 5 6 R , R , R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^al-coyle ou 4alcoxy; B représente un atome d'hydrogène ou radical C^_gal-coxycarbonyle, CF^Y ou CF^Z; Y représente un atome d'hydrogène ou radical hydro-xyle ou bien X; o _ii
Il -in @O» Z représente -P-(OR )0 ou -P— RI". ; 2 v^ll X représente un radical bromo, chloro ou iodo; R1^ représente un radical C, .alcoyle; et 11 , R représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux radicaux ^alcoyle ou chloro.
La présente invention a aussi pour objet les procédés pour la préparation des composés de formule I et les procédés pour la préparation d'agents antihyper-cholestérolémiques des formules R5 R4X- i-R6 r3 °H 0H 0 2j^yyWs^v^soR7
"V
R1 \_ / N—N __ lia / ï ίο R5 R4-P jj-R6 J*
Rl W
N N I][b , 1 4 ou R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical ^alcoyle, C-^ alcoxy ou trifluorométhyle; 2 3 5 6 R , R , R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^-al-coyle ou C^^-alcoxy; n représente 0, 1 ou 2 ; et R représente un atome d'hydrogène, un radical ester hydrolysable ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les termes "C^_^alcoyle", "C1_6alcoxycarbo-nyle" et "C^ ^alcoxy" désignent dans la présente description et les revendications (sauf indications contraires dans le contexte) des radicaux alcoyle ou al-coxy en chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-bu-tyle, amyle, hexyle, etc. De préférence, ces radicaux comptent 1 à 4 atomes de carbone et plus avantageuse-ment 1 ou 2 atomes de carbone. Sauf indications contraires dans le cas particulier, le terme "halogène" désigne dans le présent mémoire et les revendications le chlore, le fluor, le brome et l'iode et le terme "halogénure" désigne dans le présent mémoire et les revendications un anion chlorure, bromure ou iodure.
Le terme "cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable" désigne dans le présent mémoire * 11 et les revendications les sels de métaux alcalins non toxiques comme les sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium, le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques telles que les trialcoyl-amines, la dibenzylamine, la pyridine, la N-méthylmor-pholine, la N-méthylpipéridine et d'autres amines qui ont été utilisées pour la formation de sels d'acides carboxyliques. Sauf indications contraires , .le terme "un radical ester hydrolysable" désigne dans le présent mémoire et les revendications un radical ester qui est physiologiquement acceptable et qui est hydrolysable dans les conditions physiologiques, comme un radical C^_galcoyle, phénylméthyle ou pivaloyloxyméthyle.
Il convient d'entendre que dans les composés des formules lia et Ilb, toutes les doubles liaisons ont la configuration trans, c1 est-à-dire (E) , comme indiqué dans les formules de structure utilisées.
12 3
Dans les composés de formule If R , R , R f 4 5 6 ^ R , R et R indépendamment, représentent de préférence un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C, .al- 1 1-4 4
coyle ou C1 .alcoxy. Plus avantageusement, R et R
% 2 3 5 représentent des atomes d'hydrogène et R , R , R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy et le plus utilement, R^ et R^ représentent des atomes d'hy-2 3 5 6 drogène et R , R , R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, méthyle ou méthoxy. Il est préféré que B représente un atome d'hydrogène ou radical éthoxycarbonyle, CI^Y, où Y représente de préférence un atome d'hydrogène ou radical hydroxyle, chloro ou bromo, ou bien CH^Z, où Z représente de préférence un radical bromure de triphénylphosphonium ou phosphonate de C^_2alc°yle·
Les composés antihypercholestérolémiques des formules IIA et Ilb peuvent être préparés suivant dif- f 12 / férents procédés et de préférence en utilisant les intermédiaires de formule
R3v I CHO
III
R2*+JT T
^ W 3 où R^, , R^, R^, R^ et sont tels que définis ci- dessus. Ainsi, la présente invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule I et des procédés perfectionnés pour préparer les composés de formule III.
Les composés de formule III peuvent être préparés suivant différentes techniques, de préférence au départ d'un composé de formule IV
R5 R*-^R6 * ” ai fa où R^, R^, R^, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci- dessus et ο R représente un atome d'hydrogène ou radical C^_g-alcoxycarbonyle ou méthyle.
Les composés de formule IV peuvent être pré- ' 7 13 parés à partir des benzophénones éventuellement substituées de formule V par alcoylation au moyen du 1-mé-thyltétrazole convenablement 5-substitué de formule VI, puis par déshydratation de l'alcool tertiaire résultant de formule VII, comme illustré au schéma de réaction 1.
* ί 14
Schéma de réaction 1 t>8
*3 *4 X
r1 0 R
VI
V
R5 RA"^^-r6 R\ X^°H R8 r2 x 711 /^.C.3
R5 V
lé-j^jj-R6 K3. Y R8 ^ΛΎ 17 »r^ irç-CH, w 3 r 15 12 3
Dans le schéma de réaction 1, R , R , R , R , R^ , R^ et R® sont tels que définis ci-dessus. Les benzophénones éventuellement substituées de formule V peuvent être préparées par la réaction de Friedel-Crafts générale et bien connue d'un aryle substitué sous l'effet catalytique d'un acide de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium, dans le tétrachlorure de carbone à environ 0eC. De nombreuses benzophénones substituées sont connues et leur préparation est décrite dans la littérature, tandis que beaucoup d'autres sont disponibles dans le commerce. Par exemple, beaucoup des composés de départ de formule V sont décrits par G. Olah dans Friedel-Crafts and Related Reactions,
Vol. 3, Part 1 and 2, Interscience Publishers, New York, 1964, et dans les références qui y sont données. La réaction de Friedel-Crafts peut donner un mélange de benzophénones et, s'il en est ainsi, le mélange peut être fractionné suivant des techniques classiques et bien connues.
g
Les composés de départ de formule VI où R est un atome d'hydrogène sont disponibles dans le commerce, tandis que les composés de départ dans lesquels 8 * R est un radical C^ ^alcoxycarbonyle ou méthyle peuvent être préparés par réaction du 1,5-diméthyltétra-zole avec une base forte, comme le butyllithium, à une température d'environ -70°C à environ 0“C, après quoi l'anion résultant est ajouté à du chloroformiate d'é-· thyle ou de l'iodure de méthyle, respectivement ou mis à réagir avec ceux-ci comme décrit ici.
Le 1-méthyltétrazole 5-substitué approprié de formule VI peut être mis à réagir avec une base forte, comme le n-butyllithium,à des températures d'environ -20eC à environ -78eC et de préférence d'environ -40°C à environ -78°C dans un solvant organique inerte, par exemple de tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, 16 t le 1,2-diméthoxyéthane et ainsi de suite. L'anion résultant de formule VI peut être mis à réagir ensuite avec la benzophénone de formule V voulue pour donner l'alcool tertiaire correspondant de formule VII.
Les composés de formule IV peuvent être préparés à partir des composés de formule VII suivant les techniques de déshydratation classiques. La déshydratation peut être exécutée par chauffage de l'alcool de formule VII dans un solvant organique inerte approprié, par exemple le toluène, le benzène ou le xylène, avec une petite quantité d'un acide organique ou minéral, comme l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique, en présence d'un agent déshydratant, par exemple Na2SC>4, MgSC>4, un tamis moléculaire etc. ou bien, de préférence, l'eau qui est formée est chassée par azéotropie à l'aide d'un piège de Dean et Stark ou d'un appareil semblable. En variante, l'alcool de formule VII peut être simplement chauffé avec de l'hy-drogénosulfate de potassium à environ 190°C.
Dans l'exemple spécifique où R est un radical éthoxycarbonyle, la réaction du l-méthyl-5-tétra-zolylacétate d'éthyle avec une benzophénone de formule V peut être exécutée en présence de tétrachlorure de titane et de tétrachlorure de carbone pour donner directement et en un stade l'oléfine correspondante de formule IV.
Les aldéhydes préférés de formule III peuvent être préparés suivant différents procédés à partir des composés de formule IV suivant la nature du substituant R intervenant dans le procédé. Ainsi, il est évident pour le spécialiste en la matière que les composés de
Q
formule IV où R est un radical éthoxycarbonyle (la), un atome d'hydrogène (le) ou un radical méthyle (Id) peuvent être convertis en les aldéhydes de formule III comme indiqué au schéma de réaction 2.
' t , 17
Schéma de réaction 2 •L. t» »‘-fl·*·_) **-Q-*·
RV\^L/C02C2H5 *L JL ^ CH,OH
*2"tJ X r2ÔjT ib ** \ f-™* * n
N=*N
R?^. RV\ R4-H ^4* R6 RMl jl” R6 ^ RVjîs^1^CHO in
Ir^N-CH ir^N-CH, R1 \ / 3 R1 V / 3
N-N
le f R?^ R3! R^^-R6 _ R4 R6 CH2Br 3*^ n^N-CH 1^^ N^N-CH.
Rl V J 3 *l W 3
Id ' t t 18 12 3
Dans le schéma de réaction 2, R , R , R , 4 5 6 R , R et R sont tels que définis ci-dessus. Les alcools de formule Ib peuvent être préparés, de préférence, en un stade par réduction de l'ester tétra-zolique de formule la à l'aide d'agents réducteurs tels que l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant inerte non réductible tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à basse température et de préférence à environ -78°C. Les alcools allyli-ques résultant de formule Ib peuvent être ensuite oxydés aisément à l'aide d'agents oxydants classiques tels que le chlorochromate de pyridinium dans un solvant inerte, de préférence le chlorure de méthylène, à la température ambiante pour donner l'aldéhyde recherché de formule III.
Les composés de formule le peuvent être convertis directement en les aldéhydes de formule III par réaction de l'anion de formule le, qui est formé in situ dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou le 1,2-diméthoxyéthane, au moyen d'une base forte telle que le n-butyllithium, avec le formiate d'éthyle.
Les composés de formule III peuvent aussi être préparés à partir des composés de formule Id par réaction des composés de formule Id avec le N-bromo-succinimide en présence d'un catalyseur tel que l'azo-bis-isobutyronitrile ou le peroxyde de benzoyle dans le tétrachlorure de carbone, puis par réaction du bromure allylique résultant de formule le avec le 2-nitro-propane suivant le mode opératoire général décrit ici et dans Org. Syn. Coll. Vol. IV, 932. En variante, le bromure allylique de formule le peut être préparé à partir de l'alcool de formule Ib par réaction, avec le tétrabromure de carbone et la triphénylphosphine.
Les composés préférés de formule III peuvent r 19 être convertis en les composés préférés des formules lia et Ilb suivant les modes opératoires généraux décrits dans le brevet de même date de la Demanderesse intitulé "Tétrazoles antihypercholestérolémiques11. L'utilisation des aldéhydes de formule III est illustrée au schéma de réaction 3.
' t 20
Schéma de réaction 3 R5. Rs /"O·**_ *i f ya3 IFH Nül/
111 R5 VIII
R3 ?H 0 0 k or9 ix r17^ iA?-ch3 lî^=Jî R5
r3 <1 OH OH 0 X
-* or9 itVch,
W
"ml· Composés des formules lia et Ilb ' t 21
Dans le schéma de réaction 3, R1, R2, R3, R4, R et R sont tels que définis ci-dessus et R est un radical ester hydrolysable. En règle générale, les aldéhydes de formule III peuvent être convertis en les aldéhydes diéniques de formule VIII où n représente 1 par réaction avec environ un équivalent de triphényl-phosphoranylidène acétaldéhyde dans un solvant organique inerte, comme le benzène, le toluène, le tétrahy-drofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane et ainsi de suite. Pour la commodité, la Demanderesse préfère exécuter la réaction à la température de reflux. Si la chose est souhaitée, l'aldéhyde diénique de formule VIII où n représente 1 peut être mis à réagir avec un second équivalent de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde pour donner l'aldéhyde triénique de formule VIII où n représente 2.
L'avant-dernier intermédiaire de formule IX où R représente un radical ester hydrolysable peut être préparé à partir de l'aldéhyde correspondant de formule VIII par réaction avec le dianion de l'ester acétoacétique engendré in situ, comme décrit ici. La réaction peut être exécutée dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne, à basse température de -78°C à environ 0eC et de préférence d’environ -78°C à environ -40eC, jusqu'à achèvement sensible de la réaction.
L'ester cétonique de formule IX peut être réduit en le dihydroxy-ester de formule lia par réduction du radical céto au moyen d'agents réducteurs bien connus, par exemple le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrate de sodium, le borohydrure de zinc, le diisoamylborane, le diborane, l'ammoniac-borane, le t-butylamine-borane, le pyridine-borane, le tris-s-butylborohydrure de lithium et d'autres agents réducteurs analogues qui ne réduisent pas le ' t 22 radical ester carboxylique ni ne l'hydrolyse. De préférence, la réaction est exécutée de façon stéréospécifique par réduction stéréospécifique en deux stades afin de maximaliser la production de 1'érythro-isomère préféré du composé de formule lia. La réduction stéréospécifique d'un composé de formule IX est exécutée au moyen de trialcoyl(substitué)boranes, de préférence le triéthylborane, ou bien d'alcoxydialco-ylboranes, de préférence le méthoxydiéthylborane ou 11éthoxydiéthylborane [Tetrahedron Letters , 28 , 155 (1987)] à une température d'environ -70°C jusqu'au voisinage de la température ambiante. Le complexe qui est formé est ensuite réduit par le borohydrure de sodium à des températures d'environ -50°C à environ -78°C dans un solvant organique inerte, comme le tétra-hydrofuranne, l'éther diéthylique ou le 1,2-diméthoxy-éthane, mais de préférence le tétrahydrofuranne. La réduction est ensuite achevée par addition de méthanol. Le composé résultant de formule X peut être converti ensuite en les composés des formules générales lia et Ilb d'une manière classique et bien connue du spécialiste en la matière.
Suivant une variante de la préparation des composés des formules lia et Ilb, l'invention a aussi pour objet les intermédiaires des formules If et Ig, comme indiqué par le schéma de réaction 4.
