SE504553C2 - Mellanprodukter och förfaranden för framställning av antihyperkolesterolemiska tetrazolföreningar - Google Patents
Mellanprodukter och förfaranden för framställning av antihyperkolesterolemiska tetrazolföreningarInfo
- Publication number
- SE504553C2 SE504553C2 SE8800637A SE8800637A SE504553C2 SE 504553 C2 SE504553 C2 SE 504553C2 SE 8800637 A SE8800637 A SE 8800637A SE 8800637 A SE8800637 A SE 8800637A SE 504553 C2 SE504553 C2 SE 504553C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- tetrazol
- hydrogen
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- -1 Tetrazole Compounds Chemical class 0.000 title claims description 44
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CN1N=NN=C1C(CO)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEILZVSHVTYHKL-MZYNZGBKSA-N Chlorophorin Chemical compound C1=C(O)C(C/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(O)C=C1\C=C\C1=CC=C(O)C=C1O OEILZVSHVTYHKL-MZYNZGBKSA-N 0.000 description 2
- OCFVFLARSYEAIK-UHFFFAOYSA-N Chlorophorin Natural products CC(=CCC(CC=C(C)C)c1c(O)cc(C=Cc2ccc(O)cc2O)cc1O)C OCFVFLARSYEAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000909811 Homo sapiens Protein cornichon homolog 2 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024446 Protein cornichon homolog 2 Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSQCNVWYBBKUHS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZSQCNVWYBBKUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CLHKJRPYIRFHQB-UHFFFAOYSA-N 1,5-diethyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1CC CLHKJRPYIRFHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPXHQLKXPEHMD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxypentanoic acid Chemical class OCCC(O)CC(O)=O RGPXHQLKXPEHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXPRBNBQYFLFW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C(C=O)C1=NN=NN1C FNXPRBNBQYFLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQJASBKXTBNPHN-UHFFFAOYSA-N C(C)OCCB Chemical compound C(C)OCCB WQJASBKXTBNPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKAZHRHDWTKBL-UHFFFAOYSA-N C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Br+] Chemical compound C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Br+] SHKAZHRHDWTKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLNFICFIJTWIH-UHFFFAOYSA-N C=C.[Li] Chemical group C=C.[Li] WYLNFICFIJTWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150024390 CDO1 gene Proteins 0.000 description 1
- BXAPVPKJEZLVGS-UHFFFAOYSA-N C[Cl]Cl Chemical compound C[Cl]Cl BXAPVPKJEZLVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100326607 Danio rerio cahz gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZAHXYMFVNNUHCP-UHFFFAOYSA-N Naphazoline nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 ZAHXYMFVNNUHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JBANFLSTOJPTFW-UHFFFAOYSA-N azane;boron Chemical compound [B].N JBANFLSTOJPTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 101150115304 cls-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 101150002418 cpi-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC)C1=CC=C(F)C=C1 ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NNC=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- CWIYRQKKNPTTER-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)=O CWIYRQKKNPTTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PPXGQLMPUIVFRE-UHFFFAOYSA-N penta-2,4-dienal Chemical compound C=CC=CC=O PPXGQLMPUIVFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKHVNMXKSHNQY-UHFFFAOYSA-N penta-3,4-dien-2-one Chemical compound CC(=O)C=C=C JUKHVNMXKSHNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- WMWBFVSTSRDWRL-UHFFFAOYSA-N potassium;hydroxy-oxido-oxosilane Chemical compound [K+].O[Si]([O-])=O WMWBFVSTSRDWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M tributyl(fluoro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](F)(CCCC)CCCC DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
504 sss 2 Ett» ant-al strukturellt besläktade syntetiska föreningar, som är användbara vid behandling av hyperkrilesterolemi, har också beskrivits i patent och andra publikationer. Den närmast liesläktacle syntestekniken är följande: Amerikanska patentet 4 198 425, utfärdat 15 april 1980 åt S. Mistui m. fl., lieskrivei' nya inevalonolaktonderivat, som är användbara för behandling av hyperlipirlenii och har den allmänna formeln: va ri A lnetydei' en direkt bindning, en metyl-, etylen-, trimetylen- eller vinylen- grupp och 113, 114 och H5 betyder olika substituenter.
Europeiska patentansölian EP-34 348, publicerad 4 mars 1981, beskriver 10 nya hypokolesterolemiska och hypolipeiiiiska föreningar med strukturen \ 3* \ x* HO mmm 504 553 3 vari A är l-l eller metyl; E är en direkt bindning, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- eller -CIl=Cl~I-; RI, H2 och RB betyder vardera olika substituenter, samt motsvarande dihyrlroxisyror härröranrle från hydrolytiskt öppnande av laktonringen.
Nnerikanska patentet 4 375 475, utfärdat 1 mars 1983 åt A.K. Willard m. ll., beskriver väsentligen sannna strukturer och är en motsvarighet till ovan- C71 nämnda patentansökan EP-24 348.
Pluropeiska patentansökan EP-GS 038, publicerad öjanuari 1983, beskriver tra ris-ena nti omeren CH; och motsvarande clihydroxísyra, eller ett farrnaceutiskt godtagbart salt clärav, 10 förfarande för dess framställning och farmaceutiska beredningar clärav.
Internationella patentansökan WO 84/02131, publicerad 7 juni 1984, beskriver analoger till mevalonolakton med strukturen 10 504 555 4 vari en av R och RO är RS och den andra är primär eller sekundär' CLG-alkyl, C3_6-cykloalkyl eller fenyl- lCHgln; X ar -KÉHJH- eller -Cl-I=Cl-I-; n är O, 1, 2 eller 3; RS -CH-CH;-C-CH;-COOH OCh I OH OH Zär H4, 115, H5” och H6 betyder olika substituenter.
Internationella patentansökan WO 84/02903, publicerad 2 augusti 1984, lieskriver mevalonolaktonanaloger med strukturerna a 3 X_Z RS Rsa R x-z // R5 Rs R: RH RI RL.
IA I IB vari X är -(CPI2)n-, H (CHZ) - q >C=< “(CH2l H n är 0, 1, 2 eller 3 och båda q är 0 eller det ena är 0 och det andra är l och RD I z = -ca-caz-c-caz-cooa f i OH OH Europeiska patentansökan EP-142 146, publicerad 22 maj 1985, beskriver oxoarialoger' till inevinolinliknande antihyperkolesterolemiska medel med strukturen 504 553 (iår E är -ciiz-cflï, -cH=cH- enef -icH2)3-; och Z är o RVÅX C213 RIU Rll 8 R Rl2 o 7/U\ R g H 5 “ CH; (Rl“) och 1 5 (R ln vari de streckade linjerna betyder tänkbara flubbelbindningar, varvid det finns 0, l eller 2 dLibbelhinrlningar. l J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985), rapporterar GE. Stokker et al framställning och provning av en serie ö-substitueracle 3,5-dihydroxipentansyror och deras derivat.
I J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986) beskriver VVÉF. Hoffman m. fl. fram- 504 553 6 ställning och provning av en serie 7-(substitueracl ary1)-3fö-dihydroxi-G-hepten- (heptiaridsyrur och deras laktonderivat. En av de föredragna föreningarna i den rapporterade serien har strukturen HO O IHIHIII F CH2O Cl Cl IJ. Med. Chem., 29, 170-181 (1986), rapporterar GE. Stokker m. fl. syntes 5 av en serie 7-líš,ñ-disLibstitiieracl (1,1'-hifenyU-Z-ylI-3,5-dihydroxi-ö-heptensyroroch lleras laktoner. 'Fvå av de i denna artikel rapporterade föredragna föreningarna har strukturerna Ho o Ho o 0 o P\ 5 F 5 / och / / Cl CH \ 3 ca 3 l CHa Ainerikanska patentet 4 613 610, utfärdat 23 september 1986 åt JR.
WVareing, beskriver pyrazolanaloger till nievalonolakton och dess derivat, som är 10 användbara för behandling av hyperlipoproteinemi och ateroskleros samt har den allmänna formeln 504 553 vari X är -(CH2)n-, -CH= CH-, -CH = CH-CIJZ- eller -CHZ-CH =CH-; n är O, 1, 2 eller 5%, och H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7 och Z betyder olika substituenter.
Ingen av de anförda patent-skrifterna och artiklarna beskriver eller antyder inöjligheten att framställa föreningarna enligt föreliggande uppfinning. Det unika .i strukturella särdraget att en tetrazolgriipp ingår i föreliggande föreningar skiljer dem väsentligt från den anförda tekniken.
Sanunmxfattiiiilg av ilppfininiillgell Föreliggande Lippfinning erbjuder nya tetrazoliiiellanprocliikter med f rirmeln R 5 (I) 10 vari H1, H2, H3, H4, H5, H6 och B har de nedan angivna betydelserna, vilka är användbara för framställning av inhibitorer till enzymet B-hydroxi-B-metyl- glutarylkoenzym A (I-lMG-Co/U-reduktas och är användbara vid behandling av CI 10 504 555 8 hyperkolesteroleini, hyperlipoproteinemi och ateroskleros. Föreliggande Lippfin- ning erbjuder också förfaranden för framställning av föreningar enligt formeln I.
Närmare beskrivning av uppfinningen Föreliggande Llppfixining erbj uder nya tetrazolmellanproclukter, som är användbara för framställning av antihyperkolesterolemiska medel och vilka har formeln vari 1:1 och PJ* 1:2, 113, 0011116 13 Y X RS (I) N/ N-caa R* \N / _ :N vardera är väte, halogen, C1_4-alkyl, CIA-alkoxi eller trifluormetyl; vardera är väte, halogen, CIA-alkyl eller C1_4-alkoxi; är väte, CLö-alkoxikarbonyl, CH2Y; är väte, hydroxyl eller X; och är brom, klor ellerjod.
Denna uppfinning erbjuder också förfaranden för framställning av före- ningarna :ned formel I och förfaranden för framställning av antihyperkolesterole- miska iiiedel av formlerna UI 10 504 553 IIa IIb vari H1 och H4 vardera är väte, halogen, CIA-alkyl, CIA-alkoxi eller trifluormetyl; RZ, 113, 115 och H6 vardera är väte, halogen, CIA-alkyl eller CIA-alkoxi; n är 1; och lf ar väte, en hydrolyserlaai' estergrupp eller en katjon för bildning av ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt. llttrjgfcken "C1_,¿-all<_yl", 'lCLG-alkoxikarbonyl" och "C1_4-alkoxi", såsom de används han' och i patentkraven, betyder (såvida icke något annat framgår av sannmavwlwangot) ogrenade eller grenade alkyl- eller alkoxigrupper, såsom metyl, eëtyl, propyl, isoprcwpyl, liutyl, isolmtyl, t-btityl, amyl, hexyl, etc. Företräclesvis innehåller' dessa grupper 1-4 kolatomer och helst innehåller de l eller 2 kol- atomer. Såvida icke något annat anges i det särskilda fallet, innefattar uttrycket C11 10 20 504 553 10 ”halogen", som det används häri och i patentkraven, klor, fluor, brom och jod, :nedan uttrycket "halicl", såsom det används häri och i patentkraven, är avsett att iiinefatta klorid-, broxnid- ochjodidanjonen. Uttrycket "en katjon för bildning av ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt", såsom det används häri och i patentkraven, är avsett att innefatta ogiltiga alkalimetallsalter, såsom natrium-, kaliunr, kalcium- och magnesiumsalt, ammoniumsaltet och salter med ogiftiga ainirier, såsom trialkylaniiner, clibens3flaiiiiii, pyridin, N-metylmorfolin, N- meliylpiiierirlin och andra aininer, som har använts för bildning av salter av karboxylsyror. Såvida inget annat anges är uttrycket "en hydrolyserbar ester- grupp", som det används häri och i patentkraven, avsett att innefatta en ester- grupp, som är fysiologiskt godtagbar och hydrolyserbar under fysiologiska lietingelser, såsom CLG-alkyl, fenylmetyl och pivaloyloxiinetyl.
I föreningarna med formlerna Ha och Ilb är det avsett att alla dubbelbind- ningarna skall vara i trans-konfiguration, dvs. (E), såsom anges i de här använda strukturforinlerna.
I föreningarna med formel l är H1, H2, H3, H4, H5 och H6 vardera företrä- desvis väte, halogen, Cl_4-alkyl eller CIA-alkoxi. Helst är H1 och H4 väte samt H2, H3, H5 och H6 vardera väte, fluor, klor, metyl eller nietoxi, och allra helst är H1 och H4 väte och H2, H3, H5 och H6 vardera väte, fluor, iiietyl eller inetoxi. Det ffäreilras att B är väte, etoxikarbonyl, CHZY vari Y företrädesvis är väte, hyd- roxyfl, klor eller brom.
De antihyperkolesterolemiska föreningarna med formlerna IIa och IIb kan frarnställas med olika metoder och företrädesvis genom användning av mellan- prmflukterna med forineln (III) 504 553 11 vari H1, H2, H3, H4, H5 och H6 har de tidigare angivna betydelserna. Sålunda erbjuder föreliggande uppfinning nya mellanprodukter med formel I och förbätt- rade förfaranden för framställning av föreningar med formel III.
Föreningarna med forniel III kan framställas med olika metoder, företrä- UI (lesvis utgående från en förening med forniel IV RS RQ Ra Iv Rs < > \ RZ N N-ci-I, Rl \N __ vari H1, H2, H3, H4, H5 och HG har tidigare angivna betydelser; och H8 är väte, Ü]_6-alkoxikarbonyl eller nietyl.
Fijreningarna med fo rmel IV kan framställas ur de eventuellt substituerade bensofenonerna med forrnel V genom alkylering med den lämpligt ö-substituerade 10 l-metyl tetrazolen med formel VI, följt av dehydratisering av den erhållna tertiära alkoholen med forinel VII, såsom visas i Heaktionsschema 1. 504 553 12 Reaktionsschelna 1 Ra RL) Ra RZ 5 R + N/ R Re :b/ O V VI RS Ru R5 R3 OH RB RZ VII / R N “C53 RS Ru RÖ RS Ra Iv \ RZ / N-cfla Cl 10 20 504 553 13 I Reaktionsscheina 1 har Ptl, 112, H3, H4, Rs, H6 och Rs de tidigare angivna lietydelserna. De eventuellt substituerade bensofenonerna med formel V kan framställas rned den allmänna och välkända Friedel-Crafts-reaktionen av en substituerarl fenyl katalyserad med Iaexvis-syror, t.ex. med aluminiumkloricl i koltetraklorid vid ca OOC. Ett stort antal substituerade bensofenoner är kända, och cleras framställning beskrivs i litteraturen, medan många andra är kommer- siellt tillgängliga. Exempelvis är inånga av utgångsmaterialen med formel V beskrivna av G. Olah i Friedel-Cra fts and Related Reactions, vol. 3, del 1 och 2, lnterrscience Publishers, New York, 1964 och däri angivna hänvisningar. Friedel- Crafts-reaktionen kan leda till en blandning av bensofenoner och i så fall kan lilanrlriiiigeii separeras med konventionella metoder som är kända i tekniken.
De utgångsmaterial med formel VI, vari RS är väte, är kommersiellt tillgängliga, inedaii de utgångsmateríal, vari RS är CLG-alkoxikarbonyl eller iiietyl, kan framställas genom omsättning av 1,5-dimetyltetrazol med en stark bas, såsom butjyllit-itiiii, vid en teniperattir av ca -70°C till ca OOC, och den därvid bildade anjonen sätts till eller behandlas med företrädesvis etylklorforiniat respektive inetyljodid, såsom beskrivs liäri.
Den läinpliga ö-stilistituerade l-metyltetrazolen med forinel VI kan behandlas med en stark bas, såsom n-butyllitiiirii, vid låga temperaturer av ca -ZÜOC till ca -78°C, företrädesvis från ca -40°C till -78°C, i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. tetrahydrofuran, dietyleter, LZ-dimetoxietan och liknande.
Den bildade anjonen med formel VI kan sedan behandlas med den önskade bensofenonen med formel V för bildning av de motsvarande tertiära alkoholerna med formel VII. _ Föreningarna med formel IV kan framställas ur föreningarna med formel VII med konventionella dehydratiseringsmetoder. Dehydratiseringen kan genomföras genom värinning av alkoholen med forinel VII i ett lämpligt inert rirganiskt lösningsmedel, t.ex. toluen, bensen eller xylen, med en liten niängd organisk eller oorganisk syra, såsom p-toluensulfonsyra eller svavelsyra, i iiíirvaro av ett torkinedel, t.ex. Na2SO4, MgSO4, molekylsilar etc., eller också liortska ffas företrädesvis det vatten som bildas azeotropt med en Dean-Stark-fälla eller liknande apparat. Alternativt kan alkoholen med formel VII helt enkelt värinas med ltaliunivätestilfat vid temperaturer' av ca l90°C.
I det specifika exempel där RS är etoxikarbonyl, kan omsättningen av etyl- l-inetvl-ö-tetrazolylacetat med en bensofenon med forinel VI Litföras i närvaro av titantetrakloricl för direkt framställning i ett steg av den motsvarande olefinen Cl 504 553 inerl forinel IV. 14 De föredragna aldehyderna med formel III kan framställas med olika nielioder' ur föreningarna med formel IV beroende på vilken RB-siibstituent som används vid metoden. Sålunda torde det inses av fackmannen, att de föreningar :ned formel IV, vari RS är etoxíkarbonyl (Ia), xräte (Ic) eller Inetyl (Id), kan omvandlas till aldehyderna med formel III, såsom visas i reaktionsscheina 2.
Reaktionsscllexna 2 RS RS Rio å RH 5 \ 123 . 3 CO2C2h5--> R CHZOH I \ \ 122 | RZ Ib N/ N-CH; N-caa R* \ / R- \ / NTIK N___-_N C21 .LO lö 504 553 15 I reaktionsscheinat 2 har RI, RZ, H3, 114, 115 och RB de ovan angivna lietywlelseriia. Alkoholerna med formel Ib kan företrädesvis framställasi ett steg genom reduktion av tetrazolestern med forinel Ia med sådana reduktionslnedel som diisolmtylaluminiumhydrid i ett icke refducerbart inert lösningsmedel, såsorn metylenkloricl och tetrahyilroftiraii, vid låga teinperaturer, företrädesvis vid ca -7S°C. I)e bildade allyliska alkoholerna med formel Ib kan sedan lätt oxideras med konventionella oxidalvionsiiieclel, såsom pjyridiniuniklorkromat i ett icke reaktivt lösningsmedel, företrädesvis inetyleiikloricl, vid rurnstemperatui' för framställning av den önskade aldehydeii med formel III.
