PT92945B - Processo para a preparacao de derivados de acido benzociclo-alcenil-dihidroxi-alcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição
A presente invenção refere-se a novos derivados de ácidos benzocicloalcenil dihidroxi alcanóicos, processos para a preparação destes compostos e de composições farmacêuticas que os contem.
6SP
Sabe-se que certos derivados do ácido dihidroxi-3,5-metil-3-pentanóico, conhecido como ácido mevalónico são inibidores da enzima hidroxi-3-metil-3-glutaril coenzima A redutase, responsável pela biossintese do colesterol fccf. SINGER e col., Proc. Soc. Bxper. Bio.
Med., 10 2, 275, 1959)
Mais recentemente, foi proposto um conposto derivado do ácido mevaiónico designado por Lovasta ti nn a, antigamente designado por “Mevinolina, como ingrediente activo de composições farmacêuticas utilizáveis no tratamento das hipercloesterolemias, (cf. Patente US 4231938 da Sociedade Merck).
Descobriu—se actualmente, de modo furtuito, que novos derivados de ácidos benzecicloalcenil dihidroxi alcanóicos sSo dotados de propriedades hipocolesterolemicas antitrombóticas e antifúngicas.
A invençSo refere-se mais particularmente a compostos com a fórmula 1, numerada para permitir ama melhor compreenslo da invençSo e a título de exeoplo unicamente como indicado.
COR na qual X representa uma cadeia metileno -CH2-, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.
R1 * R2* que P°^ettl idênticos eu diferentes, representam átomos de hidrogénio ou radicais alqoi- 2 - A
BAD ORIG’N”
I
lo com 1 a 3 átomos de carbono, e Rj podem também formar em conjunto uma cadeia alcileno -{CH2)n-, opcionalmente substituída simetricamente por um ou dois radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e em que o número de cadela n pode ser igual a 4 ou 5.
Rg e R4 que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo (flúor, cloro ou bromo), radicais trifluorometilo, N, N—dial— quilamino com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo mm 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquil tio com 1 a 3 átomos de carbono, ou fenilo eventualmente substituído com dois substituintes no máximo que podem ser iguais ou diferentes e representar radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, ou átomos de halogéneo (flúor ou cloro), com a condição de que quando um dos substituintes Rg ou R^ representa os radicais trifluorometilo, N, N-dialquilamino, fenilo ou fenilo substituído, ele se encontra na parte superior nas posiçOes 3·, 4· ou 5‘ (meta ou para) de acordo com a fórmula leo outro substituinte representa um átomo de hidrogénio.
R^ e Rg que podam ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo (flúor, cloro ou bromo), radicais trifluorometilo, alquilo com 1 a 3 átomos de c arbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, um radical fenilo opcionalmente substituído com dois substituintes no máximo gue podem ser iguais ou diferentes e representar radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alooxi com 1 a 3 átomos de carbono, átomos de halogéneo (cloro ou flúor) com a condição de que quando um dos substituintes Rg ou Rg representar radicais trifluorometilo, fenilo ou fenilo substituído, ele se encontrar na parte superior 6 ou 7, de acordo com a fórmula leo outro substituinte designa um átomo de hidrogénio.
Oa substituintes Rg e R4 respectivamente R_ e R, podem também formar em conjunto, com a condi□ o ção de serem em dois picos superiores contíguos, os di-radicais dietileno, alcileno, ou alcilenodioxi, respectivamente com as fórmulas -CHCH-CH«CH-, -(CH~) -, -O(CH_) O—,
4& tu Z* £✓ nos quais m pode ser igual a 3 ou 4 e p igual a 1 ou 2, com a condição de que quando Rg e R4, respectivamente Rg e Rg formam um di-radical alcilenodioxi, este está ligado aos picos 3‘ e 4* ou 4· e 5' respectivamente aos picos 6 e 7 de acordo com a fórmula 1»
Os substituintes R? e RQ representam cada um átomos de hidrogénio ou formam em conjunto com a ligação C—C existentes, uma dupla ligação com a geometria trans (E).
Os substituintes Rg e representam cada um, um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um resíduo dialquilmetileno com 1 a 3 átomos de carbono.
R11 P°de r'Pre3entar urn radical hidroxilo, caso em que os compostos com a fórmula 1 3ão ácidos carboxilicos, na forma livre.
Os compostos com a fórmula 1 podem também ser obtidos sob a forma de ésteres e amidas que fazem igualmente parte da invenção.
São particularmente preferidos os ésteres e amidas, fisiologicamente aceitáveis, com a fórmula 1, na qual o substituinte R^ representa radicais alaoxi com 1 a 4 átomos de carbono, benziloxi, alquilamino ou í7, N-dialquilamino com 1 a 3 átomos de carbono, imino com 4 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino com 3 a 6 átomos de carbono ou radicais amino ou benzilamino.
bad original O
Os compostos com a fórmula 1 sob a forma de sais, isto é na fórmula em que o substituinte R^ representa um resíduo com a fórmula -OM na qual M designa um catião farmaceuticamente aceitável, fazem igualmente parte da invençSo; de entre estes são mais particularmente preferidos os sais õb sódio, potássio, magnésio e amónio·
Os compostos com a fórmula 1 podem existir com a forma de 6-lactonas, quando o substituinte R^ forma com o substituinte Rg uma ligação simples; os compostos com a formula 1 sob a forma de â -lactona f azem igualmente parte da invenção.
De acordo com uma forma preferida da invenção, esta tem por objecto os compostos com a fórmula 1 na qual os substituintes e R2 são idênticos ou formam uma cadeia alquileno -(CH9) não substituída em que o número n de cadeias e igual a 4 ou 5.
Uma significação particular dos substituintes Rj, e Rj guando eles representam radicai3 alquilo com 1 a 3 átomos de carbono é por exemplo metilo.
tuintes R e R exemplo 4.
Utn valor particular de n quando os substiformam uma cadeia alquileno, - (CH ) é por 2 n
As significações particulares para um e outro dos substituintes R3 e R4 são dadas apenas como exemplo.
- quando representa um átomo de halogéneo cloro.
fluor ou.
- quando representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ; metilo ou etilo,
- quando representa um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono : metoxi ou etoxi,
- quando representa um radical fenilo substituido ( fenilo substituido em para com um átomo de flúor, por um radical metilo ou metoxi.
Utn valor particular de ra quando os substituintes R- e R. formara um âi-radical - (CH_) - e como exemo i m pio 4.
Um valor particular de p quando os substituintes e R4 formam um di-radical alcilenodioxi -O (CH^ÍpC* é por exemplo 1.
Os valores particularmente adequados dos radicais R^ e R^ são, por exemplo realizados quando e R^ representam radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e/ou átomos de halogéneo, ou um átomo de halogéneo e um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono; quando um dos substituintes R^ ou R^ é um átomo de halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical alquiltio com 1 a 3 átomo3 de carbono e o outro representa um átomo de hidrogénio.
Os valores adequados específicos dos radicais R^ e R^ são, por exemplo realizados, quando representam radicais metilo na posição 3' e 5’, um átomo de fluor na posição 4’ e um radical metilo na posição 3', átomos de fluor na posição 3· e 4·, um átomo de fluor na posição 3' ou 4' e um átomo de hidrogénio, um radical metilo ou etilo.na posição 4’ e um átomo de hidrogénio, um radical metoxi na posição 3* ou 4· e um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro na posição 3’ ou 4· e um átomo de hidrogénio, ou átomos de hidrogénio.
uma significação particular para qualquer dos substituintes β Rg é, como exemplo,
- quando representa um átomo de halogéneo s fluor ou cloro.
- quando representa ora radical alguilo com 1 a 3 átomos de carbono x metilo,
- quando representa um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono x metoxi,
- quando representa um radical fenilo substituido t um radical fenilo substituido em para cora um átomo de fluor ou de cloro ou por um radical metoxi.
Um valor particular de m quando os aubetituintes R^ θ R- formam em conjunto uma cadeia alquileno -(Ci^),,,” é P°r exemplo o valor 4.
Um valor particular de ρ quando os substituintes R^ e R& formam em conjunto uma cadeia alcilenodioxi-O (CHO) O- é o valor 1.
p
Os exemplos particularmente adequados dos radicais e são realizados, per exemplo, quando eles representam átomos de halogéneo (fluor, cloro, bromo), radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou quando um dos substituintes R5 e R6 representa um átomo de hidrogénio que pode ser fluor, cloro ou bromo, ou representa um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e o outro substituinte representa um átomo de hidrogénio.
Os exemplos adequados especificos dos radicais R^ e s3o, por exemplo, realizados quando eles representam radicais metilo nas posições 5 e 7, um átomo de cloro na posiç3o õ e um átomo de hidrogénio,um radical metoxi em posícao 6 e um átomo de hidrogénio, um átomo de fluor na posiçSo 6 ou 7 e um átomo de hidrogénio, um radical metilo na poeiçSo 6 ou 7 e um átomo de hidrogénio, um radical fluoro-4-fenilo na posiçSo 6 ou 7 e am átomo de hidrogénio, ou
dois átomos de hidrogénio.
Uma s ignificaçSo particular dos substituintes Rg e quando eles formam residuo alquilmetileno é por exemplo dimetilmetileno.
As significações particulares do substituinte Rj^ são, a título unicamente de exemplo,
- quando ele representa um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono? metoxi ou etoxi;
- guando ele representa um radical alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono : metilamino. etilamino ou isopropilamino;
- quando ele representa um radical N, N-dialquilamino com 1 a 3 átomos de carbono ι dietilamino?
- quando ele representa um radical iraino com 4 ou 6 átomos de carbono t pirrolidino.
Os coaçostos com a fórmula 1 na qual os substituintes R? e Εθ formam em conjunto uma ligação são preferidos aos compostos com a fórmula 1 correspondentes era que os substituintes R^ e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio·
Sendo o restante igual· os compostos com a fórmula 1, na qual os substituintes Rg e R representam cada um um átomo de hidrogénio são preferidos aos compostos em que os substituintes Rg e Rjq formam um resíduo dialquilmetileno.
Sendo o restante igual, os compostos com a fórmula 1 não lactóiicos são preferidos aos compostos
-lactónicos.
De entre os compostos com a fórmula 1 não lactónicos, os ésteres, as amidas e os sais são geralmente preferidos aos ácidos livres.
Sendo o restante igual, os estereoisómeros eritos são preferidos aos estereoisómeros treo (os termos eritro e treo fazem referencia à orientação relativa dos grupos 0Rg e 0R^Q).
De entre os compostos 5 -lactónicos com a fórmula 1, os estereoisómeros trans são preferidos aos estereoisómeros c?s (os termos cis e trans reportam-se às posições relativas axiais ou equatoriais dos dois substituintes do anel de £> -lactona).
Os grupos específicos de compostos da invençSo que são particularmente preferidos, compreendem os compostos com a fórmula 1 na quais
A) X representa átomos de oxigénio ou de enxofre ou um radical metileno, R^ e R2 representam cada um um radical metilo ou formam em conjunto um radical tetrametileno -(CH2)4-, apenas um dos radicais Rg e R^ respectivamente Rg ou Rg representam um átomo de hidrogénio, R? e Rg formam em conjunto uma ligação e Rg e R^o representam cada um um átomo-de hidrogénio.
3) x, R·,. R2» R7» r8» Rg e Rj,q tem as significações dadas imediatamente acima em A), um dos substituintes Rg e R^ representam um átomo de hidrogénio e o outro um átomo de fluor ou de cloro, e apenas um dos substituintes R5 ou Rg representam um átomo de hidrogénio.
C) X, Rx, R2# r7< Rg* Rg θ r10 tem as significações que acabaram de ser definidas acima em A), um dos substi9
BAD ORIGINAL
D)
E)
F)
tuintes R3 e R4 é ura átomo de hidrogénio e o outro representa ura átomo de fluor ou de cloro* e cada um dos dois substituintes R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio.
X, R , R^» R?» Rg e Rj0 tem as significações particulares definidas em A), os dois substituintes r3 e R4 s^° átomos de hidrogénio e apenas um dos radicais Rg e Rg representa um átomo de hidrogénio.
X* R3* R4* R , Rg* R7, Rg, Rg, Rlo tem as significações definidas acima em C) e R-j. e R2 formam em conjunto um radical tetramefcfeno -((ϊήβ
X, Rj, R2» R7» Rq« Rg» R1o tem as significações indicadas imediatamente acima em e) e cada, um dos substituintes Rg» R4» Rg e Rg representa um átomo de hidrogénio.
Cada composto com a fórmula 1 contém pelo menos dois centros de assimetria gue são os dois átomos de carbono portadores dos resíduos ORg e 0R^Q, guando os substituintes Rg e representam cada um um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um resíduo dialquilmetileno ou são então o carbono de hidroxilado e o carbono terciário situado na posição alfa do átomo de oxigénio intracíclico qlando os substituintes Rg e R formam em conj unto uma ligação.
Resulta daqui que cada composto, ácido livre, éster, amida, sal ou £-lactona, representado pela formula 1 podem existir sob a forma de pelo menos quatro estereoisómeros, dois a dois diastereoisómeros, designados utilizando as notações de configuração habituais R e S por
RR, SS, RS e SR ou sob a forma de misturas de racematos dias— tereoisómeros, RR-SS e RS-SR.
igu3lmente parte da invenção.
Os compostos com a fórmula 1 podem conter pelo menos dois centros de assimetria, nomeadamente guando os substituintes e são diferentes, o gue produz estereoisómeros suplementares gue fazem também parte da invenção.
Sstá na competência normal do especialista separar ou sintetizar uma forma opticamente activa de um composto com a fórmula 1, por exemplo por desdobramento de um racetnato ou por síntese à partida de um composto opticamente activo e determinar as propriedades biológicas dos isómeros assim preparados de acordo com os ensaios a seguir descritos.
For éster e amida fisiologicamente aceitáveis. pretende-se significar um éster ou uma amida de um composto de acordo com a invenção, que quando é hidrolisado nas condições fisiológicas, produz nessas condições um álcool ou uma amina fisiologicamente aceitáveis, isto é não toxicas para as doees pretendidas.
Feio termo alquilo pretende-se signifi-> car um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, derivado do alcano correspondente por supressão de um átomo de hidrogénio.
Pelo termo alcoxi pretende-se significar um radical alquilo tal como definido acima, ligado à molécula mãe por um lado de oxigénio.
- 11 Pelo termo alquilamino pretende-se designar um átomo de azoto substituido por um átomo de hidrogénio e por um radical alquilo tal como definido acima, sendo a valência livre utilizada para estabelecer a ligação com a
molécula mSe
Pelo termo N, N-dialquilamino pretende-se designar um radical alquilamino como acima definido em que o átomo de hidrogénio é substituído por um radical alquilo, como acima definido.
Pelo termo imino pretende-se designar um radical dialquilamino, tal como definido em que os dois radicais alquilo formam em conjunto um radical alciiene.
A expressão dialquil... com a x átomos de carbono significa que cada um dos dois radicais alquilo constituiddo o resíduo de alquilo pode conter independentemente 1 a x átomos de carbono.
Como compostos específicos da invenção podem-se citar, a título de apenas exemplo, os seguintes com** postos em que as fórmulas desenvolvidas são dadas nos desenhos anexos:
Composto n# 1 j (+,-)-6E-eritro—((fluoro-* -4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-2,1*-ciclopent11)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano—6—oato de etilo.
Composto ηβ 2 : (+,-)-6H-Eritro-(dihidro-* -1,2-dimetil-2,2-fenil-4-naftil-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano— —6—oato de metilo.
Composto η® 3 : (+,-)-6H-Sritro-(cloro— -4-fenil)-4-dimetil-2,2-2H-benzotiapirano-3-il)-7-dihidroxi-3,5—heptano-6-oato de metilo.
Composto ηβ 4 : (+,-)-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro{2H-benzopirano-l-2,1*-ciclopentil)-3)-7-dihidrorxi-3, 5-heptanoato de etilo.
Composto η® 5 x (+,-)-6E-Eritro-((fluoro— -4-fenil)-4-spiro (Zl-benzopirano-1-2,1 '-ciclopentil)-3 )-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de sódio.
Composto n® 6 x (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 *-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-beptano-6-oato de benzilo.
Composto n® 7 s (+,-)-65-Eritro—((fluoro— -4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1·-ciclopentil)-3)-7-dihldroxi-3,5 —N—metilheptano—6—amida.
Composto n® 8 x (+,-)-Trans-(lE-( (fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-(2,1*-ciclopentil)-3)-2-etenil)-6-hidroxi-4-tetrahidro-3,4, 5,6-piranona-2.
Composto n® 9 x (+,-)-Trans-hidroxi-4— -tetrahidro-3,4,5,6-(((fluoro—4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-2,1*-ciclopentil)-3)-2-etil)-6-piranona-2.
Composto n® 10 x (+,—)—Eritro—((fluoro—4— -fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-(2,1•-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5—heptanoato de sódio.
Composto n® 11 t (+,-)-((lE-((fluoro-4—
-fenil)-4-epiro (2H-benzopirano-l- (2,1 '-ciclopentil)-3 )-2-etenil)-6-dimetil-2,2-dioxano-l,3-11-4)acetato de etilo.
Coinposto n® 12 x (+,-)-6E-Eritro-dihidroxl-3, 5- (fenil-4-spiro (2H-benzoplrano-l-2,1 •-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de etilo.
Composto n® 13 x (+,-)-6E-Eritro-((etil-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-(2,1‘-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-hepteao-6-oato de etilo.
.'.'il;.· Composto ns 14 í (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5- (raetil-6-fenil-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 ’-ciclopentil) -3 )-heptano-6-oato de etilo.
Composto nfl X§ x (+,-)-6E-Eritro-(fluoro-7-fenil-4-3piro (2H-benzopirano-1-2,1'-ciclopentil)-3_7dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de mátilo.
Composto nfi 16 i (+,-)-6E—Eritro—dihidroxi-3,5-(metil-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano—1-2,1'-ciclopentil)3)-7-heptano-6-oato de etilo.
Composto na 17 : (+,-)-6E-Eritro—((fluoro-3-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2, 1 ‘-ciclopentiD-3)-7-dihidroxi-3, 5-heptano-6-eato de etilo.
Composto na 18 : (+,-)-6E-Eritro-dihidr xi-3, 5((metáxi-4—fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclopentilo )-3)- 7-hept ano- 6-oato de etilo.
Exemplo na 19 « (+,-)-6E-Eritro-((cloro— 4— fenil )-4—spiro(2H-benzopirano-l-(2,1'-ci clopentil)—3 )-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de etilo.
Composto nfl 20 i (+,—)—6E—Erltro-dihidro— xi-3, 5- ((naftil-l)-4-epiro (2H-benzopirano-l-2,1 ‘-ciclopentil) -3)-7-beptano-6-oato de etilo.
Composto na 21 * (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5- ((dimetil-3, 5-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 ·-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de etilo.
Composto na 22 ι (+,-)-6E-Er±tro—((fluo— ro-4-fenil)-4-dimetil-5, 7-spiro(2H-benzopirano-1-2,1’-ciclopentil)-3)-7-bih±droxi-3,5-heptano—6-oato de metilo.
Composto n« 23 : (+,-)-6E-Eritro-((etoxi—4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1*-ciclopentil)-3)-7-dihidroxí-3,5-heptano-6-oato de metilo.
Composto nfi 24 t (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-((isoprop±ioxi-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-2, l‘-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de metilo.
Composto n° 25 x (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-metoxi-6-spiro(2H-benzopirano-l-2,1’-clclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de metilo.
Composto nfi 26 x (+,-)-6H-Eritro-((trixluorometil-4-fenil)-4-spiro(2B-benzopirano-1-2,l‘-ciclopentil)-3}-7-dih±droxi-3,5-heptano-6-oato de metilo.
Composto η» 27 x {+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-((n.pentiloxi-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 *-ciciopentil)-3)-7-heptano-6-oato de metilo.
Composto nfi 28 x (+,-)-6E-Eritro-((£luoro-4-fenii)-4-spiro(2H-nafto(b) pirano-1-2,1’-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano 6-oato de metilo.
Composto nfi 29 : (+,-)-6E-Eritro—dibidroxi-3,5—((metiltio—4—fenil)-4—spiro(2H—benzopirano—1-2,1‘-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de onetllo.
Composto nfi 30 t (+,-)-6E-Eritro-((terciobutil-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-(2,1‘-ciclopentil-3)-7-dihidroxi-3,5—heptano-6-oato de etilo.
Co «posto nfi 31 x (-t-,-)-6E-Eritro-(fluoro-4—fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclohexil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de etilo.
Composto ηβ 32 s (+,-)-6E-Eritro-((fluo·ro-4-f enil )-4-isopropilox i-7-spi.ro (2H-benzopirano-l-2,1 ·-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3, 5-heptano-6-oato de metilo.
Composto nfi 33 t (+,-)-6E-Eritro-((fluo·ro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclopentil)-3)-7-dibidroxi-3, 5-heptano-6-amida.
Composto n2 34 : (+, -)-6E-Eritro—
- ((fluoro-4-fenil)-4-spiro (2H-banzopirano-l-2,1 *-ciclopentil)-3)-7-dihidrox i-3, 5-N-isopropilheptano-6-amida.
Composto n2 35 : (+, - )-6E-Eritro-((bifenil-1,1‘-il-4)-4—spiro(2H-benzopirano—1-2,1’-ciclo— pentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-N, N-tetrametileno-heptano-6-amida.
Conçosto n2 36 s (+, )-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro (2H-benzopirano-1-2,1’-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-N-ciclohexilheptano-6-amida.
Composto n2 37 x (+,-)-6E-Eritro-N-benzil- ((fluoro-4-fenil)-4-spiro (2?:-benzopirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-araida.
Composto n2 38 : (+,-)-6E-Eritro-((etil-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)-7-dihidrcxi-3,5-heptano-6-oato de sódio.
Composto n2 39 x (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5- (metil-6—fenil-4— spiro (2H—benzopirano—1-2, 1 *-cicl< pentil)-3)-7-heptano-6-oato de sódio.
1BR 2 Composto n« 40 x (+,-)-6E-Eritro-di-bidroxi-3,5-((isopropil-4—fenilo)-4-spiro(2H—benzopirano-1-2,1‘-ciclopentil)—3)—7-heptano-6—oato de sódio.
Composto ηβ 41 ι (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5- (fenilo-4-spiro (2H-benzopirano-l-2,1 '-ciclopentii)-3)-7-heptano-6-oato de sódio.
Composto ηβ 42 : (+,-)-6E-Eritro-((cloro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,l*-ciclopentil)-3 )-7-díhidroxí-3, 5-keptar;o-6—oato de sódio.
Composto na 43 t {-t·,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5- (fenilo-4-2H-benzopirano-l-il-3 )-7-heptano-6-oato de etilo.
Composto n® 44 : (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-£enilo)-4-dimetil-2,2-2H-benzopirano-l-il-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de metilo.
Composto na 45 ι (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-i3opropil-2-2H-benzopirano-l-il-3)-7-dihidroxi—3,5—heptano—6—oato de etilo.
Composto na 46 j (+,-)-Trans-hidrox±-4-tetrahidro-3,4,5,6—(lE-fenil-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 '-ciclopentil)-3)-2-etenilo)-6-2H-piranona-2.
Composto ηβ 47 i (+,-)-Trans-(1E ((fluoro-4— fenil)-4-metoxí-6-spiro(2H-benzopirano—1-2,1'-ciclo— pentil)-3)-2-etenilo)-6-hidroxi-4-tetrahidro-3,4,5, 6-2H-plranona-2.
- 17 Composto ηδ 48 : (+,-)-Trans- (1E (dihidro--1,2-dimetil-2-fenil-4-naftil-3)-2-etenil)-6-hidroxi-4-tetrahidro—3,4,5,6—2H-piranona—2.
Composto na 49 s (+,-)—Trans-hidroxi-4-tetrahidro-3,4, 5, 6- (ΙΕ (2H—dimetil—2, 2-fenil-4—benzotiapira— ni 1-3 )-2-etenil) 6-2H-piranona-2.
Composto ηϊ 50 ι (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-(fenilo-4-spiro(dihidro-1, 2-naftaleno-2,1‘-ciclopenti1)-3)-7-heptano—6—oato de metilo.
Composto na 51 : (+,-)-6£-Eritro-((fluoro-4—fenil)-4-dihidro-l, 2—ditnetil-2, 2-naftil-3)-7-dihidroxi-3, 5-heptano-ó-oato de metilo.
Composto nfi 52 s (+, )-6E-Eritro-(díhidro—1« 2-dimetil-2, 2-fenil-4-naftil-3)-7-di'nidroxi-3, 5-heptano-6— -oato de metilo.
Oonqposto ns 53 : (+,-)-6E-Eritro- ((fluoro-4-fenil)-4-apiro(dihidro-1, 2-na ftaleno-2,1*-ciclopentil-3) -7-dihidroxi-3,5-heptano-ó-oato de metilo.
Oomposto η® 54 : (+,-)-6E-Eritro-((cloro-4-fenil)-4-spiro (dihidro-1,2-naftaleno-2,l’-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-ó-oato de metilo.
Composto ηβ 55 : (+,-)-6E-Eritro-((cloro-4-fenil)-4-dihidro-l,2-dimetil-2,2-naftil-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-ó-oato de metilo.
Composto nfi 56 : (+,-)-63-Eritro-((fluo— ro-3-fenil)-4-spiro(dihidro-1, 2-naftaleno-2,1'-ciclopentil-3)-7—dihidroxi-3,5-heptano-ó-oato de metilo.
Composto nfi 57 » (+,-)-6E-Eritro—((fluo— ro-4-fenil)-4-dihidro-l,2-naxtil-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de sódio.
Composto nfi 58 : (+,-)-6E-Eri tro-(dihidro— —1,2-isopropil-2—fenil-4—naftil-3)-7-dihidroxi—3,5-heptano—6-oato.de metilo.
Composto ηβ 59 : (+,-)-6E-Eritro-(dihidro-1, 2-metil-2-fenil-4-naftil-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de metilo·
Composto ηβ 60 » (+, -)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-(meti1-8-(metil-4-fenil)-4-spiro(dihidro-1,2-naftaleno -2,1'-ciclopentil)-3)-7-heptano—6-oato de metilo·
Co aposto ηβ 61 t (+, — )-6E—Eritro- (cloro-6- (cloro—4-fenil)-4-3piro(dihiâro-1,2-naftalenc-2,1 -ciclopentil)-3-)-7-dihidroxi-3, 5-heptano-6-oato de metilo
Coapoeto ηβ 62 t (+,-)-6E-Eritro—dihidroxi-3,5-(met±1-8-(metoxi-4-fenil)-4-spiro(dihidro-1,2-naftaleno-2,1 *-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de metilo.
Composto ηβ 63 : (+,-)-6E-Britro-(cloro-6-(fluoro-4-fenil)-4-spiro (dihidro-1, 2-naftaleno-2,1 -ciclopentil)-3 )-7-dih idr oxi-3,5-heptano-6-oato de metilo·
Oomposto n® 64 i (+,-)-6E-Eritro-(dihidro—1, 2—dimetil—2,2—metoxi—7—naftll-3)-7-dih±droxi-3,5— -heptano-6-oate de metilo.
Oonposto ηβ 65 s (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5—(fenil-4-spiro(2H-benzotiapirano-l-2,1'-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de sódio.
Oonposto ηβ 66 s (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-((metil-4-fenil)-4-splro(2H-benzotiapirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)7-heptano-6-oatc de metilo.
Composto na 67 t (+, —)— 6E-Srit.ro—dihidro— xi-3,5-(fenil-4—dimetil-2,2-2H-benzotiapiranil-3)-7-heptano—
-6-oato de metilo.
- 19 Coioposto η® 68 > (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5—(fenil-4-dimetil-2, 2-2H-benzotiapiranil®3) ®7® aheptano®6fioato de sódio
A invenção também refere processos para a preparação de compostos de acordo com a invenção caracterizados por compreenderem pelo menosx
a) a redução de um ceto—éster com a fórmula geral 4, na qual X, Rj, R2, R3, R4, Rg, Rg, R?, Rg e Ru tem as significaçdes gerais ou particulares já definidas.
COR e se necessário, 4
b) a transesterificação de compostos com a fórmula 1 ou alccflise de compostos com a fórmula 1 sob a forma de 3 -lactona ou então a alquilaçSo de compostos com a fórmula 1 30b a forma de sais,
c) a hidrólise de compostos com a fórmula 1 sob a forma de éster ou 5 -lactona,
d) quando R? β Rg respectivamente Rg e R^ formam uma ligação simples: tratamento dos compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de sais por uma
cloroamina terciária.
β) quando R_, Ro e R._ representam um átomo de hidror Ό IO génio e Rg e R11 fornam em conjunto uma ligação: redação catalítica de compostos ã -lactónicos com a fórmula 1 na qual R_ e R fornam uma ligação ou a
O lactonização dos compostos ácidos correspondentes con a fórmula 1 na qual R?, Rg e Rlo representam um átomo de hidrogénio,
f) a atninólise dos compostos com a fórmula 1 sob a forma de éster ou S -lactona,
g) quando Rg e Rjq formam em conjunto utn resíduo de dialquilmetileno; ciclização de compostos com a fórmula 1 correspondentes, na qual Rg e R^o representam cada um um átomo de hidrogénio, por um alcoxialceno.
Os compostos com a fórmula 1, na qual
X, R^, R^, Ry Rz, Rç-, Rg, R^ e Rg tem as significaçSes gerais ou particulares definidas anteriormente e na qual os substituintes Rg e representam cada um um átomo de hidrogénio podem ser preparados, sob a forma de éster, pela sequência reaccional ilustrada pelo esquema I seguinte
ESQUEMA
HOD HOOO HO esquema I (continuação)
Como indicado no esquema I, os compostos de aldeído com a fórmula 2 na qual os substituintes R^, r2* R3* R4* R5* R6* R7 e R8 tem as ficaç^es particulares ou gerais já definidas, sSo submetidos a uma condenaaÇSo alcoólica com o acetoacetato adequado sob a forma de um dissal misto de sódio e de litio oom a fórmula 3 na qual R^ tem as significações gerais ou particulares já definidas, com um solvente polar como o THF (cf. KRAUS e col., J. Org· Chem., 48, 2111, 1983), para se obterem oa hidroxi-5-οχο-3-hetano-6-oato-7-substituidos com a fórmula 4.
Os ésteres 4, em solução num solvente Inerte, como o THF ou éter, tratados com um borohidreto alcalino de preferencia o borohidreto de sódio (processo A) conduzem aos conrpostos 1 sob a forma de uma mistura de isómeros treo e eritrc, os quais podem ser separados polos processos fisico-químicos habituais tcis como a cromatografia por exemplo.
Uma variante (processo 5) preferido ao processo A que produz os compostos de acordo com a invençSo sob a forma eritro, consiste, anteriormente à redução com um borohidreto alcalino, em tratar os ésteres 4 em soluçSo num solvente adequado tal como THF, com um agente complexante de preferência um trialquilborano como tributilborano (cf. HARASAKA, Chem. Lettsrs, 1415—1418, 1980) ou um alcoxi dial— guilborano como o metoxi dietilborano (cf. CHBH e col., Tetraed. Let. 28(2), 155-158, 1987).
Os compostos com a fórmula 2, na qual os substituintes s Rg formam em conjunto uma ligaçSo, podem ser preparados de acordo com a sequência reaccional ilustrada no esquema TI seguinte.
BAD ORIGINAL
Como indicado no esquema II os compostos com a fórmula 5, na qual X, R^, R2, R^, R4, Rg e Rg tem as significações gerais ou particulares já definidas sSo submetidos a uma reacção de Vilsmeier com a N,N-diraetilamino-3-acroleina (cf. ULLRICH a BREITMAIER, Synthesis _8, 641-645, 1933), num solvente inerte como por exemplo, acetonitrilo e a uma temperatura compreendida entre 2D°C e a temperatura de refluxo, para se obterem os compostos 2 de geometria trans como indicado na espectroscopia RMN.
Utn outro processo para a preparação de aldeídos com a fórmula 2, na qual R? e RQ formara em conjunto uma ligação é ilustrada pelo esquema III seguintex
ESQUEMA III
Como indicado no esquema IIx, os compostos com a fórmula 5 «3o submetidos a uma reaoçSo de bromaçao com a N, K-bromosueciniolda (NBS) em N, N-diraetilformamide (DMF) ou nv.m aolvente clorado como o tetracloreto de carbono ou cloreto de metileno, para se obterem os compostos 3-brocados 6 correspondentes, que sSo suceesivamente tratados cora butillítio num solvente adequado, de preferencia um éter cctoo por exemplo éter dietílico e eco seguida oom o etoxi-3-acrolciaa ou em N, N-dimetilamino-j-acroleina para se obterem os aldeídos 2 sob a forma trans como indicado pela espectroscopia de RMN,
bad original β»
- 27 E3QUEHA IV
(C6H5)3P=CHCO2R ou (RO)2OPCH2CO2R (R=CH3, C2H5) v
R4 R3 κ
£ λ
ESQUEMA IV (continuação)
Como indicado no esquema IV, os compostos com a fórmula 5 são submetidos a uma reacção de Vllsmeler com a Ν,Ν-dimetilformamida (cf. JACKSON e col. J. Am. Chem.
Soe. 103, 533, 1981) num solvente inerte para se obterem os aldeídos correspondentes, que são submetidos a uma reacção de Wittig com o etoxi- ou metoxi-carbonll metileno trifenil fosforano, ou ainda com um fosfonoacetato de metilo ou de etilo (cf. Organic Reactions, 14, 273, 1965) para se obterem os ésteres propenóioos 3-substituidos 8 em que a geometria indicada pela espectroscopia de RMN á trans.
Uma alternativa para preparar os compostos intermediários com a fórmula 8 que e particularmente pref«irida quando X representa um átomo de enxofre, consiste em fazer reagirum composto formado com a fórmula 6 com um acrilato de alquilo, de preferência o acrilato de metilo ou de etilo na presença de um agente básico como por exemplo trietilamina οα bicarbonato de sódio, de paládio disperso em carvão ou de nm
derivado de paládio como o dicloreto de paládio ou o seu acetato e de um ligante, de preferência uma triarilfosfina como por exemplo a triortotolil fosfina num solvente adequado, corno por exemplo a N,N-dimetilformamida.
Os esteres 8 são reduzidos, com hireto de diisobotilalumínio (DIBAL) num solvente, geralraente o éter de dietílico ou THF, para o propenol 3-substítuidos 9 trans correspondentes que são em seguida submetidos a uma oxidação conduzida em cloreto de oxalilo em DMSO (cf. SWERN e Col·, J. Org. Chem., 43, 2480, 1978), ou com o dióxido de manganês num solvente adequado como por exemplo THF, para se obterem os aldeídos com a fórmula 2 com a geometria trans.
Os aldeídos com a fórmula 2, na qual, os substituintes e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio podem ser preparados de acordo com a sequência reaccipnal ilustrada no esquema V seguinte, ('?
De acordo com a sequência reaccional do esquema V, os aldeídos com fórmula 2 em que Ry e Rg formam uma dupla ligação são submetidos a uma reacção de acetalizaçSo por exemplo com um ortoformiato com a fórmula HG(OR^2^3* na Qual' Ri2 rePresenta ur> radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metiio ou etilo na presença de uma resina ácida ou ainda a uma reacçSo tatalizada com ácido com um álcool com a fórmula Κ^2 0Η na R^2 tem as significações anteriores ou pode representar um radical com a fórmula -(CH2) OH, na qual q=»2, ou 3, pera se obterem os compostos 10, oom o radical metileno ~R^2***R12~ que forma assim com os átomos de oxigénio a que está ligado um anel com 5 ou 6 radicais.
Cs compostos 10 sSo em seguida hidrogenados, de preferência a uma baixa pressSo e na presença de um catalisador metálico, como por exemplo paládio disperso em carvão, num solvente adequado como por exemplo THF ou um álcool como metanol, nos acetais dos propanoaldeídos 3-substituidos 11 correspondentes, os quais podem ser em seguida desacetelizados para os propanaldeídos 2 pelos processos habituais de desacetalizaçSo, gue compreendem por exemplo o tratamento de acetal com uma resina ácida numa mistura de acetona-água ou mais geralmente com um catalisador ácido, num solvente ou numa mistura de solventes adequados.
Uma alternativa para preparar os compostos de aldeído com a fórmula 2 na qual os substituintes Ry e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio, consiste em fazer reagir os compostos bromados com a fórmula 6 com o álcool alílico na presença de um agente básico tal como a trietilamina ou bicarbonato de sódio, paládio disperso cm carvSo ou um derivado de paládio cemo por exemplo o diloreto de paládio ou o seu acetato õu de um ligante, de preferencia uma triarilfosfina como por exemplo a triortotolil fosfina num solvente acequado como por exemplo N, N-dimetilformamida.
Os compostos com a fórmula 5 podem ser preparados de acordo com a sequência ilustrada no VI seguinte,
ESQUEMA VI
segundo o qual, os compostos ce tónicos com a fórmula 12, na qual X, R^, R2, e Rg têm as significações particulares ou gerais já definidas anteriormente, são tratadas com litieno ou magnésiano apropriado com a fórmula 13, na qual R3 e R4 as significações gerais ou particulares definidas anteriormente, para se obterem por adição 1-2 os álcoois 14 correspondentes, gue são desidratados para os compostos 5 pretendidos pela acção de um agente desidratante como o sulfato de potássio ou então o ácido paratolueno-sulfónico.
Os compostos com a fórmula 12, na qual X representa os átomos de oxigénio de enxofre e P^, P2,
Rg e Rg tem as significações gerais ou particulares definidas anteriormente, são preparados de acordo com o processo de KA33E e Col. Synthesis, 12, 886, 1978.
Os compostos cor» a fórmula 12, na qual X representa o radical metileno e R1# R2, Rg e Rg tem as significações gerais ou particulares acima enunciadas são preparados de acorde com a sequência de reacções ilustrado no esquema VII seguinte.
Como indica o esquema VII, os cianoeste— res com a fórmula 15, na qual R^, R^· R5 e Rg tem as signifi cações gerais ou particulares já definidas, são hidrolisados e descarboxilatos pela potassa glicolica para os ácidos 16 correspondentes que são ciclizados para os compostos 12 por aquecimento em meio ácido. Os compostos com a fórmula 15 são preparados de acordo com o processo descrito por FROUT e Col., org. Synth., Coli. vol, IV, 93, 1963.
Os compostos com a fórmula 1 sob a forma de ester podem ser igualmente preparados por tranesterificação de compostos com a fórmula 1, diferentes pelo substituinte R3 ou então por alcóolise dos compostos com a fór35 -
mula I sob a forma de sais, de preferência sais de sódio, por uin brometo ou iodeto com a fórmula R^-Bríl), na qual,
R^ tem as significações gerais ou particulares acima definidas·
Os ésteres com a fórmula 1, na qual os substituintes R? e Rg representam cada um um átomo hidrogénio podem também ser preparados por hidrogenação dos ésteres correspondentes com a fórmula 1, na qual, os substituintes R7 e Rg formam uma ligação, de preferência a baixa pressão, na presença de um catalisador metálico como palácio ou óxido de platina num solvente adequado como por exemplo THE*.
Os compostos com a fórmula 1 sob a forma ds sais, podem ser preparados por hidrólise básica, por exemplo, sócia cáustica ou potassa cáustica, num solvente adequado, dc preferência um álcool, doè compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de éster, de preferência ésteres metálicos ou etílicos, ou sob a forma de 5 -lactona.
Os compostos -lactónicos com a fórmula 1, na qual, os substituintes R? e Rg formam em conjunto uma ligação podem ser preparados fazendo reagir os compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de sais, de preferência sais de sódio, com uma clorcamina, de preferência a cloro-2-etil-N, N-dietilamina num solvente adequado, de preferência carbonilado como por exemplo acetoni ou butanona·
Os compostos <5 -lactónicos com a fórmula 1, na qual R^, Rg e representam cada uru um átomo de hidrogénio, são preparados por lactonizacSo de ácidos com a fórmula 1 correspondentes isto é na fórmula em que R^ represente um radical hidroxilo; a reacção de lactonização é de preferência realizada por aquecimento dos ácidos num solvente inerte aromático, como por exemplo benzeno, tolueno.
xileno ou mistura deles, se necessário na presença de ura agente desidratante, como por exemplo o ácido paratolueno-sulfónico;
um outro processo muito apreciado para preparar os compostos 5-lactónicos com a fórmula 1, na qual R_, Ro e R,_ re/ o 10 presentam um átomo de hidrogénio, consiste em hídrogenar, nunui fase heterogénea, os compostos com a fórmula 1 insaturados correspondentes isto é na fórmula em que, R e R. , respec7 3 tivamente Rg e R formam em conjunto uma ligação, na presença de um catalisador de platina, num sclv?nte adequado, de preferência um éter como THF ou um álcool como o metanol ou etanol.
Os compostos ácidos com a formula 1 em que R e R representam cada um um átomo de hidrogénio podem y 10 ser preparados por acidificação dos compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma do sais ou ainda por nidrogenólise, na presença oe paládio disperso em carvão, dos ésteres benzilicos correspondentes isto é compostos com a fórmula 1 em que R.^ representa um resíduo benziloxi.
Os compostos com a fórmula 1 sob a forma de amida são preparados por aminólise com um excesso de amina num solvente polar de preferência metanol ou etanol, os ésteres correspondentes com a fórmula 1 de preferência os ésteres metilicos ou etílicos ou compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de è> -lactona.
Os compostos com a fórmula 1, na qual os substituintes e R formam em conjunto um grupo dialçuílmetileno err, Cl-3, são preparados por reacção dos compostos com a fórmula 1 correspondentes, na qual R^ e R^Q representam cada um um átomo de hidrogénio com alcoxialceno adequado (o termo alcoxialceno significa um alceno com 3 a 7 átomos de carbono substituido na dupla ligação por um radical alco— xi, como por exemplo o acima definido, de preferência metoxi) num solvente adequado como por exemplo a N,N-dimetilformamida
por exemplo, e na presença de um catalisador ácido como o ácido paratolueno-sul fónico.
Deve notar-se que os compostos da invenção obtidos nas suas diferentes formas: ácida, sal, éster, amida ou lactona, podem ser intsrconvertidas de acordo com os procedimentos acima descritos, e comc consequência estas formas diferentes constituem ígualmente intermediários úteis para a síntese dos compostos de acordo com a invenção.
As misturas dos estereoisómeros (cis, trans, treo, eritro enamteómeros) podem ser separados, pelos processos habituais, nos estados de síntese mais adequados.
Pelos processos habituaie, entende-se o conjunto de procedimentos familiares ao especialista como por exemplo a recristalização, cromatografia ou a formação de combinações com compcstos opticanente activos.
Os compostos intermediários de síntese que obedecem as fórmulas 2, 4, 5, 6, 7, 3, 9, 10, 11, 14 fazem Ígualmente parte da invenção, com a excepção de produtos com a fórmula. 5 em que R^ e R2 representam H e X reprsenta S ou CH2? alçiuns destes compostos são conhecidos segundo Degani, Ann. Chem. (Roma) 1971, 61(2), p. 793 à 813 e segundo Penn, J. Magn. Reson. 1975, 18 (1), p.6 a 11.
A presente invenção refere-se igualmente aos procedimentos para a preparação '•mates intermediários de síntese*.
Os compcstos com a fórmula 1 tem a propriedade de inibirem a hxdroxi-3 motil-3 çluasri! coenzíma
Λ redutase, e corra consequência, exercem um efeito hipoccles— terolêmico potente.
)
Os compostos com a fórmula 1 são igualmente susceptíveis de antagonizarem os receptores do tromboxano A2< propriedade gue se traduz por uma acção antiagregante das plaquetas.
'4 '•'i
Estas propriedades dos compostos da invenção torna particularmente interessante a sua utilização como medicamento para o tratamento de problemas cardiovasculares variáveis como por exemplo manifestações trombóticas de diabetes, aterosclerose, hiperlipoproteinemlas.
Ρζ)Γ outro lado, os compostos da invenção são dotados de propriedades antifúngicas cus lhes conferem um grande interesse como medicamentos de acção antimicótica.
As propriedades farmacológicas dos compostos de acordo com a invenção foram denonstridas polos ensaios seguintes·.
Snsaio A ,
medida da C-colesteroçénese hepática in vivo no rato de acordo com o método descrito por 3GG.23R 3 Gol., J. Biol. Ghem., 222, 1-15, 1956 o AãG.KGG e Col., ?roc. Natl. Acad. Sei. USA, 77 (7), 3957-3961, 1980.
Ensaio 3: medida da colesterolemia tocai, ;iln vivo, no rato tratado em l.V. pelo tritão W7 1239 de acordo com o método decerito por SLTX) e col.,aiochim. Biophys. Acta, 572, 222-276, 1979.
Ensaio G
-•adida da agregação das pliquetas induzida por um ^gonista dos receptores de TMA„5, na cobaia de forma seguinte: preparam—se plasmas ricos em plaquetas (PRE·) por punção aórcica da animais anestesiados; recolhe-se o sangue (9 vol.) numa solução 106 mM de citrato tri-sódico (1 vol.) para evitar
BAD OPJG
I
ϊ
os
a coagulação. Isolam-se os FRP por centrifugação lenta (10 mn, 380 g) e colocam-se em incubação durante pelo de menos 3 min (37°C, com agitação lenta) num agregómetro do tipo CHRONOIOG—400. A agregação das plaquetas é induzida por adição de um agonista directo dos receptores do TXA2, como por exemplo o composto conhecido com o nome de codigo U 46619 (a 20 n:<). de acordo com MALMSTEIN, Life Sei., 18, 169-178, 1976; os compostos da invenção são ensaiados ir. vitro.
ror exemplo obtsve-s? psr^ os compostos NS 1, 2, 19 e 55, para os ensaio A, respe tivamente os valores de LE 50 de 0,17 mg/kg, C, 6 mg/kg 0,09 mçj/kg e 0,38 mg/kg e para Lovastatina, nas mesmas condições, o valor de DE 50 de 0,39 mg/kg.
Obtiveram-se para os mesmos compostos, para o ensaio B, respectivamente os valores de os 25 de 29, 110 mg/kg e 74 mg/xy e pera a lovastatina nas mesmas condições o valor de 03 de 13o mg/kg.
No ensaio C obtiveram-se para os compostos N2 1 e 19 os valores de CI de 50 e ds 91 e 23 x 1O-^ mol/litro.
A presente invenção refere-se iguaimente a medicamentos constituídos pelos compostos com a fórmula geral 1 tomados tal e gual, no estado puro ou sot a forma de associações com qualquer outro produto aceitável do ponto de vista farmacêutico que pode ser inerte ou fisiologicamente activo.
tstes medicamentos podem ser administrados de acordo ccm uma grande variedade de formas de posologia diferentes como por exemplo comprimidos, goleias, cápsulas, pás, granulados, etc.. Nestas composições, o principio activo é misturado a um ou vários diluentes inerces como por exemplo lactose ou amido, e estes composições podem tambem cotn40
BAD 0R'e'·' preender substâncias como diluentes por exemplo lubrificantes como talco ou estearato de magnésio; guando se desejam suspensões aquosas, elixires ou xaropes para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser associado a vários edulcorantes e/ou aromatizantes, se necessário com emulsionantes ou agentes de colocação em suspensão simultane mente com diluentes como por exemplo água, etanol, propileno glicol e vária3 associações semelhantes.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, são convenientes para a administração por via oral 2 apresentam-se sob a forma de doses unitária, contendo 1 a 500 mg do principio activo. O exerrplo seguinte, dado a título não limitativo, ilustra uma composição deste tipo.
EXEMPLO1
| Principio activo | 10 mg |
| Lactose | 104 mg |
| Amido de milho | 30 ng |
| Talco | 2, □ mg |
| Excipiente de polividona | 3 mg |
| Estearato de magnésio | 0, 5 mg |
A invenção é ilustrada pelos exemplos não limitativos apresentados a seguir nos guais:
- Todas as evaporações são executades, salvo indicação em contrário, num evaporador rotativo sob pressão reduzida.
- As temperaturas são expressas em. graus celsius (°C).
Quando trata-se de unia temoeratura se ind ca temperatura ambiente, compreendida entra 13 e 25°G.
Salvo indicação contrário, o grau de avanço da reaoção é controlado por cromatografia de camada fina (CCíi).
BAD ORIGINAL
Os novos compostos são se necessário caracterizados pelas suas constantes físicas, ponto de fusão designado por PF ou ponto de ebulição designado Eb eventualmente seguido da indicação da pressão expressa em milibar.
Os rendimentos evsntualmente indicados são dados a título unicamente ilustrativo e.í não são os mais elevados possíveis.
Os espectros tíe ressonância magnética nuclear, salvo indicação em contrário, são dos protões e são referentes a 50 iíUz na presença da tetrametilsálano como padrão interno; os deslocamentos químicos são indicados em ppm; os sinais são descritos pelas abreviaturas seguintes: s - singletc, b = dobleto, dd = dobleto de dobletos, t = tripleto. q - quarteto, m = multipleto.
Os espectros infravermelhos dos compostos são registados a partir de amostras dispersas em brometo de potássio no caso dc compostos sólidos ου em película no caso de líquidos.
EXEIIPIO 1:
(+)-63-Sritro-((fluoro—4-fenil)-4-spiro (2H-bsnzopirano-l-2,1*-ciclopentil)-3)-7-dinidroxi-3,5-hepten-6-oato de etilo (composto ns 1 com a fórmula 1: X = O,
o
Jase 1:
(Fluoro—±-fenil)-4-dinidro-3, 4-nidroxi-4-spiro (2:<-benzopirano-l-2,1 ‘-ciclopentano)- (dsguema VI - fórmula 14)
Opera—se em atmosfera de azoto num reactor protegido da humidade. A^icionam-se, a 6,07 g (0,25 átomos
BAD ORIGINAL
·;ί
Η
grama) de magnésio em aparas era suspensão em 130 cm de éter dietílico, e de modo a manter um refluxo moderado do éter, 43, 75 g (0, 25 mol) de bromo-l-fluoro-4-benzeno em soo lução em 200 cm de éter dietílico.
tí
I
-.1
Mantem-se a mistura sob refluxo durante 4 noras e depois arrefece-se à temperatura ambiente e adiciona-se a esta temperatura, uma solução de 20 g (0,1 mol) de spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclopentanona-i) /“preparado de acordo com kabbe e col., Syntbesis 12, 335, 197ã_/ em 60 cm de éter dietílico, com um caudal necessário para manter um refluxo moderado do éter.
A<3iciona-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e depois adiciona-se numa solução aquosa de cloreto de amónio em muito excesso em relação aos valores estequiométricos; adiciona-se a quantidade suficiente de ácido clorídrico diluído para dissolver completamente a suspensão, depois decanta-se a fase or,ânica, lava-se com água até pb neutro, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente, obtendo-se 30 g de óleo que se utiliza tal e qual na fase seguinte da síntese.
Fase 2 (Fluoro-4-fenil) -4-spiro (2..-benzopira— no-1-2,1’-ciclopentanol-(Esquema VI - fórmula 5).
Aqu.ece-se a pressão reduzida (16 mm de Hg) à temperatura de I20°C uma mistura de 3C ς; (ò,l mol) do produto bruto da fase 1 e 3 g de (1/10 co peso do compostc a tratar) durante 3C minutos. Dis olveu-se o resíduo na quantidade suficiente de diclorometano lava-se esta solução com água, era seguida sece-se era sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente, dispersa-se o sólido obtido em álcool metílico.
Q.ln<o
PF = 76-8 c . (éter diisopropílico) Rendimento = 75%.
(CCM i gel de sílica : Acetato de etilo j 5-95 : 1 vez Análise centesimal t C^gH.7FO FM - 280, 33 (AcOEt) - hexano :
% calculada 31,40 % determinada 81, 53
R.M.N. (CDC13) :
1, 25-2,70 (m, 3«); 5,73
Fase 3
II F
6,11 6,78
6, 20 6, 76 (s, lh) ? 6, 50-7, 37 (m, 3--)
2E- (?luoro-4-fanil)-4-spiro ( 2l··.-benzopirano- 1-2,1 '-ciclopentil)-3)-3-propen-2-al. (Esquema II - fórmula 2).
Opera-se em atmosfera ca azoto, num reactor protegido da humidade.
Salvo indicação em contrário, durante as operações seguintes, à temperatura da mistura reaccional é mantida a -20°G. Λ uma solução de 20.9 g (20,2 mol de ZT, lí— -dimetilamino-3 acroleína em 200 cn? de acetonitrilo, adicionam-se num periodo de 30 minutos, com agitação, 29,1 g (0,19 mol) de oxicloreto de fósforo? continuou-se e agitação durante 10 minutos, e em seguida adicionam-se en 15 min, 11, 2 g (0,04 mol) do comoosto obtido na fase 2 em solução em lOO 3 cm de acetonitrilo. Deixa-se em seguida a mistura voltar para a temperatura ambiente e depois aguece-sa sob r. fluxo até ao desaparecimento do produto de parrida. o gue é controlado por cromatografia em camada fina; no caso presente a duração necessária ae aquecimento é de 40 horas.
BAD Ofl/ôí/^Λι
Evapora-se a mistura e em seguida d-ita
-se o resíduo em 1000 cnr de água gelada, neutraliza-se
-Jb (pH = 9) por adição de quantidades suficiente de soda cáustica concentrada, agita-se a solução durante 15 minutos e em segui3 3 da extrai-se com 1000 cm de cloreto de metileno (2 x 500 cm )
Lava-se a fase orgânica com água, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se, adicionam-se 1000 cm3 'e hexano e agita-se na presença de 100 g da gel de sílica. Após filtração e evaporação obtem-se um óleo gue cristaliza para um sólido amarelo por dispersão em hexano.
P.F. = 1O3-11°C (éter diisopropílico) Rendimento = 8,4 g - 63,3 (OOM ·. gel de sílica : AcOSt-hexano : 1-9 : 1 mi)
Análise certesimal j C % determinada I.V. ;
VCHO : 1670 cm R.M.N. ((CDClg) :
(m. 84) 9. 25 (d,
1, 25-2, 87 (m, 94) ;
| :22;119’°2 | |
| C | H |
| 79,02 | 5,73 |
| 78, 82 | 5, 75 |
| 98 (dd, ln | J = . |
| J = 7r.z) |
= 334,37
4z e 7 iz) : 6,37-7,5 £
5, 68 5, 65
Fase 4 (+) -60- (Fluoro-4-fenil) -4-spiro (2n-benzopirano-1-2, 1 ’-ciclopentil)-3 )-7-hidroxi-5-oxo-3-heptan-6— -oato de etilo (Esquema I - fórmula 4).
Opera-se em atmosfera de azoto e ao abrigo da humidade, mantendo, salvo indicação em contrário, a temperatura da mi-tura a -20°J.
uma suspensão de 1,2 g (0,C5 mol) de •m hidreto de sódio em 300 cmJ de tetrahidrofurano (1’4F) adicionam—se 5,6 g (o,043 mol) de acetoacetato de etilo em solução em 20 cm de THF; agita-se a mirtura durante 20 min e depois
- 45 bad oRIQINÂk
Ρ
adicionam-se no período de 15-20 min, 27 cm de uma solução
1,6 N de butil-lítio em hexano (ou seja 0,043 mol de 3uLi); continua-se a agitação da mistura durante 20 minutos e depois adiciona-se gota a gota uma solução de 8, 7 g (0,0 26 mol) de aldeído da fase 3 em 140 crn de ΐHF.
Continua-se a agitação da mistura durante
O horas, e depois adicionam-se gota a gota entre -20~C e 1O°C 40 ml de uma solução de ácido clorídrico 3H. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água a fase orgânica até pH 7, seca—se em sulfato de sódio, e depois evapora-se à secura, obtendo-se um óleo gue cristaliza por dispersão em hexano.
P.F. = 97-9O°C (acetato de etilo) - Rendimento - 110 g = 90,9 (CCH i gel de sílica i AcOSt-hexano i 1-2 j 1 vez)
Análise centesimal : ^-28^29^^5 Pl1 ~ 464,51 o h :
% calculado 7 2,40 % determinado 72,33
6,29 4,0 9
6,31 4, Cd
I. V. :
VOH : 3420 cm1
VOO i 1740 e 1710 cm (CDC13) í
| 1,32 (t, 3H); 1,5-2,35 (m, SH); | 2,52 ( | a, 2H); 3,92-4,65 |
| 3H) ; 5,30 (dd, 1H, J = 15,8 Hz | e 5, 5 | -,z); 6,00 (d, 111, |
| J =» 15,8 Hz); 6, 25-7,50 (m, 8h) . |
(m.
Fase 5 iSí (t)-6d-dritro-\(riuoro-i-fenil)-4-spiro (2.-)-benzopir ano-1-2,1' c.' clopentil) -3) -7-5ihidroxi-3, 5-hsptan-6-oato de etilo (composto rO 1). Cpera-sa numa atmosfera de azoto, num reaeçor protegido de humidade.
salvo indicação em contrário, durante as operações seguintes, a temperatura da mistura reaccional é
SS
BAD OHKilNAL gfr
I
k
mantida a -70°C .'Ί ;·) íj >>
>
A uma solução de 3,25 g (0.007 mol) do ceto éster obtido na fase 4, numa mistura de 65 cn? de THF e de 15 cm de metanol, adicionam-se numa período de 5 min, com agitação. 7,7 cm de uma solução IN de dietilmetoxiborano em THF (ou seja 0,007 mol t 10% de borano). Continua-se a agitação da mistura durante 40 minutos e depois adicionam-se
6,29 g (o,007 mol + 10%) de borohidreto de sódio. Gontinua-3e a agitação da mistura durante 5 horas e decois acidifica-se com adiçao de 6, 5 cm de ácido acético aoós o gue se adicio— nam 30 cm de acetato de etilo. Deixa-se a te-paratura da mistura voltar para a temperatura ambiente; lava-se em seguida a mistura com uma solução aouosa saturada ds bicarbonato de sódio (2 x 200 cm?) depois com água; decanta-se a fase orgânica, seca-se em sulfato de sódio e em seguida evapora-se o solvente. Dissolve-se o óleo residual o tido em 60 cm de metanol; agita-se esta solução durante 20 min e a 35°C, depois evapora-se à secura. Repete-se esta operação até se obter um peso constante; no caso presente a operação é repetida por 4 vezes.
Cbtem-se assim 3,1 g de um sólido que se dispersa em éter diisopropílico.
P.F. = 112-4°O (acetato de etilo)
Rendimento = 2,43 g = 7 6,, (CCM ; gel de sílica ; AcOEt-hexano : 1-1 : 1 vez)
Análise centesimal : C23'3l’ °5 = 466,55 % calculada % determinada I.V. :
C
2, C d 71, 32
3, 70 6, 83
4,07 3, 90
VOH voo
3390 cm 1715 cm (CDCl ) - 200 xtiz
1,27 (t, 3n) ; 1,20-1,58 (m, 2.-); 1, 60-2, 29 (rn, 8?i); 2,36-2,44 (tn, 23); 4,17 (q, 23); 4,00-4,29 (m, Z ); 5,34 (dd, IH
BAD ORIGINAL
J = 16,1 Kz e J = 6,3 Hz); 5,94 (dd, ÍH, J = 16,1 Hz e 1, 2 Kz); 6,54 (dd, ÍH J = 7,7 Hz e 1, 5 Hz); 6,70-6,85 (tn, 2H) ? 7,00-7,20 (m, 5H).
H.P.L.C. t
- Colonae de sílica 5 u esferosil 25 cm
- Detecção UV - 254 nm
- Fase móvel t AcOEt-hexano-AcCH : 35-65-0,01 pico : (11,1 rm) : o 2 ·.
(+) -50-Iritro- (di;! if ro-1, f-fi .:.n fil- f, 2-fenil-4-naftil-3)-7- 'il·’.: '.roxi-3, 5-ne·;t zn-ó-oato de metiio (composto ns 2 - fórmula 1 : L = CHg»
R3=R4=K5=K6=Rg=Hio=H;
Ry e Rg = ligação:
Fase 1:
(Dimetil-2, 2-fenil-3-propil)-2-cianoacmtato de etilo (Esquema VII - fórmula 15).
λ uma suspensão cie 19,2 g (0,79 átomos grama) de magnésio em aparas em 100 cr? cie éter, ó adicionada de modo a manter um refluxo moderado, uma solução de 100 g □ (0,79 mol) de cloreto ce benzilo em 400 cmJ de éter. Aquece—
-sea mistura sob refluxo durante 15 minutos e em seguida adiciona-se, de modo a manter um refluxo moderado, uma solução de 101,1 ς (0,55 mal) de isoprooilideno ciano acetato de etilo em 130 cr? ce eter.
Aquece-^e sob refluxo durante 2 horas e o
depois arrefnce-sa e adicionam-se lentamente ,05 cm de água 3 e em seguida ICO cm de ~2 304 a 20%.
Agita-se a mistura durante 30 minutos e depois decanta-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com
BAD ORIGINAL C
£« éter, secam-se as fases etéreas reunidas em sulfato de sódio, filtra-se e destila-se.
Eb _ » 115-121°C - Rendimento - 147 g = 90 %
U / o
I.V. :
V0=0 : 1740 ca’1; VCN : 2250 cm-1
R..!» bi. (CDCl^) :
1-1,5 (m, 94); 2,75 (s, 24), 3,25 (s, 1.4); 4,2 (q, 24);
6,7-7,5 (m, 5.-.).
Fase 2 :
Acido dimetil-3, 3-íanil—~uta ioíco (Esquema VII - fórmula li).
A 70 g (0,285 mol) do composto obtido na fase 1, adiciona-se, sem arrefecimento, uma solução de 70 g do potassa cáustica em 230 cm^ de etileno glicol.
Aquece-se a mistura sob refluxo (14O°C) durante 3 h 15 min. Evaporam-se os solventes voláteis a uma pressão de 15 mm ..ç e em seguida aquece-se sob refluxo o \ (197 CJ durante o horas.
z
Arrefece-se a mistura, adicionam-se 504 cm de água e extrai-se com éter.
Acidifica-se a fase aquosa por adição de ácido clorídrico concentrado e extrai-se com benzeno.
Lava-se com água a fase benzénica, seca-se em sulfata de sódio, filtra-se e evapora-se à secura.
Isolam-se assim 43, 7 g de um óleo qua é utilizado tal e qual π-a fase seguinte da síntese.
Rendimento - 39;..
I. V. :
VC = 0 : 1700 cm_1 , BA0 &
R.M.N, (CDC13, ;
(s, 6H); 2,2 (s, 2H); 2,65 (s, 2H) ,· 6,8-7,5 (rn, 5K)
Fase 3s
Te trahiàra-1, 2, 3,4-dimetil-3,3-oxo-l-naftaleno (Esquema VII - fórmula 12).
Aquece-se entre 70 e 80°C uma mistura de 292 g de ácido polifosfórico e 860 cm de xileno, e adicionam-se a esta temperatura, 48,7 g (0, 253 mol) do composto obtido na fase 2 em solução em 550 cm de xileno.
.2Λ.
Aquece—se sob refluxo a mistura durante 6 b 3o min, e em seguida arrefece-se, decanta-se a fase xilénica; adicionatn-se à fase inorgânica restante, 2000 cm3 de água e extrai-se com xileno.
Combinam-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa de soda cáusticaa 10% e depois com água, secam-se em seguida em sulfato de sódio. Filtra-se, evapora-se o solvente e destila-se o óleo residual.
EbQ 2 = 72-9O°C - Rendimento « 87,5 %
I.V. *
VOO t 1680 cm
R.M.N. (CDC13) :
0,8-1,2 (tn, 6H) ? 2,5 (s, 2H) j 2,8 (s, 2H) / 7-7,7 («η, 3H) ;
(dd, 1H).
raag 1 *
Tetrahidro-1,2,3,4-bidroxi-l-dimetil-3,3-fenil-l-naftaleno (Esquema VI - fórmula 14).
A 8,07 g (1,16 átomos grama) de litio em suspensão em 2oo cm3 de éter, adiciona-se, de forma a manter um refluxo moderado do éter, uma solução de 86,95 g
(o,55 mol) de bromobenzeno em 15o cm de éter. Aquece-se a mistura sob refluxo durante 45 minutos e depois arrefece-se e adiciona-se entre 5 e 10°C, 38,6 g (0,19 mol) do conçosto obtido na fase 3 em soluçSo em 150 cm4 de éter.
Agita-se a mistura durante 4 horas a temperatura ambiente e em seguida adicionam-se 150 cm de égua mantendo a temperatura entre 5 e 10°C. Agita-se durante 15 minutos e em seguida decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se em sulfato de sodio, filtra-se, e evapora-se o solvente. Obtem-se um sólido amarelo gue se dispersa em hexano, escorre-se e seca-se.
P.F. - 107-110°C - Rendimento = 47,4 g = 85 %
Fase 5 :
Dihidro-1, 2-dimeti 1-2, 2-feni 1-4—naftaleno (Egqaema VI - fórmula 5), preparado a partir do composto da fase 4 de acordo com o processo da fase 2 do exemplo 1.
EbQ Σ » 103-105 C
P.F. = 82-84 C Rendimento %
Análise centesimal : C. OH. P.M. = 234,34 lo lo
C
92, 26
H
7,74 % calculado % determinado 92,42 7,64 (CDC13) s
1.0 5 (s, 6H); 2,7 (s, 2H)} 5,7 (s, IH); 6,75-7,4 (m, 9H).
Fase 6 i
Bromo-3-dihidro-l,2-dimetil-2,2-fenil— -4-naftaleno (Esquema III - formula 6).
A uma suspensão aonvenientemente agitada de 27,3 g (0,117 mol) do composto da fase 5 em 120 cm de DNF, adicionam-se com um caudal tal que a temperatura da mistura não exceda 30°C, 25 g (0,14 mol) de N— bromossuccinimida em solução em 120 cm de DMF.
Continua-se a agitação da mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e depois deixa-se repousar durante 48 horas; deita-se em seguida a mistura em 800 cm de água gelada, extrai-se com 400 cm de éter (2 x 200 cm ), lavam-se os extractos combinados com água, depois secam-se em sulfato de sódio; evapora-ee e cromatografa-se o óleo residual em gel de sílica utilizando hexano como eluente. Obtem-se após evaporação do hexano, um óleo que é utilizado tãl e qual na fase seguinte da síntese.
Rendimento » 32,4 g => 89%.
R.M.N. (CDC13) :
1,2 (s, 6H) ; 2,95 (s, 2H) ; 6,3-7,5 (m, 9ri).
SÍ
Fase 7t
3E- (Dihidro-1, 2-dimetil-2, 2-fenil-4-naftil-3)-3-propen-2-al (Esquema III - fórmula 2).
Salvo indicação em contrário as operações que se seguem são efectuadas à temperatura de -50°C.
A uma solução de 6,26 g (0,02 mol) do composto obtido na fase 6 em 100 cm^ de éter arrefecida a o 3
-50 C e convenientemente agitada, são adicionados 13,8 cm de uma solução 1,6 N de butil-lítio em hexano (ou seja 0,022 mol de BuLi). Em seguida deixa-se subir a temperatura da mistura para a temperatura ambiente, aquece-se sob refluxo durante 1 h 20 min e em seguida arrefece-se entre -50 e -60°C e adicionam-se 2 g de N,N-dimetilamino-3-aroleina em solução em 30 cm de éter.
Continua-se a agitação da mistura a -50°C durante 1 h 30 minutos e em seguida deixa-se subir a temperatura para a temperatura ambiente; continua-se a agitação durante 30 minutos e em seguida deita-se o conteúdo em 300 cm^ de ácido clorídrico a 10% com agitação. Decanta-se a fase orgânica e em seguida lava-se com água; extrai-se a fase aquo·
com cloreto de metileno, lava-se o extracto com água, combinam-se todas as fases orgânicas; secam-se era sulfato de sódio; evaporam-se os solventes e cristaliza-se o óleo residual em pentano,
P.F. = 105- 1O88C
Rendimento - 2,6 g » 45% i-V.:
VC=O : 1680 cm1 N. (CDC13) 1,2 (s, 6H); 2,8 (s, 2H); 6.05 (dd : J = 16,5 e 7,5, 1H), 6,4-7,5 (tn, 10H); 9,5 (d : J - 7, 5, líl).
Ή .'Λ i
(+)—6E—(Dihidro-1,2-dimetil-2.2-fenil-4-naftil-3)-7-dihidroxi-5-oxo—3-hepten-6-oato de metilo (Esquema I fórmula 4).
Preparado a partir do composto da fase 7 de acordo com o processo da fase 4 do exemplo 1.
O composto apresenta-se sob a forma de óleo.
Rendimento = 87%.
R.M.N. (CDC13):
1,1 (s, 6B); 1,9-2,6 (m, 3H); 2,72 (s, 2H); 3,3 (s, 2«) ;
3,65 (s, 3H); 3,45-4,5 (ih, 2b); 4,8-5,35 (m, lri); 6 (d ; J » - 15,75, 1H); 6,3 5-7,5 (m, 5H).
Fase. 9 :
(+,-)-6E-Eritro-(dihidro-1,2-dimetil-2,2-fenil-4-naftil-3)-7-dihidroxi-3,5-hepten-6-oato de metilo (composto na 2).
Preparada a partir do composto da fase de acordo cora o processo da fase 5 do exemplo 1.
sólido de cor amarela PP. - 101—1O3°C
Rendimento - 2, 2 g - 67 % Análise centesimal t C26«3O°4
PM - 406,52 % calculado % determinado
C
76,82 76, 57
N
7,44
7,43
EXEMPIQ 3 » (+)-6E-Eritro-((cloro-4-feni1-)-4-dimetil-2, 2-2H-benzotiapiran-3-il)-7-dihidroxi-3, 5-hepten-6-0ato de metilo (oomposto na 3 fórmula 1 : X - S, R^,
R2 “ ^3 R^ “ Rg β Rg —Rg—R® Rg “ ligação, RX1 - OCH3).
Fw 1?
(Cgoro—4—fenil)—4—dihidro—3,4—hidroxi— —4-dimstil-2, 2—2H-benzotiapirano — (Esquema VI — fórmula 14) preparada a partir da dibidrofi2,3-dimetil-2,2-4H-benzotiapirano—4 de acordo com o processo da fase 4 do exemplo 2; utilizada no estado bruto na fase seguinte da síntese.
Fase 2;
(Cloro—4-fenil)-4—dimetil—2,2-2H—benzotiapirano - (Esquema VI fórrnula 5) preparada a partir do composto da fase 4 de acordo com o procedimento da fase 2 do exemplo 1)
P.F. = 100—1O2°C (diisopropiláter) - Rendimento - 50 %
| Análise centesimal x c^^H^gClS | PM - 286,81 | ||
| C | H Cl | S | |
| % calculado | 71,19 | 5, 27 12,36 | 11,18 |
| % determinado | 70,94 | 5,42 12,60 | 10,90 |
| 54 - |
R.M.N. (CDC13) t (s. 6H>; 5,75 (s, 1H) i 6,75-7,5 (m, 8H).
Fase 3 »
Bromo-3-(cloro-4-fenil)-4-dimetil-2,2-2H-benzotiapirano- (Esquema III - fórmula 6). Preparada a partir do composto da fase 2 de acordo com o processo da fase 6 do exemplo 2t após evaporação do éter obtem-se um sólido que se dispersa na quantidade suficiente de metanol arrefecida a -20°c, depois escorre-se e seca-se o sólido obtido.
P.F. = 150-156°C - Rendimento » 88 %
R.M.N. (CDC13) »
1,6 (s, 6H); 6,2-7,8 (m, 8H).
2E- ((Cloro-4-fenil)-4-dimetil-2, 2-2H-benzotiapiran-3-il)-3-propen-2-oato de etilo (Esquema VI fórmula 8).
Ίί
Opera-se em atmosfera de azoto, num reactor protegido da humidade ambiente.
Aquece-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura de 20,1 g (o,055 mol) do composto da fase 3,
3
27,5 cm (0 , 254 mol) de acrilato de etilo, 130 cm de N,N3
-dimetilformamida, 130 cm de trietilamina, 1 g de tri-ortotoliifosfina e O,25 g de diacetato de paládio; deita-se a mistura numa mistura de gelo—água e extrai-se com a quantidade suficiente de éter; lava-se alteraativamente este extraoto etéreo com ácido clorídrico e água até pH =» 7 e depois sece-se em sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se o éter, dispersa-se o resíduo em hexano arrefecido a -20°G depois escor-re-se o sólido obtido e seca-se.
*1
P.F. - 97-99°C (CH3OH)
Rendimento 91 %
Análise centesimal : C2^i2lC^°2S PM “ 3θ4,91
«r>
| C | H | Cl | S | |
| % calculado | 68,65 | 5,50 | 9, 21 | 8,33 |
| % detdrminado R-IUÊL·. (cdci3) | 68, 58 | 5,79 | 9,45 | 8, 30 |
| 1-1,75 (m, 9H); | 3,75-4,5 (9, 2H)y | 5, 3-5, 75 | (d, lH); 6,5- |
—7,5 (ra, 9H).
Fase 5» •?7 »3 «í
2E-((cloro-4-fenil)-4-dimetil-2,2-2H-benzotiapiran-3-il)-3-propen-2-ol (Esquema IV - fórmula 9).
Opera-se em atmosfera de azoto num reactor protegido da humidade ambiente.
A uma soluçSo de 18,9 g (0,049 mol) do 3 composto da fase 4 em 180 cm de tetrahidrofurano arrefecido a -20°C, adicionam-se 196 cm^ de uma soluçSo IN de hidreto de diisobutilalumínio em tetrahidrofurano (ou seja: 0,049 x mol de DIBAL); agita-se a mistura â temperatura ambiente o
durante 1 hora; e depois adicionam-se à mistura 200 cm de água? esta adiçSo é exotermica, o caudal é regulado de modo o a manter a temperatura da mistura inferior a 30 C; acidifica—se em seguida a mistura até pH --· 1 por adiçSo da quantidade suficiente de écido clorídrico concentrado e depois extrai-se com éter.
Lava—se em seguida a fase etérea com água até neutralidade e depois seca-se em sulfato de sódio); após filtraçSo e evaporação do éter, obtem-se um óleo que se dispersa na quantidade suficiente de hexano arrefecido a 5°C; escorre-se e seca-se o sólido.
Ρ.Ρ. * 1O5-1O8°C (bexeao) « 17 %
| Aaóliae eamtaa | ilaal » C^H | 19dos | PM - 342,87 | |
| c | K | ci | S | |
| % calculada | 70,06 | 5,59 | 10,34 | 9,35 |
| % determinado | 68,91 | 5,78 | 10,52 9 |
xaaaJiL
2E— ((Cloro—4—fanil)—4—diswtll—2, 2—2i>— -benzotiaplran-3-11 )-3-propan-2-o KEsqoeoa IV - fórmula 2).
Opera-aa aoa raactar protegido de btauidade aafelamte/ agita-·· 6 taaperatara aobiaote doraata 48 b uaa «datara da 14,63 g (o,0427 «ol) da ooopoat· obtido aa fcaa 5, 22,26 g (0,0427 x 6 mol) da dióxido da oaegaaóa a 300 ca da dlcloroaeteao; filtra-·· am aaguida a miatura, •vapora-se o dlcloreeata» do filtrado, dl«persa-«e o resíduo aólido na quantidade suficiente de eter dilsopropílica, eacorra-aa e aeca-sa.
P.F. - 132-134°C <CH3GO2C2Hs)
Rendimento - 82 % > cao“l7ClOS Pr< “ 34°*86
| C | H | Cl | s | |
| % calculado | 70,47 | 5,03 | 10,40 | 9,41 |
| % deteralaado R.M.U. (CDC1-) s | 70, 27 | 4,98 | 10,51 | 9, 85 |
| 1,5 (·, 6s); 5,75-6.25 (9, (d, ln); | IS); 6,75-7,5 <m. | 9h); 9,25-9,5 |
XMS-2 >
(t,->-6S- ((Cloro-4-fenil)-4-di«etil—2, 2-2S-bensetiaplra»-3-ll )-7-hldroxl-5-oaco-3-beptea-6-o«to da «atilo (Baqaama I - fióroula 4).
bad original
Preparado a partir do composto da fase 6 de acordo cora o processo da fase 4 do exemplo 1 P.F. » 86-88°C (CHgOH)
Rendimento * 94 %
L.V. »
VOO x 1740 e 1700 cm1
R.M.N. (CDClg) í
1,5 (s, 6H); 2, 25-2,75 (m, 3H); 3,3 (s, 2H); 3,75 (s, 3H) ;
4,25-4,5 (m, 1H); 5-5,55 (dd, 1H); 5,75-6, 25 (d, 1H); 6,5-7,5 (m, 8H).
Fase 8 x (+)-6E-Eritro-((Cloro-4-fenil)-4-dime— til—2,2—2H-benzotiapiran-3-il)—7-dihidroxi-3,5-hepten-6-oato de metilo (Esquema I - fórmula 1).
Preparado a partir do composto da fase 7 de acordo com o processo da fase 5 do exemplo 1 P.F. = 115-117°C (éter diisopropílico)
Rendimento =« 58 %
| An ál i se .cent es i ma 1 | * C25H27C1O4S C H | PM = 458,99 Cl | s |
| % calculado | 65,42 5,93 | 7,72 | 6, 98 |
| % determinado | 65,52 6,02 | 7,80 | 7,09 |
I.V. :
VCO = 1720 cm”1
VOH = 3400 cm1
R.M.N. (CDClg) :
1,5 (s, 64); 2,5 (d, 24); 3-3,75 (m. 2;-í) ; 3,75 (s, 3H) / 4-4,6 (m, 2H); 5-5,5 (dd, 14); 5,75-6, 25 (d, Iii) ; 6,5-7,5 (m, 8H).
EXEMPLO 4 (+,-)-Eritro- ((fluoro-4-fenil)—4-spiro (2H)-benzotiapirano-l-2,l'-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptanoato de etilo (composto 4—fórmula lx
X=O, r1-r2 ^2^4”* R3
4'F, R4
R, '10
H, R OC2H5)·
Fase lx &
íu si
3E-((fluoro-4-fenil(-4-spiro(2H-benzopirano-1-2,1'-ciclopentil)-3)-3-propen-2-al, dimetilacetal (Esquema V - fórmula 10).
Opera-se em atmosfera de azoto, num reactor protegido da humidade. Agita-se durante 7 horas à temperatura ambiente uma mistura de 16,75 g (0,05 mol) de 32-((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)-3-propen-2-al, ele próprio preparado a partir da spiro(2H)-benzopirano-1-2,l‘-ciclopentanona-4), de acordo com os procedimentos descritos nas fases 1, 2 e 3 do exemplo 1 e 2, g de resina Amberlyst 15, em 625 cm de ortoformiato de metilo.
Adicionam-se de novo 2, 25 g de resina Amberlyst e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Repete—se este tratamento por 4 vezes após o que se filtra, e se evapora o ortoformiato de metilo; separa-se um sólido branco que se dispersa em hexano; escorre-se e seca-se.
P.F. = 112-114°C
Rendimento ~ 16,3 g = 88 %
R.M.N. (CDC13) í
2,1-2,2 (m-8H); 3,07 (s, 6H) ; 6,05 (d, 1H, J => 5 Hz); 5,3 (dd, 1H, J =» 5HZ e 16 Hz); 6,05 (d, 1H, J = 16 Hz); 6,3-7,2 (m, 8h) .
Fase 2 i ((Fluoro-4-fenil)-4—sp±ro(2H-benzopirano— —1—2,1ciclopentil)—3)—3—propanal dimetilacetal) (Esquema
V - fórmula 11).
Hidrogenatn-se à pressão normal e à temperatura ambiente 3,8 g (0,01 mol) do composto da fase 1 em solução em 100 cm3 de THF, na presença de 0,5 g de paládio disperso em carvão.
Quando o volume teórico de hidrogénio a absorver é atingido, £iltra-se a mistura e evapora-se o THF; obtem-se um óleo que recristaliza após algum tempo; dispersa—se o sólido assim obtido em hexano e depois escorre-se e seca-se.
P.F. 83-85°C
Rendimento =» 3, 2 g = 84 % (CCM s gel de sílica j AcOEt : 1-9 : 1 vez)
R.M.N. (CDC13) :
1,9-2,5 (m, 12a); 3,2 (s, 6h) ; 4,15 (t, lH, J = 5Hz);
j 6,3—7,25 (m, 8H);
- Fase 3 t ((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H)-benzopira— no-1-2,1'-ciclopentil)-3)-3-propanal (Esquema V - fórmula 2)
Agita-se à temperatura durante 96 horas, uma mistura de 2 g (0,0052 mol) do composto da fase 2 e 2 g de resina Amberlyst 15; filtra-se a resina, e lava-se o filtri do à secura, retoma-se o residuo com 40 cm3 de cloreto de metileno, lava-se com água e seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se à secura, obtendo-3e assim 0,9 g de óleo.
P.F.
I.V.
118-120 C (diisopropiléter)
VC=0 ; 1720 cm R.M.N. (CDC13) :
1-2,5 (m, 104); 6,2-7,2 (m, 8n) Análise centesimal ϊ D22H c % calculado 78, 55 % determinado 78,33 '22“2lÍO2
9,55 (s, l.J Ρλ = 336,39 F
5.65 5,57
H
6. 29 6,04
·.?
Fase 4 j (+)-f1uoro-4-fenil)-4-spiro(24-benzopirano—1-2,1•-ciclopentil-3)-7-hidroxi-5-oxo-3-heptanoato de etilo (Esquema I - fórmula 4 - R^ = Κθ = H>.
Preparado a partir do composto da fase 3 e de acordo com o processo da fase 4 do exemplo 1,
O composto é obtido sob a forma de um óleo (rendimento = 51%); e é utilizado tal e qual na fase seguinte da síntese.
Fase 5 í (+,-)-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro (2H-benzopirano-l-2,1•-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptanoato deetilo (composto ns 4).
Preparado por redução do composto da fase 4 de acordo com o processo da fase 5 do exemplo 1.
| Composto branco. P.F. = 1O3-1O5°C (diisopropiléter) | ||
| Rendimento = 65 % Análise centesimal | : C 28 | PM = 468, 54 |
| C | H F | |
| % calculado | 71, 77 | 7,10 4,05 |
| % determinado | 71, 63 | 7,11 3,98 |
| R.M.N. (CDCl-j) ; 0,9-2,25 (m, 17íi); | 2,35 | (d, 2H); .7 = 6 Hz); |
| 3,5-3,9 (m, 1H) ; 3, | 9-4,4 | (m, 3H) ; 6, 2-7, 2 |
| EXE; | IPLO 5 |
(+,-)-6E-Britro- ((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1,-ciclopentil)-3)-7-dibidroxi-3,5-hepten-ó-oato de sódio (composto n® 5 - fórmula 1 ;
- 61 Aí
ΰί ·!
X - O, RpRj - -(CH^-; R3 =* 4*F; R4 - R » Rg = Rg « Rlo β H; R? e Rg * ligação; R^ « -O-Na+).
Aquecem-se a 60°C de forma a obter-se uma solução límpida, 2,14 g (0,0046 mol) do composto N® 4 em 30 cm de etanol, em seguida arrefece-se esta solução à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução aquosa de soda cáustica anteriormente preparada por dissolução de 0,18 g (0,0046 mol) de soda cáustica em pérolas em ÍOO cn? de água. Agita-se a mistura durante 30 minutos, filtra-se e evapora- se à secura; seca-se o resíduo por aquecimento a 6O°C a pressão reduzida (0,5 mm Hg) durante 1 hora.
P.F. não definido
Rendimento = 2,04 g - 96 % (OCM í gel de sílica : AcOEt-hexano t 1—1 + 3 % ΑαΟΗ: 1 vez) Análise centesimal t C26H26FNa05 * 460,47
| c | H | F | Na | |
| % calculado | 67,82 | 5, 69 | 4, 13 | 4,99 |
| % determinado | 67,44 | 5,71 | 3, 91 | 5,11 |
EXEMPIO 6 (+, -)-6S-Eritro- {(fluoro-4-fenil)-4—spiro(2H—benzopirano—1—2,1’-ciclopentll)—3)—7—dihidroxi—3,5— -hepten-6-oato de benzilo (composto n2 6 - fórmula 1:X « O, R1“R2 = ~ ^2^4' R3 “ 4*Fl R4 ~R5 ~ Ró * R9 ~ Rl0 β H* R7 e R8 C5H5CH20-) ·
A uraa solução de 1,55 g (0,00337 mol) do composto N® 5 em 40 cm de metil etil cetona, são adicionados 0,638 g (0,00337 mol + 10%) de brometo de benzilo e em seguida aquece-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Adicionam-se de novo 0,638 g de brometo de benzilo e aquece— -se a mistura sob refluxo durante 8 horas.
Filtra-se a mistura, evapora-se o filtrado, dissolve-se o resíduo na quantidade suficiente de acetato
de etilo, lava-se com água esta solução, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se β evapora-se à secura.
Cromatografa-se o óleo residual em 15 g de gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etllo-bexano : 30-70 %.
A fr acção II recolhida, produz após evapofração dos solventes, um sólido e é disperso no eter diisopro— pilioo.
Escorre-se o sólido e seca-se.
P.F. - 81 - 83°C Rendimento » 1,17 g » 66 %
Análise centesimal s C^^H^qFOc PM C » 528,59 F
3,59
3,55
33 5
H % calculado 74,98 6,29 % determinado 74,91 6,23
R-H. N. (CDC13) í
1,1-2,3 (m, 10H) 7 2,45 (d, 2H J = 6, 7 Hz); 2,7-3,2 (ra, 1H (D/>)); 3,3-3,6 (m, 1H, (D20)); 3,8-4,5 (m, 2H) 7 5,0-5,6 (s-fd, 3H); 5,9 (d, 1H J 15,7 Hz)7 6,3-7,7 (ra, 13H).
EXEMPLO 7 (+,-)-6E—Eritro-((fluoro-4—fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,l,-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5—N-metil-hepteno—6—amida (composto n9 7 - fórmula 1 :
RÉ = R9 * R10 “ «» H, R? e Rg ' 2'4 * 3 ’ '' 45 ligaçao, R^i = CHgNH-).
Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente uma solução de 0,67 g (0,00165 mol) do composto η9 1 3 em 25 cra de uma solução de metilamina com 33% em etanol.
Evapora—se o solvente e d ispersa-se o resíduo em 6 cm de acetato de etilo, escorre-se e seca-se.
- 63 «Ί:*
P.F. » 150-152°C Rendimento » 0,52 g =» 70 % &ÚljjSa-CeaÍ££Ímal í C27H3OPNO4 PM “ 451. 54
| C | H | N | F | |
| % calculado | 71,66 | 6,90 | 3,10 | 4.20 |
| % determinado | 71,47 | 6, 76 | 2,93 | 4,08 |
EXEMPLO 8 í (+,-)-Trans- (1E- ((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclopent i 1)-3)-2-etenil)-6-hidroxi-4-tetrahidro-3,4,5,ô-2H-piranona-2-(composto ns 8 - fórmula 1 » X - O, Rx-R2 « -(CH2)4-, R3 =» 4«F? R4 => Rg =»
Rg R^q « H, R? e Rq « ligação, Rg e « ligação).
Opera-se ao abrigo da humidade.
Aquece-se sob refluxo durante 3 horas, uma mistura de 6 g, (0,00135 mol) de composto Na 4 e de 1,94 g (0,0135 mol) de cloro-2-etil-dietil-amina em 120 cm^ de acetona.
Evapora-se a acetona e dissolve—se o residuo na quantidade suficiente de acetato de etilo.
Lava-se com água a solução ató pH 7 e em seguida seca-se em sulfato de sódio.
Filtra-se, e evapora-se o acetato de etilo,
Obtem-se um sólido que se recristaliza directamente em 120 cm de acetato de etilo.
P.F. 188—191°C
Rendimento « 4, 27 g » 79 %
Análise centesimal : C
PM =» 420,49
26H25TO4
H
5,99
6,04
C % calculado 74,27 % determinado 74,07
F
4,52
4,49
R.M.N, (DMSOdg) - 200 MHZ í
1,45-2,20 (m, 10H); 2,34 (dd, IH J = 16 Hz e 3,45 Hz) » 3.93-4.10 (m, lH) ; 4.Θ5-5.Ο (m, Ih); 5.11 (d, lH J 3,3 Hz); 4,42 (dd, lH J 16,3 Hz e 6,7 Hz); 6.02 (d, 1- J » 16,3 Hz); 6.42-6,54 (m, lH); 6.72-6.83 (m, 2H); 7.07-7.34 (m, 5H).
(+, -)-Trans-hidroxi-4-tetrahidro-3,4,5,6-(((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1’-ciclopentil)-3)-2-eti1-6-piranona-2 (aompoeto n® 9 - fórmula 1 » X », Rj-R2 ~^CH2^4“' R3 * R5 “ R6 R7 * » Rg « Rio “ H» R9 e Rjj “ ligaçlo).
Hidrogenam-se à pressão normal e à temperatura ambiente, 1,72 g (0,00409 mol) do composto Nfi 8 em 70 cm de THF na presença de 0,1 g de paládio disperso em carbono.
% calculado % determinado
Quando é consumido o volume teórico de hidrogénio a absorver, filtra-se a mistura, evapora—se o filtrado e dispersa-se o resíduo obtido em éter diisopropílico.
Escorre-se o sólido assim obtido e seca—
-se.
P.F. = 156-157°C (diisopropiléter)
Rendimento » 0,7 g « 41 %
Análise centesimal j c2gH27FO4 PM = 4 22,50
C H
73,91 6,44
73,83 6,32
4,50
4,40 .'Ç.J
R.M.N. (DMSOdg) - 200 MHz :
1.38-2.21 (σι, 14H); 2,39 (dd, ÍH H « 17, 2 Hz e 2,8 Hz); 2.57 (dd, ÍH J » 17,2 Hz e 4,6 Hz); 3.96-4,11 (1, ÍH) ; 4.25-4.46 (m, ÍH); 5,04 (d, ÍH J » 3,2 Hz); 6,31-6,41 (m, ÍH); 6,69-6,85 (ra, 2H); 7,02-7.34 (m, 5H).
EXEMPLO 10 t aà
')
(+,-)-Eritro- ((fluoro—4-fenil)-4-spiro (2H-benzopirano-1-2,1’-ciclopentil)-3 )-7-dihidroxi-3,5-heptanoato de sódio (composto ns 10 formula 1 x
X - 0, “ ~ÍCH2J4“' R3 3 4’F; R4 = R5 = R6 “ R7 “ **8 * R9 “ R10 “ H* Rll 3 0 Na )e
Agita-se à temperatura ambiente uraa mistura de 0,22 g (0,00052 mol) do Composto Na 9 e de 0,52 cm^ (0,00052 mol -5%) de soda cáustica em solução aquosa 3
IN em 25 cm de etanol.
Evapora-se o etanol, dispersa-se o resíduo em eter, escorre-se e seca-se o sólido assim obtido. (CCM x gel de silica x AoOEt-hexano x 1-1 + 3 % AoOH χ 1 vez) P.F. « não definido
| Rendimento » O,12 g « 50 % | ||
| Auâliae ceat«inaJL | • * c26H28FNaO5 C H | PM » 462,48 F Na |
| % calculado | 67, 52 6,10 | 4,11 4,97 |
| % determinado | 67,30 5,92 | 3,90 5,00 |
| EXEMPLO 11 : |
(+- )-6E-Eritro-((fluoro-4—fenil)-4-spiro (2H-benzopirano—1-2,1'-ciclopentil-3)-7-dihidroxi-3,5—heptanoato de etilo (composto ns 4).
Hidrogsnara-se à pressão normal, 1,4 g (0,003 mol) de composto N& 1 era solução em ÍOO cm^ de THF
na presença âe 0,6 g de paládio disperso em carbono.
Quando é consumido o volume teórico de hidrogénio a absorver, filtra-se a mistura, e evapora-se o filtrado à secura e dispersa-se o resíduo em hexano, escorre-se e seca-se.
P.F. 103- 1O5°C (éter diisopropllico)
Rendimento « 1 g = 71 %.
S?
:ΰβΒβ>&.'
EXEMPLO 12 í (+,-)-Trans- ((1E- ((fluoro-4-fenil)-4spiro(2H-benzopirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)-2-etenil)-6-d imetil-2, 2-dioxano-l, 3-i 1-4) acetato de etilo (composto n® 11 - fórmula 1 t X - O, Rx-R2 “ _^CH2^4“* R3 * 4*Fí R4 R5 a R6 ® H, R7 a RQ a ligação, Rg - Rl0 a (CH3)2C-, R11 a
Agita-se à temperatura ambiente durante 48 horas, uma mistura de 2 g (0,0043 mol) do composto N®
1, O,7 g de metoxi - 2-propeno e de 8 mg de ácido paratoluenossulfónico mono-hidratado em 25 cm de DMF.
□
Adicionam-se 125 cm3 de éter e lava-se cóm uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e em seguida com água. Seca—se a fase orgânica em sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se à secura.
Obtem-se um óleo que cristaliza em hexano. Escorre-se, seca-se e cromatografa-se em 20 g de gel de sílica utilizando uma mistura de hexano-acetato de etilo :
1-1 como solvente e eluente.
As fraoçSes I e II reunidas são evaporadas; cristaliza-se o resíduo obtido em hexano; escorre—se e seca-se.
P.F. 103- 1O5°C
Rendimento » 0,95 » 44 %
Analise centesimal : C3lH35ro5 % calculada % determinado
C H
73.50 6.96
73,64 6,98
PM « 506, 61
F
3,75
3.73
R.M.N. (CDC13) »
0,9-2,5 (m, 16H); 3,9-4.5 (m, 2H) j 4.05 (q, 2H); 1H) ? 5.95 (d, 1H); 6,2-7.25 (m, 8H).
5.15 (dd.
Nos exemplos dos compostos da invençSo que se seguem, as abreviaturas utilizadas tem as significações seguintes?
Me «metilo, Et « etilo, Pr » propilo, Bz = benzilo, Pe » n. pentilo, tBu « tercbutilo, iPr » isopropilo, Fe » fenilo e Pir = pirrolidino.
EXEMPLO 13 :
Utilizando os processos adequados dos exemplos 1 a 12, prepararam-se os compostos (Tabela seguinte) com a fórmula 1 na qual X * 0, e formam um radical ”^^H2^n”' R7 e R8 formam em conjunto uma ligaçSo simples, Rg e Rlo representam cada um um átomo de hidrogénio:
| fc υ «ο fc'- | tMO cm Ο Τ' ο tn 0 ο cn CM <0 CM Π «Η Ό r-l fp Ό Tf Ή -Η COOf-IClCOf-l^T-lr-l-rl Q -rj «-) ι 3 σι σ\ ι σι co ι ι 3 ι 3 αο 3 ι οι σ ι ι ο ι ι co rn tr <η tr ι ετ -π «Η *rl IÕ Ol <Μ Ρ- ΙΟ <Μ *Ή *r| r—1 *rl 00 *rl Tf rH r-l Ol CO <—1 (Ti CO «—1 rH rH r—4 í—1 f «M r-1 |
| r-l Οί | OOOQOOOOOOQOOQQ 4J+>4Je4J4J+>-P+)4JfflíU®®® ca ta w s ta ta ta <a w w S S s S 2 |
| α | Tf Tf Tf Tf Tf Tf Tf Tf Tf Tf Tf Tf Tf |
| ό oc | » s 22 22222222^2222 |
| «η οι | « fc s <è SI IS ac ac |P*222222in22i2 Ό 10 |
| V ei | s fl 2 0 U S 1 1 2 2 22222 2§tn 22222 n ... £ .. .. - - |
| F» ei | t O O tn Q ·-* - ffi -P w fc p wfceomSfctafcfcU W S 1 S 1 «. 1 1 1 -Η 1 1 1 , — — — — — 2 22~ <n - Tf cm n rf Tf - Tf Tf Tf Tf Nf Tf |
| α C Ο +» « 1 8 | CM rt Tfini0{-GO<J*Or-iCM<n^in\0 r-l r-l --lr-l^r-4r-(r-»f5CM<M<NlNmCM |
EXEMPIO 14 X
Utilizando os procedimentos adequados dos exemplos 1 a 12, prepararam-se os compostos (Tabela seguinte) com a formula 1 na qual X - O, R. « R_ = R. * R_ » Rl0 » H e R7 e Rq formam uma ligação:
| Composto n® | Rl | R2 | R3 | Rll | PF .o . k c) |
| 43 | H | H | H | EtO | 124-125 |
| 44 | Me | Me | 4 *—F | MeO | 97-100 |
| 45 | H | iPr | 4 *-F | EtO | líquido |
EXEMPIO 15 x
Utilizando os processos adequados dos exemplos 1 a 12 preparam-se os compostos (Tabela seguinte) com a fórmula 1 na qual R. = R = R = K e R_ e R respeotivamente, Rg e R^j formam em conjunto uma ligação simplesx
| Comp. n« | X | Rl | R2 | R3 | R5 | PF (°c) |
| 46 | 0 | - (CH | 2)4- | H | H | 180-181 |
| 47 | 0 | —(CH2)4— | 4»-F | 6—MeO | 152-154 | |
| 48 | CH2 | Me | Le | H | H | 156-158 |
| 49 | S | Me | Me | H | H | 135-137 |
EXEMPIO 16 t
Utilizando os processos apropriados dos ex<
pios 1 a 12 prepararam-se os compostos (Tabela seguinte) com
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Ph ο Ρη
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- 73 Exemplo 17
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Pm o Pm ' rH
P4
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ι c o ^H -cM fH o xa P -H O «tJ Ο ® p« a a Fm o ® O -P
| o | Ο | Ο | Ο | Ο | ο | ί- | Ο | ο | Ο | Ο | |
| T3 | 'd | >3 | Ό | Ό | 3 | Ο | •3 | 3 | *3 | ||
| Ή | •rH | -3 | Η | •Η | Η | Γ—ϊ | •Η | C— | τΜ | •Η | •Η |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | I | 3 | cn | 3 | 3 | 3 |
| σ’ | σ* | σ* | σ* | σ’ | ιη | σ’ | 1 | σ* | σ’ | σ* | |
| Μ | Μ | Μ | Μ | Μ | Μ | ο | Μ | tn | Ή | Μ | Ή |
| rH | rH | rH | rH | •Η | r—4 | rH | rH | cn | Γ—1 | rH | rH |
| Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
| φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | -Ρ | -Ρ | φ | -Ρ | © |
| a | a | a | a | a | a | a | pq | pq | a | pq | a |
| a | W | a | a | a | a o n a o 1 | a | a | a | a | a | a |
| a | |||||||||||
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| ο | ►—* H-» | n | |||||||||
| β> | O | Pm | |||||||||
| a | t | •H | |||||||||
| Λ | a | ι | a | a | co | a | ?£h | a | 1 | a | a |
| MD | •k | t— |
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| o | |||||||||||
| $4 | to | o | TO | 3 | |||||||
| o | Pm | Pm | φ | e | a | Fl | |||||
| -P | Ή | O | Pi | a | -P | ® | Pt | ||||
| pq | I | pM | 1 | « | Pi | 1 | 1 | Pm | Pm | Pi | «H |
| -Sj- | tn | •3- | !*Jr |
o co rH CM co co to co e
m MD 00 00 ίο co co cn
O rH cn cn
EXEMPLO 18 ί
Compostos intermediários com a fórmula geral 4 na qual X = 0, R^ = R^ = Rg = R^ = H, e S? e Εθ formam uma ligaçSo:
| Composto intermediário ηδ | RI | R2 | R5 | Rll | PP (°C) |
| 92 | H | H | H | EtO | líquido |
| 95 | Me | Me | 4’r | MeO | 72-79 |
| 94 | H | iPr | 4*-P | EtO | líquido |
EXEMPLO 19 :
Compostos intermediários com a fórmula geral 4 na qual X = CH2 ou S, R^ = Rg - R^ = H, e R? e RQ formam uma ligaçSo:
| ο PM Ο PM —' | O OOoOOOOOOOOOOOoO Ό 'Ο'ϊίΌΌΌ'ΟΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌ •Η ι—1 Ή ·Η Ή τΜ ·»Μ τΜ τΜ -Η ·Η τΜ -Η τΜ Ή -H σ* 1 σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ* KM (OMMSMMSMSMMMHHVIiHVlWHM i—l CO —1 t-1 r—1 ι—1 ι—| ι—1 r—( ι—1 ι—1 r—1 ι—1 r—1 ι—1 «—| Γ—1 «—| |
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EÀEHPLO 20 ϊ
Coapoatoa intarnediárioa com a fórraula geral 2 na qual X « 0, e H2 foroao uo radical -(CH2)n-» β Εγ · Κθ foroao uoa ligaçiot
| Coap. interna. ns | *5 | R4 | S5 | R6 | n | PF (°c) |
| 113 | H | H | H | H | 4 | 106-110 |
| 114 | 4’Et | H | H | H | 4 | 164-166 |
| 115 | H | H | 6-Me | H | 4 | 126-128 |
| 116 | H | H | 7-F | H | 4 | 94-96 |
| 117 | 4*-He | H | H | H | 4 | 146-148 |
| 116 | 3*F | H | H | H | 4 | 113-114 |
| 119 | 4‘HeO | H | H | H | 4 | 122-124 |
| 120 | 4*C1 | H | H | H | 4 | 144-145 |
| 121 | 2»,3’-CI «CH- | i«CH—CH= | H | H | 4 | 138-140 |
| 122 | 3*-He | 5’-Me | H | H | 4 | 124-126 |
| 123 | 4*-F | H | 5-*le | 7-He | 4 | 152-156 |
| 124 | 4’—EtO H | H | H | 4 | 134-136 | |
| 125 | 4’-iPrO | H | H | 4 | 141-142 | |
| 126 | 5’* | H | 6-Ke0 | H | 4 | 126-130 |
| 127 | 4’-CF3 H | E | B | 4 | 172-173 | |
| 128 | 4*-Ρ·0 H | H | H | 4 | 68-70 | |
| 129 | 4’-F | H | 7,8-CH=CE-CH=CH- | 4 | 196-201 | |
| 130 | 4*MeS | H | H | H | 4 | 181-183 |
| 131 | 4’-tBu K | H | E | 4 | 129-131 | |
| 132 | 4*? | K | H | H | 5 | 125-127 |
| 133 | 4*F | H | 7-iPrO | fí | 4 | 134-136 |
| 134 | 4*-Fe | H | H | H | 4 | 147-149 |
| 135 | 4*-IPr H | H | H | 4 | 172-174 |
Compostos intermediários com a fórmula geral 2 na qual X = 0 ou S, = Sg = E e e SQ formam em conjunto uma ligaçSo:
| Comp.intermediário ns | X | Rl | R2 | R3 | R5 | PP (°C) |
| 136 | 0 | H | H | H | H | 121-123 |
| 157 | 0 | Me | Me | 4»? | H | 149-153 |
| 138 | 0 | H | iPr | 4'-F | H | 159-160 |
| 139 | CH2 | -(CH2)4- | H | H | 98-103 | |
| 140 | CH2 | Me | Me | 4’P | H | 92-95 |
| 141 | CH2 | Me | Me | H | H | 115-117 |
| 142 | CB2 | -(CH2)4- | 4*P | H | - | |
| 143 | CH2 | -(CH2)4- | 4’-Cl | H | 139-141 | |
| 144 | CH2 | Me | 1 Me | 4’-Cl | H | 131-133 |
| 145 | CH2 | —(CH2)4- | 3’P | H | 100-102 | |
| 146 | CH2 | H | H | 4’P | K | líquido |
| 147 | CH2 | iPr | H | H | H | 110-115 |
| 148 | CH2 | Me | H | H | H | 140-145 |
| 149 | CH2 | -(CH2)4- | 4’-Me | 8—Me | 122-124 | |
| 150 | CH2 | -(CH2)4- | 4‘-Cl | 6-C1 | 150-152 | |
| 161 | CH2 | -(Cn2)4— | 4’—MeO | 8-Me | líquido | |
| 152 | CH2 | -(CH2)4- | 4’-P | 6-C1 | 118-120 | |
| 153 | CH2 | Me | I Me | H | 7-MeO | 112-114 |
| 154 | S | -(CH2)4- | H | H | 100-111 | |
| 155 | S | -(CH2)4- | 4’-Me | H | 117-119 | |
| 156 | S | Me | | Me | H | H | 110-112 |
Compostos intermediários oom a fórmula geral 6 na qual X = CH2 ou S, R^ = Rg = H,
| Comp. n2 | X | RI | R2 | R5 | R5 | FF (°C) |
| 157 | CH2 | -(CH2)4- | H | H | 51-56 | |
| 158 | CH2 | Me Me | 4’-F | H | 128-151 | |
| 159 | CH2 | Me | Me | H | H | líquido |
| 160 | CH2 | -(CH2)4- | 4*-F | H | 86-89 | |
| 161 | CH2 | -(CH2)4- | 4*-Cl | H | 90-92 | |
| 162 | CH2 | Me | Me | 4’-Cl | H | 155-156 |
| 165 | CR2 | -<c | H2)4- | 5*-F | H | 75-75 |
| 164 | CH2 | H | H | 4’-F | H | 89-90 |
| 165 | CE2 | iPr | H | H | H | líquido |
| 166 | CH2 | Me | H | H | H | líquido |
| 167 | CH2 | -(CH2)4- | 4*-Me | 8-Me | 155-157 | |
| 168 | CH2 | -(CH2)4- | 4*-Cl | 6-Cl | 147-149 | |
| 169 | CH2 | -(CH2)4- | 4*-MeO | 8-Me | líquido | |
| 170 | CH2 | -(C | H2)4- | 4*-F | 6-Cl | 117-119 |
| 171 | CH2 | Me | Me | H | 7-MeO | 71-75 |
| 172 | S | -(CH2)4— | H | H | 95-97 | |
| 175 | S | -(CH2)4- | 4’ -Me | H | 112-114 | |
| 174 | S | Me | Me | H | H | 79-81 |
Compostos intermediários com a fórmula geral 5 na qual X « 0 e R^ e R2 formam uma cadeia tetrametileno: -(CH2)^-:
| Comp. interm. ηδ | R5 | R4 | R5 | R6 | PP (°C) |
| 175 | H | H | H | H | 68-71 |
| 176 | 4*Et | H | H | H | líquido |
| 177 | H | H | 6-Me | H | 66-67 |
| 178 | H | H | 7-F | H | líquido |
| 179 | 4’-Me | H | B | H | 56-58 |
| 180 | 5’-P | K | H | B | 76-78 |
| 181 | 4*-MeO | H | H | H | 58-60 |
| 182 | 4’C1 | H | H | B | 81-85 |
| 185 | 2’ ,5’—CH= | =CH-CH=CH- B | B | 121-123 | |
| 184 | 3*-Me | 5* Me | H | B | 74-76 |
| 185 | 4’P | H | 5-Me | 7-Me | líquido |
| 186 | 4*-EtO | H | H | B | líquido |
| 187 | 4’-ÍPr( | ' H | H | H | 75-74 |
| 188 | 4’-P | H | 6—MeO | B | 57-61 |
| 189 | 4’-CP3 | H | H | H | 92-94 |
| 190 | 4'-PeO | H | H | B | líquido |
| 191 | 4*-P | H | 7,8-CH=CR- | CH«CH— | líquido |
| 192 | 4’-MeS | H | Ή | H | 66-68 |
| 195 | 4’-tBu | H | H | H | 72-74 |
| 194 | 4’-P | H | 7-iPrO | H | líquido |
| 195 | 4*-Fe | H | H | H | 115-115 |
| 196 | 4’-iPr | H | H | H | líquido |
EXEMPLO 24 :
Compostos intermediários com a fórmula ge ral 5 na qual R4 = R6 = H:
| composto Intermed. ηδ | X | El | R2 | R3 | E5 | PP (°C) |
| 197 | 0 | -(CH2)5- | 4‘-F | H | 111-114 | |
| 198 | 0 | H | H | H | H | líquido |
| 199 | 0 | Me | Me | 4’-P | H | 48-50 |
| 200 | 0 | H | iPr | 4’-P | H | 97-99 |
| 201 | CH2 | -(CH2)4- | II | H | 135-145’ | |
| 202 | CH2 | Me | Me | 4*1’ | H | 70-73 |
| 203 | CH2 | Me | Me | H | H | líquido |
| 204 | CH2 | -(CH2)5- | 4’-P | H | líquido | |
| 205 | CH2 | -(CH2)4- | 4’-Cl | H | 53-55 | |
| 206 | CH2 | Me | Me | 4’-Cl | H | 92-94 |
| 207 | CE2 | -(CH2)4- | 3’-P | H | líquido | |
| 208 | CH2 | H | K | 4'-P | H | líquido |
| 209 | CH2 | iPr | H | H | H | líquido |
| 210 | CH2 | Me | H | H | H | líquido |
| 211 | CH2 | -(CH2)4- | 4’-Me | 8—Me | líquido | |
| 212 | CH2 | -(CH2)4— | 4*-Cl | 6—Cl | 127-129 | |
| 213 | CH2 | -(CH2)4- | 4’-MeO | 8-Me | líquido | |
| 214 | CH2 | -(CH2)4- | 4*-P | 6—Cl | 109-111 | |
| 215 | CH2 | Me | | Me | K | 7-Me0 | líquido |
| 216 | S | -(CH2)4- | H | H | liquido | |
| 217 | s | -(CH2)4- | 4 * -Me | H | líquido | |
| 218 | s | Me | Me | H | H | liquido |
* Ehl
EXEMPLO 25
Compostos intermediários com a fórmula
| geral 9 na qual, X=SeH^=Eg=H : | |||||
| Comp. intermediário n2 | Rl | R2 | R3 | R5 | PP (°C) |
| 219 | -( | CH2)4- | H | H | líquido |
| 220 | -(CH2)4- | 4‘-Me | H | 125-126 | |
| 221 | Me | Me | H | H | líquido |
EXEMPLO 26 :
Compoetos com a fórmula geral 8 na qual,
| Composto intermediár rio n2 | Rl | R2 | R3 | R5 | PP (°c) |
| 222 | -(CH2)4- | U | H | 126-129 | |
| 223 | -(c | H2)4— | 4’-Me | H | 106-107 |
| 224 | Me | Me | H | H | 125-127 |
- 83 DADOS ANALÍTICOS
| Conp. NS | C Η Ρ N Na Cl S | |
| 12 | % Calo. % Det. | 74.98 7.19 74.99 7.16 |
| 13 | % Cale. % Det. | 75.60 7.61 75.58 7.40 |
| 14 | % Cale. % Det. | 75.30 7.41 75.04 7.18 |
| 15 | % Cale. % Det. | 71.66 67Ã6 4720 71.87 6.31 4.20 |
| 16 | % Cale. % Det. | 75.3Õ 7.4Ϊ 75.27 7.61 |
| 17 | % Cale. % Det. | 7^.08 6.70 4.07 72.04 6.66 3.99 |
| 18 | % Cale. % Det. | 72.78 7ΤΪ0 73.00 6.90 |
| 19 | Calo. Det. | 69.65 6747 7734 69.72 6.51 7.44 |
| 20 | % Calo. % Det. | 77.08 6.87 76.90 6.92 |
| 21 | % Calc.x % Det. | 74.20 7768 74.45 7.65 |
| 22 | % Ôalo. % Det. | 72.48 6.92 3.95 72.72 6.91 3.94 |
| 23 | % Cale. % Det. | _ 72.51 7.H |
| 24 | % Cale. % Det. | 73.Ϊ5 7.37 73.41 7.20 |
| 25 | % Cale. Det. | 69.69 6.47 3.94 69.81 6.49 4.17 |
| 26 | % Calo. 5° Det. | 66.92 5782 1ΪΤ34 66.96 5.94 11.48 |
x Calculado con 1/2 molécula de água
| Comp. n* | C HF N Na Cl S | |
| 27 | % Calc. % Det. | 73,82 7.74 74.10 7.73 |
| 28 | % Calc. $ Det. | 74.09 5.22 3778 73.95 6.35 3.73 |
| 29 | % Calc. % Det. | 69.97 ΤΓ7Ϊ 6757 70.04 6.77 6.79 |
| 30 | % Calc. % Det. | 75.15 7.99 76.21 7.94 |
| 31 | fo Calc. % Det. | 72.48 6.92 3.95 72.23 6.99 3.86 |
| 32 | % Calc. % Det. | 70.57 6.91 3.72 70.70 6.82 3*70 |
| 33 | % Calc. % Det. | 71.21 6.57 4.33 3.19 71.03 6.47 4.26 3.04 |
| 34 | % Calc. % Det.' | 72.03 7ΤΪ5 3796 5792 ! 72.37 7.04 3.87 2.79 |
| 35 | % Calc. % Det. | 78.55 7715 5755 78.47 7.10 2.49 |
| 36 | % Calc. % Det. | 73.96 7.37 3.56 2.70 73.70 7.46 3.76 2.64 |
| 37 | $ Calc. % Det. | 75.12 5749 3750 5755 74.83 6.67 3.58 2.59 |
| 38 | % Calc.* $ Det. | 70.13 5773 4779 70.00 6.78 5.05 |
| 40 | % Calc.* % Det. | 70.57 5794 4755 70.73 6.82 4.71 |
| 43 | % Calc. % Det.' | 73.08 5754 72.84 6.60 |
x Calculado com 1/2 molécula de água
| Comp. n® | C H PH Na Cl S | |
| 44 | % Úalc. £ Det. | 7O,4l 6.58 4.45 70.23 6.25 4.42 |
| 45 | % Calc. % Det. | 71.35 6.87 4.18 70.90 6.92 4.05 |
| 46 | % Calc. 5^ Det · | 77.59 £751 77.55 6.52 |
| 47 | $ Calc. Í° Det. | 7Í.99 £704 4722 72.10 6.15 4.18 |
| 48 | $ Calo. Í Det. | 78.50 7.46 78.40 7.50 |
| 49 | % Calc. Í Det. | 75.44 £7ϊ£ 8.Ϊ7 75.75 6.05 8.18 |
| 50 | % Calc. Í» Det. | 77.75 7.46 : ' 77.86 7.50 |
| 51 | % Calc. % Det. | 75.56 £789 4748 : 75.41 6.89 4.25 |
| 52 | % Calc. /o Det. | 76.82 7744 76.57 7.45 |
| 55 | Í» Calo. i Det. | 74.Ô4 6.95 4.22 74.61 7.07 4.20 |
| 54 | % Calc. io Det. | 72.01 £769 7759 72.01 6.54 7.64 |
| 55 | % Calc.* Ío Det. | 69.40 £777 7788 69.24 6.55 7.88 |
| 56 | Ío Calc. Ío Det. | 74.64 6.95 4722 74.56 7.19 4.15 |
| 57 | Ío Calc.* i Calc. | 66.82 5·6Ϊ 4.60 66.99 5.58 4.45 |
| 58 | % Calc. % Det. | 77.11 7.67 77.11 7.58 |
| 59 | Ío Calc. Í Det. | 76.50 7.19 76.72 7.25 |
| 60 | Ío Calc. Í° Det. | 78.23 7788 78.42 7.80 |
* Calculado oom 1/2 nolécula de água
| Comp. nfi | C | H | Γ..... 3? | Na | Cl | s | ||
| 61 | Í Calc. % Det. | 67.07 6.03 14.14 66.90 5.83 14.04 | ||||||
| 62 | % Calc. % Det. | 75.60 7.61 75.90 7.45 | ||||||
| 63 | % Calc. % Det. | 69.54 6.23 3.92 7.31 69.11 6.15 4.16 7.16 | ||||||
| 64 | % Calc.* % Det. | 75.29 7.44 75.25 7.57 | ||||||
| 65 | % Calc? % Det. | 71.97 6.71 7.12 71.76 6.89 7.05 | ||||||
| 66 | % Calc. Det. | 72.38 6.94 : 6.90 72.42 6.66 6.92 | ||||||
| 67 | Í Calc. i Det. | 70.75 6.65 ' 7.55 70.58 6.77 7.55 | ||||||
| 68 | i Calc.**65.96 5.88 5.26 7.54 Í Det. .65.89 6.10 5.16 7.19 |
x Calculado com 1/3 molécula de água o Análise do éster metílico correspondente xx Calculado com 5/4 molécula de água
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES- 1β Prooesso para a preparaçSo de derivados de ácidos benzocicloalcenil-dihidroxi—aloanóicos com a fórmula 1 seguinte, na qual X representa uma oadeia metileno -CH2-, um átomo de oxigénio ou de enxofre, R^ e R2, Iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou radicais alquilo com la 3 átomos de carbono, R^ e R2 podem também formar em conjunto uma cadeia alcileno-(CH2)Q-, em que o número n de grupoe pode ser Igual 4 ou 5 e sendo necessário substituída assimetrioamente oom 1 ou
- - 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em qua R^ representa um radical hidroxilo. alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, benziloxi, alquilamino ou N, N-dialquilamino com 1 a 3 átomos da carbono, imino com 4 a 6 átomos de carbono, cicloamino com 3 a 6 átomos da carbono, amino ou beazilamino ou -O n am que M* representa um catião farmaceuticamente aceitável ou R^ forma ane ligação simples com Rg.2 radicais alquilo oom 1 a
- - 3* Processo da acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por ae obter um composto em que os substituintes R^ e R2 representam cada um um grupo metilo ou formam em conjunto uma cadeia de tetrametileno, R^ e Rg respectivamente Rg e Rg qua podam eer iguais ou diferentes representam átomos de hidrogénio» flúor, cloro, radicais metilo ou etilo, metoxi, metiltio, fenilo, fluoro-4-fenilo, metil—4— fenilo, metoxi—4-fenilo ou formam em conjunto os di—radicais, d ietileno, —CH«CH-CH«CH-, tetrametileno;— (CH2)g— on metileno d loxi t -o(CH2)o-.- 100 1 ouλ)Β)C)D)Ε)F)Prooesso de acordo com a reivindicação caracterizado por ee obter ona eos-posto em queX representa átomos de oxigénio oa âe enxofre oa am cadeia metileno, e R^ representam cada oa orn radical metilo ou formam em conjunto orna cadeia tetramet ileno-(ch2)4-, apenas am dos radicais ou Rg respectivamente Rg oa Rg representam orn átomo de hidrogénio, R-j β Rg formam em con janto ama ligação e Rg e R^q representam cada um um átomo de hidrogénio ou,X, R , R^, R?, RQ, Rg e Rlo têm as significações imediatamente anteriores em A), um dos substituinte· r3 * R4 u» átomo de hidrogénio e o outro um átomo de fluor, e apenas um dos substituintes Rg ou Rg representa um átomo de hidrogénio ou,X, R^< r2* Kj, Rg, Rg < têm as significações anteriores dadas em A), um dos substituintes e R^ á um átomo de hidrogénio e o outro representa am átomo de fluor, e cada am dos dois substituintes Rg · Rg representa am átomo de hidrogénio ou,X, RV R^ R7, Rg, Rg e Rw tem as significações particulares definidas em A), os dois sobetituintes r^ e R^ são átomos de hidrogénio, e apenas um dos radicais R5 e Rg representa orn átomo de hidrogénio ou.X, R3, Rg, r5* R6* r7· Rg, Rg ® Rio as eignificações dadas anteriormente em c) e R^ e R2 formam em conjunto uma cadeia de tetrametileno-(ch2)4- ou.X, r2* “7 , Rg, Rg e R^o têm as signifiaações indicadas imediatamente acima em E) e cada um dos substituístes Ry Rg, Rg e Rg representa em átomo de bidr génio.- 101 -Proceeso âe aoordo coe a reivindicação 1 on 2 caracterizado por ae obterem nomeadamente os seguintes compostost (+,-)-6E-Erltro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-2,l-ciclopentil)-3)-7-dihidraxi-3,5-bepteno-6-oato de etilo, (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil )-4—spiro (2H-benzopirano-l-2,1 '-ciclopentil) -3 )-7-dihidroxi-3, 5-hepteno-6-oato de sodio, (+,-)-6E-Eritro((dihidro-1,2-dimetil-2,2-feni1—4—naftil—3)-7—dihidroxi-3,5-hepteno-6—oato de metilo, (+, -)-6E-Eritro-((cloro—4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-2,1'-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-hepteno-6—oato de etilo, (+,—)-6E-Eritro-((cloro-4-fenil)—4—spiro (2H-benzopirano-1-2,1'-ciclopentil)-3 )-7-dihidroxi-3,5-hepteno-6-oato de sódio, (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5 (fienil-4-dimetil- 2, 2—2H-benzotiapiran il- 3) - 7-bepteno-6-oato de metilo, (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-(fcnil-4-dimetil—2, 2—2H—benzotiapiranil—3)—7—bepteno—6—oatode sódio, (+,-)-6E—Eritro-dihidroxi—3, 5- (fenil—4—spiro (2H-benzotiapirano—1—2,1·—ciclopentil)—3^-7—bepteno—6—oato de sódio, ou (♦,-)—Eritro— ((fluoro—4— fenil)— 4— spiro (2H— benzopirano— 1— 2,1 '— -ciclopentil)-3)—7—dihidroxi-3,5-beptanoato de etilo·3 átomos de carbono, R^ e R^ que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, flúor, oloro ou bromo, radioais CP^, Ν,Ν-dialquilamino, oom la 3 átomos de oarbono, alquilo com 1 a
- 4 átomos de carbono, alcóxi oom 1 a
- 5 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituido com no máximo 2 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e representar radicais alquilo em Cl-3, ou átomos de fluor ou cloro, devendo entender-se que quando um doe aubstituintee- â? -R^ ou R^ representa um radical CP^, Ν,Ν-dialquilamino, feni] ou fenilo substituido, ele se encontra na parte superior na£> posiçSes 3’, 4* ou 5* e o outro substituinte reprsenta um átomo de hidrogénio, R^ e Rg que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, radicais: CP^, alquilo em Cl-3, alcóxi em Cl-3 ou fenilo sendo necessário substituido com no máximo 2 radicais alquilo Cl-3, alcóxi Cl-3 ou átomos de flúor ou de cloro, com a oondiçSo de quando um dos substituintes R^ ou Rg representar radicais CP^, fenilo ou fenilo substituido, ele se encontrar nas pontas 6 ou 7 e o outro designa um átomo de hidrogénio, os substituintes R^ e R^ respectivamente R^ e Rg podem também formar em conjunto, oom a condição de serem em duas pontas contíguas, di-radiçais com as fórmulas -CH=CH-CH=CH-, _(CH2)m- ou -O(CH2)pO-, nos quais m pode ser igual a 3 ou 4 e p igual a 1 ou 2, devendo entender-ee que quando R^ e R^, respectivamente R^ e Rg representam o di-radica1-0(CH2)p0-, este está ligado às pontas 3* e 4’ ou 4* e 5* respectivamente 6 e 7, os subetituintes Ry e Rg representam oada um um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto com a ligação C-C existentè uma dupla ligação com a geometria trans (E), os substituintes Rg e R^q representam cada um um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um resíduo dialquilmetileno com 1 a 3 átomos de carbono, representa oom o grupo CO ao qual está ligado uma função de áoido livre, éster, amida, sal de ácido ou forma com Rg um ciclo -lactona, caracterizado por compreender pelo menos,a) A redução de um ceto—éster oom a fórmula 4BAD ORIGINAL- 98; - e sendo necessário,b) A transesterificação de oompostos com a fórmulal ou a alooólise de compostos com a fórmula 1 sob a forma de 5 -lactona ou então a alquilaçSo de compostos oom a fórmula 1 sob a forma de sais e/ou,c) A hidrólise de oompostos oom a fórmula 1 sob a forma de éster ou 5 —lactona, oud) Quando R? e RQ respectivamente Rg e R^ formam uma ligação simples; tratamento dos compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de sais com uma cloroamina terciária ou,e) Quando R?, Rg s R^o representam um átomo de hidrogénio e Rg e Rj·^ formam em conjunto uma ligação: redução catalítica de oompostos 5—lactónicos com a fórmula 1 na qual R? e Rg formam uma ligação ou a lactonização dos compostos ácidos correspondentes com a fórmula 1 na qual R?, Ηθ e Η^θ representam umf) A aadnólise de compostos oom a fórmula 1 sob a forma de éster ou S-lactona ou,g) Quando Rg a ^°rmatD θ01 conjunto um residuo dialquilalcileno» cicllzcçSo dos compostos com a fórmula 1 correspondentes na qual Rg e representam cada um um átomo da hidrogénio com um alooxialceno·
- 6 correspondente, ou- 105 C) a N, N-dimetilfor»ara4da para produzir o aldeído ooa a fórmula 7 que se faz reagir coe o etoxi- ou metoxi-carboximetilsno trifenil fosforano ou o trifenil fosfonoaeetato de oetilo ou de etilo para produzir o éster propenóico 3-sobstituido com a fórmula 8 sob a forna trans correspondente, sendo o composto 8 correspondente reduzido sob a forma do propenol 3-eubstltuido com a fórmula 9 sob a forma trans correspondente que sofre tuna oxidação efectuada num solvente adequado para se obter o composto com a fórmula 2 correspondente sob a forma trans, ou ) para a preparação dos compostos com a fórmula 2 em que R? e Rg representam hidrogénio, tratamento do composto com a fórmula 11 correspondente por uma desacetalizaçSo em catálise ácida num solvente adequado, sendo o composto 11 correspondente preparado por hidrogenação catalítica do composto com a fórmula IO correspondente em que R? e Rg representam uma ligação dupla, obtido por acetâlízação do aldeído com a fórmula 2 correspondente, ou o tratamento do composto correspondente com a fórmula 6 ccm o álcool alílico na presença de um agente básico adequado para se obter o aldeído com a fórmula 2 correspondente.- 6« Processo para a preparação de compostos intermediários utilizados na preparação dos compostos com a fórmula 1 definidos na reivindicação 1 ou 2, representados pelas fórmulas gerais seguintes- 102- 103 —104 - radical alquilo ooa 1 a 4 átomos da carbono ou Ri2*e*'R12 representa um di-radical metileno en que 9 representa 2 ou 3 e forna com os átomos de oxigénio a que está ligado num ciclo oom 5 a 6 cadeias, com a excesslo dos produtos com a fórmula 5 em que R^ e R2 representam H e X representa S ou CH^, caracteríxa<3o P°r compreender pelo menosa) a condensaçSo aldólica do acetoacetato LiCH^ OOCH(Na (OOR^ correspondente num solvente adequado, na presença de um complexante adequado, com o composto cora a fórmula 2 correspondente, ouβ) para a preparação dos compostos intermediários com>a fórmula 1 em que R^ e Rg representam uma ligação dupla, a reaaçSo do coaposto ooa a fóraula 5 correspondenteA) com a N,N‘-dimetilamino—3-acroleina num solvente inerte a uma temperatura compreendida entre 2D°C e a temperatura de refluxo para se obter o coaposto coe a fórmula 2 correspondente sob a forma trans, ouB) com a N—bromosuccinimida nutn solvente adequado para se obter o coaposto com a fórmula 6 3—brometo correspondente.a) que se faz reagir com butil-lítio num solvente adequado e em seguida com etoxi-3-acroleina ou N,N— -dimetilamino—3-acroleina para se obter o coaposto cc a fórmula 2 correspondente sob a forma trans, oub) que se faz reagir oom um acrilato da alquilo na presença de um agente básico e de um derivado de paládio num solvente adequado para se obter o coaposto
- - 7« Processo para a preparação de compos içSes farmacêuticas caracterizado por se incorporar pelo menos um conposto com a fórmula 1 quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo ou exclpi— ente farmaceuticamente aceitável.A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 24 de Janeiro de 1989, sob- 106BAO ORIG'NAL o R3 89 OO 790Lisboa, 24 de Janeiro de 199o0 AGENTE OEICIAL 1)A ΓϋΟΡKltUAitL LSD CSIKJLAERESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ÁCIDO BENZOCICLO ALCENILO-DIHIEROXI-ALCANlálOO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS C0NTÊ4A invenção refere-se a ura processo para • preparação de derivados de ácido benzocicloalcenilo hidro— xi alcanóicos com a fórmula 1 seguinte necessário,A transesterificação de compostos oom a fórmula 1 ou a al coo li se de compostos cosa a fórmula 1 sob a forma de 5 -lac to na ou então a alquilação de compostos com a formula 1 sob a forma de sais e/ou,A hidrólise de compostos oom a fórmula 1 sob a forma de éster ou 5 -1actona, ouQuando R- e respectivamente Ro e R . formara uma ligação simples: tratamento dos compostos correspondentes com a formula 1 sob a forma de sais com uma cloroamina terciária ou.Quando R?. Rg e rjq representam um átomo de hidrogénio e Rg e R^ formam em conjunto uma ligação: redução catalítica de compostos -5 -lactónicos com a fórmula 1 na qual R7 e Rg formam uma ligação ou a lactonização dc compostos ácidos correspondentes com a fórmula 1 na qual R^, Ηθ e representam um átomo de hidrogénio ou,A aminólise de compostos com a fórmula 1 sob a forma de éster ou 5 -1 actona ou, quando Rg e Rj0 formam em conjunto um resíduo dialquilalcileno: dclização dos compostos com a fórmula 1 correspondentes na qual Rg e R^o representam cada um un átomo de hidrogénio com um alcoxialceno.
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