23
Schéma de réaction 4 R5
Rt|?j]-Rs tT « Λ11
. R3 1 CH —P—R11 )P
R 2 f^YY * N»11
R,0-R‘ ^ " Y
V R \f-N If
Vv^A^CHgBr
Ri Y Jk“*
Rl W
T r4-P +Ur6 r3 δ V^^s^CHg--P—< OR10 )
r2-£ |f T
>k ^ch3 ffy^Nr 3 R \ - / V=-N ig 12 3
Dans le schéma de réaction 4, R , R , R , 4 5 6 R , R et R sont tels que definis ci-dessus. Le bromure allylique de formule le peut être mis à réagir de façon classique avec des phosphines telles que la triphénylphosphine dans un solvant organique inerte, comme le cyclohexane, pour donner le sel de phosphonium de formule If où R représente un radical phényle qui est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C1_4alcoyle ou chloro et X représente un radical bromo, chloro ou iodo. En variante, le bromure allylique de formule le peut être mis à réagir de façon classique avec des phosphites, comme le phosphite de triméthyle ou le phosphite de triéthyle, à l'état non dilué ou bien dans un solvant organique inerte, et de préférence t 24 à l'état non dilué, pour donner un phosphonate de formule Ig où représente un radical C^_4alcoyle.
Les intermédiaires des formules If et Ig peuvent ensuite être convertis en les composés anti-hypercholestérolémiques des formules lia et Ilb par une série de réactions illustrées au schéma de réaction 5.
25
Schéma de réaction 5 fl2_ Γ |T T If Ou Ig 1Γ N-CH* R \ } 3
N=-N
OR12 OR'2 O
y 0 5 n R5 R4 -f^L- R6
r3 OR12 OR12 O
R2-K J T 0R XII
h*N-CH- 11 u 3
R5 T
3 ~ y^~ OH OH o OR9 x
Rl w“3 26 ✓ 12 3
Dans le schéma de réaction 5, R , R , R , 4 5 6 , 9 R , R et R sont tels que définis ci-dessus, R re- ✓ 12 présente un radical ester hydrolysable, R représente un radical ^t-butyldiphénylsilyle et Z représente -p(0) -(OR·*·^ ) _ ou -ÿiR·1·1 ) où R"*"® représente un ^ 11 ^ radical C^_^alcoyle, R représente un radical phényle qui est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^_4alcoyle ou chloro et X représente un radical bromo, chloro ou iodo. Le sel de phosphonium de formule If ou le phosphonate de formule Ig peut être mis à réagir avec l'aldéhyde silyl-protégé de formule XI qui est lui-même préparé suivant les procédés décrits dans Tetrahedron Letters 25, 2435 (1984), ainsi que dans le brevet EUA 4.571.428, pour donner le composé silyl-protégé de formule XII. La réaction peut être exécutée dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne ou le N,N-diméthylformamide, en présence d'une basé forte, par exemple le diisopropyl-amidure de lithium, le t-butylate de potassium ou le n-butyllithium, à une température d'environ -78“C à environ 0°C. Le composé de formule XII peut être ensuite désilylé suivant des techniques classiques, par exemple au moyen d'acide fluorhydrique à 48% ou, de préférence, au moyen de fluorure de tétrabutylammo-nium dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne ou 1'acétonitrile, en présence d'une faible quantité d'un acide organique,pour donner les érythro-composés de formule X. Le composé résultant de formule x peut être converti ensuite en les composés des formules générales lia et Ilb de manière classique connue du spécialiste en la matière.
Dans une forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule I sont de formule 27 A » rTjr6 λwa3
'KâK
1 2 3 4 S 6 où Rx, R , R , R4, R3 et R° représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, méthyle ou mé-thoxy et B représente un atome d'hydrogène ou radical C^_g-alcoxycarbonyle.
Dans une autre forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule I sont de formule R5 **-Q-R6 JL CH2’Y r2"0a ITïl-CH-
* W
12 3^5 6 ou RX, R , R , R4, R3 et R , indépendamment, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical fluoro, méthyle ou méthoxy; Y représente un atome d'hydrogène ou radical hydro-xyle ou X, et X représente un radical bromo, chloro ou iodo.
28
Dans encore une autre forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule I sont de formule
Ra R4-^ jJ-R6 ** V Jv'"’ R1 \ _ /
N—N
2 2 3 4 5 6 où R , R , R , R , R et R°, indépendamment, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical fluoro, méthyle ou méthoxy et Z représente -p (0) - (OR10 ) „ ou -ViR11 ) ..jPoù R10 ^ ✓ ±1 représente un radical méthyle ou éthyle; R représente un radical phényle et X représente un radical bromo.
Les composés des formules lia et Ilb sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, qui est l'enzyme limitant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol,et sont par conséquent des suppresseurs sélectifs de la biosynthèse du cholestérol chez les animaux, y compris l'être humain. Par conséquent, ils sont utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de 1'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. L'activité biologique des composés des formules lia et Ilb peut être mise en évidence par l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol chez le rat. Inhibition aiguë de la biosynthèse du cholestérol in vivo chez le rat
On maintient des rats mâles Wistar (160 à 29 200 g, hébergés à 2 par cage) au régime normal (Purina Rat Chow et eau à volonté) pendant au moins 7 jours avec un programme d'éclairage inversé (obscurité de 7 h 00 du matin à 5 h 00 de l'après-midi). On retire les aliments 15 heures avant l'administration. On administre les composés à 8 h 00 du matin par intubation intragastrique au moyen de 0,5 à 1,0 ml de solution des sels de sodium, des lactones ou des esters des composés à essayer dans de l'eau ou dans du propy-lèneglycol. Les animaux témoins reçoivent des volumes égaux du véhicule.
On injecte par voie intrapéritonéale 0,9 ml de NaCl à 0,9% contenant environ 120par kg de poids du corps de [1-^C] acétate de sodium (1 à 3 mCi/millimole) 30 minutes après l'administration des substances expérimentales. Après une durée de 60 minutes pour l'incorporation, on sacrifie les rats et on recueille le foie et des échantillons de sang.
On prend des aliquotes de plasma (1,0 ml) obtenues par centrifugation du sang additionné d'héparine et d'EDTA et des aliquotes d'homogénats de foie (correspondant à 0,50 g de foie en poids humide) pour la détermination des 3-hydroxy-stérols marqués radio-actifs. On isole les stérols des échantillons de foie suivant le procédé de Kates décrit dans Techniques in Lipido-logy (M. Kates, éditeur) pages 349, 360-363, North Holland Publ. Co. , Amsterdam, 1972, tandis qu'on saponifie les échantillons de plasma directement, après quoi on isole les stérols précipitables par la digito-nine. On détermine quantitativement les stérols marqués au par comptage des scintillations en milieu liquide (avec correction de l'efficacité). On calcule le pourcentage moyen d’inhibition du "^C incorporé au cholestérol du foie et du plasma pour les groupes d'animaux traités et on le compare aux valeurs moyennes 30 des témoins effectués simultanément.
Par conséquent, l'essai ci-dessus donne des informations sur l'aptitude des substances expérimentales à supprimer la biosynthèse de novo du cholestérol in vivo chez le rat après administration par voie orale. Par exemple, dans l'essai ci-dessus, le composé de l'exemple 9 a une dose inhibitrice à 50% (DE,-q ) pour le cholestérol tant du plasma que du foie qui est comparable aux valeurs relevées pour la mévinoline (lovastatine) suivant un mode opératoire semblable [Alberts, e^t ad. , Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 3957-3961 (1980)].
DESCRIPTION DE FORMES DE REALISATION SPECIFIQUES
Dans les exemples ci-après, toutes les températures sont données en degrés Celsius. Les points de fusion sont mesurés au moyen d'un appareil Thomas-Hoover à point de fusion en capillaire et les points d'ébullition sont mesurés sous des pressions spécifiques (mm Hg), ces deux températures étant non corrigées. Les spectres de résonance magnétique du proton (½ RMN) sont relevés sur un spectromètre Bruker AM 300, Bruker WM 360 ou Varian T-60 CW. Tous les spectres sont déterminés dans le CDCl^, le DMSO-d^ ou le I>20' sauf indication contraire, et les déplacements chimiques sont donnés en unités S à champ décroissant par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne et les constantes de couplage entre protons sont données en Hertz (Hz). Les profils de multiplicité sont désignés par s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, 1 pour pic large et dd pour doublet de doublet. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du carbone-13 ( C RMN) sont relevés sur un spectromètre Bruker AM 300 ou Brucker WM 360 avec découplage du proton à large bande. Tous les spectres sont relevés 31 dans le CDCl^, le DMSO-dg ou le D2O, sauf indication contraire avec référence interne de deutérium et les déplacements chimiques sont donnés en unités S à champ décroissant par rapport au tétraméthylsilane.
Les spectres infrarouges (IR) sont relevés au moyen d'un spectromètre à transformée de Fourrier Nicolet MX-1 de 4000 cm-1 à 400 cm-1, calibré sur l'absorption d'un film de polystyrène à 1601 cm ^ et sont exprimés en centimètres réciproques (cm ^). Les intensités relatives sont indiquées par F (fort), m (moyen) et f (faible).
Les spectres de masse après chromatographie gazeuse (GC-MS) sont déterminés sur un spectromètre de masse à quadrupôle avec chromatographe gazeux Finnigan 4500 à un potentiel d'ionisation de 70 eV. Les spectres de masse sont relevés aussi sur un appareil Kratos MS-50 suivant la technique du bombardement par atomes rapides (FAB).Les spectres de masse sont exprimés sous la forme: ion parent (M+) ou ion pro-toné (M+H)+.
La chromatographie en couche mince (CCM) analytique est exécutée sur des plaques de gel de silice pré-enduites (60F-254) et visualisée en lumière UV, par les vapeurs d'iode et/ou par coloration avec l'un des réactifs suivants: (a) acide phosphomo-lybdique méthanolique (2%) et chauffage; (b) réactif (a) suivi :de sulfate de cobalt à 2% dans le 5M
et chauffage. La chromatographie sur colonne, dite aussi chromatographie éclair sur colonne,est exécutée dans une colonne de verre avec du gel de silice finement divisé (32 à 63y*m,sur gel de silice H) sous des pressions un peu supérieures à la pression atmosphérique, avec les solvants indiqués. Toutes lés évaporations de solvant sont effectuées sous pression réduite. Tel qu'il est utilisé ici, le terme hexanes désigne 32 un mélange d'hydrocarbures isomères en c,- comme spécifié 6 par 1'American Chemical Society et le terme atmosphère "inerte" désigne une atmosphère d'argon ou d'azote, sauf indication contraire.
EXEMPLE 1 2-Cyano-3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-propénoate d1 éthyle On chauffe au reflux, en séparant l'eau au moyen d'un piège à eau de Dean et Stark, un mélange de 20,0 g (92 millimoles) de 4,4'-difluorobenzophénone et de 11,0 g (97 millimoles) de cyanoacétate d'éthyle dans un émlange de 100 ml de benzène sec et de 20 ml d'acide acétique glacial contenant une quantité catalytique de /S-alanine (0,9 g). La séparation de l'eau est rapide au cours des deux premières heures (collecte de 0,4 ml de couche aqueuse), mais se ralentit ensuite. On poursuit la distillation azéotropique pendant 14 jours. La CCM analytique, avec élution au moyen de 10% d'EtOAc dans les hexanes (v/v) (plaque Merck, 0,25 mm de Silica gel-F) indique deux taches à Rf = 0,2 (produit recherché) et à R^ = 0,45 (4,4'-difluorobenzophénone de départ). On lave le mélange de réaction brut à l'eau (40 ml x 2) et on soumet le mélange des liqueurs aqueuses à l'extraction avec de 1'EtOAc (150 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite pour faire cristalliser le produit en cristaux cubiques pâles. On recueille le produit brut qu’on lave avec du 1:1 EtOAc dans les hexanes (v/v), puis qu'on recristallise dans l'hexane: acétate d'éthyle 8:1 (v/v) pour recueillir 15,2 g (56,3%) du composé annoncé au titre de pureté analytique; P.F. = 114-116°.
IR (KBr)o : 3000 (F), 2225 (F), 1931 (TF), Π1 3.X η 1605 (F), 1513 (F), 1250 (F), 844 (F) crn .
λΗ RMN (CDC13) $ : 1,19 (3H, t, J=7,l Hz), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 33 (2H, m).
13C RMN (CDC13) ôi 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, 2J =22,7 Hz), 115,88 (d, 2JC_F= 22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC_F=9,1 Hz), 132,66 (d, 3Jc_p= 9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, ^ _=
C—F
252,9 Hz), 164,52 {d, XJ_ ,,=254,0 Hz), 166,65 ppm.
L“C
Analyse pour ci8H13N02F2 calculé C, 69,01; H, 4,15; N, 4,47% trouvé C, 68,91; H, 4,15; N, 4,62% EXEMPLE 2 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propé-noate d'éthyle
On introduit dans un ballon à fond rond sec de 50 ml 5,0 g (16,0 millimoles) de 2-cyano-3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-propénoate d'éthyle, puis 8,0 g (24,1 millimoles) d1azidotributylstannane [préparé suivant le procédé décrit dans Rev. Trav. Chim. 81. 202-5 (1962)] et 2,0 ml de toluène de la qualité "réactif".
On agite le mélange hétérogène et on le chauffe au reflux (110°C) au bain d'huile derrière un écran de sécurité. Le composé de départ solide se dissout graduellement en formant un sirop épais jaunâtre pâle et on agite le mélange homogène qu'on chauffe au reflux pendant 20 heures. La CCM analytique avec élu-tion au moyen de 20% de MeOH dans le CHCl^ (v/v) indique le produit à Rf=0,26 (.traînée). On dilue le mélange de réaction brut avec un volume égal .d'éther diéthyli-que et on le verse dans une solution aqueuse saturée de KF vivement agitée (200 ml contenant 2 ml de HBF^ à 48%). Peu après l'addition, on observe un volumineux précipité (Bu^SnF) et on laisse l'hydrolyse progresser pendant 16 heures. On filtre la suspension et on extrait le filtrat à 1'EtOAc (100 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite. On fait 34 cristalliser le composé annoncé au titre à partir du concentré pour obtenir 4,54 g (77%) du composé blanc analytiquement pur, P.F. 159-161°.
