HU206307B - Process for producing benzo-cycloalkenyl-dihydroxy-alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzo-cycloalkenyl-dihydroxy-alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206307B
HU206307B HU90239A HU23990A HU206307B HU 206307 B HU206307 B HU 206307B HU 90239 A HU90239 A HU 90239A HU 23990 A HU23990 A HU 23990A HU 206307 B HU206307 B HU 206307B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
dihydroxy
erythro
Prior art date
Application number
HU90239A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53059A (en
HU900239D0 (en
Inventor
Didier Festal
Jean-Yves Nioche
Denis Descours
Robert Bellemin
Jacques Decerprit
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of HU900239D0 publication Critical patent/HU900239D0/hu
Publication of HUT53059A publication Critical patent/HUT53059A/hu
Publication of HU206307B publication Critical patent/HU206307B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 38 oldal (ezen belül 10 lap ábra)
HU 206 307 Β melletti helyzetben vannak, -CH=CH-CH=CHcsoportot képezhetnek,
R7 és Rg jelentése hidrogénatom, vagy a meglévő szénszén kötéssel transz© kettős kötést képez;
R9 és RI0 jelentése hidrogénatom, vagy együtt di(1-3 szénatomos)-alkil-metilén-csoportot képez; és
Rh a CO-csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, szabad savat, fiziológiás körülmények között hidrolizálható, fiziológiailag elfogadható észtert, sót, vagy R9-cel együtt delta-laktont képez, vagy jelentése amino-, 1-5 szénatomos alkil-amino-, benzilamino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino- vagy 46 szénatomos alkilén-imino-csoport.
A találmány új benzo-cikloalkenil-dihidroxi-alkánsavszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A 35-dihidroxi-3-metil-pentánsav néhány származéka, amelyet mevalonsav néven ismerünk, a 3-hidroximetil-glutaril koenzim A reduktáz inhibitora, amely a koleszterin bioszintéziséért [lásd Singer és munkatársai; Proc. Se. Exper. Bioi. Med, 102,275, (1959)].
Legújabban a mevalonsav-származékokat hiperkoleszterinémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaként javasolják (4231938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a Merck cég bejelentése); régebben Mevilonin, jelenleg Lovastatin néven ismerik.
Azt találtuk, hogy a benzociklo-alkenil-dihidroxi-alkánsav új származékai hipokoleszterinémiás, antitrombotikus, és antifungális hatásúak.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben
X jelentése metiléncsoport. oxigénatom vagy kénatom,
R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R, és R2 együttesen - (CH2)n - általános képletű alkilénláncot képez, n értéke a láncban 4 vagy 5.
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom, (fluoratom, klóratom vagy brómatom), vagy trifluor-metil-csoport, N,N-di-(l—3 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, ha R3 és R4 közül az egyik trifluor-metil-csoport, N,N-di-(l-3 szénatomos)-alkii-amino-csoport, vagy fenilcsoport, akkor ez a szubsztituens 3’-as, 4’-es vagy 5’-ös helyzetben (méta- vagy para-) van és a másik szubsztituens jelentése hidrogénatom.
R5 és Rö jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, (fluoratom, klóratom vagy brómatom), trifluor-metil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-csoport, halogén-fenil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 vagy Rg közül az egyik trifluor-metil-csoport, vagy halogénnel helyettesített fenilcsoport, akkor ez 6os vagy 7-es helyzetben van és a másik szubsztituens jelentése hidrogénatom.
Az R3 és R4, illetve az R5 és az R6 szubsztituensek együttesen, amennyiben egymás mellett helyezkednek el, -CH=CH-CH=CH- csoportot képezhetnek.
R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy a már meglévő C-C kötéssel együtt egy transz-izomer (E) kettős kötést képeznek.
R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy együtt di-(i—3 szénatomos)-alkil-metilén-csoportot képeznek.
Rtl jelentése lehet hidroxilcsoport és ebben az esetben (I) általános képletű vegyületek szabad alakban lévő karbonsavak.
Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható észterei, ahol a képletben Rn jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport. R,j jelentése lehet továbbá alkilamino-csoport, vagy N,N-di-(l-3 szénatomos)-alkilamino-csoport, 4-6 szénatomos dialkil-imino-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, aminocsoport vagy benzil-amino-csoport is. A találmány szerinti eljárással előállított észterek fiziológiailag hidrolizálhatók.
A találmány tárgyát képezi azon (I) általános képletű vegyületek előállítása is, ahol R,, jelentése -OM+ általános képletű csoport, ahol M+ jelentése gyógyászatban alkalmazható kation; ezek közül előnyösek a nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy ammóniummal képezett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek delta-laktonok alakjában is előfordulnak, amikor Rj, szubsztituens R9 szubsztituenssel egyszeres kötést képez; az (I) általános képletű vegyületek delta-laktonjainak előállítása is a találmány tárgyát képezi.
Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol R, és R2 jelentése azonos, vagy együtt egy -(CH2)n- általános képletű alkilénláncot képez, ahol n értéke 4 vagy 5.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R( és R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport.
Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R, és R2 együttesen egy -(CH2)náltalános képletű csoport, és n értéke például 4.
R3 és R4 jelentése előnyösen a következő: amennyiben halogénatomot jelent, akkor ez fluoratom vagy brómatom, amennyiben 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor ez metilcsoport vagy etilcsoport; amennyiben 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor ez metoxicsoport vagy etoxiesoport; amennyiben 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot jelent, akkor ez metiltiocsoport.
Különösen alkalmasak azok a vegyületek, ahol R3 és R4 például 1-4 szénatomos alkilcsoportot és/vagy halogénatomot jelent, vagy halogénatomot és 1-5 szénato2
HU 206 307 Β mos alkoxicsoportot; vagy amennyiben R3 vagy R4 közül az egyik halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, a másik jelentése hidrogénatom.
Különösen megfelelő vegyület, ha R3 és R4 jelentése 3’-as és 5’-ös helyzetben metilcsoport, 4’-es helyzetben fluoratom és 3’-as helyzetben metilcsoport, 3’-as helyzetben és 4’-es helyzetben fluoratom, 3’-as vagy 4’-es helyzetben fluoratom és 4’-es helyzetben hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és 3’-as vagy 4’-es helyzetben hidrogénatom, metoxicsoport, és 3’-as és 4’-es helyzetben hidrogénatom, klóratom, és hidrogénatom vagy hidrogénatomok.
Az R5 és Rg szubsztituens azonos vagy eltérő jelentése a következő:
amennyiben jelentése hidrogénatom, akkor az fluoratom vagy klóratom;
amennyiben 1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor ez metiléncsoport;
amennyiben 1-3 szénatomos alkoxicsoport, akkor ez metoxicsoport;
amennyiben helyettesített fenilcsoportot jelent, akkora fenilcsoport para-helyzetben egy fluoratommal vagy klóratommal van helyettesítve.
R5 és R6 jelentése például halogénatom (fluoratom, klóratom, brómatom), 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy R5 és R6 szubsztituensek közül az egyik halogénatomot jelent; ez lehet fluoratom, klóratom vagy brómatom; vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és a másik szubsztituens jelentése hidrogénatom.
Az R5 és Rg szubsztituensek jelentése például 5-ös és 7-es helyzetben metilcsoport, 6-os helyzetben klóratom, és 6-os helyzetben hidrogénatom, metoxicsoport, 6-os vagy 7-es helyzetben hidrogénatom vagy fluoratom, és 6-os vagy 7-es helyzetben hidrogénatom vagy metilcsoport, 6-os vagy 7-es helyzetben hidrogénatom, 4-fluor-fenil-csoport, egy hidrogénatom, vagy két hidrogénatom.
R9 és R|0 együtt például egy di-( 1—3 szénatomos)-alkil-metilén-csoportot képez, mint dimetil-metilén-csoportot.
Rn jelentése amennyiben 1-4 szénatomos alkoxicsoport, akkor ez metoxicsoport vagy etoxicsoport; amennyiben 1-5 szénatomos alkil-amino-csoport, akkor ez metil-amino-csoport, etil-amino-csoport vagy izopropil-aminocsoport;
amennyiben jelentése 4-6 szénatomos iminoszármazék, akkor ez pirrolid incsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R7 és Rg együttesen kötést képez, előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületeknél, ahol R7 és Rg jelentése hidrogénatom.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R9 és Ri0 mindegyike hidrogénatomot jelent, előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületeknél, ahol Rg és RI0 együttesen egy di-(l—3 szénatomos)-alkil-metiléncsoportot képez.
A (I) általános képletű nem laktonszármazékok előnyösebbek, mint a (I) általános képletű delta-laktonszármazékok.
A (I) általános képletű nem lakton-, észter-, amidszármazékok és sóik előnyösebbek, mint a (1) általános képletű szabad savak.
Az (I) általános képletű eritro-sztereoizomerek előnyösebbek, mint a treosztereizomerek (az eritro és a treo meghatározás az -ORg és -OR10 általános képletű csoportok orientációjára vonatkozik).
A (I) általános képletű delta-lakton-származékok közül a transz-sztereoizomerek előnyösebbek, mint a cisz-sztereoizomerek (a cisz és a transz meghatározás a delta-lakton-gyűrű két szubsztituensének ax iális és ekvatoriális helyzetére vonatkozik).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak:
A) X jelentése oxigénatom, kénatom vagy metilénlánc, R, és R2 mindegyike metilcsoportot jelent, vagy együtt egy tetrametilénláncot képeznek, R3 vagy R4, illetve R5 vagy Rg közül az egyik hidrogénatomot jelent, R7 és Rg együtt kötést képez, és R9 és R10 mindegyike hidrogénatomot jelent.
Β) X, R,, R2, R7, R8, R9 és R10 jelentése az A) alatt megadott, R3 és R4 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése fluoratom vagy klóratom, R5 és Rg közül az egyik hidrogénatomot jelent.
C) X, R|, R2, R7, Rg, R9 és R,o jelentése az A) szerinti, R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik fluoratom vagy klóratom, és R5 és Rg jelentése hidrogénatom.
D) X, Rb R2, R7, Rg, R9 és RI0 jelentése az A) szerint megadott, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 és Rg közül az egyik hidrogénatomot jelent.
Ε) X, R3, R4, Rj, Rg, R7, Rg, Rg és Rjq jelentése C) szerinti és R, és R2 együtt tetrametilénláncot képez.
F) X, Rb R2, R7, Rg, Rg és RI0 jelentése az E) szerinti, és R3, R4, R5 és Rg jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetria-centrummal rendelkeznek: ezek azok a szénatomok, amelyek az -0R9 és -OR|0 általános képletű csoporttal helyettesítettek, ha R9 és R10 hidrogénatomot jelent vagy ha együtt di-( 1-3 szénatomos)-alkil-metilén-csoportot képez.
A (I) általános képletű szabad savak, sóik, észterszármazékaik, amidszármazékaik vagy delta-laktonszáramazékaik legalább négy sztereoizomer, tót-két diasztreoizomer, két-két diasztereoizomer alakjában állíthatók elő, amelyeket a szokásos jelöléssel láttunk el, R és S, RR, SS, RS és SR vagy a diasztereoizomer racemát-keverékek alakjában, és ekkor is a hagyományos jelölésekkel utalunk a konfigurációjára RR-SS és RS-SR.
Ezeknek a sztereizomereknek az előállítása is a találmány tárgyát képezi.
A (I) általános képletű vegyületek ezenkívül még tót aszimmetria-centrummal rendelkezhetnek, amikor R, és R2 jelentése eltérő, ezeknek a sztereoizomereknek az előállítása is a találmány tárgyát képezik.
Az átlagos szakember tudásához tartozik a (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek előállítása, pél3
HU 206 307 Β dául a racemátok elbontásával vagy optikailag aktív anyagból kiindulva szintézissel, és az így elkülönített izomerek biológiai tulajdonságának a meghatározása, amelyeket az ezt követő leírásban ismertetünk.
Fiziológiásán elfogadható észtereken a találmány szerinti eljárással előállított olyan észtereket értjük, amelyek fiziológiás feltételek között hidrolizálnak, amelyeket fiziológiásán elfogadható alkohollal állítunk elő, és amelyek a kívánt adagokban nem toxikusak.
Az alkilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportot értünk, amely egy hidrogénatommal tartalmaz kevesebbet, mint a megfelelő alkán-származék.
Az alkoxicsoporton a fentiekben meghatározott alkilcsoportot értjük, amelyhez még egy oxigénatom is kapcsolódik.
Alkil-amino-csoporton egy hidrogénatommal és a fentiek szerint meghatározott egy alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot értjük és a szabad vegyértékével kapcsolódik a molekulához.
A Ν,Ν-dialkil-amino-csoporton a fentiek szerint meghatározott alkil-amino-csoportot értjük, azonban a hidrogénatomot a fentiek szerinti meghatározott alkilcsoport helyettesíti.
Az iminocsoporton olyan dialkil-amino-csoportot értünk, amely a fentiek szerinti meghatározott két alkilcsoport alkilénláncot képez.
Az 1-x szénatomos dialkil-csoport azt jelenti, hogy a két alkilcsoport, amely a dialkil-csoportot képezi, egymástól függetlenül 1-x szénatomot tartalmazhat.
A találmány szerinti eljárással előállított és példákkal alátámasztott vegyületek az alábbiak:
1. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-7-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5dihidroxi-6-haptenoát.
2. számú vegyület: [(+,-)-6-E-eritro]-metiI-7-(l,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenil-3-naftiI)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
3. számú vegyület: [+,-)-6E-eritro]-meti!-7-(4-(4-klórfenil)-2,2-dimetiI-2H-benzo-tiaprián-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
4. számú vegyület: [(+,-)-eritro]-etil-7-(4-(4-fIuor-fenil)-3-(spiro[l (2H-benzo-pirán-2,1 ’-cik!opentil])-3,5dihidroxi-heptenoát.
5. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-7-(4-(4^ fluor-fenil)-3-(spiro[ 1 (2H)-benzo-pirán-2,1 ’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
6. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-benzi1-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
7. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-7-(4-(4-fIuor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5dihidroxi-N-metil-6-heptén-amid.
8. számú vegyület: [(+,-)-transz]-6(lE-(2-(4-(4-fluorfenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])etenil)-4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-pirán-2-on.
9. számú vegyület: [(+,-)-transz]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-6-(2-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-. pirán-2,l’-dihidroxi]) -ciklopentil])-etil)-pirán-2-on. í
10. számú vegyület: [(+,-)-eritro]-nátrium-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-heptanoát.
11. számú vegyület: (+,-)-etil-(6-(IE-(2-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[ 1 (2H)-benzo-pirán-2,1 ’ -ciklopentil])-etenil)-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-il-acetát.
12. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-3,5-dihidroxi-7-(4-fenil-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-6-heptenoát.
13. számú vegyület: [(+,-)6E-eritro]-etil-7-(4-(4-etilfenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
14. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-3,5-dihidroxi-7-(6-metil-4-fenil-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán2,1 ’-ciklopentil])-6-heptenoát.
15. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-fluorfenil)-3-(spiro(l(2H)-benzo-pirán-2, l’-ciklopentil])3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
16. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-3,5-dihidroxi-7-(4-(4-metil-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán2,l’-ciklopentil])-6-heptenoát.
17. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-eíil-7-(4-(3-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
18. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-3,5-dihidroxi-7-(4-(4-metoxi-fenil)-3-(spiro[(2H)-benzo-pirán2,11 -ciklopent i l])-6-heptenoát.
19. számú vegyület: [(+,-)-[6E-eritro]-etil-7-(4-(4klór-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
20. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-3,5-dihidroxi-7-(4-(l-naftil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’ciklopentil])-6-heptenoát.
21. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-3,5-dihidroxi-7-(4-(3,5-dimetil-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-6-heptenoát.
22. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4fluor-fenil)-5,7-dimetil-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán2,1 ’-ciklopeníiI])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
23. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4etoxi-fenil)-3-(spiro[ 1 (2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
24. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxi-7-(4-(4-izopropil)-ox i-fenil)-3-(spiro[ l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-6-heptenoát.
25. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4fluor-fenil)-6-metoxi-3-(spiro[l(2H)-benzo-pÍrán-2,l’ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
26. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4trifluor-metil-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
27. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxi-7-(4-(n-pentil-oxi-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-6-heptenoát.
28. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-nafto[b]pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
29. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxi-7-(4-(4-metiltio-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán2,l’-ciklopentil])-6-heptenoát.
30. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-7-(4-(4-terc4
HU 206 307 Β butil-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
31. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,r-ciklohexil])3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
32. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4fluor-fenil)-7-izopropil-oxi-3-(spiro[l(2H)-benzopirán-2,r-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
33. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,r-ciklopentil])-3,5dihidroxi-6-heptén-amid.
34. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-7-(4-(4-fluor-fenil-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,r-ciklopentil])-3,5dihidroxi-N-izopropil-6-heptén-amid.
35. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-7-(4-(l,r-bifenil-4-il)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,r-ciklopentiQ)3^-dihidroxi-N,N-tetrametilén-6-heptén-amid.
36. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5dihidroxi-N-cikIohexil-6-heptén-amid.
37. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-N-benzil-7-(4(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptén-amid.
38. számú vegyület: [(+-)-6E-eritro]-nátrium-7-(4-(4etil-fenil)-3-(spiro[l (2H)-benzo-pirán-2,1 ’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
39. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-3,5-dihÍdroxi-7-(4-(6-meti 1-fen i l)-3-(spiro[ 1 (2H)-benzo-pirán-2,1 ’-ciklopentil])-6-heptenoát. ,
40. számú vegyület: [(+-j-óE-eritroj-nátrium^S-dihÍdroxi^-H-^-izopropil-feniD-S-fspiroU^Hj-benzopirán-2,1 ’-ciklopentil])-6-heptenoát.
41. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-3,5-di·: hidroxi-7-(4-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,1 ciklopentil])-6-heptenoát.
42. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-7-(4-(4klór-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
43. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etil-3,5-dihidroxi-7-(4-fenil-l(2H)-benzo-pirán-3-il)-6-heptenoát.
44. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4fluor-fenil)-2,2-dimetil-l(2H)-benzo-pirán-3-il)-3,5d ihidrox i-6-heptenoát.
45. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-etiI-7-(4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l(2H)-benzo-pirán-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
46. számú vegyület: [(+,-)-transz]-4-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-6-(2-(3-( 1 E-4-feníl-3-(spiro[ 1 (2H)-benzopirán-2,r-ciklopentil])-etenil)-2H-pirán-2-on.
47. számú vegyület: [(+,-)-transz]-6-(lE-(2-(4-(4-fluor-fenil)-6-metox i-3-(spiro[ 1 (2H)-benzo-pirán-2,1 ’ciklopentil])-etenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on.
48. számú vegyület: [(+,-)-transz]-6-(lE-2-(l ,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenil-3-naftll)-etenil)-4-hidroxi3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on.
49. számú vegyület: [(+,-)-transz]-4-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-6-(lE-(2-(2,2,-dimetil-4-fenil-benzo-tiopirán-3-il)-etenil)-2H-pirán-2-on.
50. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxi-7-(4-fenil-3-(spiro[l,2-dihidro-naftalin-2,l’-eiklopentil])-6-heptenoát.
51. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4fluor-fenil)-l,2-dihidro-2,2-dimetil-3-naftil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
52. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(l,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenil-3-naftil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
53. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4fluor-fenil)-3-(spiro[l ,2-dihidro-naftalin-2,r-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
54. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4klór-fenil)-3-(spiro[ 1,2-dihidro-naftalin-2,1 ’-ciklopentil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
55. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(4klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2-dimetil-3-naftil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
56. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(4-(3fluor-fenil)-3-(spiro[i,2-dihidro-naftalin-2,I]-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
57. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-7-(4-(4fluor-fenil-l,2-dihidro-3-naftil)-3,5-dihidroxi-6heptenoát.
58. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metiI-7-(l,2-dihidro-2-izopropil-4-fenil-3-naftil)-35-dihidroxi-6-heptenoáL
59. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(l,2-dihidro-2-metil-4-fenil-3-naftil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
60. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxí-7-(8-metil-(4-(4-metil-fenil)-3-(spiro[l,2-dihidronaftalin-2,l’-cÍklopentil])-6-heptenoát.
61. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(6-klór4-(4-kIór-fenil)-3-(spiro[l,2-dihidro-naftalin-2,l’ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
62. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxi-7-(8-metil-4-(4-metoxi-fenil)-3-(spiro[l,2-dihidronaftalin-2,l’-ciklopentil])-6-heptenoát.
63. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(6-klór4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[ 1,2-dihidro-naftalin-2, l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
64. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-(l,2-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-3-naftil)-3,5-dihidroxi-6heptenoát.
65. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-3,5-dihidroxi-7-(4-fenil-3-(spiro[l(2H)-benzo-tiapirán2,1’ -ciklopentil])-6-heptenoát.
66. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxi-7-(4-(4-metil-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-tiapirán2,l’-ciklopentil])-6-heptenoát.
67. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxi-7-(4-fenil-2,2-dimetil-2H-benzo-tiapirán-3-il)-6heptenoát.
68. számú vegyület: [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-3,5-dihidroxi-7-(4-fenil-2,2-dimetil-2H-benzo-tiapirán-3-il)6-heptenoát.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű keteoésztert, ahol X, Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg és Rn jelentése a fentiek szerinti, redukálunk, és kívánt esetben
HU 206 307 Β
i) egy kapott (I) általános képletű észter-származékot hidrolizálunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R9 és Rn együtt kötést képez, egy kapott megfelelő (I) általános képletű sót egy tercier klóraminnal kezelünk, vagy iii) egy kapott (í) általános képletű delta-lakíont alkoholízisnek vagy hidrolízisnek vetünk alá, vagy egy kapott (I) általános képletű sót alkilezünk vagy szabad savvá alakítunk, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7, Rg és R10 jelentése hidrogénatom és R9 és Rn kötést képez, egy megfelelő (I) általános képletű delta-lakton-származékot, ahol R7 és Rg kötést képez, katalitikusán redukálunk, vagy egy kapott megfelelő (I) általános képletű savat laktonná alakítunk, vagy
v) egy kapott (I) általános képletű észter-származékot, vagy delta-lakton-származékot aminolízisnek vetünk alá, vagy vi) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R9 és R10 1-3 szénatomos dialkil-metilén-csoportot képez, egy kapott megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol R9 és R10 jelentése hidrogénatom, egy megfelelő alkoxi-alkénnel ciklizálunk.
Az (I) általános képletű észter-származékot, ahol X,
Rj, R2, R3, R4, R5, R6. R7 és Rg jelentése a fentiek szerinti, és ahol R9 és R10 jelentése hidrogénatom, az első reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű aldehid-származékot, ahol R,, R2, R3 R4, R5, Rö, R7 és R8 jelentése a fentiek szerinti, aldol-kondenzációnak vetünk alá egy (III) általános képletű acetoacetát nátriummal és lítiummal képzett kettős sójával, ahol R,, jelentése a fentiek szerinti, poláris oldószerben, mint tetrahidrofuránban [Kraus és munkatársai, J. Org. Chem. 48, 2111, (1983)], és így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amely 7-helyzetben 5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoáttal helyettesített.
A (IV) általános képletű észtereket inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy éterben, alkálifém-bór-hidriddel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel (A módszer) kezeljük, és így a (I) általános képletű vegyület treo- és eritro- izomerjeinek keverékét kapjuk, amelyet fizikai, kémiai módszerekkel bonthatunk szét, például kromatográfiás eljárással.
A B módszer szerint, amely előnyösebb, mint az A módszer, a (I) általános képletű vegyületek eritro izomerjét állíthatjuk elő; ez abból áll, hogy az alkálifém-bór-hidrides redukció előtt a (IV) általános képletű észtert megfelelő oldószerben, mint tetrahidrofuránban, komplexképző szerrel, előnyösen trialkil-boránnal, mint tributilboránnal, [lásd Narasaka, Chem, Letters, 1415-1418. (1981)] vagy alkoxi-dialkil-boránnal, mint metoxi-dietilboránnal [Chen és munkatársai, Tetrahed. Lett. 28 (2), 155-158.(1987)] kezeljük.
Az olyan (Π) általános képletű vegyületeket, ahol R7 és Rg együtt kötést képez, a 2. reakciővázlat szerint állíthatjuk elő.
A 2. reakcióvázlat szerint egy (I) általános képletű vegyületet, ahol X, R,, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fentiek szerinti, Vilsmeier reakciónak vetünk alá 3(N,N-dimetil-amino)-akroleinnel [lásd Ullrich és Breitmaier; Synthesis, 8, 641-645. (1983)], inért oldószerben, mint acetonitrilben, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, és így a (II) általános képletű vegyület transz-izomerjét kapjuk, az NMR-spektroszkópiás meghatározása szerint.
A (II) általános képletű aldehid-származékot, ahol R7 és R8 együtt kötést jelent, a 3. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk.
Egy (V) általános képletű vegyületet, N-bróm-szukcinimiddel brómozunk, Ν,Ν-dimetil-formamidban, vagy klórozott oldószerben, mint szén-tetrakloridban vagy diklór-metánban és így egy (VI) általános képletű 3-as helyzetben brómozott vegyületet kapunk, amelyet butil-lítiummal kezelünk megfelelő oldószerben, előnyösen éterben, mint például dietil-éterben, ezt követően 3-etoxi-akroleinnel vagy 3-(N,N-dimetil-amino)-akroleinnel és így egy (II) általános képletű vegyület transz-izomerjét kapjuk, amelyet NMR-spektroszkópiásan határoztunk meg.
A (II) általános képletű aldehid köztiterméket, ahol R7 és R8 együtt kötést képez, a 4. reakcióvázat szerint is előállíthatjuk. Egy (V) általános képletű vegyületet Vilsmeier reakciónak vetünk alá Ν,Ν-dimetil-formamiddal [lásd Jackson és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 103, 533. (1981)] inért oldószerben, és így egy (VII) általános képletű aldehidet kapunk, ezt Wittig reakciónak vetjük alá etoxi-karbonil-metilén-trifenilfoszforánnal, vagy metoxi-karbonil-metilén-trifenilfoszforánnal, vagy metil-foszfono-acetáttal, vagy etilfoszfono-acetáttal [Organic Reactions, 14,173. (1965)] és így 3-as helyzetben akrilsav-észterrel helyettesített (Vili) általános képletű vegyületet kapunk, amely az NMR-vizsgálatok szerint transz izomer.
Az olyan (VIII) általános képletű közti terméket, ahol X jelentése kénatom, úgy is előállíthatunk, hogy egy (Vl) általános képletű vegyületet alkil-akriláttal, előnyösen metil-akriláttal reagáltatunk bázis, mint trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát és szénre felvitt palládium, vagy palládium-származék, mint palládium-diklorid vagy palládium-acetát és egy ligandum, előnyösen triaril-foszfin, mint például triorío-tolil-foszfin jelenlétében, megfelelő oldószerben, mint Ν,Ν-dimetil-formamidban.
A (VIII) általános képletű észtereket diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL) redukáljuk oldószerben, általában dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, és így (IX) általános képletű 3-as helyzetben allil-alkohollal helyettesített vegyületet kapunk, amelyet ezt követően oxidálunk oxalil-kloriddal dimetil-szulfoxidban [lásd Swem és munkatársai: J. Org. Chem. 43,2480. (1978)] vagy mangán-dioxiddal megfelelő oldószerben, mint tetrahidrofuránban és így a (II) általános képletű aldehid transz-izomerjét kapjuk.
Az olyan (II) általános képletű aldehidet, ahol R7 és Rg hidrogénatomot jelent, az 5. reakciővázlat szerint állíthatjuk elő:
HU 206307 Β
Egy olyan (II) általános képletű aldehid-származékot, ahol R7 és Rg együtt kötést jelent, acetilezünk, például egy HC(ORi2)3 általános képletű ortoformiáttal, ahol R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport, gyantasav jelenlétében, vagy egy R12OH általános képletű alkohollal, ahol Ri2 jelentése a fentiek szerinti, vagy egy -(CH2)qOH általános képletű csoport, ahol q=2 vagy 3, reagáltatunk savas katalizátor jelenlétében, és így egy (X) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a -R12...R12- metiléncsoport az oxigénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy 5-vagy 6-tagú gyűrűt képez.
Ezt követően a (X) általános képletű vegyületet hidrogénezzük, előnyösen gyenge nyomáson fémkatalizátor, mint például aktív szénre felvitt palládium jelenlétében, megfelelő oldószerben, mint tetrahidrofuránban, vagy alkoholban, mint metanolban, 3-as helyzetben szubsztituált (XI) általános képletű propionaldehid acetáljává. A (XI) általános képletű vegyületet dezacetilezzük (II) általános képletű propionaldehiddé a szokásos dezacetilezési módszerekkel, például acetált gyantasavval kezelünk aceton és víz elegyében, vagy megfelelő oldószerben vagy oldószer elegyben savas katalizátorral kezeljük.
A (II) általános képletű aldehidet, ahol R7 és Rg jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű brómozott vegyületet allil-alkohollal reagáltatunk bázis, mint trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát, szénre felvitt palládium vagy palládium-származék, mint palládium-diklorid vagy palládium-acetát és egy ligandum, előnyösen triarilfoszfin, mint például triortotolil-foszfin jelenlétében megfelelő oldószerben, mint Ν,Ν-dimetil-formamidban.
A (V) általános képletű vegyületeket a 6. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő:
Egy (XII) általános képletű ketont, ahol X, Rb R2, R5 és Rö jelentése a fentiek szerinti, egy (XIII) általános képletű lítium-bromid- vagy magnézium-bromidszármazékkal, ahol R3 és R4 jelentése a fentiek szerinti, kezelünk, és így egy (XIV) általános képletű alkoholt kapunk, amelyet (V) általános képletű vegyületté dehidratálunk úgy, hogy dehidratáló szerrel, mint káliumhidrogén-szulfáttal, vagy para-toluolszulfonsavval reagáltatunk.