Föreningarna med formel Ic kan omvandlas direkt till aldehyderna med formel III genom behandling av anjonen med formel Ic, vilken framställs in situ i ett inert organiskt lösningsmedel, tex. tetrahydrofuran eller LÉZ-diinetoxietan, med en stark bas, såsom n-btityllititini, med etylforiniat.
Fiöreningarna med formel III kan också franiställas ur föreningarna med formel Id genom att föreningarna med forinel Id först behandlas med N-brom- succi iiimid i närvaro av en katalysator, såsom azobisisobutyronitril eller bensoyl- peroxid i koltetraklorid, och därefter den resulterande allyliska bromiden med iorrnel Ie onisätts med Z-nitropropan medelst den allmänna procedur som beskrivs häri och i Org. Syn. Coll. Vol. IV, 932, Alternativt kan den allyliska bromiden med íbrmel Ie framställas ur alkoholen med formel Ib genom behandling med koltetrabromicl och trifenylfosfin.
De föredragna föreningarna med forinel III kan omvandlas till de före- dragna föreningarna med formel IIa och IIb med de allmänna metoder som beslwrvs häri oc_h i ainerikanska patentansökan 018 542 inlämnad 25 februari 1987 och i den motsvarande anierikanska CI-patentansökan (CT 1888A) inlämnad av Joh n J. Wright och Sing-Yeun Sit. Användningen av aldehyderna med formel III åskådliggörs av Reaktionsschema 3. 504 553 16 Reaktiollsscllellna 3 CHO III VIII IX X / N Rl \ / N-_-N å' Föreningar med formel IIa och IIb III 10 20 Ill) 504 553 17 I Reaktionsschenia 8 har RI, Rz, RS, 124, H5 och Rs ovan angivna betydelser och RQ betyder en hydrolyserbar estergrupp. Generellt kan aldehyderna med lör-mel III omvandlas till ilienalclelßfclerna med formel VIII, vari n=1, genom iimsätlriiiig med ca en ekvivalent trifeiiylfosforanylidenacetaldehycl i ett inert organiskt lösningsmedel såsom bensen, toluen, tetrahyclrofiiran, l,2-diinetoxietan och liknande. För enkelhetsskull föredrar vi att genomföra reaktionen vid återloppsteniperatiir. Om så önskas, kan dienaldehyden med formel VIII, vari n=1, oinsättas med ännu en ekvivalent trifenylfosforanyliden-acetalilehycl för framställning av trienalcleliyden med formel VIII, vari n=2.
Den näst sista mellanproclukten med formel IX, vari H9 är en hydrolyser- liar estergrupii, kan framställas ur motsvarande aldehyd med formel VIII genom omsättning med den in sítu bildade dianjonen av acetoacetatester, såsom beskrivs här. Omsättningen kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetraliyclroftiran, vid låga temperaturer från -78°C till ca O°C, företrädesvis från ca -78°C till -40°C, tills reaktionen är väsentligen avslutad.
Ketoestern med formel IX kan reduceras till dihydroxiestern med formel IIa genom reduktion av ketongrtippen med välkända reduktionsinedel, tex. iiatriiiinborhyclrirl,natriumcyanoborhydrictzinkborhydrid,disamylboramdiboran, ainmoniakbora n, t-Liutylaininlioran, pyriclinboran, litiLim-tri-s-butylborohydrid eller andra liknande reduktionsmeclel, som inte reducerar eller hydrolyserar ka rboxyisyraestergrtippen. Företrädesvis utförs reaktionen på stereospecifikt sätt genom en tvåstegs stereospecifilš reduktion för maximering av bildningen av den föredragna erytroisomeren av föreningen med formel IIa. Den stereospecifika reduktionen av_en förening med formel IX utförs med trisubstituerade alkyl- boraner, företrädesvis trietylboran, eller alkoxidialkylboraner, företrädesvis nietoxitlietylboran eller etoxidietylboran |Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)| vid en teinperatui' av ca -70°C till ruinstemperatur. Det komplex som bildas redu- ceras sedan med natriuinborhyclrid vid en temperatur av ca -50°C till ca -78°C i ett irinrt organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2- diiiietfixietaii, företrädesvis tetrahydrofiiran. Recluktionen avslutas sedan genom tillsats av metanol. Den bildade föreningen med formel X kan sedan omvandlas till föreningarna med de allmänna fornilerna IIa och IIb på konventionellt sätt som är välkänt för íackmänneri.
Vid ett alternativt förfarande för framställning av föreningar med forin- lerna IIa och IIb bildas också mellanprocltikter med forrnlerna If och lg, såsom visas i Reaktionsschema 4. 504 553 18 Reaktio nssche ma 4 Cl-lgBr e I O H CH2__P __(OR1 °l Ig l reaktionsschema 4 har Rl, RZ, H3, H4, H5 och H6 de ovan angivna lietvflelserna. Den allyliska bromiclen med formel le kan omsättas på konven- tíonel lt satt med fosfiner, såsom trifenylfosfin, i ett inert organiskt lösningsmedel, UI såsom cyklohexan, för framställning av fosfoniumsaltet med formel lf, vari Ru ar fenyl som är osubstituerad eller substituerad med en eller två CIA-alkyl- eller klorsuhstitiienter och X är brom, klor ellerjod. Alternativt kan den allyliska hroinideri med formel le omsättas på konventionellt sätt med fosliter, såsom trimetylfoslit eller trietylfosfit, antingen oblandad eller i ett inert organiskt ll) lüsiiiiigsiiieclel, löretrêidesvis oblandacl, för framställning av ett fosfonat med forinol lg vari Rwä1°C1_4-alkyl.
Nlellanproclukt-erna med formlerna If och lg kan sedan oinvandlas till de a nLihyperkolesteroleniiska föreningarna med formlerna Ila och lll) genom en serie reaktioner som visas i Reaktionsschema 5. 504 553 19 llegktionsschelna 5 If eller Ig oR12 oR12 o H oR” 0 Rs XI R“ 6 ORIZ ORIZ O R: oR9 XII “CH3 1 91 R_ -N RS R” Rs OH oH o R3 R2 oR° x // 504 553 I Reaktionsschelna 5 har RI, Rz, H3, R4, RÖ och R6 Ovan angivna betydel- 20 ser, medan RQ är en hydrolyserbar estergrupp, E12 är t-butyldifenylsilyl och Z är 0 æ Rz 1 eller _P< 6 RI 1 X I RI. l lill är C _ -alkyL E10 är fenyl som är osubstitiierad eller substituerad med en I 4 - “P“ (ORI o) 2 .u eller tv-fi Chfallqfl- eller klorsulistitiieiitei' och X är brom, klor ellerjod. Fosfo- niiinisaltet med formel lf eller fosfonatet med formel lg kan omsättas med den silylslqfdclacle aldehyden med formeln XI, som i sin tur framställs genom de i Tetraheclron Letters, 25, 2435 (1984) och i amerikanska patentet 4 571 428 beskrivna metoderna, för framställning av den silylskyddade föreningen med 10 forinel XII. Reaktioneii kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahyflrofuran eller N,N-climetylforman1id, i närvaro av en stark bas, tex. lítiunidiisopropylaniíd, kalium-t-butoxid och n-butyllitium, vid en temperatur av ca -78°C till ca 0°C. Föreningen med formel XII kan sedan desilyleras med välkända metoder, såsom 489é-ig fluorvätesyra och företrädesvis med tetrabutyl- l5 ainmonirxrnlluorid, i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran och acetonitril, i närvaro av en liten iiiängtl organisk syra för framställning av erytrrilïir'enirigarna med formel X. Den bildade föreningen med formel X kan sedan omvandlas till föreningarna med de allmänna formlerna Ila och Ilb på konventionellt sätt som är välkänt för fackrnännen. 20 Vid en föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarnna med forinel I strukturen vari RI, 112, H3, H4, H5 och RG vardera betecknar väte, fluor, metyl eller metoxi; och B är väte eller CLß-alkoxikarlionyl.
UI 10 20 504 553 21 Vid en annan löredragen Litföringsforiii av uppfinningen har föreningarna :ned Forxnel I strukturen RS _ R3 CHg-Y \ / (CH 3 N N Rl _ N I; N vari H1, H2, H3, H4, H5 och H6 vardera är väte, fluor, metyl eller metoxi; Y är väte, hydroxyl eller X; och X är brom, klor ellerjod.
Föreningarna med formlerna Ha och IIb är kompetitiva inhibitorer av enzymet 3-hyilroxi-ß-inetylglutaryl-koenzyin A (flMG-CoAl-recltiktas, det hastig- lietsliiegi-íinsaiiile enzymet vid kolesterolbiosyntes, och är därför selektiva supp- ressorer av kolesterolbiosyntosen hos (ljur, inklusive inänniska. Följaktligen är de användbara vid behandling av liyperkolesteroleini, hyperlipoproteinemi och ateroskleros. Den biologiska aktiviteten av föreningarna med fornilerna Ha och llb kan visas genom inhibítion av kolesterolbiosyntesen hos råttor.
Akut inhibering in vivo av kolesterolbiosvntes hos råttor Wistar-råtthanar (160-200 g, inhysta 2 per bur) uppehölls på normal diet ("Purina Hat Chow" och vatten, aa' libituirz) under åtminstone 7 dygn med om- kastad belysning (mörker 7:00 till 17:00). Fodret togs undan 15 timmar före doseringen. Föreningarna administrerades kl. 8.00 genom intragastrisk intuba- tion med 0,5 till 1,0 ml vatten eller propylenglykollösningar av natriumsalter, laktrmer eller estrai' av testilöreningarna. Kontrolldjuren fick lika stora volymer av bñraren. 80 ininiitei' efter mottagandet av testsubstanserna injicerades råttorna iiitraiieritonezalt med 0,9 ml 0, Cë-ig NaCl innehållande ungefär 120 giCi per kg kroppsvikt av natriiinill-lllClacet-.at (1-3 mCi/ininol). Efter en införlivningstid av 60 iiiiiniter' avlivades råttorna och lever- och blodprov uttogs. Alikvoter av plasma (1,0 ml) erhölls genom centriftigering av heparin + EDTA-behandlat blod, och II! 10 2 0 30 504 553 22 alikvoter av leverhoniogenat (ekvivalent med 0,50 g våt levervikt) togs for liestäiiining av radioniårkt 3-hyclroxisterol. Sterolisoleringen för leverproven gjordes enligt Kates' metod i "Techniques in Lipidology", (M. Kates, red.) sid. 349, IBGO--Éšßíi Norh Ilolland Publ. Co., Amsterdam 1972, medan plasmaproven liärtvålnrles direkt, följt av isolering av de cligitoiiinfållbara sterolerna. MC-märkta sterolei' kvantifierarles genom våtskescintillationsräkning (effektivitetskorrige- rad), Genomsnittlig procentuell irihibering av i lever och i plasmakolesterol iiifiirlivat MC beräknades för grupper av behandlade djur och jämfördes med inedelvårclen för samtidigt bedrivna kontrollförsök.
Därför ger ovanstående test information om testsubstansernas förmåga att undertrycka biosyntes de nouo av kolesterol in uiuo hos råttor med oral dosering.
Vid användning av ovan beskrivna test gav exempelvis föreningen enligt Exempel 9 en 509ê-ig inhiberande dos (ED50) for både plasma och leverkolesterol, som varjäinförlig med värden erhållna för mevinolin (lovastatin) under använd- ning av en liknande procedur [Alberts mfl., Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 3957-3961 (IQSÜH.
Beskrivning av specifika utföringsforzner I följande exempel är alla teinperaturerna angivna i °C. Sinältpunkt-erna hestái indes på en kapillärsiiiältiiiiiiliisapparat enligt 'fhomas-Hoover och kokpiink- terna inåt-tes vid specifika tryck (min Hg), och båda temperaturerna är okorrige- rade. Protonkärnresonansspektra (IH NMR) bestämdes på en spektroineter av typen "Briiker AM 300", ”Bruker VVlVI 360" eller "Varian T-60 CW". Alla spektra bestämdes i CDCI3, DMSO-dß eller D20 om inget annat anges, och de kemiska förskiutningarna rapporteras i Ö-enheter baserat på den inre standarden tetra- metylsilan (PMS), och interprotonkopplingskonstanterna anges i Hertz (Hz).
Splittringsmönstren betecknas på följande sätt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred topp; och cld, dublett av dublett. Kärnspinn- resnnniisspektra med kol-IB (BC NMR) upptogs på en spektrometer "Bruker AM fšUU" eller "Bruker WM 360" och var bredbandsprotonavkopplade. Alla spektra liestiiiiiiles i CDCIS, DMSO-dß eller D20, om inget annat anges, med intern fleuleriiimlösiiiiig, och de kerniska förskjutningarna anges i ö-enheter baserat på tetrametylsilaii. lnfrarödspektra (IR) beståiniles på en spektrometer "Nicolet MX- 1. FT" från 4000 cnfl till 400 cnfl, kalíbrerad för absorption vid 1601 cin-l av en polystyfrenfiliii, och anges i reciproka centimeter (cnfl). De relativa intensiteterna anges som följer: s (stark), m (medelstark) och w (svag).
III l() 20 30 504 553 23 Gaskromatografi-masspektra (GC-MS) bestämdes på en gaskromatografi- kvadrupel-masspektrometer typ "Finnigan 4500" vid joniseringspotentialen 70 eV. lVIasspektra upptogs också på ett "Kratos MS-50" instrument under använd- ning av tekniken med snabb atombombarclering (FAB). Massdata uttrycks i frirmatet iitgångsjoii (MD eller protoneradjon (M+H)+.
Analytisk tunnskiktskroinatografi (TLC) utfördes på förbelagda silikagel- plattor (60F-254) och visualiseracles med hjälp av ultraviolett ljus, jodångor och/eller färgning med något av följande reagens: (a) rnetanolisk fosfomolybden- syfra (294) och värinning; (b) reagens (a) följt av Zf/c-igt koboltsiilfat i 5M H2SO4 och varmni ng. Kolonnkromatografi, också benämnd snabbkolonnkromatografi, utfördes i en glaskolonn med finfördelad silikagel (82-63/1m på silikagel-H) och tryck något över atmosfärstryck med de angivna lösningsmedlen. Alla förång- ningar av lösningsmedel utfördes under reducerat tryck. Som det används häri lietycler uttrycket "hexaner" en blandning av isomera Cö-kolväten, såsom före- skrivs av American Chemical Society, och uttrycket "inert atmosfär" är en argon- eller kxfäveatinosfäi' om inget annat anges.
Exempel 1 Etvl-2-cvano-3.3-bis(4-fluorfenyU-Znronenoat En blandning av 20,0 g (92 mmol) 4,4'-difltiorbensofenon, 11,0 g (97 mmol) etylcyanoacetat i ett blandat lösningsmedel av 100 ml torr bensen och 20 ml isattika innehållande en katalytisk inängcl [i-alanin (0,9 g) kokades med återlopp under avskiljning av vatten medelst en Dean-Stark-vattenvälla. Avskiljningen av vatten var snabb Linder de första två timmarna (0,4 ml vattenskikt uppsamlat) men sedan långsammare. Den azeotropa destillationen fortsattes under en period av 14 dygn. Analytisk TLC eluerad med 10% EtOAci hexaner (v/v) (Merck-platta, 0,25 min silikagel-F) visade två fläckar vid Rf = 0,2 (önskad produkt) och vid Rf = 0,45 (Litgångsinaterialet 4,4'-diflu0rbensofenon). Den råa reaktionsblandningen tvättades med vatten (40 ml x 2), och de sammanslagna tvättvattnen extra- lierades med EtOAc (150 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över lVlgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck för kristallisering av produkten som bleka kubiska kristaller. Råprodukten uppsamlades, tvättades med 1:1 EtOAc i hexanor (v/v) och oinkristalliserades sedan ur 8:1 (hexanenetylacetat (v/vl) för att ge 16,2 g (56,3%) analytiskt ren titelförening; smp. 114-116°C.
IR (Klšr) H ' 3000 (S), 2225 (S), 1931 (vs), 1605 (S), 1513 (S), 1250 (S), 844 IHIIX' (s) cnïl; CI 10 20 30 35 504 553 24 111NMR(cDo1¿)<1; 1,19 (311, 1,11 = 7,1 Hz), 4,13 (2H, q, 11 = 7,1 Hz), 7,03- 7,15 (611, m), 7,40-7,42 (2H, m), 136 NMR 11313013) 1); 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (<1, 21101, = 22,7 Hz). 115,33 (<1, 211111, = 22,7 Hz), 131,64(<1, 311111, = 9,1 Hz), 132,66 (<1, 3111111 = 9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36,164,01(<1, 111131 = 252,9 Hz), 164,52 (<1, 1111111 = 254,0 Ilz), 166,65 ppm.
Anal. Beräknat for C18Il13NO2F2: c 69,01; 114,15; C 68,91; H 4,15; N 4,47 Funnet: N 4,62.
Exempel 2 Etvl-3.8-bis(4~lluorfenVl)~2-l1H-tetrazol-5-vlJ-2-Dr01Jenoat En torr 50 ml rundkolv satsades med 5,0 g (16,0 mmol) etyl-2-cyano-3,3- bis(4-lluorfenyl)-2-propenoat följt av 8,0 g 124,1 mmol) azidotributylstannan [framställd med det förfarande som beskrivs i Rev. Trav. Chim. 81, 202-5 (1962)| och 2,0 ml toluen av reagenskvalitet. Den heterogena blandningen oinrördes och vä rnides till återlopp (IIOOC) i ett oljebad bakom en säkerhetssköld. Det fasta Litgångsniaterialet löstes sakta under bildning av en blekt gulaktig tjock sirap, och den homogena blandningen omrördes och återloppskokacles under 20 timmar.
Analytisk 'PLC eluerad med 20% MeOH i CHCI3 (v/v) visade produkten vid R1~ = 0,26 (streck). Den råa reaktionsblanclningen späddes med en lika stor volym (liet-yletei' och hälldes i en kraftigt omrörd inåttacl vattenlösning av KF (200 ml innehållande 2 ml 489á-ig I-IBF4). En voluminös fällning (Bu3SnF) iakttogs kort efter blandningen, och hydrolysen fick fortskrida under 16 timmar. Suspensionen liltrerades och filtratet extraherades med EtOAc (100 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck. Titelföreningen kristalliserade ur koncentratet, varvid erhölls 4,54 g (77%) vitt analytiskt rent material; smp. 159-l61°C. 11111031) 11mm; 3433 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1233 (s), 341 (s) 61111; 1I-lNlVlR(CDCl3)ö: 0,92(3H, t, J = 7,6 Hz), 3,98 (ZH, q, J = 7,6 Hz), 7,8-6,7 (Sll, m), 101111, v,br.); 1110 11111111013013111; 166,52, 163,54 (<1, 1111111 = 250,7 Hz), 163,46 (<1, 111111 .~. 262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (<1, 211m = 67,2 Hz), 131,59 (<1, 211131 = 66,410), 115,75 (<1, 31111 = 13,9 Hz), 115,45 (<1, 311111. = 13,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm.