IR (KBr) i> : 3438 (1), 1713 (TF), 1600 (F), 1510 (F), 1238 (F), 841 (F) cm"1.
1H RMN (CDC13) £ : 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, Tl); 13C RMN (CDCl-^tf: 166,52, 163,54 (d, ^ “ 250,7 Hz), 163,46, (d, IJC_F=262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2J =67,2 Hz), 131,59 (d, 2J = 66,4 Hz), 115,75 (d, 3Jc_p=18,9 Hz), 115,45 (d, 3Jc_p= 18,1 Hz) 62,11, 13,47 ppm.
Analyse pour cigH14F2N4°2 calculé C, 60,27; H, 4,06; N, 15,50% trouvé C, 60,67; H, 3,96; N, 15,72% EXEMPLE 3 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle
On ajoute en une fois 100 mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile minérale, 2,5 millimoles) à une solution de 0,5 g (1,40 millimole) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle dans 100 ml de benzène sec à 45e sous argon.
On agite la suspension grisâtre à 45° pendant 30 minutes, puis on y ajoute 1 ml (16,1 millimoles) d'io-dure de méthyle, et on obture le ballon au moyen d'un bouchon de caoutchouc. On laisse l'alcoylation se poursuivre à 40-45° pendant un total de 4 jours. La CCM analytique avec deux élutions au moyen de 20% d'EtOAc dans les hexanes révèle uniquement deux produits isomères à R^ = 0,16 (isomère majeur) et R^ = 0,22 (isomère mineur). On lave le mélange de réaction brut avec un volume égal d'eau et on extrait la phase aqueuse en retour une fois avec 50 ml d'éther diéthylique. On combine les couches organiques, on 35 les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le produit brut.
On reprend le mélange des produits bruts préparé comme décrit ci-dessus (5,0 g) dans 20 ml d'acétate d'éthyle chaud qu'on additionne de 40 ml d'hexanes chauds. On laisse la solution limpide refroidir lentement jusqu'à la température ambiante pour obtenir 2,16 g (52%) du composé annoncé au titre se présentant en grandes aiguilles incolores, P.F. 144-145e .
IR (KBr) »> : 1713 (TF), 1600 (F), 1513 (F), max .
1325 (F), 1163 (F), 838 (F) cm ; 1H RMN (CDC13) è : 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz) 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J=7,l Hz); 13C RMN ( CDC 1-, ) (J: 165,44, 163,6 (d, „=
.3 CF
250,7 Hz), 163,4 (d, ΛΙ =252,9 Hz) 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3J =8,3 Hz), 115,94 (d, 3JC_F= 21,9 Hz), 115,64 (d, ^Jc_p=22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm;
Analyse pour £19^-1^2^02 calculé C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13% trouvé C, 61,63; H, 4,45; N, 15,21% EXEMPLE 4
Acide 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)-2-propénoïque
On ajoute une solution d'hydroxyde de lithium 3 molaire dans l'eau (9 ml) à une solution de 4,0 g (10,8 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 20 ml de tétrahydrofuranne à 0e (bain d'eau glacée). On laisse la réaction de saponification se poursuivre jusqu’au lendemain (environ 16 heures) pour obtenir une solution homogène limpide.· La CCM analytique avec deux élutions au moyen de 30% d'acétate d'éthyle dans les 36 hexanes (v/v) indique le produit recherché à l'origine. On acidifie le mélange de réaction brut par addition de 10 ml d'une solution de HCl 3 molaire et on extrait la matière organique deux fois dans l'acétate d'éthyle (20 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'un solide jaune pâle. Par recristallisation dans un mélange d'EtOAc-hexanes (1:9; v/v), on obtient 3,8 g (100%) du composé annoncé au titre; P.F. 205-206°.
IR ( KBr ) -o max : 3438 (1), 2900 (1), 1725 (F), 1713 (F), 1600 (F), 1501 (F), 1231 (TF), 1156 (F), 850 (F) cm-1; 1H RMN (CDC13)cÎ : 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s); 13C RMN (CDC13)cT: 166 ,57, 163,3 (d, 249,9 Hz), 163,03 (d, 1Jc_p=250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3J =8,3 Hz), 131,28 (d, 3J =9,1 Hz) 117, 115,7 (d, 3Jcp=22,6 Hz), 115,4 (d, Jc_p=22,6 Hz), 33,6 ppm;
Analyse pour ci7Hi2F2N4°2 calculé C, 59,05; H, 3,53; N, 16,37% trouvé C, 59,54; H, 3,58; N, 16,27% EXEMPLE 5 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal A. Chlorure de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoyle
On ajoute en une fois 4 ml (46,0 millimoles) de chlorure d'oxalyle purifié (redistillé sur CaH3) à une solution de 3,8 g (11,0 millimoles) d'acide 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoïque sec (0,1 mm Hg à 80°) dans 20 ml de chlorure de méthylène sec. On chauffe le mélange de réaction graduellement jusqu'à la température de re 37 flux en 2 heures. On évapore le mélange sous pression réduite pour chasser le solvant volatil, puis on chasse le chlorure d'oxalyle en excès sous vide (20 mm Hg) à la température ambiante pendant 2 heures et sous vide poussé (0,1 mm Hg) à 50°C pendant 16 heures, pour recueillir le composé annoncé au titre.
B. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-2-propénol
On dissout le chlorure d'acyle préparé au stade A dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on le refroidit à -78° sous argon. On ajoute à cette solution brunâtre pâle à -78° 8,0 ml d'hydrure de lithium-aluminium en solution dans du THF (1,0 molaire). La CCM analytique après 15 minutes ne révèle qu'une seule tache mobile à R^ = 0,23 (50% EtOAc dans les hexanes v/v). On dilue le mélange de réaction brut avec du H2S04 2M (20 ml). On extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 3,64 g (100%) du composé annoncé au titre. On utilise l'alcool ally-lique brut immédiatement au stade suivant sans autre purification. MS (CI): m/e = 328 pour (M+H)+; IR (KBr)O :3388 (Tl), 1600 (F), 1501 (F), max .
1225 (F), 1156 (F), 838 (F), 750 (F), cm"1; 1H RMN (CDC13) $ : 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, 1), 3,42 ( 3H, s), 3,75 (1H, 1, échangeable avec D20); 1H RMN (DMSO-dg)é : 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,54 (3H, s) PPm C. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal
On ajoute en une fois 2,6 g (12,0 millimoles) de chlorochromate de pyridinium à une solution vivement agitée de 3,64 g de l'alcool allylique brut [préparé 38 au stade B] dans 40 ml de chlorure de méthylène, à la température ambiante. La CCM analytique immédiatement ensuite révèle environ 50% de produit à R^ = 0,34, conjointement avec le composé de départ à Rf = 0,14 (élution avec 50% EtOAcihexanes v/v). On laisse l'oxydation progresser à la température ambiante pendant un total de 16 heures au cours desquelles tout le composé de départ est consommé et la CCM ne révèle qu'un seul produit. On filtre la suspension de réaction brute à travers un lit de gel de silice qu'on lave avec 1 litre d'acétate d'éthyle à 10% (v/v) dans les hexanes et 1 litre d'acétate d'éthyle à 20% (v/v) dans les hexanes. Par concentration sous pression réduite, on fait cristalliser le produit recherché pour obtenir 2,7 g (74%) du composé annoncé au titre; P.F. 141-142°. MS (CI): m/e = 326 pour (M+H)+; IR (KBr)o max: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (F), 1600 (F), 1501 (F), 1238 (F), 1156 (F), 850 (F), 750 (F), cm"1; 1H RMN (CDC13) à : 9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, m) , 3,74 (3H, s); 13c RMN (CDC13) S: 188,92, 165,44, 164,68 (d, 1Jc_f=254,4 Hz), 164,10 (d, ^^=255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, 3J =7,5 Hz) 123,70, 116,26 (d, 2Jc_p=21,9 Hz), 116,18 (d, JC_F=22,7 Hz), 34,10 ppm;
Analyse pour ci7Hi2F2N4° calculé C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17% trouvé C, 62,41; H, 3,85; N, 16,98% EXEMPLE 6 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2,4-pentadiénal
On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)propénal (1,0 g, 3,07 millimoles) et de tri- 39 phénylphosphoranylidène acétaldéhyde (0,93 g, 3,07 millimoles) dans du benzène. On chasse le benzène sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 15% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour recueillir 0,7 g du composé annoncé au titre; P.F. 156-157,5°.
Analyse pour ^^9^i4F2N4° calculé C, 64,77; H, 4,01; N, 15,91% trouvé C, 65,13; H, 4,05; N, 15,71% EXEMPLE 7 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d1 éthyle
On ajoute 2,04 ml (16,0 millimoles) d'acé-toacétate d'éthyle en 4 fractions égales à une suspension refroidie (0°, bain d'eau glacée) de NaH (0,64 g, 16,0 millimoles) (à 60% dans l'huile minérale) dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, sous argon. On agite la solution limpide homogène à 0° pendant 30 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte en 15 minutes 6,4 ml de n-BuLi 2,5 molaire (16,0 millimoles). On agite la solution orange du dianion à 0° pendant encore 1 heure. On remplace le bain d'eau glacée par un bain d'acétone et de glace carbonique à -78° et on transfère le dianion à l'aide d'une canule dans une solution dans du THF (20 ml) contenant du 5,5-bis-(4-fluorophényl ) -4- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (2,82 g, 8,01 millimoles). La CCM analytique révèle le produit recherché majeur à = 0,15 (50% d'EtOAc dans les hexanes) et un produit mineur à =0,2. On dilue le mélange de réaction brut avec 40 ml de HCl IN et on extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (50 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite. On purifie le produit recherché par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice qu'on 40 élue avec 20% d'EtOAc dans les hexanes (v/v) pour recueillir 2,26 g (58,5%) du composé annoncé au titre.
SM (CI): m/e = 483 pour (M+H)+.
IR (KBr) i> : 3450 (Tl), 1738 (F), 1725 (F),. 1606 (F), 1513 (TF), 1225 (F), 1163 (F), 844 (F) cm ; 1H RMN (CDC13 ) <5 : 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J-7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=3,9 Hz, échangeable avec D20), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz) ppm; 13C RMN (CDC13) δ : 164,21, 135,98, 132,34 (d, 3Jc_p=8,3 Hz), 131,45 (d, 3Jc_p=9,l Hz), 115,74 (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 115,74 (d, 2Jc_p=21,l Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.
EXEMPLE 8 (,±) -Erythro-9,9-bis- ( 4-f luorophényl ) -3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d1 éthyle
On ajoute en une fois, sous argon, une solution de triéthylborane dans du tétrahydrofuranne (4,8 ml, 4,8 millimoles) à une solution de 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 3-ΟΧΟ-6,8-nonadiénoate d'éthyle (2,19 g, 4,53 millimoles) (séché sous vide poussé à 30e pendant 48 heures) dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0° (bain d'eau glacée). On agite le mélange sous argon pendant 1 heure au total. On remplace le bain réfrigérant d'eau glacée par un bain d'acétone et de glace carbonique et on ajoute du NaBH^ (0,20 g, 5,3 millimoles) en une fois au mélange de réaction. On agite la suspension de réaction à -78° pendant 2 heures pour obtenir une solution jaune pâle, homogène et limpide. On dilue le mélange de réaction brut avec 40 ml de HCl IN, puis on l'extrait à 1'EtOAc (40 mlx 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite pour 41 obtenir le produit à l'état de sirop épais qu'on dilue avec 300 ml de méthanol, après quoi on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 16 heures avant de l'évaporer sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice au moyen de 2 litres d'EtOAc à 30% dans les hexanes comme solvant d'élution. On recueille les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 1,48 g (68%) du composé annoncé au titre.
SM (CI): m/e = 485 pour (M+H)+; IR (KBr ) jj : 3438 (F), 1734 (F), 1600 (F), m 3.x - 1513 (F), 1225 (F), 1163 (F), 844 (F), cm"1; 1H RMN (DMSO-dg)δ : 7,4-7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J=1, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J=5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J=5,5 Hz) 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42, (1H, dd, J=4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J=8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz); 13C RMN (DMSO-d,)<5 : 171,02, 163,51, 163,05, 5 3 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, JJC=F=8,3 Hz), 131,0 (d, 13JC_F=9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, 2Jcf=20,4 Hz), 115,13, (d, 2Jc_p=21,l Hz), 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm;
Analyse pour ^25H26F2^4°4 calculé C, 61,98; H, 5,41; N, 11,56% trouvé C, 61,51; H, 5,67; N, 11,12% EXEMPLE 9 (j;) -Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium On ajoute goutte à goutte 2,54 ml (1,0 équivalent) de solution de NaOH IN à une solution de 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle (1,231 g, 2,54 millimoles) dans 35 ml de tétrahydrofuranne à 0°. La 42 vitesse d'addition doit être suffisamment faible pour empêcher le mélange de réaction de virer à l'ambre foncé ou au rougeâtre. On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes à 0° pour former une solution homogène limpide. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on laisse la saponification progresser pendant encore 1 heure.
La CCM analytique, avec élution au moyen de 20% de MeOH dans le CHCl^ (v/v) révèle le produit recherché à Rf= 0,2. On évapore la majeure partie du solvant organique à environ 10° sous pression réduite (20 mm Hg). On dilue le sirop épais résultant avec 4 ml d'eau et on lyophilise la solution ensuite sour 0,01mm Hg pour obtenir 1,126 g (100%) du composé annoncé au titre, sous la forme du sel sodique qui se révèle contenir environ 1 mole d'eau, P.F. >100°, décomposition.