Az olyan (XII) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, és Rb R2, R5 és R6 jelentése a fentiek szerinti, Kabbe és munkatársai által a Synthesisben [12, 886. (1978)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése metilénlánc, és Rb R2 R5 és R6 jelentése a fentiek szerinti, a 7. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Egy (XV) általános képletű cianoészter-származékot, ahol Rb R2, R5 és R6 jelentése a fentiek szerinti, hidrolizálunk és dekarboxilezünk, etanolos glikolsav káliumsójával.
(XVI) általános képletű savvá, amelyet savas közegben való hevítéssel ciklizálunk (XII) általános képletű savvá. A (XV) általános képletű vegyületek előállítását Prout és munkatársai az Org. Synth.-ben ismertették [Coll. vol. IV, 93. (1963)].
Az (I) általános képletű észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rn jelentése észtercsoporttól eltérő, átészterezzük; vagy az (I) általános képletű delta-lakton-származékot alkoholízisnek vetjük alá, vagy az (I) általános képletű sókat, előnyösen nátriumsókat, O-alkilezünk, Rn-Br(I) általános képletű bromiddal vagy jodiddal, ahol Rn jelentése a fentiek szerinti.
Az olyan (I) általános képletű észtereket, ahol R7 és Rg jelentése hidrogénatom, az olyan (I) általános képletű észterek hidrogénezésével állíthatjuk elő, ahol R7 és Rg együtt kötést képez, előnyösen gyenge nyomáson, fémkatalizátor, mint palládium vagy platina-oxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, mint tetrahidrofuránban.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit a megfelelő (I) általános képletű észterekből, előnyösen metil-észterből vagy etil-észterből, vagy delta-lakton-száimazékból állíthatjuk elő bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett hidrolízissel, megfelelő oldószerben, előnyösen alkoholban.
Az (I) általános képletű delta-lakton-származékokat, ahol R7 és Rg kötést képez, a megfelelő (I) általános képletű vegyületek sójából, előnyösen nátriumsójából állíthatjuk elő úgy, hogy ezeket klór-aminnaí, előnyösen 2-klór-etil-N,N-dietil-aminnal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, széntartalmú oldószerben, mint acetonban vagy butanonban.
Az (I) általános képletű delta-lakton-származékokat, ahol R7, Rg és R10 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű savból laktont képzünk: a reakciót úgy végezzük, hogy a megfelelő savat inért aromás oldószeren, mint benzolban, toluolban, xilolban vagy ezek elegyében, adott esetben dehidratálószer, mint para-toluolszulfonsav jelenlétében hevítjük;
egy másik eljárással az (I) általános képletű deltalakton-származékokat, ahol R7, Rg és R]0 jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy olyan (I) általános képletű telítetlen vegyületet, ahol R7 és Rg, illetve R9 és R]0 együtt kötést képez, heterogén fázisban, fémkatalizátor, előnyösen szénre felvitt palládium vagy platina-oxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, előnyösen éterben, mint tetrahidrofuránban vagy egy alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, heterogén fázisban hidrogénezzük.
Az (I) általános képletű savakat, ahol R9 és R10 jelentése hidrogénatom, az (I) általános képletű megfelelő sóból állíthatjuk elő savval végzett kezeléssel, vagy egy (I) általános képletű benzil-észter-származékot, ahol Rn jelentése benzil-oxi-csoport, szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogenolizálunk.
Az (I) általános képletű amid-származékokat a megfelelő (I) általános képletű észter-származékokból, előnyösen metil-észter-származékokból, etilészter-származékokból, megfelelő (I) általános képletű delta-lakton-származékokból állíthatjuk elő aminolízissel,
HU 206 307 Β aminfelesleggel, poláros oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban.
Az olyan (I) általános képletű vegyűleteket, ahol R9 és RI0 di-(l-3 szénatomos)-alkil-metilén-csoporíot képez, egy olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R9 és Rl0 jelentése hidrogénatom. Ezt egy megfelelő alkoxi-alkén-származékkal reagáltatjuk (az alkoxi-alkénben az alkéncsoport jelentése 3-7 szénatomos csoport, amely a kettőskötésen, egy a fentiek szerint meghatározott alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal szubsztituált) megfelelő oldószerben, mint Ν,Ν-dimetil-formamidban, katalizátor, mint para-toluolszuifonsav jelenlétében.
Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított savak, sók, észter-származékok vagy laktonszármazékok egymássá átalakíthatok a fentiek szerinti eljárásokkal, ennek következtében a különböző formák hasznos köztitermékek a találmány szerinti eljárás során.
A sztereoizomerek keverékei (cisz-, transz-, treo-, eritro-enantiomerek) a szokásos módszerekkel bonthatók, a szintézisnek abban a fázisában, amely erre a műveletre a legalkalmasabb.
Szokásos módszereken a szakember számára ismert eljárások együttesét értjük, például az átkristályosítást, a kromatográfiás eljárást vagy pedig az optikailag aktív vegyületek alkalmazását a szintézis során.
A (Π), (IV), (V), (VI). (VII), (Vili), (IX). (X), (XI) és (XIV) általános képletű vegyületek újak, kivéve az olyan (V) általános képletű vegyűleteket, ahol R, és R2 jelentése kénatom vagy metiléncsoport, mivel ezeket a következő irodalmi helyeken már leírták: Degani: Ann. Chem. [(Róma, 1971) 61(2), p 793-813] és Penn. J. Magn. Reson. [(1975), 18(1), p 6-11].
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a 3hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktázt, ennek következtében hipokoleszterinémiás hatásuk van.
Az (I) általános képletű vegyületek az A2 tromboxán receptorokat antagonizálják, ezért a vértestecskék aggregációját gátolják.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fent említett hatásuk következtében különösen értékes gyógyszerek a különböző kardiovaszkuláris megbetegedésekben, mint például diabéteszesek trombózisában, ateroszklerózisban és hiperlipoproteinémiában.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gombaellenes hatásúak, ezért különösen értékesek antimikotikus gyógyszerkészítmények előállítása során.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságát a következő vizsgálatokkal határoztuk meg:
A vizsgálat: a l4C-gyel jelzett koleszterin mérése patkányban a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerek segítségével: Bucher és munkatársai: J. Bioi. Chem. [222,1-15, (1956), valamint Alberts és munkatársai: Proc, Natl. Acad. Sci. [Amerikai Egyesült Államok 77(7), 3957-3961. (1980)].
B vizsgálat: az összes koleszterin meghatározása in vivő, patkányoknak intravénásán beadott 3H+-mal jelzett tricium-ionnal [WR 1339 jelzésű], amely módszert
Endo és munkatársai írtak le a Biochim. Biophys. Acta-ban [575,226-276. (1979)].
C vizsgálat a vérlemezkék aggregációját a TXA2 receptorokra közvetlenül ható szerrel idéztük elő tengerimalacon a következőképpen: a vérlemezkékben gazdag plazmát az anesztetizált állatok aortájának punkciójával nyertük; 9 tf. vért szedtünk 106 mmólos trinátrium-ciírátoldatba (1 tf.) azért, hogy a véralvadást meggátoljuk. A vérlemezkékben gazdag plazmát centrifugálással különítettük el (10 perc, 380 g), és 3 percen keresztül inkubáltunk (37 °C-on lassú keverés közben) Chronolog-400 típusú aggregométerben. A vérlemezkék aggregációját a TXA2 receptorokra közvetlenül ható szerrel idéztük elő, például U 46619 jelű vegyülettel (20 nM-os) Melmstein szerint, amely módszert a Life Sci-ben [18, 169-178. (1976)] írtak le; a találmány szerinti eljárással előállított vegyűleteket in vitro vizsgáltuk.
Az A vizsgálat szerint az 1., 2., 19. és 65. számú vegyületek EDjo értéke 0,17 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,09 mg/kg és 0,38 mg/kg, és a Lovastatine EDjq értéke azonos feltételek között 0,39 mg/kg.
A B vizsgálat során ugyanezen vegyületek ED25 értékje 29, 100, 110 mg/kg és a Lovastatine ED25 értéke azonos feltételek között 130 mg/kg.
A C vizsgálat során az 1. és 19. számú vegyületek IK50 értéke 91 és 28x10-6 mól/liter.
További adatokat a találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitására vonatkozóan, az 1. és 2. táblázatban mutatunk be.
/. táblázat
A vegyüld száma A vizsgálat ED50 mg/kg B vizsgálat ED2J mg/kg
5 0,168 28
9 0,38 56
41 0,23 112
42 0,086 110
2. táblázat
A vegyület száma IC5o (C vizsgálat)
5 9 lxlO-6 mól/liter
17 24X10-6 mól/liter
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása, mint ez a 3. táblázatból kitűnik, figyelemre méltóan alacsony.
3. táblázat
A vegyület száma LDj0 patkány p.o.
1 3200 mg/kg
2 3200 mg/kg
2 nátriumsó 2400 mg/kg
8 3200 mg/kg
.48 : 3200 mg/kg
HU 206 307 Β
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket egyedül vagy más, gyógyászatban alkalmazható inért vagy fiziológiásán aktív anyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítények előállítási eljárására is vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a legkülönbözőbb adagolásban és gyógyszer formákban, mint tabletták, zselatinkapszulák, porok, granulátumok stb. alakban alkalmazhatók. Ezek a készítmények a hatóanyagot a következő anyagokkal összekeverve tartalmazhatják:
egy vagy több inért vivőanyag, mint laktóz keményítő, a vivőanyagokon kívül még más anyagokat is tartalmazhatnak, mint például lubrifikánsokat, mint talkumot vagy magnézium-sztearátot; az orális vizes szuszpenziók, elixírek, szirupok a hatóanyagon kívül még különböző édesítőszereket és/vagy ízjavító anyagokat is tartalmazhatnak, adott esetben emulgeálószereket és/vagy szuszpendálószereket, ezzel egyidejűleg vivőanyagokat, mint vizet, etanolt, propilén-glikolt, vagy ezek hasonló keverékét.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények orális készítmények, amelynek egy adagja 1-500 mg hatóanyagot tartalmaz.
A következő példa a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt mutatja be, azonban nem korlátozó jelleggel.
5. példa
Hatóanyag 10 mg
Laktóz 104 mg
Búzakeményítő 30 mg
Talkum 2,5 mg
Poli(vinil-pirrolidon) vivőanyag 3 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg
A találmány szerinti eljárást a következő példák mu-
tátják be, amelyek azonban nem korlátozó jellegűek, a példákban előforduló kifejezések az alábbiak:
A bepárlásokat, hacsak nem kontraindikált, forgó elpárologtatóban csökkentett nyomáson végeztük.
A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adtuk meg.
A szobahőmérsékleten 18 °C és 25 °C közötti hőmérsékletet értünk. A reakciófolyamatot, hacsak nem kontraindikált, vékonyréteg-kromatográfiás eljárással határoztuk meg.
Az új vegyületeket fizikai állandóikkal jellemeztük, olvadásponttal vagy forrásponttal és adott esetben a nyomást millibarban adtuk meg.
A megadott hozamok csak szemléltető jellegűek és nem az elérhető legnagyobb hozamot jelentik.
Az NMR-spektrumok, hacsak nem kontraindikált, 'H-NMR-spektrumok, 60 MHz-nél, szilárd mintaként tetrametil-szilán jelenlétében; a kémiai eltolódást ppmben adtuk meg; a jeleket a következő rövidítésekkel írtuk le: s-szingulett, d=dublett, dd-dublett dublettja, t—triplett, q-quadruplett, m-multiplett.
A vegyületek IR-spektrumát a minták kálium-bromidban való diszpergálása után határoztuk meg szilárd anyagok esetében vagy filmként folyékony minták esetében.
1. példa [(+,-)-6E-Eritro]-etil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6heptenoát [1. számú vegyület, (I) képletű vegyület; X=oxigénatom, R,-R2=-(CH2)4-, R3=4’ fluoratom, R4=R5=R6=R9=R|0=hidrogénatom, R7-R8=kötés, Rn=etoxicsoport.]
1. művelet:
4-(4-Fluor-fenil)-3,4-dihidro-4-hidroxi-spiro[l(2H)benzo-piran-2,l’-ciklopentán] [6. reakcióvázlat -(XIV) képletű vegyület]
A reagenseket nedvességtől védett reaktorban nitrogénatmoszférában reagáltatjuk. 6,07 g (0,25 g atom) magnéziumreszelék 130 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához 43,75 g (0,25 mól) l-bróm-4-fluorbenzol 200 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk úgy, hogy a dietil-étert enyhén forraljuk visszafolyató alkalmazásával.
A reakcióelegyet 4 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 20 g (0,1 mól) spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentán-4-on], amelyet Kabbe és munkatársai a Synthesisben ismertetett módszer szerint állíthatunk elő, 12,886. (1978) 60 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk feleslegben, hogy az étert visszafolyató alkalmazásával enyhén forralhassuk.
Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd sztöchiometrikusan nagy feleslegben lévő ammónium-klorid jeges vizes oldatára öntjük; majd olyan mennyiségű hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, hogy a keletkezett szuszpenzió teljesen feloldódjon, a szerves fázist leöntjük, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert bepároljuk. így 30 g olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
2. művelet (4-(4-Fluor-fenil)-spiro[l (2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentán) [6. reakcióvázlat - (V) képletű vegyület.] g (0,1 mól) az 1. művelet során kapott nyerstermék és 3 g kálium-hidrogén-szulfát (a kezelendő vegyület tömegének 1/10 része) elegyét csökkentett nyomáson (2128 Pa) és 120 °C-on hevítjük 30 percen keresztül.
A kapott maradékot elegendő mennyiségű diklórmetánban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metil-alkoholban diszpergáljuk.
Op.: 76-78 °C (diizopropil-éter). Hozma-75%.
Vékonyréteg-kromatográfia: Szilikagéketil-acetát és hexán 5:95 tf. arányú elegye: 1 folt Elemanalízis: C|9Hi7FO, móltömeg-280,33
C H F számított %: 81,40 6,11 6,78 talált %: 81,53 6,20 6,76
NMR (CDCI3): 1,25-2,70 (m, 8H); 5,73 (s, IH); 6,507,87 (m, 8H).
3. művelet:
2E-3-(4-(4-Fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán9
HU 206 307 Β
2,l’-ciklopentil])-akrolein. [2. reakcióvázlat-(II) képletű vegyület].
A reagenseket nitrogénatmoszférában és nedvességtől védett reaktorban reagáltatjuk. Hacsak nem kontraindikált, a művelet során a reakcióelegy hőmérsékletét -20 °C-on tartjuk.
20,9 g (0,2 mól) 3-(N,N-dimetil-amino)-akrolein 200 ml acetonitrillel készített oldatához 30 perc alatt, keverés közben 29,1 g (0,19 mól) foszfor-triklorid-oxidot adunk. A keverést 10 percen keresztül folytatjuk, majd a 2. művelet során előállított vegyület 11,2 g-jának (0,04 mól) 100 mól acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd visszafolyató alkalmazásával forraljuk, míg a kiindulási anyag el nem tűnik, ezt a folyamatot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással ellenőrizzük. A reakció során a hevítés szükséges időtartama 40 óra,
A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 1000 ml jeges vízbe öntjük, semlegesítjük (pH=9) elegendő mennyiségű tömény nátrium-hidroxid-oldattal, az oldatot 15 percen keresztül keverjük, majd összesen 1000 ml (kétszer 500-500 ml) diklór-metánnal extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 1000 ml hexánt adunk hozzá és 100 g szilikagél jelenlétében keverjük. Szűrés és bepárlás után olajat kapunk, amelyet hexánban diszpergálunk és így sárga szilárd anyagként kikristályosodik.