Anal. Beräknat för C18I~l14F2N11O2: S1 10 25 30 504 5531 25 C 60,27; H 4,06; N 15,50 runner: c 66,67; 113,96; N 15,72 Exemgel 3 Etvl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-inetvl-lH-tetrazol-ö-VU-Z-Drouenoat Till en lösning av 0,5 g (1,40 mmol) etyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1H-tetrazol- 5-_vl)-2-propenoat i 100 ml torr bensen vid 45°C under argon sattes 100 mg natriLiinliyrlricl (GOÜ/f-igi inineralolja, 2,5 mmol) i en enda portion. Den gråaktiga suspensionen oinrörcles vid 45°C under 80 minuter, sedan tillsattes 1 ml (16,1 mmol) inetylioclitl, och kolven förseglacles med en gummipropp. Alkyleringen fick fortskrida vid 40-45°C under sammanlagt 4 dygn. Analytisk TLC eluerad två gånger med 20% EtOAc i hexaiier visade endast två isomera produkter vid Rf = 0,16 (större isomer) och Rf = 0,22 (mindre isomer). Den råa reaktionsblandningen tvättades med en lika stor volym vatten och vattenfasen extraherades tillbaka en gång med 50 ml dietyleter. De organiska skikten slogs ihop, .torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck för att ge en råprodukt.
Den råa produktblandning som framställdes på ovan beskrivet sätt (5,0 g) togs upp i 20 m] hett etylacetat vartill hade satts 40 ml heta hexaner. Den klara lösningen fick svalna långsamt till rumstemperatur för att ge 2,16 g (52%) av den i rubriken angivna föreningen som färglösa stora nålar; smp. 144~145°C.
IR (KBr) vnmx: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (S), 338 (s) cnfl. 11-1 NMP. (coola) m 7,463 (311, m), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,63 (3H, S), 1,00 (311, t, J = 7,1 Hz), 130 NMa_(onc13)a; 165,44, 163,6 (a, 1304-, = 250,7 Hz), 163,4 (d, 130,, = 252,9 Hz), 156,35, 152,37, 135,63, 131,32 (d, 3,104-, = 3,3 Hz), 115,94 (d, ßJGF = 21,9 Hz), 115,64 (d, 2.103 = 22,7 Hz), 61,34, 33,76, 13,59 ppm, Anal. Beräknat för C19H16F2N4O2: C 61,62; 114,35; C 61,63; 114,45; N 15,13 FLmnet: N 15,21.
Exempel 4 ßè-'š-bisfi-fluorfenvll-Z-(l-metvl-1H-tetrazol-5-Vl)-2-Dro1Jensvra Till en lösning av 4,0 g (10,8 mmol) etyl-B,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-1.)ropenoat i en blandning innehållande 20 ml metanol och 20 ml tetraliydroftiran vid 0°C (isvattenbad) sattes en lösning av 3 molar litiumhyclroxid i 1120 (9 ml). Fört-vålningsreaktionen lick fortgå över natten (ca 16 timmar) 504 553 varvid en klar homogen lösning bildades. Analytisk TLC eluerad två gånger med 26 30% etylacetat i hexaner (v/v) visade den önskade produkten vid Litgångspunkten.
Den råa reaktionsblandningen gjordes sur genom tillsats av 10 ml 3 molar HCl- lösning, och det organiska materialet extraherades två gånger i etylacetat (20 ml UI x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO4 och koncentrerades Linder reducerat tryck för att ge produkten som en blekgul fast substans. Omkris- tallisatioii ur en blandning av EtOAc och hexaner (1:9; v/v) gav 3,8 g (1000/6) av den i rubriken angivna föreningen; smp. 205-206300 IR (Klšr) zinlax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 l() (vs), 1156 (s), 850 (s) cnfl; IH NMR (CDCl3) ö: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s); 130 NMP. (cncig) 7); 166,57, 163,3 (fi, UC, = 249,9 Hz), 163,03 m, 1,10, = 250 llz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 131,28 (d, BJC, = 9,1 Hz), 117, 113,7 (d, 230,, = 22,6 Hz), 115,4 (a, 230,, = 22,6 Hz), 33,6 15 ppm; Anal. Beräknat för C17l~l12F2N4O2: C 59,05; H 3,53; N 16,37 Funnet: C 59,54; H 3,58; N 16,27 Exempel 5 20 3,3-bis(4-lluorfenvl)-2-(l-inetyl-lH-tetrazol-öj/U-Z-propenal A. 8,31)is(4-lluorfenvD-Z-(l-nietvd-1lI-tetrazol-ñ-yh-Ziropenovlklorid Till en lösning av torr (0,1 mm Hg vid 80°C) 3,3-bis(4-fluorfenjyDâ-(l-metyl- 1H-tetrazol-ö-yll-Z-propensyra, 3,8 g (11,0 inmol) i 20 ml torr metylenklorid sattes 4 ml (46,0 mmöl) renad oxalylklorid (omdestillerad över CaHz) i en enda portion. 25 Reaktioiisblanclningen värmdes sakta till återloppstemperatur under 2 timmar.
Blandningen indunstades under reducerat tryck för avlägsnande av flyktigt lösningsmedel, och sedan bortskaffades överskott av oxalylklorid under vakuum (20 mm lig) vid rumstemperatur under 2 timmar och under högvakuiim (0,1 mm Ilg) vid 50°C under 16 timmar för att ge den i rubriken angivna föreningen. 30 Iš. 3.3-bis(4-lluorfeng/IJ-Z-(l-metyl-lH-tetrazol-5-vl)-2-propenol Den i steg A framställda acylkloriclen löstes i 150 ml tetrahydrofuran och kjflfles till -TSOC Linder argon. Till denna blekt brunaktiga lösning vid -78OC sattes 8,0 ml litiunialLiniiniiiiiihydrirl i 'HIF-lösningar (1,0 molar). Analytisk 'PLC UI 10 25 30 .'35 27 5 Û 4 5 5 3 efter 15 minuter visade endast en rörlig fläck vid Rf = 0,23 (5092 EtOAci hexaner v/v). Den råa reaktionsblanclningen späddes med 2M H2SO4 (20 ml). Vatten- skiktet extraherades med etylacetat (40 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck till 3,64 g (IOOÛ/c) av den i rubriken angivna föreningen Den råa allylalkoholen användes omedel- bart i nästa steg utan ytterligare rening.
MS ((11): m/e = 328 för (l\/I+H)+; IR (Kßr) Hmm: 3388 (v. lir), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (S), 1156 (S), S38 (s), 750 (s) cnfl; '11 NMP. (00013) 6: 16681811, m), 4,62 mi, br), 8,42 <8H,S),8,v6<1H,br, D20 Litbyftbafl; II-I NMR (DMSO-dß) ö: 7,5-6,9 (SH, m), 5,23 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,5 IjIz), 354 (BH, s) ppm; (J. 3,3-bis(4-IlL1orfenvl)-2-(l-metyl-1H-tetrazol-ö-vD-Z-proDenal Till en kraftigt omrörd lösning av den råa allylalkoholen, 3,64 g (framställd i steg B) i 40 ml inetylenlzlorid vid rumstemperatur, sattes 2,6 g (l2,0 mmol) pjyrirliniumklorkromat i en enda portion. Analytisk TLC uppvisade omedelbart flareftei' ca 50% produkt vid Rf = 0,34 tillsammans med utgångsmaterialet vid 11,» = 0,14 (eluerat med 50% EtOAchexaner v/v). Oxidationen fick fortgå vid runisteinperatur sammanlagt 16 timmar, varunder allt utgångsmaterialet fiirbrulcarles och TLC visade endast produkt. Den råa reaktionssuspensionen filtrera des genom en bädd av silikagel, tvättades med 1 l IOC/r-igt (v/v) etylacetat i Iiexniiei' och 1 I 20%-igt (v/v) etylacetat i hexaner. Den önskade produkten kristallisera de efter koncentration under reducerat tryck för att ge 2,7 g (74%) av den i rubriken angivna föreningen; smp. 141-142°C.
Ms (om: m/e = 826 for IR (KBr) vmax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm'1; IH NMR (CDCI3) ö: 9,63 (IH, s), 9,5-6,9 (SH, m), 3,74 (3H, s); 130 NMR (cociß) a; 188,92, 166,44, 164,68 (d, 1110,, = 264,4 Hz), 164,10 255,9 H2), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 132,69, 132,23 (a, “JC_F 7,6 rIz), 128,70, 116,26 (d, 2.104, = 21,9 Hz), 116,18 (<1, 2,103 = 22,7 IIz), 34,10 ppm; Anal. Beräknat för CI7I>IIZF2N4O: C 62,58; 113,71; II (ll, IJCJ? N 17,17 504 553 25 Filnnet: C 62,41; ll 3,85; N 16,98.
Exempel 6 ï-bisM-fl uorfenxYlJA-(l-inetvl-lPI-tetrazol-5-vU-2.4-pentadienal En liisiiiiig av 3,3-bis(4-f1i.iorfenyl)-2-(l-metyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,0 UI g, 3,07 mmol) och trifenylfosforanylidenacetaldehyd (0,93 g, 3,07 mmol) i bensen återloppskokades under 1 timme. Bensenen avlägsnadesi vakuum och återstoden renades genom kolonnkroinatograli på silikagel och eluering med löc/c-ig (v/v) ctylacetat i liexzin för att ge 0,7 g av den i rubriken angivna föreningen; sinp. 156-l57,5°C. l() Anal. Beräknat för C19HMF2N4O: C 64,77; H 4,01; N 15,91 Funnet: _ C 65,13; 114,05; N 15,71.
Exemgel 7 Etvl-9,9-bis(4-fluorfenvl)-5-hvdroxi-8-(1-metvl-lH-tetrazol-ö-VD- 15 3-oxo-6 8-nonadienoat Till en kyld suspension (0°C, isvattenbad) av NaH (0,64 g, 16,0 mmol) (60% i niineralolja) i 20 ml torr tetrahydrofiiran under argon sattes 2,04 ml (16,0 mmol) etylacetoacetat i 4 lika stora portioner. Den homogena klara lösningen omrördes vid 0°C under 30 niinuter, följt av droppvis tillsats av 6,4 ml 2,5 molar n-BuLi 20 (16,0 mmol) under en tidsperiod av 15 ininuter. Den orangefärgade dianjonlös- ningen omrördes vid 0°C Linder ytterligare 1 timme. Isvattenbadet ersattes med ett lind av aceton och torris vid -78°C och dianjonen överfördes genom en kanyl i en tetrahyclrofiira nlösning (20 ml) innehållande 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(l-metyl- ll-I-tetrazol-ö-yl)-2,4-pentadienal (2,82 g, 8,01 mmol). Analytisk TLC visade den 25 övervägande önskade produkten vid Rf = 0,15 (5092 EtOAc i hexaner) och en imderordnacl produkt vid Rf = 0,2. Den råa reaktionsblandiiingen späddes med 40 ml IN l-lCl och vattenskiktet extraherades med etylacetat (50 ml x 2). De organiska skikten slogs sainma n, torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck. Den önskade produkten renades genom "flash'ïsilikagelkolonn- 30 kroinalografi och eluering med 20% EtOAc i hexaner (v/v) för att ge 2,26 g (58,5C'r) av den i rubriken angivna föreningen.
MS ((11): in/e = 483 för (M+H)+ IR (KBr) iimflx: 3450 (v. br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1.163 (s), 844 Curl; UI 10 20 30 504 553 111 NMR (011013) (s, 7,463 (311, m), 6,72 (111, d, J = 15,6 H2), 4,63 (11-1, m) 4,17 (211, d, .1 = 7,1112), 4,13 (111, m), 3,60 (311, s), 3,52 (111, d, J = 3,9 H2, D20 utl)_ytl)ar), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm; “c N1v111(c1)c13)«1 164,21, 135,93, 132,34 (d, 3,10, = 3,3 112), 131,45 (d, 3.104, = 9,1 1-12), 115,74 (d, 2.10, = 2191-12), 115,74 (d, 230,. = 21,1 H2), 100,36, 67,61, 61,53, 49,35, 49,07, 33,56, 1410111116. 29 Exempel 8 E tvl-( r )-ervtro-9,9-bis(4-íl uorfenvl)-3,5-dihvdroxi-S- (l-metvl-1I-I-tetrazol-ö-VU-G,8-nonadienoat Till en lösning av etyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hyclroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl )-3-oxo-6,8-nona (lienoat(2,19 g, 4,53 mmol) (torkat under högvakuuin vid 30°C under 48 timrnar) i 40 ml vattenfri tetrahydrofuran vid 0°C (isvattenbad) under argon sattes trietylboranlösning i tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) i en enda portion. Blandningen onirörcles under argon sammanlagt 1 timme. Det kylande isvattenbadet ersattes med ett bad av aceton och torris och till reaktionsbland- ningen sattes NaBI-I4 (0,20 g, 5,3 mmol) i en portion. Reaktionssuspensionen onirörcles vid -78°C under 2 timmar, varvid en klar homogen blekgul lösning bildades. Den råa reaktionsblanclningen späddes med 40 ml 1N HCl följt av extraktioner med EtOAc (40 ml x 2). De organiska skikten slogs samman, torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck för att ge produkten som en tjock sirap, som ytterligare späddes med 300 ml metanol och lösningen fick stå vid rumstemperatur 16 timmar före indunstning under reducerat tryck. Råproclukten rena des genom "flash"-silikagelkolonnkromatografi under användning av 2 l 30%-ig EtOAc i hexaner som elueringslösningsmedel.
De lanipliga fraktionerna tillvaratogs och indunstades till att ge 1,48 g (68%) av (len i rubriken angivna Föreningen.
MS ((11): 11116 = 435 151- (1v1+11)* IR (Klšr) nmax: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) _1_ I cm ll-I NMR (DMSO-dß) ö: 7,4-7,3 (4171, m), 7,04 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52 (lH, dd, J = 1, 15,2 Hz), 5,16 (IH, dd, J = 5,6, 15,7 Hz), 4,89 (lH, cl, J = 4,8 Hz), 4,72 (III, d, J = 5,5 Hz), 4,13 (IH, m), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (IH, m), 3,75 (3ll, s), 2,42 (lll, dd, J = 4,6, 1.5 Hz), 2,28 (lH, dd, J = 8,3, 15 Hz), 5,5 (lll, m), 4,2 (lH, m), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), .
BC NMR (DMSO-clß) ö: 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 504 555 30 135,34, 132,2 (d, 2.10, = 5,3 Hz), 131,0 (d, 1230,, = 9,1 Hz), 125,14, 121,54, 115,41 (d, 2,10, = 20,4 Hz), 115,13 (d, 2110,, = 21,1 Hz), 57,79, 54,75, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm; Anal. šerälšnat för C25H26F2N4O4: 5 C 61,98; 115,41; N 11,56 51155511 c 51,51, 115,57, N 11,12.
Exemgel 9 N atrium-( r J-ervtro-E), 9-bis(4-f1uorfenv1)-3. ö-dihvdroxi-S- fl-inetvl-lI-I-tetraz01-5-'711-6.S-nonadienoat 10 'Fill en' lösning av etyl-9,9-bis(4-f11.1orfeny1)-3,5-dihydroxi-S-(l-metyl-lH- tetrazol-Ö-yl )~6,8-nonadienoat (1,231 g, 2,54 mmol) i 35 ml tetrahydrofuran vid 0°C sattes droppvis 2,54 ml (1,0 ekvivalent) lN NaOH-lösning. Tillsättningshastig- heten bör vara tillräckligt långsam för att reaktionsblandningen inte skall ändra färg till mörkgul eller rödaktig. Reaktionsblandningen oinrördes 30 minuter vid 15 O”C under bildning av en klar homogen lösning. Reaktionsblandningen fick värmas till ruinsternperatur och förtvålningen fick fortskrida ytterligare 1 timme.
Analytisk 'PLC med elueríng med 20% MeOH i CHClß (v/v) visade den önskade produkten vid Rf = 0,2. Det mesta av det organiska lösningsmedlet avdrevs vid Lingefai- 10° Linder reducerat tryck (20 mm Hg). Den bildade tjocka sirapen 20 spaddes med 4 ml vatten och (lärefter lyofiliserades lösningen vid 0,01 mm Hg för att ge 1,126 g (10 9%) av den i rubriken angivna föreningen som ett natriumsalt, vilket visade sig innehålla ca 1 mol vatten; smp. > 100°C med sönderdelning.
IR (Kßr) i) - 3400 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (S), 'IllflX' 1225 (s), 1155 (s), 535 (s) 5151, 25 111 NMR (Diviso-dö) 1); 737,4 (411, 51), 7,05 (1H, 51-, D20 (itbytbaf), 7,00- 7,06 (211, m), 6,87-6,91 (211, m), 6,49 (1171, d, J = 15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 5,4, 15,7 112), 5,05 (1H, br, D20 utbytbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J = 3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, 111)' Y 31) 130 NMR (DMSO-dß) 1): 175,57, 151,55 (d, 1,104, = 245,1 Hz), 151,37 (d, 1.10, = 245,9 Hz), 153,05, 144,97, 139,55, 135,40, 135,51, 132,22 (d, 211m = 5,3 Hz), 130,97 (d, 2110,, = 5,31Iz), 124,55, 121,74, 115,42 (d, 211m, = 21,9 Hz), 115,12 (d, 211m = 23,4 Hz), 55,23, 55,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm; Anal. Beräknat för C231-121F2N4O4Na H20: :15 c 55,54; H 4,57, N 11,25 111 10 20 30 504 553 31 Funnet: C 55,24; H 4,65; N 10,85.