IR (KBr)Ό : 3400 (Tl), 1600 (F), 1575 max (F), 1513 (F), 1438 (F), 1404 (F), 1225 (F), 1156 (F), 838 (F) cm“1; 1H RMN ( DMSO-dg ) <J : 7,3-7,4 ( 4H, m), 7,06 (1H, 1, échangeable avec ' 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 5,05 (1H, 1, échangeable avec D20), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J=3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J=8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m); 13C RMN (DMSO-dg)S : 175,87, 161,85 (d, 1Jc_p=246,1 Hz), 161,37 (d, ^^=246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, 3Jc_p= 8,3 Hz), 130,97 (d, 3Jc_p=8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 115,12 (d, 2Jc_p=23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm;
Analyse pour C23H21F2N4°4Na H2° calculé C, 55,64; H, 4,67; N, 11,28% trouvé C, 55,24; H, 4,65; N, 10,85% ·* 43 EXEMPLE 10
Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétra-zol-S-yl )-1, 3-butadiényl]tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrann-2-one A. Acide (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadi-énoïque
On ajoute 1,32 ml de solution de NaOH 1,0 - molaire à une solution de (+)-érythro-9,9-bis-(4- fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle (0,64 g, 1,32 millimole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne à 0°. On agite la suspension jaune pâle à 0e pendant 2 heures pour former une solution jaune pâle limpide. On dilue le mélange de réaction brut avec 5 ml de solution aqueuse de HCl (2N) et on extrait la matière organique dans de l'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On combine les extraits organiques, on les sèche sur MgSO. et on
* H
les concentre sous pression réduite en une gomme jaune pâle. On sèche rigoureusement sous vide poussé (0,01mm Hg à la température ambiante pendant 24 heures) le dihydroxy-acide brut avant de le soumettre au stade suivant.
B. Trans-6-[4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran.e-2-one
On dissout l'acide sec du stade A ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène sec sous argon - à la température ambiante, puis on y ajoute 1,7 g (4,0 millimoles) de métho-p-toluènesulfonate de 1-cy-clohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide. La lactonisation s'achève en moins de 15 minutes comme l'indique la CCM analytique (R^ = 0,12) avec élution à trois reprises au moyen de 50% d'acétate d'éthyle dans les hexanes. On évapore la majeure partie du 44 solvant sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'eau (40 ml), puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite pour recueillir 0,54 g (89,7%) du produit. On obtient un échantillon pur du produit par passage sur un lit court de gel de silice qu'on élue avec 40% d'acétate d'éthyle dans les hexanes (v/v) pour obtenir le composé annoncé au titre qui se révèle contenir en viron 2 moles d'eau. SM (CI): m/e = 438 pour (M+H)+; IR (KBr) i) : 3425 (1), 1738 (TF), 1600 (F), 1513 (F), 1225 (TF), 1156 (F), 1038 (F), 838 (F) cm ; 1H RMN (CDC13)<T: 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J=6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J=0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=7,l, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J=4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J=3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J=2,6 H2, échangeable avec D20), 2,00 (1H, dt, J=18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J=2,7, 18 Hz)ppm; 13C RMN (CDCl^i : 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3Jc_p=8 Hz), 132,52, 131,51 (d, 3Jc_f=8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95, (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 115,83 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm;
Analyse pour ^β^Ο^^*“^2^0 calculé C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81% trouvé C, 59,06; H, 4,45; N, 11,25%
On cristallise un échantillon de la lactone ci-dessus dans le cyclohexane-benzène pour obtenir le composé annoncé au titre sous la forme d'un solide cristallin contenant environ 1 mole de benzène; P.F. 105-106°.
Analyse pour C^H^F^OjCgH,.
calculé C, 67,48; H, 5,07; N, 10,85% trouvé C, 67,44; H, 5,23; N, 10,59% 4 45 EXEMPLE 11 4,4-Difluoro-3,3'-diméthylbenzophénone
On ajoute du 2-fluorotoluène (8 ml, 73 millimoles) à un mélange vivement agité de chlorure d'aluminium (61,43 g, 460 millimoles) et de tétrachlorure de carbone (135 ml) à 0°. Après 10 minutes, on ajoute du 2-fluorotoluène (92 ml, 837 millimoles) dans du tétrachlorure de carbone (75 ml) goutte à goutte en 4 heures et on agite le mélange pendant 2 heures à 0e. ATTENTION: une vive réaction spontanée a lieu lors de l'addition du 2-fluorotoluène. On refroidit le mélange à -20° et on arrête la réaction avec du HCl 2N (250 ml). On sépare la couche organique, on la lave à la saumure et on la sèche (MgSO^). On chasse le solvant par évporation et on dissout le résidu dans du benzène (200 ml), puis on y ajoute de l'eau (200ml) et de l'acide acétique (50 ml). Après 15 heures d'agitation, on sépare la couche organique, on la sèche (MgSO^) et on l'évapore. Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient 50 g (49%) du composé annoncé au titre, P.F. 128-130°.
IR (KBr)0 _ : 1650 cm-1.
, max π RMN (CDC13)c5 : 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H);
Analyse pour C]_5Hj_2F20 calculé C, 73,16; H, 4,91% trouvé C, 72,96; H, 4,80% EXEMPLE 12 1,1-Bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)éthanol
On ajoute du n-butyllithium (12,5 ml d'une solution 2,5 M dans l'hexane, 31,2 millimoles) à une solution de 1,5-diméthyltétrazole (2,55 g, 26 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (15 ml) à -78° et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute \ 46 de la 4,4'-difluoro-3,31-diméthylbenzophénone (5g, 20,3 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) et on agite le mélange pendant 1 heure, puis on arrête la réaction avec du HCl 2N (250 ml). On extrait la phase aqueuse dans de l'acétate d'éthyle (50 ml x 3), puis on combine les couches organiques qu'on sèche (MgSO^) et qu'on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 20% (v/v) d'EtOAc dans les hexanes pour recueillir 3,7 g (52%) du produit. Par recristallisation dans 1 ' EtOAc-hexane, on obtient le composé annoncé au titre; P.F. 41-42°.
IR (KBr)o „ : 3400 (1) cm"1; ±H RMN (CDC13) S : 7,20 (d, J=7,l Hz , 2H), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H);
Analyse pour ci8H18F2N4° calculé C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27% trouvé C, 62,73; H, 5,32; N, 16,16% EXEMPLE 13 1,1-Bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)éthène
On chauffe à 195e pendant 1,5 heure un mélange de l,l-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (3,58 g, 10,9 millimoles) et d'hydrogénosulfate de potassium (530 mg).
On refroidit le mélange à 70e et on y ajoute du chloroforme (50 ml). On sépare l'insoluble par filtration et on évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans 1'EtOAc-hexane pour recueillir 3,38 g (100%) du composé annoncé au titre; P.F. 138-139°.
1H RMN (CDC13) δ : 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Analyse pour C^gH^F^N^ calculé C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17% ί 47 HP.......
trouvé C, 66,15; H, 5,05; N, 17,24%.
EXEMPLE 14 3,3-Bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)-2-propénal
On ajoute du n-butyllithium (5,3 ml d'une solution 2,5 M dans l'hexane; 13,25 millimoles) à une solution de 1,l-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (3,58 g, 11,0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) à -78° et on agite le mélange à -78° pendant 0,5 heure. On ajoute du formiate d'éthyle (1,33 ml; 1,22 g, 16,5 millimoles) et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 23° en 1 heure, puis on arrête la réaction avec du HCl 2N (250 ml). On extrait la phase aqueuse dans de l'acétate d'éthyle (50 ml x 3), puis on sèche les couches organiques combinées (MgSO^) et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie au moyen de 20% d'EtOAc dans les hexanes comme éluant pour recueillir 2,2 g (57%) du composé annoncé au titre se présentant en une mousse. SM (CI): m/e = 355 pour (M+H)+; IR (KBr)^ : 1660 cm-1; H RMN (CDC13) <5 : 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Analyse pour ci9H]_q^’2N4° calculé C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82% trouvé C, 64,60; H, 4,70; N, 15,62% EXEMPLE 15 1,1-Bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol
On ajoute du n-butyllithium (48 ml d’une solution 1,89M, 91,0 millimoles) à une solution de 1,5-diméthyltétrazole (8,9 g, 91,0 millimoles) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec à -60e. Après 20 minutes d'agitation, on ajoute de la 2,2',4,4'-tétra- 48 méthylbenzophénone (18 g, 76 millimoles) [préparée suivant le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem.
Soc. . 81. 4858 (1959)] dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite la solution pendant 1 heure au cours de laquelle on la laisse se réchauffer jusqu'à -20e.
On arrête la réaction au moyen de HCl IN, puis on fait une extraction au chloroforme. On sèche les extraits organiques combinés (MgSO^) et on les évapore pour obtenir 22 g du composé annoncé au titre; P.F. 175-177e.
IR (KBr)%> : 3390 (1), 1620 (F), 1460 (F), 1200 (F), 820 (F) cm ; 1H RMN (CDC13) <5 : 7,26 (2H, d) , 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm; 13C RMN (CDC13) ô : 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm;
Analyse pour calculé C, 71,41; H, 7,20; N, 16,67% trouvé C, 70,82; H, 7,26; N, 16,45% EXEMPLE 16 1,l-Bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène
On met au bain d'huile préchauffé à 190° un mélange de 1,l-bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (1,8 g, 5,4 millimoles) et d’hydrogénosulfate de potassium (100 mg) dans un ballon de 50 ml. Après 15 minutes, on laisse refroidir la masse fondue et on ajoute du chlorure de méthylène au * résidu. On sépare les insolubles et on évapore la solution. On cristallise le résidu dans l'éther iso- propylique pour recueillir 1,2 g du composé annoncé au titre; P.F. 143-143,5°.
IR (KBr)O : 2930 (F), 1635 (F), 1620 (F), max 49 1510 (F), 1450 (F), 820 (F), 740 (F) cm-1; 1H RMN (CDC13) J : 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm; 13C RMN (CDC13) J : 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm;
Analyse pour C20H22N4 calculé C, 75,45; H, 6,97; N, 17,60% trouvé C, 75,04; H, 7,03; N, 17,63% EXEMPLE 17 3,3-Bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-2-propénal
On ajoute du n-butyllithium (1,64 ml d'une solution 1,89 M, 3,1 millimoles) à -78e à une solution de 1,1-bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)éthène (1,0 g, 3,1 millimoles.) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 30 minutes d'agitation sous refroidissement, on ajoute du formiate d'éthyle (0,3 g, 4,0 millimoles) et on agite le mélange pendant 2 heures tout en le refroidissant. On arrête la réaction au moyen de HCl IN et on fait une extraction au chloroforme. On sèche les fractions organiques combinées (MgSO^) et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour obtenir 0,9 g du produit sous la forme d'une huile. En triturant l'huile dans l'éther isopropylique, on obtient sous la forme d'un solide le composé annoncé au titre; P.F. 117-120“. SM (CI): m/e = 347 pour (M+H)+; 1H RMN (CDC13) 6: 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm; ’ » "!*· 50 Ί î C RMN (CDC13) cÎ: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm;
Analyse pour C2iH22N4° calculé C, 72,81; H, 6,41; N, 16,18% ' trouvé C, 72,99; H, 6,43; N, 16,09% EXEMPLE 18 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal A. 1,1-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol
On ajoute du n-butyllithium (4,7 ml d'une solution 2,14M, 10,0 millimoles) à une solution de 1,5-diméthyltétrazole (0,98 g, 10,0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) à -30e. Après 0,25 heure d'agitation, on refroidit la solution à -50e et on y ajoute de la 4,4'-difluorobenzophénone (1,74 g, 8,0 millimoles). Après agitation pendant 1 heure à -50° et 1 heure à -10“, on arrête la réaction au moyen d'acide chlorhydrique IN. On extrait le mélange dans du chlorure de méthylène, on le sèche et on l'évapore à siccité. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 40% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l’hexane pour recueillir 2,0 g du composé annoncé au titre; P.F. 116-118“.
Analyse pour ci5Hi4F2N4° calculé C, 60,76; H, 4,47; N, 17,72% trouvé C, 60,62; H, 4,52; N, 17,63% B. 1,1-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-methyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène
On chauffe à 195° pendant 0,5 heure un mélange de 1 ,l-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)éthanol (4,2 g, 12,7 millimoles) [préparé 51 au stade A] et d'hydrogénosulfate de potassium. Après refroidissement, on dissout le mélange dans du chloroforme et on lave la solution à l'eau. On sèche la couche organique et on l'évapore sous vide. On triture le résidu dans de 1 ' éther diéthylique pour recueillir 3,9 g du composé annoncé au titre; P.F. 169-171“.
analyse pour cigHi2F2N4 calculé C, 64,43; H, 4,06; N, 18,88% trouvé C, 63,93; H, 4,00; N, 19,25% C. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal
On ajoute du n-butyllithium (1,54 ml d’une solution 2,14 M, 3,3 millimoles) à une suspension finement divisée de 1,1-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (1,0 g, 3,3 millimoles) [préparé au stade B] dans du tétrahydrofuranne (10ml) à -80“, ce qui fait apparaître une coloration violet foncé. Après 40 minutes d'agitation à -80“, on ajoute du formiate d'éthyle (0,32 g, 4,3 millimoles) et on agite le mélange pendant 2,5 heures à -80°. On hydrolyse le mélange avec de l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits (MgSO^) et on les évapore sous vide. On triture le résidu dans de l'éther diéthylique pour obtenir 0,77 g d'un solide jaune, P.F. 128-131°. On cristallise le solide dans l'acétate d'isopropyle-he-xane pour obtenir 0,55 g du composé annoncé au titre; P.F. 130-132“.