Op.: 108-111 °C (diizopropil-éter). Hozam=8,4g=63% (Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagéketil-acetát-hexán 1:9 tf. arányú elegye: 1 folt) Elemanalízis: C22H]9FO2, móltömeg=334,37
C H számított %: 79,02 5,73 talált %: 78,82 5,75
F
5,68
5,65
IR-spektrum:ÁCHO: 1670 cm ',
NMR (CDC13): 1,25-2,87 (m 8H); 5,98 (dd, IH J= 17 Hz és 7 Hz); 6,37-7,5 (m, 9H); 9,25 (d, IH J=7 Hz).
4. művelet:
(+,-)-6E-Etil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)benzo-pirán-2,1 ’-ciklopentil])-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoát (1. reakcióvázlat -(IV) képletű vegyület).
Nitrogénatmoszférában dolgozunk, a nedvességtől védett reaktorban és ha nem kontraindikált, az elegy hőmérsékletét -20 °C-on tartjuk.
1,2 g (0,05 mól) nátrium-hidrid 300 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 5,6 g (0,043 mól) etil-acetil-acetát 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 percen keresztül keverjük, majd 15-20 perc alatt 27 ml hexános, 1,6 n-butil-lítium-oldatot adunk (vagy 0,043 mól butil-lítiumot). Ezt követően 20 percen keresztül keverjük az elegyet, majd cseppenként a 3. műveletben előállított aldehid 8,7 g-jának (0,026 mól) 140 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A keverést 3 órán keresztül folytatjuk, majd cseppenként, -20 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, 40 ml 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk. Ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, a szer45 vés fázist vízzel mossuk, amíg a pH értéke 7 lesz, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A kapott olajat hexánban diszpergáljuk és így kikristályosodik.
Op.: 87-90 °C (etil-acetát). Hozam: 110 g=90,9%. (Vékonyréteg-kromatográfia: szil ikagéketil-acetát és hexán 1:2 tf. arányú elegye: 1 folt)
Elemanalízis: C28H29FO5, móltömeg-464,51
C H számított %: 72,40 6,29 talált %: 72,33 6.31
IR-spektrum^OH: 3420 cm1. kCO: 1740 és 1710 cm-'.
F
4,09
4,05
NMR (CDC13): 1,32 (t, 3H); 1,5-2,35 (m, 8H) 2,52 (d,
2H); 3,92-4,65 (m, 3H); 5,30 (dd, IH, J-15,8 Hz és
5,5 Hz); 6,00 (d, IH J= 15,8 Hz); 6,25-7,50 (m, 8H).
5. művelet:
[(+,-)-6E-eritro]-Etil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l (2H)-benzo-pirán-2,1 ’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-h eptenoát. (1. számú vegyület).
A reagenseket nitrogénatmoszférában és nedvességtől védett reaktorban reagáltatjuk.
Amennyiben nem kontraindikált, a művelet során a reakcióelegy hőmérsékletét -70 °C-on tartjuk.
A 4. művelet során előállított ketoészter 3,25 g-jának (0,007 mól) 65 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol elegyével készített oldatához 5 perc alatt, keverés közben 7,7 ml tetrahidrofurános. 1 n dietil-metoxi-borán oldatot adunk (0,007 mól + 10% borán). A keverést 40 percen keresztül folytatjuk és 0,29 g (0,007 mól + 10%) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegy keverését 5 órán keresztül folytatjuk, majd 6,5 ml ecetsav hozzáadásával savassá tesszük, ezt követően pedig 80 ml etil-acetátot adunk hozzá.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és kétszer 200-200 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist leöntjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert bepároljuk. A kapott olajat 60 ml metanolban oldjuk, ezt az oldatot 20 percen át keverjük 35 °C-on, majd szárazra bepároljuk. Ezt a műveletet az állandó súly eléréséig megismételjük ebben az esetben a műveletet négyszer ismételjük.
így 3,1 g szilárd anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterben diszpergálunk.
Op.: 112-114 °C (etil-acetát), hozam=2,48 g=76%.
(Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagéhetil-acetát és hexán 1:1 tf. arányú elegye: 1 folt).
Elemanalízis: C28H31FO5, móltömeg-466,55
C H F számított %: 72,08 6,70 4,70 talált %: 71,82 6,83 3,90
IR-spektrum: λΟΗ: 3390 cm-'
CO: λ: 1715 cm-1
NMR-spektrum (CDC13): 200 MHz: 1,27 (t, 3H); 1,20-1,58 (m, 2H); 1,60-2,29 (m, 8H); 2,36-2,44 (m, 2H); 4,17 (q, 2H); 4,00-4,29 (m, 2H); 5,34 (dd, IH, J-16,1 Hz és J=6,3 Hz);(5,94 (dd, IH J-16,1 Hz és 1,2 Hz); 6,54 (dd, IH J=7,7 Hz és 1,5 Hz); 6,70-6,85 (m, 211); 7,00-7,20 (m, 5II).
HU 206 307 Β
Nagynyomású folyadékkromatográfia:
szilikagél-oszlop 5u, 25 cm sferosil
UV detektálás 254 nm mobil fázis: etil-acetát-hexán-ecetsav; 3:65-0,01 tf. arányú elegye 1 csúcs: (11,1 mn).
2. példa [(±)-6E-eritro]-Metil-7-( 1,2-dihidro-2,2-dimetil-4fenil-3-naftil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát [2. számú vegyület (I) képletű vegyület· X—CH2.R|-R2-CH3csoport R3-R4-R5-R6-R9“R10-Hidrogénatom; R7 és R8-kötés; Rn-metoxicsoport].
1. művelet·
Etil-2-(2,2-dimetil-3-fenil-propil)-ciano-acetát [7. reakcióvázlat, (XV) képletű vegyület].
19,2 g (0,79 gramm atom) magnéziumreszelék 100 ml éterrel készített szuszpenziójához 100 g (0,79 mól) benzil-klorid 400 kml éterrel készített oldatát adjuk úgy, hogy visszafolyató alkalmazásával enyhén forralhassuk.
A reakcióelegyet 15 percen keresztül forraljuk és ekkor 101,1 g (0,66 mól) etil-izopropilidén-cinao-acetát 130 ml éterrel készített oldatát adjuk úgy, hogy az enyhe forralás visszafolyató alkalmazásával fennmaradhasson.
A reakcióelegyet még 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd lehűtjük és lassan 400 ml vizet majd 100 ml 20%-os kénsav-oldatot adunk hozzá.
A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük és a szerves fázist leöntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat szárítjuk nátriumszulfát felett, szűrjük és desztilláljuk.
Fp.0,3=115-121 °C, hozam = 147 g=90%. IR-spektrum:XC=O: 1740 cm-1, λ CN: 2250 cm-1 NMR-spektrum: (CDC13): 1-1,5 (m, 9H); 2,75 (s, 2H);
3,25 (s, IH); 4,2 (q, 2H); 6,7-7,6 (m, 5H).
2. művelet:
3,3-Dimetil-4-fenil-vajsav [7. reakcióvázlat, (XVI) képletű vegyület].
Az 1. művelet során előállított vegyület 70 g-jához (0,285 mól) lehűtés nélkül 70 g kálium-hidroxid 230 ml etilén-glikollal készített oldatát adjuk.
Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk (140 °C) 3 óra és 15 percen keresztül. Az illó oldószert bepároljuk csökkentett nyomáson (1995 Pa), majd visszafolyató alkalmazásával forraljuk (197 °C) 6 órán keresztül.
A reakcióelegyet lehűtjük és 500 ml vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk.
A vizes fázist savassá tesszük tömény hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával és benzollal extraháljuk.
A benzolos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk.
így 48,7 g olajat különítünk el, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk. Hozam-89%.
IR-spektrum: λ=Ο: 1700 cm-1
NMR-spektrum (CDC13): 1 (s, 6H); 2,2 (s, 2H); 2,65 (s,
2H); 6,8-7,5 (m,5H).
3. művelet:
1.2.3.4- Tetrahidro-3,3-dimetil-l-oxo-naftalin [7. reakcióvázlat (XII) képletű vegyület],
292 g polifoszforsav és 860 ml xilol elegyét 70 és 80 °C közötti hőmérsékleten hevítjük, ezen a hőmérsékleten a 2. művelet során előállított vegyület 48,7 g-jának (0,253 mól) 550 ml xilollal készített oldatát adjuk.
A reakcióelegyet 6 óra és 30 percen keresztül hevítjük visszafolyató alkalmazásával, lehűtjük, a xilolos fázist leöntjük. Az ásványi fázishoz 2000 ml vizet adunk és xilollal extraháljuk.
A szerves fázisokat egyesítjük, vizes, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrjük, az oldószert bepároljuk és a maradék olajat desztilláljuk.
Fp.O2: 72-90 °C, hozam-87,5%
IR-spektrum: ÁC-0:1680 cm-1
NMR-spektrum (CDCI3): 0,8-1,2 (m, 6H); (s, 2H); 2,8 (s, 2H); 7-7,7 (m, 3H); 8 (dd, IH).
4. művelet:
1.2.3.4- Tetrahidro-l-hidroxi-3,3-dimetil-l-fenil-naftalin [6. reakcióvázlat (XIV) képletű vegyület]
8,07 g (1,16 gramm atom) lítium 200 ml éterrel készített szuszpenziójához 86,95 g (0,55 mól) brómbenzol 150 ml éterrel készített oldatát adjuk és közben visszafolyató alkalmazásával az étert enyhén forraljuk.
Ezt követően a reakcióelegyet 45 percen keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, és 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten a 3. művelet során előállított vegyület 38,6 g-jának (0,19 mól) 150 ml éterrel készített oldatát adjuk.
Az elegyet 4 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 150 ml vizet adunk hozzá és az elegy hőmérsékletét 5 és 10 °C között tartjuk.
percen keresztül keverjük, a szerves fázist leöntjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert bepároljuk.
így sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánban diszpergálunk, leszívatjuk és szárítjuk.
Op.: 107-110 °C.
Hozam=47,4 g=85%.
5. művelet:
l,2-Dihidro-2,2-dimetil-4-fenil-naftalin [6. reakcióvázlat (V) képletű vegyület].
A 4. művelet szerint előállított vegyületből indulunk ki, azonban az 1. példa 2. művelete szerinti eljárással dolgozunk.
Fp.0J: 103-105 °C. Op.-82-84 °C.
Hozam=89%.
Elemanalízis: C18Hlg, móltömeg-234,34 C H számított %: 92,26 7,74 talált %: 92,42 7,64
NMR-spektrum (CDC13): 1,05 (s, 6H); 2,7 (s, 2H); 5,7 (s, IH); 6,75-7,4 (m,9H).
6. művelet:
3-Bróm-1,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenil-naftalin [3. reakcióvázlat (VI) képletű vegyület].
Az 5. művelet során kapott vegyület 27,3 g-jának
HU 206 307 Β (0,117 mól) 120 ml dimetil-formamiddal készített és megfelelően kevert szuszpenziójához 25 g (0,14 mól) N-bróm-szukcinimid 120 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk feleslegben úgy, hogy az elegy hőmérséklete ne legyen 30 °C-nál magasabb.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül, majd 48 órán keresztül pihenni hagyjuk. Az elegyet ekkor 800 ml jeges vízre öntjük, 400 ml (kétszer 200-200 ml) éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az étert bepároljuk, és a maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként hexánt alkalmazunk. A hexán bepárlása után olajat kapunk, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A hozam:32,4 g=89%.
NMR-spektrum (CDC13): 1,2 (s, 6H); 2,95 (s, 2H);
6,3-7,5 (m,9H).
7. művelet:
3E-3-(l,2-Dihidro-2,2-dimetil-4-fenil-3-naftil)-akrolein [3. reakcióvázlat, (II) képletű vegyület].
Amennyiben nem kontraindikált, a reagenseket -50 °C-on reagáltatjuk.
A 6. művelet szerint előállított vegyület 6,26 g-jának (0,02 mól) 100 ml éterrel készített és -50 °C-ra lehűtött oldatához, amelyet megfelelően keverünk, 13,8 ml hexános, 1,6 n butil-lítium-oldatot (vagy 0,022 mól butillítium) adjuk.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 óra 20 percen keresztül és ismét lehűtjük -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékletre, majd 2 g 3-(N,N-dimetil-amino)-akrolein 30 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá.
A keverést -50 °C-on folytatjuk 1 óra és 30 percen keresztül és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 30 percen keresztül keverjük és az elegyet 300 ml 10%-os, hidrogén-klorid oldatba öntjük keverés közben. A szerves fázist leöntjük és vízzel mossuk. A vizes fázist diklór-metánnal exlraháljuk, és vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert bepároljuk és az olajos maradékot pentánban átkristályosítjuk.
Op.: 105-108 °C, hozam = 2,6 g = 45%.
IR-spektrum: λ=0: 1680 cnr1
NMR-spektrum (CDCl-,): 1,2 (s, 6H); 2,8 (s, 2H); 6,05 (dd: J= 16,5 és 7,5 IH); 6,4-7,5 (m, 10H); 9,5 (d;
J-7,5, IH).
8. művelet:
(±)-6E-Metil-7-(l,2-dihidro-2,2-dimetiI-4-feniI-3naftil)-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoát [1. reakcióvázat, (IV) képletű vegyület],
A 7. művelet során kapott vegyületből indulunk ki és az 1. példa 4. művelete szerinti eljárással dolgozunk. A vegyületet olaj alakjában kapjuk. A hozam-87%.
NMR-spektrum (CDC13): 1,1 (s, 6H); 1,9-2,6 (m, 3H);
2,72 (s, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,45-4,5 (m,
2H); 4,8-5,35 (m, IH); 6 (d: J-15,75, IH); 6,35-7,5 (m,5H).
9. művelet:
[(+,-)-6E-eritro]-Metil-7-(l,2-dihidro-2,2-dimetil-4fenil-3-naftil-3,5-dihidroxi-6-heptenoát (2. számú vegyület).
A 8. művelet során kapott vegyületből indulunk ki és az 1. példa 5. művelete szerinti eljárással dolgozunk.
Sárga szilárd anyagot kapunk.
Op.: 101-103 °C, hozam=2,2g=67%.
Elemanalízis: C26H30O4, móltömeg-406,52
C N számított %: 76,82 7,44 talált %: 76,57 7,43
3. példa [±)-6E-eritro]-Metil-7-(4-(4-klór-feniI)-2,2-dimetil-2H-benzo-tiopirán-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát (3. sz. vegyület, (I) képletű vegyület: X=kénatom, Rb R2 = metilcsoport, R3=4’ klóratom, R4=R5=R6=R9=R10=hidrogénatom, R7 és R8=kőtés, R11=metox icsoport).
1. művelet:
4-(4-Klór-fenil)-3,4-dihidro-4-hidroxi-2,2-dimetil2H-benzo-tiopirán [6. reakcióvázlat, (XIV) képletű vegyület].
A. 2, példa 4. művelete szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2.3-dihidro-2,2-dimetil-4H-benzo-tiopirán-4-onból indulunk ki. A kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.
2. művelet:
4-(4-Klór-fenil)-2,2-dimetil-2H-benzo-tiopirán [6.
reakcióvázlat, (V) képletű vegyület].
Az 1. művelet szerinti eljárással előállított vegyületből indulunk ki, azonban az 1. példa 2. művelete szerinti eljárással dolgozunk.
Op: 100-102 °C (diizopropiléter), hozam=50%.
Elemanalízis: C,7H15C1S móltömeg-286,81
C H Cl S
számított %; 71,19 5,27 12,36 11,18
talált %: 70,94 5,42 12,60 10,90
NMR-spektrum (CDC13): 2 (s, 6H); 5,75 (s, 1H): 6.757,5 (m,8H).
3. művelet:
3-Bróm-4-(4-klór-fenil)-2,2-dimetil-2H-benzo-tiopirán) [3. reakcióvázlat, (VI) képletű vegyület].
A 2. művelet során kapott vegyületből indulunk ki, azonban a 2. példa 6. művelete szerinti eljárással dolgozunk.
Az éter bepárlása után szilárd anyagot kapunk, amelyet elegendő mennyiségű -20 °C-ra lehűtött metanolban diszpergálunk, leszívatjuk, és a kapott szilárd anyagot szárítjuk.
Op.: 150-156 °C, hozam=88%.
NMR-spektrum (CDC13): 1,6 (s, 6H); 6,2-7,8 (m, 8H).
4. művelet:
2E-Etil-3-(4-(4-klór-fenil)-2,2-dimetil-2H-benzo-tiopirán-3-il)-akrilát [4. reakcióvázlat (VIII) képletű vegyület].
A reagenseket nitrogénatomoszférában és a levegő nedvességétől védett reaktorban reagáltatjuk.
HU 206 307 Β
A 3. művelet során kapott vegyület 20,1 g-ja (0,055 mól) 27,5 ml (0,254 mól) etil-akrilát, 130 ml Ν,Ν-dimetil-formamid, 130 ml trietil-amin, 1 gtriortotolil-foszfin és 0,25 g palládium-diacetát elegyét viszszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Ekkor a reakcióelegyet jég és víz elegyébe 4 órán öntjük, elegendő mennyiségű éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat hidrogén-klorid-oldattal és vízzel mossuk a pH-7 érték eléréséig, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, az étert bepároljuk, a kapott maradékot -20 °C-ra lehűtött hexánban diszpergáljuk, leszívatjuk, és a kapott szilárd anyagot szárítjuk.
Op.: 97-99 °C (CH3OH),- hozam-91%. Elemanalízis: C22H2)C1O2S móltömeg-384,91
c H Cl S
számított %: 68,65 5,50 9,21 8,33
talált %: 68,58 5,79 9,45 8,30
NMR-spektrum (CDCI3): 1-1,75 (m,9H); 3,75-4,5 (9,
2H); 5,3-5,75 (d, IH); 6,5-7,5 (m, 9H).
5. művelet:
2E-3-(4-(4-Klór-fenil)-2,2-dimetil-2H-benzo-tiopirán-3-il)-allilalkohol [4. reakcióvázlat, (IX) képletű vegyület],
A reagenseket nitrogénatomoszférában és a levegő nedvességétől védett reaktorban reagáltatjuk.
A 4. művelet során előállított vegyület 18,9 g-jának (0,049 mól) 180 ml tetrahidrofuránnal készített és -20 °C-ra lehűtött oldatához 196 ml tetrahidrofurános, 1 n diizopropil-alumínium-hidrid oldatát adjuk (vagy: 0,049x4 mól DIBAL); a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, majd 200 ml vizet adunk az elegyhez. Ez a reakció exoterm és a hőmérséklet nem emelkedhet 30 °C fölé, ezért vízfelesleg hozzáadásával szabályozzuk a hőmérsékletet. Ezt követően az elegy pH-ját 1-re állítjuk be elegendő menynyiségű tömény hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, amíg semlegessé nem válik, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az étert bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet elegendő mennyiségű 5 °C-ra lehűtött hexánban diszpergálunk, leszívatjuk és a kapott szilárd, anyagot szárítjuk.
Op.: 105-108 °C (hexán), hozam=87%.
Elemanalízis: C2oH19C10S, molekulatömeg=342,87
H
5,59
5,78
Cl
10,34
10,52
S
9,35
9,30 számított %: 70,06 talált %: 69,91
6. művelet:
2E-3-(4-(4-Klór-fenil)-2,2-dimetil-2H-benzo-tiopirán-3-il)-akrolein [4. reakcióvázlat, (II) képletű vegyületj.
Az 5. művelet szerinti előállított vegyület 14,63 gjának (0,0427 mól) 22,26 g (0,0427x6 mól) mangándioxid 300 ml diklór-metánnal készített elegyét 48 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten nedvességtől védett reaktorban. Ezt követően leszűrjük az elegyet, a szűrlet diklór-metán tartalmát bepároljuk, á kapott szilárd anyagot elegendő mennyiségű diizopropil-éterben diszpergáljuk, leszívatjuk és szárítjuk. Op.: 132-134 °C (etil-acetát), hozam=82%.
Elemanalízis: C20H|7ClOS, molekulatömeg=340,86
C H Cl S
számított %: 70,47 5,03 10,40 9,41
talált %: 70,27 4,98 10,51 9,85
NMR-spektrum (CDC13): 15 (s, 6H); 5,75-6,25 (9, IH); 6,75-7,5 (m,9H); 9,25-9,5 (d, IH).
7. művelet:
(+,-)-6E-Metil-7-(4-(4-klór-fenil)-2,2-dimetil-2Hbenzo-tiopirán-3-il)-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoát [1. reakcióvázlat, (IV) képletű vegyület].
A 6. művelet szerint előállított vegyületből indulunk ki, azonban az 1. példa 4. művelete szerinti eljárással dolgozunk.
Op.: 86-88 °C (metanol) - hozam=94%.
IR-spektrum: yC=O: 1740 és 1700 cm-1 NMR-spektrum (CDC13): (s, 6H); 2,25-2,75 (m, 3H);
3,3 (s, 2H), 3,75 (s, 3H); 4,24-4,5 (m, IH); 5-5,55 (dd, IH); 5,75-6,25 (d, IH); 65-7,5 (m, 8H):
8. művelet [(±)-6E-eritro]-Metil-7-(4-(4-klór-fenil)-2,2-dimetil2H-benzo-tiopirán-3-il)-35-dihidroxi-6-heptenoát [1. reakcióvázlat, (I) képletű vegyület].
A 7. művelet szerint előállított vegyületből indulunk ki, azonban az 1. példa 5. művelete szerint járunk el. Op.: 115-117 °C (diizopropil-éter). Hozam=58%. Elemanalízis: C^H^CK^S, móltömeg=458,99
C H Cl S
számított %: 65,42 5,93 7,72 6,98
talált %: 65,52 6,02 7,80 7,09
IR-spektrum:ÁCO=1720 cm 1 λΟΗ=3400αη-°
NMR-spektrum (CDC13): 15 (s, 6H); 25 (d, 2H); 33,75 (m, 2H); 4-4,5 (m, 2H); 5-5,5 (dd, IH); 5,756,25 (d, IH); 65-7,5 (m, 8H).
4. példa [(+,-)-eritro]-Etil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[ 1 (2H)-benzo-pirán-2,1 ’ -ciklopenti 1]) -3,5-dihidrox iheptanoát [4. sz. vegyület (I) képletű vegyület: X=oxigénatom, Ri-R2=-(CH2)4-csoport, R3=4’ fluoratom, R4=Rj=R6= R7=R8=R9=R10=hidrogénatom, Ru=etoxicsoport].
1. művelet:
3E-3-(4-Fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán2, r-ciklopentil])-akrolein-dimetil-acetát [5. reakcióvázlat, (X) képletű vegyület].
A reagenseket nitrogénatmoszférában és nedvességtől védett reaktorban reagáltatjuk.
16,75 g (0,05 mól) 3E-3-(4-(4-fluor-feníl)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-akrolein - amelyet az 1. példa 1., 2. és 3. művelete szerint állítottunk elő, spiro[ l(2H)-benzo-pirán-2,l ’-ciklopentán-4-on-]ből kiindulva - és 2,25 g Amberlit 15 gyanta 625 ml metil-ortoformiáttal készített elegyét 7 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten.
Ismét 2,25 g Amberlit gyantát adunk hozzá és 12 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezt a kezelést négyszer megismételjük, szűrjük, a metil-ortoformiát feleslegét bepároljuk, szilárd fehér anyagot kü13
HU 206 307 Β lönítünk el, amelyet hexánban diszpergálunk, leszívatjuk és szárítjuk.
Op.: 112-114 °C, hozam=16,3 g=88%. NMR-spektrum (CDC13): 2,1-2,2 (m, 8H); 3,07 (s,
6H); 6,05 (d, IH, J=5 Hz); 5,3 (dd,lH, J=5 Hz és 16
Hz); 6,05 (d, IH, J= 16 Hz); 6,3-7,2 (m, 8H).
2. művelet:
3-(4-(4-Fluor fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán' 2,l’-ciklopentil])-propionaldehid-dimetil-acetál [5. reakcióvázlat, (XI) képletű vegyület].
Az 1. művelet során kapott vegyület 3,8 g-jának (0,01 mól) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,5 g szénre felvitt palládium jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük.
Amikor az elméleti mennyiségű hidrogén térfogatot felvette, az elegyet megszűrjük és a tetrahidrofuránt bepároljuk. Olajat kapunk, amely egy idő után kikristályosodik; az így kapott szilárd anyagot hexánban diszpergáljuk, leszívatjuk és szárítjuk.
Op.: 80-83 °C, hozam=3,2 g=84%.
Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél: etil-acetát és hexán: 1:9 tf. arányú elegye: 1 folt.
NMR-spektrum (CDC13): 1,9-2,5 (m, 12H); 3,2 (s, 6H); 4,15 (t, IH, J=5 Hz); 6,3-7,25 (m, 8H).
3. művelet:
3-(4-(4-Fluor-fenil)-3-(spiro[ 1 (2H)-benzo-pirán2,1 ’-ciklopentil])-propionaldehid [5. reakcióvázlat, (II) képletű vegyület].
A 2, művelet szerint előállított vegyület 2 g-ját (0,0052 mól) és 2 g Amberlit 15 gyantát szobahőmérsékleten keverünk 96 órán keresztül. A gyantát kiszűrjük, a szűrletet szárazra bepároljuk, a kapott szilárd anyagot 40 ml diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk, így 0,9 g olajat kapunk.
Op.: 118-120 °C (diizopropil-éter)
IR-spektrum: λΟΟ: 1720 cm1
NMR-spektrum (CDC13): 1-2,5 (m, 10H); 6,2-7,2 (m,
8H); 9,55 (s, IH).
Elemanalízis C22H2IFO7, móllömeg=336,39 C H F
78,55
78,33
6.29
6,04
5,65
5,57 számított %: talált %:
4. művelet:
(±)-Etil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzopirán-2,r-ciklopentil])-5-hidroxi-3-oxo-heptanoát [1. reakci óvázlat, (IV) képletű vegyület,
R7-Rg«hidrOgénatom].
A 3. művelet során kapott vegyületből indulunk ki, azonban az 1. példa 4. művelete szerint járunk el.
A vegyületet olajként kapjuk (hozam-51%); a további műveletek során tisztítás nélkül használhatjuk fel.
5. művelet:
[(+,-)-eritro]-Etil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxiheptanoát (4, sz. vegyület).
A 4. művelet során kapott vegyületből indulunk ki, azonban az 1. példa 5. művelete szerinti eljárással redukáljuk.
Fehér színű vegyület.
Op: 103-105 °C(diizopropil-éter),hozam=65%.
Elemanalízis:
számított %: talált %:
C2gH33FO5, móltömeg=468,54 C ' H F
71,77 7,10 4,05
71,63 7,11 3,98
NMR-spektrum (CDC13): 0,9-2,25 (m, 17H); 2,35 (d, 2H, J=6 Hz); 3-3,5 (m, 2H); 3,5-3,9 (m, IH); 3,94,4 (m, 3H); 6,2-7,2 (m,8H).
5. példa [(+,-)-6E-eritro]-Nátrium-7-(4-(4-fluor-fenil)-3(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,r-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát [5, sz. vegyület, (I) képletű vegyület: X-oxigénatom, R]-R2--(CH2)4-csoport; R3-4’-es helyzetben fluoratom; R4=R5-'R6«R9-R1o-=hidrogénaíom; R7 és Rg=kötés; R,, =-O~Na+],
Az 1. számú vegyület 2,14 g-ját (0,0046 mól) 30 ml etanollal készített elegyét 60 °C-on hevítjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, melyet előzetesen készítünk el 0,18 g (0,046 mól) nátrium-hidroxid tablettából, amelyet 100 ml vízben oldunk. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, szűrjük, és szárazra bepároljuk. A maradékot 60 °C-on hevítve szárítjuk csökkentett nyomáson (66,5 Pa) 1 órán keresztül.
Op.: nincs meghatározva, hozam=2,04 g=96%. (Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél: etil-acetát hexán 1:1 tf. arányú elegye + 3% ecetsav: 1 folt). Elemanalízis: C26H26FNaO5, móltömeg=460,47 és
C H számított %: 67,82 5,69 talált %: 67,44 5,71
F
4,13
3,91
Na
4,99
5,11
6. példa [(+,-)-6E-eritro]-benzil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi6-heptenoát [6. sz. vegyület, (I) képletű vegyület: X=oxigénatom, R,-R2=-(CH2)4-csoport, R3=4’-es helyzetben fluoratom, R4=R5=R6==R9=RI0=hidrogénatom, R7 és Rg = kötés, R,, =C6H5CH2O-csoport].
1,55 g (0,00337 mól) 5. számú vegyület 40 ml butanonnal készített oldatához 0,638 g (0,00337 mól + 10%) benzil-bromidot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 3 órán keresztül.
Ismét 0,638 g benzil-bromidot adunk hozzá és az elegyet 8 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával.
Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot elegendő mennyiségű etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra bepároljuk.
A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk 15 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és hexán 30:70 tf. arányú elegyét használjuk.
A II. frakciót szedjük, az oldószert bepároljuk, a kapott szilárd anyagot diizopropil-éterben diszpergáljuk, leszívatjuk és szárítjuk.
HU 206 307 Β
Op: 81-83 °C hozam,= 1,17 g=66%. Elemanalízis: C33H33FO5 móltömeg=528,59 számított %: talált %:
C
74,98
74,91
H
6,29
6,23
F
3,59
3,55
NMR-spektrum (CDC13); 1,1-2,3 (m, 10H); 2,45 (d, IH J-6,7 Hz); 2,7-3,2 [m, IH, (D2O)]; 3,3-3,6 [m, IH (D2O)]; 3,8-4,5 (m, 2H); 5,0-5,6 (s+d, 3H); 5,9 (d, IH J-15,7 Hz); 6,3-7,7 (m, 13H).
7. példa [(+,-)-6E-eritro]-7-(4-(4-Fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxiN-metH-6-heptén-amid [7. sz. vegyület, (I) képletű vegyület: X-oxigénatom, R,-R2—(CH^-csoport, R3-4’-es helyzetben fluoratom,
R4-R5-R6-R9-R10-hidrogénatom, R7 és R8=kötés, R,, - CH3NH-csoport],
0,67 g (0,00165 mól) 1. számú vegyület 25 ml etanolos, 33%-os metil-amin-oldattal készített elegyét 24 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten.
Az oldószert bepároljuk, a kapott maradékot 8 ml etil-acetátban diszpergáljuk, leszívatjuk és szárítjuk. Op.: 150-152 °C, hozam-0,52g-70%.
Elemanalízis: C27H30FNO4, móltömeg=451,54
C H számított %: 71,66 6,90 talált %: 71,47 6,76
N
3,10
2,93
F '
4,20
4,08
8. példa [(+,-)-transz]-6-(lE-2-(4-(4-Fluor-fenil)-3-(spi- . ro[l (2H)-benzo-pirán-2,1 ’-ciklopentil])-etenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on [8. sz. vegyület, (I) képletű vegyület, X=oxigénatom, Rj-R2=-(CH2)4csoport, R3-4’-es helyzetben fluoratom, R4=R5=R6=R10=hidrogénatom, R7 és R8=kötés, R9 és Rn-kötés).
A nedvesség kizárásával reagáltatjuk a reagenseket.
g (0,0135 mól) 1. számú vegyület és 1,94 g (0,0135 mól) 2-klór-etil-dietil-amin 120 ml acetonnal készített elegyét 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával.
Az acetont bepároljuk és a kapott maradékot elegendő mennyiségű etil-acetátban oldjuk.
Az oldatot vízzel mossuk a pH=7 eléréséig, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Szűrjük, és az etil-acetátot bepároljuk.
Szilárd anyagot kapunk, amelyet 120 ml etil-acetátban átkristályosítunk.
Op.: 188-191 °C,hozam-4,27g-79%.
Elemanalízis: C26H25FO4„ móltömeg-420,49 számított %: talált %:
C
74,27
74,07
H
5,99
6,04
F
4,52
4,49
NMR-spektrum (DMSOd6) - 200 MHz: 1,45-2,20 (m, 10H); 2,34 (dd, IH J= 16 Hz és 3,45 Hz); 3,93-4,10 (m, IH); 4,85-5,0 (m, IH); 5,11 (d, IH J-3,3 Hz); 4,42 (dd, IH, J-16,3 Hz és 6,7 Hz); 6,02 (d, IH J-16,3 Hz); 6,42-6,54 (m, IH); 6,72-6,83 (m, 2H); 7,07-7,34 (m, 5H).
9. példa [(+,-)-transz]-4-Hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-6-(2-(4(4-fluor-feni l)-3-(sp iro[ l(2H)-benzo-pirán-2,l ’-ciklopentil])-etil)-pirán-2-on [9. sz. vegyület (I) képletű vegyület: X-oxigénatom, Ri-R2=-(CH2)4-csoport, R3=4’-es helyzetben fluoratom,
R4-R5»R6=R7=R8=R10=hidrogénatom, R9 és Rn=kötés].
1,72 g (0,00409 mól) 8. sz. vegyület 70 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 0,1 g szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezünk légköri nyomáson és szobahőmérsékleten.
Amikor az elméleti mennyiségű hidrogéntérfogatot felvette, az elegyet megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kapott maradékot diizopropil-éterben diszpergáljuk.
A szilárd anyagot leszívatjuk és szárítjuk Op.: 156-157 °C, (diizopropil-éter), hozam0,7g=41%.
Elemanalízis: C26H27FO4 móltömeg-422,50 számított %: talált %:
C
73,91
73,83
H
6,44
6,32
F
4,50
4,40
NMR-spektrum (DMSOd6)- 200 MHz: 1,38-2,21 (m, 14H); 2,39 (dd, IH J-17,2 Hz és 2,8 Hz); 2,57 (dd, IH J= 17,2 Hz és 4,6 Hz); 3,96-4,11 (m, IH), 4,254,46 (m, IH); 5,04 (d, IH J=3,2 Hz); 6,31-6,41 (m, 1H); 6,69-6,85 (m, 2H); 7,02-7,34 (m, 5H).
10. példa [(+,-)-eritro]-Nátrium-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[ 1 (2H)-benzo-pirán-2, l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxiheptanoát. [10, sz. vegyület, (I) képletű vegyület: X=oxigénatom, R,-R2—CH2)4-csoport, R3 -4’-es helyzetben fluoratom,
R4=R5=R6=R7 =R8=R9=RI0=hidrogénatom, Rn = -O~Na+].
0,22 g (0,00052 mól) 9. sz. vegyület és 0,52 ml (0,00052 móI-5%) vizes, 1 n nátrim-hidroxid-oldat 25 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük.
Ezt követően az etanolt bepároljuk, a kapott maradékot éterben diszpergáljuk, leszívatjuk és az így kapott szilárd anyagot szárítjuk.
(Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél: etil-acetát és hexán 1:1 tf. arányú elegye + 3% ecetsav: 1 folt). Op.: nincs meghatározva, hozam-0,12g-50%. Elemanalízis: C26H28FNaO5, móltömeg-462,48 számított %: talált %:
C
67,52
67,30
H
6,10
5,92
F
4,11
3,90
Na
4,97
5,00
11. példa [(+,-)-eritro]-Etil-7-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spi55 ro[l(2H)-benzo-pirán-2,l’-ciklopentil])-3,5-dihidroxiheptanoát (4. sz. vegyület)
1,4 g (0,003 mól) 1. sz. vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,6 g szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük légköri nyomáson. Amikor az elméleti térfogatú hidrogént felvette, az elegyet
HU 206 307 Β megszűrjük, a szflrletet szárazra bepároljuk, és a kapott maradékot hexánban diszpergáljuk, leszívatjuk és szárítjuk.
Op.: 103-105 °C (diizopropil-éter), hozam- I g=71%.
12. példa [(+,-)-transz]-Etil-6-( 1 E-(2-(4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro-[ 1 (2H)-benzo-pirán-2,1 ’-ciklopentil])-etenil)-2,2dimetil-l,3-dioxán-4-il)-acetát [11. sz. vegyület, (I) képletű vegyület: X=oxigénatom, R,-R2=-(CH2)4csoport, R3=4’-es helyzetben fluoratom,
R4=R5-R6=hidrogénatom, R7 és Rg*=kötés, R9 és Rw együtt (CH3)2CH-csoport, Rn— OC2H5-csoport].
g (0,0043 mól) 1. sz. vegyület, 0,7 g 2-metoxi-propilén és 8 mg para-toluolszulfonsav.lH2O 25 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten.
125 ml étert adunk hozzá és az oldatot vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk.
A kapott olajat hexánban kikrisíályosítjuk. Leszívatjuk és szárítjuk, kromatográfiás eljárással tisztítjuk g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyét használjuk. Az I és II frakciót egyesítjük és bepároljuk. A maradékot kikristályosítjuk, leszívatjuk és szárítjuk.
Op.: 103-105 °C, hozam=0,95 g-44%.
Elemanalízis: C3iH35FO5, móltömeg=506,61 számított %: mért %:
C
73,50
73,64
H
6,96
6,98
F
3,75
3,73
NMR-spektrum (CDC13): 0,9-2,5 (m, 16H); 3,9-4,5 (m, 2H); 4,05 (q, 2H); 5,15 (dd, IH); 5,95 (d, IH);
6,2-7,25 (m, 8H).
A következő példákban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mutatjuk be, ahol a rövidítések jelentése a következő: Me-metilcsoport, Et-etilcsoport, Pr=propilcsoport, Bz=benzilcsoport, Pe--npentilcsoport, tBu-terc-butil-csoport, iPr=izopropilcsoport, Phe=fenilcsoport, Pyr=pirrolidinocsoport.
13. példa
Az 1-12. példa szerinti eljárással a következő (I) képletű vegyületeket állítottuk elő, ahol X=oxigénatom, R, és R2 -(CH2)n - láncot képez, R7 és Rs kötést képez, R9 és RI0 jelentése hidrogénatom:
A vegyület száma R, r4 Rj n R„ Op.: (°C)
12. H H H H 4 EtO 119-121
13. 4’-Et H H H 4 EtO folyékony
14. H H 6-Me H 4 EtO 96-98
15. H H 7-F H 4 MeO 89-96
16. 4’-Me H H H 4 EtO 120-122
17. 3’-F H H H 4 EtO 97-99
18. 4'-McO H H H 4 EtO 86-88
19. 4’-C1 H H H 4 EtO 128-130
20. 2’,3’-CH=CH-CH -CH H H 4 EtO 115-117
21. 3'-Mc 5’-Mc H c H 4 EtO folyékony
22 4'-F H 5-Me 7-Me 4 MeO 111-115
23. 4’-ElO H H H 4 MeO folyékony
24. 4'-iPrO H H H 4 MeO 78-80
25. 4’-F H 6-MeO H 4 MeO folyékony
26. 4’-CF3 H H H 4 MeO 141-143
27. 4’-PcO H H H 4 MeO 69-71
28. 4’-F H 7,8-CH=CH-CH=CH 4 MeO 109-111
29. 4’-MeS H H H 4 MeO 69-71
30. 4’-tBu H H H 4 EtO folyékony
31. 4’-F H H H 5 EtO 128-131
32. 4’-F H 7-iPrO H 4 MeO 90-91
33. 4'-F H H H 4 nh2 166-168
34. 4’-F H H H 4 ÍPrNH 118-120
35. 4’-Phe 11 H H 4 Pyr 115-117
36. 4’-F H H II 4 : c-C6HhNH 104-106
HU 206 307 Β
A vegyület száma r3 r4 Rs Rí n Rii Op.: (’C)
37. 4’-F H H H 4 BzNH 90-92
38. 4’-Et H H H 4 O“Na+ nincsen meghatározva
39. H H 6-Me H . 4 O“Na+ nincsen meghatározva
40. 4’-iPr H H H 4 ONa+ nincsen meghatározva
41. H H H H 4 ONa+ nincsen meghatározva
42. 4’-Cl H H H 4 O~Na+ nincsen meghatározva
14. példa
Az 1-12. példa szerinti eljárással a táblázatban szereplő (I) képletű vegyületeket állítottuk elő, ahol X«=oxigénatom, R4-R5“R6“R9=RI0>= hidrogénatom, ésR7 és R8 kötést képez:
A vegyület száma Rí Rz r3 R.i Op.: (’C)
43. H H H EtO 124-125
44. Me Me 4’-F MeO 97-100
45. H iPr 4’-F EtO folyékony
75. példa
Az 1-12. példa szerinti eljárással a táblázatban szereplő (I) képletű vegyületeket állítottuk elő, ahol ^-4=^6=^-10 =hidrogénatom, R7 és Rg, illetve R9 és R,, egyszeres kötést képez:
A vegyület száma X R. Rz r3 Rs Op- (’C)
46. O -(CH2)4 H H 180-181
47. O -(ch2)4 4’-F 6-MeO 152-154
48. ch2 Me Me H H 156-158
49. s Me Me H H 135-137
16. példa
Az 1-12. példák szerinti eljárással a táblázatban szereplő (I) képletű vegyületeket állítottuk elő. ahol X=-CH2-csoport vagy kénatom, R4=R6=R9=R]0=hidrogénatom, R7 és Rg egyszeres kötést képez:
A vegyület száma X Rl Rz r3 Rs R.i Op.: (’C)
50. ch2 -(CH2)4- H H MeO 110-112
51. ch2 Me Me 4’-F H MeO 126-128
52. ch2 Me Me H H MeO 101-103
53. ch2 -<CH2)4- 4’-F H MeO 104-106
54. ch2 -(CH2)4- 4’-Cl H MeO 96-98
55. ch2 Me Me 4’-Cl H MeO 105-106
56. ch2 -ÍCH2)4- 3’-F H MeO folyékony
57. ch2 H H 4’-F H O Na+ nincs meghatározva
58. ch2 iPr H H H MeO 108-111
HU 206 307 Β
A vegyület száma X Rl R2 Rj Rj Rn . Op.: (°C)
59. ch2 Me H H H MeO folyékony
60. ch2 -(CHJ,- 4’-Me 8-Me Me 113-116
61. ch2 -(CH2)4- 4’-Cl 6-C1 MeO 93-96
62. ch2 -(CHJ,- 4’-MeO 8Me MeO 103-106
63. ch2 -(CH2)4 4’-F 6-C1 MeO folyékony
64. ch2 Me Me H 7-McO MeO folyékony
65, s -(CHJ,- H H O'Na+ folyékony
66. s -(CHJ,- 4’-Me H MeO folyékony
67. s Me Me H H MeO 75-77
68. s Me Me H H O‘Na+ nincs meghatározva
1-4. példa műveleteivel előállított köztitermékeket mutatjuk be a következő táblázatban, azonban nem korlátozó jelleggel.
/ 7. példa
A (IV) általános képletű köztitermékek, ahol X=oxigénatom, R, és R2 -(CH2)~ láncot képez, R7 és R8 kötést képez, R9 jelentése hidrogénatom:
Köztilennék száma Ra R4 r5 Rf, n Rn Op.: (°C)
69. H H H H 4 EtO 84-88
70. 4’-Et H H H 4 EtO folyékony
71. H H 6-Me H 4 EtO folyékony
72. H H 7-F H 4 MeO 50-62
73. 4'-Me H H H 4 EtO folyékony
74. 3’-F H H H 4 EtO folyékony
75. 4’-McO H H H 4 EtO folyékony
76. 4’-Cl H H H 4 EtO folyékony
77. 2’,3’-CH=CH-CH=CH H H 4 EtO folyékony
78. 3’-Mc 5’-Me H H 4 EtO folyékony
79. 4'-F H 5-Mc 7-Mc 4 MeO folyékony
80. 4’-EtO H H H 4 MeO folyékony
81. 4’-iPrO H H H 4 MeO folyékony
82. 4'-F H 6-MeO H 4 MeO folyékony
83. 4’-CF3 H H H 4 MeO folyékony
84. 4’-PcO H H H 4 MeO folyékony
85. 4’-F H 7,8-CH=CH-CH =CH 4 MeO folyékony
86. 4’-MeS H H H 4 MeO 105-107
87. 4’-tBu H H H 4 EtO folyékony
88. 4’-F H H H 5 EtO 95-97
89. 4’-F H 7-iPrO H 4 MeO folyékony
90. 4’-Phe H H H 4 EtO folyékony
91. 4’-iPr H H H 4 MeO folyékony
HU 206 307 Β
18. példa
A (IV) általános képletű köztitermékek, ahol X jelentése oxigénatom, R4=R5=R6=R9=hidrogénatom és R7 és Rg kötést képez:
Köztitermék száma R. Rz r3 Rí. Op.: (’C)
92. H H H EtO . folyékony
93. Me Me 4’-F MeO 72-79
94. H iPr 4’-F EtO folyékony
19. példa
A (IV) általános képletű köztitermékek, ahol X jelentése CH2-csoport vagy kénatom, R4=R6=R9=hidrogénatom, R7 és Rg kötést képez, Rn -metoxicsoport:
Köztitermék száma X Rl r2 r3 Rs Op: (’C)
95. CH2 -(CH2)4- H H folyékony
96. ch2 Me Me 4’-F H 88-91
97. ch2 Me Me H H folyékony
98. ch2 -(CH2)4- 4’-F H folyékony
99. ch2 -(CH2)4- 4’-CI H folyékony
100. ch2 Me Me 4’-Cl H folyékony
101. ch2 -(CH2)4- 3’-F H folyékony
102. ch2 H H 4’-F H folyékony
103. ch2 iPr H H H folyékony
104. ch2 Me H H H folyékony
105. ch2 -(CH2)4- 4’-Me 8-Me folyékony
106. ch2 -(CH2)4- 4’-Cl 6-C1 folyékony
107. ch2 -(CH2)4- 4’-MeO 8-Me folyékony
108. ch2 ~(CH2)4- 4’-F 6-C1 folyékony
109. ch2 Me Me H 7-MeO folyékony
110. s -(CH2)4- H H folyékony
111. s ~(CH2)4- 4’-Me H folyékony
112. s Me Me H H folyékony
20. példa
A (II) általános képletű köztitennék, ahol X jelentése oxigénatom, R[ és R2 -(CH2)n- láncot képez, és R7 és Rg kötést képez:
Köztitermék száma r3 r4 r5 Re n Op.: (’C)
113. H H H H 4 108-110
114. 4’-Et H H H 4 164-166
115. H H 6-Me H 4 126-128
116. H H 7-F H 4 94-98
117. 4’-Me H H H 4 146-148
118. 3’-F H H H 4 113-114
119. 4’-MeO H H H 4 122-124
120. 4’-Cl H H H 4 144-145
HU 206 307 Β
Közlilcrmék száma Rj Ra r5 Ré n Op.: CC)
121. 2’-3’-CH”CH-CH-CH- H H 4 138-140
122. 3’-Me 5’-Me H H 4 124-126
123. 4’-F H 5-Me 7-Me 4 152-156
124. 4'-EtO H H H 4 134-136
125. 4’-iPrO H H H 4 141-142
126. 4'-F H 6-MeO H 4 126-130
127. 4’-CF3 H H H 4 172-173
128. 4’-PeO H H H 4 68-70
129. 4’-F H 7,8-CH-CH-CH-CH- 4 198-201
130. 4’-MeS H H H 4 181-183
131. 4’-tBu H H H 4 129-131
132. 4’-F H H H 5 125-127
133. 4‘-F H 7-iPrO H 4 134-136
134. 4-'Phe H H H 4 147-149
135. 4'-iPr H H H 4 172-174
2]. példa
A (II) általános képletű köztitermékek, ahol X = CH,-csoport. oxigénatom vagy kénatom, R4=R6=hidrogénatom és R7 és Rg kötést képez:
Közűtermék száma X Rí Rj Op.: (°C)
136. 0 H H H H 121-123
137. 0 Me Me 4'-F H 149-153
138. 0 H iPr 4’-F H 159-160
139. ch2 -(CH2)4- H H 98-103
140. ch2 Me Me 4’-F H 92-95
141. ch2 Me Me H H 115-117
142. CH, ~(C112V 4’-F H -
143. CH, -(CH2)4- 4’-Cl H 139-141
144. CH, Me Me 4'-Cl H 131-133
145. CH, -(CH2)4- 3’-F ; H 100-102
146. ch2 H H 4’-F H folyékony
147. ch2 ÍPr H H H 110-115
148. ch2 Me H H H 140-145
149. ch2 -(CH2)4- 4’-Mc 8-Me 122-124
150. ch2 -(CH2)4- 4’-Cl 6-C1 150-152
151. ch2 -(CH2)4- 4’-MeO 8-Me folyékony
152. ch2 -(CH2)4- 4’-F 6-C1 118-120
153. CH, Me Me H 7-MeO 112-114
154. s -(CH2)4- H H 100-111
155. s -(CH2)4- 4’-Me H 117-119
156. s Me Me H H 110-112
HU 206 307 Β
22. példa
A (VI) általános képletű köztitermékek, ahol X jelentése CH2 csoport vagy kénatom, R4=R6=hidrogénatom:
A vegyület száma X R. r2 r3 r5 Op.: (’C)
157. ch2 -(CH2)4- H H 51-56
158. ch2 Me Me 4’-F H 128-131
159. ch2 Me Me H H folyékony
160. ch2 -(CH2)4- 4’-F H 86-89
161. ch2 -(CH^ 4’-Cl H 90-92
162. ch2 Me Me 4’-CI H 153-156
163. ch2 -(CH^ 3’-F H 73-75
164. ch2 H H 4’-F H 89-90
165. ch2 iPr H H H folyékony
166. ch2 Me H H H folyékony
167. ch2 -(CH2)4- 4’-Me 8-Me 135-137
168. ch2 -(CH2)4- 4’-Cl 6-C1 147-149
169. ch2 -(CH2)4- 4’-MeO 8-Me folyékony
170. ch2 -(CH2)4- 4’-F 6-C1 117-119
171. ch2 Me Me H 7-MeO 71-73
172. s -(CH2)4- H H 95-97
173. s -(CH2)4- 4’-Me H 112-114
174. s Me Me H H 79-81
23. példa
Az (V) általános képletű köztitermékek, ahol X=oxigénatom és R, és R2 tetrametilén-csoportot képez:
A köztitermékek száma r3 r4 r5 Re Op.:(°C)
175. H H H H 68-71
176. 4’-Et H H H folyékony
177. H H 6-Me H 66-67
178. H H 7-F H folyékony
179. 4-Me H H H 56-58
180. 3’-F H H H 76-78
181. 4’-MeO H H H 58-60
182. 4’-CI H H H 81-83
183. 2’,3’-CH=CH-CH=CH H H 121-123
184. 3-Me 5’-Me H H 74-76
185. 4’-F H 5-Me 7-Me folyékony
186. 4’-EtO H H H folyékony
187. 4’-iPrO H H H 73-74
188. 4’-F H 6-MeO H 57-61
189. 4’-CF3 H H H 92-94
190. 4’-PeO H H H folyékony
191. 4’-F H 7,8-CH=CH-CH=CH- folyékony
192. 4’-MeS H H H 66-68
193. 4’tBu H H H 72-74
194. 4’-F H 7-iPrO H folyékony
HU 206 307 Β
A köztitermékek száma Rj R4 Rj Rí Op.:(’C)
195. 4’-Phe H H H 113-115
196, 4’-iPr H H H folyékony
24. példa
Az (V) általános képletű közti termékek, ahol R4=R6=hidrogénatom:
A köztitermékek száma X Rl r2 Ra Ra Op.; (’C)
197. O -(CH2)5- 4’-F H 111-114
198. 0 H H H H folyékony
199. 0 Me Me 4’-F H 48-50
200. 0 H iPr 4’-F H 97-99
201. ch2 -(CH2)4- H H 135-145’
202. ch2 Me Me 4-F H 70-73
203. ch2 Me Me H H folyékony
204. ch2 -(CH2)4- 4’-F H folyékony
205. ch2 -(CH2)4- 4’-Cl H 53-55
206. ch2 Me Me 4’-Cl H 92-94
207. ch2 -(CH2)4- 3’-F H folyékony
208. ch2 H H 4-F H folyékony
209. CH, Ipr H H H folyékony
210. ch2 H H H H folyékony
211. ch2 -(CH2)4- 4-Me 8-Me folyékony
212. CH, -íCH2)4- 4’-Cl 6-Cl 127-129
213. CH, -(CH2)4- 4'-MeO 8-Me folyékony
214. CH, -(CH2)4~ 4’-F 6-C1 109-111
215. ch2 Me Me H 7-MeO folyékony
216. s -(CH2)4- H H folyékony
217. s -(CH2)4- 4’-Me H folyékony
218, s Me Me H H folyékony
foiTáspont
25. példa
A (IX) általános képletű köztitermékek, ahol X=kénatom, és R4 = R6=hidrogénatom:
A köziitermékek száma Rt Rj Ra Ra Op; (’C)
219. -(CH2)4- H H folyékony
220. (CH2)4- 4’-Me H 125-126
221. Me Me H H folyékony
26. példa
A (VIII) általános képletű köztitermékek, ahol X =kénatom, R4=R6=hidrogénatom, R-éti lesöpört:
A köztiíermékek száma Rt Rj Ra R.a Op.; (’C)
222. -(CH2)4- H H 126-129
223. -(CII2)4- , 4’-Me II 106-107
224. Me Me H ' H 125-127
HU 206 307 Β
Analitikai adatok:
A vegyület száma C H F N Na Cl S
12. % szám. %tal. 74.98 74.99 7,19 7,16
13. % szám. % tál. 75,60 75,58 7,61 7,40
14. % szám. % tál. 75,30 75,04 7,41 7,18
15. % szám. % tál. 71,66 71,87 6,46 6,31 4,20 4,20
16. % szám. % tál. 75,30 75,27 7,41 7,61
17. % szám. % tál. 72,08 72,04 6,70 6,66 4,07 3,99
18. % szám. %tal. 72,78 73,00 7,10 6,90
19. % szám. % tál. 69,63 69,72 6,47 6,51 7,34 7,44
20. % szám. % tál. 77,08 76,90 6,87 6,92
21. % szám.* % tál. 74,20 74,45 7,68 7,65
22, % szám. % tál. 72,48 72,72 6,92 6,91 3,95 3,94
23. % szám. % tál. 72,78 72,51 7,16 7,11
24. % szám. %tal. 73,15 73,41 7,37 7,20
25. % szám. % tál. 69,69 69,81 6,47 6,49 3,94 4,17
26. % szám. % tál. 66,92 66,96 5,82 5,94 11,34 11,48
27. % szám. % tál. 73,82 74,10 7,74 7,73
28. % szám. % tál. 74,09 73,95 6,22 6,35 3,78 3,78
29. % szám. % tál. 69,97 70,04 6,71 6,77 6,67 6,79
30. % szám. % tál. 76,16 76,21 7,99 7,94
31. % szám. %tal. 72,48 72,23 6,92 6,99 3,95 3,86
32. % szám. % tál. 70,57 70,70 6,91 6,82 3,72 3,70
33. % szám, % tál. 71,21 71,03 6,67 6,47 4,33 4,26 3,19 3,04
34. % szám. % tál. 72,63 72,37 7,15 7,04 3,96 3,87 2,92 2,79
* 1/2 molekula vízzel számítva
HU 206 307 Β
A vegyület száma C H F N Na Cl S
% szám. 78,66 7,15 2,55
Jj. % tál. 78,47 7,10 2,49
% szám. 73,96 7,37 3,66 2,70
JÖ. % tál. 73,70 7,46 3,76 2,64
77 % szám. 75,12 6,49 3,60 2,65
% tál. 74,83 6,67 3,58 2,59
72 % szám*. 70,13 6,73 4,79
jo. % tál. 70,00 6,78 5,05
ζΙΠ % szám*. 70,57 6,94 4,66
HU. % tál. 70,73 6,82 4,71
/17 % szám. 73,08 6,64
HJ. % tál. 72,84 6,60
ΛΛ % szám. 70,41 6,38 4,45
HH. % tál. 70,23 6,25 4,42
/IS % szám. 71,35 6,87 4,18
HJ. % tál. 70,90 6,92 4,05
% szám. 77,59 6,51
ΗΌ. % tál. 77,55 6,52
A7 % szám. 71,99 6,04 4,22
H/„ % tál. 72,10 6,15 4,18
•19 % szám. 78,30 7,46
Ho. % tál. 7S,40 7,30
49. % szám. 73,44 6,16 8,17
% tál. 73,75 6,05 8,18
sn % szám. 77,75 7,46 1
JU. % tál. 77,86 7,30 í
C 1 % szám. 73,56 6,89 4,48
31. % tál. 73,41 6,89 4,25
S7 % szám. 76,82 7,44
Jí.. % tál. 76,57 7,43
Sí % szám. 74,64 6,93 4,22
Jj. % tál. 74,61 7,07 4,20
S l % szám. 72,01 6,69 7,59
JH. % tál. 72,01 6,54 7,64 1 1
% szám. 69,40 6,72 7,88 ί
J J. % tál. 69,24 6,55 7,88
SA % szám. 74,64 6,93 4,22
30. % tál. 74,36 7,19 4,13
S7 % szám.* 66,82 5,61 4,60
% tál. 66,99 5,58 4,45
S2 % szám. 77,11 7,67
Jö. % tál. 77,11 7,58
SQ % szám. 76,50 7,19
37. % tál. 76,72 7,25
ΑΠ % szám. 78,23 7,88
DU. % tál. 78,42 7,80
Al % szám. 67,07 6,03 14,14
Ό 1. % tál. 66,90 5,83 14,04
* 1/2 molekula vízzel számítva
HU 206307 Β
A vegyület száma C H F N Na Cl S
62. % szám. %tal. 75,60 75,90 7,61 7,45
63. % szám. % tál. 69,34 69,11 6,23 6,15 3,92 4,16 7,31 7,16
64. % szám.* % tál. 73,29 73,25 7,44 7,57
65. % szám.0 % tál. 71,97 71,76 6,71 6,89 7,12 7,05
66. %szám. %tal. 72,38 72,42 6,94 6,66 6,90 6,92
67. %szám. %tal. 70,73 70,38 6,65 6,77 7,55 7,33
68. % szám.** %tal. 65,96 65,89 5,88 6,10 5,26 5,16 7,34 7,19
szám. - számított tál. - talált * 1/3 molekula vízzel számítva 0 A megfelelő metil-észter analízise
3/4 molekula vízzel számítva.
27. példa
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek
Az 1-12. példa szerint megfelelő eljárásokat alkalmazva a következő táblázatba foglalt vegyületeket állítjuk elő; ezekben Rj és R2 jelentése -(CH)2- csoport, R4=R6=R10=H; R7 és R8 kötést alkot és X, R3, R5 és Rn jelentése a táblázat szerinti.
A vegyület száma X r3 Rs Rn Op.: (°C)
225. O 4-Br H oc2H5 128-130
226. O 4-F 7-(4F-CgH4) oc2h5 124-126
227. O HCH3)2n H och3 114-116
228. S H 6-CH3 och3 93-95
28. példa
Egy (I) általános képletű vegyület sav alakjában történő előállítása [±)-(6E-eritro-7)-(4-(4-fluor-fenil-3-spiro(2,r-ciklopetil-2H-l-benzo-pirán)]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav; (I) általános képletű vegyület, X-0, R]+R2—R3—4’F, R^Rj-Rg-Rj—Rio“H, R7 és Rg kötést alkot, Ru—OH.
A 35. sz. vegyületből 1 grammot (0,0022 mól) 70 cm3 desztillált vízben oldunk. Az így kapott oldatot 2x50 cm3 etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist dekantáljuk. Ez utóbbi pH-ját megfelelő mennyiségű trifluorecetsav hozzáadásával 2,83-ra állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,7 g amorf szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 73% (elméleti kitermelés: 0,95 g).
Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél: aceton/benzol/ecetsav 50/50/3 1 folt, Rf=0,61
IR: 1716 cm’1 (CO), 3425 cm-1 (OH)
29. példa
Egy (I) általános képletű sav laktonná való átalakítására irányuló eljárás [az 1. igénypont iii) eljárása szerint] (±)-transz-6-[lE-2-(4-fluor-fenil)-3-spiro(2,l’-ciklo30 pentil-2H-l-benzo-pirán-2-on)] (I) általános képletű vegyület; X=0, R,+R2= —(CH2)4—, R3=4 —F, R4=R5=R6=R1o=H, R7 és Rg kötést alkot, Rg és Rn kötést alkot
0,7 g (0,0016 mól) (±)6E-eritro-7-(4-(4-fluor-fenil-335 spiro(2,r-ciklopentil-2H-l-benzo-pirán)-3,5-dihiroxi-h ept-6-kénsavat - amelyet a 28. példa szerint állítottunk elő - 50 cm3 etil-acetátban, katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forralunk.
A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromato40 gráfiával követjük (szilikagél; aceton/benzol/ecetsav 50-50/3; Rf=0,75).
A reakció befejeződésekor a reakcióelegyet pH 7 eléréséig vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így szilárd anyaghoz jutunk, amelyet megfelelő mennyiségű etil-acetátból átkristályosítunk.
Op.: 188-190 °C
Kitermelés: 75% (elméleti kitennelés 0,67 g).

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű benzociklo-alkenil-dihidroxi-alkánsav-származékok és sóik előállítására, ahol
    55 X jelentése metiléncsoport, oxigénatom vagy kénatom,
    R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő, mégpedig hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R] és R2 együtt egy -(CH2)n- általános képletű alki60 lénláncot képez, ahol n értéke 4 vagy 5,
    HU 206 307 Β
    R3 és R.; jelentése azonos vagy eltérő, mégpedig hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluormetil-csoport, N,N-di-(l-3 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, és amennyiben R3 vagy R4 közül az egyik jelentése trifluor-metil-csoport, NJNF-di-(l—3 szénatomos)-akil-amino-csoport, vagy fenilcsoport, akkor ez 3’., 4’. vagy 5’. helyzetben van és a másik szubsztituens jelentése hidrogénatom,
    R5 és R^ jelentése azonos vagy eltérő, mégpedig hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluormetilcsoporí, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, amely egy vagy két fluoratommal vagy klóratommal van helyettesítve és ha R5 és közül az egyik jelentése trifluor-metil-csoport, vagy halogénnel az előbbiek szerint helyettesített fenilcsoport, akkor ez 6 vagy 7 helyzetben van és a másik szubsztituens jelentése hidrogénatom; mimellett
    R3 és R4. és/vagy R5 és R6 együtt, amennyiben egymás melletti helyzetben vannak, -CH=CH-CH=CHcsoportot képezhetnek,
    R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy a meglévő szénszén kötéssel transz (E) kettős kötést képez;
    R9ésR10 jelentése hidrogénatom, vagy együtt di(l-3 szénatomos)-alkil-metilén-csoportot képez; és
    Rj, a CO-csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, szabad savat, fiziológiás körülmények között hidrolizálható, fiziológiailag elfogadható észtert, sót vagy R9-cel együtt delta-laktont képez, ennek megfelelően Rn jelentése előnyösen hidroxil-, benzil-oxi,
    1-4 szénatomos alkoxi-, -O~M+ általános képletű csopoport, ahol M+ jelentése gyógyászati szempontból elfogadható kation, vagy
    Rjijelentése amino-, 1-5 szénatomos alkil-amino-, benzil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-, vagy 4-6 szénatomos alkilén-imino-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű ketoésztert - e képletben R,-R10 jelentése a tárgyi kör szerinti és Ru jelentése fiziológiás körülmények között hidrolizálható, fiziológiailag elfogadható észter a hozzá kapcsolódó -C(O)- csoportokkal együtt - redukálunk, és kívánt esetben
    i) egy kapott (I) általános képletű észter-származékot hidrolizálunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R9 és Rn együtt kötést képez, egy kapott megfelelő (I) általános képletű sót egy tercier klór-aminnal kezelünk, vagy iii) egy kapott (I) általános képletű delta-laktont alkoholízisnek vagy hidrolízisnek vetünk alá, vagy egy kapott (I) általános képletű sót alkilezünk vagy szabad savvá alakítunk, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7, Rg és R10 jelentése hidrogénatom és Rg és Rjj kötést képez, egy megfelelő (I) általános képletű deltá-lakton-származékot, ahol R7 és R8 kötést képez, katalitikusán redukálunk, vagy egy kapott megfelelő (I) általános képletű savat lakíonná alakítunk, vagy
    v) egy kapott (I) általános képletű észter-származékot, vagy delta-lakton-származékot aminolizisnek vetünk alá, vagy vi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rg és Rjo 1-3 szénatomos dialkil-metilén-csoportot képez, egy kapott megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol Rg és R10 jelentése hidrogénatom, egy megfelelő alkoxi-alkénnel ciklizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rn jelentése 1-3 szénatomos alkil-amino-, vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, vagy -O-M+ általános képletű csoport, ahol M+ jelentése gyógyászati szempontból elfogadható kation, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, és R2 jelentése metiléncsoport, vagy együtt tetrametilén-láncot képez, R3 és R4, illetve R5 és lejelentése azonos vagy eltérő, mégpedig hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, metiltiocsoport, 4fluor-fenil-csoport, vagy együtt -CH=CH-CH=CHcsoportot képez, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    A) X jelentése oxigénatom, kénatom vagy metiléncsoport
    R[ és R2 jelentése metilcsoport vagy együtt -(CH2)4láncot képez,
    R3 és R4, és/vagy R5 és R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R7 és Rg együtt kötést képez,
    Rg és R10 jelentése hidrogénatom vagy
    Β) X, R,, R2, R7, Rs, R9 és R,o jelentése az A) szerinti, és R3 és R4 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másiké fluoratom,
    R5 és R6 közül az egyik hidrogénatomot jelent, vagy
    C) X, R, R2, R7, Rg, R9 és Rl0 jelentése az A) szerinti, R3 és R4 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése fluoratom,
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom, vagy
    D) X, R,. R2, R7, Rg, R9 és RI0 jelentése az A) szerinti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
    R5 és R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy Ε) X, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R9 és R10 jelentése a C) szerinti és
    R] és R2 együtt tetrametilén-láncot képez, vagy
    F) X, Rb R2, R7, Rg, Rg, R10 jelentése az E) szerinti, és R3, R4, Rj és R6 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás a [(+,-)-6Eeritro]-etil-7-[-(4-(4-fluor-fenil)-3-spiro[l(2H)-benzopirán-2,1’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát,
    HU 206307 Β [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-7-[4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[l(2H)-benzopirán-2,r-ciklopentil])-3,5-dihidroxi6-heptenoát, [(+,-)-6E-eritro]-metil-7-( 1,2-dihidro-2,2-dimetil-4-feníl-3-naftil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát, [+,-)-6E-eritro]-etil-7-[4-(4-klór-fenil)-3-(spiro[l(2H)benzopirán-2,1 ’-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-6-heptenoát, [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-7-[4-(4-klór-fenil-3-(spiro[ l(2H)-benzopirán-2,1 ’ -ciklopentil])-3,5-dihidroxi6-heptenoát, [(+,-)-6E-eritro]-metil-3,5-dihidroxi-7-(4-fenil-2,2-dimetil-2H-benzo-tiopirán-3-il)-6-heptenoát, [(+,-)-6E-eritro-nátrium-3,5-dihidroxi-7-(4-fenÍI-2,2dimetil-2H-benzo-tiopirán-3-il)-6-heptenoát, [(+,-)-6E-eritro]-nátrium-3,5-dihidroxi-7-(4-fenil-2,2dimetil-2H-benzo-tiopirán-3-il)-6-heptenoát, [(6E-eritro]-nátrium-3,5-dihidroxi-7-[(4-feniI)-3-(§piro[(l-(2H)-benzo-tiopirán-2,l’-ciklopentil[)-6-heptenoát, [(+,-)-eritro]-etil-7-[4-(4-fluor-fenil)-3-(spiro[(l(2H)benzopirán-2,r-ciklopentil])-3,5-dihidroxi-heptenoát
    5 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
  6. 6. Eljárás koleszterinszint-csökkentő, kardi^lvaszkuláris megbetegedésekben alkalmazható, valamint gombaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására,
  7. 10 azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek az 1. igénypontban meghatározott származékát, ahol Rt, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, R9, R|0, Rn és X jelentése az 1. igénypont szerinti, , a gyógyszertechnológiában szoká15 sósán alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU90239A 1989-01-24 1990-01-23 Process for producing benzo-cycloalkenyl-dihydroxy-alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206307B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8900790A FR2642065B1 (fr) 1989-01-24 1989-01-24 Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900239D0 HU900239D0 (en) 1990-03-28
HUT53059A HUT53059A (en) 1990-09-28
HU206307B true HU206307B (en) 1992-10-28

Family

ID=9378002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90239A HU206307B (en) 1989-01-24 1990-01-23 Process for producing benzo-cycloalkenyl-dihydroxy-alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5082859A (hu)
EP (1) EP0380392B1 (hu)
JP (1) JP2561354B2 (hu)
AR (1) AR247206A1 (hu)
AT (1) ATE104666T1 (hu)
AU (1) AU629602B2 (hu)
CA (1) CA2008341C (hu)
CZ (1) CZ278567B6 (hu)
DD (2) DD291749A5 (hu)
DE (1) DE69008205T2 (hu)
DK (1) DK0380392T3 (hu)
DZ (1) DZ1390A1 (hu)
ES (1) ES2055350T3 (hu)
FR (1) FR2642065B1 (hu)
GE (1) GEP19971017B (hu)
HU (1) HU206307B (hu)
IE (1) IE64243B1 (hu)
IL (1) IL93124A (hu)
MA (1) MA21737A1 (hu)
NO (1) NO173992C (hu)
NZ (1) NZ232226A (hu)
OA (1) OA09190A (hu)
PT (1) PT92945B (hu)
RU (1) RU2012554C1 (hu)
SK (1) SK34190A3 (hu)
TN (1) TNSN90008A1 (hu)
YU (1) YU48227B (hu)
ZA (1) ZA90511B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630111B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives trieniques de structure chromenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1994000424A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
AU755543B2 (en) * 1997-12-19 2002-12-12 Warner-Lambert Export Limited Process for the synthesis of 1,3-diols
FR2772761B1 (fr) * 1997-12-23 2000-05-26 Lipha Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1643969A2 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
EP1718146A2 (en) * 2004-02-13 2006-11-08 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
EP1827448A1 (en) * 2004-12-15 2007-09-05 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
EP1863778B1 (en) * 2005-03-31 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic thrombin receptor antagonists
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CN102772411A (zh) 2006-07-05 2012-11-14 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
CN101570510B (zh) * 2008-04-30 2011-08-31 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
EP2809319B1 (en) 2012-02-02 2018-04-18 The University of Sydney Improvements in tear film stability
MY160723A (en) * 2013-12-30 2017-03-15 Univ Putra Malaysia An anticoagulant
MX2019009213A (es) 2017-01-23 2019-09-27 Dong Wha Pharm Co Ltd Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3063585D1 (en) * 1979-05-19 1983-07-07 Beecham Group Plc Chroman derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4556676A (en) 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
DE3581638D1 (de) * 1984-12-04 1991-03-07 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
KR900007781B1 (ko) * 1986-01-16 1990-10-20 쉐링 코포레이션 융합된 벤즈아제핀
JPS62181276A (ja) * 1986-02-06 1987-08-08 Sagami Chem Res Center ２ｈ−クロメン誘導体
GB8611837D0 (en) * 1986-05-15 1986-06-25 Plessey Co Plc Photochromic spiropyran compounds
NZ225307A (en) * 1987-07-10 1991-06-25 Hoffmann La Roche Heterocyclic containing alkene derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK0380392T3 (da) 1994-08-29
EP0380392B1 (fr) 1994-04-20
IL93124A0 (en) 1990-11-05
RU2012554C1 (ru) 1994-05-15
NO900309D0 (no) 1990-01-23
FR2642065B1 (fr) 1991-05-24
DE69008205T2 (de) 1994-10-06
DD300422A5 (de) 1992-06-11
AU4879790A (en) 1990-09-13
HUT53059A (en) 1990-09-28
HU900239D0 (en) 1990-03-28
MA21737A1 (fr) 1990-10-01
GEP19971017B (en) 1997-06-18
YU48227B (sh) 1997-08-22
DD291749A5 (de) 1991-07-11
ZA90511B (en) 1990-10-31
US5082859A (en) 1992-01-21
ATE104666T1 (de) 1994-05-15
IL93124A (en) 1995-01-24
CA2008341C (fr) 1997-03-18
TNSN90008A1 (fr) 1991-03-05
JP2561354B2 (ja) 1996-12-04
IE64243B1 (en) 1995-07-26
CA2008341A1 (fr) 1990-07-24
EP0380392A3 (en) 1990-09-12
SK278578B6 (en) 1997-10-08
DE69008205D1 (de) 1994-05-26
AU629602B2 (en) 1992-10-08
NO173992B (no) 1993-11-22
CZ278567B6 (en) 1994-03-16
PT92945A (pt) 1990-07-31
DZ1390A1 (fr) 2004-09-13
NO900309L (no) 1990-07-25
FR2642065A1 (fr) 1990-07-27
SK34190A3 (en) 1997-10-08
AU2061392A (en) 1992-10-15
ES2055350T3 (es) 1994-08-16
CZ34190A3 (en) 1993-08-11
OA09190A (fr) 1992-06-30
EP0380392A2 (fr) 1990-08-01
PT92945B (pt) 1995-12-29
JPH02258738A (ja) 1990-10-19
NO173992C (no) 1994-03-02
YU12490A (en) 1991-10-31
NZ232226A (en) 1991-09-25
IE900260L (en) 1990-07-24
AR247206A1 (es) 1994-11-30
AU647642B2 (en) 1994-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206307B (en) Process for producing benzo-cycloalkenyl-dihydroxy-alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1268772A (en) (4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyde derivatives
EP0623122B1 (en) Benzopyran and related LTB4-antagonists.
JP2839805B2 (ja) リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗高脂血症剤
US5587483A (en) Process for preparing tetrazol-5-yl substituted benzopyran compounds
US5912244A (en) Benzopyrans
EP1904469B1 (en) New pyrocatechin derivatives
EP0201354B1 (en) 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
HU204761B (en) Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0202086B1 (en) Hexenoic acids
EP0786459B1 (en) Process for the preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer
JP2855337B2 (ja) 置換ジフルオロベンゾ―１，３―ジオキソール及びその製造方法
JP2603284B2 (ja) 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体
EP0201351B1 (en) 1,3-dioxane ethers
US5183924A (en) Derivatives of benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acids, processes of preparation and medications containing them
JP4501457B2 (ja) ２−アルキル置換インダン誘導体の製造方法
JPH07112950A (ja) ４−フルオロビフェニル誘導体
HRP920760A2 (en) Process for the preparation of benzocycloalkenyl dihydroxy alkane acid derivatives and medicaments containing them
MXPA97000662A (en) Procedure for the stereoselective preparation of a hetero-bicicl alcohol binder

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: LIPHA, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee