SE503201C2

SE503201C2 - Tetrazol mellanprodukter för användning för framställning av nya inhibitorer för enzymet HMG-CoA-reduktas

Info

Publication number: SE503201C2
Application number: SE9300976A
Authority: SE
Inventors: John J Wright; Sing-Yuen Sit; Neelakantan Balasubramanian; Peter J Brown
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1993-03-24
Publication date: 1996-04-15
Also published as: AU1213288A; FI96600B; DK97388D0; ES2009547A6; IT8819526A0; LU87143A1; JPS63290872A; FR2611201A1; GB8804281D0; FI880868A0; NZ223621A; ATA46088A; AT395588B; DE3805789C2; CN1030077C; MY102290A; GR880100100A; GB2202845B; SE9300977L; PT86821B

Description

(H (_) \M 10 15 20 25 30 35 ff" HO O é \ é \ Hmm O CH3 kompaktin, R = H CH; mevinolin, R Ett antal strukturellt besläktade synte- tiska föreningar, som är användbara vid behandling av hyperkolesterolemi, har också beskrivits i patent och andra publikationer. Den närmast besläktade syn- testekniken är följande: Amerikanska patentet 4 198 425, utfärdat 15 april 1980 åt S. Mistui, et al, beskriver nya mevalonolaktonderivat, som är användbara för behand- ling av hyperlipidemi, av den allmänna formeln: cua O Rlo o A Rs RH 10 15 20 25 30 35 vari A betyder en direkt bindning, metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengrupp och R3, R” och R5 be- tyder olika substituenter.

Europeiska patentansökan EP-34 348 publice- rad 4 mars 1981 beskriver nya hypokolesterolemiska och hypolipemiska föreningar med strukturen R3 vari A är H eller metyl; E är en direkt bindning, -c1-12-, -(cH2)2-, -(cH2)3- eller -cH=cH-; RI, Rz och Ra betyder vardera olika substituenter, samt motsva- rande dihydroxisyror härrörande från hydrolytiskt öppnande av laktonringen.

Amerikanska patentet 4 375 475, utfärdat 1 mars 1983 åt A.K. Willard et al, beskriver väsent- ligen samma strukturer och är en motsvarighet till den ovannämnda patentansökan EP-24 348.

Europeiska patentansökan EP-68 038 pub- licerad 5 januari 1983 beskriver trans-enantiomeren c SFI c.) (N 10 15 20 25 30 35 :v I' (-3 :ax I (L. el.

\\\““ HO CH; CHg i och motsvarande dihydroxisyra, eller ett farmaceu- tiskt acceptabelt salt därav, förfarande för dess framställning och farmaceutiska beredningar därav.

Internationella patentansökan WO 84/02131 publicerad 7 juni 1984 beskriver analoger till meva- lonolakton med strukturen z i R š/ š-Pﬂ Rz Ra vari en av R och R° är Râà{á;ï:ﬁ__Ru RS och den andra är primär eller sekundär Cl-6-alkyl, C;-6-cykloalkyl eller fenyl-(CHz)n; 10 15 20 25 30 35 fﬂ' .

X är -(CH )n- eller -CH=CH-; 1, 2 eller 3; RS n är O, Z är -CH-CH;-C-CH;-COOH och OH OH R“, Rs, Rsa och RE betyder olika substituenter.

Internationella patentansökan WO 84/02903 publicerad 2 augusti 1984 beskriver mevalonolakton- analoger med strukturerna Rsa Rsa R* X Z 5 x-z R RS / / Ra R“ RI R“ IA IB (CH2)q“ vari X är -(CH2)n-, C=C H >/ -(CHZ) \\\\*H q n = 0, 1, 2 eller 3 och båda q är 0 eller det ena är 0 och det andra är 1 och Ra I z = -ca-cH2-c-cH2-coon I ! OH OH Europeiska patentansökan EP-142 146 publi- cerad 22 maj 1985 beskriver oxoanaloger till mevino~ linliknande antihyperkolesterolemiska medel med struk- turen 10 15 20 25 30 35 IWF; fl .__ .J å 6 HO O onl /,O E Z där E är -CH;-CH2-, ~CH=CH- eller -(CH¿)3-; och Z är l O R7/U\x C113 RIU R11 Ra Ria O 7//ﬂ\\ R 3 H = CH; 1» (R )n och 15 (R )n vari de prickade linjerna betyder tänkbara dubbel- bindningar, vari det finns 0, 1 eller 2 dubbelbind- ningar.

I J. Med. Chem., 28, 347 - 358 (1985), porterar G.E. Stokker et al framställning och provning rap- av en serie 5-substituerade 3,5-dihydroxipentansyror och deras derivat. 10 15 20 25 30 35 nl* 1 \| ( fl Cl) (J, | FC* I J. Med. Chem., 29, 159 - 169 (1986) be- skriver W.F. Hoffman et al framställning och prov- ning av en serie 7-(substituerad aryl)-3,5-dihydroxi- 6-hepten-(heptan-lsyror och deras laktonderivat. En av de föredragna föreningarna i den rapporterade se- rien har strukturen HO O IIHIIIU F CH20 Cl Cl I J. Med. Chem., 29, 170 - 181 (1986), rap- porterar G.E. Stokker et al syntes av en serie 7-[3,5- disubstituerad (1,1'-bifenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxi-6- heptensyror och deras laktoner. Två av de i denna ar- tikel rapporterade föredragna föreningarna har struk- turerna CQIÉ 10 15 20 25 30 35 -1|' 8 HO O HO O F š F ä //I och /// Cl CHa CHQ. l CH3 Amerikanska patentet 4 613 610, utfärdat 23 september 1986 åt J.R. Wareing, beskriver pyrazol- analoqer till mevalonolakton och dess derivat, som är användbara för behandling av hyperlipoproteinemi och ateroskleros samt har den allmänna formeln Vâri X är "(CH2)n-, -CH=CH-, 'CH=CH-CH2- ellêr -cH2-cH=cH-; n är 0, 1, 2 eller 3, och RI, R2, RS, R“, RS, Rs, R7 och Z betyder olika substituenter. 10 1st 20 25 30 35 Ingen av de anförda patentskrifterna och artiklarna beskriver eller antyder möjligheten att framställa föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning. Det unika strukturella särdraget att en tetra- zolgrupp ingår i föreliggande föreningar skiljer dem väsentligt från den anförda tekniken.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinningen erbjuder nya tetrazolmellanprodukter med formeln Rs R** RS Ra B (I) \ Rz / N-cna R* \ / NL-.ZN vari RI, R2, R3, R“, Rs, Rs och B har de nedan angiv- na betydelserna, vilka är användbara för framställning av inhibitorer till enzymet 3-hydroxi-3-metylglutaryl- koenzym A (HMG-CoA)-reduktas, vilka är användbara vid behandling av hyperkolesterolemi, hperlipoproteinemi och ateroskleros. Föreliggande uppfinning erbjuder också förfaranden för framställning av föreningar en- ligt formeln I.

NÄRMARE BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning erbjuder nya tetra- zolmellanprodukter, som är användbara för framställ- 10 15 20 25 30 35 .w 10 ningav'antihyperkolesterolemiska medel och vilka har formeln vari RI och R” Rz, RS, Rs och R° B W Rs (I) betyder vardera väte, halogen, Cl-Q-alkyl, C1-M-alkoxi eller trifluorometyl; betyder vardera väte, halogen, Cl-u-alkyl eller Cl-Q-alkoxi; är väte, C1-5-alkoxikarbonyl,CH2Y eller CHZZ; är väte, hydroxyl eller X; 0 R11 9.11 x Rll 9 är -P-(ORIIUZ eller 'Ps 9 är bromo, kloro eller jodo; är C;-t-alkyl; och är fenyl som är osubstituerad eller sub- stituerad med en eller två C1-q-alkyl- eller klorosubstituenter.

Denna uppfinning erbjuder också förfaranden för framställning av föreningarna av formel I och för- faranden för framställning av antihyperkolesterolemiska medel av formlerna 10 15 20 25 30 35 11 Con) NïN IIa NIZEJ IIb vari R1 och R“ betyder vardera väte, halogen, C1-k- alkyl, Cl-Q-alkoxi eller trifluorometyl; R2, Ra, Rs och Rs betyder vardera väte, halogen, Cl-Q-alkyl el- ler Cl-Q-alkoxi; n är 0, 1 eller 2; och R7 är väte, en hydrolyserbar estergrupp eller en katjon för bild- ning av ett ogiftigt farmaceutiskt acceptabelt salt.

Termerna “Cl-Q-alkyl“, “C1-6-alkoxikarbo- nyl“ och "Cl-4-alkoxi“, såsom de används häri och i 10 15 20 25 30 35 \|' 12 patentkraven, betyder (såvida icke något annat fram- går av sammanhanget) ogrenade eller grenade alkyl- eller alkoxigrupper, såsom metyl, etyl, propyl, iso- propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl, etc.

Företrädesvis innehåller dessa grupper 1 till 4 kol- atomer och helst innehåller de 1 eller 2 kolatomer.

Såvida icke något annat anges i det särskilda fallet, innefattar termen “halogen“, som den används häri och i patentkraven, klor, fluor, brom och jod, medan ter- men “halid“, såsom den används häri och i patentkra- ven, är avsedd att innefatta klorid-, bromid- och jo- didanjon. Termen “en katjon för bildning av ett ogif- tigt farmaceutiskt acceptabelt salt" såsom den används häri och i patentkraven, är avsedd att innefatta ogif- tiga alkalimetallsalter, såsom natrium-, kalium-, kal- cium- och magnesiumsalt, ammoniumsaltet och salter med ogiftiga aminer, såsom trialkylaminer, dibensylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin och andra aminer, som har använts för bildning av salter av karboxylsyror. Såvida inget annat anges, är termen “en hydrolyserbar estergrupp“, som den används häri och i patentkraven, avsedd att innefatta en ester- grupp, som är fysiologiskt acceptabel och hydrolyser- bar under fysiologiska betingelser, såsom Cl-6-alkyl, fenylmetyl och pivaloyloximetyl.

I föreningarna av formlerna IIa och IIb är det avsett att alla dubbelbindningarna skall vara i trans-konfiguration, dvs (E), såsom anges i de här an- vända strukturformlerna.

I föreningarna av formel I är Rl, R2, Ra, R“, Rs och Rs vardera företrädesvis väte, halogen, C;-k-alkyl eller Cl-t-alkoxi. Helst är R1 och R“ väte samt R2, R3, RS och Rs vardera väte, fluoro, kloro, metyl eller metoxi, och allra helst är RI och R“ väte och R2, Rs, Rs och R6 vardera väte, fluoro,nætyl el- ler metoxi. Det föredras att B är väte, etoxikarbonyl, 10 15 20 25 30 35 13 CH2Y vari Y företrädesvis är väte, hydroxyl, kloro eller bromo, eller CHZZ vari Z företrädesvis är tri- fenylfosfoniumbromid eller C1-2-alkylfosfonat.

De antihyperkolesterolemiska föreningarna av formlerna IIa och IIb kan framställas med olika metoder och företrädesvis genom användning av mellan- produkterna av formeln (III) vari Rl, R2, Ra, R“, Rs och Rs har de tidigare angiv- na betydelserna. Sålunda erbjuder föreliggande uppfin- ning nya mellanprodukter av formel I och förbättrade förfaranden för framställning av föreningar av formel III.

Föreningarna av formel III kan framställas med olika metoder, företrädesvis utgående från en förening av formel IV E“Tï \J\J\.i 10 15 20 25 30 35 I »': 14 Rs RH Re Ra RB (IV) \ RZ N// N-CHS R* \ N:: vari R1, R2, R3, R“, Rs och Rs har tidigare angivna betydelser; och RB är väte, C1_5-alkoxikarbonyl el- ler metyl.

Föreningarna av formel IV kan framställas ur de eventuellt substituerade bensofenonerna av for- mel V genom alkylering med den lämpligt 5-substitue- rade 1-metyltetrazolen av formel VI följd av dehyd- ratisering av den erhållna tertiära alkoholen av formel VII, såsom visas i reaktionsschema 1. 10 15 20 25 30 35 Re aktions schema RZ RS Rlñ 15 UI (L) b! F VI VII IV 10 1sf 20 25 30 35 16 I reaktionsschemat 1 har R1, R2, Ra, R“, Rs, Rs och Ra de tidigare angivna betydelserna. De eventuellt substituerade bensofenonerna av formel V kan framställas med den allmänna och välkända Friede1-Crafts-reaktionen av en substituerad fenyl katalyserad med Lewis-syror, t.ex. med aluminiumklo- rid i koltetraklorid vid ca OOC. Ett stort antal substituerade bensofenoner är kända, och deras fram- ställning beskrivs i litteraturen, medan många andra är kommersiellt tillgängliga. Exempelvis är många av utgângsmaterialen av formel V beskrivna av G. Olah i Friedel-Crafts and Related Reactions, vol. 3, del 1 och 2, 1964 och däri angivna hänvisningar. Friedel-Crafts-reaktion- Interscience Publishers, New York, nen kan leda till en blandning av bensofenoner och i så fall kan blandningen separeras med konventionl- la metoder som är kända i tekniken.

De utgångsmaterial av formel VI, vari R° är väte, är kommersiellt tillgängliga, medan de utgångsmaterial, vari Ra är Cl-6-alkoxikarbonyl el- ler metyl, kan framställas genom omsättning av 1,5- dimetyltetrazol med en stark bas, såsom butyllitium, vid en temperatur av ca -70°C till ca OOC, och den därvid bildade anjonen sätts till eller behandlas med företrädesvis etylkloroformiat respektive metyl- jodid, såsom beskrivs häri.

Den passande 5-substituerade 1-metyltetrazo- len av formel VI kan behandlas med en stark bas, så- som n-butyllitium, vid låga temperaturer av ca -20°C till ca -7s°c, företrädesvis från ca -4o°c till -7s°c, i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. tetrahyd- rofuran, dietyleter, 1,2-dimetoxietan och liknande.

Den bildade anjonen av formel VI kan sedan behandlas med den önskade bensofenonen av formel V för bildning av de motsvarande tertiära alkoholerna av formel VII. 10 15 20 25 30 35 17 l-.É J 'z Föreningarna av formel IV kan framställas ur föreningarna av formel VII med konventionella de- hydratiseringsmetoder. Dehydratiseringen kan genomfö- ras genom värmning av alkoholen av formel VII i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, t.ex. toluen, bensen eller xylen, med en liten mängd organisk eller oorganisk syra, såsom p-toluensulfonsyra eller svavel- syra, i närvaro av ett torkmedel, t.ex. Na2S0k, MgSO@, molekylsilar etc, eller också bortskaffas företrädes- vis det vatten som bildas azeotropt med en Dean-Stark- fälla eller liknande apparat. Alternativt kan alkoho- len av formel VII helt enkelt värmas med kaliumväte- sulfat vid temperaturer av ca 190°C.

I det specifika exempel där R” är etoxi- karbonyl, kan omsättningen av etyl-1-metyl-5-tetrazo- lylacetat med en bensofenon av formel VI utföras i närvaro av titantetraklorid och koltetraklorid för direkt framställning i ett steg av den motsvarande olefinen av formel IV.