Exempel 10 Trans-6-|4,4-lJis(4-fl Liorfenvl)-3-( l-metvl-lH-tetrazol-S-VD- l,3-butadienvlI-tetrahvclro-Lt-livdroxi-2 Irl-DVran-Z-on A. (r )-'èi'vtro-9,9-bis(4-Il uorfenvl)-3,5-dihvdroxi-8-(l-metvl-ll-l-tetrazol-ö-VD-G,8- minatlißßsfla En lösning av etyl-(z)-erytro-9,9-bis(4-flLiorfenyl)-3,5-clihydroxi-8-(l-metyl- 1ll-tetrazol-ö-yl)-6,S-nonadienoat (0,64 g, 1,32 mmol) i 25 ml tetrahyclrofuran vid 000 behandlades med 1,32 ml 1,0 molar NaOH-lösning. Den blekgula suspen- sionen rimrörcles vid 0°C under 2 timmar varvid en klar blekgul lösning bildades.
Den råa rea ktionsblanclningen späddes med 5 ml vattenlösning av I-ICl (2N) och organiskt iiiaterial extralierades med etylacetat (40 ml x 2). De organiska extrakten slogs saniman, torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck till ett blekgult gummi. Den råa dihyclroxisyran torkades omsorgsfullt under liögvakuuin (0,0l mm Hg vid rumstemperatur under 24 timmar) innan den utsattes för nästa steg.
B. 'frans-6-l4,4-bis(4-iluorfenvU-ß-(l-nietvl-lH-tetrazol-å-Vll-lß-butadienvlI- tetralivdro-4-hvdroxi-2H-Dyran-2-on Den torra syrran från ovanstående steg A löstes i 100 ml torr iiietylenkloricl under argon vid rumstemperatur följt av tillsats av 1,7 g (4,0 mmol) l-cyklohexyl- Iš-(Z-iiiorfölinoetyDkarbodiimidmeto-p-toluensulfonat. Laktoniseringen var avslutad inom rnindre än 15 liiinuter, såsom påvisades med analytisk TLC (Rf = 0,12) med elueriiig tre gånger med 5OC/c-igt etylacetat i hexaner. Det mesta av lösnings- niedlet avd revs Linder reducerat tryck och återstoden tvättades med vatten (40 ml) följt av extraktioiier med etylacet-at (40 ml x 2). De organiska skikten slogs sainman, torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck för att ge (J,54 g (89,7f/r) av produkten. Ett rent prov av produkten erhölls genom att den leddes genom en kort bädd av silikagel eluerad med 40% etylacetat i hexaner (v/v) för att ge den i rubriken angivna föreningen, som synes innehålla ca 2 mol vatten.
MS (CD: m/e = 438 för (MlHÜ IR (KBr) ifmflx: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (S), 10:28 (s), sas (s) mfl; l0 l5 20 30 504 553 32 lll NMR (CDCl3) ö: 7,26-7,21 (2I-I, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J = 6,8 l-Iz), 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 15,6 Hz), 5,34 (IH, dd, J = 7,1, 15,6 Hz), 5,18 (lll, m), 4,37 (lH, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (ll-l, dd, J = 4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 3,63, 2,5, 18 I-Iz), 2,44 (ll-I, d, J = 2,6 H2, D20 utbytbar), 2,00 (1H, dt, J = 18, 1,7 Hz), 1,79 (lll, td, J = 2,7, 181-12) ppm; BC NMR (CDCl3) ö: 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, _1:;2,45(<1, 3,10, = 8 1-12), 192,52, 1815101, 3110,, = 8112), 180,04, 120,44, 115,95 (fi, 21,, = 2191-12), 115,83 (<1, 2.10, = 219112), 75,57, 52,54, 88,58, 35,58, 38,64 llllm; Anal. Beräknat för C23H20F2N4O3 2H2O: C 58,22; 115,10; N 11,51 Funnet: C 59,06; 114,45; N 11,25.
Ett prov av ovanstående lakton kristalliseracles ur cyklohexan-bensen för att ge titelföreningen som ett kristallint fast ämne innehållande omkring 1 mol bensen; sinp. 105-l06°C.
Anal. Beräknat för C23l-I20F2N4O3 Cöllß: C 67,48; 115,07; N 10,85 C 67,44; H 5,23; N 10,59.
Funnet: Exempel 11 4.4'-díllL1or-3,3ïdimetvlbensofenon 2-[lLiortoluen (8 ml, 73 mmol) sattes till en kraftigt omrörd blandning av aluminiuiriklorid (61,43 g, 460 mmol) och koltetraklorid (135 ml) vid 0°C. Efter 10 minuter tillsattes 2-flL1ortoluen (92 ml, 837 mniol) i koltetraklorid ('75 ml) (lroppvis under 4 timmar och blandningen omrördes 2 timmar vid 0°C. XAIL fllNG: En spontan livlig reaktion inträffade efter tillsatsen av Z-fluortoluen.
Blanrliiingen kyldes till -20°C och reaktionen avbröts med 2N I-ICl (250 ml). Det organiska skikt-et avskildes, tvättades med saltvatten och torkacles (MgSO4). l)if)sningsi1ie(llet bortskaffades genom indunstning och återstoden löstes i bensen (200 ml) och behandlades med vatten (200 ml) och ättiksyra (50 ml). Efter onnöring under 15 timmar avskildes det organiska skiktet, torkades (MgSO4) och imlunstacles. Kristallisation ur etanol gav 50 g (49%) av den i rubriken angivna föreningen; smp. 128-130°C. 1120011) i) - 1850 Cnfl, lllflX' 111N1v11>.(coc13>f); 711501.) = 7,8 112211), 7,58 (m, 211), 7,09 (1, J = 8,8 'C11 1() 20 30 (TI CD -lä (TI (71 (hl 33 117., 2l-I), 2,32 (s, 611); Anal. Beräknat för CmI-IUFZO: C 73,16; H 4,91 Funnet: C 72,96; II 4,80.
Ešsmnfilå 1, l-bist4-íl Lior-B-iiietvlfenVl)-2-(l-nietvl-lfl-tetrazol-ö-vbetanol En lösning av lß-cliineqfltetrazol (2,55 g, 26 mmol) i torr tetrahydrofuran (15 ml) vid -7800 behandlades med n-butyllitium (12,5 ml 2,5 M lösningi hexan, 31,2 mmol) och blandningen omrördes 15 minuter. 4,4ïdifluor-Sßïdirnetylbenso- fenon (5 g, 20,3 mmol) i torr tetrahyclrofiiran (20 ml) tillsattes, blandningen omrördes 1 timme och därefter avbröts reaktionen med 2N HCl (250 ml). Vatten- fasen extraherades med metylacetat (3 x 50 ml) och det sammanslagna organiska skiktet torkades (MgSO4) ocli indunstacles. Äterstoclen renades genom kolonn- kroniatograíï på silikagel under användning av 20% (v/v) EtOAc-hexan som elueriiigsiiierlel för att ge 3,7 g (52%) av procliikten. Omkristallísation ur EtOAc- liexaiier gav (len i rubriken angivna föreningen; srnp. 41-42°C.
IR (Kßr) ivmnx: 3400 (br) cnïl; 111 NMP. (cocißia: v,2o<<1,J = 7,1 ny., zivn, 110011211), 6,88 (t, J = 8,6 llz, 2H), 4,84 (s, lH), 3,77 (s, 311), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, GH), Anal. Beräknat för CISHISF2N4O: C 62,79; 115,27; C 62,73, 115,32; N 16,27 Funnet: N 16,16.
Exempgllå l,1-bis(4-fl uor-S-inetvlfenvl)-2-(1-n1etvl-lH-tetrazol-ä-vDeten En blandning av 1,1-bis(4-flLior-S-metylfenyl)-2-(1-mety1-1H-tetrazol-5- yfllotanol (3,58 g, 10,9 minol) och kalíumvätesiilfat (530 mg) värrndes vid 195°C Linder 1,5 timmar. Blandningeii kyldes till 70°C och kloroforrn (50 ml) tillsattes.
Det cxlösliga niaterialet bortskaffades genom filtrering och filtratet indunstades. Äterstorlen kristalliserarles ur EtOAc-liexan för att ge 3,38 g (100%) av den i rubriken arigixfiia föreningen; smp. 138-l39°C.
'H NMR (CDClß) ö; 7,20-6,80 (m, GH), 6,65 (s, lH), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, SH), 2,18 (s, 311).
Anal. Beräknat för Cl8lI16F2N4: C 66,25; 114,95; N 17,17 504 553 Filnnet: C 66,15; 115,05; N 17,24. 34 Exempel 14 3,3-bis(4-flLior-S-metvlfenvl)-2-(1-metvl-1H-tetrazol-ö-VU-Z-propenal En lösning av 1,1-bis(4-(luor-ß-nietylfenyl)-2-(1-metyltetrazol-ö-yheten(3,58 C21 g, 11,0 11111101) i torr tetrahydrofuran (20 111l) vid -78°C behandlades med n- l1ut5fllitiu111(5,3 ml 2,5 M lösningi hexan; 13,25 mmol) och blandningen omrördes vid -78°(É under 0,5 timinar. Etylfor1niat(1,3f31nl; 1,22 g, 16,5 mmol) tillsattes och blandningen fick värmas till 23°C under l timme, varpå reaktionen avbröts med 2N llCl (250 1111). Vattenfasen extraherades med etylacetat (3 x 50 ml) och de H) samma nslagna organiska ski kten torkades (MgSO4) och indunstades. Äterstoden renades genom kromat-ograii med 20% EtOAc-hexan som lösningsmedel för att ge 2,2 g (57%)_av den i rubriken angivna föreningen som ett skum.
(VIS ((11): n1/e = 355 för (l\/I+l"l)+ 11111011) flmnx; 1660 t-nfl; 15 lll NMR (CDClg) ö: 9,62 (s, lll), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 311), 2,34 (S, fšll), 2,13 (S, 311).
Anal. Beräknat för C19IaI16F2N4O: C 64,41; 114,56; N 15,82 Funnet: C 64,60; H 4,70; N 15,62. 20 Exelngel 15 l,l-bis(2,4-dimetv1fenyl)-2-(l-metvl-1H-tetrazol-ö-yhetanol En lösning av 1,5-di|11etyltetrazol (8,9 g, 91,0 mmol) i 100 ml torr tetra- hywlrofuran vid -SOÛC behandlades med n-butyllititim (48 ml av l,89M lösning, 91,0 11111101). Efter omröring under 20 minuter tillsattes 2,2',4,4'-tetrametylbenso- 25 (enon (18 g, '76 mmol) (framställd med det i J. Arn. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) lieskriviia (örfarandetl i 50 ml torr tet-rahyclrofuran och lösningen omrördes 1 timme, var-under den fick värmas till -20°C. Reaktionen avbröts med 1N HCI, varpå den extraherades med kloroform. De sainmanslagna organiska extrakten torkades (MgSO4) och indunstades för att ge 22 g av den i rubriken angivna 30 föreningen; smp. 175-177°C.
IR (Kßr) iimnx: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm'1; lll NMR (CDClß) 1): 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, 111), 4,00 (IH, s), 8,82 (ZH, s), 3,41 (Bl-l, s), 2,23 (Gl-I, s), 1,83 (6lI, s) ppm; 130 NMI: 101101316; 152,34,139,2s, 137,32,135,79,133,24, 126,26, 125,92, 10 20 30 504 553" 35 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm; Anal. Beräknat för C2OI1Z4N4O: C 71,41; 117,20; N 16,67 Funnet: C 70,82; I~l 7,26; N 16,45.
Exelngel 16 1,1-bis(2,4-din1etylfenvl)-2-(1-n1etv1-1H-tetrazol-5-vl)eten En blandning av 1,1-bis(2,4-climetylfenyl)-2-(2-metyl-1I-I-tetrazol-ö-yhetanol (1,8 g, 5,4 mmol) och kaliumvätesulfat (100 mg) i en 50 ml kolv anbringadesi ett till 190°C förvärmt oljebacl. Efter 15 minuter kyldes sniältan, och metylenklorid sattes till återstoden. De olösliga substanserna avlägsnades och lösningen inrlunstacles. Äterstoden kristalliserarles ur isopropyleter för att ge 1,2 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. 143-143,5°C, 111(1<ß)-) Umm; 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cnfl; lll NMR (CDClg) ö: 7,15-6,80 (611, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (BH, s), 2,36 (BH, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3111, s), 1,85 (811, s) ppm; ”c NMP. (013013) 7); 154,18,152,21, 138,54, 138,38, 138,o6,135,67, 135,40, 135,18, 1.31,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm; Anal. Beräknat för C20H22N4: C 75,45; H 6,97; c 75,04, 11 7,03, N 17,60 Funnet: N 17,63. mpií 3.3-bis(2,4-clin1etvl fenvl )-2-(1-1netvl-1H-tetrazol-5-vl)-2-Dro1Jenal En lösning av 1,1-bis(2,4-dimetylfenyD-Z-(l-metyl-lI-I-tetrazol-ö-ybeten(1,0 g, 53,1 mmol) i 10 ml torr tetrah3fclrofura n behandlades med n-butyllitiu1n(1,64 ml av 1,89l\/l lösning, 3,1 111111ol) vid -78°C. Efter omröring med kylning under 30 niinuter tillsattes etylforniiat (0,8 g, 4,0 mmol) och blandningen omrördes 2 timmar med kylning. Reaktionen avbröts med lN HCI och extraherades med klorofonn. De sainmaiislagna organiska fraktionerna torkades (MgSO4) och indunstades. Äterstoden renades genom kolonnkromatografi på silikagel med eluering med 1 f/c (v/v) etylacetat i hexan för att ge 0,9 g av produkten som en olja. 'Friturering av oljan med isoprop3fleter gav den i rubriken angivna före- ningen som ett fast ämne; smp. 117-120°C. 504 553 01811211; 111/6 = 847 161- 117141111* 111 NMR 10130131 11: 9,88 (111, s), 725-6781711, m), 8,70 (311, s), 2,4018H, s), 2,25 (311, s), 2,20 (311, s), 1,90 (311, s) ppm; 1313101711110001318: 189,49, 168,8o,151,o6,140,87, 140,26,187,06, 185,86, 5 184,87, 188,28, 182,04, 129,60, 126,62, 125,28, 84,17, 21,21, 21,06, 20,87, 20,07 36 1111111; Anal. Beräknat för C2l1122N4O: C 72,81; 116,41; N 16,18 Funnet: C 72,99; II 6,43; N 16,09. 10 ' Exempel 18 3,3-bis(4-f1 uorfeny1)-2-(1-metV1-1H-tetrazol-öyb-propenal A. 1, 1-111814-11 uorfe1ry1)-2-(1-metvl-llI-tetrazol-ö-Vhetanol Till en lösning av Lñ-dimetyltetrazol 10,98 g, 10,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 1111) vid -f30°C sattes 11-buty11itiu111(4,7 1111 av2,141\1 Iösning, 10,0 11111101). Efter 15 omröring under 0,25 timmar Icylcles lösningen till -50°C och 4,4'-difluorbensofenon (1,74 g, 8,0 11111101) tillsattes. Efter oinröring under 1 timme vid -50°C och 1 timme vid -10°C avbröts reaktionen med lN saltsyra. Blandningen extraherades med metylenkloricl, torkades och indunstades i vakuuin. Äterstoden renades genom kol onnkromatografi på silikagel med eluering med 40% (v/v) etylacetat i hexan 20 för att ge 2,0 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. 116-118°C.
Anal. Beräknat för C16H14F2N4O: C 60,76; H 4,47; N 17,72 Ftinnet: C 60,62; III 4,52; N 17,63.
B. l,l-bist4-í1uorfenvl)-2-(l-mety1-11-I-tetrazo1-5-V1)eten 25 En blandning av 1,l-bist4-fluorfenyl)-2-t],-111ety1-1I~I-tetrazo1-5-y1)etano1(4,2 g, 12,7 11111101)(1"1'a1nstä11 0,5 t.1'111111ar. Efter kylning löstes blandningen i kloroform och tvättades med vatten Det organiska skiktet torkades och indunstades i vakuuni. Äterstoden triturerades med dietyleter för att ge 3,9 g av den i rubriken angivna föreningen; 30 811111. 169-171°C.
Anal. Beräknat för Cl617112F2N4: C 64,43; I-I 4,06; N 18,88 Funnet: C 63,93; II 4,00; N 19,25.
'CI 10 20 30 504 553 37 (I. 3,3-b isL4-fl uorlenVU-Z-l 1-1netvl- 1 H-tetrazol-S-vlhbrol)enal 'fill en li nfordeladsuspension av 1,1-bis(4-fl uorfenyl)-2-(l-metyl-IH-tetrazol- ö-vheten (1,0 g, 3,3 mmol) (framställd i steg B) i tetrahyclrofuran (10 ml) vid -80°C sattes ii-hutyllititiiii (l,54 ml av 2,I4M lösning, 3,3 mmol) med bildning av en niörkviolett färg. Efter omrrßring under 40 minuter vid -80°C tillsattes etylforiniat ((132 g, 4,3 mmol) och blandningen omrördes 2,5 timmar vid -80°C. Blandningen lwclroly-'seracles med lN saltsyra och extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades (IVIgSO4) och inclunstacles i 'vakuunr Äterstoden triturerafles med dietyleatei' för att ge 0,77 g av ett gult fast änine, smp. 12S-l31°C. Det fasta ämnet kristalliseracles ur isopropylacetat-hexan för att ge 0,55 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. 130-13200 Anal. Beräknat for C17ll12l72N4O: _ C 62,58; 113,71; C 62,15; 113,82; N 17,18 lfunnel: N 16,75. _E_xen1gel 19 3,3-bis(4-fluorfe11v'l)-2-(1-n1etvl-1H-tetrazol-ö-vU-Z-propenal A. 5-etyl-l-n1et3fl-lH-tetrazol Till en uppslamning av Lö-diinetyltetrazol (4,9 g, 0,05 mol) i torr tetra- lrgfclrofuraii (50 ml) sattes 2,5lVl n-butyllitium i hexaner (20 ml, 0,05 mol) Linder en period av 15 minuter vid -78°C under inert atmosfär. Denna blandning omrördes 30 minuter och en gulaktig fällning bildades under denna tid. Metyl- jmlirl (3,7 ml, 0,06 mol) tillsattes sedan under en period av 15 minuter. *Efter oinröring under ytterligare 30 minuter späddes den klara reaktionsblandningen med vatten och extraherades med etylacetat (3 x 50 ml). Vattenskiktet tvättades med kloroforin (2 x 25 ml) och de sainmanslagna organiska skikten torkades över natriuinsulfat. och koncentrerades under reducerat tryck för att ge en olja. Oljan :enades genom destillatiori för att ge 5,2 g (92%) av den i rubriken angivna Iï')r<->|)in,qe11; kp. 89-9010 vid 0,05 mm I-Ig. 111 N1v111<0D013)«); 10516, 31-1), 2,66 (q, 21-1), 1,41 <1, 311); 130 NMR 10001911: 156113324, 16,75, 11,20.