Analyse pour ci7H^2F2N4° calculé C, 62,58; H, 3,71; N, 17,18% trouvé C, 62,15; H, 3,82; N, 16,75% EXEMPLE 19 3,3 -Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2 -propénal A. 5-Ethyl-l-méthyl-lH-tétrazole 52
En 15 minutes, on ajoute du n-butyllithium 2,5M dans l'hexane (20 ml, 0,05 mole) à -78° sous atmosphère inerte à une dispersion de 1,5-dimét.hyltétra-zole (4,9 g, 0,05 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On agite ce mélange pendant 30 minutes au cours desquelles il se forme un précipité jaunâtre.
On ajoute ensuite de l'iodure de méthyle (3,7 ml, 0,06 mole) en 15 minutes. Après encore 30 minutes d'agitation, on dilue le mélange de réaction limpide avec de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml x 3). On lave la couche aqueuse au chloroforme (25 ml x 2), puis on sèche les couches organiques combinées sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir une huile. On purifie l’huile par distillation pour recueillir 5,2 g (92%) du composé annoncé au titre; P.Eb. 89-90° sous 0,05 mm Hg.
1H RMN (CDC13)<5: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H) ; 13C RMN (CDC13) S : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20. B. 1,l-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)propanol
On ajoute du n-butyllithium 2,5M (20 ml, 0,05 mole) dans de l'hexane en 5 minutes à -78° (température du bain), sous atmosphère inerte, à une solution de 5-éthyl-l-méthyl-lH-tétrazole (5,6 g, 0,05 mole) [préparé au stade A] dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange pendant 30 minutes et on y ajoute en 5 minutes une solution de 4,4'-difluorobenzo-phénone (10,8 g, 0,05 mole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange pendant encore 2 heures tandis que la température du bain remonte lentement à -20°. On arrête la réaction avec du HCl IN et on fait une extraction à l'acétate d'éthyle (50 ml x 3) et au chloroforme (50 ml x 3). On sèche les couches organiques combinées sur sulfate de sodium et on les 53 concentre sous pression réduite pour obtenir un solide blanc. On purifie le solide par cristallisation dans 1'éthanol-hexane pour recueillir 10,8 g (65%) du composé annoncé au titre, P.F. 160-161°.
IR (KBr) : 3400 cm-1; h RMN (CDC13)<$: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).
13C RMN (CDC13) J : 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.
Analyse pour C]_7H]_5F2N40 calculé C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96% trouvé C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09% C. 1,1-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tetrazol- 5-yl)-1-propène
On chauffe une dispersion de 1,l-bis-4-fluo-rophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mole) [préparé au stade B] et de 100 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans du xylène (60 ml) au reflux dans un appareil collecteur d'eau de Dean et Stark pendant 12 heures. On lave le mélange de réaction avec du NaOH IN (10 ml), tandis qu'il est encore chaud et avec de l'eau (100 ml). Par concentration de la couche organique, on obtient des cristaux blanc cassé du produit. On purifie celui-ci par recristallisation dans 1'éthanol-hexane pour obtenir 7,1 g (91%) du composé annoncé au titre se présentant en cristaux blancs; P.F. 146-147°.
IR (KBr)i) : 1575; 1500 cm"1.
H RMN (CDC13) J: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 13C RMN (CDC13) δ : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
» 54
Analyse pour ci7Hi4F2N4 calculé C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94% trouvé C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09% D. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène
On chauffe une dispersion de 1,1-bis-(4-fluorophényl ) -2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-propène (61,46 g, 0,197 mole) [préparé au stade C], de N-bro-mosuccinimide (35,06 g, 0,197 mole) et d'une quantité catalytique d 1 azobisisobutyronitrile ou de peroxyde de benzoyle dans du tétrachlorure de carbone (1,2 litre) au reflux sous atmosphère inerte pendant 2 heures. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on sépare le solide du mélange de réaction par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise dans le toluène-hexane le solide obtenu pour recueillir 72 g (93%) du composé annoncé au titre se présentant en cristaux blancs, P.P. 159-160°.
IR (KBr) ^ _ : 1600 cm-1.
1H RMN (CDC13)<5 : 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H) , 3,53 (s, 3H).
13C RMN (CDC13) cf : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analyse pour C^H13F2BrN4 calculé C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32% trouvé C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49% E. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal
On ajoute du 2-nitropropane (16,66 g, 0,187 mole) lentement en 5 minutes à une solution d'éthylate de sodium (3,93 g de sodium métallique, 0,17 mole) dans 500 ml d'éthanol absolu. On ajoute peu à peu 55 * • jr·' en 10 minutes le composé brome préparé au stade D ci-dessus (67,1 g, 0,17 mole). On agite le mélange de réaction pendant 2 heures et on en chasse l'éthanol sous vide. On dissout le résidu dans du Cf^C^ (500 ml), on lave la solution à l'eau (250 ml) et on la sèche sur sulfate de sodium. On concentre la couche organique sous pression réduite en une huile. On dissout l'huile du toluène chaud (350 ml) et par trituration dans de l'hexane (350 ml), on obtient 50,6 g (91%) du composé annoncé au titre se présentant en cristaux blancs; P.F. 135-137°.
EXEMPLE 20
Bromure de [l,l-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-l-propén-3-yl3triphénylphosphonium
On chauffe au reflux une dispersion de 3,3- bis-(4 -fluorophényl)-l-bromo-2-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)-2-propène (1,95 g, 0,005 mole) [préparé dans l'exemple 19, stade D] et de triphénylphosphine (1,3 g, 0,005 mole) dans du cyclohexane (25 ml). Après 30 minutes, le mélange de réaction devient une solution limpide dans laquelle un précipité blanc apparaît après 1 heure. On chauffe le mélange pendant encore 8 heures, on le refroidit jusqu'à la température ambiante et on recueille le solide par filtration, puis on le lave à l'éther diéthylique. On sèche cette poudre blanche sous vide à 50e pour obtenir 3,0 g (92%) du composé annoncé au titre; P.F. 254-255°.
IR (KBr)i> : 3450, 1600, 1500, 1425 cm“1.
. max RMN (DMSO-dg) S: 7,92-6,80 (m, 23H) , 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); 13C RMN (DMSO-dg) & : 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.
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Analyse pour C-_H_0BrF_N„P 30 4.0 Δ 4 calculé C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57% trouvé C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89% EXEMPLE 21 (±)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(l-méthyl-lH-tétrazol-S-yl)-6,8-nonadiénoate de méthyle.
On ajoute du t-butylate de potassium (0,067g, 0,6 mole) à -20° (température du bain) sous atmosphère inerte à une dispersion du bromure de phosphonium (0,326 g, 0,5 millimole) [préparé dans l'exemple 20] et d'érythro-3,5-bis(diphényl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoate de méthyle [préparé suivant le mode opératoire général décrit par P. Kapa, et al. dans Tetra-hedron Leiters. 2435-2438 (1984) et dans le brevet EUA 4.571.428 du 18 février 1986, P.K.Kapa] (0,26 g, 0,4 millimole) dans du diméthylformamide sec (1 ml).
La dispersion devient une solution rouge qu'on agite pendant 18 heures à -10°. On traite le mélange de réaction par addition d'une solution de chlorure d'ammonium (10 ml) et extraction au chlorure de méthylène (30 ml x 2). On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on la concentre en une huile. On purifie l'huile à travers une couche épaisse de gel de silice et on isole la fraction la plus abondante sous la forme d'une huile (160 mg). On agite l'huile (160 mg) avec une solution de fluorure de tétra-n-butylammonium IM dans du tétrahydrofuranne (2 ml) et quelques gouttes d'acide acétique glacial pendant 18 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau (10 ml) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (20 ml x 3). On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on la concentre en une huile. On purifie l'huile par chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec de l'acétate d'éthyle:hexane (2:1) pour re- fTf.....
. i l i 57 cueillir 0,08 g (15%) du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'huile. SM (CI): m/e = 471 pour (M+H)+; 1H RMN (CDC13) 6 : 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).
On isole aussi une fraction plus polaire (20 mg) qu'on identifie comme étant la trans-lactone correspondante.
EXEMPLE 22 4,4'-Pifluoro-2,2'-diméthylbenzophénone
On ajoute du 3-fluorotoluène (1 g sur un total de 10 g, 90,0 millimoles) à un mélange bien agité de chlorure d'aluminium (6,1 g, 46,0 millimoles) dans du tétrachlorure de carbone (14 ml) à 0e et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute le reste du 3-fluorotoluène dans 9 ml de tétrachlorure de carbone et on agite le mélange à 0e pendant 4 heures.
On refroidit le mélange à -20e et on l’hydrolyse par addition de 25 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche organique qu'on concentre sous vide. On agite le résidu pendant 16 heures avec un mélange de benzène (20 ml), d'eau (20 ml) et d'acide acétique (5 ml). On sépare la couche aqueuse qu'on extrait à l'éther di-éthylique. On sèche les fractions organiques combinées (MgS04) et on les concentre sous vide. La CCM analytique du résidu révèle 3 taches: R^ = 0,67, 0,59 et 0,56 [5% (v/v) d’acétate d'éthyle dans l'hexane sur gel de silice]. Par chromatographie sur colonne de gel de silice avec 0,5% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane et collecte des fractions appropriées contenant le composé ayant un R^ de 0,67 [5% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane], on obtient 1,3 g du composé annoncé au titre; P.F. 50-52°. SM (CI): m/e = 247 pour (M+H)+; * 58 1H RMN (CDC13)J : 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H,dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H , s) .
Analyse pour C15H12F2° calculé C, 73,17; H, 4,92% trouvé C, 73,34; H, 5,02% EXEMPLE 23 1.1- Bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétra-zol-S-yl )éthanol
On ajoute du butyllithium (17,7 ml d'une solution 2,2M, 39,0 millimoles) à une suspension de 1,5-diméthyltétrazole (3,8 g, 39,0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (40 ml) à -40e. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute de la 4,4'-difluoro-2,21-di-méthylbenzophénone (8 g, 32,5 millimoles) et on agite la solution pendant 3 heures. On arrête la solution avec de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées (MgSO^) et on les concentre sous vide pour obtenir 7,5 g du composé annoncé au titre; P.F. 186-188“.
Analyse pour ci8H18F2N4° calculé C, 62,99; H, 5,27; N, 16,27% trouvé C, 63,01; H, 5,34; N, 16,18% EXEMPLE 24 1.1- Bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène
On chauffe un mélange de 1,l-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (0,5 g, 1,5 millimole) et d'acide £-toluènesulfonique (0,2 g) au reflux dans du toluène (30 ml) pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on le dilue à l'éther diéthylique (50 ml) et on l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche la couche organique (MgSO^) et on la concentre sous vide. On triture le résidu dans de τ 59 l'éther diéthylique pour obtenir 0,3 g du composé annoncé au titre; P.F. 120-125°.
Analyse pour ci8HigF2N4 calculé C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17% trouvé C, 66,55 ; H, 4,92; N, 16,84% EXEMPLE 25 3, 3-Bis-(4-fluoro-2-méthylphény1)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal
On ajoute du butyllithium (2,3 ml d'une solution 2,2 M, 5,0 millimoles) à une solution de 1,1-bis-(4-fluoro-2-méthylphény1)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène (1,6 g, 5,0 millimoles) dans du tétrahydrofu-ranne à -70°. Après 0,25 heure d'agitation, on ajoute du formiate d'éthyle (0,44 g, 6,0 millimoles) et on agite le mélange pendant 2 heures. On arrête la réaction avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait le mélange au chlorure de méthylène. On sèche les extraits et on les concentre sous vide pour obtenir 1,0 g du composé annoncé au titre; P.F. 135-136°.
Analyse pour ci9HigF2N4° calculé C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82% trouvé C, 64,22; H, 4,59; N, 15,50% EXEMPLE 26 5,5-Bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-(1-méthy1-1H-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal
On chauffe une solution de 3,3-bis-(4-fluo-ro-2-méthylphény1)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal (0,88 g, 2,5 millimoles) et de triphénylphos-phoranylidène acétaldéhyde (0,75 g, 2,5 millimoles) dans du benzène (50 ml) au reflux pendant 3 heures.
On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu brut par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène. On combine les fractions contenant le composé ayant un Rf de 0,9 [1:20 (v/v) 60
F
« méthanol:chlorure de méthylène] et on les concentre pour obtenir 0,8 g du composé annoncé au titre; P.F. 75-95“. SM M+ = 380; 1H RMN (CDC13) cf : 9,52 (1H, d), 7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).
Analyse pour C2iHi8F2N4° calculé C, 66,31; H, 4,78; N, 14,73% trouvé C, 65,76; H, 4,85; N, 14,52% EXEMPLE 27 9,9-Bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-OXO-6,8-nonadiénoate de t-butyle
On ajoute à une solution de 5,5-bis-(4-fluo-ro-2-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (1,0 g, 2,5 millimoles) dans du tétrahydro-furanne à -50° le dianion de 1'acétoacétate de t-bu-tyle (2,5 ml d'une solution IM, 2,5 millimoles) préparé par addition d'acétoacétate de t-butyle (4,0 g, 25,0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (4 ml) à une suspension d'hydrure de sodium (1,0 g d'une dispersion à 60%, 25,0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne à -5“, puis par refroidissement jusqu'à -30° et addition de butyllithium (11,4 ml d'une solution 2,2M, 25 millimoles). Après 1,5 heure d'agitation ,1a CCM analytique indique l'aldéhyde de départ et on ajoute un supplément .de 0,5 ml de la solution du dianion. On agite la solution pendant encore 0,5 heure et on arrête la réaction avec de l'acide chlorhydrique IN. On extrait le mélange dans du chlorure de méthylène. On sèche - les extraits et on les concentre sous vide. On puri fie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au méthanol dans du chlorure de méthylène pour recueillir 0,6 g du composé annoncé au titre; P.F. 65-72°.
61
Analyse pour C29H32F2N4°4 calculé C, 64,68; H, 5,99; N, 10,41% trouvé C, 64,50; H, 5,98; N, 10,16% EXEMPLE 28 ( +)-Erythro-9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6, 8-nonadié-noate de t-butyle
On ajoute du triéthylborane (6,0 ml d'une solution IM, 6,0 millimoles) à une solution de 9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle (2,5 g, 4,6 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (30 ml) à -5° et on agite la solution pendant 1 heure. Après refroidissement à -78°, on ajoute du borohydrure de sodium (0,36 g, 9,0 millimoles) et du méthanol (2ml). On agite le mélange à -78e pendant 2 heures et on le dilue à l'hexane (15 ml). On hydrolyse le mélange avec de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche les solutions organiques combinées et on les concentre sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol et on agite la solution pendant 18 heures.
On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 1,7 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une poudre blanche; P.F. 75-80°.
XH RMN (CDC13)é : 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, si), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s);
Analyse pour C29H34F2N4°4 calculé C, 64,44. H, 6,34; N, 10,37% trouvé (corrigé pour 0,28% F^O): t jr 62 C, 64,14; H, 6,41; N, 10,16% EXEMPLE 29 (±)-Erythro-9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noate de sodium
On ajoute de 1'hydroxyde de sodium (3,05 ml d'une solution IN, 3,05 millimoles) a une solution de 9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de t-butyle (1,65 g, 3,05 millimoles) dans de l'éthanol (50 ml) et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures et à 50°C pendant 1 heure. On concentre la solution sous vide pour obtenir 1,3 g du composé annoncé au titre qui se révèle contenir environ 1 mole d'eau; P.F. 215-225“ (décomposition).
Analyse pour C25H25F2N4°4Na calculé C, 57,26; H, 5,19; N, 10,69% trouvé C, 57,30; H, 5,20; N, 10,00% EXEMPLE 30 2,2'-Pifluoro-4,41-diméthylbenzophénone
Par concentration des fractions appropriées de la chromatographie sur colonne de gel de silice dans l'exemple 22 qui contiennent le composé ayant un de 0,56 et par trituration du résidu dans de l'he-xane, on obtient 1,2 g du composé annoncé au titre; P.F. 84-85,5°.
1H RMN (CDC13)<J : 7,57 (2H, t, JH_H=8 Hz,
JpH= 8 Hz), 7,02 (2H, d, JH_H=8 Hz), 6,89 (2H, d, JpH= 8 Hz), 2,39 (6H, s).
Analyse pour calculé C, 73,17; H, 4,92% trouvé C, 73,19; H, 4,88% EXEMPLE 31 1,1-Bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(!-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)éthanol ♦ 63
On ajoute une solution de butyllithium (21,4 ml d'une solution 2,2 M, 4,7 millimoles) à une solution de 1,5-diméthyltétrazole (4,6 g, 4,7 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (40 ml) à -50°. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 2,2'— difluoro-4,41-diméthylbenzophénone dans du tétrahydrofuranne (15 ml). On agite la solution pendant 2,5 heures au cours desquelles on la laisse se réchauffer jusqu'à -10e. On arrête la réaction par addition d'acide chlorhydrique IN. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse au chlorure de méthylène. On sèche les fractions organiques combinées (MgSO^) et on les évapore. On triture le résidu avec de l'éther diéthy-lique et on le cristallise dans l'acétate d'isopropyle pour recueillir 8,0 g du composé annoncé au titre; P.F. 150-151°. SM: M+ = 344.
Analyse pour C]_gH]_8F2N4° calculé C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27% trouvé C, 62,84; H, 5,23; N, 16,28% EXEMPLE 32 1,1-Bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)éthène
On ajoute de 1'acide p-toluènesulfonique (3 g) à une suspension de l,l-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH^-tétrazol-5-yl)éthanol (7,3 g, 21,0 millimoles) dans du toluène (200 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 14 heures. Après refroidissement, on dilue le mélange à l'éther diéthylique et on ; l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche la couche organique (MgSO^) et on l'évapore. On triture le résidu dans l'éther isopropylique pour obtenir le composé annoncé au titre; P.F. 58-60°.
Analyse pour cigH16F2N4 calculé C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17% ·» * 64 trouvé C, 66,27; H, 4,94; N, 16,93% EXEMPLE 33 3,3-Bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal
On ajoute du butyllithium (2,3 ml d'une solution 2,2 M, 5 millimoles) à une solution de 1,1-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)éthène (1,6 g, 5,0 millimoles) dans du té-trahydrofuranne (20 ml) à -78°. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute du formiate d'éthyle (0,44 g, 6,0 millimoles) et on agite la solution pendant 2 heures sous refroidissement. On arrête la réaction avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait le mélange à l'éther diéthylique. On sèche les extraits (MgSO^) et on les évapore. On cristallise le résidu dans l'acétate d'isopropyle pour recueillir 0,66 g du composé annoncé au titre; P.F. 154-155°.
Analyse pour calculé C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82% trouvé C, 64,44; H, 4,63; N, 15,58% EXEMPLE 34 l-Méthyl-5-tétrazolylacétate d1 éthyle
On ajoute goutte à goutte 50 ml (1,2 équivalent) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane) à une solution de 1,5-diméthyltétrazole (10 g) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec et 20 ml d'hexamé-thylphosphoramide à -78° (glace carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon. On laisse la déprotonation du 1,5-diméthyltétrazole progresser à -78° pendant 40 minutes, puis à -20° pendant 30 minutes. On refroidit la solution de l'anion à -78° et on la transfère au moyen d'une canule en 45 minutes dans une solution froide (-78°) contenant 12 ml de chlorofor-miate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On dilue le mélange de réaction avec du HCl aqueux 2N
\ 65 m et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On purifie le résidu de l'extrait organique par chromatographie éclair sur gel de silice. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 4 g de produit. On purifie le produit davantage par cristallisation dans l'acétate d'éthyle-hexanes pour recueillir 3,52 g (21%) du composé annoncé au titre; P.F. 64-66°.
Analyse pour cg^]_oN4°2 calculé C, 42,35; H, 5,92; N, 32,92% trouvé C, 42,40; H, 5,98; N, 33,15% EXEMPLE 35 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle
On ajoute un mélange de tétrachlorure de titane (2 ml) et de tétrachlorure de carbone (2 ml) à 15 ml de tétrahydrofuranne à -78e sous atmosphère d'argon. On agite la suspension à -78° pendant 30 minutes avant d'y ajouter 0,2 g de 4,4'-difluorobenzo-phénone. Après encore 30 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,15 g de l-méthyl-5-tétrazolylacétate d'éthyle dans 1 ml de pyridine sèche. On agite la suspension brunâtre foncée à -78° pendant 15 minutes, puis on la laisse se réchauffer à 0e tandis qu'elle forme une pâte épaisse. On laisse reposer le mélange pendant 24 heures à la température ambiante avant de le verser dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit brut. La CCM analytique avec élution à cinq reprises au moyen de 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle le produit recherché à = 0,3. Par purification par chromatographie préparative sur deux plaques CCM de 0,25 mm de 20 cm x 20 cm, éluées à deux reprises 66 avec 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes, on obtient le composé annoncé au titre qui est identique au composé de l'exemple 3.
EXEMPLE 36 [3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propén-l-yl]phosphonate de diméthyle
On chauffe à 100e pendant 5 minutes une dispersion de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (1,17 g, 3,0 millimoles) et de phosphite de triméthyle (0,41 g, 3,3 millimoles). Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on chasse l'excès de phosphite de triméthyle sous vide pour obtenir un solide jaune clair.
On recristallise ce solide dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir le composé annoncé au titre qui est un solide blanc pur; P.F. 140-141°.
IR (KBr)o max: 1604, 1511 cm-1; 1H RMN (CDC13) J: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);
Analyse pour ci9Hi9f’2°3N4P
calculé C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33% trouvé C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50% EXEMPLE 37 (±) -Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de méthyle
On ajoute un équivalent de n-BuLi (2,0 millimoles) à -78e (glace carbonique/acétone) à une so-; lution du phosphonate (0,84 g, 2,0 millimoles) [pré parée dans l'exemple 36] et on agite la solution rouge foncé résultante à -78° pendant 15 minutes. On ajoute de 1'érythro-3,5-bis(diphényl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoate de méthyle [préparé suivant le mode opératoire général décrit par P. Kapa, et al.,dans Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) et dans le brevet 67 r * % * EUA 4.571.428 du 18 février 1986, P. Kapa] (1,30 g, 2,0 millimoles) dans du THF (2 ml) et on agite le mélange pendant 24 heures. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant ce temps. On arrête la réaction par addition de NH^Cl (5 ml), puis on fait une extraction à l'acétate d'éthyle (20 ml x 2). On sèche la couche organique (Na2SO^) et on l'évapore sous pression réduite en une huile jaune. On agite l'huile avec une solution de fluorure de tétra-n-butylammonium IM dans du tétrahydrofuranne (4 ml) contenant quelques gouttes d'acide acétique glacial, pendant 24 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau (20 ml) et on l'extrait au chlorure de méthylène (20 ml x 3). On sèche la couche organique (Na2SO^)f on la concentre et on purifie l'huile par chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec de l'acétate d'éthyleîhexane (2:1) pour recueillir 0,284 g (41%) du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile. SM (CI): m/e = 471 pour (M+H)+; 1H RMN (CDC13)J: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).
EXEMPLE 38 1-(4-Fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-phényl-éthanol
On refroidit à -78° une solution de 1,5-diméthyltétrazole (29,25 g, 0,298 mole) dans du THF sec (400 ml) et on l'additionne en 30 minutes de n-butyllithium (133 ml d'une solution 2,5M dans l'hexa-ne, 0,3325 mole). On agite le mélange à -78° pendant 30 minutes et on l'additionne de 4-fluorobenzophénone (50 g, 0,25 mole). On agite le mélange à -78° pendant 30 minutes et on le laisse se réchauffer jusqu'à 23° en 2 heures. On arrête la réaction avec du HCl 2N
+ 68 (100 ml) et on chasse le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu dans du CHCl^ (100 mlx 2) et on sèche les couches organiques combinées (Na2SO^), puis on les évapore en une huile brune. Par purification chromatographique avec élution au moyen de 20% d'EtOAc dans l'hexane, on obtient le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'un solide blanc (46,3 g, 62%), P.F. 113-114° (cristallisé dans l'EtOAc-hexane). SM (CI): m/e = 299 pour (M+H)+; IR (KBr) O : 3300 (1), 1605, 1510 cm-1; XH RMN 6: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm; 13C RMN S: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm;
Analyse pour C^gH^FN^O
calculé C, 64,42; H, 5,07; N, 18,79% trouvé C, 64,32; H, 5,05; N, 18,84% EXEMPLE 39 (E) -l-(4-Fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-phényléthène et (Z)-1-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-phényléthène
On chauffe à 195° pendant 30 minutes un mélange du tétrazolyléthanol (3,2 g, 10,74 millimoles) (préparé dans l'exemple 38) et d'hydrogénosulfate de potassium (800 mg). Après refroidissement à 100°, on ajoute du chloroforme (30 ml) et on triture le mélange jusqu'à dissolution d'une majeure partie du solide. On sépare par filtration la matière inorganique insoluble et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir un mélange des composés annoncés au titre se présentant sous la forme d'un solide brun clair (2,8 g, 93%). Cristallisation dans 1'EtOAc-hexane.
SM (CI): m/e=281 pour (M+H)+; IR (KBr)ύ : 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 max ' ' ' ' 69 -1 cm ; 1H RMN à : 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H) , 3,43 (s, 1,3H) ppm ; i3C RMN è : 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, . 108,15, 33,70 ppm;
Analyse pour C^gH^FN^ , calculé C, 68,56; H, 4,68; N, 19,99% trouvé C, 68,63; H, 4,77; N, 20,37% EXEMPLE 40 (E)-3-(4-Fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 3-phénylpropénal et (Z)-3-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-phénylpropénal
On refroidit à -78e une suspension de l'olé-fine (20 g, 71,43 millimoles) (préparée dans l'exemple 39) dans du THF sec (200 ml) et on l'additionne de n-butyllithium (31,5 ml d'une solution 2,5M dans l'he-xane, 78,75 millimoles), puis on agite le mélange résultant à -78° pendant 30 minutes. On ajoute du for-miate d'éthyle (6,9 g, 93 millimoles) et on agite le mélange à -78° pendant 2 heures, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à 23° en 1 heure. On arrête la réaction avec du HCl 2N (100 ml), on chasse le solvant organique par évaporation et on extrait le résidu avec de l'EtOAc (75 ml x 3). On sèche les couches organiques combinées (MgSO^), on les évapore et on purifie le résidu par chromatographie au moyen de 35% d'EtOAc-hexane comme éluant pour obtenir le composé annoncé au titre sous la forme d'un mélange des aldéhydes (7,75 g, 35%). SM (CI): m/e = 309 pour (M+H)+; 1H RMN J: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm; $ 70 EXEMPLE 41 (E),(E)-5-(4-Fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-phényl-2,4-pentadiénal
On chauffe au reflux pendant 2 heures sous atmosphère d'azote un mélange des anhydrides mixtes (5,1 g, 16,56 millimoles) (préparé dans l'exemple 40), de formylméthylènetriphénylphosphorane (5,05 g, 16,56 millimoles) et de benzène (200 ml). On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie avec élution au moyen de 30% d'EtOAc dans l'hexane pour obtenir le produit sous la forme d'une mousse orange (4,56 g). Par cristallisation fractionnée dans 1'EtOAc-hexane, on obtient le composé annoncé au titre se présentant en cristaux orange (0,93 g, 17%); P.F. 137-138° (cristallisés dans 1'EtOAc-hexane). SM (CI): m/e = 335 pour (M+H)+; 1H RMN <J: 9,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J-15,6 Hz, 1H), 7,35-6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J = 7,4 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm; 13C RMN è : 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm. EXEMPLE 42 (E),(E)-9-(4-Fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phényl-3-oxonona-6,8-diénoate d1 éthyle On refroidit à 0e une suspension d'hydrure de sodium (175 mg, dispersion à 80%, 5,83 millimoles) dans du THF sec (10 ml) et on 1.'additionne d'acéto-acétate d'éthyle (725>cl, 740 mg, 5,69 millimoles) et on l'agite à 0° pendant 10 minutes. On ajoute du bu-tyllithium (2,3 ml d'une solution 2,5M, 5,75 millimoles) et on agite le mélange à 0° pendant 15 minutes.
On ajoute une solution de l'aldéhyde (860 mg, 2,57
millimoles) (préparé dans l'exemple 41) dans du THF
0
sec (10 ml) et on agite le mélange à 0° pendant 15 minutes. On arrête la réaction par addition de HCl 2N
71 ,ρ (30 ml) et on chasse le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu dans 1'EtOAc et on sèche les extraits organiques combinés (MgSO^), puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie au moyen de 40% d'EtOAc dans l'hexane comme éluant pour recueillir le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une gomme jaune (954 mg, 80%). SM (CI): m/e = 465 pour (M+H)+; IR ( film ) >) : 3400 (1), 1730, 1600, 1510 ^ max ' cm ; 1H RMN S : 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (1, 1H), 4,00 (q et 1, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.
EXEMPLE 43 (±)-(E),(E)-Erythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-dié-noate d'éthyle
On ajoute une solution de triéthylborane (2,25 ml d'une solution IM dans du THF, 2,25 millimoles) à une solution du yî-cétoester (950 mg, 2,045 millimoles) (préparé dans l'exemple 42) dans du THF sec (20 ml) et on agite le tout à 23e pendant 1 heure.
On ajoute du méthanol (400yu.l) et on refroidit le mélange à -78°, puis on l'additionne de NaBH^ (200 mg, 5,26 millimoles). Après 1 heure, on arrête la réaction par addition de HCl 2N et on chasse le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à 1'EtOAc et on sèche les extraits organiques combinés (MgSO^), puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie au moyen de 60% EtOAc dans l'hexane comme éluant pour obtenir le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une gomme jaune (330 mg, 35%). SM (ci): m/e = 467 pour (M+H)+; IR (KBr)o : 3400 (1), 1725, 1600, 1500cm-1; max 72 J».....
1H RMN ô: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J=1,0 Hz, J'=15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,9 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (s lf 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (1 m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J = 6,1 Hz, 3H) ppm; 13C RMN i: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148.07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.
EXEMPLE 44 (+)—(e),(E)-Erythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoate de sodium hydraté
On ajoute du NaOH IN (343J*.1, 0,343 millimole) à une solution du dihydroxyester (160 mg, 0,343 millimole) (préparé dans l'exemple 43) dans l'EtOH (5ml) et on agite la solution résultante à 23e pendant 1 heure. On chasse le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans de l’eau (2 ml), puis on lyophilise la solution pour obtenir le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'un solide brun clair (155 mg) ; P.F. 130-137°.
IR (KBr)»} : 3400 (1), 1560, 1510 cm-1; 1 max π RMN (DMSO-dg)à : 7,50-6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J=15,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 5,4 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (1, 1H), 3,35 (1, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm; 13C RMN (DMSO-dg) 6 : 176,42, 163,42, 153,17, 146.07, 140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.
Analyse pour ^-23^22^4^4^3*H2° calculé C, 57,74; H, 5,06; N, 11,72% « 73 r trouvé C, 58,70; H, 5,10; N, 11,16% EXEMPLE 45 2-(l-Méthyltétrazol-5-yl)-l,1-diphényléthanol
On refroidit à -78° une solution de 1,5-di-méthyltétrazole (20 g, 0,204 mole) dans du THF sec (200 ml) et on l'additionne de n-butyllithium (91 ml d'une solution 2,5 molaire dans l'hexane, 0,227 mole), puis on agite le mélange à -78° pendant 30 minutes.
On ajoute de la benzophénone (31,1 g, 0,171 mole) et on agite le mélange à -78e pendant 30 minutes, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à 23° et on l'agite pendant 15 heures. On arrête la réaction au moyen de HCl 2N (100 ml) et on extrait le mélange à l'EtOAc (150 ml x 3). On sèche les couches organiques combinées (MgS04) et on les évapore. On cristallise le résidu dans 1'EtOAc-hexane pour obtenir le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'un solide blanc (10,5 g, 22%); P.F. 175-176° (cristallisé dans l'EtOAc-hexane). SM (CI): m/e = 281 pour (M+H)+; IR (KBr) -J : 3300 (1), 1530, 1500 cm-1; π RMN δ : 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 ( sf 2H), 3,80 (s, 3H) ppm; 13C RMN 6: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm;
Analyse pour ci6Hi6N4° calculé C, 68,56; H, 5,76; N, 20,00% trouvé C, 68,62; H, 5,81; N, 20,10% EXEMPLE 46 2,2-Diphényl-l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène On chauffe à 200° pendant 20 minutes un mélange de 2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,1-diphényl-éthanol (2,15 g, 7,68 millimoles) et de KHS04 (300 mg).
On triture le mélange refroidi (50°) avec du CHCl^ (50 ml) et on décante le solvant organique du résidu inorganique. Par évaporation, on obtient le composé
AT
74 ' * * annoncé au titre se présentant sous forme d'un solide crème (1,7 g, 85%); P.F- 147-148° (cristallisé dans 1’EtOAc-hexane). SM (CI): m/e « 263 pour (M+H)+; IR (KBr) 0 : 1640, 1500, 1445 cm-1; π RMN 6 : 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ppm; 13C RMN S: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.
Analyse pour C16H14N4 calculé C, 73,27; H, 5,38; N, 21,36% trouvé C, 73,25; H, 5,43; N, 21,43% EXEMPLE 47 3,3-Diphény1-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal
On refroidit à -78° une solution de 2,2-di-phényl-l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (3,75 g, 14,29 millimoles) dans du THF sec (40 ml) et on l'additionne de n-butyllithium (6,3 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 15,75 millimoles), puis on agite le mélange résultant à -78° pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (1,5 ml, 18,58 millimoles) et on agite le mélange à -78° pendant 2 heures. On arrête la réaction avec du HCl 2N et on chasse le solvant par évaporation. On extrait le résidu à l'EtOAc (30 ml x 3) et on sèche les couches organiques combinées (MgSO^), puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie avec élution au moyen de 25-35% d'EtOAc dans l'hexane pour recueillir le composé de départ (1,35 g, 36%) et le composé annoncé au titre (1,65 g, 39%); P.F. 185-186° (cristallisé dans l'EtOAc-hexane). SM (CI): m/e = 290 pour M+; IR (KBr) ύ : 1675, 1600, 1445 cm-1; XH RMN i: 9,66 (s, 1H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm; 13C RMN 6: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 75 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm.
Analyse pour C^H^N^O
calculé C, 70,34; H, 4,87; N, 19,30% trouvé C, 70,63; H, 4,99; N, 19,33% EXEMPLE 48 (E ) - 4- (l-Méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5,5-bis(phényl)-2,4-pentadiénal
On chauffe une solution de l'aldéhyde (1,33 g, 4,57 millimoles) (préparé dans l'exemple 47) et de tri-phénylphosphoranylidène acétaldéhyde (1,5 g, 4,87 millimoles) au reflux dans du benzène (50 ml) pendant 24 heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie avec élution au moyen d'EtOAc à 30% dans l'hexane pour recueillir le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une mousse jaune (1 g, 71%). SM (ci): m/e = 317 (M+H)+; 1H RMN ô :9,53 (d, J » 7,5 Hz, 1H), 7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=16Hz, J' = 7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.
EXEMPLE 49 (E)-9,9-Diphényl-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)nona-6,8-diénoate de méthyle
On ajoute de 11acétoacétate de méthyle (0,525 ml, 4,87 millimoles) à une suspension d'hydrure de sodium (0,160 g, dispersion à 80% dans l'huile minérale) dans du THF à 0e et on agite le tout pendant 10 minutes. On ajoute du n-butyllithium (2,14 ml, solution 2,5M dans l'hexane) et on agite le mélange de réaction pendant 15 minutes. On ajoute cette solution à une solution de l'aldéhyde (1,0 g, 3,2 millimoles) (préparé dans l'exemple 48) dans du THF à 0e et on agite le tout pendant 30 minutes. On ajoute du HCl 2N (30 ml) au mélange de réaction qu'on extrait à l'EtOAc (15 ml x 3). On sèche la couche organique ’ 76
Jiir f ? * * avec du MgSO^ et on l'évapore. On triture le résidu brut dans de l'hexane (25 ml x 3), puis on le dissout dans du THF :CH^OH (4:1, 20 ml) et on l'additionne de triéthylborane (3,2 ml, solution IM dans le THF).
On fait barboter de l'air dans la solution pendant 10 minutes, puis on agite le mélange de réaction pendant encore 50 minutes. On refroidit la solution ensuite à -78e et on l'additionne de borohydrure de sodium (120 mg, 3,2 millimoles) et on l'agite pendant 1 heure. On arrête la réaction avec du HCl 2M (100 ml) et on fait une extraction à l'EtOAc (20 ml x 3). On sèche les couches organiques sur du MgSO^ et on les évapore. On dissout le résidu dans du CH^OH (30 ml) et on agite la solution pendant 15 heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie au moyen de 50% d'EtOAc dans l'hexane comme éluant pour obtenir le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile jaune (470 mg, 33%). SM (ci): m/e = 435 (M+H)+; 1H RMN cî : 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 16 Hz, J1 = 6 Hz, 1H), 4,60- 4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6 Hz, 2H) , 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.
EXEMPLE 50 (±)-(E)-Erythro-9,9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)nona-6,8-diénoate de sodium hydraté
On dissout l'ester méthylique (470 mg, 1,08 millimole) (préparé dans l'exemple 49) dans de l'éthanol (10 ml) et on l'additionne de NaOH IN (1,08 ml).
On agite le mélange de réaction pendant 1 heure. On évapore le solvant et on lyophilise le résidu pour obtenir une poudre jaune clair (500 mg, 100%); P.F. 145-150°.
IR V : 3400 (1), 1610, 1425, 1360 cm-1; . max ' ' ' XH RMN ( DMSO-dg ) <5 : 7,60-6,60 (m, 10H), 6,52 ♦ 77 w (d, J=16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=16 Hz, J'=5,5 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (si, 2H) 2,10-1,10 (m, 5H) ppm.
Analyse pour C23^23N4°4Na*H2° calculé C, 59,99; H, 5,47; N, 12,17% trouvé C, 59,18; H, 5,46; N, 10,96% EXEMPLE 51 2,2-Bis-(4-méthoxyphényl)-1-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl ) -éthène
On refroidit à -78° une solution de 1,5-di-méthyltétrazole (20 g, 0,204 mole) dans du THF sec (200 ml) et on l'additionne de n-butyllithium (91 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 0,227 mole), puis on agite le mélange à -78e pendant 30 minutes. On ajoute de la 4,4'-diméthoxybenzophénone (41,3 g, 0,171 mole) et on agite le mélange à -78° pendant 30 minutes, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à 23° en 2 heures. On acidifie le mélange avec du HCl 2N (100 ml) et on chasse le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'EtOAc (300 ml x 3) et on sèche les couches organiques combinées (MgSO^), puis on les évapore. On cristallise le résidu dans 1’EtOAc-hexane pour obtenir un solide brun clair (48 g) qui se révèle être un mélange du composé recherché et du produit d'addition aldolique initial (l,l-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol). On dissout ce mélange dans du xylène (180 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure avec de l'acide p-toluène-sulfonique dans un appareil de Dean et Stark. On dilue le mélange refroidi avec de l'éther (100 ml) et on sépare par filtration le solide résultant pour obtenir le composé annoncé au titre se présentant sous la forme d'un solide crème (40 g); P.F. 146-147° (cristallisé dans 1'EtOAc-hexane). SM (Cl): m/e = 323 pour (M+H)+; IR (KBr)O : 1605, 1520, 1250 cm-1; max ' ' * 78 * 1H RMN S : 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm; 13C RMN é : 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.
Analyse pour cigH1gN4°2 calculé C, 67,07; H, 5,63; N, 17,38% trouvé C, 66,93; H, 5,63; N, 17,05% EXEMPLE 52 3,3-Bis-(4-méthoxyphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal
On refroidit à -78e une solution de l'oléfine (4,6 g, 14,29 millimoles) (préparée dans l'exemple 51) dans du THF sec (50 ml) et on l'additionne de n-butyl-lithium (6,3 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 15,75 millimoles) et on agite la solution résultante à -78e pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (1,5 ml) et on agite le mélange à -78e pendant 2 heures. On arrête la réaction au moyen de HCl 2N et on chasse le solvant organique du mélange par évaporation. On extrait le résidu à l'EtOAc (30 mlx 3) et on sèche les couches organiques combinées (MgSO^), puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne avec élution au moyen de 25-35% d'EtOAc dans l'hexane pour recueillir le composé de départ (0,84 g, 18%). Par poursuite de 1'élution, on obtient le composé recherché annoncé au titre (1,78 g, 36%); P.F. 130-131° (cristallisé dans l'EtOAc-hexane). SM (CI): m/e 351 pour (M+H)+; IR (KBr)-O : 1675, 1605, 1515, 1260 cm-1; iH RMN c5 : 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, * Ti 79 3H), 3,67 (s, 3H) ppm; 13C RMN ê : 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.
Analyse pour ci9H]_9N4°3 calculé C, 65,14; H, 5,18; N, 15,99% trouvé C, 64,96; H, 5,22; N, 15,75% EXEMPLE 53 5,5-Bis-(4-méthoxyphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-penta-2,4-diénal
On ajoute du triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (1,55 g, 5,1 millimoles) à une solution de 3,3-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)propénal (1,7 g, 4,86 millimoles) dans du benzène (100 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie au moyen de 30% d'EtOAc dans l'hexane comme éluant pour obtenir le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une mousse jaune (1,35 g, 74%). SM (CI): m/e = 377 pour (M+H)+; IR (KBr ) -0 : 1675, 1590, 1510 cm"1; h RMN <5: 9,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 7,6 Hz, J'=15,7 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm; 13C RMN J : 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.
EXEMPLE 54 (E)-9,9-Bis-(4-méthoxyphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-diénoate d1 éthyle
On ajoute de 1 'acétoacétate d'éthyle (825 /*.1, & \ -1 80 842 mg, 6,48 millimoles) à une suspension de NaH (206 mg, dispersion à 80%, 6,86 millimoles) dans du THF sec (20 ml) à 0e et on agite le mélange résultant à 0e pendant 10 minutes. On ajoute une solution de n-butyllithium (2,7 ml d'une solution 2,5M dans l'hexa-ne, 6,75 millimoles) et on agite le mélange à 0e pendant 10 minutes. On ajoute une solution de l'aldéhyde (1,3 g, 3,46 millimoles) (préparé dans l'exemple 53) dans du THF sec (20 ml) et on agite le mélange à 0° pendant 15 minutes. Après addition de HCl 2N pour arrêter la réaction, on chasse le solvant par évaporation. On dilue le résidu avec de l'eau (30 ml), on l'extrait à l'EtOAc (20 ml x 2) et on sèche les couches organiques combinées (MgSO^), puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie avec élution au moyen de 40% d'EtOAc dans l'hexane pour isoler le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une mousse jaune (1,165 g, 66%).
IR (KBr)j : 3450 (1), 1750, 1710, 1610, 1 max t il t 1510 cm-1; 1H RMN S : 7,30-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J = 6.1 Hz, J' = 15,9 Hz, 1H), 4,68 (si, 1H), 4,14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,17 (si, 1H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 3H) ppm; 13C RMN S : 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09 ppm.
EXEMPLE 55 (jJ-(E)-Erythro-9,9-bis-(4-méthoxyphényl)-3, 5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)nona-6,8-diénoate d'éthyle On ajoute une solution de triéthylborane (2,15 ml de solution IM dans le THF) à une solution du yî-cétoester (1 g, 1,97 millimole) (préparé dans .4 * 81 Y » l'exemple 54) dans du THF sec (50 ml) et du méthanol (300/il), puis on agite le mélange à 23° pendant 1 heure. On refroidit la solution à -78° et on l'additionne de NaBH4 (110 mg, 2,92 millimoles). Après 1 heure à -78°, on arrête la réaction avec du HCl 2N et on chasse le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau et on l'extrait à l'EtOAc (30 ml x 3). On sèche les extraits organiques combinés (MgSO^) et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie pour obtenir le composé annoncé au titre se présentant sous la forme d'une huile claire (136 mg).
IR (KBr)O : 3450 (1), 1750, 1710, 1610, 1510 cm"1.
1H RMN J: 7,70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (1, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H),1,26 (t, 3H) ppm; 13C RMN 6 : 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131.90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113.90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.
EXEMPLE 56 (+)-(E)-Erythro-9,9-bis-(4-méthoxyphényl)-3,5-dihy-: droxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)nona-6,8-diénoate de sodium dihydraté
On ajoute une solution de NaOH IN (196/il) à une solution de l'ester (95 mg, 0,196 millimole) (préparé dans l'exemple 55) dans de l'éthanol (15 ml) et on agite le mélange à 23e pendant 1 heure. On chasse le solvant par évporation et on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml), puis on lyophilise la solution pour obtenir le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une poudre brune (95 mg; 100%); P.F. 175-180°.
IR ( KBr ) t) : 3400 (1), 1600, 1575, 1510 cm-1; max t n 82 ψ 1H RMN (DMSO-dg)h : 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,6 Hz, J· = 15,7 Hz, 1H), 4,14 (1, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10-1,80 (1, 2H), 1,50-1,20 (1, 2H) ppm ; 13C RMN (DMSO-dg ) cf : 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34.
Analyse pour C25H27NaN4°6'3H2° calculé C, 55,76; H, 5,81; N, 10,41% trouvé C, 54,43; H, 5,04; N, 8,15%

Claims (32)

1. Composé de formule *5 û*3 où R^ et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^ ^alcoyle, C._.alcoxy ou trifluorométhyle; R , R , et R° représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^ ^al-coyle ou C^_4alcoxy; B représente un atome d'hydrogène ou radical C^ gal-coxycarbonyle, CH2Y ou CH2Z'; Y représente un atome d'hydrogène ou radical hydro-xyle ou bien X; 0 ^ 11 Z représente -P-(OR10)_ ou R^ ; 2 ^R11 X représente un radical bromo, chloro ou iodo; R^ représente un radical C. .alcoyle; et 11. x74 , R représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^ ^alcoyle ou chloro.
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel B représente un atome d'hydrogène.
3. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel B représente un radical C^_galcoxy-carbonyle. r * 84 % %
4. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel b représente un radical CF^Y ; Y représente un atome d'hydrogène ou radical hydroxyle ou X, et X représente un radical bromo, chloro ou iodo.
5. Composé suivant la revendication 4, dans la formule duquel Y représente un atome d'hydrogène.
6. Composé suivant la revendication 4, dans la formule duquel Y représente un radical hydroxyle.
7. Composé suivant la revendication 4, dans la formule duquel Y représente X, X représentant un radical bromo.
8. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel B représente CF^Z, 0 r\ „11 , h io vi>URii Z représente -P-(OR )7 ou -P — RI·, Δ VRiJ- R^ représente un radical C. _ .alcoyle , et 11 ^ ’ R représente un radical phényle qui est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^ ^alcoyle ou chloro.
9. Composé suivant la revendication 8, dans la formule duquel Z représente un radical bromure de triphénylphosphonium.
10. Composé suivant la revendication 8,dans la formule duquel Z représente un radical phosphonate de diméthyle.
11. Composé suivant l'une quelconque des re- 1 2 vendications précédentes, dans la formule duquel R , R , R^, R^, R^ et R® sont chacun choisis dans la classe formée par l'atome d'hydrogène et les radicaux fluoro, méthyle et méthoxy.
12. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1 ,l-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH_-tétra- / * 85 zol-5-yl)-1-propène.
13. Composé suivant la revendication l,qui est le 3,3-bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène.
14. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)-2-propénol.
15. Composé suivant la revendication 1, qui est le bromure de [1,l-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-mé- * thyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-propén-3-yl]triphénylphospho- nium.
16. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1,1-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)éthène.
17. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1,1-bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)éthène.
18. Composé suivant la revendication 1, qui est le l,l-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène.
19. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1,1-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène.
20. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1,1-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH_-tétrazol-5-yl ) éthène.
21. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3,3-bis-( 4-f luorophényl )-2-( 1-méthyl-lfi-tétra-zol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle.
22. Composé suivant la revendication 1, qui est le l-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-l£-tétrazol-5-yl)-1-phényléthène.
23. Composé suivant la revendication 1, qui est le 2,2-diphényl-l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène.
24. Composé suivant la revendication 1, qui > ß 86 est le 2,2-bis-(4-méthoxyphényl)-l-(l-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)éthène.
25. Composé suivant la revendication 1, qui est le [3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)-2-propén-l-yl]phosphonate de diméthyle.
26. Procédé de préparation d'un composé de formule R5 -fJ-R6 r2-P Ij T Rl w où R"*- et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^alcoyle, C,_.alcoxy ou trifluorométhyle; R , R , Rd et Rd représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical ^alco-yle ou C1_4alcoxy et -, , J ,--1°. ou -P— r]4 k* 2 représente -P-(OR ) _ ^ 11 Δ K où R^ représente un radical C^_4alcoyle, représen te un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^_4alcoyle ou chloro et X représente un radical bromo, chloro ou iodo, caractérisé en ce qu'il comprend les stades (a) de faire réagir une benzophénone de formule r2"Ê jL ♦ 87 * où R·*", , R^, R4, R^ et R6 sont tels que définis ci-dessus avec le 5-éthyl-l-méthyl-lH-tétrazole , pour former un composé de formule R5 R4.L/jJ-R6 R3 X°H ru Vlla R >L^CH3 R w 12 3 4 5 6 où R1, Rz, R"5 , R4, R° et R° sont tels que définis ci-dessus ; (b) de déshydrater un alcool de formule Vlla pour former un composé de formule R5 R4^^-R6 UJI^ch, r2-P II Ύ Id Rl w où R^, R^, R^, R4, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus ; (c) d1halogéner une oléfine de formule Id pour former un composé de formule H-· 88 R5 R4-P jj-R6. le R2fc y T sé -xch3 R1 \_ / N—N où R^, , R^, R4, R^ et R^ et X sont tels que définis ci-dessus; et (d) de faire réagir un composé de formule p(or10)3 ou p(ri;l)3 où R^ représente un radical C^_^alcoyle et R"*"1 représente un radical phényle qui est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^_^alcoyle ou chloro, pour former un composé de formule R5 r4-P -h-r6 R1 \ _ / N^N où R , R , R-3, R4, R5, R° et Z sont tels que définis ci-dessus.
27. Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce que R1, , R^, R4, R^ et R6 sont chacun choisis dans la classe formée par l'atome d'hydrogène et les radicaux fluoro, méthyle et méthoxy.
28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que Z représente le radical bromure de triphénylphosphonium. *4 89 * » -* —' ».
29. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que Z représente le radical phosphonate de diméthyle.
30. Procédé de préparation d'un composé de formule rL. τ>3 I (la, b, c, d et e) J f^-CH3 où R^ et représente chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^alcoyle, C. .alcoxy ou trifluorométhyle; 3 5 6 R , R , R et R° représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^alcoyle ou C^_^alcoxy; B représente un atome d'hydrogène ou radical alcoxycarbonyle ou CH^Y; Y représente un atome d'hydrogène ou radical hydro-xyle ou X; X représente un radical bromo, chloro ou iodo; caractérisé en ce que (a) on fait réagir une benzophénone substituée ou non substituée de formule r3 r4 'PA" ’ R 0 , i , » 90 1 2 3 4 5 6 où R , R , R , R , R et r sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule R8 X N N-CH, w 8 où R représente un atome d'hydrogène ou radical C^q-alcoxycarbonyle ou méthyle pour former un composé de formule VII; (b) on déshydrate le produit du stade (a) pour obtenir un composé de formule I' où R représente un atome d'hydrogène ou radical C^_galcoxycarbonyle ou méthyle; (c) on fait réagir le produit du stade (b) où R® représente un radical méthyle avec un N-halogénosucci-nimide en présence d'un catalyseur pour obtenir un composé de formule I' où R représente un radical halo-génure de méthyle, et (d) on fait réagir le produit du stade (b) où R représente un radical C2alcoxycarbonyle avec un réducteur dans un solvant inerte non réductible pour obtenir un composé de formule I' où R représente un radical ch2oh.
31. Procédé de préparation de composés des formules R5 R4^ÿ-R6 OH OH 0 8 R ^ch3 r1 \1 / lia '·' i . 91 R5 R«.Pj}-S‘ X Rl \-f N N iib où R"*" et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C1_4alcoyle, C1_4- alcoxy ou trifluorométhyle; 2 3 5 6 R , R , R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4al-coyle ou 4alcoxy; n représente 1 et 7 R représente un atome d'hydrogène, un radical ester hydrolysable ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable , caractérisé en ce que (a) on fait réagir un composé de formule R5 R4J^4|-R6 le Ιλ. ^.CHpBr R*“êüi Λ^Η3 R W - où R"*·, R^, R^, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus , soit avec une triphénylphosphine pour obtenir un sel de phosphonium de formule 92 J ^ f R5 r4PÎ-R5 , -R11 'U. JL ✓Chj-9cRu >@ , N«u r "b y i ch 7^ /V 3 R1 \ _ / N—N If où R·*··*· représente un radical phényle substitué ou non substitué, soit avec un phosphite pour obtenir un phosphonate de formule R5 R4i? 4-R6 r3 P, Ri-ft F T R w où R·*"^ représente un radical ^alcoyle ; (b) on fait réagir l'un ou l'autre des produits du stade (a) avec un aldéhyde de formule o^J o»12 o o , J * * 93 où R représente un radical ester hydrolysable et R représente un radical t-butyldiphénylsilyle dans un solvant organique inerte en présence d'une base forte; (c) on désilyle le produit du stade (b) par réaction avec un agent de désilylation dans un solvant organique inerte et en présence d'une petite quantité d'un acide organique, pour obtenir un composé de formule lia où η t „ R représente un radical ester facilement'hydrolysable; (d) on scinde la fonction ester R^ par hydrolyse alcaline dans un solvant organique pour obtenir un composé de formule lia où R représente Ο M+, où M+ représente un cation; (e) on acidifie le produit du stade (d) pour obtenir 7 un composé de formule lia où R représente un atome d'hydrogène, et (f) on cyclise le produit du stade (e) pour obtenir un composé de formule Ilb par activation du radical car-boxyle au moyen d'un carbodiimide dans un solvant organique inerte.
32. Procédé de préparation d'un composé de formule R* r4-0"r6 r3 I CHO 111 r2-^Jf ΊΓ r n-ch, * w où R et R* représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^alcoyle , ^- alcoxy ou trifluorométhyle; 94 ► — - » 2 3 5 6 R , R , R3 et R° représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical 4~ alcoyle ou C1_4alcoxy, caractérisé en ce que (a) on fait réagir un composé de formule R3 R4 r2_Îjl R1 g R A 7 où R·*", R^ , R^, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus avec un anion d'un composé de formule R8 X N N-CH, W g pour obtenir un composé de formule VII où R représente un atome d'hydrogène ou radical C^_galcoxycarbonyle ou méthyle; (b) on déshydrate le produit du stade (a) pour obtenir un composé de formule IV et 8 (c) on traite 1'anion du composé de formule IV où R représente un atome d'hydrogène qui est formé in situ dans un solvant organique inerte au moyen d'une base ^ forte,ou bien (c‘) on traite le composé de formule IV où R représente un radical méthyle au moyen d'un N-ha-logénosuccinimide en présence d'un catalyseur, puis on fait réagir le produit avec du 2-nitropropane, pour obtenir un composé de formule III.
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