De föredragna aldehyderna av formel III kan framställas med olika metoder ur föreningarna av for- mel IV beroende pâ vilken Ra-substituent som används i metoden. Sålunda torde det inses av fackmännen, att de föreningar av formel IV, vari Ra är etoxikarbonyl (Ia), väte (Ic) eller metyl (Id), kan omvandlas till aldehyderna av formel III, såsom visas i reaktions- schema 2. f -1 fw .fa f u Ö L 'J 18 Reaktionsschema 2 RS Rio o 6 5 RS \ CÛ2C2H5_:*> CHZOH R* Ib N/ N-cua N-cna NIN :N 15 20 III 25 30 Ie 35 10 15 20 25 30 35 (TH .ÅÃJ U -l P 19 I reaktionsschemat 2 har Rl, R2, Ra, R“, RS och Rs de ovan angivna betydelserna. Alkoholerna av formel Ib kan företrädesvis framställas i ett steg genom reduktion av tetrazolestern av formel Ia med sådana reduktionsmedel som diisobutylaluminium- hydrid i ett icke reducerbart inert lösningsmedel, såsom metylenklorid och tetrahydrofuran, vid låga temperaturer, företrädesvis vid ca -78°C. De bildade allyliska alkoholerna av formel Ib kan sedan lätt oxideras med konventionella oxidationsmedel, såsom pyridiniumklorokromat i ett icke reaktivt lösnings- medel, företrädesvis metylenklorid, vid rumstempera- tur för framställning av den önskade aldehyden av formel III.

Föreningarna av formel Ic kan omvandlas direkt till aldehyderna av formel III genom behand- ling av anjonen av formel Ic, vilken framställs in t.ex. tet- rahydrofuran eller 1,2-dimetoxietan, med en stark situ i ett inert organiskt lösningsmedel, bas, såsom n-butyllitium, med etylformiat.

Föreningarna av formel III kan också fram- ställas ur föreningarna av formel Id genom att för- eningarna av formel Id först behandlas med N-bromo- succinimid i närvaro av en katalysator, såsom azo- bisisobutyronitril eller bensoylperoxid i koltetra- klorid, och därefter den resulterande allyliska bro- miden av formel Ie omsätts med 2-nitropropan med den allmänna procedur som beskrivs häri och i Org. Syn.

Coll. Vol. IV, 932. Alternativt kan den allyliska bromiden av formel Ie framställas ur alkoholen av formel Ib genom behandling med koltetrabromid och trifenylfosfin.

De föredragna föreningarna av formel III kan omvandlas till de föredragna föreningarna av formel IIa och IIb med de allmänna metoder som be- skrivs häri och i amerikanska patentansökan 018 542 10 15 20 25 30 35 20 inlämnad 25 februari 1987 och i den motsvarande ame- (CT 1888A)in- rikanska CI-patentansökan nr av John J. Wright och Sing-Yeun Sit. lämnad Användningen av aldehyderna av formel III åskådlig- görs av reaktionsschema 3. 10 15 20 25 30 35 Reaktionsschema III 3 TIN-I ;..~-¿J 21 VIII / N \ / N=N Föreningar av formel IIa och IIb -Aﬁ A Lä.- : CHO IX 10 15 20 25 30 35 22 I reaktionsschemat 3 har R1, R2, Ra, R“, R5 och Rs de ovan angivna betydelserna och betyder Ra en hydrolyserbar estergrupp. Generellt kan alde- hyderna av formel III omvandlas till dienaldehyder- na av formel VIII, vari n=1, genom omsättning med ca en ekvivalent trifenylfosforanylidenacetaldehyd i ett inert organiskt lösningsmedel såsom bensen, toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan och lik- nande. För enkelhets skull föredrar vi att genomfö- ra reaktionen vid återloppstemperatur. Om så önskas, kan dienaldehyden av formel VIII, vari n=1, omsät- tas med ännu en ekvivalent trifenylfosforanyliden- acetaldehyd för framställning av trienaldehyden av formel VIII, Den näst sista mellanprodukten av formel vari n=2.

IX, vari Rs är en hydrolyserbar estergrupp, kan framställas ur motsvarande aldehyd av formel VIII genom omsättning med den in situ bildade dianjonen av acetoacetatester, såsom beskrivs här. Omsättning- en kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, vid låga temperaturer från -78°C till ca 0°C, företrädesvis från ca -78°C till -40°C, tills reaktionen är väsentligen avslutad.

Ketonestern av formel IX kan reduceras till dihydroxiestern av formel IIa genom reduktion av ketonradikalen med välkända reduktionsmedel, t.ex. natriumborohydrid, natriumcyanoborohydrid, zinkboro- hydrid, disamylboran, diboran, ammoniakboran, t-bu- tylaminboran, pyridinboran, litium-tri-s-butylboro- hydrid eller andra liknande reduktionsmedel, som inte reducerar eller hydrolyserar karboxylsyraester- radikalen. Företrädesvis utförs reaktionen på ste- reospecifikt sätt genom en tvåstegs stereospecifik reduktion för maximering av bildningen av den före- dragna erytroisomeren av föreningen enligt formel IIa.

Den stereospecifika reduktionen av en förening av for- 10 15 20 25 30 23 b mel IX utförs med trisubstituerade alkylboraner, företrädesvis trietylboran, eller alkoxidialkylbo- raner, företrädesvis metoxidietylboran eller etoxi- dietylboran [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] vid en temperatur av ca -70°C till rumstemperatur.

Det komplex som bildas reduceras sedan med natrium- borohydrid vid en temperatur av ca -50°C till ca -78OC i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoxietan, företrädesvis tetrahydrofuran. Reduktionen avslutas sedan genom tillsats av metanol. Den bildade fören- ingen av formel X kan sedan omvandlas till förening- arna av de allmänna formlerna IIa och IIb på konven- tionellt sätt som är välkänt för fackmännen.

I ett alternativt förfarande för framställ- ning av föreningar av formlerna IIa och IIb bildas också mellanprodukter av formlerna If och Ig, såsom visas i reaktionsschema 4. 10 15 20 25 30 35 24 Reaktionsschema 4 O II cnz-P-(ORW) Is I reaktionsschemat 4 har RI, R2, R3, R“, RS och Rs de ovan angivna betydelserna. Den allylis- ka bromiden av formel Ie kan omsättas på konventio- i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom cyklohexan, för nellt sätt med fosfiner, såsom trifenylfosfin, framställning av fosfoniumsaltet av formel If, vari R11 är fenyl som är osubstituerad eller substituerad 10 15 20 25 30 35 25 med en eller två C1-»-alkyl- eller klorosubstituen- ter och X är bromo, kloro eller jodo. Alternativt kan den allyliska bromiden av formel Ie omsättas på kon- ventionellt sätt med fosfiter, såsom trimetylfosfit eller trietylfosfit, antingen oblandad eller i ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis oblan- dad, för framställning av ett fosfonat av formel Ig vari R1° är C1-h-alkyl.

Mellanprodukterna av formlerna If och Ig kan sedan omvandlas till de antihyperkolesterolemiska föreningarna av formlerna IIa och IIb genom en serie reaktioner som visas i reaktionsschemat 5. 26 Reaktionsschema 5 RS RQ RÖ 5 RS GHz-Z 2 \ If eller Ig R / N -CH 10 R \ f] 3 NZN ' on” QR” o H oR” 15 ° XI RS 20 OR” oR” o Rz oR° XII ?“CH3 RI 30 X 35 10 15 20 25 30 35 (Yi (lf) (J-l I* 27 I reaktionsschemat 5 har R1, R2, R3, R“, Rs och Rs ovan angivna betydelser, medan Ra är en hydrolyserbar estergrupp, R12 är t-butyldifenylsilyl 0 R11 9 e Rll x I eller -P \\\\~R11 Cl-Q-alkyl,R1° är fenyl som är osubstituerad eller och Z är -P-(ORl°)2 R11 är substituerad med en eller tvâ C1-~-alkyl- eller klo- rosubstituenter och X är bromo, kloro eller jodo.

Fosfoniumsaltet av formel If eller fosfonatet av for- mel Ig kan omsättas med den silylskyddade aldehyden av fornælJ1XI som själv framställs genom de i Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) och i amerikanska patentet 4 571 428 beskrivna metoderna,för framställning av den silylskyddade föreningen av formel XII. Reaktio- nen kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid i närvaro av en stark bas, t.ex. litiumdiisopropylamid, kalium-t-butoxid och n-butyllitium, vid en tempera- tur av ca -78°C till ca OOC. Föreningen av formel XII kan sedan desilyleras med välkända metoder, så- som 48-procentig fluorvätesyra och företrädesvis med tetrabutylammoniumfluorid i ett inert organiskt lös- ningsmedel, sâsom tetrahydrofuran och acetonitril, i närvaro av en liten mängd organisk syra för framställ- ning av erytroföreningarna av formel X. Den bildade föreningen av formel X kan sedan omvandlas till för- eningarna av de allmänna formlerna IIa och IIb på konventionellt sätt som är välkänt för fackmännen.

I en föredragen utföringsform av uppfin- ningen har föreningarna av formel I strukturen (TI (_) 10 15 20 25 30 35 (M 28 vari R1, R2, R3, R“, RS och Re betyder vardera väte, fluoro, metyl eller metoxi; och B är väte eller C1-5- alkoxikarbonyl.

I en annan föredragen utföringsform av upp- finningen har föreningarna av formel I strukturen CH;-Y vari R1, R2, Rs, R“, Rs och Rs är vardera väte, fluoro, metyl eller metoxi; Y är väte, hydroxyl eller X; och X är bromo, kloro eller jodo. 10 15 20 25 30 29 I ännu en föredragen utföringsform av upp- finningen har föreningarna av formel I strukturen vari R1, R2, R3, R", RS och Rs betyder vardera väte, fluoro, metyl eller metoxi och 0 11 Q R -P--R11 x \\\\R11 z är -P-(oR1°)2 eller 6 vari R1° är metyl eller etyl; R11 är fenyl; och X är bromo.

Föreningarna av formlerna IIa och IIb är kompetitiva inhibitorer av enzymet 3-hydroxi-3-me- tylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktas, det hastig- hetsbegränsande enzymet i kolesterolbiosyntes, och är därför selektiva suppressorer av kolesterolbiosyntes hos djur, inklusive människan. Följaktligen är de an- vändbara vid behandling av hyperkolesterolemi, hyper- lipoproteinemi och ateroskleros. Den biologiska akti- viteten av föreningarna av formlerna IIa och IIb kan visas genom inhibition av kolesterolbiosyntesen hos råttor.

(N Q) 10 15 20 25 30 35 (JJ 30 Akut inhibering in vivo av kolesterolbio- syntes hos råttor Wistar-râtthanar (160 - 200 g, inhysta 2 per bur) uppehölls på normal diet (Purina Rat Chow och vatten, ad libitum) under åtminstone 7 dygn med omkastad belysning (mörker 7:00 till 17:00). Fodret togs undan 15 timmar före doseringen. Föreningarna administrerades kl. 8.00 genom intragastrisk intuba- tion med 0,5 till 1,0 ml vatten eller propylenglykol- lösningar av natriumsalter, laktoner eller estrar av testföreningarna. Kontrolldjuren fick lika stora vo- lymer av bäraren. 30 minuter efter mottagandet av testsub- stanserna injicerades råttorna intraperitonealt med 0,9 ml 0,9-procentig NaCl innehållande ungefär 120 uCi per kg kroppsvikt av natrium[1-l“C]acetat (1- 3 mCi/mmol). Efter en införlivningstid av 60 minuter dödades råttorna och lever- och blodprov uttogs.

Alikvoter av plasma (1,0 ml) erhölls genom centri- fugering av heparin + EDTA-behandlat blod, och ali- kvoter av leverhomogenat (ekvivalent med 0,50 g våt levervikt) togs för bestämning av radiomärkt 3-hyd- roxisterol. Sterolisoleringen för leverproven gjordes enligt Kates metodi. Techniques in Lipidology, (M.

Kates, ed.) sid. 349, 360 - 363, North Holland Publ.

CoÅ, Amsterdam 1972, direkt följt av isolering av de digitoninfällbara medan plasmaproven förtvålades sterolerna. 1“C-märkta steroler kvantifierades genom vätskescintillationsräkning (effektivitetskorrigerad).

Genomsnittlig procentuell inhibering av i lever och i plasmakolesterol införlivat 1“C beräknades för grup- per av behandlade djur och jämfördes med medelvärden för samtidigt bedrivna kontrollförsök.

Därför ger ovanstående test information om testsubstansernas förmåga att undertrycka biosyntes de novo av kolesterol in vivo hos råttor med oral do- sering. Vid användning av ovan beskrivna test gav 10 15) 20 25 30 35 (TT ( f) (J | FC.) f 1 31 exempelvis föreningen enligt exempel 9 en 50-procen- tig inhiberande dos (EDSO) för både plasma och lever- kolesterol, som var jämförlig med värden erhållna för mevinolin (lovastatin) under användning av en liknan- de procedur [Alberts, et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 3957 - 3961 (1980)].

BESKRIVNING AV SPECIFIKA UTFÖRINGSFORMER I följande exempel är alla temperaturerna angivna i OC. Smältpunkterna bestämdes på en kapillär- smältpunktsapparat enligt Thomas-Hoover och kokpunk- terna mättes vid specifika tryck (mm Hg), och båda tem- peraturerna är okorrigerade. Protonkärnresonansspektra (1H NMR) bestämdes på en spektrometer av typen Bruker AM 300, Bruker WM 360 eller Varian T-60 CW. Alla spekt- ra bestämdes i CDCl3, DMSO-ds eller D20 om inget annat anges, och de kemiska förskjutningarna rapporteras i 6-enheter från den interna standarden tetrametylsilan (TMS) och interprotonkopplingskonstanterna anges i Hertz (Hz). Splittringsmönstren betecknas på följande sätt: s, singlett; d, dubblett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred t0pP; Och dd, dubblett av dubblett.

Kärnspinnresonansspektra med kol-13 (13C NMR) upptogs på en spektrometer Bruker AM 300 eller Bruker WM 360 och var bredbandsprotonavkopplade. Alla spektra be- stämdes i CDCI3, DMSO-ds eller D20, om inget annat anges, medintern deuteriumlåsning, och de kemiska förskjutningarna anges i 5-enheter från tetrametyl- silan. Infrarödspektra (IR) bestämdes på en spektro- meter Nicolet MX-1 FT från 4000 cm_1 till 400 cm_1, kalibrerad för absorption vid 1601 cnf¶'aven polysty- renfilm, och anges i reciproka centimeter (cm-1). De relativa intensiteterna anges som följer: s (stark), m (medelstark) och w (svag).

Gaskromatografi-masspektra (GC-MS) bestäm- des på en gaskromatografi-kvadrupel-masspektrometer typ Finnigan 4500 vid joniseringspotentialen 70 eV.

...Ja (TI L 'J 10 15 20 25 30 35 QN TJ . ___: v.

Cl. \4 32 Masspektra upptogs också på ett Kratos MS-50 instru- ment under användning av tekniken med snabb atombom- bardering (FAB). Massdata uttrycks i formatet utgångs- jon (M+) eller protonerad jod (M+H)+.

Analytisk tunnskiktskromatografi (TLC) ut- fördes på förbelagda silikagelplattor (60F-254) och visualiserades med hjälp av ultraviolett ljus, jod- ångor och/eller färgning med något av följande rea- gens: (a) metanolisk fosfomolybdensyra (2 %) och värm- ning; (b) reagens (a) följt av 2-procentigt koboltsul- fat i SM HZSOQ och värmning. Pelarkromatografi, ock- så benämnd snabbpelarkromatografi, utfördes i en glaskolonn med finfördelad silikagel (32 - 63 um på silikagel-H) och tryck något över atmosfärstryck med de angivna lösningsmedlen. Alla förångningar av lös- ningsmedel utfördes under nedsatt tryck. Som den an- vänds häri betyder termen hexaner en blandning av isomera C;-kolväten, såsom föreskrivs av American Chemical Society, och termen "inert" atmosfär är en argon- eller kväveatmosfär om inget annat anges.

Exempel 1 Etyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2- propenoat En blandning av 20,0 g (92 mmol) 4,4'di- 11,0 g i ett blandat lösningsmedel av 100 ml torr bensen fluorobensofenon, (97 mmol) etylcyanoacetat och 20 ml isättika innehållande en katalytisk mängd B-alanin (0,9 g) kokades med återlopp under avskilj- ning av vatten medelst en Dean-Stark-vattenfälla.

Avskiljningen av vatten var snabb under de första två timmarna (0,4 ml vattenskikt uppsamlat) men se- dan långsammare. Den azeotropa destillationen fort- sattes under en period av 14 dygn. Analytisk TLC eluerad med 10 % EtOAc i hexaner (v/v) (Merck-p1at- ta, 0,25 mm silikagel-F) visade två fläckar vid R z f 0,2 (önskad produkt) och vid Rf = 0,45 (utgångs- 10 15 20 25 30 35 33 materialet 4,4'-difluorobensofenon). Den råa reak- tionsblandningen tvättades med vatten (40 ml x 2), och de sammanslagna tvättvattnen extraherades med EtOAc (150 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgS04 och koncentrerades under nedsatt tryck för kristallisering av produkten som bleka ku- tvättades med 1:1 EtOAc i hexaner (v/v) och omkristalliserades biska kristaller. Râprodukten uppsamlades, sedan ur 8:1 (hexanerzetylacetat (v/v)) för att ge 16,2 g (56,3 %) analytiskt ren titelförening; smp. 114 - 118°c.

IR (xßr) 0max= 3000 (S), 2225 (s), 1931 (vs), 1805 (S), 1513 (S1, 1250 (S1, 884 (S) cm'1; 1H NMR (cncla) 8; 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08 - 7,15 (88, m), 7,40 - 7,42 (28, m), _ lac NMR (cncla) 8; 13,75, 82,27, 104,05, 115,53 (d, 2JC_F = 22,7 Hz), 115,88 (a, 22,7 Hz), 131, 84 (d, 3JC_F = 9,1 Hz), 132,88 9,1 Hz), 134,25, 134, 31, 134,38, 184,01 252,9 Hz), 184,52 (d, 1 254,0 Hz), 118,89, 2 _.

Jc-F ' (a, 3:: C-F (d, 1JC_F 166,65 ppm.

Analys beräknad för C1eH1;N02F2: Beräknat: C, 69,01; H, 4,15; N, C, 68,91; H, 4,15; N, Exempel 2 Etyl-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1H-tetrazol- Jc-P 4,47 Funnet: 4,62 5-yl)-2-propenoat En torr 50 ml rundkolv satsades med 5,0 g (16,0 mmol) etyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2- propenoat följt av 8,0 g (24,1 mmol) azidotributyl- stannan [framställd med det förfarande som beskrivs cnim. 81, 202 - 5 (1982)] och 2,0 ml toluen av reagenskvalitet. Den heterogena blandning- i Rev. Trav. en omrördes och värmdes till återlopp (110°C) i ett oljebad bakom en säkerhetssköld. Det fasta utgångs- (_ r) CL) (w 1 10 15 20 25 30 35 34 materialet löstes sakta under bildning av en blekt gulaktig tjock sirap, och den homogena blandningen omrördes och kokades med återlopp under 20 timmar.

Analytisk TLC eluerad med 20 % Me0H i CHCI3 (v/v) visade produkten vid Rf = 0,26 (streck). Den råa reaktionsblandningen späddes med en lika stor volym dietyleter och hälldes i en kraftigt omrörd mättad vattenlösning av KF (200 ml innehållande 2 ml 48- procentig HBF6). En voluminös fällning (Bu3SnF) iakttogs kort efter blandningen, och hydrolysen fick fortskrida under 16 timmar. suspensionen filtrera- des, och filtratet extraherades med EtOAc (100 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO6 och koncentrerades under nedsatt tryck. Ti- telföreningen kristalliserade ur koncentratet, var- vid erhölls 4,54 g (77 %) vitt analytiskt rent ma- terial; smp. 159 - 161°c.

IR (KBr) vmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (S), 1238 (s), 841 (s) cm'1. 1H NHR (cncla) 6; 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,98 (ZH, q, J = 7,6 Hz), 7,3 - 6,7 (8H, m), 10 (1H, v.br.); lac NHR (cncla) 6; 166,52, 163,54 (d, 1Jc_F = 25,o,7 Hz), 163,46 (d, 1JC_F = 262,7 Hz), 157,14, 136, 40, 134,74, 131,71 (d, 2JC_F = 6,7,2 Hz), 131,59 (d, 2JC_F = 66,5 Hz), 115,75 (6, 3Jc_F = 18,9 Hz), 115,45 (d, 3JC_F = 16,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm.

Analys beräknad för C18H16F2N6O2: Beräknat; c, 60,27; H, 4,06; N, 15,50 Funnet= c, 60,67; H, 3,96; N, 15,72 Exemgel 3 Etyl-3,3-bis(4-ﬁluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenoat Till en lösning av 0,5 g (1,40 mmol) etyl- 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-prope- noat i 100 ml torr bensen vid 45°C under argon sattes 10 15 20 25 30 35 35 100 mg natriumhydrid (60-procentig i mineralolja, 2,5 mmol) i en enda portion. Den gråaktiga suspensionen omrördes vid 45° under 30 minuter, sedan tillsattes 1 ml (16,1 mmol) metyljodid, och kolven förseglades med en gummipropp. Alkyleringen fick fortskrida vid 40 - 45°C under sammanlagt 4 dygn. Analytisk TLC eluerad två gånger med 20 % EtOAc i hexaner visade endast två isomera produkter vid Rf = 0,16 (större isomer) och Rf = 0,22 (mindre isomer). Den råa reak- tionsblandningen tvättades med en lika stor volym vatten, och vattenfasen extraherades tillbaka en gång med 50 ml dietyleter. De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO6 och koncentrerades under nedsatt tryck för att ge en råprodukt.

Den råa produktblandning som framställdes på ovan beskrivet sätt (5,0 g) togs upp i 20 ml hett etylacetat vartill hade satts 40 ml heta hexaner.

Den klara lösningen fick svalna långsamt till rums- temperatur för att ge 2,16 (52 %) av titelförening- en som färglösa stora nålar; smp. 144 - 145°C.

IR (KBr) vmax: 1713 1600 (s), (S), 1325 (S), 1163 (S1, 636 ms) cm'1. la NMR (cDc15) 6: 7,4 - 6,8 (8H, m), 4,06 = 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J (vs), 1513 (2H, q, J 7,1 Hz); 163,6 (d, 252,9 Hz), = 8,3 Hz), = 22,7 13c NMR (cncls) 6: 165,44, 1Jc_F = 250,7 Hz), 163,4 (d, 1JC_F 156,65, 152,37, 135,88, 131,32 (a, 3Jc_F 115,94 (d, gJC_F = 21,9 Hz), 115,64 (6, 2 Hz), 61,84, 33,76, Analys beräknad för C19H16F2N602: 61,62; H, 4,35; N, 15,13 61,63; H, 4,45; N, 15,21 Jc-F 13,59 ppm; Beräknat: C, Funnet: C, (fl - ___'_'1 10 15 20 25 30 35 UA P 36 Exempel 4 3,3-bis(4-bluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propensyra Till en lösning av 4,0 g (10,8 mmol) etyl- 3,3-bisG-fluorofenyl)-2-U-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propenoat i en blandning innehållande 20 ml metanol och 20 ml tetrahydrofuran vid OOC (isvattenbad) sat- tes en lösning av 3-molar litiumhydroxid i H20 (9 ml).

Förtvålningsreaktionen fick fortgå över natten (ca 16 timmar) varvid en klar homogen lösning bildades. Ana- lytisk TLC eluerad två gånger med 30 % etylacetat i hexaner (v/v) visade den önskade produkten vid ut- gångspunkten. Den råa reaktionsblandningen gjordes sur genom tillsats av 10 ml 3-molar HCl-lösning, och det organiska materialet extraherades två gånger i etylacetat (20 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO6 och koncentrerades under nedsatt tryck för att ge produkten som blekgul fast substans. Omkristallisering ur en blandning av EtOAc gav 3,8 g (100 %) av titelför- och hexaner (1:9; v/v) eningen; smp. 205 - 206°C.

IR (Kax) vmax= 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (S), 1231 (vs), 1156 (S), 859 (S) cm'1; ln NMR (cncla) 6: 7,9 - 6,4 (7H, m), 3,68 (3H, s); *ac NMR (cnclš) 6; 166,57, 163,3 (d, 1JC_F = 249,9 az), 163,03 (a, 1JC_F = zso Hz), 155,66, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 131,28 (d, 3JC_F = 9,1 Hz), 117, 115,7 (a, 2JC_F = 22,6 Hz), 115,4 (d, 2JC_F = 22,6 Hz), 33,6 ppm; Analys beräknad för C17H12F2N6O2: Beräknat; c, 59,05; H, 3,53; N, 16,37 Funnet: C, 59,547 H, 3,58; N, 16,27 10 15 20 25 30 35 37 Exemgel 5 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal A. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenoylklorid Till sn lösning av torr (0,1 nn Hg vid so°c) 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propensyra, 3,8 g (11,0 mmol), i 20 ml torr metylen- klorid sattes 4 ml (46,0 mmol) renad oxalylklorid (omdestillerad över CaH2) i en enda portion. Reak- tionsblandningen värmdes sakta till återloppstempe- ratur under 2 timmar. Blandningen indunstades under nedsatt tryck för avlägsnande av flyktigt lösnings- medel, och sedan bortskaffades överskott av oxalyl- klorid under vakuum (20 mm Hg) vid rumstemperatur un- der 2 timmar och under högvakuum (0,1 mm Hg) vid 50°C under 16 timmar för att ge titelföreningen.

B. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenol Den i steg A framställda acylkloriden lös- tes i 150 ml tetrahydrofuran och kyldes till -78°C under argon. Till denna blekt brunaktiga lösning vid -7s°c sattes s,o m1 iitiunsiuniniunnydria 1 THF-1ös- ningar (1,0 molar). Analytisk TLC efter 15 minuter 0,23 (50 % EtOAc i hexaner v/v). Den råa reaktionsblandningen späddes med 2M H2SO« (20 ml). Vattenskiktet extrahe- rades med etylacetat (40 ml x 2). De organiska skik- visade endast en rörlig fläck vid Rf = ten slogs ihop, torkades över MgSOn och koncentrera- des under nedsatt tryck till 3,64 g (100 %) av titel- föreningen. Den råa allyliska alkoholen användes ome- delbart i nästa steg utan ytterligare rening.

Ms IR (KBr) v : 3388 (v. br), 1600 max (S)'_ 1502 (S), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm 1; (51 (f 10 15 20 25 30 35 (JJ.

J C; (2H, br), 5,23 (1H, (3H, 354 tetrazol-5-yl)-2-propenal 38 IH NMR (cncls) 6: ln NMR t, J S) Ppm: 3,42 (3H, (DMSÛ-dg) 02 7,5 - 6,9 s), 3,75 (1H, br, D20-utbytbar); 7,5 - 6,9 (BH, m), 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,5 Hz), (35, m), 4,52 C. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- Till en livligt omrörd lösning av den råa allyliska alkoholen, 3,64 g (framställd i steg B) i 40 ml metylenklorid vid rumstemperatur, sattes 2,6 g (12,0 mmol) pyridiniumklorokromat i en enda portion.

Analytisk TLC omedelbart därefter visade ca 50 % produkt vid Rf = 0,34 tillsammans med utgângsmate- rialet vid Rf = 0,14 (eluerat med 50 % Et0Ac:hexa- »ner v/v). Oxidationen fick fortgå vid rumstemperatur sammanlagt 16 timmar, varunder allt utgångsmaterialet förbrukades och TLC visade endast produkt.

Den råa reaktionssuspensionen filtrerades genom en bädd av silikagel, tvättades med 1 l 10-procentigt (v/v) etylacetat i hexaner och 1 l 20-procentigt (v/v) etylacetat i hexaner. Den önskade produkten kristal- liserade efter koncentration under nedsatt tryck för att ge 2,7 g (74 %) av titelföreningen; smp. 141 - 142°c.

MS (CI): m/e (S), 1600 (s), IR (xßr) (S), 750 (S), cm'1 ln NMR (cnclß) 6= (SH: m) r (d. *J 151,34 132,23 (d, 2Jc-F PPm7 C-F I 3,74 (3H, *ac NMR (CDC13) 254,4 Hz), 133,77 = 7,5 Hz), 134,31, 330-F 21,9 Hz), vmâX z 1501 (S), o I s): 116,18 326 för (M+H)*; 3075 (m), 1238 (s), Ö: 164,10 (d. 3 (d, 9,63 (1H, 188,92, (Ö, J C-F 123,70, ZJ C-F = 8,3 Hz), 2875 (m), 1156 (s), 5): 165,44, IJC-F 116,26 (d, = 22,7 Hz), 1675 850 9,5 - 6,9 164,68 255,9 Hz), 132,69, 34,10 10 15 20 25 30 35 39 Analys beräknad för C17H12F2N,O: Beräknat: C, 62,58; H, 3,71; N, C, 62,41; H, 3,85; N, Exempel 6 5,5-bis(4-fluorofenyl)-4-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal En lösning av 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1- 3,07 mmol) och trifenylfosforanylidenacetaldehyd (O,93 g, 3,07 17,17 Funnet: 16,98 metyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,0 g, mmol) i bensen värmdes med återlopp under 1 timme.

Bensenen avlägsnades i vakuum, och återstoden rena- des genom pelarkromatografi på silikagel och elue- ring 15-procentigt (v/v) etylacetat i hexan för att ge 0,7 g av titelföreningen; smp. 156 - 157,5°C.

Analys beräknat för C19H1tF2N30: 15,91 15,71 Beräknat: C, 64,77; H, 4,01; N, Funnet: C, 65,13; H, 4,05; N, Exempel 7 Etyl-9,9-bis(4-fluorofenyl)-5-hydroxi-8- (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat Till en kyld suspension (OOC, isvattenbad) av NaH (0,64 g, 16,0 mmol) olja) i 20 ml torr tetrahydrofuran under argon sat- (60-procentig i mineral- tes 2,04 ml (16,0 mmol) etylacetoacetat i 4 lika stora portioner. Den homogena klara lösningen omrör- des vid OOC under 30 minuter, följd av droppvis till- sats av 6,4 ml 2,5-molar n-BuLi (16,0 mmol) under en tid 15 minuter. Den orangefärgade dianjonlösning- en omrördes vid OOC under ännu 1 timme. Isvattenba- det ersattes med ett bad av aceton och torris vid -78°C, och dianjonen överfördes genom en kanyl i en tetrahydrofuranlösning (20 ml) innehållande 5,5-bis- (4-fluorofenyl)-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4- pentadienal (2,82 g, 8,01 mmol). Analytisk TLC vi- sade den övervägande önskade produkten vid Rf = 0,15 (50 % EtOAc i hexaner) och en underordnad produkt 10 15 20 25 30 35 40 vid Rf = med 40 ml 1N HCl och vattenskiktet extraherades med etylacetat (50 ml x 2). De organiska skikten slogs 0,2. Den råa reaktionsblandningen späddes ihop, torkades över MgS06 och koncentrerades under nedsatt tryck. Den önskade produkten renades genom snabbkromatografi på silikagelspelare och elution med 20 % EtOAc i hexaner (v/v) för att ge 2,26 g (58,5 %) av titelföreningen.

Ms * IR (KBr) vmax: 3450 (v. br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (S) cm'1; ' ln NMR (cncla) 6: 7,4 - 6,8 (88, m), 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 3,9 Hz, D20-utbytbar), 3,47 (2H, s), 2,74 (28, a, J = 6,0 Hz), 1,26 (38, t = 7,1 Hz) ppm; lßc NMR (cncla) 6: 164,21, 135,98, 132,34 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 131,45 (d, 3JC_F = 9,1 Hz), 115,74 (d, 2Jc_F = 21,9 Hz), 115,74 (a, 2JC_F = 21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.

Exemgel 8 Etyl-(i)-erytro-9,9-bis(4-fluorofenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat Till en lösning av etyl-9,9-bis(4-fluoro- fenyl)-5-hydroxi-8-(1-metyl~1H~tetrazol-5-yl)-3-oxo- 6,8-nonadienoat (2,19 g, 4,53 mmol) högvakuum vid 30°C under 48 timmar) i 40 ml vatten- (torkat under fri tetrahydrofuran vid OOC (isvattenbad) under ar- gon sattes trietylboranlösning i tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) i en enda portion. Blandningen omrördes under argon sammanlagt 1 timme. Det kylan- de isvattenbadet ersattes med ett bad av aceton och torris, och till reaktionsblandningen sattes NaBH4 10 15 20 25 30 35 41 clso ¿~3 (0,20 g, 5,3 mmol) sionen omrördes vid -78°C under 2 timmar, varvid en i en portion. Reaktionssuspen- klar homogen blekgul lösning bildades. Den råa reak- tionsblandningen späddes med 40 ml 1N HCl följd av extraktioner med EtOAc (40 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSOt och koncent- rerades under nedsatt tryck för att ge produkten som en tjock sirap, som ytterligare späddes med 300 ml metanol, och lösningen fick stå vid rumstemperatur 16 timmar före indunstning under nedsatt tryck. Råpro- dukten renades genom snabbkromatografi på silika- gelpelare under användning av 2 l 30-procentig EtOAc i hexaner som elueringslösningsmedel. De lämpliga fraktionerna uppsamlades och indunstades för att ge 1,48 g (68 %) av titelföreningen.

Ms men; m/e = 485 för tunn* IR (KBr) vmax: 3438 (s), 1734 (s), 1600 1513 (S), 1225 (S), 1163 (S), 844 (S) cm'1; IH NMR (nmso-de) 5: 7,4 - 7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,9 - 6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 1, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J = 4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz); 13c NMR (nmso-de) 5; 171,02, 163,51, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 8,3 Hz). 131,0 (d, 13JC_F = 9,1 Hz), 115,41 (d, 2JC_F = 20,4 Hz), 115,13 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, 14,01 ppm; (5): 163,05, (d, 3JC_F 125,14, 121,64, (d, 2Jc_F = 21,1 Hz). 42,34, 33,44, Analys beräknad för C25H25F2NtO,: Beräknat: C, 61,98; H, 5,41; N, 11,56 Funnet: C, 61,51; H, 5,67; N, 11,12 en .D ou 10 YO (j) f 42 Exemgel 9 Natrium-(i)-erytro-9,9-bis(4-fluorofenyl)- :ns-dinyarøxi-a-11-mety1-1H-tetrazoiu-s-yl)-6 , s- nonadienoat Till en lösning av etyl-9,9-bis(4-fluoro- fenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat (1,231 g, 2,54 mmol) i 35 ml tetra- hydrofuran vid 0°C sattes droppvis 2,54 ml (1,0 ekvi- valent) 1N NaOH-lösning. Tillsättningshastigheten bör vara tillräckligt långsam för att reaktionsblandning- en inte skall ändra färg till mörkgul eller rödaktig.

Reaktionsblandningen omrördes 30 minuter vid 0°C under bildning av en klar homogen lösning. Reaktions- _blandningen fick värmas till rumstemperatur, och för- 15 20 25 30 35 tvålningen fick fortskrida ytterligare 1 timme. Ana- lytisk TLC med eluering med 20 % Me0H i CHCI3 (v/v) visade den önskade produkten vid Rf = 0,2. Det mesta av det organiska lösningsmedlet avdrevs vid ungefär 100 under nedsatt tryck (20 mm Hg). Den bildade tjocka sirapen späddes med 4 ml vatten, och sedan lyofilierades lösningen vid 0,01 mm Hg för att ge 1,126 g (100 %) av titelföreningen som ett natrium- salt, vilket synes innehålla ca 1 mol vatten; smp. >100°C med sönderdelning.

IR (KBr) vmax. 3400 (v. br), (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), (s), 838 (s) cm-1; IH NMR (Dmso-as) 5: (1H, br, D O-utbytbar), 7,00 - 7,06 (ZH, m), 6,87 - 6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J 15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 5,4, 15,7 Hz). 5,05 (1H, br, D O - utbytbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J 3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m); V 1600 (sl, 1575 1225 (S), 1156 7,3 - 7,4 (4H, m), 7,06 10 15 20 25 30 35 (_11 rf) 43 lßc NMR (nmso-ds) 6: 175,87, 161,85 (d, 1Jc_F = 246,1 Hz), 161,37 (8, 1Jc_F = 26 09 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (6, 3JC_F = 8,3 Hz), 130,97 (a, 3JC_F = 8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (8, 2JC_F = 21,9 az), 115,12 (8, =JC_F = 23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm: Analys beräknat för C23H21F2N,O6Na H20: Beräknat: C, 55,64; H, 4,67; N, 11,28 Funnet: C, 55,24; H, 4,65; N, 10,85 Exemgel 10 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorofenyl)-3-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hyd- roxi-2H-pyran-2-on A. (i)-erytro-9,9-bis(4-fluorofenyl)-3,5- dinydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadien- s ra En lösning av etyl-(i)-erytro-9,9-bis(4- fluorofenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)-6,8-nonadienoat (0,64 g, 1,32 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran vid 0°C behandlades med 1,32 ml 1,0-molar Na0H-lösning. Den blekgula suspensionen omrördes vid 0°C under 2 timmar varvid en klar blek- gul lösning bildades. Den råa reaktionsblandningen späddes med 5 ml vattenlösning av HCl (2N) och or- ganiskt material extraherades med etylacetat (40 ml x 2). De organiska extrakten slogs ihop, torkades över MgSO4 och koncentrerades under nedsatt tryck till ett blekgult gummi. Den råa dihydroxisyran torkades omsorgsfullt under högvakuum (0,01 mm Hg vid rumstemperatur under 24 timmar) innan den ut- sattes för nästa steg.

Ana 1_ )1. _..

:Q LLQ '. 1 Cfïï Ûflﬁ vuv' fl-'t- = 44 B. Trans-6-[4,4-bis(fluorofenyl)-3-(1-me- tyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxi-2H-pyran-2-on Den torra syran från ovanstående steg A 5 löstes i 100 ml torr metylenklorid under argon vid rumstemperatur följd av tillsats av 1,7 g (4,0 mmol) 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimidmeto-p- toluensulfonat. Laktoniseringen var avslutad inom mindre än 15 minuter, såsom påvisades med analytisk 10 TLC (Rf = 0,12) med elution tre gånger med 50-pro- centigt etylacetat i hexaner. Det mesta av lösnings- medlet avdrevs under nedsatt tryck, och återstoden tvättades med vatten (40 ml) följt av extraktioner med etylacetat (40 ml x 2). De organiska skikten 15 slogs ihop, torkades över MgSO, och koncentrerades under nedsatt tryck för att ge 0,54 g (89,7 %) av produkten. Ett rent prov av produkten erhölls genom att den leddes genom en kort bädd av silikagel elue- rat med 40 % etylacetat i hexaner (v/v) för att ge 20 titelföreningen, som synes innehålla ca 2 mol vatten. ms (c1)= m/e = 438 för (z-um* IR (KBr) vmax: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm-1; 25 IH NMR (cncls) <5: 7,26 - 7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J = 6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 7,1, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (an, s), 2,68 (m, dd, J = 4,5, 18 Hz), 2,60 (m, 30 ddd, J = 3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J = 2,6 H2, D20-utbytbar), 2,00 (1H, dt, J = 18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J = 2,7, 18 Hz) ppm; 35 10 15 20 25 30 35 45 V-Q __ *ac NMR (cncla) 8: 189,20, 183, 182,5, 153,2o, 148,81, 135,81, 134,95, 132,45 (a, =JC_F = 8 Hz), 132,52, 131,51 (d, 3JC_F = 8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (a, 2JC_F = 21,9 Hz), 115,83 (d, 2JC_F = 21,9 Hz), 75,57, 52,54, 38,58, 35,58, 33,84 ppm: Analys beräknat för C23H2@F2N803 2H2O: 58,22; H, 5,10; N, 11,81 59,06; H, 4,45; N, 11,25 Ett prov av ovanstående lakton kristal- Beräknat: C, Funnet: C, liserades ur cyklohexan-bensen för att ge titelför- eningen som ett kristallint fast ämne innehållande omkring 1 mal bensen; smp. 105 - 1o5°c.

Analys beräknad för C23H20F2N8O3 CSHG: Beräknat: C, 67,48; H, 5,07; N, 10,85 Funnet: C, 67,44; H, 5,23; N, 10,59 Exemgel 11 4,4'difluoro-3,3'-dimetylbensofenon 2-fluorotoluen (8 ml, 73 mmol) sattes till en livligt omrörd blandning av aluminiumklorid (61,43 g, 460 mmol) och koltetraklorid (135 ml) vid 0°C. Efter 10 minuter tillsattes 2-fluorotoluen (92 ml, 837 mmol) i koltetraklorid (75 ml) droppvis under 4 timmar, och blandningen omrördes 2 timmar vid o°c. VARNING: En spontan efter tillsättningen av 2-fluorotoluen. Blandningen kyldes till -20°C och reaktionen avbröts med 2N HCl livlig reaktion inträffade (250 ml). Det organiska skiktet avskildes, tvättades med saltvatten och torkades (MgSOn). Lösningsmedlet bortskaffades genom indunstning, och återstoden lös- tes i bensen (200 ml) och behandlades med vatten (200 ml) och ättiksyra (50 ml). Efter omrörning un- der 15 timmar avskildes det organiska skiktet, tor- kades (MgSO4) och indunstades. Kristallisering ur etanol gav 50 g (49 %) av titelföreningen; smp. 128 - 13o°c. ﬁﬁ/e 10 15 20 25 30 35 Ä- 46 IR (xßr) vmax= 1650 cm'1; *H NMR (cncla) 6: 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, ZH), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, ZH), 2,32 (s, 6H); Analys beräknad för C15H12F2O: Beräknat: C, 73,16; H, 4,91 Funnet: C, 72,96; H, 4,80 Exemgel 12 1,1-bis(4-fluoro-3-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)etanol En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (2,55 g, 26 mmol) i torr tetrahydrofuran (15 ml) vid -78°C behandlades med n-butyllitium (12,5 ml 2,5 M lösning i hexan, 31,2 mmol), och blandningen omrördes 15 mi- nuter. 4,4'-difluoro-3,3'-dimetylbensofenon (5 g, 20,3 mmol) blandningen omrördes 1 timme, och sedan stoppades i torr tetrahydrofuran (20 ml) tillsattes, reaktionen 2N HCl (250 ml). Vattenfasen extraherades med metylacetat (3 x 50 ml), och det sammanslagna or- ganiska skiktet torkades (MgSO0) och indunstades.

Aterstoden renades genom pelarkromatografi på silika- gel under användning av 20 % (v/v) EtOAc-hexan som elueringsmedel för att ge 3,7 g (52 %) av produkten.

Omkristallisering ur EtOAc-hexaner gav titelfören- ingen; smp. 41 - 42°C.

IR (Kßr) vmax= 3400 (br cm'1; ln NMR (cncls) 6: 7,20 (d, J = 7,1 Hz, zu), 7,10 (m, ZH), 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, ZH), 2,20 (s, 6H); Analys beräknad för C15H1@F2N0O: Beräknat: C, 62,79; H, 5,27; N, Funnet: C, 62,73; H, 5,32; N, Exemgel 13 1,1-bis(4-fluoro-3-metylfenyl)-2-(1-metyl- 16,27 16,16 1H-tetrazol-5-yl)eten En blandning av 1,1-bis(4-fluoro-3-metyl- fenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)Qtanol (3,58 g, 10 15 20 25 30 35 (TI :I UI 47 10,9 mmol) och kaliumvätesulfat (530 mg) värmdes vid 195°C under 1,5 timme. Blandningen kyldes till 70°C, och kloroform (50 ml) tillsattes. Det olösliga mate- rialet bortskaffades genom filtrering, och filtratet indunstades. Återstoden kristalliserades ur EtOAc- hexan för att ge 3,38 g (100 %) av titelföreningen; smp. 138 - 139°C. 1H NMR (CDC13) 6: 7,20 - 6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

Analys beräknad för C1gH15F2N5: Beräknat: c, 66,25; H, 4,95; N, 17,17 Funnet: C, 66,15; H, 5,05; N, 17,24 Exemgel 14 3,3-bis(4-fluoro-3-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal En lösning av 1,1-bis(4-fluoro-3-metylfenyl)- 2-(1-metyltetrazol-5-yl)eten (3,58 g, torr tetrahydrofuran (20 ml) vid -78°C behandlades med n-butyllitium (5,3 ml 2,5 M lösning i hexan; 13,25 mmol) och blandningen omrördes vid -78°C under 0,5 timme. Etylformiat (1,33 ml; 1,22 g, 16,5 mmol) till- sattes, och blandningen fick värmas till 23°C under 11,0 mmol) i 1 timme, varpå reaktionen avbröts med 2N HCl (250 ml).

Vattenfasen extraherades med etylacetat (3 x 50 ml), och de sammanslagna organiska skikten torkades (MgSOu) och indunstades. Aterstoden renades genom kromatogra- fi med 20 % EtOAc-hexan som lösningsmedel för att ge 2,2 g (57 %) av titelföreningen som ett skum.

Ms (c1>= m/e = 355 för (M+H)* IR (Kßr) vmax: 1660 cm_1; IH NMR (cncla) 6: 9,62 (s, 1H), 7,25 - 7,05 (m, sa), 6,85 - 6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Analys beräknad för CIQHISFZNQO: Beräknat: C, 64,41; H, 4,56; N, 64,60; H, 4,70; N, 15,82 Funnet: C, 15,62 ÖÖJ Llaí (H <3 " (161 10 15 20 25 30 35 48 Exemgel 15 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(1-mety1-1H- tetrazol-5-y1)etanol En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (8,9 g, 91,0 mmol) i 100 ml torr tetrahydrofuran vid -60°C behandlades med n-butyllitium (48 ml 1,89M lösning, 91,0 mmol). Efter omrörning under 20 minuter till- sattes 2,2',4,4'-tetrametylbensofenon (18 g, 76 mmol) [framställd med det i J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) beskrivna förfarandet] i 50 ml torr tetrahyd- rofuran, och lösningen omrördes 1 timme, varunder den fick värmas upp till -20°C. Reaktionen avbröts med 1N HCl, varpå den extraherades med kloroform.

De sammanslagna organiska extrakten torkades (MgS0~) och indunstades för att ge 22 g av titelföreningen; 175 - 177°c. smp.

IR (xßr) vmax= 339o (br), 1620 ts), 1460 (s), 1200 (S), 820 (s) cm ; ln NMR (cncla) s; 7,26 (211, d), 6,95 - 6,83 (4H, m), 4,oo (1H, S1, 3,62 (zu, S1, 3,41 13n, S), 2,23 (sn, 5), 1,83 (en, s) ppm; 1=c nun (cnc1,) e= 152,34, 139,26, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 123,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm: Analys beräknad för C20H26N,O: Beräknat: C, 71,41; H, 7,20; N, 16,67 Funnet: C, 70,82; H, 7,26; N, 16,45 Exemgel 16 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)eten En blandning av 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)- 2-(2-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (1,8 g, 5,4 mmol) och kaliumvätesulfat (100 mg) i en 50 ml kolv an- bringades i ett till 190°C förvärmt oljebad. Efter 15 minuter kyldes smältan, och metylenklorid sattes till återstoden. De olösliga substanserna avlägsna- 10 15 20 25 30 35 (H (D 04 px 49 des, och lösningen indunstades. Återstoden kristal- liserades ur isopropyleter för att ge 1,2 g av ti- telföreningen; smp. 143 - 143,5oC.

IR (KBr) vmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (S), 1450 (S), 820 (S), 740 (S) cm'1; ln NMR (coola) 8: 7,15 - 6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, S) ppm; lac NMR (CDC13) 0: 154,18, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm; Analys beräknad för C20H22N0: Beräknat: C, 75,45; H, 6,97; N, Funnet: C, 75,04; H, 7,03; N, Exemgel 17 3,3-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(1-metyl-1H- (s), 1510 152,21, 138,54, 131,78, 111,99, 138,38, 17,60 17,63 tetrazol-5-yl)propenal En lösning av 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2- (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten (1,0 g, 3,1 mmol) i 10 ml torr tetrahydrofuran behandlades med n-butylli tium (1,64 ml 1,89 M lösning, 3,1 mmol) vid -78°C.

Efter omrörning med kylning under 30 minuter till- sattes etylformiat (0,3 g, 4,0 mmol), och bland- ningen omrördes 2 timmar med kylning. Reaktionen av- bröts med 1N HCl och extraherades med kloroform. De sammanslagna organiska fraktionerna torkades (MgSO0) och indunstades. Återstoden renades genom pelarkro- matografi på silikagel med eluering med 10 % (v/v) etylacetat i hexan för att ge 0,9 g av produkten som en olja. Triturering av oljan med isopropyleter gav titelföreningen som ett fast ämne; smp. 117 - 120°C.

Ms (c1)= m/e = 347 för (M+H)* ln NMR (coola) 8: 9,58 (1H, s), 7,25 - 6,78 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm; (7H, m), 2,20 (3H, s), .._.>. 10 15 20 25 30 35 “"“fâ 50 lac NMR (cDcl,) 6; 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm; Analys beräknad för C21H22Nn0: Beräknat: C, 72,81: H, 6,41; N, Funnet: C, 72,99; H, 6,43; N, Exemgel 18 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetra- 16,18 16,09 zol-5-yl)-propenal A. 1,1-bis(4-fluorofenyl)~2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)etano1 Till en lösning av 1,5-dimetyltetrazol (0,98 g, 10,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) vid 1 -3o°c settes n-butyllitium (4,7 ml 2,14M lösning, 10,0 mmol). Efter omrörning under 0,25 timme kyldes lösningen till -5o°c, een 4,4'-diflnerebensefenen (1,74 g, 8,0 mmol) tillsattes. Efter omrörning under 1 timme vid -50°C och 1 timme vid -10oC avbröts reak- tionen med 1N saltsyra. Blandningen extraherades med metylenklorid, torkades och indunstades i vakuum. Återstoden renades genom pelarkromatografi på sili- kagel med eluering med 40 % (v/v) etylacetat i hexan för att ge 2,0 g av titelföreningen; smp. 116 - 118°C.

Analys beräknad för C1sH1,F2N,O: Beräknat: C, 60,76; H, 4,47; N, 17,72 Funnet: C, 60,62; H, 4,52; N, 17,63 B. 1,1-bis(4~fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)eten En blandning av 1,1-bis(4-fluorofenyL9-2- (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (4,2 g, 12,7 mmol) (framställd i steg A) och kaliumvätesulfat värmdes via 195°c under 0,5 timme. Efter kylning löstes blandningen i kloroform och tvättades med vatten.

Det organiska skiktet torkades och indunstades i vakuum. Återstoden triturerades med dietyleter 10 15 20 25 30 35 51 för att ge 3,9 g av titelföreningen; smp. 169 - 171°C.

Analys beräknad för C15H12F¿Nr: Beräknat: C, 64,43; H, 4,06; N, 18,88 Funnet: C, 63,93; H, 4,00; N, 19,25 C. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)propenal Till en finfördelad suspension av 1,1-bis- (4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten (1,0 g, 3,3 mmol) (framställd i steg B) i tetrahydro- furan (10 m1) vid -so°c sattes n-butyllitium (1,s4 m1 2,14 M lösning, 3,3 mmol) med bildning av en mörkvio- lett färg. Efter omrörning under 40 minuter vid -80°C tillsattes etylformiat (0,32 g, 4,3 mmol), och bland- ningen omrördes 2,5 timmar vid -80°C. Blandningen hydrolyserades med 1N saltsyra och extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades (MgS0t) och induns- tades i vakuum. Återstoden triturerades med dietyl- eter för att ge 0,77 g av ett gult fast ämne, smp. 128 - 131°C. Det fasta ämnet kristalliserades ur isopropylacetat-hexan för att ge 0,55 g av titelför- eningen; smp. 130 - 132°C.

Analys beräknad för C17H12F2NtO: Beräknat: C, 62,58; H, 3,71; N, Funnet: C, 62,15; H, 3,82; N, Exempel 19 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- 17,18 16,75 tetrazol-5-yl)-2-propenal A. 5-etyl-1-metyl-1H-tetrazol Till en uppslamning av 1,5-dimetyltetrazol (4,9 g, 0,05 mol) tes 2,5M n-butyllitium i hexaner (20 ml, 0,05 mol) under en period av 15 minuter vid -78°C under inert i torr tetrahydrofuran (50 ml) sat- atmosfär. Denna blandning omrördes 30 minuter, och en gulaktig fällning bildades under denna tid. Metyljodid (3,7 ml, 15 minuter. Efter omrörning under ytterligare 30 minu- 0,06 mol) tillsattes sedan under en period av 10 15 20 25 30 35 52 ter späddes den klara reaktionsblandningen med vat- ten och extraherades med etylacetat (3 x 50 ml).

Vattenskiktet tvättades med kloroform (2 x 25 ml), och de sammanslagna organiska skikten torkades över natriumsulfat och koncentrerades under nedsatt tryck för att ge en olja. Oljan renades genom destillation för att ge 5,2 g (92 %) av titelföreningen; kp. 89 - 9o°c vid o,os mm Hg.

*H NMR (cncla) s: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, zn), 1,41 (t, 3H>: lßc NMR (cncla) a=>1ss,o, 33,24; 16,75, 11,20.

B. 1,1-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-mety1-1H- tetrazol-5-yl)propanol Till en lösning av 5-etyl-1-metyl-1H-tetra- zol (5,6 g, 0,05 mol) (framställd i steg A) i 60 ml torr tetrahydrofuran sattes 2,5M n-butyllitium (20 ml, 0,05 mol) i hexan under 5 minuter vid -78°C (bad- temperatur) under inert atmosfär. Blandningen omrör- des 30 minuter, och en lösning av 4,4'-difluorobenso- fenon (10,8 g, 0,5 mol) i 25 ml torr tetrahydrofuran tillsattes under 5 minuter. Denna blandning omrördes ytterligare 2 timmar medan badtemperaturen långsamt steg till -20°C. Reaktionen avbröts med 1N HCl och extraherades med etylacetat (3 x 50 ml) och kloroform (3 x 50 ml). kades över natriumsulfat och koncentrerades under ned- De sammanslagna organiska skikten tor- satt tryck för att ge ett vitt fast ämne. Det fasta ämnet renades genom kristallisation ur etanol-hexan för att ge 10,8 g (65 %) av titelföreningen; smp. 160 - 1e1°c.

IR (KBr) vmax: 3400 cm_1; ln NMR (CDC13) 6: 7,8 - 7,02 (m, an), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, BH), 1,29 (d, 2H)- vrf' f\,^^ 4 L... l 10 15 20 25 30 35 lic NMR (c0c13) 6; 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Analys beräknad för C1;H1eFzN6O: Beräknat: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96 Funnet: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09 C. 1,1-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-1-propen En uppslamning av 1,1-bis(4-fluorofenyl)-2- (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mol) (framställd i steg B) och 100 mg p-toluensulfonsyra- monohvdrat i xylen (60 ml) värmdes till återlopp med en vattenuppsamlingsapparat enligt Dean & Stark un- der en period av 12 timmar. Reaktionsblandningen tvättades med 1N NaOH (10 ml) medan den var varm och med vatten (100 ml). Koncentrering av det organiska skiktet gav smutsigt vita kristaller av produkten.

Denna renades genom omkristallisation ur etanol-hexan för att ge 7,1 g (91 %) av titelföreningen som vita kristaller; smp. 146 - 147°c.

IR (xßry vmax= 1575; 1500 cm'1. ln NMR (cncla) 6: 7,42 - 6,85 (m, an), 3,53 (s, 3H): 2,14 (s, 3H): lﬂc NMR (cnci ) = 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

Analys beräknat för C17H16F2N6: Beräknat: C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94 Funnet: C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09 D. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-1-bromo-2-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen En uppslamning av 1,1-bis(4-fluorofenyl)- 2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 mol) (framställd i steg C), N-bromosuccinimid 10 15 20 25 30 35 (35,06 g, isobutyronitril eller bensoylperoxid i koltetraklo- 0,197 mol) och en katalytisk mängd azobis- rid (1,2 l) värmdes till âterlopp i inert atmosfär under en period av 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och det fasta ämnet från reaktionen avfiltrerades. Filtratet koncentrerades under nedsatt tryck, och det erhållna fasta ämnet omkristalliserades ur toluen-hexan för att ge 72 g (93 %) av títelföreningen som vita kristaller; smp. 159 - 1so°c.

IR (xsr) vmax= 1600 cm'1. 111 NMR (cncla) ö; 7,5 - 7,1 (m, 3,53 (s, 3H). lsc NMR 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

Analys beräknad för C1,H13F2BrN,: C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32 Funnet: C, 52,58: H, 3,47; N, 14,49 E. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal Till en lösning av natriumetoxid (3,93 g natriummetall, 0,17 mol) tes 2-nitropropan (16,66 g, 0,187 mol) långsamt un- SH), 4,44 (Sr 2H)r 160,45, Beräknat: i 500 ml absolut etanol sat- der 5 minuter. Den i ovanstående steg D framställda bromoföreningen (67,1 g, 0,17 mol) tillsattes por- tionsvis under en period av 10 minuter. Reaktions- blandningen omrördes 2 timmar och etanolen avlägsna- (500 ml), och torkades över des i vakuum. Återstoden löstes i CH2Cl2 tvättades med vatten (250 ml) natriumsulfat. Det organiska skiktet koncentrerades under nedsatt tryck för att ge en olja. Oljan lös- tes i het toluen (350 ml), (350 ml) gav 50,6 g (91 %) av titelföreningen som och triturering med hexan vita kristaller; smp. 135 - 137°c. 10 15 20 25 30 35 ( ï'1 55 Exempel 20 [1,1-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-1-propen-3-yl]trifenylfosfoniumbromid En uppslamning av 3,3-bis(4-fluorofenyl)-1- bromo-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 mol) (framställd i exempel 19, steg D) och tri- fenylfosfin (1,3 g, 0,005 mol) i cyklohexan (25 ml) värmdes till återlopp. Reaktionsblandningen blev en klar lösning efter 30 minuter, och en vit fällning uppträdde efter 1 timme. Blandningen värmdes ytter- ligare 8 timmar, kyldes till rumstemperatur, och det fasta ämnet uppsamlades genom filtrering och tvätta- des med dietyleter. Detta vita pulver torkades i vakuum vid 50°c för att ge 3,0 g (92 5) av titelför- eningen; smp. 254 - 255°C. m (Kßr) vmax; 3450, 1600, 1500, 1425 cm”. la NMR (DMso-ds) ö; 7,92 - 6,80 (m, 2313), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); ”c NMR (Dmso-as) a: 163,53, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Analys beräknad för C35H38BrF2N0P: Beräknat: C, 64,31, H, 4,32, N, 8,57 Funnet: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89 Exempel 21 Metyl-(t)-erytro-9,9-bis(4-fluorofenyl)-3,5- 163,36, 160,28, 134,79, 134,16, 130,21, 130,07, 115,32, 111,43, dihydroxi-8-(1-metyl-1-H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadie- nOêt Till en uppslamning av fosfoniumbromiden (0,326 g, 0,5 mmol) tylerytro-3,5-bis(difenyl-t-butylsilyloxi)-6-oxo-hexa- (framställd i exempel 20) och me- noat (framställd enligt de allmänna metoder som be- skrivs av P. Kapa, et al i Tetrahedron Letters, 2435 - 2438 (1984) och i US-patent nr 4 571 428, utfärdat (_ TI 10 15 20 25 30 35 (Q) I* I) C f? 56 18 februari 1986 till P.K. Kapa) (0,26 g, 0,4 mmol) i torr dimetylformamid (1 ml) sattes kalium-t-but- oxid (0,067 g, 0,6 mmol) vid -20°C (badtemperatur) i inert atmosfär. Uppslamningen blev en röd lösning och omrördes 18 timmar vid -10°C. Reaktionen uppar- betades genom tillsats av ammoniumkloridlösning (10 ml) och extraktion med metylenklorid (2 x 30 ml).

Det organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades till en olja. Oljan renades ge- nom en dyna av silikagel, och den större fraktionen isolerades som en olja (160 mg). Oljan (160 mg) om- rördes med 1M tetra-n-butylammoniumfluoridlösning i tetrahydrofuran (2 ml) och nâgra droppar isättika under en tid av 18 timmar. Reaktionsblandningen häll- des i vatten (10 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 20 ml). Det organiska skiktet torkades över nat- riumsulfat och koncentrerades till en olja. Oljan renades genom snabbpelarkromatografi på silikagel under eluering med etylacetat:hexan (2:1) för att ge 0,08 g (75 %) av titelföreningen som en olja.

Ms (c1)= m/e 471 för (M+H)*; IH NMR (CDC13) 6: 7,26-6,6 im, 9H), 5,37 (da, 1H, 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, zu), 1,58 (m, 2H).

En mera polär fraktion isolerades också (20 mg) och identifierades som den motsvarande trans- laktonen.

Exempel 22 4,4'-difluoro-2,2'-dimetylbensofenon Till en väl omrörd blandning av aluminium- klorid (6,1 g, 46,0 mmol) koltetraklorid (14 ml) vid OOC sattes 3-fluorotoluen (1 g av sammanlagt 10 g, 90,0 mmol) och blandningen omrördes 10 minuter. Åter- stoden av 3-fluorotoluenen i 9 ml koltetraklorid tillsattes, och blandningen omrördes vid OOC under 4 timmar. Blandningen kyldes till -20°C och hydroly- 10 15 20 25 30 35 u-fs-s _f\ ,., 57 C\¿Q at=' serades genom tillsats av 25 ml 1N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes och koncentrerades i vakuum. Aterstoden omrördes 16 timmar med en bland- ning av bensen (20 ml), vatten (20 ml) och ättiksy- ra (5 ml). Vattenskiktet avskildes och extraherades med dietyleter. De sammanslagna organiska fraktio- nerna torkades (MgS0,) och koncentrerades i vakuum.

Analytisk TLC av återstoden visade 3 fläckar; Rf = 0,67, 0,59 och 0,56 (5 % (v/v) etylacetat i hexan på silikagel). Pelarkromatografi på silikagel med 0,5 % (v/v) etylacetat i hexan och uppsamling av de lämpliga fraktionerna innehållande material med Rf = 0,67 1,3 g av titelföreningen; smp. 50 - 52°C.

Ms (cx)= m/e = 247 för (M+H)*; ln NMR zcncla) 6: 7,26 (za, ad, 6,96 dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

Analys beräknad för C15H12F20: Beräknat: C, 73,17, H, 4,92 Funnet: C, 73,34, H, 5,02 Exemgel 23 1,1-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)-2-(1-metyl- (5 % (v/v) etylacetat i hexan) gav (ZH, 1H-tetrazol-5-yl)etanol Till en suspension av 1,5-dimetyltetrazol (3,8 g, 39,0 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) vid -40oC sattes butyllitium (17,7 ml av en 2,2M lösning, 39,0 mmol). Efter omrörning under 10 minuter tillsat- 32,5 mmol) och lösningen omrördes 3 timmar. Reaktionen av- tes 4,4'-difluoro-2,2'-dimetylbensofenon (8 g, bröts med 1N saltsyra. Vattenskiktet avskildes och extraherades med etylacetat. De sammanslagna organis- ka faserna torkades (MgSOt) och koncentrerades i vakuum för att 7,5 g av titelföreningen; smp. 186 - 1ss°c. 10 15 20 25 30 35 (X fï f”. (_. -' i 58 Analys beräknad för C1;H1@F2N~O: Beräknat: C, 62,99; H, 5,27; N, Funnet: C, 63,01; H, 5,34; N, Exemgel 24 1,1-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)-2-(1-metyl- 16,27 16,18 1H-tetrazol-S-y1)eten En blandning av 1,1-bis(4-fluoro-2-metyl- fenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (0,5 g, 1,5 mmol) och p-toluensulfonsyra (0,2 g) värmdes med âterlopp i toluen (30 ml) under 16 timmar. Blandning- en kyldes, späddes med dietyleter (50 ml) och extra- herades med mättad natriumbikarbonatlösning och vat- ten. Det organiska skiktet torkades (MgSOk) och kon- centrerades i vakuum. Återstoden triturerades med di- etyleter för att ge 0,3 g av titelföreningen; smp. 120 - 12s°c.

Analys beräknat för C18H15F2Nu: Beräknat: C, 66,25; H, 4,95; N, Funnet: C, 66,55; H, 4,92; N, Exemgel 25 3,3-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)-2-(1-metyl- 17,17 16,84 1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal Till en lösning av 1,1-bis(4-fluoro-2-me- tylfenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten (1,6 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran vid -70°C sattes butyl- litium (2,3 ml av en 2,2M lösning, 5,0 mmol). Efter omrörning under 0,25 timme tillsattes etylformiat (0,44 g, 6,0 mmol) och blandningen omrördes under 2 timmar. Reaktionen avbröts med 1N saltsyra och bland- ningen extraherades med metylenklorid. Extrakten tor- kades och koncentrerades i vakuum för att ge 1,0 g av titelföreningen; smp. 135 - 136°C.

Analys beräknad för C19H16F2N~O: 64,41; H, 4,56; N, 64,22; H, 4,59: N, 15,82 15,50 Beräknat: C, Funnet: C, 10 15 20 25 30 35 r-n-n gmfg 59 Choi.) Exemgel 26 5,5-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)-4-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal En lösning av 3,3-bis(4-fluoro-2-metylfe- nyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 mmol) och trifenylfosforanylidenacetaldehyd (0,75 g, 2,5 mmol) i bensen (50 ml) värmdes med återlopp under 3 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom för- ångning, och den råa återstoden renades genom pelar- kromatografi på silikagel under eluering med 1 % (V/v) metanol i metylenklorid. Fraktionerna innehål- lande material med Rf = 0,9 (1:20 (v/v) metanol-mety- lenklorid) slogs ihop och koncentrerades för att ge 0,8 g av titelföreningen; smp. 75 - 95°C.

MS: M+ = 380; *H NMR (coola) s; 9,52 (1H, d), 7,30 - 6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).

Analys beräknad för C21H18F2NiO: Beräknat: C, 66,31: H, 4,78; N, Funnet: C, 65,76; H, 4,85; N, Exemgel 27 Tert-butyl-9,9-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)- 5-hydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8- 14,73 14,52 nonadienoat Till en lösning av 5,5-bis(4-fluoro-2-metyl- fenyl)-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,0 g, 2,5 mmol) i tetrahydrofuran vid -SOOC sattes dianjonen av t-butylacetoacetat (2,5 ml av en 1M lösning, 2,5 mmol) framställd genom tillsats av t-bu- tylacetoacetat (4,0 g, 25,0 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) till en suspension av natriumhydrid (1,0 g 60-procentig dispersion, 25,0 mmol) i tetrahydrofuran vid -s°c följd av kylning till -3o°c och tillsats av butyllitium (11,4 ml 2,2M lösning, 25 mmol). Efter omrörning under 1,5 timme visade analytisk TLC ut- 10 15 20 25 30 35 60 gångsaldehyd, och ytterligare 0,5 ml dianjonlösning tillsattes. Lösningen omrördes ytterligare 0,5 timme och reaktionen avbröts med 1N saltsyra. Blandningen extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades och koncentrerades i vakuum. Återstoden renades ge- nom pelarkromatografi på silikagel med eluering med metanol i metylenklorid för framställning av 0,6 g av titelföreningen; smp. 65 - 72°C. ÅDalyS Beräknad för czgHggFgNuÛut Beräknat: C, 64,68; H, 5,99; N, 10,41 C, 64,50; H, 5,98; N, 10,16 Exemgel 28 Tert-butyl-(1)-erytro-9,9-bis(4-fluoro-2- metylfenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5- Fuflnet 2 yl)-6,8-nonadienoat Till en lösning av t-butyl-9,9-bis(4-fluoro- 2-metylfenyl)-5-hydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 3-oxo-6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mmol) i tetrahydro- furan (30 ml) vid -SCC sattes trietylboran (6,0 ml av en 1M lösning, 6,0 mmol), och lösningen omrördes 1 timme. Efter kylning till -78°C tillsattes natrium- borohydrid (0,36 g, Blandningen omrördes vid -78°C under 2 timmar och 9,0 mmol) och metanol (2 ml). späddes med hexan (15 ml). Blandningen hydrolysera- des med 1N saltsyra. Vattenskiktet avskildes och extraherades med metylenklorid. De sammanslagna orga- niska lösningarna torkades och koncentrerades i vakuum. Återstoden löstes i metanol och lösningen omrördes 18 timmar. Lösningen koncentrerades i vakuum, och åter- stoden renades genom pelarkromatografi på silikagel med eluering med 1 % (v/v) metanol i metylenklorid för framställning av 1,7 g av titelföreningen som ett vitt pulver; smp. 75 - BOOC. 10 15 20 25 30 35 fin? fan/i vxfva) 1. 61 *H NMR (cncla) 6: 7,15 - 6,60 (7H, m), (1H, d), 5,26 (15, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (3H, s), 2,39 (za, d), 1,57 (2H, m), 1,43 6,43 (1H, ml, 3,92 (1H, s), 3,64 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), (9H, s); Analys beräknad för C2gH3~F2Nq04: Beräknat: C, 64,44: H, 6,34: N, 10,37 Funnet (korr för 0,28 % H2O): C, 64,14; H, 6,41; N, 10,16 Exempel 29 Natrium-(t)-erytro-9,9-bis(4-fluoro-2-me- tylfenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat Till en lösning av t-butyl-9,9-bis(4-fluoro- 2-metylfenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5- yl)-6,8 nonadienoat (1,65 g, 3,05 mmol) i etanol (50 ml) sattes natriumhydroxid (3,05 ml 1N lösning, 3,05 mmol), och lösningen omrördes vid rumstemperatur under 3 tim- mar och vid 50°C under 1 timme. Lösningen koncentrera- des i vakuum för att ge 1,3 g av titelföreningen, som synes innehålla ca 1 mol vatten; smp. 215 - 225°C (sönd.).

Analys beräknad för C25H25F3N~OrNaH2O: Beräknat: C, 57,26; H, 5,19; N, 10,69 Funnet: C, 57,30; H, 5,20; N, 10,00 Exempel 30 2,2'-difluoro-4,4'-dimetylbensofenon Koncentrering av de lämpliga fraktionerna från silikagelspelarkromatografi i exempel 22 inne- hållande material med Rf = 0,56 och triturering av återstoden med hexan gav 1,2 g av titelföreningen; smp. 84 - 85,5°C.

IH NMR (cncla) 6: 7,57 (2H, t, JH_H = 8 Hz, JFH = 8 Hz), 7,02 (2H, d JH_H = 8 Hz), 6,89 (2H, d, JFH ) 8 Hz), 2,39 (SH, s).

Analys beräknad för C15H12F2O: Beräknat: C, 73,17; H, 4,92 Funnet: C, 73,19; H, 4,88 :'- f- _' 1": f; f! l-kx;! Exemgel 31 1,1-bis(2-fluoro-4-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)etanol Till en lösning av 1,5-dimetyltetrazol (4,6 5 g, 4,7 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) vid -50°C sat- tes butyllitiumlösning (21,4 ml av en 2,2M lösning, 4,7 mmol). Efter omrörning under 10 minuter tillsat- tes en lösning av 2,2'-difluoro-4,4'-dimetylbensofe- non i tetrahydrofuran (15 ml). Lösningen omrördes un- 10 der 2,5 timmar varunder den fick värmas upp till -10°C.

Reaktionen avbröts genom tillsats av 1N saltsyra.

Skikten avskildes och vattenskiktet extraherades med metylenklorid. De sammanslagna organiska fraktionerna torkades (MgSOq) och indunstades. Återstoden triture- 15 rades med dietyleter och kristalliserades ur isopropyl- acetat för att ge 8,0 g av titelföreningen; smp. 150 - 1s1°c.

Ms; n* = 344.

Analys beräknad för C1aH18F2N(O: 20 Beräknat: C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27 Funnet: C, 62,84; H, 5,23; N, 16,28 Exemgel 32 1,1-bis(2-fluoro-4-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)eten 25 En suspension av 1,1-bis(2-fluoro-4-metyl- fenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (7,2 g, 21,0 mmol) i toluen (200 ml) försattes med p-toluen- sulfonsyra (3 g), och blandningen värmdes med åter- lopp under 14 timmar. Efter svalnande späddes bland- 30 ningen med dietyleter och extraherades med mättad natriumbikarbonatlösning och vatten. Det organiska skiktet torkades (MgSO~) och indunstades. Återstoden triturerades med isopropyleter för att ge titelfören- ingen; smp. 58 - 60°C. 35 10 15 20 25 30 35 '“”\"'-' ff' ' [_\\J| CLIO 63 Analys beräknad för C18H16F2Nl: Beräknat: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17 Funnet: C, 66,27; H, 4,94; N, 16,93 Exemgel 33 3,3-bis(2-fluoro-4-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal Till en lösning av 1,1-bis(2-fluoro-4-me- tylfenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten (1,6 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) vid -78°C sattes butyllitium (2,3 ml av en 2,5 M lösning, 5 mmol). Ef- ter omrörning under 15 minuter tillsattes etylformiat (0,44 g, 6,0 mmol), och lösningen omrördes med kylning under 2 timmar. Reaktionen avbröts med 1N saltsyra, och blandningen extraherades med dietyleter. Extrak- ten torkades (MgSO~) och indunstades. Återstoden kristalliserades ur isopropylacetat för att ge 0,66 g av titelföreningen; smp. 154 - 155°c.

Analys beräknad för C19H16F2NrO: Beräknat: C, 64,41; H, 4,56; N, C, 64,44; H, 4,63; N, Exemgel 34 Etyl-1-metyl-5-tetrazolylacetat Till en lösning av 1,5-dimetyltetrazol (10 g) i 100 ml torr tetrahydrofuran och 20 ml och 20 ml heca- 15,82 Funnet: 15,58 metylfosforamid vid -78°C (torris-aceton) under argon- atmosfär sattes droppvis 50 ml (1,2 ekvivalent) n-bu- tyllitium (2,5M i hexan). Deprotoneringen av 1,5-di- metyltetrazol fick fortgå vid -78°C under 40 minuter och sedan vid -20°C under 30 minuter. Anjonlösningen kyldes ånyo till -78°C och överfördes genom en kanyl under en tid av 45 minuter till en kall (-78OC) lös- ning innehållande 12 ml etylkloroformiat i 50 ml tet- rahydrofuran. Reaktionsblandningen späddes med vatten- haltig 2N HCl och mättad vattenlösning av natriumklo- rid samt extraherades sedan med etylacetat. Återstoden från det organiska extraktet renades genom snabbkroma- 10 15 20 25 30 35 64 tografi på silikagel. De lämpliga fraktionerna sam- manslogs och indunstades för att ge 4 g produkt. Pro- dukten renades ytterligare genom kristallisering ur etylacetat-hexaner för att ge 3,52 g (21 %) av titel- föreningen; smp. 64 - 66°C.

Analys beräknad för C5H10NuO2: Beräknat: C, 42,35; H, 5,92; N, 32,92 Funnet: C, 42,40; H, 5,98; N, 33,15 Exempel 35 Etyl-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-mety1-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenoat 3 En blandning av titantetraklorid (2 ml) och koltetraklorid (2 ml) sattes till 15 ml tetra- hydrofuran vid -78°C under argonatmosfär. Suspensio- Anen omrördes vid -78°C under 30 minuter innan 0,2 g 4,4'-difluorobensofenon tillsattes. Efter omrörning under ytterligare 30 minuter tillsattes droppvis en lösning av 0,15 g etyl-1-metyl-5-tetrazolylacetat i 1 ml torr pyridin. Den mörka brunaktiga suspensio- nen omrördes vid -7800 under 15 minuter och fick se- dan värmas upp till OOC, varvid den bildade en tjock pasta. Blandningen fick stå 24 timmar vid rumstempe- ratur innan den hälldes i vatten. Den vattenhaltiga blandningen extraherades med etylacetat för att ge en råprodukt. Analytisk TLC med elution fem gånger med 20 % (v/v) etylacetat i hexaner visade den öns- kade produkten vid Rf = 0,3. Rening genom preparativ kromatografi på tvâ 20 x 20 cmz 0,25 mm TLC-plattor eluerade två gånger med 20 % (v/V) etylacetat i hexaner gav titelföreningen, som var identisk med föreningen i exempel 3.

Exempel 36 Dimetyl-[3,3-bis(fluorofenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yllfosfonat En uppslamning av 3,3-bis(fluorofenyl)-1- bromo-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g, 10 15 20 25 30 35 (51 65 3,0 mmol) och trimetylfosfit (0,41 g, 3,3 mmol) värmdes vid 100°C under 5 minuter. Efter kylning till rumstemperatur avlägsnades överskott av tri- metylfosfit i vakuum för att ge ett ljusgult fast ämne. Detta.fasta ämne omkristalliserades ur etyl- acetat/hexan-blandning för att ge titelföreningen som ett rent vitt fast ämne; smp. 140 - 141°C.

IR (nar) vmax= 1604, 1511 em'1. ln NMR (cncla) 6: 7,7 - 6,8 (BH, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (ZH, d); Analys beräknad för C1eH19F2Ö3NrP: Beräknat: C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33 Funnet: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50 Exempel 37 Metyl-(t)-erytro-9,9-bis(4-fluorofenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat Till en lösning av fosfonatet (0,84 g, 2,0 mmol) (framställd i exempel 36) sattes en ekvi- veient n-BuLi (2,0 mmol) vid -7a°c och den bildade mörkt rödfärgade lösningen omrördes vid -78°C under 15 minuter. Metyl-erytro-3,5-bis(di- fenyl-t-butylsilyloxi)-6-oxo-hexanoat (framställt enligt de allmänna metoder som beskrivs av P. Kapa, et al, i Tetrahedron Letters, 2435 - 2438 (1984) och 1 Us patent nr 4 571 428, utfärdat 18 februari 1986 till P. Kapa) (1,30 g, 3,0 mmol) i THF (2 ml) till- sattes, och blandningen omrördes 24 timmar. Reak- (torris/aceton), tionsblandningen fick värmas upp till rumstempera- tur under loppet av denna tid. Reaktionen avbröts genom tillsats av 5 ml NHrCl och extraherades sedan med etylacetat (2 x 20 ml). Det organiska skiktet torkades (Na2SOr) och indunstades under nedsatt tryck till en gul olja. Oljan omrördes med 1M tetra-n-butyl- ammoniumfluoridlösning i tetrahydrofuran (4 ml) inne- hållande några droppar isättika under en tid av 24 f J (JJ _) 'J (fl 10 15 20 25 30 35 (få ^.~\ _- : f: LLJ: 66 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (20 ml) och extraherades med metylenklorid (3 x 20 ml). Det organiska skiktet torkades (Na2S0»), och koncentrera- des, och oljan renades genom snabbpelarkromatografi på silikagel med elution med etylacetatzhexan (2:1) för att ge 0,284 g (41 %) av titelföreningen som en olja.

Ms (cI)= m/e 471 för (m+n)*; IH NMR (cncla) 6: 7,26 - 6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

Exemgel 38 1-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1-fenyletanol En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (29,25 g, 0,298 mal) 1 torr THF (400 ml) kyldes till -7s°c och behandlades med n-butyllitium (133 ml av en 2,5 M lös- ning i hexan: 0,3325 mol) under 30 minuter. Bland- ningen omrördes vid -78°C under 30 minuter och behand- lades med 4-fluorobensofenon (50 g; 0,25 mol). Bland- ningen omrördes vid -78°C under 30 minuter och fick värmas upp till 23°C under 2 timmar. Reaktionen av- bröts med 2N HCl (100 ml),och det organiska lösnings- medlet avlägsnades genom indunstning. Återstoden extraherades med CHCI3 (2 x 100 ml), och de samman- slagna organiska skikten torkades (Na2S0r) och in- dunstades för att ge brun olja. Rening genom kromato- grafi med 20 % EtOAc-hexan som eluent gav titelfören- ingen som ett vitt fast ämne (46,3 g; 62 %); smp. 113 - 114°C (kristalliserad ur EtOAc-hexan).

Ms (01): m/e 299 för (M+H)* IR (Ksr) vmax= 330 (br, 1605, 1510 cm'1. ln NMR <5: 7,34 - 7,15 (m, 7H), 6,93 1H), 3,73 (S, ZH), 3,67 (S, 3H) ppm; (m, 2H), 4,93 (S, 10 15 20 25 30 35 67 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm.

Analys beräknad för CISHISFNHO: lac NMR 6: Beräknat: C, 64,42; H, 5,07; N, 18,79 Funnet: C, 64,32; H, 5,05; N, 18,84 Exempel 39 (E)-1-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1-fenyleten och (z)-(1-(4-fluorofenyl)-2-(1-me- tyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-fenyleten En blandning av tetrazolyletanolen (3,2 g; 10,74 mmol) (framställd i exempel 38) och kaliumväte- sulfar (800 mg) värmdes vid 195°c under 30 minuter.

Efter kylning till 100°C tillsattes kloroform (30 ml), 9 och blandningen triturerades tills det mesta av det fasta ämnet hade löst sig. Det olösliga oorganiska materialet bortskaffades genom filtrering, och lös- ningsmedlet bortskaffades genom indunstning för att ge en blandning av titelföreningarna såsom ett ljus- brunt fast ämne (2,8 g; 93 %). Kristalliserat ur EtOAc- hexan.

Ms (c1)= m/e = 281 för (M+H)+; IR (xßr) vmax; 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm_1; ln NMR 6: 7,50 - 6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm; lac NMR 6: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,85, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm; Analys beräknad för C1sH13FNr: 68,63; H, 4,77; N, 19,99 Funnet: C, 20,37 10 15 20 25 30 35 68 Exempel 40 (E)-3-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)-3-fenylpropenal och (Z)-3-(4-fluorofenyl)-2-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)3-fenylpropenal A suspension av olefinen (20 g, 71,43 mmol) (framställd i exempel 39) i torr THF (200 ml) kyldes till -78°C och behandlades med n-butyllitium (31,5 ml 78,75 mmol), och den bildade blandningen omrördes vid -78°C under 30 minuter. Etyl- 2,5M lösning i hexan; formiat (6,9 g, 93 mmol) tillsattes, och blandningen omrördes vid -78°C under 2 timmar och fick värmas upp till 23°C under 1 timme. Reaktionen avbröts med 2N HCl (100 ml), det organiska lösningsmedlet bortskaffades genom indunstning, och återstoden extraherades med EtOAc (3 x 75 ml). De sammanslagna organiska skikten torkades (MgSO(), genom kromatografi med 35 % ETOAc-hexan som eluent för indunstades och återstoden renades att ge titelföreningen som en blandning av aldehyder (7,75 q, 35 %). ms (c1)= m/e = 309 för (m+n)*; IH NMR ö: 9,67 (s, o,66H), 9,64 (s, o,33H), 7,70 - 6,90 (m, 9H), 3,74 (s, m), 3,68 (s, za) Ppm.

Exempel 41 (E),(E)-5-(4-fluorofenyl)-4-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-5-fenyl-2,4-pentadienal En blandning av de blandade aldehyderna (5,1 g, 16,56 mmol) formylmetylentrifenylfosforan (5,05 g, 16,56 mmol) och bensen (200 ml) värmdes tillsammans under åter- (framställd i exempel 40) och lopp i kväveatmosfär under 2 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning, och återstoden rena- des genom kromatografi med 30 % EtOAc-hexan som eluent för att ge produkten som ett orangefärgat skum (4,56 g). hexan gav titelföreningen som orangefärgade kristal- ler (0,93 g, 17 % ); smp. 137 - 138°C (kristallise- Fraktionerad kristallisation ur EtOAc- rad ur EtOAc-hexan). 10 15 20 25 30 35 -A-. pﬁ,1 "\ 69 Ms (cI)= m/e = 335 för (M+H)*; la NMR 6: 9,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 - 6,80 (m, 9H), 5,84 (ad, J = 7,4 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H). 3,50 (s, sn) ppm; lac NMR 6: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 13o,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.

Exemgel 42 Etyl-(E),(E)-9-(4-fluorofenyl)-5-hydroxi- 8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-fenyl-3-oxonona-6,8- dienoat En suspension av natriumhydrid (175 mg, 80-procentig dispersion, 5,83 mmol) i torr THF (10 ml) kyldes till OOC och behandlades med etylaceto- acetat (725 ul, 740 mg, 5,69 mmol) och omrördes vid o°c under 10 minuter. Butyilitium (2,3 ml 2,5 M lösning, 5,75 mmol) tillsattes, och blandningen om- rördes 15 minuter vid OOC. En lösning av aldehyden (860 mg, 2,57 mmol) torr THF (10 ml) tillsattes, och blandningen omrör- des 15 minuter vid OOC. Reaktionen avbröts genom tillsats av 2N HCl (30 ml),och det organiska lös- ningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Återsto- (framställd i exempel 41) i den extraherades med EtOAc, och de sammanslagna or- ganiska extrakten torkades (MgSO6) och indunstades. Återstoden renades genom kromatografi med 40 % Et0Ac- hexan som eluent för att ge titelföreningen som ett gult gummi (954 mg, 80 %}.

Ms (cI)= m/e = 465 för (M+H)*; IR (film) vmax: 3400 (br), 1730, 1510 cm'1; ln NMR 6: J = 15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, (q och br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2H), 1,08 (t, 3H) Ppm. 1600, 7,20 - 6,60 (m, 9H), 6,54 (d, 1H), 4,00 2,52 (m, 70 Exempel 43 Etyl-(1)-(E),(E)-erytro-9-(4-fluorofenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-Sfyl)-9-fenyl- nona-6,8-dienoat 5 En lösning av B-ketoestern (950 mg, 2,045 mmol) (framställd i exempel 42) i torr THF (20 ml) behandlades med en lösning av trietylboran (2,25 ml av 1M lösning i THF, 2,25 mmol) och omrördes vid 23°C under 1 timme. Metanol (400 ul) tillsattes, och 10 blandningen kyldes till -78°C och behandlades med NaBH6 (200 mg, 5,26 mmol). Efter 1 timme avbröts reaktionen genom tillsats av 2N HCl, och det orga- niska lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Återstoden extraherades med EtOAc, och de sammanslag- 15 na organiska extrakten torkades (MgSO,) och indunsta- des. Återstoden renades genom kromatografi med 60 % EtOAc-hexan som eluent för att titelföreningen som ett gult gummi (330 mg, 35 %), Ms (cin m/e = 467 för (MHN, 20 IR (KBr) vmaxz 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm'1; ln NMR 6; 7,30 - 6,80 (m, 9H), 6,70 (ad, J = 1,0 Hz, J' = 15,6 Hz, 1H), 5,35 (da, J = 5,9 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 25 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J = 6,1 Hz, 3H) ppm: _ lac NMR 6= 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 30 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm. 35 10 15 20 25 30 35 (H L r 71 ' J Exempel 44 Natrium-(1)-(E),(E)-erytro-9-(4-fluoro- fenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 9-fenylnona-6,8-dienoat-hydrat En lösning av dihydroxiestern (160 mg, 0,343 mmol) (framställd i exempel 43) i EtOH (5 ml) behandlades med 1 N NaOH (343 ul, 0,343 mmol),och den bildade lösningen omrördes vid 23°C under 1 tim- me. Lösninsmedlet avlägsnades genom indunstning, och återstoden löstes i vatten (2 ml) och lyofiliserades för att ge titelföreningen som ett ljusbrunt fast ämne (155 mg), smp. 130 - 137°c.

IR (xßr) v - 3400 (br), 1560, 1510 cm' ; max' 6: 7,50 - 6,80 (m, 9H), IH NMR (nmso-ds) 6,51 (a, J = 17,7 Hz, 1H), 5,15 (ad, J = 5,4 Hz, J' 1H), 3,70 (S, an), 3,65 J' 15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) PPm7 13C NMR (DMSO-ds) 0: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07,140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.

Analys beräknad för C23H22FN~O0Na.H2O: Beräknat: C, 57,75; H, 5,06; N, 11,72 Funnet: C, 58,70; H, 5,10; N, 11,16 Exempel 45 2-(1-metyltetrazol-5-yl)-1,1-difenyletanol En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (20 g, 0,204 moi) 1 tar: THF (200 m1) kylaes till -7s°c och behandlades med n-butyllitium (92 ml 2,5-molar lös- ning i hexan; 0,227 mol) och blandningen omrördes vid -78°C under 30 minuter. Bensofenon (31,3 g, 0,171 mol) tillsattes,och blandningen omrördes vid -78oC under 30 minuter och fick värmas upp till 23oC och omrördes 15 timmar. Blandningens reaktion avbröts med 2N HCl (100 ml) och extraherades med EtOAc _- -\.'\'f .f :_I_r, 4.:- i 10 15 20 25 30 35 '_ (W GU C". f-~*1 72 (3 x 150 ml). De sammanslagna organiska skikten tor- kades (MgSOr) och indunstades. Återstoden kristalli- serades ur EtOAc-hexan för att ge titelföreningen som ett vitt fast ämne (10,5 g; 22 %); smp. 175 - 17600 (kristalliserad ur Et0Ac-hexan).

Ms IR (Karl vmaX= 3300 (br), 1530, 1500 cm"1; ln NMR 6: 7,50 - 7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, ZH), 3,80 (s, 3H) ppm; *ac NMR 8; 152,36, 145,63, 128,16, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm; Analys beräknad för C16H16NrO: Beräknat: c, 68,56; H, 5,76; N, 20,00 Funnet: C, 68,62; H, 5,81; N, 20,10 Exemgel 46 2,2-difenyl-1-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 127,28, e ten En blandning av 2-(1-metyltetrazol-5-yl)- 1,1-difenyletanol (2,15 g; 7,68 mmol) och KHSOr (300 mg) värmdes vid 200°C under 20 minuter. Den kyl- da blandningen (SOOC) triturerades med CHCI3 (50 ml), och det organiska lösningsmedlet dekanterades från den oorganiska återstoden. Indunstning gav titelför- eningen som ett gräddfärgat fast ämne (1,7 g; 85 %); smp. 147 - 148°C (kristalliserad ur EtOAc-hexan).

Ms (01): m/6 = 263 för (M+H)*; IR (Kur) vmax= 1640, 1500, 1445 cm'1; *H NMR 8: 7,50 - 7,00 (m, 1081, 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) PPm; 130 NMR 6= 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm. Ånalys beräknad för C 1 5 H1 QNQ! Beräknat: C, 73,27; H, 5,38; N, 21,36 Funnet: C, 73,25; H, 5,43; N, 21,43 10 15 20 25 30 35 73 Exemgel 47 3,3-difenyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- grogenal En lösning av 2,2-difenyl-1-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)eten (3,75 g; 14,29 mmol) i torr THF (40 ml) kylaee 6111 -7s°c och behandlades med n-bu- 15,75 mmol), och den bildade blandningen omrördes vid -78oC tyllitium (6,3 ml av en 2,5M lösning i hexan; under 30 minuter. Etylformiat (1,5 ml; 18,58 mmol) tillsattes och blandningen omrördes vid -78°C under 2 timmar. Reaktionen avbröts med 2N HCl, och lös- ningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Återsto- den extraherades med EtOAc (3 x 30 ml),och de samman- slagna organiska skikten torkades (MgS06) och induns- tades. Återstoden renades genom kromatografi med 25 - 35 % EtOAC-hexan som eluent för att ge utgångs- materialet (1,35 g; 36 %) och den önskade titelför- eningen 11,65 g; 39 9); emp. 185 - 1s6°c serad ur EtOAc-hexan).

IR (KBr) vmax: ln NMR 6: 9,66 (S, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm: 1*c NMR 6: 189,45, 167,79, 151,44, 136,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 127,71, 123,55, 33, 91 ppm.

Analys beräknad för C17H1nN6O: Beräknat: C, 70,34; H, 4,87; N, Funnet: C, 70,63; H, 4,99; N, Exemgel 48 (E)-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-5,5-bis- 1675, 1600, 1445 em'1; 1H), 7,70 - 6,99 (m, 19,30 19,33 (fenyl)-2,4-pentadienal En lösning av aldehyden (1,33 g, 4,57 mmol) (framställd i exempel 47) och trifenylfosforanyliden- acetaldehyd (1,5 g; 4,87 mmol) i bensen (50 ml) under 24 timmar. Lösningsmedlet av- värmdes under återlopp drevs, och återstoden renades genom kromatografi med 10 15 20 25 30 35 74 30 % Et0Ac-hexan som eluent för att ge titelförening- en som ett gult skum (1 g; 71 %).

Ms (c1)= m/e = 317 för (M+n)*; *H NMR ö: 9,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 16 Hz, J' = 7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.

Exempel 49 Metyl-(E)-9,9-difenyl-3,5-dihydroxi-8-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoat Metylacetoacetat (0,525 ml; 4,87 mmol) sattes till en suspension av natriumhydrid (0,160 g; 80-procentig dispersion i mineralolja) i THF vid OOC och omrördes under 10 minuter. Härtill sattes n-butyl- litium (2,14 ml; 2,5M lösning i hexaner), och reak- tionsblandningen omrördes 15 minuter. Denna lösning sattes till en lösning av aldehyden (1,0 g; 3,2 mmol) (framställd i exempel 48) i THF vid 0°C och omrördes 30 minuter. Reaktionsblandningen behandlades med 2N HCl (30 ml) och extraherades med EtOAc (3 x 15 ml).

Det organiska skiktet torkades med MgS0@ och induns- tades. Den råa återstoden triturerades med hexan (3 x 25 ml), löstes i THF/CH3OH (4:1; 20 ml) och be- handlades med trietylboran (3,2 ml; 1M lösning i THF).

Luft bubblades genom lösningen under 10 minuter, och reaktionsblandningen omrördes ytterligare 50 minuter.

Lösningen kyldes sedan till -78°C och behandlades med natriumborohydrid (120 mg; 3,2 mmol) och omrördes 1 Reaktionen avbröts med 2M HCl (100 ml) och extraherades med EtOAc (3 x 20 ml). De organiska skik- timme. ten torkades med MgSO( och indunstades. Återstoden löstes i CH3OH (30 ml) och omrördes 15 timmar. Lös- ningsmedlet avdrevs och återstoden renades genom kro- matografi med 50 % EtOAc-hexan som eluent för att ge titelföreningen som en gul olja (470 mg; 33 %).

Ms (c1)= m/e = 435 för (M+a)*; 10 15 20 25 30 35 75 ln NMR a; 7,80 - 6,80 (m, J = 16 Hz, 1H), 5,34 (då, J = 16 HZ, J' 4|60 _ (mf (S1 (s, (11 6,71 = 6 Hz, 3H), CÜ) (d, 1H), 2,45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, ZH) PPm.

Exempel 50 Natrium-(:)-(E)-erytro-9,9-difenyl-3,5-di- (JJ hydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-die- noathxdrat Metylestern (470 mg; 1,08 mmol) (framställd i exempel 49) löstes i etanol (10 ml) och behandlades med 1N NaOH (1,08 ml). Reaktionsblandningen omrördes 1 timme. Lösningsmedlet avdrevs och återstoden frys- torkades för att ge ett ljusgult pulver (500 mg; 100 %); smp. 145 - 15o°c.

IR vmax= 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm'1; *H NMR (ømso-as) 6: 7,60 - 6,60 (m, 1oH). 1n), 5,12 (aa, J = 16 Hz, J' 1n), 3,60 - 3,55 (m, sn) 6,52 (d, J = 16 Hz, 5,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10 - 1,10 (m, PPN- Analys beräknad för C23H23N0O(Na.H2O: Beräknat: C, 59,99; H, 5,47; N, 12,17 Funnet: C, 59,18; H, 5,46; N, 10,96 Exempel S1 2,2-bis(4-metoxifenyl)-1-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)eten 1H), En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (20 g; 0,204 mol) i torr THF (200 ml) kyldes till -78°C och behandlades med n-butyllitium (91 ml 2,5M lösning i hexan; 0,227 mol), och blandningen omrördes vid under 30 minuter. 4,4'-dimetoxibensofenon (41,3 0,171 mol) tillsattes, och blandningen omrördes -78°C under 30 minuter och fick värmas upp till -1s°c 0: vid 23 under 2 timmar. Blandningen surgjordes med 2N HCl O (100 ml) och det organiska lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Återstoden extraherades med EtOAc (f) 10 15 20 25 30 35 (J PÅ 76 (3 x 300 ml), och de sammanslagna organiska skikten torkades (MgSO6) och indunstades. Återstoden kris- talliserades ur EtOAc-hexan för att ge ett ljusbrunt fast ämne (48 g) som befanns vara en blandning av den önskade produkten och den ursprungliga aldolad- dukten (1,1-bis(4-metoxifenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)etanol). Denna blandning löstes i xylen (180 ml) och värmdes 1 timme under âterlopp med p-toluensul- fonsyra i en Dean-Stark-apparat. Den kylda bland- ningen späddes med eter (100 ml), och det bildade fasta ämnet avskildes genom filtrering för att ge titelföreningen som ett gräddfärgat fast ämne (40 g); smp. 146 - 147°C (kristalliserad ur Et0Ac-hexan).

Ms (c1)= m/e 323 för (M+n)*; IR (KBr1 0maX= 1605, 1520, 1250 cm'1; IH NMR 8: 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H). 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm; 130 NMR 6: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.

Analys beräknad för C1aH13N~O2: Beräknat: c, 67,07; H, 5,63; N, 17,38 Funnet: C, 66,93; H, 5,63; N, 17,05 Exemgel 52 3,3-bis(4-metoxifenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)propenal En lösning av olefinen (4,6 g; 14,29 mmol) (framställdi.exempel 51) i torr THF (50 ml) kyldes till -78°C och behandlades med n-butyllitium (6,3 ml 15,75 mmol), och den bil- dade lösningen omrördes vid -78°C under 30 minuter. av en 2,5M lösning i hexan; Etylformiat (1,5 ml) tillsattes, och blandningen om- rördes 2 timmar vid -78°C. Blandningens reaktion av- bröts med 2N HCl, och det organiska lösningsmedlet (H ti.) O I l\ 77 avlägsnades genom indunstning. Aterstoden extrahe- rades med EtOAc (3 x 30 ml) och de sammanslagna or- ganiska skikten torkades (MgSOr) och indunstades. Återstoden renades genom pelarkromatografi med 25 - 35 % EtOAc-hexan som eluent för att ge utgångsmate- rialet (O,84 g; 18 %). Fortsatt eluering gav den önskade titelföreningen (1,78 g; 35 %), smp. 130 - 131°C (kristalliserad ur Et0Ac-hexan).

Ms IR (KBr) vmax: 1675, 1605, 1515, 1250 cm_1; *H NMR a: 9,59 (s, m), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm; ”c NMR s; 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.

Analys beräknad för C19H1gN~O3: Beräknat: C, 65,14; H, 5,18; N, 15,99 Funnet: C, 64,96; H, 5,22: N, 15,75 Exempel 53 5,5-bis(4-metoxifenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal En lösning av 3,3-bis(4-metoxifenyl)-2-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,7 g; 4,86 mmol) i bensen (100 ml) behandlades med trifenylfosforanyli- denacetaldehyd (1,55 g; 5,1 mmol) och värmdes 3 tim- mar under återlopp. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning, och återstoden renades genom kromatogra- fi med 30 % EtOAc-hexan som eluent för att ge titel- föreningen som ett gult skum (1,35 g; 74 %).

Ms (C11: m/e = 377 för (M+H)+; IR (KBr) vmax: 1675, 1590, 151o cmï; 10 15 20 25 30 35 Qïﬁï 78 1H NMR 6: 9,52 (d, J = /,6 Hz, 1H). 7,53 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 16), 7,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 15), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 7,6 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (S, sn) ppm; lac NMR 8: 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.

Exemgel 54 Etyl-(E)-9,9-bis(4-metoxifenyl)-5-hydroxi- 8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxanona-6,8-dienoat Etylacetoacetat (825 ul; 842 mg; 6,48 mmol) sattes till en suspension av NaH (206 mg; 80-procentig dispersion; 6,86 mmol) i torr THF (20 ml) vid OOC, och den bildade blandningen omrördes vid OOC under 10 mi- nuter. En lösning av n-butyllitium (2,7 ml 2,5 M lös- ning i hexan; 6,75 mmol) tillsattes, och blandningen omrördes 10 minuter vid 0°C. En lösning av aldehyden (1,3 g; 3,46 mmol) THF (20 ml) tillsattes, och blandningen omrördes 15 minuter vid 0°c. sedan 2N Hcl hade tillsats för att (framställd i exempel 53) i torr avbryta reaktionen, avlägsnades lösningsmedlet genom indunstning. Återstoden späddes med vatten (30 ml) och extraherades med EtOAc (2 x 20 ml), och de sam- manslagna organiska skikten torkades (MgSO6) och in- dunstades. Återstoden renades genom kromatografi med 40 % Et0Ac-hexan som eluent för att ge titelförening- en som ett gult skum (1,165 g; 66 %).

IR (KBr) vmax: 3450 (br), 1750, 1510 cm_1; 1H NMR 6: 7,30 - 6,60 (m, 9H), J = 6,1 Hz, J' = 15,9 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,42 (s, ZH), 3,17 (br s, 1H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, ZH), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 1710, 1610, 5,27 (dd, 3H)r ppm; 10 15 20 25 30 35 79 13C NMR 6: 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 10,09 ppm.

Exemgel 55 Etyl-(r)-(E)-erytro-9,9-bis(4-metoxifenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8- dienoat En lösning av B-ketoestern (1 g; 1,97 mmol) (framställd i exempel 54) i torr THF (50 ml) och meta- nol (300 ul) behandlades med en lösning av trietylbo- ran (2,15 ml 1M i THF), och blandningen omrördes vid 23°C under 1 timme. Lösningen kyldes till -78°C och behandlades med NaBH» (110 mg; 2,92 mmol). Efter 1 timme vid -78°C avbröts reaktionen med 2N HCl, och lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Åter- stoden späddes med vatten och extraherades med EtOAc (3 x 30 ml). De sammanslagna_organiska extrakten tor- kades (MgSO~) och indunstades. Återstoden renades ge- nom kromatografi för att ge titelföreningen som en ljus olja (136 mg).

IR (KBr) v : 3450 (br), max 1710, 1510 cm°1. 1750, 1610, 7,70 - 6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 4,15 (q, ZH), 3,85 (S, 3H), 3,72 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, ZH), *H NMR 6; 1H), 4,45 (br, 1H), (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) PPm: lac NMR 6: 138,54, 136,19, 131,90, 131,51, 131,22, 118,97, 113,90, 113,34, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 159,29, 154,32, 132,20, 128,59, 128,41, 72,15, 66,31, 60,75, 33,50, 172,38, 132,81, 160,18, 148,92, 132,29, 132,11, 128,36, 55,35, 55,20, 14,18.

F" f; _] 54 \/ 2.' 10 15 20 25 80 Bxemgel 56 Natrium-(i)-(B)-erytro-9,9-bis(4-metoxi- fenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- nona-6,8-dienoathydrat En lösning av estern (95 mg; 0,196 mmol) (framställd i exempel 55) i etanol (15 ml) behandla- des med 1N NaOH-lösning (196 ul) och blandningen om- rördes 1 timme vid 23°C. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning, och återstoden löstes i vatten (2 ml) och frystorkades för att ge titelföreningen som ett brunt pulver (95 mg; 100 %); smp. 175 - 180°C.

IR (xßr) 0max= 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm_1; IH NMR (nmso-ds) 8: 7,70 - 6,65 (m, 9H), A 6,55 (a, J = 15,5 Hz, 15), 5,08 (aa, J = 5,6 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 15), 3,75 (s, 3H). 3,67 (S, 35), 3,66 (S, 3H), 2,10 - 1,80 (br, zu), 1,50 - 1,20 (br, zu) ppm; lac NMR (nmso-ds) 8: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34.

Analys beräknad för C¿5H27NaN6O5.2H2O: ßeräknar= c, 55,76; H, 5,81; N, 10,41 Funnet: C, 54,43; H, 5,04; N, 8,15

Claims

10 15 20

1. vari 81 SM PATENTKRAV Förening med formeln RI och R4 vardera är väte, halogen, C1_ 4-alkyl, C1_4-alkoxi eller tríﬂuoro- metyl; H2, R3, R5 och RS vardera är väte, halogen, C1_4-alkyl eller C1_4-alkoxi;

2. I G * är -P-(ORIOXZ eller :P/Ru X9; är brom, klor eller jod; är Cl_4-alkyl; och är fenyl som är osubstituerad eller substituerad med en eller Wå C1_4-alkyl- eller klorsubstituenter. Förening enligt krav 1, kännetecknad av att Z är trifenylfosfoniumbromid.

3. Förening enligt krav 1, kännetecknad av att Z är dímetylfosfonat.

4. Förening enligt något av kraven 1-3, kännetecknad av att RI, H2. R3, R4, R5 och H6 är valda vardera ur den av väte, ﬂuor, metyl och metoxi bestående gruppen.

5. Förening enligt krav 1, H f* fa r- r; e i) e; ».~ å 82 kännetecknad av att den är [1,1-bis-(4-ﬂuorofenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-ä-yD-l-propen-B-yﬂtrifenylfos- foniumbromid eller dimetyl[3 ,3-bis-(4-ﬂuoro-fenyl)-2-( l-metyl- lH-tetrazol-ö-yl)-2-propen-l- 5 y1]fosfonat.

6. Förfarande fdr framställning av en förening enligt krav 1 medformeln RS H N N /C 3 n* \ / där Nm RI och R4 vardera är väte, halogen, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxi eller triﬂuormetyl; RZ, R3, H5 och Re vardera är väte, halogen, C1_4-alkyl eller C1_4-alkoxí, och 10 O 111 1 -- " 10 9 e Z ar -P-(OR )2 eller -P R* 1 x RI 1 van B10 är C1_4-alkyl; Ru är fenyl som är osubstituerad eller substituerad med en eller två 15 C1_4-alkyl- eller klorsubstituenter; och X är brom, klor eller jod, kännetecknat av att man ( a) omsätter en bensofenonfórening med formeln Rs R* :fnfl ññn Lava.) 83 vari Bl, 112, R3, R4, R5 och H6 har ovan angivna betydelser, med S-etyl-l-metyl- lH-tetrazol för framställning av en förening med formeln RS (VIIa) vari RI, H2, H3, H4, Rs och RG ha: ovan angivna betydelser; ' (b) dehydratiserar en alkohol med formeln VIIa för framställning av en 5 förening med formeln RS n* R° Rß CES (m) \ Rz CH / K 3 Rl \N=J vari RI. R2, H3, R4. H5 och RB har ovan angivna betydelser; (c) halogenererar en oleñn med formeln Id for framställning av en förening med formeln 10 (n CL.) (M I* v' (Ie) vari Rl, H2, H3, R4, R5, Rs och X har ovan angivna betydelser; och (d) omsätter en förening med formel Ie med P(oR1°>3 euer 1>3 vari Rm är C1_4-a1kyl och Ru är fenyl som är osubstituerad eller substituerad med en eller två C1_4-alkyl- eller -klorsubstituenten fór framställning av en förening med formeln vari RI, R2, H3, H4, R5, Re och Z har ovan angivna betydelser.

7. Förfarande enligt krav 6, kânnetecknat av att Rl, R2, RB, R4, R5 och Re är valda vardera ur den av väte, ﬂuor, metyl och metoxi bestående gruppen. 85

8. Förfarande enligt krav 6 eller 7, kännetecknat av att Z är trifenylfosfoníumbromid.

9. För-farande enligt krav 6 eller 7, kännetecknat av att Z är dimetylfosfonat. øﬂy; u- -». .L xa' 3