P). 1, 1-bis( 4-11 uorfenvl)-2-( l-metvl-l Il-tetrazol-5-ylharouanol Till en lösning av ö-etyl-l-iiietyl-lll-tetrazol (5,6 g, 0,05 mol) (framställd i steg A) i 60 ml torr tetraliytlrofuran sattes 2,5M n-butyllitium (20 ml, 0,05 mol) UI 10 15 20 30 504 553 38 i lioxaii under 5 minuter vid -78°C (badtemperatur) under inert atmosfär.
Blanrlniiigeii onirörcles 30 minuter och en lösning av 4,4ïdifluorbensofenon (10,8 g, 0,5 11101) i 25 ml torr tetrahydrofuran tillsattes Linder 5 minuter. Denna bla ridning omrördes ytterligare 2 timmar medan badteniperaturen långsamt steg till -20°C. Reaktionen avbröts med 1N I-ICI och extraherades med etylacetat (3x50 ml) och kloroforni (3x50 ml). De sammanslagna organiska skikten torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck för att ge ett vitt fast íimne. Det fasta aninet renades genom kristallisation ur etanol-hexan för att ge 10,8 g (65%) av den i rubriken angivna föreningen; smp. 160-161°C. 11: (Kßn iimax; 3400 61114, 11-1 NMP. (000131 a; 73-702011, 311), (s, 111), 4,65 (q, in), 3,93 (s, 31-1), 1,29 (d, 211); ”C NMR (CDCI3) ö: 162,57, 162,37,159,14, 156,71, 142,48,140,54, 128,25, 123,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,36, 73,56, 36,99, 33,43, 14,52.
Anal. Beräknat för C17II16F2N4O: C61,81; 114,88; C 61,79; 114,90; N 16,96 Funnet: N 17,09.
C. 1.1-bis(4-fluorfenvll-Z-(l-metvl-lI'I-tetrazol-5-vl)-l-propen En uppsla mningav 1, 1-bis(4-fl uorfenylJ-Z-(l-metyl- 1 H-tetrazo1-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 niol) (framställd i steg B) och 100 mg p-toluensulfonsyramonohydrat i xyleii (60 ml) återloppskokacles med en "Dean & Stark"-vattenuppsamlings- apparat under en period av 12 timmar. Reaktionsblandningen tvättades med 1N NaOH (10 m1) medan den var varm och med vatten (100 ml). Koncentrering av det organiska skiktet gav gråvita kristaller av produkten. Denna renades genom oinkristallisation ur etanol-hexan för att ge 7,1 g (91%) av den i rubriken angivna fiäroriiiigen som vita kristaller; smp. 146-147°C. 11: (kan vumx; 1575; 1500 mfl. lll NMR (CDClg) ö: 7,42-6,85 (m, 81-1), 3,53 (s, 31-1), 2,14 (s, 311); ”oN1v111(c1Jo1310; 163,37,163,03, 160,13,155,61, 144,60,145,34, 136,47, 1I36,42, 1.36,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Anal. Beräknat för C17l-I14F2N4: C 65,37; H 4,51; C 65,64; H 4,61; N 17,94 Furinot: N 18,09. 10 20 25 30 504 553 I )_ 3,3-bis(4-fl Lioríenvl )-1-b ro111-2-(1-111etvl-lI-I-tetrazol-5-Vl)-2-Dro1Jen 39 'In uppslanining av 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lI-l-tetrazol-ö-yl)l-propen (Gl,46 g, 0,197 mol) (framställd i steg C), N-bronisuccinimid (-35,06 g, 0,197 mol) nach en katalytisk mängd azobisisobutyronitril eller benso§flperoxicl i koltetra- klorid (1,2 1) återloppskokacles i inert atmosfär under en period av 2 timmar.
Reaktionsblanclningen kyldes till ruinsteinperatur och det fasta materialet avliltrerades från reaktionen. Filtratet koncentrerades under reducerat tryck och det erhållna fasta materialet oinkristalliserades ur toluen-hexan för att ge 72 g (SNC-à) av den i rubriken angivna föreningen som vita kristaller; smp. 159-160°C. 1R<1<ßn ifmnx; 1600 61114. 11-1 NMP. 1013013) a; 767,1 (m, 611), 4,44 (s, 211), 616616, 611). 130 NMR (011013) o; 166,94, 166,74, 160,60,160,45, 146,42, 149,66, 166,20, lfš5,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50, Anal. Beräknat för C17Il13F2BrN4: C 52,19; 111134; C 52,58; 111147; N 14,32 Funnet: N 14,49.
E. 3 LS-bistll-fl uorf env1)-2-(l-n1e tvl- 1 H-tetrazol-ö-vl)-2-propenal 'fill en lösning av na triumetoxid (3,93 g natritnnnietall, 0,17 mol) i 500 ml absolut etanol sattes 2-nitropropan (l6,66 g, 0,187 rnol) långsamt under 5 iiiiiiuter. Den i ovanstående steg D framställda bro1nföreningen(67,1 g, 0,17 mol) tillsattes portionsvis under en period av 10 minuter. Reaktionsblandningen omrördes 2 timmar och etanolen axflägsnacles i vakuum. Äterstoclen löstes i 0112012 (500 ml), tvatt-ades med vatten (250 ml) och torkades över natriumsulfat. l)et organiska skiktet koncentrerades under reducerat tryck för att ge en olja.
Oljan löstes i het toluen (350 ml) och triturering med hexan (350 ml) gav 50,6 g (91%) av den i rubriken angivna föreningen som vita kristaller; smp. 135-137°C.
Exempel 20 ll. l-bis(4-ll uorfenvl)-2-( l-metvl-lH-tetrazol-5-VU-l-Droven- 33/1 l tri f envlfosfoni umbromi d E n uppsl a m ning a v 3,8-bis(4-fl uorfenyl )-1-brom-2-( 1-metyl-1 H-tetrazol-5-jyl)-2- mopen (1,95 g, 0,005 mol) (framställd i Exempel 19, steg D) och trifenylfosfin (1,3 g, 0,005 mol) i cyklohexan 125 ml) återloppskokatles. Reaktionsblandni-ngen blev en klar lösning efter 30 minuter och en vit fällning uppträdde efter 1 timme. .'11 10 20 30 504 553 40 lšlaiiilningeii värrndes ytterligare 8 timmar, kyldes till rumstemperatur och det lasta :materialet tillvaratogs genom filtrering och tvättades med dietyleter. Detta vita pulver torkades i vakuum vid 50°O för att ge 3,0 g (92%) av den i rubriken angivna föreningen; smp. 254-255011 IR (Kßn i-nmx; 34.50, 1600, 1500, 1425 Curl.
IH NMR (DMSO-dö) ö: 7,92-6,80 (m, 2311), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); 130 NMP. (Diviso-döai a; 163,53, 163,36, 160,26, 160,37, 154,04, 153,39, 152,76, 123511, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Anal. Beräknat fö1'C35l-I28B1'F2N4P: C 64,31; fl 4,32; _ C 64,02; ll 4,37; N 8,57 Funnet: N 8,89.
Exempel 21 Metvl-( i )-ervtro-9,9-bis(4-fl Liorfenvh-S,5-clihvdroxi-8- (l-riietvl-l I l-tetrazol-ö-y-l )-6,8-nonadíenoat 'l'ill en Lippslaiiiiiing av fosfoniumbroniiclen (0,326 g, 0,5 mmol) (framställd i Exempel 20) och metylerytro-3,5-lJis(clilenyl-t-butylsilyloxÜ-G-oxo-hexanoat (framställd enligt de allmänna metoder som beskrivs av P. Kapa m. fl. i Tetra- hedron Letters, 2435-2438 (1984) och i US-patentet 4 571 428, Lltfärclat 18 februari 1986 till PK. Kapa) (0,26 g, 0,4 mmol) i torr dimetylformamid (1 ml) sattes kaliuin-t-butoxid (0,067 g, 0,6 mmol) vid -20°C (badtemperattir) i inert atmosfär.
Uppslamningendilev en röd lösning och omrördes 18 timmar vid -10°C. Reak- tionen iipparlietacles genom tillsats av ammoniumkloridlösning (10 ml) och extraktion med metylenkloricl (2 x 30 ml). Det organiska skiktet torkades över natriurnsulfat och koncentrerades till en olja. Oljan renades genom en dyna av silikagel och den större fraktionen isolerades som en olja (160 mg). Oljan (160 mg) nniriärdes med IM tetra-n-butylammoniLimfluoricllösningi tetrahyclrofuran (2 ml) :ich några droppar isättika under en tid av 18 timmar. Reaktionsblanclningen liallrles i vatten (10 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 20 ml). Det orga- niska skiktet torkades över natriuinsiilfat och koncentrerades till en olja. Oljan renades genom "Ilash"-ko|onnkromatografi på silikagel under eluering med etylacetathexan (211) för att ge 0,08 g (75%) av den i rubriken angivna föreningen som en olja.
MS (CU: m/e = 471 för (M+H)+ S! 10 20 fšt) 504 553 41 111 1111111 1011013111 1261161111, 91-11, 5,31 11111, 1111, 4441111, 11-11, 4241111, 111), 11,71 (s, 311), 3,56 (S, 311), 2,47 (d, 211), 1,58 (m, 2H).
En mera polär fraktion isolerades också (20 iiig) och identifierades som den 11111tsva rande translaktoneri.
Exlßelë 4,4'-diíluor-2,2ïdimetvlbensofenon '1'il1 en väl oinrörcl blandning av aluminiumkloricl (6,1 g, 46,0 mmol) koltetraklorifl (14 1111) vid 0°C sattes fš-fltiortolueri (1 g av totalt 10 g, 90,0 mmol) och blandningen onirördes 10 minuter. Äterstoden av 3-fluortolL1enen i 9 ml koltetraklorid tillsattes och blandningen oinrördes vid O°C under 4 timmar.
Blandningen lzylfles till -20°C och hydrolyserades genom tillsats av 25 ml lN saltsyvra. Det organiska ski ktet avskildes och koncentrerades i vakuum. Ätersto- :len 11111rörc1es 16 timmar med en blandning av bensen (20 ml), vatten (20 ml) och attiksyra (5 1111). yattenskiktet avskildes och extraherades med dietyleter. De sannnanslagna organiska lraktionerna torkades (MgSO4) och koncentrerades i vaku 11111. ./\11a1_\_ftisl< 'PLC av återstoden visade 3 fläckar; Rf = 0,67, 0,59 och 0,56 15% (v/'vJ etylacetat i hexaii på silikagel). Kolonnkromatograñ på silikagel med 11,54 (v/v) etylacetat i hexan och Lippsaiiiling av de lämpliga fraktionerna i1111el1ål1an titelfiärr-mingen; sinp. 50-52°C. 1118 (07): iii/e = 247 för (M+H)+; lH NMR (CDClß) ö: 7,26 (211, dd), 6,96 (211, dd), 6,87 (21-1, dt), 2,42 (GH, s).
Anal. Beräknat för CÜIIHFZO: C 73,17; H 4,92 Funnet: C 73,34; H 5,02.
Exemgel 23 1,l-bis(4-11uor-2-n1etvlfenvl)-2-(l-metvl-lH-tetrazol-ä-yhetanol 'Fill en suspension av Lö-dinietyltetrazol (3,8 g, 39,0 mmol) i tetrahyclro- (uran (40 ml) vid -40°C sattes butyllitiuin (17,7 ml av en 2,2M lösning, 39,0 111111111). Efter omröring Lmcler 10 minuter tillsattes 4,4'-di11uor-2,2'-di1netylbenso- Fenon (8 g, 312,5 11111101) och lösningen oinrördes 3 timinar. Reaktionen avbröts med 1N saltsyra. Vattenskiktet avskildes och extraheracles med etylacetat. De sannnanslagna organiska faserna torkades (MgSO4) och koncentrerades i vakuuin till att ge 7,5 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. 186-188°C.
Anal. Beräknat för ClslllsFzN4O: C 62,99; 115,27; N 16,27 504 553 Funnet: C 63,01; 115,34; N 16,18. 42 Llxe1npel24 1,1-bist4-fluor-2-1netvlIenVU-Z-(l-inetvl-1I-I-tetrazol-5-vl)eten En blandning av 1,1-bis(4-11uor-Z-metylfenyD-Z-(l-metyl-1H-tetrazo1-5- '31 yheta 1101 (0,5 g, 1,5 11111101) och p-t01uensu11o11syra (0,2 g) återloppskokadesi toluen 130 1111) under 16 timrnar. Blandningen kyldes, spåiddes med dietyleter (50 ml) och extra herades med en mättad natri umbikarbonatlösning och vatten. Det organiska skikt-et torkades (MgSO4) och koncentrerades i vakuum. Äterstoden triturerades med rlietyletei' för att ge 0,3 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. 120- 10 ]250C.
Anal. Beräknat för C18I116F2N4: , C 66,25; 114,95; N 17,17 1311111101: C 66,55; 114,92; N 16,84. mnsliâ 15 3,3-bis(4-11L1or-2-111ety1fenv1)-2-(1-n1etvl-lH-tetrazol-5-v1)-2-1Jropenal Till en lösning av 1,l-bist4-fluor-2-n1etylfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-ö- _311)ete11 11,6 g, 5,0 11111101) i tetrah3fdr0fL1ra11 vid -70°C sattes but-yllititiin (2,3 ml av en 2,21V1 lösning, 5,0 n1111ol). Efter omröring under 0,25 timmar tillsattes etyl- formiat (0,44 g, 6,0 11111101) och blandningen omrördes under 2 timmar. Reaktionen 20 avbröts med IN saltsyra och blandningen extraherades med metylenklorid.
Extrakten torkades och koncentrerades i vakuum till att ge 1,0 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. l35-136°C.
Anal. Beräknat fö1'C19I¶16F2N4O: C 64,41; 114,56; N 15,82 25 Filnnet: C 64,22; H 4,59; N 15,50.
LXLIILPQIÄ §,5-bis(4-11uor-Z-metvl1env1)-4-(1-metyl-IH-tetrazol-ö-vljä,4-pentadienal 11111 lfisning av íš,3-11is(4-11uor-2-lnet-ylfenyU-2-(1-1netyl-11I-tetrazol-5-yD-2- |1r0|1011a1 111,88 g, 2,5 11111101) och trifenylfoslbranylidenacetaldehycl 10,75 g, 2,5 30 11111101) i bensen 150 11.11) återloppskokades under 3 timmar. Lösningsmedlet axflägsnailes genom avdunstning och den råa återstoden renades genom kolonn- 1 Fraktionerna innehållande material med Rf = 0,9 (1120 (v/v) metanol-inetylen- ll) 20 30 504 553 43 klorid) slogs sainman och koncentrerades till att ge 0,8 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. '75-95°C.
MS: IW* = 380; lll NMR (CDCI3) ö: 9,52(1ll, d), 7,30-6,67 L7H, m), 5,82 (lH, dcl), 3,62 (3H, s), 223303161, s), 2,00 (3Il, s).
Anal. Beräknat för C21ll1SF2N4O: C 66,31; H 4,78; C 65,1' ; ll 4,85; N 14,73 Funnet: N 14,52.
Exempel 27 'Fert-li Litvl-Q,9-bis(4-flLior-Z-iiietvlfenVl)-5-hvdroxi-8-(l-inetvl-lH- tetrazol-5-ylJ-3-oxo-6ß-nonadienoat 'fill en lösning av 5,5-bis(4-fluor-2-metylfenyl)-4-(1-rnetyl-lH-tetrazol-5-yl)- 2,4-peiitarlienal (1_,0 g, 2,5 mmol) i tetrahyclroftiran vid -50°C sattes dianjonen av t-liiitylacetiiacetat (2,5 ml av en ll\/I lösning, 2,5 mmol) framställd genom tillsats av t-linlylacetoacetat (4,0 g, 25,0 inmol) i tetrahyclrofuran (4 ml) till en suspension m' natriniiiliywlrid (1,0 g 60^2-ig (lispersion, 25,0 mmol) i tetrahytlrofiiran vid -5°C följt av kylning till -BOOC och tillsats av butyllitium (l1,4 ml av en 2,2M lösning, 25 iiiniol). Efter oinriiring Linclei' 1,5 timmar visade analytisk 'PLC Litgångsalclehycl och jytterligare 0,5 ml clianjonlösning tillsattes. Lösningen oinrördes ytterligare 0,5 timmar och reaktionen avbröts med 1N saltsyra. Blandningen extraherades med metylenkloricl. Extrakten torkades och koncentrerades i vakuum. Äterstoden renades medelst kolonnkromatografi på silikagel under eluering med metanol i inetylenklorifl för framställning av 0,6 g av den i rubriken angivna föreningen; snip. 65-72°C.
Anal. Beräknat för C29H32F2N4O4: C 64,68; H 5,99; N 10,41 Funnvt: C 64,50; ll 5,98; N 10,16.
Exwnß. 1. .2__8 'fert-butvl-l i )-ervtro-9.9-bis(4-fl uor-Z-inetvlfenVD-Sß-clihvdroxi- S-ll-inetyl-llI-tetrazol-S-vll-Gß-nonatlienoat Till en lösning av t-butyl-9,9-liis(4-lluor-Z-metylfenyl)-5-l1ydroxi-8-(l-metyl- 1l-l-tetrazol-ö-yll-S-oxo-G,S-nonadienoat(2,5 g, 4,6 mmol) i tetrahyclrofuran (30 ml) vid -5°C sattes trietylboran (6,0 ml av en lM lösning, 6,0 mmol) och -lösningen onirördes 1 timme. Efter kylning till -78°C tillsattes natriiiinborliyclrid (0,36 g, 9,0 Cl 10 20 30 504 553 44 inmol) och metanol (2 ml). lšlandningen oinrördes vid -78°C under 2 timmar och sparldes med hexan (15 ml). Blandningeii hydrolyserades med IN saltsyra.
Va ttenskiktet avskildes och extraherades med metylenklorid. De sammanslagna organiska lišsningarna torkades och koncentrerades i vakuuin. Äterstoclen löstes i nielariol och lösningen omiörrles 18 ti inmar. Lösningen koncentrerades i va kuum och 'återstoden renades medelst kolonnkroinatografi på silikagel under eluering med 15? (v/xf) metanol i met-ylenkloritl för framställning av 1,7 g av den i rubrikeeri angivna föreningen som ett vitt pulver; smp. 75-80°C. lll Nl\/ll1(Cl)Cl3)ö: 7,15-6,G0 (7H, m), 6,43 (ll-I, d), 5,26 (IH, dd), 4,42 (lH, in), 4,18 (1H, m), 3,92 (lll, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (211, m), 1,43 (911, sl; Anal. Beräknat för C29l-I34F2N4O4: _ C 64,44; l-I 6,34; N 10,37 Funnet (korr. för_0,28ï/r 1120): C 64,14; H 6,41; N 10,16.
Egggligel 29 Natri un1-( :)-ervtro-9,9-bis( 4-11 uor-Z-ineLVlfenVIJ-B,5-dil1ydroxi~ Sfll-ilietjfl-llI-tetrazqlß-xfU-G.Eš-nonadienoat 'fill en lösning av t-bLityl-Q,9-1)is(4-flLior-2-metylfenyD-3,ö-dihyclroxi-S-(l- metyl-lIl-tetrazol-5-yl)-6,S-nonaclienoat (1,65 g, 3,05 nnnol) i etanol (50 ml) sattes iiatritirnliyclroxitl (3,05 ml av en 1N lösning, 3,05 mmol) och lösningen omrördes vid ruinsteinperatur under 3 timmar och vid 50°C under 1 timme. Lösningen koncentrerades i xrakutiizi till att ge 1,3 g av den i rubriken angivna föreningen, som synes innehålla ca 1 mol vatten; smp. 215-225°C (Sönd). ßmal. Beräknat för C25H25F2N4O4NaH2O: C 57,26, 115,19; N 10,69 Filnnet: C 57,30; ll 5,20; N 10,00. flgcïngel 30 2,2'-dif1uor-4L4ïdimetvlbensofenon .Krincentrering av de lämpliga fraktionerna från silikagelkolonnkromato- gi-ali i Exempel 22 innehållande inaterial nied Rf = 0,56 och triturering av åtiërstoclen med liexan gav 1,2 g av den i rubriken angivna föreningen; sinp. 84- 35,5°C. 11-1 NMn (coola a; 7,57 mi, t, Jm, = s Hz, Jm = s Hz), 7,02 mi, d, JIHI = 8 lIz), 6,89 (211, d, JFH) = 8 Hz), 2,39 (GH, s).
III 10 20 fill 45 504 553 Anal. Beräknat för CLSIÅIIZFZO: C 73,17; ll 4,92 c 73,19; 1i4,ss.
Eßgzmpifl L1-bis(2-lluor-4-1netylfenyl)-2-(1-nietvl-1l"1-tetraz0l-5-v1)etanol 'fill en liísriiiiguav lß-diinetyltetrazol (4,6 g, 4,7 mmol) i tetrahyclrofuran Frinnet: (40 ml) vid -ÖUOC sattes butyllitiumlösning (21,4 m] av en 2,2M lösning, 4,7 imnol). Efter oinröring Linder 10 ininuter tillsattes en lösning av 2,2'-clifluor-4,4'- clinietylbeiisriferion i tetraliyclrofuran (15 ml). Lösningen omrördes under 2,5 timmar varunder' den fick värmas till -10°C. Reaktionen avbröts genom tillsats av IN saltsymâ. Ski kten avskildes och vattenskiktet extraherades med metylen- klorid. De sainmanslagna organiska fra ktionerna torkades (MgSO4) och inclunsta- des. Återstorlen tritureracles med dietyleterocli kristalliserades ur isopropylacetat för att ge 8,0 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. l50-151°C.
MS: lvl* = 344.
Anal. Beräknat förC13ll1SF2N4O: C 62,79; ll 5,27; N 16,27 Funnet: C 62,84; 115,23; N 16,28.
Eßineeliâ 1¿~bis(2-f1L1or-4-n1etylfenvl)-2-(1-metvl-lH-tetrazol-ö-vlleten En suspension av 1,1-bis(2-l1L1or-4-metylfenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-ö- yhetanol (7,2 g, 21,0 inmol) i toluen (200 ml) försattes med p-toluensulfonsyra (3 g) och blandningen återloppskokades under 14 timmar. Efter svalnande späddes blandningen med dietyleter och extraherades med Inättad natriunibilxarbonat- lifwsiiing och vatten. Det organiska skiktet torkades (MgSO4) och indunstades. Ãterstorlen tritiirerarles med isoproiayleter för att ge den i rubriken angivna fiirenirigen; sinp. 58-6000 Anal. Beräknat fij1'C1Sll16F2N4: C 66,25; 114,95; N 17,17 Funnet: C 66,27; 114,94; N 16,93.
Exempel 33 3,3-bís(2-lluor-4-inetvlfenvll-Z-(l-inetvl-lH-tetrazol-5-vl)-2-nropenal 'Fill en lösning av 1,1-bis(2-l1Lior-4-n1etylfenyD-Z-(l-metyl-lH-tetrazol-ö- yl)eten (1,6 g, 5,0 mmol) i tetrahyrlrofuran (20 ml) vid -78°C sattes butyllitium (2,3 504 553 46 ml av en 2,5l\/l lösning, 5 inmol). Efter omröring under 15 minuter tillsattes ertyllliriniat (0,44 g, 6,0 mmol) och lösningen oinrördes med kylning under 2 timmar. “reaktionen avbröts med IN saltsyra och blandningen extraherades med flietyloter. Extrakten torkafles (MgSO4) och indunstades. Äterstoden kristallise- railes ur isoprriiiyflacetat för att ge 0,66 g av den i rubriken angivna föreningen; smp. l-'ifl-JÖSOC.
Anal. ileraknat för C19l-I1GF2N4O: lll C 64,41; ll 4,56; N 15,82 Funnet: C 64,44; ll 4,63; N 15,58. 10 i Exempel 34 _E_t_Vl-l-inetvl-ö-tetrazolvlacetat Till en lösning av L-'š-dinletyltetrazol (10 g) i 100 ml torr tetrahydrofuran och 20 inl hexainetylfosforaniicl vid -TSÛC (torris-aceton) under argonatmosfär sattes droppvis 50 ml (1,2 ekvivalenter) n-butyllitiLim (2,5M i hexan). Deprotone- 15 ringen av Lö-diinetyltetrazol fick fortgå vid -78°C under 40 minuter och sedan vid -2000 under 30 ininuter. Anjonlösningen kyldes ånyo till -78°C och överfördes germni en kariyl under en tid av 45 minuter till en kall t-78°C) lösning innehål- lande 12 ml etylklorforiniat i 50 ml tetraliyclrofuran. Reaktionsblandningen siaarlrles med vattenhaltig 2N HC] och en iiiättacl vattenlösning av natriumkloricl 20 saint ext ra herades sedan iiied etylacetat. Äterstotlen från det organiska extraktet renades genom "flash"-kromatografi på silikagel. De lämpliga fraktionerna sannnanslogs och indunstades för att ge 4 g produkt. Produkten renades ytter- ligare genom kristallisation ur etylacetat-hexaner för att ge 3,52 g (21%) av den i rubriken angivna föreningen; smp. 64-66°C. 25 Anal. Beräknat för C6HION4O2: C 42,35; H 5,92; N 32,92 Funnvt: C 42,40; H 5,98; N 33,15.
Exempel 35 Etyl-Bß-bislll-lluorfeiivll-Z-tl-inetyl-1H-tetrazol-ö-yU-Z-orouenoat .'20 En lilaniliiing av titantetraklorid (2 ml) och koltetraklorid (2 ml) sattes till 15 ml tetraliydroftirari vid -78°C Linder argonatniosfär. Suspensionen oinrördes vid -7S“() Linder 30 ininuter innan 0,2 g 4,4'-difluorbensofenon tillsattes. Efter omriäring Linder ytterligare 30 minuter tillsattes droppvis en lösning-av 0,15 g etyl-l-metyl-ö-tetrazolylacetati 1 ml torr pyrifllin. Den mörka brunaktiva suspen- IJ l 0 20 -1 _ 5 Û 4 5 5 a 41 sioiieii iinirördes vid -78°C under 15 minuter och fick sedan värmas till 0°C, varvid den bildade en tjock pasta. Blandningen fick stå 24 timmar vid runis- teiiiperatiir innan den liälldes i vatten. Den vattenhaltiga blandningen extra- linrailes iiied irtylacretat för att ge en råprocliikt. Analytisk TLC med eluering fem gñiigvi- iiied Zilf/f (v/vl etylacetat i liexaiiei' visade den önskade produkten vid Rf = (i 1%. leniiig genom preparativ krniiiatiigrafi iiå två 20x20 cmg 0,25 niin TLC- 1 platt-iir eluera de två gånger med 20% (xt/v) etylacetat i hexaner gav den i rubriken iingiviia föreningen, som var identisk med föreningen i Exempel 3.
Exempel 36 Diinietvl-l 3, 3-bis(4-ll Liorfenyl )-2-( l-inetvl-lH-tetrazol-ö-Vll- Z-propen-l-yllfosfonat E n uppsla ni ning av 3,3-bis(fluorfeiiyll-l-broiii-Z-(l-inetyl-lI-I-tetrazol-5-yD-2- iii-open (l,].7 g, 3,0 mmol) och trimetylfoslit (0,41 g, 3,3 mmol) värnicles vid l00°C under 5 iiiinuter. Efter kylning till runisteiiiiieratur avlägsnades överskott av triiiietylliisfit i vakuuni för att ge ett ljusgult fast material. Detta fasta material oinkristalliserades ur etylacetat/liexan-lilandning för att ge den i rubriken angivna föreningen som ett rent vitt fast material; smp. 140-l41°C. ii: iKBI-i iimnx: 1604, 1511 mfl. lll NMR iCDClgl ö: 7,7-G,8 (Sll, m), 3,6 (311, s), 3,5 (BH, S), 3,42 (3H, s), 3,2 (Zll, dl; Anal. Beräknat för C19H19F2O3N4P: C 54,29; H 4,56; C 53,83; Il 4,48; N 13,33 Funnet: N 13,50.
Exempel 37 Metvl-( i )-eiytro-9,9-bis(4-fl LiorfenvU-B, 5~dihvdroxi-8- il-metvl-lH-tetrazol-ö-VlJ-ELS-nonadienoat 'fill en lifisniiig av fiisfonatet (0,S4 g, 2,0 mmol) (framställd i Exempel 36) sattes en ekvivaleiit n-ßuLi (2,0 mmol) vid f/SOC (torris/aceton) och den bildade iiiörki rörlfširgarle lösningen oiiirördes vid -78°C Linder 15 minuter. Metyl-erytro- Ikñ-bislilifeiiyl-t-liiitylsilyloxil-G-oxo-liexaiioat [framställt enligt de allmänna iiietriiler som lieskrivs av P. Kapa iii. fl, i 'Fetraheclron Letters, 2435-2438 (1984) iicli i US-patientet 4 571 428, utfärdat 18 februari 1986 till P. Kapa) (l,30 g, 3,0 iiiinoll i THF (2 ml) tillsattes och blandningen omrördes 24 tinimar. Reaktions- lilaniliiingen fick väriiias till runisteniiieratiii' under loppet av denna tid. Reak- C21 1() 20 25 30 504 553 tionen avbröts genom tillsats av 5 ml N1-14Cl och extraherades sedan med 48 etylacetat (2x20 ml). Det organiska skiktet torkades (Na2SO4) och indunstacles under reducerat tryck till en gul olja. Oljan omrördes med IM tetra-n-butyl- ainmoiiiurnlluoridliisning i tetraliyclrofLiran (4 inl) innehållande några droppar isättika Linder en av 24 timmar. Reaktiorislilaridningen hälldes i vatten (20 ml) och extralierades med nietylenklorid (3x20 ml). Det organiska skiktet torkades (Na2S(_)4) och koncentrerades, och oljan renades genom "flash"-kolonnl graf: iiå silikagel med eluering med etylacetathexan (2:1) för att ge 0,284 g (41%) av den i rubriken angivna föreningen som en olja.
Ms (en m/e = 471 för (Nunn, 111 NMR (CDClg) ö: 7,26-6,6 (9H, in), 5,29 (1H, dd), 4,42 (111, m), 4,28 (IH, ni), 31591311, s), 3,54 (311, s), 2,42 (211, d), 1,5 (211, m). v Exempel 38 1-(4-11Liorfenvh-Z-(l-metvl-1H-tetrazol-ö-VD-l-fenvletanol En lösning av 1ß-rliinetjyltetrazol (29,25 g, 0,298 mol) i torr THF (400 ml) lqflrlews till -7800 och behandlades med irbutyllítiuni (133 ml av en 2,5M lösning i liexan; 03325 mol) under 30 minuter. Blandningen omrördes vid -78°C under 30 mi n uter och liehaiicllacles med 4-llL1orbenso1enon (50 g, 0,25 mol). Blandningen mnrfirdns vid -TSOC under 30 minuter' och lick värmas till 23°C under 2 timmar.
Reaktioiien avbröts med 2N HC] (100 ml) och det organiska lösningsmedlet avlägsnades genom indunstiiing. Äterstoden extraherades med CHClß (2x100 ml) och de sainmanslagna organiska skikten torkades (N 212504) och indunstades för att ge en brun olja. Rening genom kromatografi med 20% EtOAc-hexan som elueriiigsinedel gav den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material (46,3 g; 62%), smp. l13-1l4°C (kristalliserad ur EtOAc-hexan).
IVIS ((11): m/e = 299 för (M+H)+. n: (Km) Umx; 88001111), 1605, 1510 cin-l. lll NMR ö: 7,34-7,15 (m, 7171), 6,93 (m, 21-1), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2171), 3,67 (s, 311) ppm; ”c Nivn: fi; 188,57, 16o,29,152,28,144,94,141,12,141,o8, 128,48,127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm.
Anal. Beräknat för Cl61115FN4O: (l 64,42; 11 5,07; C 64,32; 1-1 5,05; N 18,79 N 18,84.
Funnet: Cl 1() 20 25 30 504 553' 49 kansli (E)1-(4-11uor1envl)-2-(l-metvl-ll I-tetrazol-ö-yll-l-fenvleten och (Z)-1-(4-flLiorfenvl)-2-(l-metyl-lll-tetrazol-ö-Vll-l-fenvleten En blandning av tetrazolyletaiiolen (3,2 g; 10,74 mmol) (frarnställd i lšxenipel 38) och kaliuinvätesiilfat (800 mg) vä rindes vid 19500 under 30 minuter.
Efter' kylning till 10000 tillsattes kloroforin (30 ml) och blandningen trit-Lirerades tills (let inesta av (let fasta materialet hade löst sig. Det olösliga organiska materialet avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning för att ge en blandning av de i rubriken angivna föreningarna såsom ett ljusbrunt. fast material (2,8 g; 9396). Kristalliserat ur EtOAc-hexan.
Ms ((11).- m/e ë 281 1ör(M+H)*; IR (Klšr) vmnx: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm'1; 111N_Mi16= 7160-690611, 911), 6,76 (s, 111), 6,60 (s, 1,711), 6,46 (s, 16106616, BC NMR (S_: 165,19, 164,58, 161,26,153,14,152,97, 152,22,152,13,140,53, 153281, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm; Anal. Beräknat för C16ll13l7N4: C 68,56; ll 4,68; N 19,99 Ftinnet: C 68,63; ll 4,77' N 20,37. 7 Exempel 40 (E)-3-(4-l1uorfenvll-Z-(l-inetyl-1ll-tetrazol-ö-VU-B-fenvlpropenal och (Z)-3-(4-fluorfenvl)-2-tl-nietyl-1I-I-tetrazol-5-VIJ-B-fenvluropenal En suspension av olefinen (20 g, 71,43 mmol) (framställd i Exempel 39) i torr 'FHF (200 ml) kyldes till -78°C och behandlades med n-butyllitium (31,5 ml av en 2,5l\/I lösning i hexan; 78,75 mmol) och den bildade blandningen omrördes vid -78°C Linder 30 minuter. Etylforniiat (6,9 g, 93 mmol) tillsattes och bland- ningen oinrördes vid -78°C under 2 timmar och fick värmas til 23°C under 1 timme. Reaktioiien avbröts med 2N HCl (100 ml), det organiska lösníngsmedlet avlíigsiiarles genom indunstiiing och återstoden extraherades med EtOAc (3x75 ml). l)e sainmaiislagiia organiska skikten torkades (MgSO4), indunstades och återstoden renades genom kromatografi med 35% EtOAc-hexan som eluerings- medel för att ge den i rubriken angivna föreningen som en blandning av alde- hyde:- (7,75 g, 535%).
Ms (C11 m/e = 309 r61-(1\1+1-1)*; 111 NMR a; 9,67 (s, 0,66 11), 9,64 (S, 06311), 7,70-6,90 (m, 911), 3,74 (s, 111), 504 553 i 50 3,63 (s, 2H) ppm.
EaLmeffli (E),(E)-5-(4-fluorfenvl)-4-(l-inetyl-llI-tetrazol-5-Vl)-5-fenvl- ZA-pentadienal 5 En blandning av de bla iidade» aldehgfrleriia (5,1 g, 16,56 mmol) (framställd i lšxoinpol 40) och forinjylrnetylentrifeirvlfiisforan (5,05 g, 16,56 mmol) och bensen (200 ml) :iiterloppskcikailes i kvšixfeatintrsfäi' Linder 2 timmar. Lösningsmecllet avlagsnarles genom indunstning och återstoden rena des genom kromatografi med 30% EtOAc-liexan som elueringsiiiedel för att ge produkten som ett orangefärgat 10 skum (4,56 g). Fraktionerad kristallisation ur EtOAc-hexan gav den i rubriken angivna föreningen som orangefärgade kristaller (0,93 g, 17%), smp. 137-138°C (kristalliseratl ur EtOAc-liexan).
MS ((11): in(e = 335 för (M+H)+; lll NMR ö: 9,54 (d, J = 7,5 Hz, lll), 7,47 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,35-6,80 (m, is mo, 5,84 ma, .J Ä 141120* = 15,7 Hz, mi, sßoe, sn) ppm; UC NMR ö: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96,116,17, 115,37, fšß,62 ppm.
Exemgel 42 EtVl-(E).(E)-9-(4-IluorfenVIJ-S-livdroxi-8-(l-metvl-1l-1-tetrazol-5-vl)- 20 9-fenyl-3-oxonona-Gß-dienoat En suspension av natriiirnhydrid (175 mg, 8092-ig dispersion, 5,83 mmol) i torr 'fl-IF (10 ml) kyldes till 0°C och behandlades med etylacetoacetat (725 id, 740 mg, 5,69 mmol) och omrördes vid 0°C under 10 minuter. Butyllitiuni (2,3 ml av en 2,5M lösning, 5,75 mmol) tillsattes och blandningen omrördes 15 minuter 25 vid OOC. En lösning av aldehyden (860 mg, 2,57 mmol) (framställd i Exempel 41) i torr THF (10 ml) tillsattes och blandningen omrördes 15 minuter vid OOC. ïoaktioiien avbröts genom tillsats av 2N HCl (30 ml) och det organiska lösnings- medlirt a vlagsnades genom indunstning. Återstoden extraherades med EtOAc och de sainmaiislagna organiska extrakten torkades (MgSO4) och indunstades. 30 Ãterstoden renades genom kromatogra li med 40% EtOAc-hexan som eluerings- medel lör att ge den i rubriken angivna föreningen som ett gult gummi (954 ing, 30"? ).
MS (('/l): iii/e = 465 för (Nl+lrl)+; IR (film) i-nmx: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cnïl; .'15 lll NMR fi: 7,20-6,60 (m, 911,), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, IH), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, lll), 4,00 (q och br, SH), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 21-1), 2,52 (m, ZH), 1,08 (t, BH) 10 20 :å 504 553 ppiii.
Exemgel 43 Etyl-(i)-(E),(E)-e1ytro-9-(4-l1Lio1'fen'vl)-3,5-diliVdroxi-8- (I-inetyl-II I-tetrazol-5-vl)-9-lenv11i0na-6,S-dienoat En lösning av ß-ketoestern (950 ing, 2,045 nimol) (framställd i Exempel 42) i torr 'HIF (20 ml) behandlades nied en lösning av trietylboran (2,25 ml av en IM lösning i HIF, 2,25 iinnol) ocli onirördes vid 23°C under I timme. Metanol (400 _1117 tillsattes ocli blandningen kyldes till -78°C och behandlades med NaBH4 (200 iiig, 5,26 iiimol). Efter 1 timme avbröts reaktionen genom tillsats av 2N HCl och det rirgariiska lösningsmedlet axilägsnacles genom indunstning. Äterstoden extralierades 'iiied EtOAc och de sanimanslagna organiska extrakten torkades (MgSO4) och indunstades. Äterstoden renades genom kromatografi med 60% EtOAc-liexaii som elueriiigsinedel för att ge den i rubriken angivna föreningen soni ett gult gumiiii (330 nig, 35%).
Ms icii; 16/6 = 467 f61-(M+H>*, in (man flnmx; 3400 (br), 1726, 1600, 1500 cin-l; li-i NMR a; 130-1160161, 9161), 6,70<, 5,36 ldd, -l = 5,9 Hz, J' = 15,7 llz, IH), 4,41 (m, IH), 4,25 (br s, IH), 4,15 (q, J = 7,1 117., 211), 3,83 (br m, 21-1), 3,52 (s, 311), 2,45 (d, J = 6,1 Hz, 211), 1,60 (m, 2H), 1,26 11,.) = 6,1 llz, 311) ppm; mfl NMR ö: 172,40,164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.
Exemgel 44 N atri um-( i )-(E).(E)-erytro-9-(4-f1 uorfenvD-S,5-dihVclroxi-8- (I-metvl-1H-tetrazol-ö-VIJ-Q-fenvlnona-6ß-dienoat-hvdrat En lösning av dihyclroxiestern (160 mg, 0,343 mmol) (framställd i Exempel 43) i lCtOH (5 ml) behandlades med 1 N NaOH (343 1:1, 0,343 mmol) och den bildade lösningen onirördes vid 23°C under 1 timme. Lösningsrnedlet avlägsnades genom iiiduiistriiiig ocli återstoden löstes i vatten (2 ml) och lyofiliserades för att ge den i ruliri ken angivna föreningen som ett ljusbrunt fast material (155 nig), snip, lfš0-1-'37°('l.
IR (Klšr) iimnx: 3400 (br), 1560, _1510 cnfl; ll1Nl\/IR(Dl\*ISO-rl6)ñ: 7,50-6,80 (m, 911), 6,51 (d, J = 15,7 Hz, IH), 5,15 (dd, J = 5,4 Hz, J' = 15,7 Hz, IH), 4,15 (ni, IH), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, IH), 3,35 (br, 504 553 211), 1,95 (m, 211), 1,40 (m, 211) pprn; “o NMP. inMso-dßi 5: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.
Anal. Beräknat för C231122FN4O4Na112O: C 57,74, 115,06, N 11,72 1311111101: (Å 58,70; 115,10; N 11,16. 52 III Lïelßïâ 2-(l-1netvltetrazol-5-y1)-1.Ldifenvletanol 10 En lösning av 1,5-di1nety1tetrazo1 (20 g, 0,204 mol) i torr THF (200 ml) kvldes till -7800 och behandlades med n-butyllitium (92 ml av en 2,5 molar lñsiiing i hexan; 0,227 mol) och blandningen omrördes vid -78°C under 30 minuter. Bensofenon (31,3 g, 0,171 11101) tillsattes och blandningen omrördes vid -78”C iinder 30 minuter och fick värmas till 23°C och omrördes 15 timmar. 15 lea ktionsblandni ngen avbröts med 2N1>1C1 (100 ml) och extraherades med EtOAc (Rxlñt) ml). De sanimanslagna organiska skikten torkades(l\/1gSO4) och indunsta- (les. Ätarstomlen kristall iserades ur EtOAc-liexan för att ge den i rubriken angivna fiireningen som ett vitt fast material (10,5 g; 22%), smp. 175-17600 (kristalliserad ur IBtOAc-hexan). 20 MS ((31): m/e = 281 för (1\/1+H)+; in (man iwnx; 3300 (mi, 1530, 1500 mfl, 111 NMR ö: 7,50-7,20 (m, 1011), 5,45 (s, 11-1), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm; 130 NMRÄ: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm; 25 Anal. Beräknat för C161~I16N4O: C 68,56; 11 5,76; N 20,00 Funnet: C 68,62; H 5,81; N 20,10.
ELHIPQAQ 2,2-dífe11v'1-1-(l-inetvl-lH-tetrazol-S-vbeten .'10 En blandning av 2-(1-metyltetrazol-ö-yh-l,l-difenyletanol (2,15 g; 7,68 nimol) och K11SO4 (300 iiig) värmdes vid 200°C under 20 minuter. Den kylda iilamliiíiigeii (5000) triturerades med 011013 (50 ml) och det organiska lösnings- medlet clekanterades från den oorganiska återstoden. Indunstning gav den i rubriken angivna föreningen som ett gråitldfåirgat fast material (1,7 g; 85%), smp. 111 10 5111 5 0 4 5 5 3 53 147-148°C (krístalliserad ur EtOAc-hexan).
MS ((11): m/e = 263 for (M+H)+; 111110311 snm: 1640, 1600, 1446 6161; '11 6111111 711 7,60-7,00611, 10111, 6,7s1s, 11-11, 3,43 (s, 3111 ppm, BC NMP» 15: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128.218, 128,28, 108,22, 513,56 1111111.
Anal. 11erš11<11:1t. 1111' ClmllMNd: C 73,27; 115,36, N 21,36 F111111e1: C 73,25; 11 5,43; N 21,43.
Exempel 47 3,3-difenvl-2-(1-111etv1-1II-tetrazol-ö-vbnrooenal En lösning av 2,2-difenyl-1-(l-metyl-1I-I-tetrazol-ö-yliæten (3,75 g; 14,29 11111101) i torr THF (40 1111) kjylcles till -78°C och behandlades med n-butyllitiuni (6,3 ml av en 2.5M lösning i hexan; 15,75 1111nol) och den bildade blandningen ounrördes vid -78°C under 30 minuter. Etylformiat (1,5 ml; 18,58 mmol) tillsattes och 111r111dni11ge11 omrišrdes vid -78°C unde1°2 timmar. Reaktionen avbröts med 2N llC-l 11611 lösni ngsmecllet avlägsna des genom indunstning. Äterstoden extraherades med ÉLOAc 13x30 1111) och de sammanslagna organiska skikten torkades (MgSÛ4) och indunstndes. Äterstoden renades genom kroinatograñ med 25-359ê EtOAc- hoxnn som e111eri11gs111ede1 1711' att ge utgångsmaterialet (1,35 g; 3692) och den imskade 1.ite11'f11'eningen 11,65 g; f39"/f); smp. 1853-18600 (kristalliserad ur EtOAc- hexan). lVlS (151): m/e = 290 för M1; 11111 111 NMR 11; 9,66 (s, 11-11, 7,70-6,90 (m, 10111, 3,66 (s, 3111 ppm; MC NMR ö: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34,130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm.
Anal. 131=rš11<11at för CI7II14N4O: C 70,34; II 4,87; (if 70,63; 114,99; N 19,30 N 19,33.
Funnvl: Lxempel 48 (E)-4-(1-111etyl-1ll-tetrazol-ä-VIJ-ö.5-bis(fenvl)-2.4-11entadienal En lösning av nldehyden (1,33 g, 4,57 11111101) (frmnställd i Exempel 47) och tri11111111fosforanylidenacetaldehyd(l,5 g; 4,87 mmol) återloppskokacles i bensen (50 504 553 54 ml) Linder 24 timmar. Lösningsmetllet avdrevs och återstoden renades genom kroinatogra li med 30% EtOAc-liexan som elueringsmedel för att ge deni rubriken angivna fiireningen som ett gult skum (1 g; 71%).
M5 ((ïl): m/e = 317 för (l\/l+ll)+; 5 lll NMR ö: 9,53 (d, J = 7,5 Hz, lll), 7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J = 16 Hz, lll), 5,84 (dd, -J = IG llz, J' = 7,5 llz, lll), 3,50 (s, SH) ppm.
Eßmuelß Metyl-(E)-9,9-clifenvl-3,5-dihvdroxi-S-(l-nietvl-ll-I-tetrazol-ö-VD- nflzáß-dienoat 1.0 lVIety-lacetoacetat (0525 ml; 4,87 mmol) sattes till en suspension av riatriiinihydrid (0,160 g; SOG/f-ig dispersion i mineralolja) i THF vid 0°C och oinrördes Lindex' 10 minuter. Härtill sattes n-butyllitium (2,14 ml; 2,5M lösning i liexaiier) och reaktionsblancliiingeii onirörcles 15 minuter. Denna lösning sattes till en lösning av aldehydeii (1,0 g; 3,2 mmol) (framställd i Exempel 48) i THF vid 15 0°Ci och om rördes 30 minuter. Reaktionslilanclningen behandlades med 2N I-ICl (30 ml) och extraherades med EtOAc (3x15 ml). Det organiska skiktet torkades med l\«lgSO4 och indunstades. Den råa återstoden triturerades med hexan (3x25 ml). löstes i 'l'llF/Clil3Oll (4:1; 20 ml) och behandlades med trietylboran (3,2 ml; IH lösning i 'Fl-IF). Luft bubblades genom lösningen under 10 minuter och 2() reaktionsblaridningen oinrifirdes ytterligare 50 minuter. Lösningen kyldes sedan till -78OC och liehaiitllacles med natritimborhyclricl (120 mg; 3,2 mmol) och onirtärfles 1 timme. Reaktionen avbröts med 2M HCl (100 ml) och extraherades med EtOAc (3x20 ml). De organiska skikten torkades med MgSO4 och indunsta- des. .Äterstoden löstes i CH3OI-I (30 ml) och onirörcles 15 timmar. Lösningsmedlet 25 avdrevs och återstoden renades genom kromatograñ med 50% EtOAc-hexan som elueringsmedel för att ge den i rubriken angivna föreningen som en gul olja (470 mig; íl-'šï'ê). rus ((11): iii/e = 435 fz>1-(M+i-1)*; lll NMR ö: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J = 16 Hz, IH), 5,34 (dd, J = 16 Hz, Ill.) J' = (S llz, lll), 4,60-4,1O(n1, 2H), 3,70 (s, fill), 3,52 (s, SH), 2,45 (d, J = 6 Hz, 2H), l,7()-l,:">() (m, Zll) ppm.
Eßsaleffill Natriu1n-( i )-(E)-erVtro-9,9-tlifenvl-S,5-dihvclroxi-8-(l-inetvl-lll- tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoathvdrat 35 [Vletylostern (470 mg; 1,08 mmol) (framställd i Exempel 49) löstes i etanol .l0 21) »'35 504 553 55 (1() ml) och lieliarirllacles med 1N NaOH (1,08 m1). Reaktionsblandningen oinrördes I timme. liösriingsinerllet avdrevs och återstoden frystorkacles för att ge ett ljusgult piilver (500 mg; 10 f/d; smp. 145-150°C. n: i, -3400 (br), 1.610, 1425, 1366 Curl, IHTIX' lll Nl\/ll{(1)l\/1SO-(l6)f5: 7,60-6,60(n1, 1011), 6,52 (d, J = 16 Hz, IH), 5,12 (dd, -1 = 16112, J' = 5,5 Hz, 1151), 4,20-4,05 (m, 111), 5180-3555 (m, IH), 3,70 (S, 31-1), 3,10 (br s, 2ll), 2,1()-l,10 (m, 511) ppm.
Anal, Beräknat för (1231 l¿¿¿¿N4O,,Na.l'I2(): 115999; 115,47; N 12,17 FLmnet: C 59,18; 11 5,46; N 10,96.
Exempel 51 _ 2.2-bis(4-n1etoxi1envl)-1-(1-1netVl-11l-tetrazol-ö-vUeten En lösning av Lö-dimetyltetrazol (20 g; 0,204 mol) i torr THF (200 ml) lqlrles till -78°C och behandlades med ii-btityllitíum (91 ml av en 2,5lVI lösning i liexaii; 0,227 mol) och blandningen oinrördes vid -78°C under 30 minuter. 4,4'- flinietoxibensiifenon (4153 g; 0,171 mol) tillsattes och blandningen oinrördes vid -78"(ï under 30 ininuter och fick värmas till 23°C under 2 timmar. Blandningen surgiordes med 2N l-lßl (100 ml) och det organiska lösningsmedlet avlägsnades genom indunstiiing, Äterstoden extralierades med ELOAC (3x300 ml) och de sannnanslagiia organiska skikten torkades (MgSO4) och indunstades. Återstoclen kristalliseracles ur EtOAc-liexan for att ge ett ljusbrunt fast material (48 g) som befanns vara en blandning av den önskade produkten och den ursprungliga aldoladclukten (l,l-bis(4-n1etoxifenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-ö-yhetanol). Denna lilanrlniiig löstes i xylen (180 ml) och återloppskokades under 1 timme med p- toluensulfonsyra i en Dean-Stark-apparat. Den kylda blandningen späddes med eter (100 ml) och det bildade fasta iiiaterialet avskildes genom filtrering för att ge den i rubriken angivna föreningen som ett gräddfärgat fast material (40 g); smp. 146-147°C (kristalliseracl ur EtOAc-hexan). 111811111; m/e = 323 for (IvIJfI-IV; m (kan 11mm, 1605, 1520, 1250 cin-l, 111 NMR ö: 7,31 (d, J = 7,SI-1z, 1151), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, lH), 6,90 (d, J = 7,8 llz, lll), 6,81 (d, J = 8,6 llz, 11-1), 6,62 (s, IH), 3,84 (s, 311), 3,79 (s, SH), 3,42 (s, flll) ppm; 1311615111» 166,79, 166,16, 115329, 133,33, 131,25, 13o,32,129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 535,40, 55,28, 33,71 ppm. 504 653 , Anal. Beräknat för Cl3lIl3N4O2: C 67,07; ll 5,63; N 17,38 Filnnet: C 66,93; ll 5,63; N 17,05. 6 Lxempel 52 C71 3,3-bis(4-nietoxifenyll-Z-(l-iiietyl-llI-tetrazol-5-VUDroDenal En lösning av olelinen (4,6 g; 14,29 mmol) (framställd i Exempel 51) i torr 'HIF (Bl) mi) kyldes till -TSOC och behandlades med n-butyllitiuiii (6,3 ml av en 2,5l\«l lösning i liexan; 15,75 mmol) och den bildade lösningen omrördes vid -78°C under 30 niinuter. Etylforniiat (1,5 ml) tillsattes och blandningen omrördes 2 |() timmar vid -73°C. Reaktionsblandningen avbröts med 2N HCl och det organiska lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Äterstoden extraherades med EtOAc (3x30 ml) och de samma nslagna organiska skikten torkades (lVIgSO4) och indunstarles. Återstoclen renades genom kolonnkromatograñ med 25-35% EtOAc- liexan som elueringsmedel för att ge utgångsmaterialet (0,84 g; 18%). Fortsatt 15 eluering gav den önskade titelföreningen (l,73 g; 35%), smp. 130-131°C (krístalli- serad ur EtOAc-liexan).
MS (CH: iii/e = 351 för (M+l~l)+; 111 (Klan iimnx; 1676, 1605, 1515, 1260 Curl; *n NMP. .sf 11,69 (s, mi, 7,90 ((1,0 = 6,610, 1111, 7,00 01,0 = 6,7 Hz, 1111, 20 6,90 (d, J = 8.9 llz, lll), 6,74 (d, J = 3,7 Hz, ll-I), 3,90 (s, 31-1), 3,77 (s, 311), 3,67 (s_ 311) ppm; 1300111100: 169,61, 167,47,162,59,161,9s, 152,90,163,91, 132,29,130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm. ' Anal. Beräknat för C19H19N4O3: 25 C 65,14; 115,18; N 15,99 Funnet: C 64,96; ll 5,22; N 15,75. infall 5,5-11is(4-1netoxifenvl)-2-(l-nietvl-lll-tetrazol-5-vl)penta-2,4-dienal En lösning av 3,3-1)is(4-metoxifenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-jy'l)propenal (1,7 IH) g; 4,80 imnol) i hensen (100 ml) behandlades med trifenylfosforanylídenacet- aldehyfd ( 1,55 g; 5,1 inmol) och återloppskokades under 3 timmar. Lösningsmedlet avlaggiiarles genom indunst-ni lig och :iterstoden renades genom kromatografi med 30"? lCLUAc-hexan som elueringsinedel för att ge den i rubriken angivna före- iiingoii som ett gult skum (1,35 g; 74%). 31 10 .'10 504 553 37 1113111111 61/6 = 377 1111- 11v1+111*; 111 11111111 vnmx; 1673, 1390, 1310 11111, 111 191111111; 9,32111,.1 = 76117,, 1111, 7,33111,.1 = 14,2 112, 1111, 7,23 (11, J = 3,3 112, 1111, 7,00 (11, .1 = 9,3 117,, 1111, 6,36 (11, J = 9,2 117,, 1111, 670111, J = 3,9 112, 1111, 3,39 (1111, .1 = 7,6111.,.1' = 137112, 1111, 3,91 (s, 3111, 3,73 (s, 31-11, 3,30 (s, 31-11 1111111; '3131911111111 192,69, 161,40, 160,97, 137,91, 133,29, 149,41, 133,90, 132,77, 19.229, 132,00, 1:11,71, 131,63, 131,23, 130,31, 117,21, 114,13, 114,12, 33,49, :"15,32,f3f3,01 ppm.
Exeln el 54 Etyl-(El-Qß-bís(4-metoxifenvU-ö-hvdroxi-S-(l-n1etvl-1H-tetrazol-ö-VD- 3-oxonona-6 8-dienoat Etylacetoacetat (825 gel; 842 mg; 6,48 inmol) sattes till en suspension av Nall (206 mg; SQÛÉ-ig dispersion; 6,86 11111101) i torr THF (20 ml) vid 0°C ocl1 den 1111113110 blandningen onirördes vid 0°C under 10 minuter. En lösning av n- hutyllitiiun (2,7 ml av en 2,5M lösning i hexan; 6,75 mmol) tillsattes och bland- iiingen oinriàrrles 10 minuter vid 0°C. En lösning av aldehyden (1,3 g; 3,46 mmol) (fra1nställcl i Exempel 53) i torr 'FHF (20 ml) tillsattes och blandningen omrördes 15 minuter vid UOC. Efter det att 2N HCl hade tillsatts för att avbryta reaktionen nvlíigsiinrles liïsnirigsmedlet genom indunstning. Äterstoden späddes med vatten (S11) ml) och extraherades ined EtOAc (2x20 ml) och de sammanslagna organiska skikien torkades (IVIgSO4) och indunstades. Återstoden renades genom kromato- graf ined 40% EtOAc-hexan som el ueringsmedel för att ge den i rubriken angivna föreningen som ett gult skum (l,165 g; 66%).
IR (KBr) vumx: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm'1; 111 111111111; 730-6601111, 9111, 3271111111 = 6,1 112,11” = 13,9 112, 1111, 4,63 (br IH), 4,14 ((1,1) = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 31-1), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (s, 211), 3,17 (br s, IH), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 3H) ppm; WC NMR 15: 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, lfš1,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, fš-'š,:"16, 14,09 ppm.
E-*LIHILLÉ Etvl-(ï )-(E)-ersftro-9,9-b is(4-111etoxifenVl)-3.5-(11hvdroxi-S- Ll-inetsfl-lII-tetrazol-5-vl)-nona-6,8-dienoat En lösning av ß-ketoestern (1 g; 1,97 mmol) (framställd i Exempel 54) i torr 'HIF 150 ml) och metanol (300 111) lnehaiiillarles med en lösning av trietylboran 504 553 58 (2,.15 ml 1l\/1 i '1'11F) och blandningen omrördes vid 23°C under 1 timme. Lös- ningen kylcles till -78°C och behandlades med Nal3114 (110 mg; 2,92 mrnol). Efter 1 tiinnwe vid -78°C avbröts reaktionen med 2N 1~ICl och lösningsmedlet avlägs- 0 nades genom indunstning. Aterstoden späddes med vatten och extraherades med 11:] ELOAc (f1x30 ml). De sainmanslagna organiska extrakten torkades (MgSO4) och inflnnstades. Återstoden renades genom kromatograñ för att ge den i rubriken angivna föreningen som en ljus olja (136 mg). 111110111 ~,n_,_x;8480181~1, 1780, 1710, 1610, 1810 cnfl. lll NMR ö; 7,70-6,50 (m, 911), 5,80 (dd, 111), 4,45 (br, 111), 4,15 (q, 211), 3,85 _10 (s, 311), 3,72 (s, 311), 3,50 (s, 311), 2,45 (m, 211), 1,55 (m, 211), 1,26 (t, 31-1) ppm; 131381111118: 172,88, 160,18, 189,29, 184,82, 148,92, 188,84,186,19, 182,81, 1.32,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 11.390, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18. _ 15 Exemgel 56 Natriu1n-{ :¿(E)-ervtro-9,9-bis(4-n1etoxifenvl)-3.5-dihvdroxi-8- (l-xnetvl-lH-tetrazol-ö-VD-nona-Gß-dienoatdihydrat En lösning av estern (95 mg; 0,196 mmol) (framställd i Exempel 55)i etanol (_15 ml) behandlades med lN NaOH-lösning (196111) och blandningen omrördes 1 20 tinnno vid 2300. Liäsníngsrnedlet avlägsnades genom indunstning och återstoden löstes i vatten (2 ml) och frystorkades för att ge den i rubriken angivna före- ningen som ett brunt pulver (95 mg; 10(_)f/¿); smp. 175-180°C. 1110031) L-nlnx; 8400 (br), 1600, 1878, 1810 crrfl, 1111911111 031180-1161 8; 170-668118, 911), 6,88 ((1,8 = 18,8 Hz, 111), 80811111, 25 J = 5,6 112,41' = 15,7 Hz, 1171), 4,14 (br, 111), 3,75 (s, 3171), 3,67 (S, 3H), 3,66 (s, 3171), 2,10-1,80 (br, 2171), 1,50-1,20 (br, 211) ppm; 130 NMR 101180-1161 a; 189,28, 188,80, 188,78, 188,18, 182,78, 181,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34. 30 Anal. Beräknat för C251I27NaN4O6.21-12O: Ü 55,76; 115,81; N 10,41 Fnnnet; C 54,43; 11 5,04; N 8,15
Claims (10)
1. Föreningar med formeln van RI och R4 vardera är väte, halogen, C1_4-alkyl, C1_ 4-a1koxi eller trifluor- metyl; R2, 123, R5 och RS vardera ar vara, halogen, cwanryl anar c1_ él-alkaxi; B är väte, CLe-alkoxikarbonyl eller CH2Y; Y är väte, hydroxyl eller X; och X är brom, klor eller jod.
2. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade av att B är väte.
3. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade av att B är CLG-alkoxikarbonyl.
4. Föreningar. enligt krav 1, kännetecknade av formeln RS R*° RS RB CH2-Y \ R 2 N -CH 3 RI \ 10 15 20 504 553 60 van RI och R4 vardera är väte, halogen, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxi eller trifluor- metyl; Rz, H3, Rs och Rs vardera är väte, halogen, C1_4-alkyl eller C1_4-a1koxi; Y är väte, hydroxyl eller X; och X är brom, klor eller jod.
5. Föreningar enligt krav 4, kännetecknade av att Y är väte.
6. Föreningar enligt krav 4, kännetecknade av att Y är hydroxyl.
7. Föreningar enligt krav 4, kännetecknade av att Y är brom.
8. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade av att de utgörs av 1,1-bis-(4-fluorfeny1)-2-(l-metyl- lH-tetrazol-â-yb-1-propen, _ 3,3-bis-(4-fluorfenyl)- 1-brom-2-( l-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propen, 3,3-bis-(4~fluorfenyl)-2-(l-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenol, 1,1-bis-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-S-ybeten, 1, 1-bis-(2,4-dimetylfenyl)-2-( l-metyl- lH-tetrazol-ö-yheten, 1, l-bis-(4-fluor-ß-metylfenyb-2-( l-metyl- lH-tetrazol-S-yheten, 1, 1-bis-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten, 1, 1-bis-(2-fluor-Ä-metylfenyD-Zl l-metyl- lH-tetrazol-S-yheten, etyl-3,3-bis-(4-fluorfenyl)-2~(l-metyl-1H-tetrazo1-5-yl)-2-propenoat, 1-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-l-fenyleten, 2,2-difenyl-1-(l-metyl-lH-tetrazol-ä-ybeten, eller 2,2-bis-(4-metoxífenyl)- 1-( l-metyl-lH-tetrazol-ö-ybeten.
9. Förfarande for framställning av en förening enligt krav 1 med formeln m 504 553 (F) (Ia, b, c, d och e) van Rl och R4 vardera är väte, halogen, C1_4-a1kyl, CIIA-alkoxi eller trífluor- 5 metyl; RZ, R3, R5 och RS vardera är väte, halogen, C1_4-alkyl eller CIA-alkoxi; B är väte, CLö-alkoxikarbonyl eller CH2Y; Y är väte, hydroxyl eller X; och X är brom, klor eller jod, 10 kännetecknat av att man (a) omsätter en substituerad eller osubstituerad bensofenon med formeln PG* RI* (V) vari RI, RZ, H3, R4, H5 och Rs har ovan angivna betydelser, med en förening med formeln 504 553 62 R B (VI) N / 3 L :___ n; vari Rs är väte, CLG-alkoxikarbonyl eller metyl, för framställning av en förening med formeln VII RS R“ Ra R; OH R B (VII) RZ N / CH R _ 3 t :il 5 (b) dehydratiserar produkten från steg (a) för framställning av en förening med formeln P, där Bs är väte, CLö-alkoxikarbonyl eller metyl, (c) omsätter produkten från (b), vari H8 är metyl, med en N-halogensuccinimid i närvaro av en katalysator för framställning av en förening med formeln I', vari RB är menyihaiid, och 10 (d) omsätter produkten från (b), vari R8 är en CZ-alkoxikarbonyl, med ett reduktionsmedel i ett icke reducerbart inert lösningsmedel för framställning av en förening med formeln I', vari H8 är CH2OH.
10. Förfarande för framställning av föreningar med formlerna 10 se, 504 553 (Ha) oR7 (Hb) van Rl och R4 vardera är väte, halogen, CL 4-alky1, C1_4-a1koxi eller trífluor- - metyl; Rz, R3, R5 och Rs vardera är väte, halogen, C1_4-alky1 eller C1_4-a1koxi; n är 1; och R7 är väte, en hydrolyserbar estergrupp eller en katjon for bild- ning av ett ogíftígt farmaceutiskt godtagbart salt, kännetecknat av att man (a) omsätter en förening med formeln 504 553 64 (Ie) CHZBI' vari RI, H2, R3, H4, Rs och H6 har ovan angivna betydelser, med antingen en trifenylfosfin för framställning av ett fosfoniumsalt med formeln RÖ Rll e cuz-Pš-RU xe \Rl l CH3 RI 5 vari Ru är substifuerad eller osubstituerad fenyl, eller ett fosfit för framställning av ett fosfonat med formelnJ RS RB o II (Ig) CH2__P _-(oR1 °) RZ ca; 10 15 os 5 0 4 5 5 3 vari Rm är C1_4-alkyl, (b) omsätter den ena eller andra av produkterna från steg (a) med en aldehyd med formeln OR” OR” o oR° (XI) vari RQ är en hydrclyserbar estergrupp och E12 är t-butyldifenylsilyl, i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av en stark bas, (c) desilylerar produkten från (b) genom omsättning med ett desilylerings- medel i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en liten mängd organisk syra för framställning av en förening med formel IIa, vari H7 är en lätt hydrclyserbar estergrupp, (d) spjälkar R7-esterfunktionen genom bashydrolys i ett organiskt lösnings- medel för framställning av en förening med formel IIa, vari R7 är o'M+, vari M+ är en katjon, (e) surgör produkten från (d) för framställning av en förening med formel IIa, vari R7 är väte, och (i) cykliserar produkten från (e) för framställning av en förening med formel Ha genom aktivering av karboxylgruppen med en karbodiimid i ett inert orga- niskt lösningsmedel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8800637D0 SE8800637D0 (sv) | 1988-02-24 |
SE8800637L SE8800637L (sv) | 1988-08-26 |
SE504553C2 true SE504553C2 (sv) | 1997-03-03 |
Family
ID=26691250
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8800637A SE504553C2 (sv) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Mellanprodukter och förfaranden för framställning av antihyperkolesterolemiska tetrazolföreningar |
SE9300977A SE512485C2 (sv) | 1987-02-25 | 1993-03-24 | Förfarande för framställning av mellanprodukter avsedda för framställning av antihyperkolesterolemiska medel |
SE9300976A SE503201C2 (sv) | 1987-02-25 | 1993-03-24 | Tetrazol mellanprodukter för användning för framställning av nya inhibitorer för enzymet HMG-CoA-reduktas |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9300977A SE512485C2 (sv) | 1987-02-25 | 1993-03-24 | Förfarande för framställning av mellanprodukter avsedda för framställning av antihyperkolesterolemiska medel |
SE9300976A SE503201C2 (sv) | 1987-02-25 | 1993-03-24 | Tetrazol mellanprodukter för användning för framställning av nya inhibitorer för enzymet HMG-CoA-reduktas |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4898949A (sv) |
JP (1) | JP2603284B2 (sv) |
KR (1) | KR960007167B1 (sv) |
CN (1) | CN1030077C (sv) |
AT (1) | AT395588B (sv) |
AU (1) | AU610562B2 (sv) |
BE (1) | BE1002115A3 (sv) |
CA (1) | CA1328269C (sv) |
CH (1) | CH678182A5 (sv) |
DE (1) | DE3805789C2 (sv) |
DK (2) | DK97388A (sv) |
ES (1) | ES2009547A6 (sv) |
FI (1) | FI96600C (sv) |
FR (1) | FR2611201B1 (sv) |
GB (1) | GB2202845B (sv) |
GR (1) | GR1000473B (sv) |
HU (3) | HU201534B (sv) |
IE (1) | IE61608B1 (sv) |
IT (1) | IT1216752B (sv) |
LU (1) | LU87143A1 (sv) |
MY (1) | MY102290A (sv) |
NL (1) | NL8800468A (sv) |
NO (1) | NO178432C (sv) |
NZ (1) | NZ223621A (sv) |
PT (1) | PT86821B (sv) |
SE (3) | SE504553C2 (sv) |
YU (1) | YU46781B (sv) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
FI94339C (sv) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbar /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorfenyl)- , -dihydroxi-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-/(fenylamino)karbonyl/-1H-pyrrol-1-heptansyra och farmaceutiskt användbara salter därav |
US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4160100A (en) * | 1973-03-23 | 1979-07-03 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
US4013647A (en) * | 1976-03-23 | 1977-03-22 | American Home Products Corporation | Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives |
JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
US4567289A (en) * | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
EP0068038B1 (en) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same |
HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
GR81711B (sv) * | 1983-01-24 | 1984-12-12 | Sandoz Ag | |
US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
HU198711B (en) * | 1984-06-22 | 1989-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing mevalolacton, derivatives and pyrazol analogues and pharmaceutical composition containing them |
US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
US4621099A (en) * | 1985-09-23 | 1986-11-04 | Usv Pharmaceutical Corporation | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
AU601264B2 (en) * | 1987-02-25 | 1990-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/151,512 patent/US4898949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 ES ES8800533A patent/ES2009547A6/es not_active Expired
- 1988-02-24 GB GB8804281A patent/GB2202845B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 NL NL8800468A patent/NL8800468A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 SE SE8800637A patent/SE504553C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IE IE50288A patent/IE61608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU895133A patent/HU201534B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AT AT0046088A patent/AT395588B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 KR KR1019880001915A patent/KR960007167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 GR GR880100100A patent/GR1000473B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU88885A patent/HU201532B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 MY MYPI88000180A patent/MY102290A/en unknown
- 1988-02-24 DK DK097388A patent/DK97388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 DE DE3805789A patent/DE3805789C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 NZ NZ223621A patent/NZ223621A/en unknown
- 1988-02-24 IT IT8819526A patent/IT1216752B/it active
- 1988-02-24 FI FI880868A patent/FI96600C/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 JP JP63041828A patent/JP2603284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 CH CH691/88A patent/CH678182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU895124A patent/HU201533B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 PT PT86821A patent/PT86821B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AU AU12132/88A patent/AU610562B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 NO NO880802A patent/NO178432C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 FR FR888802212A patent/FR2611201B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 CA CA000559671A patent/CA1328269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-25 LU LU87143A patent/LU87143A1/fr unknown
- 1988-02-25 BE BE8800219A patent/BE1002115A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 YU YU36488A patent/YU46781B/sh unknown
-
1992
- 1992-10-20 CN CN92111551A patent/CN1030077C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-24 SE SE9300977A patent/SE512485C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 SE SE9300976A patent/SE503201C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 DK DK113897A patent/DK113897A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4950675A (en) | Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis | |
FR3037957A1 (sv) | ||
DK174822B1 (da) | Antihypercholesterolæmiske tetrazolforbindelser, mellemprodukter og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
TW200812998A (en) | Substituted chromanol derivatives and their use | |
US4551452A (en) | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor | |
FR2615516A1 (fr) | Inhibiteurs de la hmg-coa reductase, contenant du phosphore, nouveaux intermediaires de ces inhibiteurs et procede pour leur preparation | |
PT92945B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acido benzociclo-alcenil-dihidroxi-alcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US3707474A (en) | Certain 4-(4-pyridyl)-5-hydroxy-coumarin intermediates | |
HU202502B (en) | Process for producing new 3,5-dihydroxi-carboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparatives containing these compounds | |
SE504553C2 (sv) | Mellanprodukter och förfaranden för framställning av antihyperkolesterolemiska tetrazolföreningar | |
JPH08501794A (ja) | 抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸 | |
IE55484B1 (en) | Dithio compounds,pharmaceutical preparations containing them and their use | |
JPS60500015A (ja) | メバロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法およびこれらを含有する製薬学的組成物 | |
CA1294284C (en) | 3-demethylmevalonic acid derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical products based on these compounds, their use and intermediates | |
HUT62894A (en) | Process for producing azabenzimidazoles suitable for treating asthma, arthritis and similar diseases, as well as pharmaceuticql compositions comprising same | |
SE437023B (sv) | Nya pyridiner och pyrimidiner med antiinflammatorisk och immunoregulatorisk verkan | |
JPH0273074A (ja) | 抗過コレステロール血症テトラゾール―1―イル化合物 | |
HU204520B (en) | Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2008131635A1 (fr) | Dérivés phosphonates de nucléosides acycliques et leurs utilisation médicale | |
RU2022964C1 (ru) | Производные пиразоло(3,4-b)пиридина | |
CS221844B2 (en) | Method of making the 5-substituted dialuric acids | |
AU601264B2 (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
HUT50810A (en) | Process for producing phenylalkyl thiophene derivatives | |
FI96602B (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tetrazolderivat | |
JPH07138269A (ja) | デオキシシクリトール誘導体、それらの製造方法および薬剤におけるそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |