PT92945B - METHOD FOR PREPARING BENZOCYCLO-ALCENYL-DIHYDROXY-ALCANOIC ACID AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents
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Description
Descriçãodescription
A presente invenção refere-se a novos derivados de ácidos benzocicloalcenil dihidroxi alcanóicos, processos para a preparação destes compostos e de composições farmacêuticas que os contem.The present invention relates to new derivatives of benzocycloalkenyl dihydroxy alkanoic acids, processes for the preparation of these compounds and pharmaceutical compositions containing them.
6SP6SP
Sabe-se que certos derivados do ácido dihidroxi-3,5-metil-3-pentanóico, conhecido como ácido mevalónico são inibidores da enzima hidroxi-3-metil-3-glutaril coenzima A redutase, responsável pela biossintese do colesterol fccf. SINGER e col., Proc. Soc. Bxper. Bio.It is known that certain derivatives of dihydroxy-3,5-methyl-3-pentanoic acid, known as mevalonic acid, are inhibitors of the enzyme hydroxy-3-methyl-3-glutaryl coenzyme A reductase, responsible for the biosynthesis of fccf cholesterol. SINGER et al., Proc. Soc. Bxper. Bio.
Med., 10 2, 275, 1959)Med., 10 2, 275, 1959)
Mais recentemente, foi proposto um conposto derivado do ácido mevaiónico designado por Lovasta ti nn a, antigamente designado por “Mevinolina, como ingrediente activo de composições farmacêuticas utilizáveis no tratamento das hipercloesterolemias, (cf. Patente US 4231938 da Sociedade Merck).More recently, a compound derived from mevaionic acid called Lovastaine has been proposed, formerly known as “Mevinolin, as an active ingredient in pharmaceutical compositions usable in the treatment of hypercholesterolemia, (cf. US Patent 4231938 of the Merck Society).
Descobriu—se actualmente, de modo furtuito, que novos derivados de ácidos benzecicloalcenil dihidroxi alcanóicos sSo dotados de propriedades hipocolesterolemicas antitrombóticas e antifúngicas.It has now been discovered, by stealth, that new derivatives of benzylcycloalkenyl dihydroxy alkanoic acids are endowed with antithrombotic and antifungal hypocholesterolemic properties.
A invençSo refere-se mais particularmente a compostos com a fórmula 1, numerada para permitir ama melhor compreenslo da invençSo e a título de exeoplo unicamente como indicado.The invention relates more particularly to compounds of formula 1, numbered to allow a better understanding of the invention and by way of example only as indicated.
COR na qual X representa uma cadeia metileno -CH2-, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.COR in which X represents a methylene -CH 2 - chain, an oxygen atom or a sulfur atom.
R1 * R2* que P°^ettl idênticos eu diferentes, representam átomos de hidrogénio ou radicais alqoi- 2 - A R 1 * R 2 * which P ° ^ ettl identical or different, represent hydrogen atoms or alkyl radicals 2 - A
BAD ORIG’N”BAD ORIG’N ”
II
lo com 1 a 3 átomos de carbono, e Rj podem também formar em conjunto uma cadeia alcileno -{CH2)n-, opcionalmente substituída simetricamente por um ou dois radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e em que o número de cadela n pode ser igual a 4 ou 5.lo with 1 to 3 carbon atoms, and Rj can also form together an alkylene chain - (CH 2 ) n -, optionally symmetrically substituted by one or two alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms and in which the bitch number n can be equal to 4 or 5.
Rg e R4 que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo (flúor, cloro ou bromo), radicais trifluorometilo, N, N—dial— quilamino com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo mm 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquil tio com 1 a 3 átomos de carbono, ou fenilo eventualmente substituído com dois substituintes no máximo que podem ser iguais ou diferentes e representar radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, ou átomos de halogéneo (flúor ou cloro), com a condição de que quando um dos substituintes Rg ou R^ representa os radicais trifluorometilo, N, N-dialquilamino, fenilo ou fenilo substituído, ele se encontra na parte superior nas posiçOes 3·, 4· ou 5‘ (meta ou para) de acordo com a fórmula leo outro substituinte representa um átomo de hidrogénio.Rg and R 4, which may be the same or different, represent hydrogen atoms, halogen atoms (fluorine, chlorine or bromine), trifluoromethyl radicals, N, N — dial-chylamino with 1 to 3 carbon atoms, alkyl 1 to 4 mm carbon atoms, alkoxy with 1 to 5 carbon atoms, alkyl thio with 1 to 3 carbon atoms, or phenyl optionally substituted with a maximum of two substituents that can be the same or different and represent alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, or halogen atoms (fluorine or chlorine), provided that when one of the substituents Rg or R ^ represents the trifluoromethyl, N, N-dialkylamino, phenyl or substituted phenyl radicals, it is it is found at the top in positions 3 ·, 4 · or 5 '(meta or para) according to the formula l and another substituent represents a hydrogen atom.
R^ e Rg que podam ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo (flúor, cloro ou bromo), radicais trifluorometilo, alquilo com 1 a 3 átomos de c arbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, um radical fenilo opcionalmente substituído com dois substituintes no máximo gue podem ser iguais ou diferentes e representar radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alooxi com 1 a 3 átomos de carbono, átomos de halogéneo (cloro ou flúor) com a condição de que quando um dos substituintes Rg ou Rg representar radicais trifluorometilo, fenilo ou fenilo substituído, ele se encontrar na parte superior 6 ou 7, de acordo com a fórmula leo outro substituinte designa um átomo de hidrogénio.R ^ and Rg, which can be the same or different, represent hydrogen atoms, halogen atoms (fluorine, chlorine or bromine), trifluoromethyl radicals, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, one phenyl radical optionally substituted with two substituents at most that may be the same or different and represent alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, allooxy with 1 to 3 carbon atoms, halogen atoms (chlorine or fluorine) with the proviso that when one of the substituents Rg or Rg represents radicals trifluoromethyl, phenyl or substituted phenyl, it is in the upper part 6 or 7, according to the formula l and the other substituent designates a hydrogen atom.
Oa substituintes Rg e R4 respectivamente R_ e R, podem também formar em conjunto, com a condi□ o ção de serem em dois picos superiores contíguos, os di-radicais dietileno, alcileno, ou alcilenodioxi, respectivamente com as fórmulas -CHCH-CH«CH-, -(CH~) -, -O(CH_) O—,The substituents Rg and R4 respectively R_ and R, can also form together, with the proviso that they are in two contiguous upper peaks, the di-radicals diethylene, alkylene, or alkylene diaioxy, respectively with the formulas -CHCH-CH « CH-, - (CH ~) -, -O (CH_) O—,
4& tu Z* £✓ nos quais m pode ser igual a 3 ou 4 e p igual a 1 ou 2, com a condição de que quando Rg e R4, respectivamente Rg e Rg formam um di-radical alcilenodioxi, este está ligado aos picos 3‘ e 4* ou 4· e 5' respectivamente aos picos 6 e 7 de acordo com a fórmula 1»4 & tu Z * £ ✓ where m can be equal to 3 or 4 and p equal to 1 or 2, with the proviso that when Rg and R 4 , respectively Rg and R g form an alkylene diaioxy radical, it is linked to peaks 3 'and 4 * or 4 · and 5' respectively to peaks 6 and 7 according to formula 1 »
Os substituintes R? e RQ representam cada um átomos de hidrogénio ou formam em conjunto com a ligação C—C existentes, uma dupla ligação com a geometria trans (E).The R ? and R Q each represent hydrogen atoms or form, together with the existing C-C bond, a double bond with trans (E) geometry.
Os substituintes Rg e representam cada um, um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um resíduo dialquilmetileno com 1 a 3 átomos de carbono.The substituents R g and each represent a hydrogen atom or together form a dialkylmethylene residue with 1 to 3 carbon atoms.
R11 P°de r'Pre3entar urn radical hidroxilo, caso em que os compostos com a fórmula 1 3ão ácidos carboxilicos, na forma livre. R 11 P ° de r 'P represents a hydroxyl radical, in which case the compounds of formula 1 are carboxylic acids, in free form.
Os compostos com a fórmula 1 podem também ser obtidos sob a forma de ésteres e amidas que fazem igualmente parte da invenção.The compounds of formula 1 can also be obtained in the form of esters and amides which are also part of the invention.
São particularmente preferidos os ésteres e amidas, fisiologicamente aceitáveis, com a fórmula 1, na qual o substituinte R^ representa radicais alaoxi com 1 a 4 átomos de carbono, benziloxi, alquilamino ou í7, N-dialquilamino com 1 a 3 átomos de carbono, imino com 4 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino com 3 a 6 átomos de carbono ou radicais amino ou benzilamino.Physiologically acceptable esters and amides of formula 1 are particularly preferred, in which the R 1 substituent represents alaoxy radicals with 1 to 4 carbon atoms, benzyloxy, alkylamino or 7, N-dialkylamino with 1 to 3 carbon atoms, imino with 4 to 6 carbon atoms, cycloalkylamino with 3 to 6 carbon atoms or amino or benzylamino radicals.
bad original Obad original O
Os compostos com a fórmula 1 sob a forma de sais, isto é na fórmula em que o substituinte R^ representa um resíduo com a fórmula -OM na qual M designa um catião farmaceuticamente aceitável, fazem igualmente parte da invençSo; de entre estes são mais particularmente preferidos os sais õb sódio, potássio, magnésio e amónio·The compounds of formula 1 in the form of salts, that is to say in the formula in which the substituent R 4 represents a residue with the formula -OM in which M designates a pharmaceutically acceptable cation, are also part of the invention; of these, sodium, potassium, magnesium and ammonium salts are particularly preferred.
Os compostos com a fórmula 1 podem existir com a forma de 6-lactonas, quando o substituinte R^ forma com o substituinte Rg uma ligação simples; os compostos com a formula 1 sob a forma de â -lactona f azem igualmente parte da invenção.The compounds of formula 1 can exist in the form of 6-lactones, when the substituent R ^ forms with the substituent Rg a single bond; the compounds of formula 1 in the form of â-lactone are also part of the invention.
De acordo com uma forma preferida da invenção, esta tem por objecto os compostos com a fórmula 1 na qual os substituintes e R2 são idênticos ou formam uma cadeia alquileno -(CH9) não substituída em que o número n de cadeias e igual a 4 ou 5.According to a preferred form of the invention, it relates to compounds of formula 1 in which the substituents and R 2 are identical or form an unsubstituted alkylene - (CH 9 ) chain where the number n of chains is equal to 4 or 5.
Uma significação particular dos substituintes Rj, e Rj guando eles representam radicai3 alquilo com 1 a 3 átomos de carbono é por exemplo metilo.A particular significance of the substituents Rj, and Rj when they represent alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms is for example methyl.
tuintes R e R exemplo 4.tuples R and R example 4.
Utn valor particular de n quando os substiformam uma cadeia alquileno, - (CH ) é por 2 nUtn particular value of n when substituting an alkylene chain, - (CH) is for 2 n
As significações particulares para um e outro dos substituintes R3 e R4 são dadas apenas como exemplo.The particular meanings for each of the substituents R 3 and R 4 are given by way of example only.
- quando representa um átomo de halogéneo cloro.- when it represents a halogen chlorine atom.
fluor ou.fluorine or.
- quando representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ; metilo ou etilo,- when it represents an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms; methyl or ethyl,
- quando representa um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono : metoxi ou etoxi,- when it represents an alkoxy radical with 1 to 5 carbon atoms: methoxy or ethoxy,
- quando representa um radical fenilo substituido ( fenilo substituido em para com um átomo de flúor, por um radical metilo ou metoxi.- when it represents a substituted phenyl radical (phenyl substituted in with a fluorine atom, with a methyl or methoxy radical.
Utn valor particular de ra quando os substituintes R- e R. formara um âi-radical - (CH_) - e como exemo i m pio 4.Utn particular value of ra when the substituents R- and R. will form an â-radical - (CH_) - and as an example is a mepius 4.
Um valor particular de p quando os substituintes e R4 formam um di-radical alcilenodioxi -O (CH^ÍpC* é por exemplo 1.A particular value of p when the substituents and R 4 form an alkylene diaioxy radical -O (CH2 Pp * is for example 1.
Os valores particularmente adequados dos radicais R^ e R^ são, por exemplo realizados quando e R^ representam radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e/ou átomos de halogéneo, ou um átomo de halogéneo e um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono; quando um dos substituintes R^ ou R^ é um átomo de halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical alquiltio com 1 a 3 átomo3 de carbono e o outro representa um átomo de hidrogénio.Particularly suitable values for the radicals R ^ and R ^ are, for example, performed when and R ^ represent alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms and / or halogen atoms, or a halogen atom and an alkoxy radical with 1 to 5 carbon atoms; when one of the substituents R ^ or R ^ is a halogen atom, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy radical with 1 to 5 carbon atoms, or an alkylthio radical with 1 to 3 carbon atoms and the other represents a hydrogen atom.
Os valores adequados específicos dos radicais R^ e R^ são, por exemplo realizados, quando representam radicais metilo na posição 3' e 5’, um átomo de fluor na posição 4’ e um radical metilo na posição 3', átomos de fluor na posição 3· e 4·, um átomo de fluor na posição 3' ou 4' e um átomo de hidrogénio, um radical metilo ou etilo.na posição 4’ e um átomo de hidrogénio, um radical metoxi na posição 3* ou 4· e um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro na posição 3’ ou 4· e um átomo de hidrogénio, ou átomos de hidrogénio.Suitable values specific for the radicals R ^ and R ^ are, for example, realized when they represent methyl radicals in the 3 'and 5' position, a fluorine atom in the 4 'position and a methyl radical in the 3' position, fluorine atoms in the position 3 · and 4 ·, a fluorine atom at position 3 'or 4' and a hydrogen atom, a methyl or ethyl radical. at position 4 'and a hydrogen atom, a methoxy radical at position 3 * or 4 · and a hydrogen atom, a chlorine atom at the 3 'or 4 · position and a hydrogen atom, or hydrogen atoms.
uma significação particular para qualquer dos substituintes β Rg é, como exemplo,a particular significance for any of the β Rg substituents is, for example,
- quando representa um átomo de halogéneo s fluor ou cloro.- when it represents a halogen atom, fluorine or chlorine.
- quando representa ora radical alguilo com 1 a 3 átomos de carbono x metilo,- when it now represents a radical with 1 to 3 carbon atoms x methyl,
- quando representa um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono x metoxi,- when it represents an alkoxy radical with 1 to 3 carbon atoms x methoxy,
- quando representa um radical fenilo substituido t um radical fenilo substituido em para cora um átomo de fluor ou de cloro ou por um radical metoxi.- when it represents a substituted phenyl radical has a phenyl radical substituted in with a fluorine or chlorine atom or with a methoxy radical.
Um valor particular de m quando os aubetituintes R^ θ R- formam em conjunto uma cadeia alquileno -(Ci^),,,” é P°r exemplo o valor 4.A particular value of R ^ m , where θ aubetituintes R together form an alkylene chain - (C ^) ,,, "r ° P is the value example 4.
Um valor particular de ρ quando os substituintes R^ e R& formam em conjunto uma cadeia alcilenodioxi-O (CHO) O- é o valor 1.A particular value of ρ when the substituents R ^ and R & together form an alkylene diaio-O (CH O ) O- chain is the value 1.
pP
Os exemplos particularmente adequados dos radicais e são realizados, per exemplo, quando eles representam átomos de halogéneo (fluor, cloro, bromo), radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou quando um dos substituintes R5 e R6 representa um átomo de hidrogénio que pode ser fluor, cloro ou bromo, ou representa um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e o outro substituinte representa um átomo de hidrogénio.Particularly suitable examples of the radicals are given, for example, when they represent halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine), alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy radicals with 1 to 3 carbon atoms or when one of the substituents R 5 and R 6 represent a hydrogen atom which can be fluorine, chlorine or bromine, or represent an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy radical with 1 to 3 carbon atoms and the other substituent represents an atom of hydrogen.
Os exemplos adequados especificos dos radicais R^ e s3o, por exemplo, realizados quando eles representam radicais metilo nas posições 5 e 7, um átomo de cloro na posiç3o õ e um átomo de hidrogénio,um radical metoxi em posícao 6 e um átomo de hidrogénio, um átomo de fluor na posiçSo 6 ou 7 e um átomo de hidrogénio, um radical metilo na poeiçSo 6 ou 7 e um átomo de hidrogénio, um radical fluoro-4-fenilo na posiçSo 6 ou 7 e am átomo de hidrogénio, ouSuitable specific examples of the radicals R1 and 3 are, for example, performed when they represent methyl radicals at positions 5 and 7, a chlorine atom at position 6 and a hydrogen atom, a methoxy radical at position 6 and a hydrogen atom , a fluorine atom at position 6 or 7 and a hydrogen atom, a methyl radical in potion 6 or 7 and a hydrogen atom, a fluoro-4-phenyl radical at position 6 or 7 and a hydrogen atom, or
dois átomos de hidrogénio.two hydrogen atoms.
Uma s ignificaçSo particular dos substituintes Rg e quando eles formam residuo alquilmetileno é por exemplo dimetilmetileno.A particular ignition of the Rg substituents and when they form an alkyl methylene residue is for example dimethylmethylene.
As significações particulares do substituinte Rj^ são, a título unicamente de exemplo,The particular meanings of the substituent Rj ^ are, by way of example only,
- quando ele representa um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono? metoxi ou etoxi;- when does it represent an alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms? methoxy or ethoxy;
- guando ele representa um radical alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono : metilamino. etilamino ou isopropilamino;- when it represents an alkylamino radical with 1 to 3 carbon atoms: methylamino. ethylamino or isopropylamino;
- quando ele representa um radical N, N-dialquilamino com 1 a 3 átomos de carbono ι dietilamino?- when it represents an N, N-dialkylamino radical with 1 to 3 carbon atoms ι diethylamino?
- quando ele representa um radical iraino com 4 ou 6 átomos de carbono t pirrolidino.- when it represents an Iranian radical with 4 or 6 carbon atoms t pyrrolidine.
Os coaçostos com a fórmula 1 na qual os substituintes R? e Εθ formam em conjunto uma ligação são preferidos aos compostos com a fórmula 1 correspondentes era que os substituintes R^ e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio·Co-compounds with formula 1 in which the R? and Εθ together form a bond are preferred to the compounds of formula 1 corresponding was that the substituents R ^ and R g each represent a hydrogen atom ·
Sendo o restante igual· os compostos com a fórmula 1, na qual os substituintes Rg e R representam cada um um átomo de hidrogénio são preferidos aos compostos em que os substituintes Rg e Rjq formam um resíduo dialquilmetileno.The remainder being the same · the compounds of formula 1, in which the substituents R g and R each represent a hydrogen atom are preferred over the compounds in which the substituents R g and R 1q form a dialkylmethylene residue.
Sendo o restante igual, os compostos com a fórmula 1 não lactóiicos são preferidos aos compostosIng and S being equal, the compounds of formula 1 are preferred to non lactóiicos compounds
-lactónicos.-lactonics.
De entre os compostos com a fórmula 1 não lactónicos, os ésteres, as amidas e os sais são geralmente preferidos aos ácidos livres.Among non-lactonic compounds of formula 1, esters, amides and salts are generally preferred over free acids.
Sendo o restante igual, os estereoisómeros eritos são preferidos aos estereoisómeros treo (os termos eritro e treo fazem referencia à orientação relativa dos grupos 0Rg e 0R^Q).The remainder being the same, eryte stereoisomers are preferred over stereoisomers threo (the terms erythro and threo refer to the relative orientation of groups 0R g and 0R ^ Q ).
De entre os compostos 5 -lactónicos com a fórmula 1, os estereoisómeros trans são preferidos aos estereoisómeros c?s (os termos cis e trans reportam-se às posições relativas axiais ou equatoriais dos dois substituintes do anel de £> -lactona).Among the 5-lactonic compounds of formula 1, trans stereoisomers are preferred over c? S stereoisomers (the terms cis and trans refer to the relative axial or equatorial positions of the two β-lactone ring substituents).
Os grupos específicos de compostos da invençSo que são particularmente preferidos, compreendem os compostos com a fórmula 1 na quaisSpecific groups of compounds of the invention which are particularly preferred, comprise compounds of formula 1 in which
A) X representa átomos de oxigénio ou de enxofre ou um radical metileno, R^ e R2 representam cada um um radical metilo ou formam em conjunto um radical tetrametileno -(CH2)4-, apenas um dos radicais Rg e R^ respectivamente Rg ou Rg representam um átomo de hidrogénio, R? e Rg formam em conjunto uma ligação e Rg e R^o representam cada um um átomo-de hidrogénio.A) X represents oxygen or sulfur atoms or a methylene radical, R ^ and R 2 each represent a methyl radical or together form a tetramethylene radical - (CH 2 ) 4 -, only one of the radicals Rg and R ^ respectively Rg or Rg represent a hydrogen atom, R? and R together form a bond and R and R a each represent a hydrogen-atom.
3) x, R·,. R2» R7» r8» Rg e Rj,q tem as significações dadas imediatamente acima em A), um dos substituintes Rg e R^ representam um átomo de hidrogénio e o outro um átomo de fluor ou de cloro, e apenas um dos substituintes R5 ou Rg representam um átomo de hidrogénio.3) x, R · ,. R 2 » R 7» r 8 » R g and Rj, q has the meanings given immediately above in A), one of the substituents Rg and R ^ represents a hydrogen atom and the other a fluorine or chlorine atom, and only one of the substituents R 5 or R g represent a hydrogen atom.
C) X, Rx, R2# r7< Rg* Rg θ r10 tem as significações que acabaram de ser definidas acima em A), um dos substi9C) X, R x , R 2 # r 7 < R g * R g θ r 10 has the meanings that have just been defined above in A), one of the substi9
BAD ORIGINALORIGINAL BAD
D)D)
E)AND)
F)F)
tuintes R3 e R4 é ura átomo de hidrogénio e o outro representa ura átomo de fluor ou de cloro* e cada um dos dois substituintes R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio.tuples R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other represents a fluorine or chlorine atom * and each of the two substituents R ^ and Rg represents a hydrogen atom.
X, R , R^» R?» Rg e Rj0 tem as significações particulares definidas em A), os dois substituintes r3 e R4 s^° átomos de hidrogénio e apenas um dos radicais Rg e Rg representa um átomo de hidrogénio.X, R, R ^ »R?» Rg and R 0 has the particular meanings defined in A), the two substituents R 3 and R 4 are hydrogen atoms ° ^ only one of the radicals Rg and Rg represents a hydrogen atom.
X* R3* R4* R , Rg* R7, Rg, Rg, Rlo tem as significações definidas acima em C) e R-j. e R2 formam em conjunto um radical tetramefcfeno -((ϊήβX * R 3 * R 4 * R, Rg * R 7 , Rg, R g , R lo have the meanings defined above in C) and Rj. and R 2 together form a tetramefcfene radical - ((ϊήβ
X, Rj, R2» R7» Rq« Rg» R1o tem as significações indicadas imediatamente acima em e) e cada, um dos substituintes Rg» R4» Rg e Rg representa um átomo de hidrogénio.X, Rj, R 2 »R7» Rq «Rg» R 1o has the meanings indicated immediately above in e) and each of the substituents Rg »R 4 » Rg and Rg represents a hydrogen atom.
Cada composto com a fórmula 1 contém pelo menos dois centros de assimetria gue são os dois átomos de carbono portadores dos resíduos ORg e 0R^Q, guando os substituintes Rg e representam cada um um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um resíduo dialquilmetileno ou são então o carbono de hidroxilado e o carbono terciário situado na posição alfa do átomo de oxigénio intracíclico qlando os substituintes Rg e R formam em conj unto uma ligação.Each compound of formula 1 contains at least two centers of asymmetry which are the two carbon atoms carrying the ORg and 0R ^ Q residues, while the Rg substituents and each represent a hydrogen atom or form together a dialkylmethylene residue or are then the hydroxylated carbon and the tertiary carbon located at the alpha position of the intracyclic oxygen atom when the substituents R g and R together form a bond.
Resulta daqui que cada composto, ácido livre, éster, amida, sal ou £-lactona, representado pela formula 1 podem existir sob a forma de pelo menos quatro estereoisómeros, dois a dois diastereoisómeros, designados utilizando as notações de configuração habituais R e S porIt follows that each compound, free acid, ester, amide, salt or β-lactone, represented by formula 1, can exist in the form of at least four stereoisomers, two to two diastereoisomers, designated using the usual configuration notations R and S by
RR, SS, RS e SR ou sob a forma de misturas de racematos dias— tereoisómeros, RR-SS e RS-SR.RR, SS, RS and SR or in the form of mixtures of racemates - diastereomers, RR-SS and RS-SR.
igu3lmente parte da invenção.also part of the invention.
Os compostos com a fórmula 1 podem conter pelo menos dois centros de assimetria, nomeadamente guando os substituintes e são diferentes, o gue produz estereoisómeros suplementares gue fazem também parte da invenção.The compounds of formula 1 may contain at least two centers of asymmetry, namely when the substituents are different, which produces additional stereoisomers which are also part of the invention.
Sstá na competência normal do especialista separar ou sintetizar uma forma opticamente activa de um composto com a fórmula 1, por exemplo por desdobramento de um racetnato ou por síntese à partida de um composto opticamente activo e determinar as propriedades biológicas dos isómeros assim preparados de acordo com os ensaios a seguir descritos.It is only within the ordinary skill of the specialist to separate or synthesize an optically active form of a compound of formula 1, for example by splitting a racetate or by synthesis from an optically active compound and to determine the biological properties of the isomers thus prepared according to the tests described below.
For éster e amida fisiologicamente aceitáveis. pretende-se significar um éster ou uma amida de um composto de acordo com a invenção, que quando é hidrolisado nas condições fisiológicas, produz nessas condições um álcool ou uma amina fisiologicamente aceitáveis, isto é não toxicas para as doees pretendidas.Physiologically acceptable ester and amide. it is intended to mean an ester or an amide of a compound according to the invention, which when hydrolyzed under physiological conditions, produces under these conditions a physiologically acceptable alcohol or amine, that is to say non-toxic for the desired diseases.
Feio termo alquilo pretende-se signifi-> car um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, derivado do alcano correspondente por supressão de um átomo de hidrogénio.The term "alkyl" is intended to mean a saturated, linear or branched hydrocarbon radical, derived from the corresponding alkane by suppression of a hydrogen atom.
Pelo termo alcoxi pretende-se significar um radical alquilo tal como definido acima, ligado à molécula mãe por um lado de oxigénio.The term alkoxy is intended to mean an alkyl radical as defined above, attached to the parent molecule by an oxygen side.
- 11 Pelo termo alquilamino pretende-se designar um átomo de azoto substituido por um átomo de hidrogénio e por um radical alquilo tal como definido acima, sendo a valência livre utilizada para estabelecer a ligação com a- 11 The term alkylamino is intended to mean a nitrogen atom substituted by a hydrogen atom and an alkyl radical as defined above, the free valence being used to establish the bond with the
molécula mSemSe molecule
Pelo termo N, N-dialquilamino pretende-se designar um radical alquilamino como acima definido em que o átomo de hidrogénio é substituído por um radical alquilo, como acima definido.The term N, N-dialkylamino is intended to refer to an alkylamino radical as defined above in which the hydrogen atom is replaced by an alkyl radical, as defined above.
Pelo termo imino pretende-se designar um radical dialquilamino, tal como definido em que os dois radicais alquilo formam em conjunto um radical alciiene.By the term imino we mean a dialkylamino radical, as defined in that the two alkyl radicals together form an alkylene radical.
A expressão dialquil... com a x átomos de carbono significa que cada um dos dois radicais alquilo constituiddo o resíduo de alquilo pode conter independentemente 1 a x átomos de carbono.The term dialkyl ... with x carbon atoms means that each of the two alkyl radicals constituted by the alkyl residue can independently contain 1 to x carbon atoms.
Como compostos específicos da invenção podem-se citar, a título de apenas exemplo, os seguintes com** postos em que as fórmulas desenvolvidas são dadas nos desenhos anexos:As specific compounds of the invention can be mentioned, by way of example only, the following with ** positions in which the developed formulas are given in the attached drawings:
Composto n# 1 j (+,-)-6E-eritro—((fluoro-* -4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-2,1*-ciclopent11)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano—6—oato de etilo.Compound # 1 j (+, -) - 6E-erythro - (((fluoro- * -4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1 * -cyclopent11) -3) -7-dihydroxy -3,5-heptane — 6 — ethyl oate.
Composto ηβ 2 : (+,-)-6H-Eritro-(dihidro-* -1,2-dimetil-2,2-fenil-4-naftil-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano— —6—oato de metilo.Compound η β 2: (+, -) - 6H-Erythro- (dihydro- * -1,2-dimethyl-2,2-phenyl-4-naphthyl-3) -7-dihydroxy-3,5-heptane— - 6 — methyl oate.
Composto η® 3 : (+,-)-6H-Sritro-(cloro— -4-fenil)-4-dimetil-2,2-2H-benzotiapirano-3-il)-7-dihidroxi-3,5—heptano-6-oato de metilo.Compound η® 3: (+, -) - 6H-Sritro- (chloro— -4-phenyl) -4-dimethyl-2,2-2H-benzothiapyran-3-yl) -7-dihydroxy-3,5 — heptane -6-methyl oate.
Composto ηβ 4 : (+,-)-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro{2H-benzopirano-l-2,1*-ciclopentil)-3)-7-dihidrorxi-3, 5-heptanoato de etilo.Compound η β 4: (+, -) - Erythro - ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro {2H-benzopyran-1-2,1 * -cyclopentyl) -3) -7-dihidrorxi-3, 5 -ethyl heptanoate.
Composto η® 5 x (+,-)-6E-Eritro-((fluoro— -4-fenil)-4-spiro (Zl-benzopirano-1-2,1 '-ciclopentil)-3 )-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de sódio.Compound η® 5 x (+, -) - 6E-Erythro - ((fluoro— -4-phenyl) -4-spiro (Zl-benzopyran-1-2,1 '-cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy- 3,5-heptane-6-sodium oate.
Composto n® 6 x (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 *-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-beptano-6-oato de benzilo.Compound n® 6 x (+, -) - 6E-Erythro - ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1 * -cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3 , Benzyl 5-beptane-6-oate.
Composto n® 7 s (+,-)-65-Eritro—((fluoro— -4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1·-ciclopentil)-3)-7-dihldroxi-3,5 —N—metilheptano—6—amida.Compound n® 7 s (+, -) - 65-Erythro - ((fluoro— -4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1 · -cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy- 3,5 —N — methylheptane — 6 — amide.
Composto n® 8 x (+,-)-Trans-(lE-( (fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-(2,1*-ciclopentil)-3)-2-etenil)-6-hidroxi-4-tetrahidro-3,4, 5,6-piranona-2.Compound n® 8 x (+, -) - Trans- (lE- ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-l- (2,1 * -cyclopentyl) -3) -2-ethylene ) -6-hydroxy-4-tetrahydro-3,4,5,6-pyranone-2.
Composto n® 9 x (+,-)-Trans-hidroxi-4— -tetrahidro-3,4,5,6-(((fluoro—4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-2,1*-ciclopentil)-3)-2-etil)-6-piranona-2.Compound n® 9 x (+, -) - Trans-hydroxy-4— -tetrahydro-3,4,5,6 - (((fluoro — 4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2, 1 * -cyclopentyl) -3) -2-ethyl) -6-pyranone-2.
Composto n® 10 x (+,—)—Eritro—((fluoro—4— -fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-(2,1•-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5—heptanoato de sódio.Compound n® 10 x (+, -) - Erythro - ((fluoro — 4— -phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-l- (2,1 • -cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3 , 5 — sodium heptanoate.
Composto n® 11 t (+,-)-((lE-((fluoro-4—Compound n® 11 t (+, -) - ((lE - ((fluoro-4—
-fenil)-4-epiro (2H-benzopirano-l- (2,1 '-ciclopentil)-3 )-2-etenil)-6-dimetil-2,2-dioxano-l,3-11-4)acetato de etilo.-phenyl) -4-epir (2H-benzopyran-1- (2,1'-cyclopentyl) -3) -2-ethylene) -6-dimethyl-2,2-dioxane-1,3-11-4) acetate of ethyl.
Coinposto n® 12 x (+,-)-6E-Eritro-dihidroxl-3, 5- (fenil-4-spiro (2H-benzoplrano-l-2,1 •-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de etilo.Coincidence n® 12 x (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3, 5- (phenyl-4-spiro (2H-benzoplrano-l-2,1 • -cyclopentyl) -3) -7-heptane-6 -ethylate.
Composto n® 13 x (+,-)-6E-Eritro-((etil-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-(2,1‘-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-hepteao-6-oato de etilo.Compound n® 13 x (+, -) - 6E-Erythro - ((ethyl-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1- (2,1'-cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy- Ethyl 3,5-heptea-6-oate.
.'.'il;.· Composto ns 14 í (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5- (raetil-6-fenil-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 ’-ciclopentil) -3 )-heptano-6-oato de etilo.Compound # 14 (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3,5- (raethyl-6-phenyl-4-spiro (2H-benzopyran-l-2,1 '- cyclopentyl) -3) -heptane-6-ethyl oate.
Composto nfl X§ x (+,-)-6E-Eritro-(fluoro-7-fenil-4-3piro (2H-benzopirano-1-2,1'-ciclopentil)-3_7dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de mátilo.Compound nfl X§ x (+, -) - 6E-Erythro- (fluoro-7-phenyl-4-3pyro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3_7dihydroxy-3,5-heptane-6- mallet oato.
Composto nfi 16 i (+,-)-6E—Eritro—dihidroxi-3,5-(metil-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano—1-2,1'-ciclopentil)3)-7-heptano-6-oato de etilo.Compound No. 16 i (+, -) - 6E — Erythro — dihydroxy-3,5- (methyl-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran — 1-2,1'-cyclopentyl) 3) -7- ethyl heptane-6-oate.
Composto na 17 : (+,-)-6E-Eritro—((fluoro-3-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2, 1 ‘-ciclopentiD-3)-7-dihidroxi-3, 5-heptano-6-eato de etilo.Compound # 17: (+, -) - 6E-Erythro - ((fluoro-3-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1,2-1'-cyclopentiD-3) -7-dihydroxy-3, 5 -heptane-6-ethyl acetate.
Composto na 18 : (+,-)-6E-Eritro-dihidr xi-3, 5((metáxi-4—fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclopentilo )-3)- 7-hept ano- 6-oato de etilo.Compound # 18: (+, -) - 6E-Erythro-dihydr xi-3, 5 ((methoxy-4 — phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) - 7-hept ano-6-ethyl oate.
Exemplo na 19 « (+,-)-6E-Eritro-((cloro— 4— fenil )-4—spiro(2H-benzopirano-l-(2,1'-ci clopentil)—3 )-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de etilo.Example in 19 «(+, -) - 6E-Erythro - ((chlorine— 4— phenyl) -4 — spiro (2H-benzopyran-l- (2,1'-cy clopentyl) —3) -7-dihydroxy- Ethyl 3,5-heptane-6-oate.
Composto nfl 20 i (+,—)—6E—Erltro-dihidro— xi-3, 5- ((naftil-l)-4-epiro (2H-benzopirano-l-2,1 ‘-ciclopentil) -3)-7-beptano-6-oato de etilo.Compound nfl 20 i (+, -) - 6E — Erltro-dihydro— xi-3, 5- ((naphthyl-1) -4-epir (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) - Ethyl 7-beptane-6-oate.
Composto na 21 * (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5- ((dimetil-3, 5-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 ·-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de etilo.Compound at 21 * (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3, 5- ((dimethyl-3,5-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-l-2,1 · -cyclopentyl) -3 ) -7-heptane-6-ethyl oate.
Composto na 22 ι (+,-)-6E-Er±tro—((fluo— ro-4-fenil)-4-dimetil-5, 7-spiro(2H-benzopirano-1-2,1’-ciclopentil)-3)-7-bih±droxi-3,5-heptano—6-oato de metilo.Compound at 22 ι (+, -) - 6E-Er ± tro - (((fluoro— ro-4-phenyl) -4-dimethyl-5,7-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -7-bih ± droxy-3,5-heptane — methyl 6-oate.
Composto n« 23 : (+,-)-6E-Eritro-((etoxi—4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1*-ciclopentil)-3)-7-dihidroxí-3,5-heptano-6-oato de metilo.Compound # 23: (+, -) - 6E-Erythro - (((ethoxy — 4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1 * -cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3 , Methyl 5-heptane-6-oate.
Composto nfi 24 t (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-((isoprop±ioxi-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-1-2, l‘-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de metilo.Compound nfi 24 t (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3,5 - ((isoprop ± ioxy-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2, l'-cyclopentyl) -3 ) Methyl-7-heptane-6-oate.
Composto n° 25 x (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-metoxi-6-spiro(2H-benzopirano-l-2,1’-clclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de metilo.Compound No. 25 x (+, -) - 6E-Erythro - ((fluoro-4-phenyl) -4-methoxy-6-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-clopopentyl) -3) -7 methyl dihydroxy-3,5-heptane-6-oate.
Composto nfi 26 x (+,-)-6H-Eritro-((trixluorometil-4-fenil)-4-spiro(2B-benzopirano-1-2,l‘-ciclopentil)-3}-7-dih±droxi-3,5-heptano-6-oato de metilo.Compound No. 26 x (+, -) - 6H-Erythro - (((trixluoromethyl-4-phenyl) -4-spiro (2B-benzopyran-1-2, l'-cyclopentyl) -3} -7-dih ± droxy- Methyl 3,5-heptane-6-oate.
Composto η» 27 x {+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-((n.pentiloxi-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 *-ciciopentil)-3)-7-heptano-6-oato de metilo.Compound η »27 x {+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3,5 - ((n.pentyloxy-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-l-2,1 * -cyiciopentyl) - 3) methyl -7-heptane-6-oate.
Composto nfi 28 x (+,-)-6E-Eritro-((£luoro-4-fenii)-4-spiro(2H-nafto(b) pirano-1-2,1’-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano 6-oato de metilo.Compound No. 28 x (+, -) - 6E-Erythro - ((£ fluoro-4-phenii) -4-spiro (2H-naphtho (b) pyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -7 methyl dihydroxy-3,5-heptane 6-oate.
Composto nfi 29 : (+,-)-6E-Eritro—dibidroxi-3,5—((metiltio—4—fenil)-4—spiro(2H—benzopirano—1-2,1‘-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de onetllo.Compound No. 29: (+, -) - 6E-Erythro — dibhydroxy-3,5 - ((methylthio — 4 — phenyl) -4 — spiro (2H — benzopyran — 1-2,1'-cyclopentyl) -3) - Onethyl 7-heptane-6-oate.
Composto nfi 30 t (+,-)-6E-Eritro-((terciobutil-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-(2,1‘-ciclopentil-3)-7-dihidroxi-3,5—heptano-6-oato de etilo.Compound No. 30 t (+, -) - 6E-Erythro - (((terciobutyl-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1- (2,1'-cyclopentyl-3) -7-dihydroxy-3, 5 — ethyl heptane-6-oate.
Co «posto nfi 31 x (-t-,-)-6E-Eritro-(fluoro-4—fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclohexil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de etilo.Co «rank nfi 31 x (-t -, -) - 6E-Erythro- (fluoro-4 — phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclohexyl) -3) -7-dihydroxy -3,5-heptane-6-ethyl oate.
Composto ηβ 32 s (+,-)-6E-Eritro-((fluo·ro-4-f enil )-4-isopropilox i-7-spi.ro (2H-benzopirano-l-2,1 ·-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3, 5-heptano-6-oato de metilo.Compound ηβ 32 s (+, -) - 6E-Erythro - (((fluoro-ro-4-phenyl) -4-isopropylox i-7-spi.ro (2H-benzopyran-l-2,1 · -cyclopentyl) Methyl -3) -7-dihydroxy-3,5-heptane-6-oate.
Composto nfi 33 t (+,-)-6E-Eritro-((fluo·ro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclopentil)-3)-7-dibidroxi-3, 5-heptano-6-amida.Compound No. 33 t (+, -) - 6E-Erythro - ((fluoro · ro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -7-dibidroxy- 3,5-heptane-6-amide.
Composto n2 34 : (+, -)-6E-Eritro—Compound # 2 34: (+, -) - 6E-Eritro—
- ((fluoro-4-fenil)-4-spiro (2H-banzopirano-l-2,1 *-ciclopentil)-3)-7-dihidrox i-3, 5-N-isopropilheptano-6-amida.- (((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-banzopyran-1-2,1 * -cyclopentyl) -3) -7-dihydrox i-3,5,5-N-isopropylheptane-6-amide.
Composto n2 35 : (+, - )-6E-Eritro-((bifenil-1,1‘-il-4)-4—spiro(2H-benzopirano—1-2,1’-ciclo— pentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-N, N-tetrametileno-heptano-6-amida.Compound # 2 35: (+, -) -6E-Erythro - (((biphenyl-1,1'-yl-4) -4 — spiro (2H-benzopyran — 1-2,1'-cyclo— pentyl) -3 ) -7-dihydroxy-3,5-N, N-tetramethylene-heptane-6-amide.
Conçosto n2 36 s (+, )-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro (2H-benzopirano-1-2,1’-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-N-ciclohexilheptano-6-amida.Consetto n 2 36 s (+,) -6E-Erythro - ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3, 5-N-cyclohexylheptane-6-amide.
Composto n2 37 x (+,-)-6E-Eritro-N-benzil- ((fluoro-4-fenil)-4-spiro (2?:-benzopirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-araida.Compound # 2 37 x (+, -) - 6E-Erythro-N-benzyl- ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2 ': - benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3,5-heptane-6-araid.
Composto n2 38 : (+,-)-6E-Eritro-((etil-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)-7-dihidrcxi-3,5-heptano-6-oato de sódio.Compound # 2 38: (+, -) - 6E-Erythro - (((ethyl-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3 , 5-heptane-6-sodium oate.
Composto n2 39 x (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5- (metil-6—fenil-4— spiro (2H—benzopirano—1-2, 1 *-cicl< pentil)-3)-7-heptano-6-oato de sódio.Compound # 2 39 x (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3, 5- (methyl-6 — phenyl-4 — spiro (2H — benzopyran — 1-2, 1 * -cycl <pentyl) -3) -7-heptane-6-sodium oate.
1BR 2 Composto n« 40 x (+,-)-6E-Eritro-di-bidroxi-3,5-((isopropil-4—fenilo)-4-spiro(2H—benzopirano-1-2,1‘-ciclopentil)—3)—7-heptano-6—oato de sódio.1BR 2 Compound n «40 x (+, -) - 6E-Erythro-di-hydroxy-3,5 - ((isopropyl-4 — phenyl) -4-spiro (2H — benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl ) —3) —7-heptane-6 — sodium oate.
Composto ηβ 41 ι (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5- (fenilo-4-spiro (2H-benzopirano-l-2,1 '-ciclopentii)-3)-7-heptano-6-oato de sódio.Compound ηβ 41 ι (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3, 5- (phenyl-4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentii) -3) -7-heptane-6- sodium oate.
Composto ηβ 42 : (+,-)-6E-Eritro-((cloro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,l*-ciclopentil)-3 )-7-díhidroxí-3, 5-keptar;o-6—oato de sódio.Compound ηβ 42: (+, -) - 6E-Erythro - (((chloro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1,2-l * -cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3, 5-keptar; o-6 — sodium oate.
Composto na 43 t {-t·,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5- (fenilo-4-2H-benzopirano-l-il-3 )-7-heptano-6-oato de etilo.Compound in 43 t {-t ·, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3, 5- (phenyl-4-2H-benzopyran-1-yl-3) -7-heptane-6-oate.
Composto n® 44 : (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-£enilo)-4-dimetil-2,2-2H-benzopirano-l-il-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de metilo.Compound n® 44: (+, -) - 6E-Erythro - (((fluoro-4-enyl) -4-dimethyl-2,2-2H-benzopyran-1-yl-3) -7-dihydroxy-3, Methyl 5-heptane-6-oate.
Composto na 45 ι (+,-)-6E-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-i3opropil-2-2H-benzopirano-l-il-3)-7-dihidroxi—3,5—heptano—6—oato de etilo.45 ι (+, -) - 6E-Erythro - (((fluoro-4-phenyl) -4-i3opropyl-2-2H-benzopyran-1-yl-3) -7-dihydroxy — 3,5 — heptane— 6 — ethyl oate.
Composto na 46 j (+,-)-Trans-hidrox±-4-tetrahidro-3,4,5,6—(lE-fenil-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1 '-ciclopentil)-3)-2-etenilo)-6-2H-piranona-2.Compound at 46 j (+, -) - Trans-hydrox ± -4-tetrahydro-3,4,5,6— (lE-phenyl-4-spiro (2H-benzopyran-l-2,1 '-cyclopentyl) - 3) -2-ethenyl) -6-2H-pyranone-2.
Composto ηβ 47 i (+,-)-Trans-(1E ((fluoro-4— fenil)-4-metoxí-6-spiro(2H-benzopirano—1-2,1'-ciclo— pentil)-3)-2-etenilo)-6-hidroxi-4-tetrahidro-3,4,5, 6-2H-plranona-2.Compound ηβ 47 i (+, -) - Trans- (1E ((fluoro-4— phenyl) -4-methoxy-6-spiro (2H-benzopyran — 1-2,1'-cyclo— pentyl) -3) - 2-ethenyl) -6-hydroxy-4-tetrahydro-3,4,5, 6-2H-plranone-2.
- 17 Composto ηδ 48 : (+,-)-Trans- (1E (dihidro--1,2-dimetil-2-fenil-4-naftil-3)-2-etenil)-6-hidroxi-4-tetrahidro—3,4,5,6—2H-piranona—2.- 17 Compound ηδ 48: (+, -) - Trans- (1E (dihydro - 1,2-dimethyl-2-phenyl-4-naphthyl-3) -2-ethylene) -6-hydroxy-4-tetrahydro— 3,4,5,6—2H-pyranone — 2.
Composto na 49 s (+,-)—Trans-hidroxi-4-tetrahidro-3,4, 5, 6- (ΙΕ (2H—dimetil—2, 2-fenil-4—benzotiapira— ni 1-3 )-2-etenil) 6-2H-piranona-2.Compound in 49 s (+, -) - Trans-hydroxy-4-tetrahydro-3,4, 5, 6- (ΙΕ (2H — dimethyl — 2,2-phenyl-4 — benzothiapira— ni 1-3) -2 -etenyl) 6-2H-pyranone-2.
Composto ηϊ 50 ι (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-(fenilo-4-spiro(dihidro-1, 2-naftaleno-2,1‘-ciclopenti1)-3)-7-heptano—6—oato de metilo.Compound ηϊ 50 ι (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3,5- (phenyl-4-spiro (dihydro-1,2-naphthalene-2,1'-cyclopenti1) -3) -7-heptane— 6 — methyl oate.
Composto na 51 : (+,-)-6£-Eritro-((fluoro-4—fenil)-4-dihidro-l, 2—ditnetil-2, 2-naftil-3)-7-dihidroxi-3, 5-heptano-ó-oato de metilo.Compound 51: (+, -) - 6 £ -Eritro - (((fluoro-4 — phenyl) -4-dihydro-1,2-dithnetyl-2,2-naphthyl-3) -7-dihydroxy-3, 5 -methyl heptane-oate.
Composto nfi 52 s (+, )-6E-Eritro-(díhidro—1« 2-dimetil-2, 2-fenil-4-naftil-3)-7-di'nidroxi-3, 5-heptano-6— -oato de metilo.Compound No. 52 s (+,) -6E-Erythro- (dihydro — 1 «2-dimethyl-2,2-phenyl-4-naphthyl-3) -7-di'hydroxy-3,5-heptane-6— - methyl oate.
Oonqposto ns 53 : (+,-)-6E-Eritro- ((fluoro-4-fenil)-4-apiro(dihidro-1, 2-na ftaleno-2,1*-ciclopentil-3) -7-dihidroxi-3,5-heptano-ó-oato de metilo.The number 53: (+, -) - 6E-Erythro- ((fluoro-4-phenyl) -4-apiro (dihydro-1,2-na phthalene-2,1 * -cyclopentyl-3) -7-dihydroxy- Methyl 3,5-heptane-oate.
Oomposto η® 54 : (+,-)-6E-Eritro-((cloro-4-fenil)-4-spiro (dihidro-1,2-naftaleno-2,l’-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-ó-oato de metilo.Η® 54: (+, -) - 6E-Erythro - ((chlorine-4-phenyl) -4-spiro (dihydro-1,2-naphthalene-2, l'-cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy -3,5-heptane-o-methylate.
Composto ηβ 55 : (+,-)-6E-Eritro-((cloro-4-fenil)-4-dihidro-l,2-dimetil-2,2-naftil-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-ó-oato de metilo.Compound ηβ 55: (+, -) - 6E-Erythro - (((chloro-4-phenyl) -4-dihydro-1,2-dimethyl-2,2-naphthyl-3) -7-dihydroxy-3,5- methyl heptane-oate.
Composto nfi 56 : (+,-)-63-Eritro-((fluo— ro-3-fenil)-4-spiro(dihidro-1, 2-naftaleno-2,1'-ciclopentil-3)-7—dihidroxi-3,5-heptano-ó-oato de metilo.Compound No. 56: (+, -) - 63-Erythro - ((fluoro— ro-3-phenyl) -4-spiro (dihydro-1,2-naphthalene-2,1'-cyclopentyl-3) -7 — dihydroxy -3,5-heptane-o-methylate.
Composto nfi 57 » (+,-)-6E-Eritro—((fluo— ro-4-fenil)-4-dihidro-l,2-naxtil-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de sódio.Compound No. 57 »(+, -) - 6E-Erythro - (((fluoro-ro-4-phenyl) -4-dihydro-1,2-naxyl-3) -7-dihydroxy-3,5-heptane-6- sodium oate.
Composto nfi 58 : (+,-)-6E-Eri tro-(dihidro— —1,2-isopropil-2—fenil-4—naftil-3)-7-dihidroxi—3,5-heptano—6-oato.de metilo. Fi Compound No. 58: (+, -) - 6E-exchanged Eri (1,2-dihydro-2-isopropyl-4-phenyl-3-naphthyl) -7-3,5-dihydroxy-hept-6-oate . of methyl.
Composto ηβ 59 : (+,-)-6E-Eritro-(dihidro-1, 2-metil-2-fenil-4-naftil-3)-7-dihidroxi-3,5-heptano-6-oato de metilo·Compound ηβ 59: (+, -) - 6E-Erythro- (dihydro-1,2-methyl-2-phenyl-4-naphthyl-3) -7-dihydroxy-3,5-heptane-6-oate ·
Composto ηβ 60 » (+, -)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-(meti1-8-(metil-4-fenil)-4-spiro(dihidro-1,2-naftaleno -2,1'-ciclopentil)-3)-7-heptano—6-oato de metilo·Compound ηβ 60 »(+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3,5- (methyl-8- (methyl-4-phenyl) -4-spiro (dihydro-1,2-naphthalene -2,1'- cyclopentyl) -3) -7-heptane — methyl 6-oate ·
Co aposto ηβ 61 t (+, — )-6E—Eritro- (cloro-6- (cloro—4-fenil)-4-3piro(dihiâro-1,2-naftalenc-2,1 -ciclopentil)-3-)-7-dihidroxi-3, 5-heptano-6-oato de metiloCoin ηβ 61 t (+, -) -6E — Erythro- (chlorine-6- (chlorine — 4-phenyl) -4-3piro (dihydro-1,2-naphthalen-2,1-cyclopentyl) -3-) Methyl -7-dihydroxy-3,5-heptane-6-oate
Coapoeto ηβ 62 t (+,-)-6E-Eritro—dihidroxi-3,5-(met±1-8-(metoxi-4-fenil)-4-spiro(dihidro-1,2-naftaleno-2,1 *-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de metilo.Coapoeto ηβ 62 t (+, -) - 6E-Erythro — dihydroxy-3,5- (met ± 1-8- (methoxy-4-phenyl) -4-spiro (dihydro-1,2-naphthalene-2,1 * methyl-cyclopentyl) -3) -7-heptane-6-oate.
Composto ηβ 63 : (+,-)-6E-Britro-(cloro-6-(fluoro-4-fenil)-4-spiro (dihidro-1, 2-naftaleno-2,1 -ciclopentil)-3 )-7-dih idr oxi-3,5-heptano-6-oato de metilo·Compound ηβ 63: (+, -) - 6E-Britro- (chloro-6- (fluoro-4-phenyl) -4-spiro (dihydro-1,2-naphthalene-2,1-cyclopentyl) -3) -7 -dih idr methyl oxy-3,5-heptane-6-oate ·
Oomposto n® 64 i (+,-)-6E-Eritro-(dihidro—1, 2—dimetil—2,2—metoxi—7—naftll-3)-7-dih±droxi-3,5— -heptano-6-oate de metilo.Opposite n® 64 i (+, -) - 6E-Erythro- (dihydro — 1, 2 — dimethyl — 2,2 — methoxy — 7 — naphth-3) -7-dih ± droxy-3,5— -heptane- 6-methylate.
Oonposto ηβ 65 s (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5—(fenil-4-spiro(2H-benzotiapirano-l-2,1'-ciclopentil)-3)-7-heptano-6-oato de sódio.Opposite ηβ 65 s (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3,5— (phenyl-4-spiro (2H-benzothiapyran-l-2,1'-cyclopentyl) -3) -7-heptane-6- sodium oate.
Oonposto ηβ 66 s (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3,5-((metil-4-fenil)-4-splro(2H-benzotiapirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)7-heptano-6-oatc de metilo.Opposite ηβ 66 s (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3,5 - ((methyl-4-phenyl) -4-splro (2H-benzothiapyran-l-2,1'-cyclopentyl) -3) 7 methyl-heptane-6-oat.
Composto na 67 t (+, —)— 6E-Srit.ro—dihidro— xi-3,5-(fenil-4—dimetil-2,2-2H-benzotiapiranil-3)-7-heptano—Compound n at 67 t (+, -) - 6E-Srit.ro — dihydro— xi-3,5- (phenyl-4 — dimethyl-2,2-2H-benzothiapyranyl-3) -7-heptane—
-6-oato de metilo.-6-methyl oate.
- 19 Coioposto η® 68 > (+,-)-6E-Eritro-dihidroxi-3, 5—(fenil-4-dimetil-2, 2-2H-benzotiapiranil®3) ®7® aheptano®6fioato de sódio- 19 Coioposit η® 68> (+, -) - 6E-Erythro-dihydroxy-3, 5— (phenyl-4-dimethyl-2, 2-2H-benzothiapyranyl®3) ®7® to sodium heptane®6 sodium phioate
A invenção também refere processos para a preparação de compostos de acordo com a invenção caracterizados por compreenderem pelo menosxThe invention also relates to processes for the preparation of compounds according to the invention, characterized in that they comprise at leastx
a) a redução de um ceto—éster com a fórmula geral 4, na qual X, Rj, R2, R3, R4, Rg, Rg, R?, Rg e Ru tem as significaçdes gerais ou particulares já definidas.a) the reduction of a keto-ester with the general formula 4, in which X, Rj, R 2 , R 3 , R 4 , Rg, Rg, R ? , Rg and R u have the general or particular meanings already defined.
COR e se necessário, 4COLOR and if necessary 4
b) a transesterificação de compostos com a fórmula 1 ou alccflise de compostos com a fórmula 1 sob a forma de 3 -lactona ou então a alquilaçSo de compostos com a fórmula 1 30b a forma de sais,b) transesterification of compounds of formula 1 or alklysis of compounds of formula 1 in the form of 3-lactone or the alkylation of compounds of formula 1 30b in the form of salts,
c) a hidrólise de compostos com a fórmula 1 sob a forma de éster ou 5 -lactona,c) the hydrolysis of compounds of formula 1 in the form of an ester or 5-lactone,
d) quando R? β Rg respectivamente Rg e R^ formam uma ligação simples: tratamento dos compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de sais por umad) when R? β Rg respectively Rg and R ^ form a single bond: treatment of the corresponding compounds with formula 1 in the form of salts by a
cloroamina terciária.tertiary chloramine.
β) quando R_, Ro e R._ representam um átomo de hidror Ό IO génio e Rg e R11 fornam em conjunto uma ligação: redação catalítica de compostos ã -lactónicos com a fórmula 1 na qual R_ e R fornam uma ligação ou aβ) when R_, R o and R._ represent a hydror atom Ό I The genius and Rg and R 11 together provide a bond: catalytic wording of α-lactonic compounds with formula 1 in which R_ and R provide a bond or The
O lactonização dos compostos ácidos correspondentes con a fórmula 1 na qual R?, Rg e Rlo representam um átomo de hidrogénio,The lactonization of the corresponding acid compounds according to formula 1 in which R ', Rg and R lo represent a hydrogen atom,
f) a atninólise dos compostos com a fórmula 1 sob a forma de éster ou S -lactona,f) the atnolysis of the compounds of formula 1 in the form of an ester or S-lactone,
g) quando Rg e Rjq formam em conjunto utn resíduo de dialquilmetileno; ciclização de compostos com a fórmula 1 correspondentes, na qual Rg e R^o representam cada um um átomo de hidrogénio, por um alcoxialceno.g) when Rg and Rjq together form a dialkylmethylene residue; Cyclization of compounds corresponding to formula 1, wherein R g and R a each represent a hydrogen atom, by a alcoxialceno.
Os compostos com a fórmula 1, na qualThe compounds of formula 1, in which
X, R^, R^, Ry Rz, Rç-, Rg, R^ e Rg tem as significaçSes gerais ou particulares definidas anteriormente e na qual os substituintes Rg e representam cada um um átomo de hidrogénio podem ser preparados, sob a forma de éster, pela sequência reaccional ilustrada pelo esquema I seguinteX, R ^, R ^, Ry R z , Rc-, Rg, R ^ and Rg have the general or particular meanings defined above and in which the substituents Rg and each represent a hydrogen atom can be prepared, in the form ester, by the reaction sequence illustrated by scheme I below
ESQUEMASCHEME
HOD HOOO HO esquema I (continuação)HOD HOOO HO Scheme I (continued)
Como indicado no esquema I, os compostos de aldeído com a fórmula 2 na qual os substituintes R^, r2* R3* R4* R5* R6* R7 e R8 tem as ficaç^es particulares ou gerais já definidas, sSo submetidos a uma condenaaÇSo alcoólica com o acetoacetato adequado sob a forma de um dissal misto de sódio e de litio oom a fórmula 3 na qual R^ tem as significações gerais ou particulares já definidas, com um solvente polar como o THF (cf. KRAUS e col., J. Org· Chem., 48, 2111, 1983), para se obterem oa hidroxi-5-οχο-3-hetano-6-oato-7-substituidos com a fórmula 4.As indicated in scheme I, the aldehyde compounds of formula 2 in which the substituents R ^, r 2 * R 3 * R 4 * R 5 * R 6 * R 7 and R 8 have the particular or general fictions already defined, are subjected to an alcoholic condemnation with the appropriate acetoacetate in the form of a mixed sodium and lithium disal with formula 3 in which R R has the general or particular meanings already defined, with a polar solvent such as THF (cf KRAUS et al., J. Org · Chem., 48, 2111, 1983), to obtain hydroxy-5-οχο-3-hetano-6-oato-7-substituted with formula 4.
Os ésteres 4, em solução num solvente Inerte, como o THF ou éter, tratados com um borohidreto alcalino de preferencia o borohidreto de sódio (processo A) conduzem aos conrpostos 1 sob a forma de uma mistura de isómeros treo e eritrc, os quais podem ser separados polos processos fisico-químicos habituais tcis como a cromatografia por exemplo.Esters 4, in solution in an inert solvent, such as THF or ether, treated with an alkaline borohydride, preferably sodium borohydride (process A), lead to compounds 1 in the form of a mixture of threus and erythr isomers, which can be separated by the usual physical-chemical processes, such as chromatography, for example.
Uma variante (processo 5) preferido ao processo A que produz os compostos de acordo com a invençSo sob a forma eritro, consiste, anteriormente à redução com um borohidreto alcalino, em tratar os ésteres 4 em soluçSo num solvente adequado tal como THF, com um agente complexante de preferência um trialquilborano como tributilborano (cf. HARASAKA, Chem. Lettsrs, 1415—1418, 1980) ou um alcoxi dial— guilborano como o metoxi dietilborano (cf. CHBH e col., Tetraed. Let. 28(2), 155-158, 1987).A variant (process 5) preferred to process A that produces the compounds according to the invention in the form of erythro, consists, prior to reduction with an alkaline borohydride, in treating the esters 4 in solution in a suitable solvent such as THF, with a complexing agent preferably a trialkylborane such as tributylborane (cf. HARASAKA, Chem. Lettsrs, 1415—1418, 1980) or a dialgorborane alkoxy such as diethylborane methoxy (cf. CHBH et al., Tetraed. Let. 28 (2), 155-158, 1987).
Os compostos com a fórmula 2, na qual os substituintes s Rg formam em conjunto uma ligaçSo, podem ser preparados de acordo com a sequência reaccional ilustrada no esquema TI seguinte.The compounds of formula 2, in which the substituents are R g together form a bond, can be prepared according to the reaction sequence illustrated in the following TI scheme.
BAD ORIGINALORIGINAL BAD
Como indicado no esquema II os compostos com a fórmula 5, na qual X, R^, R2, R^, R4, Rg e Rg tem as significações gerais ou particulares já definidas sSo submetidos a uma reacção de Vilsmeier com a N,N-diraetilamino-3-acroleina (cf. ULLRICH a BREITMAIER, Synthesis _8, 641-645, 1933), num solvente inerte como por exemplo, acetonitrilo e a uma temperatura compreendida entre 2D°C e a temperatura de refluxo, para se obterem os compostos 2 de geometria trans como indicado na espectroscopia RMN.As indicated in scheme II, the compounds of formula 5, in which X, R R, R 2 , R ^, R 4 , Rg and Rg have the general or particular meanings already defined, are subjected to a Vilsmeier reaction with N, N-diraethylamino-3-acrolein (cf. ULLRICH a BREITMAIER, Synthesis _8, 641-645, 1933), in an inert solvent such as acetonitrile and at a temperature between 2D ° C and the reflux temperature, to obtain compounds 2 of trans geometry as indicated in NMR spectroscopy.
Utn outro processo para a preparação de aldeídos com a fórmula 2, na qual R? e RQ formara em conjunto uma ligação é ilustrada pelo esquema III seguintexAnother process for the preparation of aldehydes with formula 2, in which R? and R Q together formed a bond is illustrated by the following diagram III
ESQUEMA IIISCHEME III
Como indicado no esquema IIx, os compostos com a fórmula 5 «3o submetidos a uma reaoçSo de bromaçao com a N, K-bromosueciniolda (NBS) em N, N-diraetilformamide (DMF) ou nv.m aolvente clorado como o tetracloreto de carbono ou cloreto de metileno, para se obterem os compostos 3-brocados 6 correspondentes, que sSo suceesivamente tratados cora butillítio num solvente adequado, de preferencia um éter cctoo por exemplo éter dietílico e eco seguida oom o etoxi-3-acrolciaa ou em N, N-dimetilamino-j-acroleina para se obterem os aldeídos 2 sob a forma trans como indicado pela espectroscopia de RMN,As shown in Scheme IIx, compounds of formula 5 '3 subjected to a bromination reaction with N, K-bromosueciniolda (NBS) in N, N-diraethylformamide (DMF) or chlorinated solvent such as carbon tetrachloride or methylene chloride, to obtain the corresponding 3-brocade compounds 6, which are succesively treated with butyllithium in a suitable solvent, preferably an ether ether, for example diethyl ether and followed by ethoxy-3-acrolciaine or N, N -dimethylamino-j-acrolein to obtain aldehydes 2 in trans form as indicated by NMR spectroscopy,
bad original β»bad original β »
- 27 E3QUEHA IV- 27 E3QUEHA IV
(C6H5)3P=CHCO2R ou (RO)2OPCH2CO2R (R=CH3, C2H5) v(C6H5) 3P = CHCO2R or (RO) 2OPCH2CO2R (R = CH3, C2H5) v
R4 R3 κR4 R 3 κ
£ λ£ λ
ESQUEMA IV (continuação)SCHEME IV (continued)
Como indicado no esquema IV, os compostos com a fórmula 5 são submetidos a uma reacção de Vllsmeler com a Ν,Ν-dimetilformamida (cf. JACKSON e col. J. Am. Chem.As indicated in scheme IV, the compounds of formula 5 are subjected to a Vllsmeler reaction with Ν, Ν-dimethylformamide (cf. JACKSON et al. J. Am. Chem.
Soe. 103, 533, 1981) num solvente inerte para se obterem os aldeídos correspondentes, que são submetidos a uma reacção de Wittig com o etoxi- ou metoxi-carbonll metileno trifenil fosforano, ou ainda com um fosfonoacetato de metilo ou de etilo (cf. Organic Reactions, 14, 273, 1965) para se obterem os ésteres propenóioos 3-substituidos 8 em que a geometria indicada pela espectroscopia de RMN á trans.Soe. 103, 533, 1981) in an inert solvent to obtain the corresponding aldehydes, which are subjected to a Wittig reaction with the ethoxy- or methoxy-carbonyl methylene triphenyl phosphorane, or with a methyl or ethyl phosphonoacetate (cf. Organic Reactions, 14, 273, 1965) to obtain the 3-substituted propenoid esters 8 in which the geometry indicated by trans NMR spectroscopy.
Uma alternativa para preparar os compostos intermediários com a fórmula 8 que e particularmente pref«irida quando X representa um átomo de enxofre, consiste em fazer reagirum composto formado com a fórmula 6 com um acrilato de alquilo, de preferência o acrilato de metilo ou de etilo na presença de um agente básico como por exemplo trietilamina οα bicarbonato de sódio, de paládio disperso em carvão ou de nmAn alternative for preparing intermediate compounds of formula 8, which is particularly preferred when X represents a sulfur atom, is to react a compound formed with formula 6 with an alkyl acrylate, preferably methyl or ethyl acrylate. in the presence of a basic agent such as triethylamine οα sodium bicarbonate, palladium dispersed on coal or nm
derivado de paládio como o dicloreto de paládio ou o seu acetato e de um ligante, de preferência uma triarilfosfina como por exemplo a triortotolil fosfina num solvente adequado, corno por exemplo a N,N-dimetilformamida.derived from palladium such as palladium dichloride or its acetate and a binder, preferably a triarylphosphine such as triortotolyl phosphine in a suitable solvent, such as for example N, N-dimethylformamide.
Os esteres 8 são reduzidos, com hireto de diisobotilalumínio (DIBAL) num solvente, geralraente o éter de dietílico ou THF, para o propenol 3-substítuidos 9 trans correspondentes que são em seguida submetidos a uma oxidação conduzida em cloreto de oxalilo em DMSO (cf. SWERN e Col·, J. Org. Chem., 43, 2480, 1978), ou com o dióxido de manganês num solvente adequado como por exemplo THF, para se obterem os aldeídos com a fórmula 2 com a geometria trans.The esters 8 are reduced, with diisobotylaluminum hydride (DIBAL) in a solvent, usually diethyl ether or THF, for the corresponding 3-substituted propenol 9 trans which are then subjected to an oxidation conducted in oxalyl chloride in DMSO (cf SWERN and Col ·, J. Org. Chem., 43, 2480, 1978), or with manganese dioxide in a suitable solvent such as THF, to obtain the aldehydes of formula 2 with trans geometry.
Os aldeídos com a fórmula 2, na qual, os substituintes e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio podem ser preparados de acordo com a sequência reaccipnal ilustrada no esquema V seguinte, ('?The aldehydes of formula 2, in which, the substituents and R g each represent a hydrogen atom can be prepared according to the reaction sequence shown in scheme V below, ('?
De acordo com a sequência reaccional do esquema V, os aldeídos com fórmula 2 em que Ry e Rg formam uma dupla ligação são submetidos a uma reacção de acetalizaçSo por exemplo com um ortoformiato com a fórmula HG(OR^2^3* na Qual' Ri2 rePresenta ur> radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metiio ou etilo na presença de uma resina ácida ou ainda a uma reacçSo tatalizada com ácido com um álcool com a fórmula Κ^2 0Η na R^2 tem as significações anteriores ou pode representar um radical com a fórmula -(CH2) OH, na qual q=»2, ou 3, pera se obterem os compostos 10, oom o radical metileno ~R^2***R12~ que forma assim com os átomos de oxigénio a que está ligado um anel com 5 ou 6 radicais.According to the reaction sequence of scheme V, the aldehydes with formula 2 in which Ry and Rg form a double bond are subjected to an acetalisation reaction, for example with an orthoformate with the formula HG (OR ^ 2 ^ 3 * in water) The R i2 re P resents an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl or ethyl in the presence of an acidic resin or even with a reaction with acid with an alcohol of the formula Κ ^ 2 0Η in R ^ 2 has the previous meanings or can represent a radical with the formula - (CH 2 ) OH, in which q = »2, or 3, but compounds 10 are obtained, with the methylene radical ~ R ^ 2 *** R 12 ~ which thus forms with the oxygen atoms to which a ring with 5 or 6 radicals is attached.
Cs compostos 10 sSo em seguida hidrogenados, de preferência a uma baixa pressSo e na presença de um catalisador metálico, como por exemplo paládio disperso em carvão, num solvente adequado como por exemplo THF ou um álcool como metanol, nos acetais dos propanoaldeídos 3-substituidos 11 correspondentes, os quais podem ser em seguida desacetelizados para os propanaldeídos 2 pelos processos habituais de desacetalizaçSo, gue compreendem por exemplo o tratamento de acetal com uma resina ácida numa mistura de acetona-água ou mais geralmente com um catalisador ácido, num solvente ou numa mistura de solventes adequados.The compounds 10 are then hydrogenated, preferably at low pressure and in the presence of a metallic catalyst, such as palladium dispersed on charcoal, in a suitable solvent such as THF or an alcohol such as methanol, in the acetals of the 3-substituted propanoaldehydes 11 corresponding compounds, which can then be de-crystallized for propanaldehydes 2 by the usual de-acetalisation processes, which comprise for example the treatment of acetal with an acidic resin in a mixture of acetone-water or more generally with an acid catalyst, in a solvent or in a mixture of suitable solvents.
Uma alternativa para preparar os compostos de aldeído com a fórmula 2 na qual os substituintes Ry e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio, consiste em fazer reagir os compostos bromados com a fórmula 6 com o álcool alílico na presença de um agente básico tal como a trietilamina ou bicarbonato de sódio, paládio disperso cm carvSo ou um derivado de paládio cemo por exemplo o diloreto de paládio ou o seu acetato õu de um ligante, de preferencia uma triarilfosfina como por exemplo a triortotolil fosfina num solvente acequado como por exemplo N, N-dimetilformamida.An alternative to prepare the aldehyde compounds of formula 2 in which the substituents Ry and Rg each represent a hydrogen atom, is to react the brominated compounds of formula 6 with allyl alcohol in the presence of a basic agent such as triethylamine or sodium bicarbonate, palladium dispersed on charcoal or a palladium derivative such as palladium diloride or its acetate or a binder, preferably a triarylphosphine such as triortotolyl phosphine in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide.
Os compostos com a fórmula 5 podem ser preparados de acordo com a sequência ilustrada no VI seguinte,The compounds of formula 5 can be prepared according to the sequence shown in the following VI,
ESQUEMA VISCHEME VI
segundo o qual, os compostos ce tónicos com a fórmula 12, na qual X, R^, R2, e Rg têm as significações particulares ou gerais já definidas anteriormente, são tratadas com litieno ou magnésiano apropriado com a fórmula 13, na qual R3 e R4 as significações gerais ou particulares definidas anteriormente, para se obterem por adição 1-2 os álcoois 14 correspondentes, gue são desidratados para os compostos 5 pretendidos pela acção de um agente desidratante como o sulfato de potássio ou então o ácido paratolueno-sulfónico.according to which, the tonic compounds with formula 12, in which X, R ^, R 2 , and Rg have the particular or general meanings already defined above, are treated with appropriate lithium or magnesian with formula 13, in which R 3 and R 4 the general or particular meanings defined above, in order to obtain by addition 1-2 the corresponding alcohols 14, which are dehydrated to the desired compounds 5 by the action of a dehydrating agent such as potassium sulfate or paratoluene- sulfonic.
Os compostos com a fórmula 12, na qual X representa os átomos de oxigénio de enxofre e P^, P2,The compounds of formula 12, in which X represents the sulfur oxygen atoms and P ^, P 2 ,
Rg e Rg tem as significações gerais ou particulares definidas anteriormente, são preparados de acordo com o processo de KA33E e Col. Synthesis, 12, 886, 1978.Rg and Rg have the general or particular meanings defined above, they are prepared according to the process of KA33E and Col. Synthesis, 12, 886, 1978.
Os compostos cor» a fórmula 12, na qual X representa o radical metileno e R1# R2, Rg e Rg tem as significações gerais ou particulares acima enunciadas são preparados de acorde com a sequência de reacções ilustrado no esquema VII seguinte.The compounds of formula 12, in which X represents the methylene radical and R 1 # R 2 , Rg and Rg have the general or particular meanings set out above, are prepared according to the sequence of reactions illustrated in scheme VII below.
Como indica o esquema VII, os cianoeste— res com a fórmula 15, na qual R^, R^· R5 e Rg tem as signifi cações gerais ou particulares já definidas, são hidrolisados e descarboxilatos pela potassa glicolica para os ácidos 16 correspondentes que são ciclizados para os compostos 12 por aquecimento em meio ácido. Os compostos com a fórmula 15 são preparados de acordo com o processo descrito por FROUT e Col., org. Synth., Coli. vol, IV, 93, 1963.As shown in scheme VII, the cyanoestors with formula 15, in which R ^, R ^ · R 5 and R g have the general or particular meanings already defined, are hydrolyzed and decarboxylated by the glycolic potash for the corresponding 16 acids which are cyclized to compounds 12 by heating in an acid medium. The compounds of formula 15 are prepared according to the procedure described by FROUT and Col., org. Synth., Coli. vol, IV, 93, 1963.
Os compostos com a fórmula 1 sob a forma de ester podem ser igualmente preparados por tranesterificação de compostos com a fórmula 1, diferentes pelo substituinte R3 ou então por alcóolise dos compostos com a fór35 -Compounds with formula 1 in the form of ester can also be prepared by transesterification of compounds with formula 1, different by the substituent R 3 or else by alcohol analysis of the compounds with form35 -
mula I sob a forma de sais, de preferência sais de sódio, por uin brometo ou iodeto com a fórmula R^-Bríl), na qual,formula I in the form of salts, preferably sodium salts, of a bromide or iodide of the formula R ^ -Bríl), in which,
R^ tem as significações gerais ou particulares acima definidas·R ^ has the general or particular meanings defined above ·
Os ésteres com a fórmula 1, na qual os substituintes R? e Rg representam cada um um átomo hidrogénio podem também ser preparados por hidrogenação dos ésteres correspondentes com a fórmula 1, na qual, os substituintes R7 e Rg formam uma ligação, de preferência a baixa pressão, na presença de um catalisador metálico como palácio ou óxido de platina num solvente adequado como por exemplo THE*.The esters of formula 1, in which the R? and Rg each represent a hydrogen atom can also be prepared by hydrogenating the corresponding esters of formula 1, in which the substituents R 7 and Rg form a bond, preferably at low pressure, in the presence of a metal catalyst such as a palace or platinum oxide in a suitable solvent such as THE *.
Os compostos com a fórmula 1 sob a forma ds sais, podem ser preparados por hidrólise básica, por exemplo, sócia cáustica ou potassa cáustica, num solvente adequado, dc preferência um álcool, doè compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de éster, de preferência ésteres metálicos ou etílicos, ou sob a forma de 5 -lactona.The compounds of formula 1 in the form of salts can be prepared by basic hydrolysis, for example, caustic partner or caustic potash, in a suitable solvent, preferably an alcohol, two corresponding compounds of formula 1 in the form of an ester, preferably metal or ethyl esters, or in the form of 5-lactone.
Os compostos -lactónicos com a fórmula 1, na qual, os substituintes R? e Rg formam em conjunto uma ligação podem ser preparados fazendo reagir os compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de sais, de preferência sais de sódio, com uma clorcamina, de preferência a cloro-2-etil-N, N-dietilamina num solvente adequado, de preferência carbonilado como por exemplo acetoni ou butanona·The -lactonic compounds of formula 1, in which, the R? and R g together form a bond can be prepared by reacting the corresponding compounds of formula 1 in the form of salts, preferably sodium salts, with a chlorcamine, preferably chloro-2-ethyl-N, N-diethylamine in a suitable solvent, preferably carbonylated, for example acetoni or butanone ·
Os compostos <5 -lactónicos com a fórmula 1, na qual R^, Rg e representam cada uru um átomo de hidrogénio, são preparados por lactonizacSo de ácidos com a fórmula 1 correspondentes isto é na fórmula em que R^ represente um radical hidroxilo; a reacção de lactonização é de preferência realizada por aquecimento dos ácidos num solvente inerte aromático, como por exemplo benzeno, tolueno.The <5 -lactonic compounds of formula 1, in which R 1, R g and each represent a hydrogen atom, are prepared by lactonization of corresponding formula 1 acids, that is to say in the formula in which R 2 represents a hydroxyl radical ; the lactonization reaction is preferably carried out by heating the acids in an aromatic inert solvent, such as benzene, toluene.
xileno ou mistura deles, se necessário na presença de ura agente desidratante, como por exemplo o ácido paratolueno-sulfónico;xylene or a mixture of them, if necessary in the presence of a dehydrating agent, such as paratoluenesulfonic acid;
um outro processo muito apreciado para preparar os compostos 5-lactónicos com a fórmula 1, na qual R_, Ro e R,_ re/ o 10 presentam um átomo de hidrogénio, consiste em hídrogenar, nunui fase heterogénea, os compostos com a fórmula 1 insaturados correspondentes isto é na fórmula em que, R e R. , respec7 3 tivamente Rg e R formam em conjunto uma ligação, na presença de um catalisador de platina, num sclv?nte adequado, de preferência um éter como THF ou um álcool como o metanol ou etanol.another very popular process for preparing the 5-lactonic compounds of formula 1, in which R_, R o and R, _ r / o 10 have a hydrogen atom, consists of hydrogenating, in a heterogeneous phase, the compounds with the formula 1 corresponding unsaturated substances, that is to say in the formula in which, R and R. respectively Rg and R together form a bond, in the presence of a platinum catalyst, in a suitable sclv? Nte, preferably an ether such as THF or an alcohol like methanol or ethanol.
Os compostos ácidos com a formula 1 em que R e R representam cada um um átomo de hidrogénio podem y 10 ser preparados por acidificação dos compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma do sais ou ainda por nidrogenólise, na presença oe paládio disperso em carvão, dos ésteres benzilicos correspondentes isto é compostos com a fórmula 1 em que R.^ representa um resíduo benziloxi.The acidic compounds of formula 1 in which R and R each represent a hydrogen atom can be prepared by acidifying the corresponding compounds of formula 1 in the form of salts or by hydrogenolysis, in the presence of palladium dispersed on charcoal , of the corresponding benzyl esters i.e. compounds of formula 1 wherein R R. represents a benzyloxy residue.
Os compostos com a fórmula 1 sob a forma de amida são preparados por aminólise com um excesso de amina num solvente polar de preferência metanol ou etanol, os ésteres correspondentes com a fórmula 1 de preferência os ésteres metilicos ou etílicos ou compostos correspondentes com a fórmula 1 sob a forma de è> -lactona.The compounds of formula 1 in the form of amide are prepared by aminolysis with an excess of amine in a polar solvent preferably methanol or ethanol, the corresponding esters with formula 1 preferably the methyl or ethyl esters or corresponding compounds with formula 1 in the form of è> -lactone.
Os compostos com a fórmula 1, na qual os substituintes e R formam em conjunto um grupo dialçuílmetileno err, Cl-3, são preparados por reacção dos compostos com a fórmula 1 correspondentes, na qual R^ e R^Q representam cada um um átomo de hidrogénio com alcoxialceno adequado (o termo alcoxialceno significa um alceno com 3 a 7 átomos de carbono substituido na dupla ligação por um radical alco— xi, como por exemplo o acima definido, de preferência metoxi) num solvente adequado como por exemplo a N,N-dimetilformamidaThe compounds of formula 1, in which the substituents and R together form a dialkyl methylene err group, Cl-3, are prepared by reacting the corresponding compounds of formula 1, in which R ^ and R ^ Q each represent an atom hydrogen with suitable alkoxyalkene (the term alkoxyalkene means an alkene having 3 to 7 carbon atoms substituted in the double bond by an alkoxy radical, such as the one defined above, preferably methoxy) in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide
por exemplo, e na presença de um catalisador ácido como o ácido paratolueno-sul fónico.for example, and in the presence of an acid catalyst such as paratoluenesulfonic acid.
Deve notar-se que os compostos da invenção obtidos nas suas diferentes formas: ácida, sal, éster, amida ou lactona, podem ser intsrconvertidas de acordo com os procedimentos acima descritos, e comc consequência estas formas diferentes constituem ígualmente intermediários úteis para a síntese dos compostos de acordo com a invenção.D and Green be noted that the compounds of the invention obtained in their different forms: acid, salt, ester, amide or lactone may be intsrconvertidas according to the procedures described above, and COMC result of these different shapes are also useful intermediates for the synthesis of the compounds according to the invention.
As misturas dos estereoisómeros (cis, trans, treo, eritro enamteómeros) podem ser separados, pelos processos habituais, nos estados de síntese mais adequados.Mixtures of stereoisomers (cis, trans, threus, erythro and enamteomers) can be separated, by the usual procedures, in the most suitable states of synthesis.
Pelos processos habituaie, entende-se o conjunto de procedimentos familiares ao especialista como por exemplo a recristalização, cromatografia ou a formação de combinações com compcstos opticanente activos.By the usual processes, the set of procedures familiar to the specialist is understood as, for example, recrystallization, chromatography or the formation of combinations with optically active compounds.
Os compostos intermediários de síntese que obedecem as fórmulas 2, 4, 5, 6, 7, 3, 9, 10, 11, 14 fazem Ígualmente parte da invenção, com a excepção de produtos com a fórmula. 5 em que R^ e R2 representam H e X reprsenta S ou CH2? alçiuns destes compostos são conhecidos segundo Degani, Ann. Chem. (Roma) 1971, 61(2), p. 793 à 813 e segundo Penn, J. Magn. Reson. 1975, 18 (1), p.6 a 11.The intermediate synthetic compounds that follow formulas 2, 4, 5, 6, 7, 3, 9, 10, 11, 14 are also part of the invention, with the exception of products with the formula. 5 where R ^ and R 2 represent H and X represents S or CH 2 ? lçiuns the second of these compounds are known Degani, Ann. Chem. (Rome) 1971, 61 (2), p. 793 to 813 and according to Penn, J. Magn. Reson. 1975, 18 (1), p.6 to 11.
A presente invenção refere-se igualmente aos procedimentos para a preparação '•mates intermediários de síntese*.The present invention also relates to procedures for the preparation of synthetic intermediate mattes *.
Os compcstos com a fórmula 1 tem a propriedade de inibirem a hxdroxi-3 motil-3 çluasri! coenzímaCompounds with formula 1 have the property of inhibiting hydroxyl-3-motil-3-moons! coenzyme
Λ redutase, e corra consequência, exercem um efeito hipoccles— terolêmico potente.Ut reductase, and consequently, exert a potent hypoccles— terolemic effect.
))
Os compostos com a fórmula 1 são igualmente susceptíveis de antagonizarem os receptores do tromboxano A2< propriedade gue se traduz por uma acção antiagregante das plaquetas.The compounds of formula 1 are also susceptible to antagonizing thromboxane A 2 receptors, a property that translates into an antiplatelet action of platelets.
'4 '•'i'4' • 'i
Estas propriedades dos compostos da invenção torna particularmente interessante a sua utilização como medicamento para o tratamento de problemas cardiovasculares variáveis como por exemplo manifestações trombóticas de diabetes, aterosclerose, hiperlipoproteinemlas.These properties of the compounds of the invention make it particularly interesting to use it as a medicine for the treatment of variable cardiovascular problems such as, for example, thrombotic manifestations of diabetes, atherosclerosis, hyperlipoproteins.
Ρζ)Γ outro lado, os compostos da invenção são dotados de propriedades antifúngicas cus lhes conferem um grande interesse como medicamentos de acção antimicótica.Ρζ) Γ On the other hand, the compounds of the invention are endowed with antifungal properties which give them great interest as antimycotic drugs.
As propriedades farmacológicas dos compostos de acordo com a invenção foram denonstridas polos ensaios seguintes·.The pharmacological properties of the compounds according to the invention were demonstrated by the following tests.
Snsaio A ,I do n't leave A,
medida da C-colesteroçénese hepática in vivo no rato de acordo com o método descrito por 3GG.23R 3 Gol., J. Biol. Ghem., 222, 1-15, 1956 o AãG.KGG e Col., ?roc. Natl. Acad. Sei. USA, 77 (7), 3957-3961, 1980.measurement of hepatic C-cholesteroçenesis in vivo in the rat according to the method described by 3GG.23R 3 Gol., J. Biol. Ghem., 222, 1-15, 1956 AãG.KGG and Col.,? Roc. Natl. Acad. Know. USA, 77 (7), 3957-3961, 1980.
Ensaio 3: medida da colesterolemia tocai, ;iln vivo, no rato tratado em l.V. pelo tritão W7 1239 de acordo com o método decerito por SLTX) e col.,aiochim. Biophys. Acta, 572, 222-276, 1979.Assay 3: measurement of blow cholesterolemia,; i ln vivo in rats treated in the IV W7 Triton 1239 according to the method by decerito SLTX) et al, aiochim.. Biophys. Acta, 572, 222-276, 1979.
Ensaio GTest G
-•adida da agregação das pliquetas induzida por um ^gonista dos receptores de TMA„5, na cobaia de forma seguinte: preparam—se plasmas ricos em plaquetas (PRE·) por punção aórcica da animais anestesiados; recolhe-se o sangue (9 vol.) numa solução 106 mM de citrato tri-sódico (1 vol.) para evitar- • Attachment of the aggregation of the pliquettes induced by a gonist of the TMA receptors „ 5 , in the guinea pig as follows: platelet-rich plasmas (PRE ·) are prepared by aortic puncture of the anesthetized animals; collect blood (9 vol.) in a 106 mM tri-sodium citrate solution (1 vol.) to avoid
BAD OPJGBAD OPJG
II
ϊϊ
osthe
a coagulação. Isolam-se os FRP por centrifugação lenta (10 mn, 380 g) e colocam-se em incubação durante pelo de menos 3 min (37°C, com agitação lenta) num agregómetro do tipo CHRONOIOG—400. A agregação das plaquetas é induzida por adição de um agonista directo dos receptores do TXA2, como por exemplo o composto conhecido com o nome de codigo U 46619 (a 20 n:<). de acordo com MALMSTEIN, Life Sei., 18, 169-178, 1976; os compostos da invenção são ensaiados ir. vitro.coagulation. FRP is isolated by slow centrifugation (10 mn, 380 g) and incubated for at least 3 min (37 ° C, with slow shaking) in a CHRONOIOG-400 aggregometer. Platelet aggregation is induced by adding a direct agonist to the TXA 2 receptors, such as the compound known under the code name U 46619 (at 20 n: <). according to MALMSTEIN, Life Sci., 18, 169-178, 1976; the compounds of the invention are tested ir. vitro.
ror exemplo obtsve-s? psr^ os compostos NS 1, 2, 19 e 55, para os ensaio A, respe tivamente os valores de LE 50 de 0,17 mg/kg, C, 6 mg/kg 0,09 mçj/kg e 0,38 mg/kg e para Lovastatina, nas mesmas condições, o valor de DE 50 de 0,39 mg/kg.example rtsve-s? for compounds NS 1, 2, 19 and 55, for tests A, with respect to the LE 50 values of 0.17 mg / kg, C, 6 mg / kg 0.09 m / kg and 0.38 mg / kg and for Lovastatin, under the same conditions, the ED 50 value of 0.39 mg / kg.
Obtiveram-se para os mesmos compostos, para o ensaio B, respectivamente os valores de os 25 de 29, 110 mg/kg e 74 mg/xy e pera a lovastatina nas mesmas condições o valor de 03 de 13o mg/kg.For the same compounds, for test B, the values of 25 of 29, 110 mg / kg and 74 mg / xy were obtained, respectively, and for lovastatin under the same conditions the value of 03 of 13o mg / kg.
No ensaio C obtiveram-se para os compostos N2 1 e 19 os valores de CI de 50 e ds 91 e 23 x 1O-^ mol/litro.In test C the IC values of 50 and ds 91 and 23 x 10 - 1 mol / liter were obtained for compounds N 1 and 19.
A presente invenção refere-se iguaimente a medicamentos constituídos pelos compostos com a fórmula geral 1 tomados tal e gual, no estado puro ou sot a forma de associações com qualquer outro produto aceitável do ponto de vista farmacêutico que pode ser inerte ou fisiologicamente activo.The present invention also relates to drugs consisting of the compounds of the general formula 1 taken as such, in pure form or in the form of combinations with any other pharmaceutically acceptable product that may be inert or physiologically active.
tstes medicamentos podem ser administrados de acordo ccm uma grande variedade de formas de posologia diferentes como por exemplo comprimidos, goleias, cápsulas, pás, granulados, etc.. Nestas composições, o principio activo é misturado a um ou vários diluentes inerces como por exemplo lactose ou amido, e estes composições podem tambem cotn40These drugs can be administered according to a wide variety of different dosage forms such as tablets, sips, capsules, paddles, granules, etc. In these compositions, the active ingredient is mixed with one or more inert diluents such as lactose or starch, and these compositions may also contain
BAD 0R'e'·' preender substâncias como diluentes por exemplo lubrificantes como talco ou estearato de magnésio; guando se desejam suspensões aquosas, elixires ou xaropes para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser associado a vários edulcorantes e/ou aromatizantes, se necessário com emulsionantes ou agentes de colocação em suspensão simultane mente com diluentes como por exemplo água, etanol, propileno glicol e vária3 associações semelhantes.BAD 0R ' and ' · 'contain substances such as thinners, for example lubricants such as talc or magnesium stearate; when aqueous suspensions, elixirs or syrups for oral administration are desired, the essential active ingredient can be combined with various sweeteners and / or flavorings, if necessary with emulsifiers or suspending agents simultaneously with diluents such as water, ethanol, propylene glycol and several3 similar associations.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, são convenientes para a administração por via oral 2 apresentam-se sob a forma de doses unitária, contendo 1 a 500 mg do principio activo. O exerrplo seguinte, dado a título não limitativo, ilustra uma composição deste tipo.The pharmaceutical compositions according to the invention are suitable for oral administration 2 in the form of unit doses, containing 1 to 500 mg of the active ingredient. The following example, given without limitation, illustrates such a composition.
EXEMPLO1EXAMPLE 1
A invenção é ilustrada pelos exemplos não limitativos apresentados a seguir nos guais:The invention is illustrated by the non-limiting examples presented below in the guidelines:
- Todas as evaporações são executades, salvo indicação em contrário, num evaporador rotativo sob pressão reduzida.- All evaporations are carried out, unless otherwise specified, on a rotary evaporator under reduced pressure.
- As temperaturas são expressas em. graus celsius (°C).- Temperatures are expressed in. degrees celsius (° C).
Quando trata-se de unia temoeratura se ind ca temperatura ambiente, compreendida entra 13 e 25°G.When it comes to a temperature, the room temperature is between 13 and 25 ° C.
Salvo indicação contrário, o grau de avanço da reaoção é controlado por cromatografia de camada fina (CCíi).S to LVO indicated otherwise, the degree of advancement of reaoção is controlled by thin layer chromatography (CCII).
BAD ORIGINALORIGINAL BAD
Os novos compostos são se necessário caracterizados pelas suas constantes físicas, ponto de fusão designado por PF ou ponto de ebulição designado Eb eventualmente seguido da indicação da pressão expressa em milibar.The new compounds are, if necessary, characterized by their physical constants, melting point called PF or boiling point designated Eb eventually followed by the indication of the pressure expressed in millibar.
Os rendimentos evsntualmente indicados são dados a título unicamente ilustrativo e.í não são os mais elevados possíveis.The yields indicated are given for illustrative purposes only and are not as high as possible.
Os espectros tíe ressonância magnética nuclear, salvo indicação em contrário, são dos protões e são referentes a 50 iíUz na presença da tetrametilsálano como padrão interno; os deslocamentos químicos são indicados em ppm; os sinais são descritos pelas abreviaturas seguintes: s - singletc, b = dobleto, dd = dobleto de dobletos, t = tripleto. q - quarteto, m = multipleto.The nuclear magnetic resonance spectra, unless otherwise indicated, are of the protons and refer to 50 iZ in the presence of tetramethylsalane as an internal standard; chemical shifts are shown in ppm; the signs are described by the following abbreviations: s - singletc, b = doublet, dd = doublet of doublets, t = triplet. q - quartet, m = multiplet.
Os espectros infravermelhos dos compostos são registados a partir de amostras dispersas em brometo de potássio no caso dc compostos sólidos ου em película no caso de líquidos.The infrared spectra of the compounds are recorded from samples dispersed in potassium bromide in the case of solid compounds ου in film in the case of liquids.
EXEIIPIO 1:EXAMPLE 1:
(+)-63-Sritro-((fluoro—4-fenil)-4-spiro (2H-bsnzopirano-l-2,1*-ciclopentil)-3)-7-dinidroxi-3,5-hepten-6-oato de etilo (composto ns 1 com a fórmula 1: X = O,(+) - 63-Sritro - ((fluoro — 4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1 * -cyclopentyl) -3) -7-dinhydroxy-3,5-hepten-6- ethyl oate (compound 1 with formula 1: X = O,
oO
Jase 1:Phase 1:
(Fluoro—±-fenil)-4-dinidro-3, 4-nidroxi-4-spiro (2:<-benzopirano-l-2,1 ‘-ciclopentano)- (dsguema VI - fórmula 14)(Fluoro— ± -phenyl) -4-dinhydro-3, 4-hydroxy-4-spiro (2: <- benzopyran-l-2,1 ‘-cyclopentane) - (dsguema VI - formula 14)
Opera—se em atmosfera de azoto num reactor protegido da humidade. A^icionam-se, a 6,07 g (0,25 átomosIt operates under a nitrogen atmosphere in a reactor protected from moisture. To 6.07 g (0.25 atoms) are added
BAD ORIGINAL ORIGINAL BAD
·;ί·; Ί
Η Η
grama) de magnésio em aparas era suspensão em 130 cm de éter dietílico, e de modo a manter um refluxo moderado do éter, 43, 75 g (0, 25 mol) de bromo-l-fluoro-4-benzeno em soo lução em 200 cm de éter dietílico.gram) of magnesium in shavings was suspended in 130 cm of diethyl ether, and in order to maintain a moderate reflux of the ether, 43, 75 g (0.25 mol) of bromo-1-fluoro-4-benzene in solution in 200 cm of diethyl ether.
tíyou
II
-.1-.1
Mantem-se a mistura sob refluxo durante 4 noras e depois arrefece-se à temperatura ambiente e adiciona-se a esta temperatura, uma solução de 20 g (0,1 mol) de spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclopentanona-i) /“preparado de acordo com kabbe e col., Syntbesis 12, 335, 197ã_/ em 60 cm de éter dietílico, com um caudal necessário para manter um refluxo moderado do éter.The mixture is kept under reflux for 4 hours and then cooled to room temperature and a solution of 20 g (0.1 mol) of spiro (2H-benzopyran-l-2,1 ') is added at this temperature. -cyclopentanone-i) / “prepared according to kabbe et al., Syntbesis 12, 335, 197ã_ / in 60 cm of diethyl ether, with a flow rate necessary to maintain a moderate reflux of the ether.
A<3iciona-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e depois adiciona-se numa solução aquosa de cloreto de amónio em muito excesso em relação aos valores estequiométricos; adiciona-se a quantidade suficiente de ácido clorídrico diluído para dissolver completamente a suspensão, depois decanta-se a fase or,ânica, lava-se com água até pb neutro, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente, obtendo-se 30 g de óleo que se utiliza tal e qual na fase seguinte da síntese.The mixture is added for 2 hours at room temperature and then added in an aqueous solution of ammonium chloride in excess of the stoichiometric values; sufficient diluted hydrochloric acid is added to completely dissolve the suspension, then the organic phase is decanted, washed with water to neutral bp, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated the solvent, obtaining 30 g of oil which is used as it is in the next stage of the synthesis.
Fase 2 (Fluoro-4-fenil) -4-spiro (2..-benzopira— no-1-2,1’-ciclopentanol-(Esquema VI - fórmula 5).Phase 2 (Fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2 ..- benzopyra - no-1-2,1'-cyclopentanol- (Scheme VI - formula 5).
Aqu.ece-se a pressão reduzida (16 mm de Hg) à temperatura de I20°C uma mistura de 3C ς; (ò,l mol) do produto bruto da fase 1 e 3 g de (1/10 co peso do compostc a tratar) durante 3C minutos. Dis olveu-se o resíduo na quantidade suficiente de diclorometano lava-se esta solução com água, era seguida sece-se era sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente, dispersa-se o sólido obtido em álcool metílico.A mixture of 3C ς is heated under reduced pressure (16 mm Hg) at 120 ° C; (δ, 1 mol) of the crude product from phase 1 and 3 g of (1/10 with the weight of the compost to be treated) for 30 minutes. The residue was dissolved in sufficient amount of dichloromethane, this solution was washed with water, followed by drying with sodium sulfate, filtering and evaporating the solvent, the solid obtained was dispersed in methyl alcohol.
Q.ln<oQ. l n <o
PF = 76-8 c . (éter diisopropílico) Rendimento = 75%.PF = 76-8 c. (diisopropyl ether) Yield = 75%.
(CCM i gel de sílica : Acetato de etilo j 5-95 : 1 vez Análise centesimal t C^gH.7FO FM - 280, 33 (AcOEt) - hexano :(CCM and silica gel: ethyl acetate j 5-95: 1 time Centesimal analysis t C ^ gH.7FO FM - 280, 33 (AcOEt) - hexane:
% calculada 31,40 % determinada 81, 53% calculated 31.40% determined 81, 53
R.M.N. (CDC13) :NMR (CDC1 3 ):
1, 25-2,70 (m, 3«); 5,731.25-2.70 (m, 3 '); 5.73
Fase 3Phase 3
II FII F
6,11 6,786.11 6.78
6, 20 6, 76 (s, lh) ? 6, 50-7, 37 (m, 3--)6, 20 6, 76 (s, lh)? 6, 50-7, 37 (m, 3--)
2E- (?luoro-4-fanil)-4-spiro ( 2l··.-benzopirano- 1-2,1 '-ciclopentil)-3)-3-propen-2-al. (Esquema II - fórmula 2).2E- (? Fluoro-4-fanyl) -4-spiro (2l · ·.-Benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -3-propen-2-al. (Scheme II - formula 2).
Opera-se em atmosfera ca azoto, num reactor protegido da humidade.It operates in an atmosphere with nitrogen, in a reactor protected from moisture.
Salvo indicação em contrário, durante as operações seguintes, à temperatura da mistura reaccional é mantida a -20°G. Λ uma solução de 20.9 g (20,2 mol de ZT, lí— -dimetilamino-3 acroleína em 200 cn? de acetonitrilo, adicionam-se num periodo de 30 minutos, com agitação, 29,1 g (0,19 mol) de oxicloreto de fósforo? continuou-se e agitação durante 10 minutos, e em seguida adicionam-se en 15 min, 11, 2 g (0,04 mol) do comoosto obtido na fase 2 em solução em lOO 3 cm de acetonitrilo. Deixa-se em seguida a mistura voltar para a temperatura ambiente e depois aguece-sa sob r. fluxo até ao desaparecimento do produto de parrida. o gue é controlado por cromatografia em camada fina; no caso presente a duração necessária ae aquecimento é de 40 horas.Unless otherwise specified, during the following operations, the temperature of the reaction mixture is maintained at -20 ° G. Λ a solution of 20.9 g (20.2 mol of ZT, l-dimethylamino-3 acrolein in 200 cc of acetonitrile, is added over a period of 30 minutes, with stirring, 29.1 g (0.19 mol) of phosphorus oxychloride - continued and stirring for 10 minutes, then 11.2 g (0.04 mol) of the asosto obtained in step 2 in a solution in 100 cm of acetonitrile are added in 15 min. the mixture is then returned to room temperature and then heated under flow until the product has disappeared, which is controlled by thin layer chromatography, in this case the required heating time is 40 hours .
BAD Ofl/ôí/^ΛιBAD Ofl / ôí / ^ Λι
Evapora-se a mistura e em seguida d-itaEvaporate the mixture and then add it
-se o resíduo em 1000 cnr de água gelada, neutraliza-sethe residue is taken in 1000 cc of ice water, neutralized
-Jb (pH = 9) por adição de quantidades suficiente de soda cáustica concentrada, agita-se a solução durante 15 minutos e em segui3 3 da extrai-se com 1000 cm de cloreto de metileno (2 x 500 cm )-Jb (pH = 9) by adding sufficient amounts of concentrated caustic soda, the solution is stirred for 15 minutes and then extracted with 1000 cm of methylene chloride (2 x 500 cm)
Lava-se a fase orgânica com água, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se, adicionam-se 1000 cm3 'e hexano e agita-se na presença de 100 g da gel de sílica. Após filtração e evaporação obtem-se um óleo gue cristaliza para um sólido amarelo por dispersão em hexano.Wash the organic phase with water, dry over sodium sulfate, filter, add 1000 cm 3 'and hexane and stir in the presence of 100 g of silica gel. After filtration and evaporation an oil is obtained which crystallizes to a yellow solid by dispersion in hexane.
P.F. = 1O3-11°C (éter diisopropílico) Rendimento = 8,4 g - 63,3 (OOM ·. gel de sílica : AcOSt-hexano : 1-9 : 1 mi)Mp = 10-3-11 ° C (diisopropyl ether) Yield = 8.4 g - 63.3 (OOM ·. Silica gel: AcOSt-hexane: 1-9: 1 ml)
Análise certesimal j C % determinada I.V. ;Certesimal analysis j C% determined I.V.;
VCHO : 1670 cm R.M.N. ((CDClg) :VCHO: 1670 cm R.M.N. ((CDClg):
(m. 84) 9. 25 (d,(m. 84) 9. 25 (d,
1, 25-2, 87 (m, 94) ;1.25-2.87 (m, 94);
= 334,37= 334.37
4z e 7 iz) : 6,37-7,5 £4z and 7 iz): £ 6.37-7.5
5, 68 5, 655, 68 5, 65
Fase 4 (+) -60- (Fluoro-4-fenil) -4-spiro (2n-benzopirano-1-2, 1 ’-ciclopentil)-3 )-7-hidroxi-5-oxo-3-heptan-6— -oato de etilo (Esquema I - fórmula 4).Phase 4 (+) -60- (Fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2n-benzopyran-1-2, 1'-cyclopentyl) -3) -7-hydroxy-5-oxo-3-heptan-6 - ethyl-oate (Scheme I - formula 4).
Opera-se em atmosfera de azoto e ao abrigo da humidade, mantendo, salvo indicação em contrário, a temperatura da mi-tura a -20°J.It operates in a nitrogen atmosphere and protected from humidity, maintaining, unless otherwise stated, the temperature of the mixture at -20 ° J.
uma suspensão de 1,2 g (0,C5 mol) de •m hidreto de sódio em 300 cmJ de tetrahidrofurano (1’4F) adicionam—se 5,6 g (o,043 mol) de acetoacetato de etilo em solução em 20 cm de THF; agita-se a mirtura durante 20 min e depoisa suspension of 1.2 g (0.5 mol) of • m sodium hydride in 300 cm J of tetrahydrofuran (1'4F) is added 5.6 g (0.04 mol) of ethyl acetoacetate in solution in 20 cm THF; stir the mixture for 20 min and then
- 45 bad oRIQINÂk- 45 bad oRIQINÂk
ΡΡ
adicionam-se no período de 15-20 min, 27 cm de uma solução27 cm of a solution are added within 15-20 min
1,6 N de butil-lítio em hexano (ou seja 0,043 mol de 3uLi); continua-se a agitação da mistura durante 20 minutos e depois adiciona-se gota a gota uma solução de 8, 7 g (0,0 26 mol) de aldeído da fase 3 em 140 crn de ΐHF.1.6 N of butyl lithium in hexane (ie 0.043 mol of 3uLi); mixing of the mixture is continued for 20 minutes and then a solution of 7.8 g (0.026 mol) of phase 3 aldehyde in 140 ml of ΐHF is added dropwise.
Continua-se a agitação da mistura duranteStirring of the mixture is continued for
O horas, e depois adicionam-se gota a gota entre -20~C e 1O°C 40 ml de uma solução de ácido clorídrico 3H. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água a fase orgânica até pH 7, seca—se em sulfato de sódio, e depois evapora-se à secura, obtendo-se um óleo gue cristaliza por dispersão em hexano.0 hours, then 40 ml of a 3H hydrochloric acid solution are added dropwise between -20 ° C and 10 ° C. Extract with ethyl acetate, wash the organic phase with water until pH 7, dry over sodium sulfate, and then evaporate to dryness, obtaining an oil which crystallizes by dispersion in hexane.
P.F. = 97-9O°C (acetato de etilo) - Rendimento - 110 g = 90,9 (CCH i gel de sílica i AcOSt-hexano i 1-2 j 1 vez)= 97-9 ° C (ethyl acetate) - Yield - 110 g = 90.9 (CCH i silica gel i AcOSt-hexane i 1-2 j 1 time)
Análise centesimal : ^-28^29^^5 Pl1 ~ 464,51 o h : Proximate analysis: ^ -28 ^ 29 ^^ 5 P1 ~ 464.51 oh:
% calculado 7 2,40 % determinado 72,33% calculated 7 2.40% determined 72.33
6,29 4,0 96.29 4.0 9
6,31 4, Cd6.31 4, Cd
I. V. :I. V.:
VOH : 3420 cm1 VOH: 3420 cm 1
VOO i 1740 e 1710 cm (CDC13) íFLIGHT i 1740 and 1710 cm (CDC1 3 ) í
(m.(m.
Fase 5 iSí (t)-6d-dritro-\(riuoro-i-fenil)-4-spiro (2.-)-benzopir ano-1-2,1' c.' clopentil) -3) -7-5ihidroxi-3, 5-hsptan-6-oato de etilo (composto rO 1). Cpera-sa numa atmosfera de azoto, num reaeçor protegido de humidade.Phase 5 iSí (t) -6d-dritro - \ (riuoro-i-phenyl) -4-spiro (2 .-) - benzopyran-1-2,1 'c.' clopentyl) -3) -7-5hydroxy-3,5-ethylsptan-6-oate (compound rO 1). Operate in a nitrogen atmosphere, in a reactor protected from moisture.
salvo indicação em contrário, durante as operações seguintes, a temperatura da mistura reaccional éUnless otherwise specified, during the following operations, the temperature of the reaction mixture is
SSSS
BAD OHKilNAL gfrBAD OHKilNAL gfr
II
kk
mantida a -70°C .'Ί ;·) íj >>maintained at -70 ° C.
>>
A uma solução de 3,25 g (0.007 mol) do ceto éster obtido na fase 4, numa mistura de 65 cn? de THF e de 15 cm de metanol, adicionam-se numa período de 5 min, com agitação. 7,7 cm de uma solução IN de dietilmetoxiborano em THF (ou seja 0,007 mol t 10% de borano). Continua-se a agitação da mistura durante 40 minutos e depois adicionam-seTo a solution of 3.25 g (0.007 mol) of the keto ester obtained in step 4, in a mixture of 65 cn? of THF and 15 cm of methanol, are added over a period of 5 min, with stirring. 7.7 cm of an IN solution of diethylmethoxyborane in THF (ie 0.007 mol t 10% borane). Stir the mixture for 40 minutes and then add
6,29 g (o,007 mol + 10%) de borohidreto de sódio. Gontinua-3e a agitação da mistura durante 5 horas e decois acidifica-se com adiçao de 6, 5 cm de ácido acético aoós o gue se adicio— nam 30 cm de acetato de etilo. Deixa-se a te-paratura da mistura voltar para a temperatura ambiente; lava-se em seguida a mistura com uma solução aouosa saturada ds bicarbonato de sódio (2 x 200 cm?) depois com água; decanta-se a fase orgânica, seca-se em sulfato de sódio e em seguida evapora-se o solvente. Dissolve-se o óleo residual o tido em 60 cm de metanol; agita-se esta solução durante 20 min e a 35°C, depois evapora-se à secura. Repete-se esta operação até se obter um peso constante; no caso presente a operação é repetida por 4 vezes.6.29 g (0.007 mol + 10%) sodium borohydride. The mixture is continued to stir for 5 hours and decois are acidified with the addition of 6.5 cm of acetic acid after which 30 cm of ethyl acetate are added. The mixture is allowed to return to room temperature; the mixture is then washed with an aqueous solution saturated with sodium bicarbonate (2 x 200 cm 2) then with water; the organic phase is decanted, dried over sodium sulphate and then the solvent is evaporated. The residual oil is dissolved in 60 cm of methanol; this solution is stirred for 20 min and at 35 ° C, then evaporated to dryness. This operation is repeated until a constant weight is obtained; in the present case, the operation is repeated 4 times.
Cbtem-se assim 3,1 g de um sólido que se dispersa em éter diisopropílico.This gives 3.1 g of a solid which is dispersed in diisopropyl ether.
P.F. = 112-4°O (acetato de etilo)= 112-4 ° O (ethyl acetate)
Rendimento = 2,43 g = 7 6,, (CCM ; gel de sílica ; AcOEt-hexano : 1-1 : 1 vez)Yield = 2.43 g = 76% (CCM; silica gel; AcOEt-hexane: 1-1: 1 time)
Análise centesimal : C23'3l’ °5 = 466,55 % calculada % determinada I.V. :Proximate analysis: C 23'3l '° 5 = 466.55% calculated% determined IV:
CÇ
2, C d 71, 322, C d 71, 32
3, 70 6, 833, 70 6, 83
4,07 3, 904.07 3.90
VOH vooVOH flight
3390 cm 1715 cm (CDCl ) - 200 xtiz3390 cm 1715 cm (CDCl) - 200 xtiz
1,27 (t, 3n) ; 1,20-1,58 (m, 2.-); 1, 60-2, 29 (rn, 8?i); 2,36-2,44 (tn, 23); 4,17 (q, 23); 4,00-4,29 (m, Z ); 5,34 (dd, IH1.27 (t, 3n); 1.20-1.58 (m, 2.-); 1.60-2.29 (rn, 8µi); 2.36-2.44 (tn, 23); 4.17 (q, 23); 4.00-4.29 (m, Z); 5.34 (dd, IH
BAD ORIGINALORIGINAL BAD
J = 16,1 Kz e J = 6,3 Hz); 5,94 (dd, ÍH, J = 16,1 Hz e 1, 2 Kz); 6,54 (dd, ÍH J = 7,7 Hz e 1, 5 Hz); 6,70-6,85 (tn, 2H) ? 7,00-7,20 (m, 5H).J = 16.1 Kz and J = 6.3 Hz); 5.94 (dd, IH, J = 16.1 Hz and 1.2 Kz); 6.54 (dd, ÍH J = 7.7 Hz and 1.5 Hz); 6.70-6.85 (tn, 2H)? 7.00-7.20 (m, 5H).
H.P.L.C. tH.P.L.C. t
- Colonae de sílica 5 u esferosil 25 cm- Silica colonae 5 u spherosyl 25 cm
- Detecção UV - 254 nm- UV detection - 254 nm
- Fase móvel t AcOEt-hexano-AcCH : 35-65-0,01 pico : (11,1 rm) : o 2 ·.- Mobile phase t AcOEt-hexane-AcCH: 35-65-0.01 peak: (11.1 rm): o 2 ·.
(+) -50-Iritro- (di;! if ro-1, f-fi .:.n fil- f, 2-fenil-4-naftil-3)-7- 'il·’.: '.roxi-3, 5-ne·;t zn-ó-oato de metiio (composto ns 2 - fórmula 1 : L = CHg»(+) -50-Iritro- (di; if ro-1, f-fi.:. N fil-, 2-phenyl-4-naphthyl-3) -7- 'yl ·' .: '.roxi -3, 5-ne ·; t zn-o-methylate (compound ns 2 - formula 1: L = CHg »
R3=R4=K5=K6=Rg=Hio=H;R 3 = R 4 = K 5 = K 6 = R g = Hio = H;
Ry e Rg = ligação:Ry and Rg = connection:
Fase 1:Phase 1:
(Dimetil-2, 2-fenil-3-propil)-2-cianoacmtato de etilo (Esquema VII - fórmula 15).(Dimethyl-2,2-phenyl-3-propyl) -2-ethyl cyanoactate (Scheme VII - formula 15).
λ uma suspensão cie 19,2 g (0,79 átomos grama) de magnésio em aparas em 100 cr? cie éter, ó adicionada de modo a manter um refluxo moderado, uma solução de 100 g □ (0,79 mol) de cloreto ce benzilo em 400 cmJ de éter. Aquece—λ a suspension of 19.2 g (0.79 gram atoms) of magnesium in chips of 100 cr? ether, is added in order to maintain a moderate reflux, a solution of 100 g □ (0.79 mol) of benzyl chloride in 400 cm J of ether. Warms up—
-sea mistura sob refluxo durante 15 minutos e em seguida adiciona-se, de modo a manter um refluxo moderado, uma solução de 101,1 ς (0,55 mal) de isoprooilideno ciano acetato de etilo em 130 cr? ce eter.-sa mixture under reflux for 15 minutes and then, in order to maintain a moderate reflux, a solution of 101.1 ς (0.55 mal) of isoprooylidene cyano ethyl acetate in 130 cr? ce eter.
Aquece-^e sob refluxo durante 2 horas e oHeat under reflux for 2 hours and the
depois arrefnce-sa e adicionam-se lentamente ,05 cm de água 3 e em seguida ICO cm de ~2 304 a 20%.arrefnce-SA and then slowly added 05 cm 3 of water and then ICO cm ~ 2 30 4 to 20%.
Agita-se a mistura durante 30 minutos e depois decanta-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa comThe mixture is stirred for 30 minutes and then the organic phase is decanted. The aqueous phase is extracted with
BAD ORIGINAL CBAD ORIGINAL C
£« éter, secam-se as fases etéreas reunidas em sulfato de sódio, filtra-se e destila-se.Ether, dry the combined ethereal phases over sodium sulphate, filter and distill.
Eb _ » 115-121°C - Rendimento - 147 g = 90 %Eb _ »115-121 ° C - Yield - 147 g = 90%
U / oU / o
I.V. :I.V.:
V0=0 : 1740 ca’1; VCN : 2250 cm-1 V0 = 0: 1740 ca '1; VCN: 2250 cm -1
R..!» bi. (CDCl^) :R ..! » bi. (CDCl ^):
1-1,5 (m, 94); 2,75 (s, 24), 3,25 (s, 1.4); 4,2 (q, 24);1-1.5 (m, 94); 2.75 (s, 24), 3.25 (s, 1.4); 4.2 (q, 24);
6,7-7,5 (m, 5.-.).6.7-7.5 (m, 5.-.).
Fase 2 :Level 2 :
Acido dimetil-3, 3-íanil—~uta ioíco (Esquema VII - fórmula li).Dimethyl-3, 3-yanylacuteic acid (Scheme VII - formula II).
A 70 g (0,285 mol) do composto obtido na fase 1, adiciona-se, sem arrefecimento, uma solução de 70 g do potassa cáustica em 230 cm^ de etileno glicol.To 70 g (0.285 mol) of the compound obtained in step 1, a solution of 70 g of the caustic potash in 230 cm @ 2 of ethylene glycol is added without cooling.
Aquece-se a mistura sob refluxo (14O°C) durante 3 h 15 min. Evaporam-se os solventes voláteis a uma pressão de 15 mm ..ç e em seguida aquece-se sob refluxo o \ (197 CJ durante o horas.The mixture is heated under reflux (140 ° C) for 3 h 15 min. The volatile solvents are evaporated at a pressure of 15 mm. And then heated under reflux at 197 ° C for hours.
zz
Arrefece-se a mistura, adicionam-se 504 cm de água e extrai-se com éter.The mixture is cooled, 504 cm of water are added and extracted with ether.
Acidifica-se a fase aquosa por adição de ácido clorídrico concentrado e extrai-se com benzeno.The aqueous phase is acidified by adding concentrated hydrochloric acid and extracted with benzene.
Lava-se com água a fase benzénica, seca-se em sulfata de sódio, filtra-se e evapora-se à secura.The benzene phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
Isolam-se assim 43, 7 g de um óleo qua é utilizado tal e qual π-a fase seguinte da síntese.43.7 g of an oil are thus isolated, which is used as is the next stage of the synthesis.
Rendimento - 39;..Yield - 39; ..
I. V. :I. V.:
VC = 0 : 1700 cm_1 , BA0 &VC = 0: 1700 cm _1 , BA 0 &
R.M.N, (CDC13, ;NMR, (CDCl 3 ,;
(s, 6H); 2,2 (s, 2H); 2,65 (s, 2H) ,· 6,8-7,5 (rn, 5K)(s, 6H); 2.2 (s, 2H); 2.65 (s, 2H), 6.8-7.5 (rn, 5K)
Fase 3sPhase 3s
Te trahiàra-1, 2, 3,4-dimetil-3,3-oxo-l-naftaleno (Esquema VII - fórmula 12).Hiàra T and tra-1, 2, 3,4-dimethyl-3,3-oxo-naphthalene (Scheme VII - formula 12).
Aquece-se entre 70 e 80°C uma mistura de 292 g de ácido polifosfórico e 860 cm de xileno, e adicionam-se a esta temperatura, 48,7 g (0, 253 mol) do composto obtido na fase 2 em solução em 550 cm de xileno.A mixture of 292 g of polyphosphoric acid and 860 cm of xylene is heated between 70 and 80 ° C, and at this temperature, 48.7 g (0.253 mol) of the compound obtained in step 2 in solution in 550 cm of xylene.
.2Λ..2Λ.
Aquece—se sob refluxo a mistura durante 6 b 3o min, e em seguida arrefece-se, decanta-se a fase xilénica; adicionatn-se à fase inorgânica restante, 2000 cm3 de água e extrai-se com xileno.The mixture is heated under reflux for 6 minutes and then cooled, the xylene phase is decanted; 2000 cm 3 of water are added to the remaining inorganic phase and extracted with xylene.
Combinam-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa de soda cáusticaa 10% e depois com água, secam-se em seguida em sulfato de sódio. Filtra-se, evapora-se o solvente e destila-se o óleo residual.Combine the organic phases, wash with a 10% aqueous solution of caustic soda and then with water, then dry over sodium sulfate. Filter, evaporate the solvent and distill the residual oil.
EbQ 2 = 72-9O°C - Rendimento « 87,5 %Eb Q 2 = 72-9O ° C - Yield «87.5%
I.V. *I.V. *
VOO t 1680 cmFLIGHT t 1680 cm
R.M.N. (CDC13) :NMR (CDC1 3 ):
0,8-1,2 (tn, 6H) ? 2,5 (s, 2H) j 2,8 (s, 2H) / 7-7,7 («η, 3H) ;0.8-1.2 (tn, 6H)? 2.5 ( s , 2H); 2.8 ( s , 2H) / 7-7.7 ('η, 3H);
(dd, 1H).(dd, 1H).
raag 1 *raag 1 *
Tetrahidro-1,2,3,4-bidroxi-l-dimetil-3,3-fenil-l-naftaleno (Esquema VI - fórmula 14).T and trahydro-1,2,3,4-hydroxy-1-dimethyl-3,3-phenyl-1-naphthalene (Scheme VI - formula 14).
A 8,07 g (1,16 átomos grama) de litio em suspensão em 2oo cm3 de éter, adiciona-se, de forma a manter um refluxo moderado do éter, uma solução de 86,95 gTo 8.07 g (1.16 gram atoms) of lithium suspended in 2oo cm 3 of ether, a solution of 86.95 g is added in order to maintain a moderate reflux of the ether
(o,55 mol) de bromobenzeno em 15o cm de éter. Aquece-se a mistura sob refluxo durante 45 minutos e depois arrefece-se e adiciona-se entre 5 e 10°C, 38,6 g (0,19 mol) do conçosto obtido na fase 3 em soluçSo em 150 cm4 de éter.(o, 55 mol) of bromobenzene in 15 cm of ether. The mixture is heated under reflux for 45 minutes and then cooled and 38.6 g (0.19 mol) of the mixture obtained in phase 3 in solution in 150 cm 4 of ether are added between 5 and 10 ° C. .
Agita-se a mistura durante 4 horas a temperatura ambiente e em seguida adicionam-se 150 cm de égua mantendo a temperatura entre 5 e 10°C. Agita-se durante 15 minutos e em seguida decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se em sulfato de sodio, filtra-se, e evapora-se o solvente. Obtem-se um sólido amarelo gue se dispersa em hexano, escorre-se e seca-se.The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then 150 cm of water are added maintaining the temperature between 5 and 10 ° C. Stir for 15 minutes and then decant the organic phase, wash with water, dry over sodium sulfate, filter, and evaporate the solvent. A yellow solid is obtained which is dispersed in hexane, drained and dried.
P.F. - 107-110°C - Rendimento = 47,4 g = 85 %- 107-110 ° C - Yield = 47.4 g = 85%
Fase 5 :Phase 5:
Dihidro-1, 2-dimeti 1-2, 2-feni 1-4—naftaleno (Egqaema VI - fórmula 5), preparado a partir do composto da fase 4 de acordo com o processo da fase 2 do exemplo 1.Dihydro-1,2-dimethyl 1-2, 2-pheni 1-4 — naphthalene (Egqaema VI - formula 5), prepared from the compound of step 4 according to the process of step 2 of example 1.
EbQ Σ » 103-105 CEb Q Σ »103-105 C
P.F. = 82-84 C Rendimento %= 82-84 C Yield%
Análise centesimal : C. OH. P.M. = 234,34 lo loProximate analysis: C. The HPM = 234.34 lo lo
CÇ
92, 2692, 26
HH
7,74 % calculado % determinado 92,42 7,64 (CDC13) s7.74% calculated% determined 92.42 7.64 (CDC1 3 ) s
1.0 5 (s, 6H); 2,7 (s, 2H)} 5,7 (s, IH); 6,75-7,4 (m, 9H).1.0 5 (s, 6H); 2.7 (s, 2H)} 5.7 (s, IH); 6.75-7.4 (m, 9H).
Fase 6 iPhase 6 i
Bromo-3-dihidro-l,2-dimetil-2,2-fenil— -4-naftaleno (Esquema III - formula 6).Bromo-3-dihydro-1,2-dimethyl-2,2-phenyl— -4-naphthalene (Scheme III - formula 6).
A uma suspensão aonvenientemente agitada de 27,3 g (0,117 mol) do composto da fase 5 em 120 cm de DNF, adicionam-se com um caudal tal que a temperatura da mistura não exceda 30°C, 25 g (0,14 mol) de N— bromossuccinimida em solução em 120 cm de DMF.To an inconveniently stirred suspension of 27.3 g (0.117 mol) of the compound of phase 5 in 120 cm of DNF, add with a flow rate such that the temperature of the mixture does not exceed 30 ° C, 25 g (0.14 mol) ) of N— bromosuccinimide in solution in 120 cm DMF.
Continua-se a agitação da mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e depois deixa-se repousar durante 48 horas; deita-se em seguida a mistura em 800 cm de água gelada, extrai-se com 400 cm de éter (2 x 200 cm ), lavam-se os extractos combinados com água, depois secam-se em sulfato de sódio; evapora-ee e cromatografa-se o óleo residual em gel de sílica utilizando hexano como eluente. Obtem-se após evaporação do hexano, um óleo que é utilizado tãl e qual na fase seguinte da síntese.The mixture is continued to stir at room temperature for 24 hours and then allowed to stand for 48 hours; the mixture is then poured into 800 cm of ice water, extracted with 400 cm of ether (2 x 200 cm), the combined extracts are washed with water, then dried over sodium sulfate; evaporate and chromatograph the residual oil on silica gel using hexane as the eluent. It is obtained after evaporation of hexane, an oil that is used as well and which is used in the next stage of synthesis.
Rendimento » 32,4 g => 89%.Yield »32.4 g => 89%.
R.M.N. (CDC13) :NMR (CDC1 3 ):
1,2 (s, 6H) ; 2,95 (s, 2H) ; 6,3-7,5 (m, 9ri).1.2 ( s , 6H); 2.95 ( s , 2H); 6.3-7.5 (m, 9ri).
SÍSÍ
Fase 7tStage 7t
3E- (Dihidro-1, 2-dimetil-2, 2-fenil-4-naftil-3)-3-propen-2-al (Esquema III - fórmula 2).3E- (Dihydro-1,2-dimethyl-2,2-phenyl-4-naphthyl-3) -3-propen-2-al (Scheme III - formula 2).
Salvo indicação em contrário as operações que se seguem são efectuadas à temperatura de -50°C.Unless otherwise specified, the following operations are carried out at a temperature of -50 ° C.
A uma solução de 6,26 g (0,02 mol) do composto obtido na fase 6 em 100 cm^ de éter arrefecida a o 3To a solution of 6.26 g (0.02 mol) of the compound obtained in step 6 in 100 cm @ 3 of ether cooled to 3 °
-50 C e convenientemente agitada, são adicionados 13,8 cm de uma solução 1,6 N de butil-lítio em hexano (ou seja 0,022 mol de BuLi). Em seguida deixa-se subir a temperatura da mistura para a temperatura ambiente, aquece-se sob refluxo durante 1 h 20 min e em seguida arrefece-se entre -50 e -60°C e adicionam-se 2 g de N,N-dimetilamino-3-aroleina em solução em 30 cm de éter.-50 ° C and conveniently stirred, 13.8 cm of a 1.6 N solution of butyl lithium in hexane (ie 0.022 mol of BuLi) are added. The mixture is then allowed to rise to room temperature, heated under reflux for 1 h 20 min and then cooled between -50 and -60 ° C and 2 g of N, N- dimethylamino-3-arolein in solution in 30 cm of ether.
Continua-se a agitação da mistura a -50°C durante 1 h 30 minutos e em seguida deixa-se subir a temperatura para a temperatura ambiente; continua-se a agitação durante 30 minutos e em seguida deita-se o conteúdo em 300 cm^ de ácido clorídrico a 10% com agitação. Decanta-se a fase orgânica e em seguida lava-se com água; extrai-se a fase aquo·The mixture is continued to stir at -50 ° C for 1 h 30 minutes and then the temperature is allowed to rise to room temperature; stirring is continued for 30 minutes and then the contents are poured into 300 cm @ 3 of 10% hydrochloric acid with stirring. The organic phase is decanted and then washed with water; extract the aqueous phase ·
com cloreto de metileno, lava-se o extracto com água, combinam-se todas as fases orgânicas; secam-se era sulfato de sódio; evaporam-se os solventes e cristaliza-se o óleo residual em pentano,with methylene chloride, the extract is washed with water, all organic phases are combined; dried was sodium sulfate; the solvents are evaporated and the residual oil is crystallized from pentane,
P.F. = 105- 1O88CPF = 105-1108 8 C
Rendimento - 2,6 g » 45% i-V.:Yield - 2.6 g »45% i-V .:
VC=O : 1680 cm1 N. (CDC13) 1,2 (s, 6H); 2,8 (s, 2H); 6.05 (dd : J = 16,5 e 7,5, 1H), 6,4-7,5 (tn, 10H); 9,5 (d : J - 7, 5, líl).VC = O: 1680 cm 1 N. (CDCl 3 ) 1.2 ( s , 6H); 2.8 (s, 2H); 6.05 (dd: J = 16.5 and 7.5, 1H), 6.4-7.5 (tn, 10H); 9.5 (d: J - 7, 5, lill).
Ή .'Λ iΉ .'Λ i
(+)—6E—(Dihidro-1,2-dimetil-2.2-fenil-4-naftil-3)-7-dihidroxi-5-oxo—3-hepten-6-oato de metilo (Esquema I fórmula 4).(+) - 6E— (Methyl dihydro-1,2-dimethyl-2.2-phenyl-4-naphthyl-3) -7-dihydroxy-5-oxo — 3-hepten-6-oate (Scheme I formula 4).
Preparado a partir do composto da fase 7 de acordo com o processo da fase 4 do exemplo 1.Prepared from the compound of step 7 according to the process of step 4 of example 1.
O composto apresenta-se sob a forma de óleo.The compound is in the form of oil.
Rendimento = 87%.Yield = 87%.
R.M.N. (CDC13):NMR (CDC1 3 ):
1,1 (s, 6B); 1,9-2,6 (m, 3H); 2,72 (s, 2H); 3,3 (s, 2«) ;1.1 (s, 6B); 1.9-2.6 (m, 3H); 2.72 ( s , 2H); 3.3 ( s , 2 ');
3,65 (s, 3H); 3,45-4,5 (ih, 2b); 4,8-5,35 (m, lri); 6 (d ; J » - 15,75, 1H); 6,3 5-7,5 (m, 5H).3.65 (s, 3H); 3.45-4.5 (ih, 2b); 4.8-5.35 (m, lri); 6 (d; J '- 15.75, 1H); 6.3 5-7.5 (m, 5H).
Fase. 9 :Phase. 9:
(+,-)-6E-Eritro-(dihidro-1,2-dimetil-2,2-fenil-4-naftil-3)-7-dihidroxi-3,5-hepten-6-oato de metilo (composto na 2).(+, -) - Methyl 6E-Erythro- (dihydro-1,2-dimethyl-2,2-phenyl-4-naphthyl-3) -7-dihydroxy-3,5-hepten-6-oate (compound in 2).
Preparada a partir do composto da fase de acordo cora o processo da fase 5 do exemplo 1.Prepared from the compound of the phase according to the process of step 5 of example 1.
sólido de cor amarela PP. - 101—1O3°Cyellow solid PP. - 101—103 ° C
Rendimento - 2, 2 g - 67 % Análise centesimal t C26«3O°4Yield - 2, 2 g - 67% Centesimal analysis t C 26 «30 ° 4
PM - 406,52 % calculado % determinadoPM - 406.52% calculated% determined
CÇ
76,82 76, 5776.82 76, 57
NN
7,447.44
7,437.43
EXEMPIQ 3 » (+)-6E-Eritro-((cloro-4-feni1-)-4-dimetil-2, 2-2H-benzotiapiran-3-il)-7-dihidroxi-3, 5-hepten-6-0ato de metilo (oomposto na 3 fórmula 1 : X - S, R^,EXEMPIQ 3 »(+) - 6E-Erythro - ((chloro-4-pheni1 -) - 4-dimethyl-2, 2-2H-benzothiapyran-3-yl) -7-dihydroxy-3,5-hepten-6- Methylate (the compound in formula 1: X - S, R ^,
R2 “ ^3 R^ “ Rg β Rg —Rg—R® Rg “ ligação, RX1 - OCH3).R2 “^ 3 R ^“ Rg β Rg —Rg — R® Rg “connection, R X1 - OCH 3 ).
Fw 1?Fw 1?
(Cgoro—4—fenil)—4—dihidro—3,4—hidroxi— —4-dimstil-2, 2—2H-benzotiapirano — (Esquema VI — fórmula 14) preparada a partir da dibidrofi2,3-dimetil-2,2-4H-benzotiapirano—4 de acordo com o processo da fase 4 do exemplo 2; utilizada no estado bruto na fase seguinte da síntese.(Cgoro — 4 — phenyl) —4 — dihydro — 3,4 — hydroxy— —4-dimstil-2,2,2-H-benzothiapyrane (Scheme VI - formula 14) prepared from dibidrofi2,3-dimethyl-2, 2-4H-benzothiapyrane-4 according to the process of step 4 of example 2; used in the raw state in the next stage of the synthesis.
Fase 2;Level 2;
(Cloro—4-fenil)-4—dimetil—2,2-2H—benzotiapirano - (Esquema VI fórrnula 5) preparada a partir do composto da fase 4 de acordo com o procedimento da fase 2 do exemplo 1)(Chlorine — 4-phenyl) -4 — dimethyl — 2,2-2H — benzothiapyrane (Scheme VI formula 5) prepared from the compound in step 4 according to the procedure in step 2 of example 1)
P.F. = 100—1O2°C (diisopropiláter) - Rendimento - 50 %M.P. = 100—102 ° C (diisopropyl ether) - Yield - 50%
R.M.N. (CDC13) t (s. 6H>; 5,75 (s, 1H) i 6,75-7,5 (m, 8H).NMR (CDCl 3 ) t ( s . 6H>; 5.75 (s, 1H) i 6.75-7.5 (m, 8H).
Fase 3 »Phase 3 »
Bromo-3-(cloro-4-fenil)-4-dimetil-2,2-2H-benzotiapirano- (Esquema III - fórmula 6). Preparada a partir do composto da fase 2 de acordo com o processo da fase 6 do exemplo 2t após evaporação do éter obtem-se um sólido que se dispersa na quantidade suficiente de metanol arrefecida a -20°c, depois escorre-se e seca-se o sólido obtido.Bromo-3- (chloro-4-phenyl) -4-dimethyl-2,2-2H-benzothiapyran- (Scheme III - formula 6). Prepared from the compound of step 2 according to the procedure of step 6 of example 2t after evaporation of the ether, a solid is obtained which is dispersed in sufficient quantity of methanol cooled to -20 ° C, then drained and dried. if the solid obtained.
P.F. = 150-156°C - Rendimento » 88 %M.P. = 150-156 ° C - Yield »88%
R.M.N. (CDC13) »NMR (CDC1 3 ) »
1,6 (s, 6H); 6,2-7,8 (m, 8H).1.6 (s, 6H); 6.2-7.8 (m, 8H).
2E- ((Cloro-4-fenil)-4-dimetil-2, 2-2H-benzotiapiran-3-il)-3-propen-2-oato de etilo (Esquema VI fórmula 8).2E- ((Chloro-4-phenyl) -4-dimethyl-2, 2-2H-benzothiapyran-3-yl) -3-propen-2-oate (Scheme VI formula 8).
ΊίΊί
Opera-se em atmosfera de azoto, num reactor protegido da humidade ambiente.It operates in a nitrogen atmosphere, in a reactor protected from ambient humidity.
Aquece-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura de 20,1 g (o,055 mol) do composto da fase 3,A mixture of 20.1 g (0.05 mol) of the compound of phase 3 is heated under reflux for 4 hours,
33
27,5 cm (0 , 254 mol) de acrilato de etilo, 130 cm de N,N327.5 cm (0.254 mol) of ethyl acrylate, 130 cm of N, N3
-dimetilformamida, 130 cm de trietilamina, 1 g de tri-ortotoliifosfina e O,25 g de diacetato de paládio; deita-se a mistura numa mistura de gelo—água e extrai-se com a quantidade suficiente de éter; lava-se alteraativamente este extraoto etéreo com ácido clorídrico e água até pH =» 7 e depois sece-se em sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se o éter, dispersa-se o resíduo em hexano arrefecido a -20°G depois escor-re-se o sólido obtido e seca-se.-dimethylformamide, 130 cm of triethylamine, 1 g of tri-orthotolyphosphine and 0.25 g of palladium diacetate; pour the mixture into an ice-water mixture and extract with sufficient ether; this ethereal extract is alternatively washed with hydrochloric acid and water until pH = »7 and then dried over sodium sulphate, filtered, the ether is evaporated, the residue is dispersed in hexane cooled to -20 ° G then the solid obtained is strained and dried.
*1*1
P.F. - 97-99°C (CH3OH)PF - 97-99 ° C (CH 3 OH)
Rendimento 91 %Yield 91%
Análise centesimal : C2^i2lC^°2S PM “ 3θ4,91Proximate analysis: C 2 ^ i 2l C ^ ° 2 S PM “ 3θ 4.91
«r>«R>
—7,5 (ra, 9H).—7.5 (ra, 9H).
Fase 5» •?7 »3 «íPhase 5 »•? 7» 3 «í
2E-((cloro-4-fenil)-4-dimetil-2,2-2H-benzotiapiran-3-il)-3-propen-2-ol (Esquema IV - fórmula 9).2E - ((chloro-4-phenyl) -4-dimethyl-2,2-2H-benzothiapyran-3-yl) -3-propen-2-ol (Scheme IV - formula 9).
Opera-se em atmosfera de azoto num reactor protegido da humidade ambiente.It operates in a nitrogen atmosphere in a reactor protected from ambient humidity.
A uma soluçSo de 18,9 g (0,049 mol) do 3 composto da fase 4 em 180 cm de tetrahidrofurano arrefecido a -20°C, adicionam-se 196 cm^ de uma soluçSo IN de hidreto de diisobutilalumínio em tetrahidrofurano (ou seja: 0,049 x mol de DIBAL); agita-se a mistura â temperatura ambiente oTo a solution of 18.9 g (0.049 mol) of the compound of phase 4 in 180 cm of tetrahydrofuran cooled to -20 ° C, 196 cm ^ of an IN solution of diisobutylaluminum hydride in tetrahydrofuran (ie: 0.049 x mol of DIBAL); the mixture is stirred at room temperature
durante 1 hora; e depois adicionam-se à mistura 200 cm de água? esta adiçSo é exotermica, o caudal é regulado de modo o a manter a temperatura da mistura inferior a 30 C; acidifica—se em seguida a mistura até pH --· 1 por adiçSo da quantidade suficiente de écido clorídrico concentrado e depois extrai-se com éter.for 1 hour; and then 200 cm of water are added to the mixture? this addition is exothermic, the flow rate is regulated so as to maintain the temperature of the mixture below 30 ° C; The mixture is then acidified to pH - 1 by adding sufficient concentrated hydrochloric acid and then extracted with ether.
Lava—se em seguida a fase etérea com água até neutralidade e depois seca-se em sulfato de sódio); após filtraçSo e evaporação do éter, obtem-se um óleo que se dispersa na quantidade suficiente de hexano arrefecido a 5°C; escorre-se e seca-se o sólido.The ethereal phase is then washed with water until neutral and then dried over sodium sulfate); after filtration and evaporation of the ether, an oil is obtained which disperses in a sufficient amount of hexane cooled to 5 ° C; drain and dry the solid.
Ρ.Ρ. * 1O5-1O8°C (bexeao) « 17 %Ρ.Ρ. * 1O5-1O8 ° C (bladder) «17%
xaaaJiLxaaaJiL
2E— ((Cloro—4—fanil)—4—diswtll—2, 2—2i>— -benzotiaplran-3-11 )-3-propan-2-o KEsqoeoa IV - fórmula 2).2E— ((Chlorine — 4 — fanyl) —4 — diswtll — 2, 2—2i> - -benzothiaplran-3-11) -3-propan-2-o KEsqoeoa IV - formula 2).
Opera-aa aoa raactar protegido de btauidade aafelamte/ agita-·· 6 taaperatara aobiaote doraata 48 b uaa «datara da 14,63 g (o,0427 «ol) da ooopoat· obtido aa fcaa 5, 22,26 g (0,0427 x 6 mol) da dióxido da oaegaaóa a 300 ca da dlcloroaeteao; filtra-·· am aaguida a miatura, •vapora-se o dlcloreeata» do filtrado, dl«persa-«e o resíduo aólido na quantidade suficiente de eter dilsopropílica, eacorra-aa e aeca-sa.It operates by raactar protected from btauidade aafelamte / agitate-·· 6 taaperatara aobiaote doraata 48 b uaa «dated da 14.63 g (o, 0427« ol) from ooopoat · obtained aa fcaa 5, 22.26 g (0, 0427 x 6 mol) of oaegaaóa dioxide at 300 ca of dichloroethane; filter the mittura here, • the filtrate dlchloreate », dl« persa «and the solid residue in a sufficient amount of dilsopropyl ether, evaporate and dry.
P.F. - 132-134°C <CH3GO2C2Hs)PF - 132-134 ° C <CH 3 GO 2 C 2 H s )
Rendimento - 82 % > cao“l7ClOS Pr< “ 34°*86 Yield - 82%> c to “l7 ClOS Pr < “ 34 ° * 86
XMS-2 >XMS-2>
(t,->-6S- ((Cloro-4-fenil)-4-di«etil—2, 2-2S-bensetiaplra»-3-ll )-7-hldroxl-5-oaco-3-beptea-6-o«to da «atilo (Baqaama I - fióroula 4).(t, -> - 6S- ((Chlorine-4-phenyl) -4-di «ethyl — 2, 2-2S-bensethiaplra» -3-ll) -7-hldroxl-5-oaco-3-beptea-6 -o «to da« atilo (Baqaama I - fióroula 4).
bad originalbad original
Preparado a partir do composto da fase 6 de acordo cora o processo da fase 4 do exemplo 1 P.F. » 86-88°C (CHgOH)P r eparado from the compound of Step 6 according anchor the phase of Process 4 of Example 1 PF "86-88 ° C (CHgOH)
Rendimento * 94 %Yield * 94%
L.V. »L.V. »
VOO x 1740 e 1700 cm1 FLIGHT x 1740 and 1700 cm 1
R.M.N. (CDClg) íR.M.N. (CDClg) í
1,5 (s, 6H); 2, 25-2,75 (m, 3H); 3,3 (s, 2H); 3,75 (s, 3H) ;1.5 (s, 6H); 2.25-2.75 (m, 3H); 3.3 (s, 2H); 3.75 (s, 3H);
4,25-4,5 (m, 1H); 5-5,55 (dd, 1H); 5,75-6, 25 (d, 1H); 6,5-7,5 (m, 8H).4.25-4.5 (m, 1H); 5-5.55 (dd, 1H); 5.75-6.25 (d, 1H); 6.5-7.5 (m, 8H).
Fase 8 x (+)-6E-Eritro-((Cloro-4-fenil)-4-dime— til—2,2—2H-benzotiapiran-3-il)—7-dihidroxi-3,5-hepten-6-oato de metilo (Esquema I - fórmula 1).Stage 8 x (+) - 6E-Erythro - (((Chloro-4-phenyl) -4-dimeyl-useful — 2,2—2H-benzothiapyran-3-yl) —7-dihydroxy-3,5-hepten-6 -methyl oate (Scheme I - formula 1).
Preparado a partir do composto da fase 7 de acordo com o processo da fase 5 do exemplo 1 P.F. = 115-117°C (éter diisopropílico)Prepared from the compound of step 7 according to the process of step 5 of example 1 P.F. = 115-117 ° C (diisopropyl ether)
Rendimento =« 58 %Yield = «58%
I.V. :I.V.:
VCO = 1720 cm”1 VCO = 1720 cm ” 1
VOH = 3400 cm1 VOH = 3400 cm 1
R.M.N. (CDClg) :R.M.N. (CDClg):
1,5 (s, 64); 2,5 (d, 24); 3-3,75 (m. 2;-í) ; 3,75 (s, 3H) / 4-4,6 (m, 2H); 5-5,5 (dd, 14); 5,75-6, 25 (d, Iii) ; 6,5-7,5 (m, 8H).1.5 (s, 64); 2.5 (d, 24); 3-3.75 (m. 2; -i); 3.75 (s, 3H) / 4-4.6 (m, 2H); 5-5.5 (dd, 14); 5.75-6, 25 (d, III); 6.5-7.5 (m, 8H).
EXEMPLO 4 (+,-)-Eritro- ((fluoro-4-fenil)—4-spiro (2H)-benzotiapirano-l-2,l'-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptanoato de etilo (composto 4—fórmula lxEXAMPLE 4 (+, -) - Erythro- ((fluoro-4-phenyl) —4-spiro (2H) -benzothiapyran-1,2-l'-cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3,5-heptanoate ethyl (compound 4 — formula lx
X=O, r1-r2 ^2^4”* R3X = O, r 1- r 2 ^ 2 ^ 4 ”* R 3
4'F, R4 4'F, R 4
R, '10R, '10
H, R OC2H5)·H, R OC 2 H 5 ) ·
Fase lx &Phase lx &
íu siI yourself
3E-((fluoro-4-fenil(-4-spiro(2H-benzopirano-1-2,1'-ciclopentil)-3)-3-propen-2-al, dimetilacetal (Esquema V - fórmula 10).3E - ((fluoro-4-phenyl (-4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -3-propen-2-al, dimethylacetal (Scheme V - formula 10).
Opera-se em atmosfera de azoto, num reactor protegido da humidade. Agita-se durante 7 horas à temperatura ambiente uma mistura de 16,75 g (0,05 mol) de 32-((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)-3-propen-2-al, ele próprio preparado a partir da spiro(2H)-benzopirano-1-2,l‘-ciclopentanona-4), de acordo com os procedimentos descritos nas fases 1, 2 e 3 do exemplo 1 e 2, g de resina Amberlyst 15, em 625 cm de ortoformiato de metilo.It operates in a nitrogen atmosphere, in a reactor protected from moisture. A mixture of 16.75 g (0.05 mol) of 32 - ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) is stirred for 7 hours at room temperature ) -3) -3-propen-2-al, itself prepared from spiro (2H) -benzopyran-1-2, l'-cyclopentanone-4), according to the procedures described in phases 1, 2 and 3 of example 1 and 2, g of Amberlyst resin 15, in 625 cm of methyl orthoformate.
Adicionam-se de novo 2, 25 g de resina Amberlyst e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Repete—se este tratamento por 4 vezes após o que se filtra, e se evapora o ortoformiato de metilo; separa-se um sólido branco que se dispersa em hexano; escorre-se e seca-se.2.25 g Amberlyst resin is added again and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. This treatment is repeated 4 times after which it is filtered, and the methyl orthoformate is evaporated; a white solid is separated and dispersed in hexane; drain and dry.
P.F. = 112-114°C= 112-114 ° C
Rendimento ~ 16,3 g = 88 %Yield ~ 16.3 g = 88%
R.M.N. (CDC13) íNMR (CDC1 3 ) í
2,1-2,2 (m-8H); 3,07 (s, 6H) ; 6,05 (d, 1H, J => 5 Hz); 5,3 (dd, 1H, J =» 5HZ e 16 Hz); 6,05 (d, 1H, J = 16 Hz); 6,3-7,2 (m, 8h) .2.1-2.2 (m-8H); 3.07 (s, 6H); 6.05 (d, 1H, J => 5 Hz); 5.3 (dd, 1H, J = »5H Z and 16 Hz); 6.05 (d, 1H, J = 16 Hz); 6.3-7.2 (m, 8h).
Fase 2 i ((Fluoro-4-fenil)-4—sp±ro(2H-benzopirano— —1—2,1ciclopentil)—3)—3—propanal dimetilacetal) (EsquemaPhase 2 i ((Fluoro-4-phenyl) -4 — sp ± ro (2H-benzopyran— —1—2,1cyclopentyl) —3) —3 — dimethylacetal propane) (Scheme
V - fórmula 11).V - formula 11).
Hidrogenatn-se à pressão normal e à temperatura ambiente 3,8 g (0,01 mol) do composto da fase 1 em solução em 100 cm3 de THF, na presença de 0,5 g de paládio disperso em carvão.Hydrogenate at normal pressure and at room temperature 3.8 g (0.01 mol) of the compound of phase 1 in solution in 100 cm 3 of THF, in the presence of 0.5 g of palladium dispersed on charcoal.
Quando o volume teórico de hidrogénio a absorver é atingido, £iltra-se a mistura e evapora-se o THF; obtem-se um óleo que recristaliza após algum tempo; dispersa—se o sólido assim obtido em hexano e depois escorre-se e seca-se.When the theoretical volume of hydrogen to be absorbed is reached, the mixture is filtered off and the THF is evaporated; an oil is obtained which recrystallizes after some time; disperse the solid thus obtained in hexane and then drain and dry.
P.F. 83-85°C83-85 ° C
Rendimento =» 3, 2 g = 84 % (CCM s gel de sílica j AcOEt : 1-9 : 1 vez)Yield = »3.2 g = 84% (CCM on silica gel j AcOEt: 1-9: 1 time)
R.M.N. (CDC13) :NMR (CDC1 3 ):
1,9-2,5 (m, 12a); 3,2 (s, 6h) ; 4,15 (t, lH, J = 5Hz);1.9-2.5 (m, 12a); 3.2 ( s , 6h); 4.15 (t, 1H, J = 5 Hz);
j 6,3—7,25 (m, 8H);j 6.3—7.25 (m, 8H);
- Fase 3 t ((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H)-benzopira— no-1-2,1'-ciclopentil)-3)-3-propanal (Esquema V - fórmula 2)- Phase 3 t ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H) -benzopyra— no-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -3-propanal (Scheme V - formula 2)
Agita-se à temperatura durante 96 horas, uma mistura de 2 g (0,0052 mol) do composto da fase 2 e 2 g de resina Amberlyst 15; filtra-se a resina, e lava-se o filtri do à secura, retoma-se o residuo com 40 cm3 de cloreto de metileno, lava-se com água e seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se à secura, obtendo-3e assim 0,9 g de óleo.A mixture of 2 g (0.0052 mol) of the compound from phase 2 and 2 g of Amberlyst resin 15 is stirred at 96 ° C; the resin is filtered, and the filtrate is washed to dryness, the residue is taken up with 40 cm 3 of methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. dry, obtaining 0.9 g of oil.
P.F.FEDERAL POLICE.
I.V.I.V.
118-120 C (diisopropiléter)118-120 C (diisopropylether)
VC=0 ; 1720 cm R.M.N. (CDC13) :VC = 0; 1720 cm NMR (CDC1 3 ):
1-2,5 (m, 104); 6,2-7,2 (m, 8n) Análise centesimal ϊ D22H c % calculado 78, 55 % determinado 78,33 '22“2lÍO21-2.5 (m, 104); 6.2-7.2 (m, 8n) Centesimal analysis ϊ D 2 2 H c% calculated 78, 55% determined 78.33 '22 “2l ÍO 2
9,55 (s, l.J Ρλ = 336,39 F9.55 ( s , lJ Ρλ = 336.39 F
5.65 5,575.65 5.57
HH
6. 29 6,046. 29 6.04
·.?·.?
Fase 4 j (+)-f1uoro-4-fenil)-4-spiro(24-benzopirano—1-2,1•-ciclopentil-3)-7-hidroxi-5-oxo-3-heptanoato de etilo (Esquema I - fórmula 4 - R^ = Κθ = H>.Phase 4 ethyl j (+) - fluoro-4-phenyl) -4-spiro (24-benzopyran — 1-2,1 • -cyclopentyl-3) -7-hydroxy-5-oxo-3-heptanoate (Scheme I - formula 4 - R ^ = Κθ = H>.
Preparado a partir do composto da fase 3 e de acordo com o processo da fase 4 do exemplo 1,P r eparated from the compound of step 3 and according to the process of step 4 of example 1,
O composto é obtido sob a forma de um óleo (rendimento = 51%); e é utilizado tal e qual na fase seguinte da síntese.The compound is obtained in the form of an oil (yield = 51%); and it is used as it is in the next stage of the synthesis.
Fase 5 í (+,-)-Eritro-((fluoro-4-fenil)-4-spiro (2H-benzopirano-l-2,1•-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5-heptanoato deetilo (composto ns 4).Phase 5 (+, -) - Erythro - ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1 • -cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3,5-heptanoate deetilo (compound Nos 4).
Preparado por redução do composto da fase 4 de acordo com o processo da fase 5 do exemplo 1.Prepared by reducing the step 4 compound according to the step 5 process of example 1.
(+,-)-6E-Britro- ((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1,-ciclopentil)-3)-7-dibidroxi-3,5-hepten-ó-oato de sódio (composto n® 5 - fórmula 1 ;(+, -) - 6E-Britro- ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1 , -cyclopentyl) -3) -7-dibidroxy-3,5-hepten- sodium oate (compound n® 5 - formula 1;
- 61 Aí- 61 There
ΰί ·!ΰί ·!
X - O, RpRj - -(CH^-; R3 =* 4*F; R4 - R » Rg = Rg « Rlo β H; R? e Rg * ligação; R^ « -O-Na+).X - O, RpRj - - (CH ^ -; R 3 = * 4 * F; R 4 - R »Rg = R g « R lo β H; R? And R g * bond; R ^ «-O - Na + ).
Aquecem-se a 60°C de forma a obter-se uma solução límpida, 2,14 g (0,0046 mol) do composto N® 4 em 30 cm de etanol, em seguida arrefece-se esta solução à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução aquosa de soda cáustica anteriormente preparada por dissolução de 0,18 g (0,0046 mol) de soda cáustica em pérolas em ÍOO cn? de água. Agita-se a mistura durante 30 minutos, filtra-se e evapora- se à secura; seca-se o resíduo por aquecimento a 6O°C a pressão reduzida (0,5 mm Hg) durante 1 hora.Heat to 60 ° C so as to obtain a clear solution, 2.14 g (0.0046 mol) of compound N® 4 in 30 cm of ethanol, then cool this solution to room temperature and add an aqueous solution of caustic soda previously prepared by dissolving 0.18 g (0.0046 mol) of caustic soda in beads in 100 cm? of water. The mixture is stirred for 30 minutes, filtered and evaporated to dryness; the residue is dried by heating to 60 ° C under reduced pressure (0.5 mm Hg) for 1 hour.
P.F. não definidoP.F. not defined
Rendimento = 2,04 g - 96 % (OCM í gel de sílica : AcOEt-hexano t 1—1 + 3 % ΑαΟΗ: 1 vez) Análise centesimal t C26H26FNa05 * 460,47Yield = 2.04 g - 96% (CMO on silica gel: AcOEt-hexane t 1—1 + 3% ΑαΟΗ: 1 time) Proximate analysis t C 26 H 26 FNa0 5 * 460.47
EXEMPIO 6 (+, -)-6S-Eritro- {(fluoro-4-fenil)-4—spiro(2H—benzopirano—1—2,1’-ciclopentll)—3)—7—dihidroxi—3,5— -hepten-6-oato de benzilo (composto n2 6 - fórmula 1:X « O, R1“R2 = ~ ^2^4' R3 “ 4*Fl R4 ~R5 ~ Ró * R9 ~ Rl0 β H* R7 e R8 C5H5CH20-) ·EXAMPLE 6 (+, -) - 6S-Erythro- {(fluoro-4-phenyl) -4 — spiro (2H — benzopyran — 1—2,1'-cyclopentll) —3) —7 — dihydroxy — 3,5— benzyl-hepten-6-oate (compound n2 6 - formula 1: X «O, R 1“ R 2 = ~ ^ 2 ^ 4 ' R 3 “ 4 * Fl R 4 ~ R 5 ~ R ó * R 9 ~ R l0 β H * R 7 and R 8 C 5 H 5 CH 2 0- ) ·
A uraa solução de 1,55 g (0,00337 mol) do composto N® 5 em 40 cm de metil etil cetona, são adicionados 0,638 g (0,00337 mol + 10%) de brometo de benzilo e em seguida aquece-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Adicionam-se de novo 0,638 g de brometo de benzilo e aquece— -se a mistura sob refluxo durante 8 horas.To a solution of 1.55 g (0.00337 mol) of compound N® 5 in 40 cm of methyl ethyl ketone, 0.638 g (0.00337 mol + 10%) of benzyl bromide are added and then heated the mixture under reflux for 3 hours. 0.638 g of benzyl bromide are added again and the mixture is heated under reflux for 8 hours.
Filtra-se a mistura, evapora-se o filtrado, dissolve-se o resíduo na quantidade suficiente de acetatoThe mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in a sufficient amount of acetate
de etilo, lava-se com água esta solução, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se β evapora-se à secura.of ethyl, wash this solution with water, dry over sodium sulfate, filter β and evaporate to dryness.
Cromatografa-se o óleo residual em 15 g de gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etllo-bexano : 30-70 %.The residual oil is chromatographed on 15 g of silica gel using a mixture of ethyl acetate-bexane: 30-70%.
A fr acção II recolhida, produz após evapofração dos solventes, um sólido e é disperso no eter diisopro— pilioo.Fraction II collected produces a solid after evaporation of the solvents and is dispersed in the diisopropyl ether.
Escorre-se o sólido e seca-se.Drain the solid and dry.
P.F. - 81 - 83°C Rendimento » 1,17 g » 66 %M.P. - 81 - 83 ° C Yield »1.17 g» 66%
Análise centesimal s C^^H^qFOc PM C » 528,59 FCentesimal analysis s C ^^ H ^ q FO c PM C »528.59 F
3,593.59
3,553.55
33 533 5
H % calculado 74,98 6,29 % determinado 74,91 6,23H% calculated 74.98 6.29% determined 74.91 6.23
R-H. N. (CDC13) íHR. N. (CDC1 3 )
1,1-2,3 (m, 10H) 7 2,45 (d, 2H J = 6, 7 Hz); 2,7-3,2 (ra, 1H (D/>)); 3,3-3,6 (m, 1H, (D20)); 3,8-4,5 (m, 2H) 7 5,0-5,6 (s-fd, 3H); 5,9 (d, 1H J 15,7 Hz)7 6,3-7,7 (ra, 13H).1.1-2.3 (m, 10H) 7 2.45 (d, 2H J = 6, 7 Hz); 2.7-3.2 (ra, 1H (D />)); 3.3-3.6 (m, 1H, (D 20 )); 3.8-4.5 (m, 2H) 7 5.0-5.6 (s-fd, 3H); 5.9 (d, 1H J 15.7 Hz) 7 6.3-7.7 (ra, 13H).
EXEMPLO 7 (+,-)-6E—Eritro-((fluoro-4—fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,l,-ciclopentil)-3)-7-dihidroxi-3,5—N-metil-hepteno—6—amida (composto n9 7 - fórmula 1 :EXAMPLE 7 (+, -) - 6E — Erythro - ((fluoro-4 — phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1,2-l , -cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3,5— N-methyl-heptene — 6 — amide (compound n 9 7 - formula 1:
RÉ = R9 * R10 “ «» H, R? e Rg ' 2'4 * 3 ’ '' 45 ligaçao, R^i = CHgNH-). R É = R 9 * R 10 “« »H, R ? and Rg '2'4 * 3''' 45 bond, R1 i = CHgNH-).
Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente uma solução de 0,67 g (0,00165 mol) do composto η9 1 3 em 25 cra de uma solução de metilamina com 33% em etanol.A solution of 0.67 g (0.00165 mol) of compound η 9 1 3 in 25 cra of a solution of methylamine with 33% in ethanol is stirred for 24 hours at room temperature.
Evapora—se o solvente e d ispersa-se o resíduo em 6 cm de acetato de etilo, escorre-se e seca-se.Evaporate the solvent and disperse the residue in 6 cm of ethyl acetate, drain and dry.
- 63 «Ί:*- 63 «Ί: *
P.F. » 150-152°C Rendimento » 0,52 g =» 70 % &ÚljjSa-CeaÍ££Ímal í C27H3OPNO4 PM “ 451. 54PF »150-152 ° C Yield» 0.52 g = »70% & ÚljjSa-CeaÍ ££ Ímal í C 27 H 3O PNO 4 PM “ 4 51. 54
EXEMPLO 8 í (+,-)-Trans- (1E- ((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1'-ciclopent i 1)-3)-2-etenil)-6-hidroxi-4-tetrahidro-3,4,5,ô-2H-piranona-2-(composto ns 8 - fórmula 1 » X - O, Rx-R2 « -(CH2)4-, R3 =» 4«F? R4 => Rg =»EXAMPLE 8 (+, -) - Trans- (1E- ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopent 1) -3) -2-ethylene) -6-hydroxy-4-tetrahydro-3,4,5, ô-2H-pyranone-2- (compound ns 8 - formula 1 »X - O, R x -R 2 « - (CH 2 ) 4 -, R 3 = »4« F? R 4 => Rg = »
Rg R^q « H, R? e Rq « ligação, Rg e « ligação).Rg R ^ q «H, R? and Rq «link, Rg and« link).
Opera-se ao abrigo da humidade.It operates protected from humidity.
Aquece-se sob refluxo durante 3 horas, uma mistura de 6 g, (0,00135 mol) de composto Na 4 e de 1,94 g (0,0135 mol) de cloro-2-etil-dietil-amina em 120 cm^ de acetona.A mixture of 6 g, (0.00135 mol) of compound Na 4 and 1.94 g (0.0135 mol) of chlorine-2-ethyl-diethyl-amine in 120 cm is heated under reflux for 3 hours. ^ acetone.
Evapora-se a acetona e dissolve—se o residuo na quantidade suficiente de acetato de etilo.The acetone is evaporated and the residue is dissolved in a sufficient amount of ethyl acetate.
Lava-se com água a solução ató pH 7 e em seguida seca-se em sulfato de sódio.The solution is washed with water to pH 7 and then dried over sodium sulfate.
Filtra-se, e evapora-se o acetato de etilo,Filter, and evaporate the ethyl acetate,
Obtem-se um sólido que se recristaliza directamente em 120 cm de acetato de etilo.A solid is obtained which is directly recrystallized from 120 cm of ethyl acetate.
P.F. 188—191°C188—191 ° C
Rendimento « 4, 27 g » 79 %Yield «4.27 g» 79%
Análise centesimal : CCentesimal analysis: C
PM =» 420,49PM = »420.49
26H25TO426 H 25 TO 4
HH
5,995.99
6,046.04
C % calculado 74,27 % determinado 74,07C% calculated 74.27% determined 74.07
FF
4,524.52
4,494.49
R.M.N, (DMSOdg) - 200 MHZ íR.M.N, (DMSOdg) - 200 MHZ
1,45-2,20 (m, 10H); 2,34 (dd, IH J = 16 Hz e 3,45 Hz) » 3.93-4.10 (m, lH) ; 4.Θ5-5.Ο (m, Ih); 5.11 (d, lH J 3,3 Hz); 4,42 (dd, lH J 16,3 Hz e 6,7 Hz); 6.02 (d, 1- J » 16,3 Hz); 6.42-6,54 (m, lH); 6.72-6.83 (m, 2H); 7.07-7.34 (m, 5H).1.45-2.20 (m, 10H); 2.34 (dd, IH J = 16 Hz and 3.45 Hz) »3.93-4.10 (m, 1H); 4.Θ5-5.Ο (m, Ih); 5.11 (d, 1H J 3.3 Hz); 4.42 (dd, lH J 16.3 Hz and 6.7 Hz); 6.02 (d, 1- J »16.3 Hz); 6.42-6.54 (m, 1H); 6.72-6.83 (m, 2H); 7.07-7.34 (m, 5H).
(+, -)-Trans-hidroxi-4-tetrahidro-3,4,5,6-(((fluoro-4-fenil)-4-spiro(2H-benzopirano-l-2,1’-ciclopentil)-3)-2-eti1-6-piranona-2 (aompoeto n® 9 - fórmula 1 » X », Rj-R2 ~^CH2^4“' R3 * R5 “ R6 R7 * » Rg « Rio “ H» R9 e Rjj “ ligaçlo).(+, -) - Trans-hydroxy-4-tetrahydro-3,4,5,6 - ((((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) - 3) -2-ethyl1-6-pyranone-2 (component n® 9 - formula 1 »X», Rj-R 2 ~ ^ CH 2 ^ 4 “' R 3 * R 5“ R 6 R 7 * »Rg« R io “ H » R 9 and R jj “link).
Hidrogenam-se à pressão normal e à temperatura ambiente, 1,72 g (0,00409 mol) do composto Nfi 8 em 70 cm de THF na presença de 0,1 g de paládio disperso em carbono.1.72 g (0.00409 mol) of compound N fi 8 are hydrogenated at normal pressure and at room temperature in 70 cm of THF in the presence of 0.1 g of carbon-dispersed palladium.
% calculado % determinado% calculated% determined
Quando é consumido o volume teórico de hidrogénio a absorver, filtra-se a mistura, evapora—se o filtrado e dispersa-se o resíduo obtido em éter diisopropílico.When the theoretical volume of hydrogen to be absorbed is consumed, the mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue obtained is dispersed in diisopropyl ether.
Escorre-se o sólido assim obtido e seca—Drain the solid so obtained and dry—
-se.up.
P.F. = 156-157°C (diisopropiléter)= 156-157 ° C (diisopropyl ether)
Rendimento » 0,7 g « 41 %Yield »0.7 g« 41%
Análise centesimal j c2gH27FO4 PM = 4 22,50Proximate analysis j c 2g H 27 FO 4 PM = 4 22.50
C HC H
73,91 6,4473.91 6.44
73,83 6,3273.83 6.32
4,504.50
4,40 .'Ç.J4.40 .'Ç.J
R.M.N. (DMSOdg) - 200 MHz :R.M.N. (DMSOdg) - 200 MHz:
1.38-2.21 (σι, 14H); 2,39 (dd, ÍH H « 17, 2 Hz e 2,8 Hz); 2.57 (dd, ÍH J » 17,2 Hz e 4,6 Hz); 3.96-4,11 (1, ÍH) ; 4.25-4.46 (m, ÍH); 5,04 (d, ÍH J » 3,2 Hz); 6,31-6,41 (m, ÍH); 6,69-6,85 (ra, 2H); 7,02-7.34 (m, 5H).1.38-2.21 (σι, 14H); 2.39 (dd, IH H '17, 2 Hz and 2.8 Hz); 2.57 (dd, ÍH J »17.2 Hz and 4.6 Hz); 3.96-4.11 (1, 1H); 4.25-4.46 (m, 1H); 5.04 (d, IH J »3.2 Hz); 6.31-6.41 (m, 1H); 6.69-6.85 (ra, 2H); 7.02-7.34 (m, 5H).
EXEMPLO 10 t aàEXAMPLE 10 t aà
')')
(+,-)-Eritro- ((fluoro—4-fenil)-4-spiro (2H-benzopirano-1-2,1’-ciclopentil)-3 )-7-dihidroxi-3,5-heptanoato de sódio (composto ns 10 formula 1 x(+, -) - Erythro- ((fluoro — 4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -7-dihydroxy-3,5-heptanoate ( compound n s 10 formula 1 x
X - 0, “ ~ÍCH2J4“' R3 3 4’F; R4 = R5 = R6 “ R7 “ **8 * R9 “ R10 “ H* Rll 3 0 Na )e X - 0, “~ ÍCH 2 J 4“ ' R 3 3 4 'F; R 4 = R 5 = R 6 “ R 7“ ** 8 * R 9 “ R 10“ H * R ll 3 0 Na) and
Agita-se à temperatura ambiente uraa mistura de 0,22 g (0,00052 mol) do Composto Na 9 e de 0,52 cm^ (0,00052 mol -5%) de soda cáustica em solução aquosa 3A mixture of 0.22 g (0.00052 mol) of Compound Na 9 and 0.52 cm ^ (0.00052 mol -5%) of caustic soda in aqueous solution 3 is stirred at room temperature
IN em 25 cm de etanol.IN in 25 cm of ethanol.
Evapora-se o etanol, dispersa-se o resíduo em eter, escorre-se e seca-se o sólido assim obtido. (CCM x gel de silica x AoOEt-hexano x 1-1 + 3 % AoOH χ 1 vez) P.F. « não definidoEvaporate the ethanol, disperse the residue in ether, drain and dry the solid thus obtained. (CCM x silica gel x AoOEt-hexane x 1-1 + 3% AoOH χ 1 time) P.F. «not defined
(+- )-6E-Eritro-((fluoro-4—fenil)-4-spiro (2H-benzopirano—1-2,1'-ciclopentil-3)-7-dihidroxi-3,5—heptanoato de etilo (composto ns 4).(+ -) -6E-Erythro - ((fluoro-4 — phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran — 1-2,1'-cyclopentyl-3) -7-dihydroxy-3,5 — ethyl heptanoate ( compound Nos 4).
Hidrogsnara-se à pressão normal, 1,4 g (0,003 mol) de composto N& 1 era solução em ÍOO cm^ de THFHydrogenated at normal pressure, 1.4 g (0.003 mol) of compound N & 1 was a solution in 100 cm ^ THF
na presença âe 0,6 g de paládio disperso em carbono.in the presence of 0.6 g of carbon-dispersed palladium.
Quando é consumido o volume teórico de hidrogénio a absorver, filtra-se a mistura, e evapora-se o filtrado à secura e dispersa-se o resíduo em hexano, escorre-se e seca-se.When the theoretical volume of hydrogen to be absorbed is consumed, the mixture is filtered, and the filtrate is evaporated to dryness and the residue is dispersed in hexane, drained and dried.
P.F. 103- 1O5°C (éter diisopropllico)103-105 ° C (diisoproplyl ether)
Rendimento « 1 g = 71 %.Yield '1 g = 71%.
S?S?
:ΰβΒβ>&.': ΰβΒβ> &. '
EXEMPLO 12 í (+,-)-Trans- ((1E- ((fluoro-4-fenil)-4spiro(2H-benzopirano-l-2,1‘-ciclopentil)-3)-2-etenil)-6-d imetil-2, 2-dioxano-l, 3-i 1-4) acetato de etilo (composto n® 11 - fórmula 1 t X - O, Rx-R2 “ _^CH2^4“* R3 * 4*Fí R4 R5 a R6 ® H, R7 a RQ a ligação, Rg - Rl0 a (CH3)2C-, R11 aEXAMPLE 12 (+, -) - Trans- ((1E- ((fluoro-4-phenyl) -4-spiro (2H-benzopyran-1-2,1'-cyclopentyl) -3) -2-ethylene) -6- d imethyl-2,2-dioxane-1,3-i 1-4) ethyl acetate (compound n® 11 - formula 1 t X - O, R x -R 2 “ _ ^ CH 2 ^ 4“ * R 3 * 4 * Fí R 4 R 5 a R 6 ® H, R 7 a R Q a connection, Rg - R l0 a (CH 3 ) 2 C-, R 11 a
Agita-se à temperatura ambiente durante 48 horas, uma mistura de 2 g (0,0043 mol) do composto N®A mixture of 2 g (0.0043 mol) of compound N® is stirred at room temperature for 48 hours
1, O,7 g de metoxi - 2-propeno e de 8 mg de ácido paratoluenossulfónico mono-hidratado em 25 cm de DMF.1, 0, 7 g of methoxy - 2-propene and 8 mg of paratoluenesulfonic acid monohydrate in 25 cm of DMF.
□□
Adicionam-se 125 cm3 de éter e lava-se cóm uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e em seguida com água. Seca—se a fase orgânica em sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se à secura.125 cm 3 of ether are added and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness.
Obtem-se um óleo que cristaliza em hexano. Escorre-se, seca-se e cromatografa-se em 20 g de gel de sílica utilizando uma mistura de hexano-acetato de etilo :An oil is obtained which crystallizes from hexane. Drain, dry and chromatograph on 20 g of silica gel using a hexane-ethyl acetate mixture:
1-1 como solvente e eluente.1-1 as solvent and eluent.
As fraoçSes I e II reunidas são evaporadas; cristaliza-se o resíduo obtido em hexano; escorre—se e seca-se.The combined fractions I and II are evaporated; the residue obtained is crystallized from hexane; drain and dry.
P.F. 103- 1O5°C103-105 ° C
Rendimento » 0,95 » 44 %Yield »0.95» 44%
Analise centesimal : C3lH35ro5 % calculada % determinadoCentesimal analysis: C 3l H 35 ro 5% calculated% determined
C HC H
73.50 6.9673.50 6.96
73,64 6,9873.64 6.98
PM « 506, 61PM «506, 61
FF
3,753.75
3.733.73
R.M.N. (CDC13) »NMR (CDC1 3 ) »
0,9-2,5 (m, 16H); 3,9-4.5 (m, 2H) j 4.05 (q, 2H); 1H) ? 5.95 (d, 1H); 6,2-7.25 (m, 8H).0.9-2.5 (m, 16H); 3.9-4.5 (m, 2H); 4.05 (q, 2H); 1H)? 5.95 (d, 1H); 6.2-7.25 (m, 8H).
5.15 (dd.5.15 (dd.
Nos exemplos dos compostos da invençSo que se seguem, as abreviaturas utilizadas tem as significações seguintes?In the following examples of the compounds of the invention, do the abbreviations used have the following meanings?
Me «metilo, Et « etilo, Pr » propilo, Bz = benzilo, Pe » n. pentilo, tBu « tercbutilo, iPr » isopropilo, Fe » fenilo e Pir = pirrolidino.Me «methyl, Et« ethyl, Pr »propyl, Bz = benzyl, Pe» n. pentyl, tBu «tert-butyl, iPr» isopropyl, Fe »phenyl and Pir = pyrrolidine.
EXEMPLO 13 :EXAMPLE 13:
Utilizando os processos adequados dos exemplos 1 a 12, prepararam-se os compostos (Tabela seguinte) com a fórmula 1 na qual X * 0, e formam um radical ”^^H2^n”' R7 e R8 formam em conjunto uma ligaçSo simples, Rg e Rlo representam cada um um átomo de hidrogénio:Using the appropriate procedures of examples 1 to 12, compounds (Table below) were prepared with formula 1 in which X * 0, and form a radical "^^ H 2 ^ n"' R 7 and R 8 together form a single bond, Rg and R lo each represent a hydrogen atom:
EXEMPIO 14 XEXAMPLE 14 X
Utilizando os procedimentos adequados dos exemplos 1 a 12, prepararam-se os compostos (Tabela seguinte) com a formula 1 na qual X - O, R. « R_ = R. * R_ » Rl0 » H e R7 e Rq formam uma ligação:Using the appropriate procedures from examples 1 to 12, compounds (Table below) were prepared with formula 1 in which X - O, R. «R_ = R. * R_» R l0 »H and R 7 and R q form a call:
EXEMPIO 15 xEXAMPLE 15 x
Utilizando os processos adequados dos exemplos 1 a 12 preparam-se os compostos (Tabela seguinte) com a fórmula 1 na qual R. = R = R = K e R_ e R respeotivamente, Rg e R^j formam em conjunto uma ligação simplesxUsing the appropriate procedures from examples 1 to 12, compounds (Table below) are prepared with formula 1 in which R. = R = R = K and R_ and R respectively, R g and R ^ j together form a single bondx
EXEMPIO 16 tEXAMPLE 16 t
Utilizando os processos apropriados dos ex<Using appropriate ex <processes
pios 1 a 12 prepararam-se os compostos (Tabela seguinte) comSteps 1 to 12 the compounds were prepared (Table below) with
οο
Ph ο ΡηPh ο Ρη
CQ O i—I ft CQ a o φ M ΦCQ O i — I ft CQ a o φ M Φ
CQ O 2CQ O 2
CQ as ft Sh MJ ft 2 Φ S P Φ -P a irvCQ as ft Sh MJ ft 2 Φ S P Φ -P a irv
PhPh
φφ
CQ as ft ft aCQ as ft ft a
ΦΦ
XX
ΦΦ
CQ oCQ o
α aα a
-P-P
C <UC <U
CQQC
Φ ftΦ ft
COCO
Φ ca φΦ ca φ
d σ*d σ *
KVKV
CM oiCM hi
CÇ
OO
-P o-P o
o ft athe ft a
o othe o
ftft
II
tQ CQtQ CQ
CO o 2 ftCO o 2 ft
ÍHIH
CQ MJ O cuCQ MJ The ass
-P £3-P £ 3
Φ aΦ a
ftft
Φ oΦ o
oO
Jh ft cn oJh ft cn o
o cthe c
ajaj
Φ aΦ a
ρ φρ φ
P cPraça
ΦΦ
H—«H-"
-P φ-P φ
oO
-P-P
CQQC
O ft aFt a
o othe o
CQQC
O φThe φ
CQQC
I aI a
co ρco ρ
cn 2 co cacn 2 co ca
KV vo ft·KV vo ft ·
VO trv vo vo vo c— voVO trv vo vo vo c— vo
VO aVO a
Q>Q>
to φ CQto φ CQ
Φ ca ra ftFt ca ra ft
Φ £h ft σ' ra oΦ £ h ft σ 'ra o
ffl dffl d
σ' as ta oσ 'as ta o
!>!>
ftft
-P ffl-P ffl
-P ft ft ffl O ns ft c-P ft ft ffl O ns ft c
- 73 Exemplo 17- 73 Example 17
oO
Pm o Pm ' rHPm o Pm 'rH
P4P4
MDMD
P3 tnP3 tn
P4 to «P4 to «
Ol αOl α
ι c o ^H -cM fH o xa P -H O «tJ Ο ® p« a a Fm o ® O -Pι c o ^ H -cM fH o xa P -H O «tJ Ο ® p« a a Fm o ® O -P
o co rH CM co co to co eco rH CM co co to co e
m MD 00 00 ίο co co cnm MD 00 00 ίο co co cn
O rH cn cnThe cn cn
EXEMPLO 18 ίEXAMPLE 18 ί
Compostos intermediários com a fórmula geral 4 na qual X = 0, R^ = R^ = Rg = R^ = H, e S? e Εθ formam uma ligaçSo:Intermediate compounds of the general formula 4 in which X = 0, R ^ = R ^ = Rg = R ^ = H, and S ? and Εθ form a link:
EXEMPLO 19 :EXAMPLE 19:
Compostos intermediários com a fórmula geral 4 na qual X = CH2 ou S, R^ = Rg - R^ = H, e R? e RQ formam uma ligaçSo:Intermediate compounds of the general formula 4 in which X = CH 2 or S, R ^ = Rg - R ^ = H, and R? and R Q form a bond:
EÀEHPLO 20 ϊEÀEHPLO 20 ϊ
Coapoatoa intarnediárioa com a fórraula geral 2 na qual X « 0, e H2 foroao uo radical -(CH2)n-» β Εγ · Κθ foroao uoa ligaçiotIntercooperative coarse with general formula 2 in which X «0, and H 2 foroao uo radical - (CH 2 ) n -» β Εγ · Κθ foroao uoa liga
Compostos intermediários com a fórmula geral 2 na qual X = 0 ou S, = Sg = E e e SQ formam em conjunto uma ligaçSo:Intermediate compounds with the general formula 2 in which X = 0 or S, = Sg = E and and S Q together form a bond:
Compostos intermediários oom a fórmula geral 6 na qual X = CH2 ou S, R^ = Rg = H,Intermediate compounds with the general formula 6 in which X = CH 2 or S, R ^ = Rg = H,
Compostos intermediários com a fórmula geral 5 na qual X « 0 e R^ e R2 formam uma cadeia tetrametileno: -(CH2)^-:Intermediate compounds of the general formula 5 in which X «0 and R ^ and R 2 form a tetramethylene chain: - (CH 2 ) ^ -:
EXEMPLO 24 :EXAMPLE 24:
Compostos intermediários com a fórmula ge ral 5 na qual R4 = R6 = H:Intermediate compounds with the general formula 5 in which R 4 = R 6 = H:
* Ehl* Ehl
EXEMPLO 25EXAMPLE 25
Compostos intermediários com a fórmulaIntermediate compounds with the formula
EXEMPLO 26 :EXAMPLE 26:
Compoetos com a fórmula geral 8 na qual,Compounds with general formula 8 in which,
- 83 DADOS ANALÍTICOS- 83 ANALYTICAL DATA
x Calculado con 1/2 molécula de águax Calculated with 1/2 water molecule
x Calculado com 1/2 molécula de águax Calculated with 1/2 molecule of water
* Calculado oom 1/2 nolécula de água* Calculated with 1/2 water molecule
x Calculado com 1/3 molécula de água o Análise do éster metílico correspondente xx Calculado com 5/4 molécula de águax Calculated with 1/3 molecule of water o Analysis of the corresponding methyl ester xx Calculated with 5/4 molecule of water
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