NO173992B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkenyldihydroksyalkansyrederivater - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av benzocykloalkenyldihydroksyalkansyrer med den generelle formel 1:

hvori:

X betyr en -CH2-metylenkjedebinding, et oksygenatom eller svovelatom,

og R2 som kan være like eller forskjellige angir hydrogenatomer eller alkylrester inneholdende 1-3 karbonatomer, eller R^ og R2 kan også sammen danne en alkylenkjede: -(CH2)^-,

R3 og R4 som kan være like eller forskjellige, angir hydrogenatomer, halogenatomer (fluor, klor eller brom),

restene: trifluormetyl, alkyl inneholdende 1-4 karbonatomer, alkoksy inneholdende 1-5 karbonatomer, alkyltio inneholdende 1-3 karbonatomer eller fenyl, forutsatt at når én av substituentene R^ og R^ angir restene: trifluormetyl eller

fenyl er den tilstede i posisjonene 3', 4' eller 5' (meta eller para) i henhold til formelen 1 og de andre substituenter angir et hydrogenatom,

R, og Rg kan være like eller forskjellige og angi hydrogenatomer, halogenatomer (fluor, klor eller brom), restene: alkyl inneholdende 1-3 karbonatomer eller alkoksy inneholdende 1-3 karbonatomer

substituentene R, og R4, eller R5 og Rg også sammen, forutsatt at de befinner seg på to ved siden av hverandre stående posisjoner, danner direstene med formelen: -CH=CH-CH=CH-,

hver av substituentene R? og Rg angir et hydrogenatom eller, sammen med den eksisterende C-C-binding, danner en dobbeltbinding med trans (E)-geometri,

hver av substituentene R^ og R^g angir et hydrogenatom eller sammen danner en dialkylmetylrest inneholdende 1-3 karbonatomer,

R^ er OH, alkoksy inneholdende 1-4 karbonatomer, benzyloksy, alkylamino inneholdende 1-3 karbonatomer, imino inneholdende 4-6 karbonatomer, cykloalkylamino inneholdende 3-6 karbonatomer, en rest med formelen -0-M<+> hvor M<+> er et farma-søytisk akseptabelt kation, eller R^ sammen med Rg danner en enkeltbinding.

For enkelthets skyld ér formelen 1 utstyrt med termino-logisk tallbetegnelse.

Dessuten vedrører oppfinnelsen et mellomprodukt for fremstilling av de ovennevnte forbindelser.

Det er kjent at visse derivater av 3,5-dihydroksy-3-metylpentansyre, kjent som "mevalonsyre" er inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A reduktase, ansvar-lig for biosyntesen av kolesterol (cf. Singer et al, "Proe. Sc. Exper. Biol. Med.", 102, 275, 1959).

I den senere tid er en forbindelse avledet fra mevalonsyre, kalt "Lovastatine"', tidligere "Mevinoline" foreslått som aktiv bestanddel i medisinske preparater som kan benyttes ved behandling av hyperkolesterolemier, se f.eks. US-patentskrift. 4.231.938.

Det er nå forbløffende nok funnet at nye derivater av benzocykloalkenyldihydroksyalkansyrer har hypokolesterolemisk, antitrombotiske og antifungale egenskaper.

Med de ovennevnte grupper for kan det følgelig dannes frie karboksylsyrer, estre, amider og salter av forbindelsen med formelen 1. Når R^ er en saltdannende gruppe med formelen -0 M+ er det farmasøytisk akseptable kation foretrukket natrium, kalium, magnesium og ammoniumsaltene.

Når R,, danner en enkeltbinding med R , dannes det

11 q

dessuten -laktoner, i dette tilfelle 4-hydroksy-3,4,5,6-tetrapyran-2H-pyran-2-on (se det etterfølgende eksempel 8).

I henhold til en foretrukket form av forbindelsen med formelen 1, er substituentene R1 og R2 like eller danner en usubstituert alkylenkjede -(CH2)4.

Når substituentene R1 og R2 er en alkylrest inneholdende 1-3 karbonatomer, er de fortrinnsvis metyl.

Spesielle betydninger for én av substituentene R3 og R4 er som eksempel: når den angir et halogenatom: fluor eller klor;

når den angir en alkylrest inneholdende 1-4 karbonatomer: metyl eller etyl;

når den angir en alkoksyrest inneholdende 1-5 karbonatomer: metoksy eller etoksy;

når den angir en alkyltiorest inneholdende 1-3 karbonatomer: metyltio.

Spesielle egnede arrangementer av restene R^ og R4 opp-står f.eks. når R^ og R4 angir alkylrester inneholdende 1-4 karbonatomer og/eller halogenatomer, eller et halogenatom og en alkoksyrest inneholdende 1-5 karbonatomer; når én av substituentene R^ og R4 er et halogenatom, eller en alkylrest inneholdende 1-4 karbonatomer, eller en alkoksyrest"inneholdende 1-5 karbonatomer, eller en alkyltiorest inneholdende 1-3 karbonatomer og den andre angir et hydrogenatom.

Egnede spesifikke arrangementer for restene R^ og R4 dannes f.eks. når de angir metylrester i posisjonene 3<1> og 5', et fluoratom i posisjon 4' og en metylrest i posisjon 3', fluoratomer i poisjon 3' og 4', et fluoratom i posisjon 3' eller 4' og et hydrogenatom, en metyl- eller etylrest i posisjon 4' og et hydrogenatom, en metoksyrest i posisjon 3' eller 4' og et hydrogenatom, et kloratom i posisjon 3' eller 4' og et hydrogenatom, eller hydrogenatomer.

En spesiell betydning for én av substituentene R 5 og Rg er som eksempel: når den angir et halogenatom: fluor eller klor;

når den angir en alkylrest inneholdende 1-3 karbonatomer: metyl;

når den angir en alkoksyrest inneholdende 1-3 karbonatomer: metoksy.

Spesielt egnede arrangementer for restene R^ og Rg oppnås f.eks. når de angir halogenatomer (fluor, klor, brom), alkylrester inneholdende 1-3 karbonatomer eller alkoksyrester inneholdende 1-3 karbonatomer eller når én av substituentene R^ og Rg angir et halogenatom som kan være fluor, klor eller brom, eller angir en alkylrest inneholdende 1-3 karbonatomer eller en alkoksyrest inneholdende 1-3 karbonatomer og den andre substi-tuent angir et hydrogenatom.

Spesifikke egnede arrangementer for restene R^ og Rg oppnås f.eks. når de angir metylrester i posisjonene 5 og 7, et kloratom i posisjon 6 og et hydrogenatom, en metoksyrest i posisjon 6 og et hydrogenatom, et fluoratom i posisjon 6 eller 7 og et hydrogenatom, en metylrest i posisjon 6 eller 7 og et hydrogenatom og et hydrogenatom, eller to hydrogenatomer.

En spesiell betydning for substituentene Rg og R^g» når de sammen danner en dialkylmetylenrest er f.eks. dimetyl-metylen.

Spesielle betydninger for substituenten R^ er som eksempel: når den angir en alkoksyrest inneholdende 1-4 karbonatomer: metoksy eller etoksy;

når den angir en alkylaminorest inneholdende 1-3 karbonatomer: metylamino, etylamino eller isopropylamino;

når den angir en N,N-dialkylaminorest inneholdende 1-3 karbonatomer: dietylamino;

når den angir en iminorest inneholdende 4-6 karbonatomer: pyrrolidino.

Forbindelsene med formelen 1 der substituentene R^ og Rg sammen danner en binding, er foretrukket fremfor de tilsvarende forbindelser med formelen 1 der hver av substituentene R^ og Rg er et hydrogenatom.

Hvis alt annet er likt er forbindelser med formelen 1 der hver av substituentene Rg og R^Q er et hydrogenatom, foretrukket fremfor forbindelsen der substituentene Rg og R^q danner en dialkylmetylenrest.

Hvis ellers alt annet er likt er de ikke-laktoniske forbindelser med formelen 1 foretrukket fremfor de 6 -laktoniske forbindelser.

Blant de ikke-laktoniske forbindelser med formelen 1, er estrene, amidene og saltene generelt foretrukket fremfor de frie syrer.

Når alt annet likt er erytrostereoisomerer foretrukket fremfor treostereoisomerene (uttrykkene erytro og treo henviser til den relative orientering av 0Rg- og OR1Q-gruppene) .

Blant de 6-laktoniske forbindelser med formelen 1 er trans-stereoisomerene foretrukket fremfor cis-stereoisomerene (uttrykkene cis og trans angår de relative aksial- og ekva-torialposisjoner for de to substituenter på -laktonringen).

Spesifikke grupper av forbindelser ifølge oppfinnelsen som er spesielt foretrukket omfatter forbindelser med formelen 1 der: A) X angir oksygen- eller svovelatomer eller en metylen-kjedebinding, hver av R^ og R2 angir en metylrest eller sammen danner en -(CH2)4<->tetrametylenkjede, kun én av restene R^ og <R>4 eller R,, og Rg angir et hydrogenatom, R^ og Rg sammen danner en binding og hver av Rg og R^Q angir et hydrogenatom; B) X, R^, R2, R7, Rg, Rg og R1Q har den betydning som er gitt under A), én av substituentene R^ og R4 er et hydrogenatom og den andre angir et fluor- eller kloratom, og" kun én av substituentene R^ og Rg angir et hydrogenatom; C) X, R^, R2, Rj, Rg, Rg og R^Q har den betydning som er gitt under A) , én av substituentene R^ og R4 er et hydrogenatom og den andre angir et fluor- eller kloratom, og hver av de to substituenter R^ og Rg angir et hydrogenatom; D) X, R^, R2, R7, Rg, Rg og R^Q har den betydning som er gitt under A) , de to substituenter R^ og R4 er hydrogenatomer og kun én av restene R^ og Rg er et hydrogenatom; E) X, R3, R4, R5, Rg, R?, Rg, Rg og R1Q har den betydning som er angitt under punkt C) og R, og R2 sammen danner en -(CH2)^-tetrametylenkjede; F) X, Rj, R2, Ry, Rg, Rg og R1Q har den betydning som er gitt under E) og hver av substituentene R^, R^, R^ og Rg angir et hydrogenatom.

Hver forbindelse med formelen 1 inneholder minst to asym-metriske sentra som er de to karbonatomer som bærer ORg- og OR^Q-restene, når hver av substituentene Rg og R^Q angir et hydrogenatom eller de sammen danner en dialkylenmetylenrest eller ellers som er det hydroksylerte karbonatom og det terti-ære karbonatom som befinner seg i alfa-posisjon til det intra-cykliske oksygenatom når substituentene Rg og R^ sammen danner en binding.

Som et resultat av dette kan hver av forbindelsene, fri syre, ester, amid, salt eller -lakton, tilsvarende formelen 1 foreligge i form av minst fire stereoisomerer i diastereoiso-mere par, angitt ved å benytte de vanlige konfigurajonsbe-tegnelser R og S, som RR, SS, RS og SR eller i form av de dia-stereoisomerere racematblandinger RR-SS og RS-SR.

Alle disse stereoisomerer utgjør selvfølgelig en del av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene med formelen 1 kan inneholde mer enn to asymmetrisentra, spesielt når substituentene R^ og R2 er forskjellige, og dette gir grunn til ytterligere stereoisomerer som også skal anses som en del av oppfinnelsen.

Det ligger innenfor fagmannens vanlige kompetanse å iso-lere eller å syntetisere en optisk aktiv form av en forbindelse med formelen 1, f.eks. ved å oppløse et racemat, eller ved syntese fra en optisk aktiv forbindelse og å bestemme de biolog-iske egenskaper for isomeren som isoleres på denne måte i henhold til de nedenfor beskrevne forsøk.

En fysiologisk aksepterbar ester eller et amid betyr en ester eller et amid av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, og som, når den hydrolyseres i fysiologisk tilstand, gir under slike betingelser grunn til en alkohol eller et amin som er fysiologisk akseptabelt, dvs. ikke-toksisk i de ønskede doser.

Uttrykket "alkyl" betyr en lineær eller forgrenet, mettet hydrokarbonkjedesekvens avledet fra det tilsvarende alkan ved å fjerne et hydrogenatom.

Uttrykket "alkoksy" betyr en alkylrest som angitt ovenfor, bundet til opphavsmolekylet via et oksygenatom.

Uttrykket "alkylamino" betyr et nitrogenatom substituert med et hydrogenatom og med en alkylrest som angitt ovenfor, idet den frie valens benyttes for å danne bindingen med opphavsmolekylet.

Uttrykket "N,N-dialkylamino" betyr en alkylaminorest som angitt ovenfor der hydrogenatomet er erstattet med en alkylrest som angitt ovenfor.

Uttrykket "imino" betyr en dialkylaminorest som angitt ovenfor der de to alkylrester sammen danner en alkylenkjede.

Uttrykket "dialkyl inneholdende 1-x karbonatomer" betyr at hver av de to alkylrester som utgjør dialkylresten uavhengig kan inneholde fra 1-x karbonatomer.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved:

a) reduksjon av en keto-ester med den generelle formel 4:

og, hvis hensiktsmessig,

b) transforestring av forbindelsene med formelen 1 eller alkoholyser av forbindelsene med formelen lis-laktonform

eller ellers alkylering av forbindelser med formelen 1 i form av salter;

c) hydrolyse av forbindelser med formelen 1 i ester-eller 5-laktonform; d) når R7 og Rg eller Rg og R^ sammen danner en enkeltbinding: behandling av den tilsvarende forbindelse med formelen 1 i form av salter med et tertiært kloramin; e) når R?, Rg og R^q angir et hydrogenatom og Rg og R^ sammen danner en binding: katalytisk reduksjon av den $ -laktoniske forbindelse med formelen 1 der R^ og Rg danner en binding eller laktonisering av den tilsvarende sure forbindelse med formelen 1 der R^, Rg og R1Q er et hydrogenatom; f) aminolyse av forbindelsene med formelen 1 i ester-eller 5-laktonform; g) når Rg og R1Q sammen danner en dialkylmetylenrest: ringslutning av de tilsvarende forbindelser med formelen 1 der

hver av Rg og R^Q angir et hydrogenatom, ved bruk av et alkoksyalken.

Forbindelser med særlig gunstige medisinske egenskaper og fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er de følgende: Forbindelse nr. 1: (+,-)etyl-6E-erytro-7-(4-(4-fluor-fenyl)-3-spiro-(2-1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-di-hydroksyhepten-6-oat.

Forbindelse nr. 2: ( + ,-)metyl-6E-erytro-7"-(l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroksyhept-6-enoat.

Forbindelse nr. 19: (+,-)etyl-6E-erytro-7-(4-(4-klor-fenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-di-hydroksyhept-6-enoat.

Forbindelse nr. 65: (+,-)natrium-6E-erytro-3,5-di-hydroksy-7-(4-fenyl-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzotia-pyran)hept-6-enoat.

Strukturformlene for disse spesifikke forbindelser 1,2,19 og 65 fremgår av de ledsagende tegninger som forøvrig viser formlene for forbindelsene 1-68 fremstilt ved de senere eksempler.

Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved den generelle formel:

der R^, R2/ R3 / R4, R5, Rg, Ry f Rg og R^ er som angitt i krav 1.

Forbindelsene med formelen 1 der X, R^, R2, R3, R4 / R5, Rg, Ry og Rg har den generelle eller spesielle betydning som angitt ovenfor og der hver av substituentene Rg og R^q angir et hydrogenatom kan i esterform fremstilles ved den reaksjonssekvens som er gitt i det følgende skjema 1:

Som vist i skjema I blir aldehydforbindelsene med formelen 2 der substituentene R^, R2, R^, R4<»><R5»> Rs' R7 °9 Rs har den spesielle eller generelle betydning som allerede er angitt, underkastet en aldolkondensasjon med det egnede aceto-acetat i form av et blandet natrium- og litiumdobbelsalt med formelen 3 der R^ har den generelle eller spesielle betydning som allerede nevnt, i et polart oppløsningsmiddel som THF, se f.eks. Kraus et al., J. Org. Chem., 48, 2111, 1983), for derved å oppnå de 7-substituerte 5-hydroksy-3-oksohept-6-enoater med formelen 4.

Estrene 4, i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel som THF eller eter, og behandlet med et alkalimetallborhydrid, fortrinnsvis natriumborhydrid (metode A), fører til forbindelsene med formelen 1 i form av en blanding av treo- og erytroisomerer som så kan separeres ved vanlige fysikokjemiske metoder som f.eks. kromatografi.

Et alternativ (metode B), foretrukket fremfor metode A idet det gir forbindelsene ifølge oppfinnelsen i erytroform, består i å behandle estrene 4 i oppløsning i et egnet oppløs-ningsmiddel som THF før reduksjon med et alkalimetallborhydrid, med et kompleksdannende middel og fortrinnsvis et trialkylboran som tributylboran, se f.eks. Naraska., Chem. Letters, 1415-1418, 1980) eller et alkoksydialkylboran som metoksydietyl-boran, se f.eks. Chen et al., Tetrahed. Lett. 28(2), 155-158, 1987).

Forbindelsene med formelen 2 der substituentene R? og Rg sammen danner en binding, kan fremstilles ifølge den reaksjonssekvens som er vist ved det følgende skjema II:

Som vist i skjema II blir forbindelsene med formelen 5 der X, R^, R2f R3/ R 4 r og Rg har den generelle eller spesielle betydning som gitt ovenfor, underkastet en Vilsmeier-reaksjon med N,N-dimetyl-3-aminoakrolein, se Ullrich and Breit-maier, Synthesis 8, 641-645, 1983), i et inert oppløsnings-middel som acetonitril ved en temperatur mellom 20°C og til-bakeløpstemperaturen, for derved å gi forbindelsene 2 med transgeometri som vist ved NMR-spektroskopi.

En annen prosess for fremstilling av aldehydene med formelen 2 der R^ og Rg sammen danner en binding, er vist i det følgende skjema III:

Som vist i skjema III blir forebindelsene med formelen 5 underkastet en bromeringsreaksjon med N-bromsuccinimid (NBS) i N,N-dimetylformamid (DMF) i et klorert oppløsningsmiddel som karbontetraklorid eller metylenklorid, for derved å gi de tilsvarende 3-bromforbindelser 6 som deretter behandles med butyllitium i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter som f.eks. dietyleter og så med 3-etoksyakrolein eller N,N-dimetyl-3-aminoakrolein for derved å danne aldehydene 2 i trans-form som vist ved NMR-spektroskopi.

Et alternativ for fremstilling av aldehydmellomproduktene med formelen 2 der R? og Rg sammen danner en binding, er vist ved det følgende reaksjonsskjerna IV:

Som vist i skjema IV blir forbindelsen 5 underkastet en Vilsmeier-reaksjon med N,N-dimetylformamid, se Jackson et al., J. Am. Chem. Soc, 103, 533, 1981) i et inert oppløsningsmiddel for derved å danne de tilsvarende aldehyder 7 som underkastes en Wittig-reaksjon med etoksy- eller metoksykarbonylmetylentri-fenylfosforan, eller med et metyl- eller etylfosfonoacetat, se Organic Reactions, 14, 273, 1965), for derved å gi de 3-substituerte propenonestere 8 hvis geometri er trans slik dette vises ved NMR-spektroskopi.

Et alternativ for fremstilling av mellomproduktene med formelen 8 som er spesielt foretrukket når X angir et svovelatom, består i å omsette en bromforbindelse med formelen 6 med et alkylakrylat, fortrinnsvis metyl- eller etylakrylat, i nærvær av et basisk middel som trietylamin eller natriumbikarbonat, av palladium dispergert på trekull eller av et derivat av palladium som palladiumdiklorid eller dettes acetat og av en ligand, fortrinnsvis et triarylfosforn som f.eks. tri-orto-tolylfosfin i et egnet oppløsningsmiddel som N,N-dimetylform-amid.

Estrene 8 reduseres med diisobutylaluminiumhydrider (DIBAL) i et oppløsningsmiddel, generelt dietyleter eller THF, til de tilsvarende 3-substituerte transpropenoler 8 som så underkastes en kontrollert oksidasjon med oksalylklorid i DMSO, se Swern et al., J. Org. Chem., 43, 1978), eller med mangandioksid i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. THF for derved å gi aldehydene med formelen 2 med transgeometri.

Aldehydene med formelen 2 hvori hver av substituentene R^ og Rg angir et hydrogenatom, kan fremstilles i henhold til den reaksjonssekvens som er vist i det følgende skjema V:

I henhold til reaksjonssekvensen i skjema V blir aldehydene med formelen 2 der R? og Rg danner en dobbeltbinding, underkastet en acetaliseringsreaksjon, f.eks. med et ortoformat med formelen HC(OR^2)3 der R12 angir en alkylrest inneholdende 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller etyl, i nærvær av en sur harpiks eller lignende til en syrekatalysert reaksjon med en alkohol med formelen R-^OH der R^2 har den ovenfor angitte betydning, eller kan angi en rest med formelen -(CH_) OH der q = 2 eller 3, for derved a danne en forbindelse med formelen 10; metylenrestene -R^2...<R>12~ danner så en 5- eller 6-leddet ring med oksygenatomene hvortil de er bundet.

Forbindelsene med formelen 10 blir så hydrogenert, fortrinnsvis ved lavt trykk og i nærvær av en metallkatalysator som palladium på trekull i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. THF eller en alkohol som metanol, til acetalene av de tilsvarende 3-substituerte propanaldehyder 11 som så kan de-acetaliseres til propanaldehydene 2 ved de vanlige deacetali-seringsmetoder som f.eks. inkluderer behandling av acetalet med en sur harpiks i en aceton-vannblanding eller mere generelt med en sur katalysator i et oppløsningsmiddel eller en blanding av egnede oppløsningsmidler.

Et alternativ for fremstilling av aldehydforbindelsene med formelen 2 der hver av substituentene R7 og Rg angir et hydrogenatom, består i å omsette bromforbindelsene med formelen 6 med allylalkohol i nærvær av et basisk middel som trietylamin eller natriumbikarbonat av palladium på trekull eller et pal-ladiumderivat som palladiumdiklorid eller dettes acetat og av en ligand, fortrinnsvis et triarylfosfin som f.e"ks. tri-orto-tolylfosfin i et egnet oppløsningsmiddel som N,N-dimetylform-amid.

Forbindelsene med formelen 5 kan fremstilles i henhold til den sekvens som er illustrert ved skjema VI:

I henhold til hvilket den ketoniske forbindelse med formelen 12 der X, R^, R<1>, R2, R^ og Rg har den spesielle eller generelle betydning som er gitt ovenfor, behandles med den egnede litium- eller magnesiumforbindelse med formelen 13 der R^ og R^ har den generelle eller spesielle betydning som er gitt ovenfor for derved ved 1-2 addisjon å gi de tilsvarende alkoholer 14 som så dehydratiseres til de ønskede forbindelser 5 under innvirkning av et dehydratiseringsmiddel som kalium-hydrogensulfat eller f.eks. para-toluensulfonsyre.

Forbindelsene med formelen 12 der X betyr oksygen- eller svovelatomer og R^, R2, R^ og Rg har den generelle eller spesielle betydning som angitt ovenfor, fremstilles i henhold til Kabbe et al., i Synthesis, 12, 886, 1978.

Forbindelsene med formelen 12 der X betyr en metylen-kjedebinding og R^, R2, R5 og Rg har den betydning som er angitt ovenfor, fremstilles i henhold til den reaksjonssekvens som er gitt i skjema VII:

Som vist i skjema VII blir cyanoesteren med formelen 15 der R^, R2, Rc og Rg har den betydning som er gitt ovenfor, hydrolysert og dekarboksylert med glykolisk kaliumhydroksid til den tilsvarende syre 16 som ringsluttes til forbindelsene 12 ved oppvarming i et surt medium. Forbindelsene med formelen 15 fremstilles i henhold til det som er beskrevet av Prout et al., i Org. Synth., Coll., Vol IV, 93, 1963.

Forbindelsene med formelen 1 i esterform kan også fremstilles ved transforestring av forbindelser med formelen 1 som skiller seg fra hverandre ved substituenten R^ eller også ved alkoholyse av forbindelsene med formelen 1 i 5 -laktonform eller videre ved O-alkylering av forbindelsene med formelen 1 i form av salter, fortrinnsvis natriumsalter, med et bromid eller et jodid med formelen -R^-Br(I) der R^ har den generelle eller spesielle betydning som angitt ovenfor.

Estrene som tilsvarer formelen 1 der hver av substituentene R7 og Rg angir et hydrogenatom, kan også fremstilles ved hydrogenering av de tilsvarende estere med formelen 1 der substituentene R7 og Rg danner en binding, fortrinnsvis ved lavt trykk, i nærvær av en metallkatalysator som palladium-eller platinaoksid i et egnet oppløsningsmiddel som THF.

Forbindelsene med formelen 1 i form av salter kan fremstilles ved basisk hydrolyse, f.eks. med natrium- eller kaliumhydroksid i et egnet oppløsningsmiddel som en alkohol, av de tilsvarende forbindelser med formelen 1 i esterform, fortrinnsvis metyl- eller etylestrene eller eventuelt i 6 -laktonform.

De 6-laktoniske forbindelser med formelen 1 der substituentene R7 og Rg sammen danner en binding kan fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbindelser med formelen 1 i form av salter, fortrinnsvis natriumsalter, med et kloramin og fortrinnsvis 2-kloretyl-N,N-dietylamin i et egnet, fortrinnsvis karbonylholdig oppløsningsmiddel som aceton eller butanon.

De 5-laktoniske forbindelser med formelen 1 der hver av R7, Rg og R-^q angir et hydrogenatom, fremstilles ved laktonisering av de tilsvarende syrer med formelen 1, dvs. der formelen R^ angir en hydroksylrest: laktoniseringsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved oppvarming av syrene i et inert aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, toluen, xylen eller en blanding derav, hvis nødvendig i nærvær av et dehydratiseringsmiddel som f.eks. para-toluensulfonsyre; en annen meget brukbar fremgangsmåte for fremstilling av disse s -laktoniske forbindelser med formelen 1 der R7, Rg og R^g angir et hydrogenatom, består i hydrogenering i heterogen fase av de tilsvarende umettede forbindelser med formelen 1, dvs. de i hvis formel R7 og Rg, eller Rg og R^Q sammen danner en binding, i nærvær av en metallkatalysator og fortrinnsvis palladium på trekull eller platinaoksid i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter som THF eller en alkohol som metanol eller etanol.

De sure forbindelser med formelen 1 der hver av Rg og R^q angir et hydrogenatom kan fremstilles ved surgjøring av de tilsvarende forbindelser med formelen 1 i form av salter eller ved hydrogenolyse, i nærvær av palladium på karbon, av de tilsvarende benzylestere, dvs. forbindelser med formelen 1 der er en benzyloksyrest.

Forbindelsene med formelen 1 i amidform fremstilles ved aminolyse med et overskudd av amin i et polart oppløsnings-middel, fortrinnsvis metanol eller etanol, av de tilsvarende estere med formelen 1 og fortrinnsvis metyl- eller etylestrene eller av de tilsvarende forbindelser med formelen lis -laktonform.

Forbindelsene med formelen 1 der substituentene Rg og R^g sammen danner en C^_3-dialkylmetylengruppe fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbindelser med formelen 1 hvori hver av Rg og R1Q angir et hydrogenatom, med det egnede alkoksyalken (uttrykket alkoksyalken angir et alken inneholdende 3-7 karbonatomer, substituert på dobbeltbindingen med en alkoksyrest som angitt ovenfor og fortrinnsvis metoksy) i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid og i nærvær av en sur katalysator som para-toluensulfonsyre.

Det er verdt å merke seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen i de forskjellige former: syre, salt, ester, amid eller lakton, kan omdannes til hverandre i henhold til de ovenfor angitte prosesser og som en konsekvens utgjør disse forskjellige former også mellomprodukter som kan benyttes for syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Blandingen av stereoisomerer (cis, trans, treo, erytro, enantiomerer) kan separeres ved vanlige metoder.

Vanlige metoder er ment å omfatte alle de prosesser spesialistene vanligvis kjenner til, eksempler "er omkrystalli-sering, kromatografi eller dannelse av kombinasjoner med optisk aktive forbindelser.

SyntesemellomproduktforbindeIsen tilsvarende formlen 4, utgjør også som angitt foran en del av oppfinnelsen. Enkelte av syntesemellomproduktene •med formlene 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 og 11 er kjent i henhold til Degani., Ann. Chem. (Rome) 1971, 61(2), p. 792-813 og i henhold til Penn, J. Magn. Reson., 1975, 18(1), p. 6-11.

Forbindelsene med formelen 1 har egenskapen å inhibere 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzymet A og utøver således en kraftig hypokolesterolemisk virkning.

Forbindelsene med formelen 1 er også i stand til å anta-gonisere receptorene av tromboksan A2, en egenskap som reflek-teres i en antiaggregerende virkning på plater.

Disse egenskaper av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gjør de spesielt egnet til bruk ved medikering for behandling av forskjellige kardiovaskulære mangler som f.eks. de trombotiske symptomer av diabetes, aterosklerose og hyperlipoproteinemier.

Videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen utstyrt med antifungale egenskaper som gir dem en stor fordel som medika-ment med antimykotisk virkning.

De farmakologiske egenskaper for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist ved de følgende prøver.

Prøve A: Mao ling av hepatiske <14>C-kolesterogeneser in vivo hos rotter i henhold til Bucher et al., J. Biol. Chem., 222, 1-15, 1956 og Alberts et al., Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 77(7), 3957-3961, 1980.

Prøve B: Måling av total kolesterolemi, "in vivo" i rotter behandlet intravenøst med "Triton WR 1339" i henhold til Endo et al., Biochim. Biophys. Acta, 575, 226-276, 1979.

Prøve C: Måling av plateaggregering indusert av en antagonist av TXA2~receptorer på marsvin på følgende måte: plate-rikt plasma (PRP) prepareres ved aortapunktering av anestiserte dyr; 9 volum blod samles til en 160 mM oppløsning av tri-natriumcitrat (1 vol.) for å forhindre koagulering. PRP-ene isoleres ved langsom sentrifugering i 10 minutter og 380 g og settes for inkubering i minst 3 minutter (37°C ved langsom om-røring) i et .aggregometer av Chronolog-400 typen. Plateaggre-geringen induseres ved tilsetning av en direkte antagonist av TXA2~receptorene som f.eks. den forbindelse som er kjent ved kodebetegnelse "U 46619" (i en konsentrasjon av 20 nM) i henhold til Malmstein, Life Sei., 18, 169-178, 1976; forbindelsene ifølge oppfinnelsen prøves "in vitro".

I prøve A ble det f.eks. oppnådd ED 50-verdier på 0,17 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,09 mg/kg og 0,38 mg/kg for forbindelsene 1, 2, 19 og 65, og under de samme betingelser oppnådde man en ED 50-verdi på 0,39 mg per kg for "Lovastatine".

I prøve B var ED 25-verdiene 29, 100, 110 henholdsvis 74 mg per kg for de samme betingelser mens den for "Lovastatine" var 13 0 mg per kg.

I prøve C oppnådde man IC 50-verdier på 91 henholdsvis

28 x 10 <6> mol per liter for forbindelsene 1 henholdsvis 19.

Medikamenter bestående av forbindelser med den generelle formel 1 som sådan, kan anvendes i ren tilstand eller i form av kombinasjoner med ethvert annet produkt som utfra et farmasøytisk synspunkt er aksepterbart, av inert type eller fysiologisk aktivt.

Disse medikamenter kan administreres i henhold til et vidt spektrum av forskjellige posologiske former som tabletter, gelatinkapsler, kapsler, pulvere, granulater og lignende. I disse preparater blir den aktive bestanddel blandet med én eller flere inerte fortynningsmidler som laktose eller stiv-else; i tillegg kan disse preparater inneholde stoffer forskjellige fra fortynningsmidler, f.eks. smøremidler som talkum eller magnesiumstearat; når vandige suspensjoner, eliksirer eller siruper for oral administrering er tilsiktet kan den vesentlige aktive bestanddel kombineres med forskjellige søt-ningsmidler og/eller smakssettere, hvis hensiktsmessig med emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler samtidig som fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol og forskjellige tilsvarende kombinasjoner.

De farmasøytiske preparater som er egnet for oral administrering og presentert i form av én enkelt dose, inneholder fra 1-500 mg per kg aktiv bestanddel.

Følgende eksempel illustrerer et egnet preparat.

EKSEMPEL

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal illu-streres ved de følgende ikke-begrensende eksempler der: - Alle fordampninger gjennomføres i en rotasjonsfordamper under redusert trykk hvis ikke annet er angitt.

- Temperaturen er uttrykt i °C.

- Når "romtemperatur" anvendes menes en temperatur mellom 18 og 25°C. - Hvis ikke annet er sagt blir graden av reaksjonsfor-løpet overvåket ved tynnsjiktskromatografi (TLC). - Der det passer er de nye forbindelser karakterisert ved de fysikalske konstanter, smeltepunkt vist som MP eller kokepunkt som B, hvis hensiktsmessig fulgt av en indikasjon av trykket uttrykt i millibar. - Utbyttene som kan vises er kun gitt som illustrasjon og er ikke de ubetinget høyest mulige. - Hvis ikke annet er sagt er de kjernemagnetiske reso-nansspektra protonspektra og er tatt opp ved 60 MHz i nærvær av tetrametylsilan som indre standard; de kjemiske skift er gitt i ppm; signalene er beskrevet ved å bruke følgende standardfor-kortelser: s = singlett, d = dublett, dd = par av dubletter, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett.

De infrarøde (IR) spektra av forbindelsene tas opp ved bruk av prøver som er dispergert i kaliumbromid når det gjelder faste forbindelser eller, som en film når det gjelder væsker.

Eksempel 1

(+,-)etyl-6E-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1<*->cyklopentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (forbindelse nr. 1 - formel 1: X = 0, R1~R2 = ~(CH2^4~'<R>3<=> 4'F> R4 = <R>5 <=><Rg><=><Rg><=><R>1Q <=> H, R7-Rg = binding, R11 = OC2H5).

Trinn 1;

4-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroksyspiro-(2H-l-benzo-pyran-2,l<*->cyklopentan) - (skjema VI - formel 14).

Det hele gjennomføres under nitrogenatmosfære i en reaktor beskyttet mot fuktighet. 43,75 g (0,25 mol) l-brom-4-fluor-benzen i oppløsning i 200 cm<3> dietyleter tilsettes under for-siktig tilbakeløp til 6,07 g (0,25 g-atomer) magnesiumspon i suspensjon i 13 0 cm<3> dietyleter.

Blandingen holdes under tilbakeløp i 4 timer og avkjøles så til romtemperatur og på dette tidspunkt blir en oppløsning av 20 g (0,1 mol) spiro-(2H-l-benzopyran-2,1 *-cyklopentan-4-on)

(fremstilt i henhold til Kabbe et al., Synthesis 12, 886, 1978)

i 60 cm<3> dietyleter tilsatt i den hastighet som er nødvendig for å holde eteren under mildt tilbakeløp.

Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og helles så på en isavkjølt vandig oppløsning av ammoniumklorid i et stort overskudd i forhold til støkiometrien; en mengde for-tynnet saltsyre tilsetrekkelig til å oppløse suspensjonen totalt tilsettes så og den organiske fase separeres; denne vaskes med vann til nøytral pH-verdi, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes hvorved man oppnår 30 g olje som benyttes som sådan i den.følgende syntese.

Trinn 2;

4-(4-fluorfenyl)-spiro-(2H-l-benzopyran-2,1'-cyklopentan)

(skjema VI - formel 5).

En blanding av 30 g (0,1 mol) av råproduktet fra trinn 1 og 3 g KHS04 (1/10 av vekten av forbindelsen som skal behandles) oppvarmes i 30 minutter under redusert trykk (16 mm Hg) til en temperatur av 12 0°C. Resten oppløses i den nødvendige mengde diklormetan, denne oppløsning vaskes med vann og tørkes så over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes av; det oppnådde faststoff dispergeres i metylalkohol.

smp = 76-8°C (diisopropyleter) - utbytte = 75%.

(TLC: silikagel: etylacetat {AcOEt)-heksan: 5-95: 1 spot).

Elementanalyse: C19H17F0 Molekylkvekt = 280,33

NMR ( CDClj):

1,25-2,70 (m, 8H), 5,73 (s, 1H), 6,50-7,87 (m, 8H).

Trinn 3: 2E-3-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran))prop-2-enal (skjema II - formel 2).

Det hele gjennomføres under nitrogenatmosfære i en reaktor som er beskyttet mot fuktighet. Hvis ikke annet er sagt holdes temperaturen under reaksjonen på -20°C under de følgende trinn. 29,1 g (0,19 mol) fosforoksyklorid tilsettes under om-røring i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 20,9 g (0,2 mol) N,N-dimetyl-3-aminoakrolein i 200 cm<3> acetonitril; omrør-ingen fortsettes i 10 minutter og 11,2 g (0,04 mol) av forbindelsen fra trinn 2 i oppløsning i 100 cm<3> acetonitril tilsettes så i løpet av 15 minutter. Blandingen tillates så å vende tilbake til romtemperatur og oppvarmes til slutt under tilbakeløp inntil utgangsmaterialet forsvinner, overvåket ved TLC; i det nåværende tilfelle trengte man 40 timer oppvarming.

Blandingen fordampes og resten helles så i 1000 cm<3> is-vann og nøytraliseres til pH 9 ved tilsetning.-av den nødvendige mengde konsentrert natriumoksid, oppløsningen omrøres i 15 minutter og ekstraheres så med 2 x 500 cm<3> metylenklorid.

Det organiske sjikt vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og det tilsettes 1000 cm<3> heksan hvoretter man omrører i nærvær av 100 g silikagel. Etter filtrering og fordampning oppnås det en olje som krystalliserer til et gult faststoff ved dispergering i heksan.

smp = 108-11°C (diisopropyleter) - utbytte = 8,4 g = 63%.

(TLC: silikagel: AcOEt-heksan: 1-9: 1 spot).

Elementanalyse: C22H19F02 Molekylkvekt = 334,37

vCHO: 1670 cm"<1>.

NMR fCDClj);

1,25-2,87 (m, 8H), 5,98 (dd, 1H J = 17 Hz og 7 Hz), 6,37-7,5 (m, 9H), 9,25 (d, 1H, J = 7 Hz).

Trinn 4: (+,-)etyl-6E-7-(4-(4-fluorfenyl-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran))-5-hydroksy-3-oksohept-6-enoat (skjema I - formel 4).

Det hele gjennomføres under nitrogenatmosfære og ved fravær av fuktighet, temperaturen i blandingen holdes til -20°C hvis ikke annet er sagt.

5,6 g (0,043 mol) etylacetoacetat i oppløsning i 25 cm<3 >THF tilsettes til en suspensjon av 1,2 g (0,05 mol) natirum-hydrid i 3 00 cm<3> tetrahydrofuran (THF); blandingen omrøres i 20 minutter og det tilsettes 27 cm<3> av en 1,6 N butyllitiumopp-løsning i heksan (det er 0,043 mol BuLi) tilsettes så i løpet av 15-20 minutter; omrøringen av blandingen fortsettes i 20 minutter og en oppløsning av 8,7 g (0,026 mol) av aldehydet fra trinn 3 i 140 cm<3> THF tilsettes så dråpevis. Omrøring av blandingen fortsettes i 3 timer og 40 ml av en 3 N.«altsyreoppløs-ning tilsettes så dråpevis mellom -20 og 10°C. Etter ekstraher-ing med etylacetat ble den organiske fase vasket med vann til pH 7, tørket over natriumsulfat og så fordampet til tørr tilstand, man oppnår en olje som krystalliserer ved dispergering i heksan.

smp = 87-90°C (etylacetat) - utbytte = 110 g = 90,9%.

(TLC: silikagel: AcOET-heksan: 1-2: 1 spot).

Elementanalys e; C28H29F05 Molekylkvekt = 464,51

IR:

V0H: 3420 cm"<1>

vCO: 1740 og 1710 cm"<1>.

NMR ( CDC13):

1,32 (t, 3H), 1,5-2,35 (m, 8H), 2,52 (d, 2H), 3,92-4,65 (m, 3H), 5,30 (dd, 1H J = 15,8 og 5,5 Hz), 6,00 (d, 1H J = 15,8 Hz), 6,25-7,50 (m, 8H).

Trinn 5: (+,-)etyl-6E-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (forbindelse nr. 1)

Operasjonen gjennomføres under nitrogenatmosfære i en reaktor beskyttet mot fuktighet.

Hvis ikke annet er sagt blir temperaturen i reaksjons-blandingen holdt ved -70°C under de følgende trinn. 7,7 cm<3> av en 1 N oppløsning av dietylmetoksyboran i THF (det er 0,007 mol + 10% boran) tilsettes under omrøring i løpet av 5 minutter til en oppløsning av 3,25 g (0,0 07 mol) av ketoesteren fra trinn 4 i en blanding av 65 cm<3> THF og 15 cm<3> metanol.

Omrøring av blandingen fortsettes i 40 minutter og 0,29 g (0,0 07 mol + 10%) natriumborhydrid tilsettes så. Omrøring av blandingen fortsettes i 5 timer og den sistnevnte surgjøres så ved tilsetning av 6,5 cm<3> eddiksyre hvoretter det tilsettes 80 cm<3> etyiacetat.

Temperaturen i blandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur, blandingen vaskes så med 2 x 200 cm<3> av en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så med vann; den organiske fase separeres, tørkes over natriumsulfat og opp-løsningsmidlet fordampes av. Restoljen som oppnås oppløses i 60 cm<3> metanol, denne oppløsning omrøres i 20 minutter ved 3 5°C og fordampes så til tørr tilstand. Denne operasjon gjentas til

konstant vekt, i det foreliggende tilfelle var dette 4 ganger.

Man oppnår således 3,1 g av et faststoff og dette dispergeres i diisopropyleter.

smp = 112-4°C (etylacetat) - utbytte = 2,48 g = 76%.

(TLC: silikagel: AcOEt-heksan: 1-1: 1 spot).

Elementanalyse: C28H31<F>05 Molekylkvekt = 466,55

IR:

vOH: 3390 cm"<1>

vCO: 1715 cm"<1>.

NMR ( CDC13) - 200 MHz:

1,27 (t, 3H), 1,20-1,58 (m, 2H), 1,60-2,29 (m, 8H), 2,36-2,44 (m, 2H), 4,17 (q, 2H) , 4,00-4,29 (m, 2H), 5,34 (dd, 1H J = 16,1 Hz og J = 6,3 Hz), 5,94 (dd, 1H J = 16,1 Hz og 1,2 Hz), 6,54 (dd, 1H J = 7,7 Hz og 1,5 Hz), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H).

HPLC:

- 2 5 cm<3> sperosyl 5 um silikakolonne

- 254 nm UV detektering

- mobilfase: AcOEt-heksan-AcOH: 35-65-0,01 1 topp: (11,1 min.).

Eksempel 2

(+)metyl-6E-etytro-7-(2,l-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (forbindelse nr. 2 - formel 1: X = CH2, R1=R2=CH3, R3=R4=R5=Rg=R9=R10=H, R? og Rg = binding, R,, = 0CH3).

Trinn 1:

Etyl-2-(2,2-dimetyl-3-fenylpropyl)cyanoacetat (skjema VII - formel 15)

En oppløsning av 100 g (0,79 mol) benzylklorid i 400 cm<3 >eter tilsettes mens man opprettholder mildt tilbakeløp til en suspensjon av 19,2 g (0,79 gram-amomer) av magnesiumspon i 100 cm<3> eter.

Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 15 minutter og en oppløsning av 101,1 g (0,66 mol) etylisopropylidencyanoacetat i 13 0 cm<3> eter tilsettes så for å holde det milde tilbakeløp.

Det hele oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer og avkjøles deretter og 400 cm<3> vann tilsettes langsomt fulgt av 100 cm<3> 20 prosentig I^SC^.

Blandingen omrøres i 30 minutter og den organiske fase separeres. Den vandige fase ekstraheres med eter og de kombinerte eterfaser tørkes over natriumsulfat, filtreres og destilleres.

Kokepunkt = 115-121°C - utbytte = 147 g = 90%.

IR:

VC=0: 1740 cm"1, VCN: 2250 cm"<1>

NMR ( CDC13):

1-1,5 (m, 9H), 2,75 (s, 2H), 3,25 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 6,7-7,6 (m, 5H).

Trinn 2:

3,3-dimetyl-4-fenylbutansyre (skjema VII - formel 16).

En oppløsning av 70 g kaliumhydroksid i 230 cm<3> etylen-glykol tilsettes uten avkjøling til 70 g (0,285 mol) av forbindelsen fra trinn 1.

Blandingen oppvarmes til tilbakeløp ved 140°C i 3 timer og 15 minutter. De flyktige oppløsningsmidler fordampes av ved 15 mm Hg og det hele oppvarmes så til tilbakeløp ved 197°C i 6 timer.

Blandingen avkjøles, 50 0 cm<3> vann tilsettes og det hele ekstraheres med eter.

Den vandige fase surgjøres ved tilsetning av konsentrert saltsyre og ekstraheres med benzen. Benzenfasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand.

På denne måte isoleres 4 8,7 g av en olje og denne benyttes som sådan i den følgende syntese. Utbytte = 89%.

IR;

vC=0: 1700 cm"<1>

NMR ( CDClj); 1 (s, 6H), 2,2 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 6,8-7,5 (m, 5H).

Trinn 3:

1,2,3,4-tetrahydro-3 ,3-dimetyl-l-oksonaftalen (skjerna VII - formel 12).

En blanding av 292 g polyfosforsyre og 860 cm3 xylen oppvarmes til mellom 70 og 80°C og deretter tilsettes 48,7 g (0,2 53 mol) av forbindelsen fra trinn 2 i oppløsning i 550 cm<3 >xylen ved denne temperatur.

Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 6 timer og 30 minutter og avkjøles og xylenfasen separeres, 2000 cm<3> vann tilsettes til den gjenværende uorganiske fase som ekstraheres med xylen.

De organiske faser kombineres, vaskes med en 10 prosentig vandig oppløsning av natirumhydroksid og så med vann og tørkes så over natriumsulfat. Blandingen filtreres, oppløsningsmidlet fordampes av og den gjenværende olje destilleres.

Kokepunkt = 72-90°C - utbytte = 87,5%.

IR:

VC=0: 1680 cm<-1>.

NMR ( CDC13) :

0,8-1,2 (m, 6H), 2,5 (s, 2H) , 2,8 (s, 2H),.-7-7,7 (m, 3H) , 8 (dd, 1H).

Trinn 4: 1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-3,3-dimetyl-l-fenylnaftalen (skjema VI - formel 14).

En oppløsning av 86,95 g (0,55 mol) brombenzen i 150 cm<3 >eter tilsettes mens man opprettholder et mildt tilbakeløp til 8,07 g (1,16 gram-atomer) litium i suspensjon i 200 cm<3> eter.

Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 45 minutter og av-kjøles og deretter tilsettes 38,6 g (0,19 mol) av forbindelsen fra trinn 3 i oppløsning i 150 cm<3> eter ved en temperatur mellom 5 og 10°C.

Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur og 150 cm<3 >vann tilsettes mens temperaturen holdes mellom 5 og 10°C.

Blandingen omrøres i 15 minutter og den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres hvoretter oppløsningsmidlet fordampes.

Man oppnår et gult faststoff som dispergeres i heksan, filtreres av og tørkes.

smp = 107-110°C - utbytte = 47,4 g = 85%.

Trinn 5;

l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylnaftalen (skjema VI - formel 5) fremstilt fra forbindelsen fra trinn 4 i henhold til prosedyren i trinn 2 i eksempel 1.

Kokepunkt = 103-105°C, smp = 82-84°C, Utbytte = 89%.

Elementanalys<e;><C>18<H>18 Molekylkvekt = 234,34

NMR ( CDC13) :

1,05 (s, 6H), 2,7 (s, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,75-7,4 (m, 9H).

Trinn 6:

3-brom-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylnaftalen (skjema III - formel 6). 25 g (0,14 mol) N-bromsuccinimid i oppløsning i 120 cm<3 >DMF tilsettes til en egnet omrørt suspensjon av 27,3 g (0,117 mol) av forbindelsen fra trinn 5 i 120 cm<3> DMF i en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke overskrider 30°C.

Omrøringen av blandingen fortsettes ved romtemperatur i 24 timer og den tillates så å stå i 48 timer; blandingen helles så på 80 0 cm<3> is-vann, ekstraheres med 2 x 20 0 cm<3> eter hvoretter de kombinerte ekstrakter vaskes med vann og så tørkes over natriumsulfat; eteren fordampes av og restoljen kromatograferes på silikagel ved bruk av heksan som elueringsmiddel. Etter fordamping av heksan oppnås det en olje som benyttes som sådan i den følgende syntese:

Utbytte = 32,4 g = 89%.

NMR ( CDC13) :

1,2 (s, 6H), 2,95 (s, 2H), 6,3-7,5 (m, 9H) .

Trinn 7:

3E-3-(1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)prop-2-

. enal (skjema III - formel 2).

Hvis ikke annet er sagt gjennomføres de følgende opera-sjoner ved en temperatur av -50°C.

13,8 cm<3> av en 1,6 N oppløsning av butyllitium i heksan (dvs. 0,022 mol BuLi) tilsettes til en oppløsning av 6,26 g (0,02 mol) av forbindelsen fra trinn 6 i 100 cm<3> eter avkjølt til -50°C og hensiktsmessig omrørt. Temperaturen i blandingen tillates så å vende tilbake til romtemperatur, blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 1 time og 20 minutter og avkjøles så

til mellom -50 og -60°C hvoretter 2 g N,N-dimetyl-3-amino-akrolein i oppløsning i 30 cm<3> eter, tilsettes.

Omrøringen av blandingen fortsettes ved -50°C i 1 time og 30 minutter og temperaturen tillates så å vende tilbake til

romtemperatur, omrøringen fortsettes i 30 minutter og det hele helles så på 300 cm<3> 10 prosentig saltsyre under omrøring. Den organiske fase separeres og vaskes så med vann, den vandige fase ekstraheres med metylenklorid, ekstrakten vaskes med vann, all organisk fase kombineres og dette tørkes så over natrium-sulf at hvoretter oppløsningsmidlet fordampes av og restoljen krystalliseres fra pentan.

smp = 105-108°C - utbytte = 2,6 g = 45%.

IR:

vC=0: 1680 cm"<1>.

NMR ( CDC13):

1,2 (s, 6H), 2,8 (s, 2H), 6,05 (dd: J = 16,5 og 7,5, 1H), 6,4-7,5 (m, 10H), 9,5 (d: J = 7,5, 1H).

Trinn 8;

( + ) metyl-6E-7- (1,2-dihydrc~2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl) - 5-hydroksy-3-oksohept-6-enoat (skjema I - formel 4).

Fremstilt fra forbindelsen fra trinn 7 i henhold til prosedyren i trinn 4 i eksempel 1.

Forbindelsen foreligger i form av en olje. Utbytte = 87%.

NMR ( CDC13) :

1,1 (s, 6H), 1,9-2,6 (m, 3H), 2,72 (s, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,45-4,5 (m, 2H) , 4,8-5,35 (m, 1H), 6 (d: J = 15,75, 1H), 6,35-7,5 (m, 5H).

Trinn 9: ( + ,-)metyl-6E-erytro-7-(l, 2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (forbindelse nr. 2).

Fremstilt fra forbindelsen fra trinn 8 i henhold til prosedyren ifølge trinn 5 i eksempel 1.

Gulfarget faststoff.

smp = 101-103°C - utbytte = 2,2 g = 67%.

Elementanalyse: C2<gH>3Q<0>4 Molekylkvekt = 406,52

Eksempel 3: ( + )metyl-6E-erytro-7- (4- (4-klorf enyl) -2,2-dimetyl-2H-benzotiapyran-3-yl)-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (.forbindelse nr. 3 - formel 1: X = S, R^ R2 = CH3, R3 = 4'Cl, R4 = R5 = Rg = Rg = R1Q = H, R7 og Rg = binding, R11 = OCH3) .

Trinn 1;

4-(4-klorfenyl)-3 , 4-dihydro-4-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyran - (skjema VI - formel 14) fremstilt fra 2,3-di-hydro-2,2-dimetyl-4H-benzotiapyran-4-on i henhold til prosedyren i trinn 4 i eksempel 2; benyttet urenset i den følgende syntese.

Trinn 2:

4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyran - (skjema VI - formel 5) fremstilt fra forbindelsen fra trinn 1 i henhold til prosedyren i trinn 2 i eksempel 1. smp = 100-102°C (diisopropyleter) - utbytte = 50%. Elementanalyse: C17H15C1S Molekylkvekt = 286,81

NMR ( CDC13):

2 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 6,75-7,5 (m, 8H) .

Trinn 3:

3-brom-4- (4-klorf enyl) -2, 2-dimetyl-2H-benzotiapyran -

(skjema III - formel 6) fremstilt fra forbindelsen fra trinn 2 i henhold til prosedyren i trinn 6 i eksempel 2; etter fordampning av eteren oppnås det et faststoff som dispergerer i den nødvendige mengde metanol, avkjølt til -20°C, og det dannede faststoff filtreres så av og tørkes.

smp = 150-156°C - utbytte = 88%.

NMR ( CDC13) ;

1,6 (s, 6H), 6,2-7,8 (m, 8H) .

Trinn 4: Etyl-2E-3- (4- (4-klorf enyl) -2, 2-dimetyl-2H-benzotiapyran-3-yl)prop-2-enoat (skjema IV - formel 8).

Operasjonen gjennomføres under nitrogenatmosfære i en reaktor beskyttet mot atmosfærisk fuktighet.

En blanding av 20,1 g (0,055 mol) av forbindelsen fra trinn 3, 27,5 cm<3> (0,254 mol) etylacetat, 130 cm<3> N,N-dimetyl-formamid, 130 cm<3> trietylamin, 1 g tri-orto-tolylfosfin og 0,2 5 g palladiumdiacetat oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer, blandingen helles på en blanding av is og vann og ekstraheres med den nødendige mengde eter; denne eterekstrakt vaskes alter-nerende med saltsyre og med vann til pH 7 og tørkes så over natriumsulfat, filtreres hvoretter eteren fordampes av og resten dispergeres under heksan avkjølt til -20°C hvoretter det dannede faststoff filtreres av og tørkes.

smp = 97-99°C (CH30H) - utbytte = 91%.

Elementanalyse; C22H21C102S Molekylkvekt = 384,91

NMR ( CDC13) ;

1-1,75 (m, 9H), 3,75-4,5 (9, 2H), 5,3-5,75 (d, 1H), 6,5-7,5 (m, 9H).

Trinn 5;

2E-3-(4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyran-3-yl)-prop-2-enol (skjema IV - formel 9).

Operasjonen gjennomføres under nitrogenatmosfære i en reaktor beskyttet mot atmosfærisk fuktighet.

196 cm<3> av en 1 N oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (dvs. 0,049 x 4 mol DIBAL) tilsettes til en oppløsning av 18,9 g (0,049 mol) av forbindelsen fra trinn 4 i 180 cm<3> tetrahydrofuran avkjølt til -20°C, blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og 200 cm<3> vann tilsettes til blandingen. Denne tilsetning er eksoterm og hastigheten kontrolleres for å holde temperaturen i blandingen under 30°C. Blandingen surgjøres deretter til pH = 1 ved tilsetning av den nødvendige mengde konsentrert saltsyre og ekstraheres så med eter. Eter-fasen vaskes så med vann til nøytral tilstand og tørkes deretter over natriumsulfat, etter filtrering fulgt av fordampning av eteren oppnås det en olje som dispergeres i den nødvendige mengde heksan avkjølt til 5°C hvoretter det dannede faststoff filtreres av og tørkes.

smp = 105-108°C (heksan) - utbytte = 87%.

Elementanalyse: C20HlgClOS Molekylkvekt = 342,87

Trinn 6;

2E-3-(4-(4-klorfenyl)-2, 2-dimetyl-2H-benzotiapyran-3-yl)-prop-2-enal (skjema IV - formel 2).

Operasjonen gjennomføres under nitrogenatmosfære i en reaktor beskyttet mot atmosfærisk fuktighet.

En blanding av 14,63 g (0,0427 mol) av forbindelsen fra trinn 5, 22,26 g (0,0427 x 6 mol) mangandioksid og 300 cm<3> diklormetan omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen filtreres og diklormetanet fordampes fra filtret. Den faste rest dispergeres i den nødvendige mengde diisopropyleter, filtreres deretter av og tørkes.

smp = 132-134°C (CH3<C0>2C2H5) - utbytte = 82%.

Elementanalyse: <C>20<H>17C10S Molekylkvekt = 340,86

NMR ( CDC13) :

1,5 (s, 6H), 5,75-6,25 (9, 1H), 6,75-7,5 (m, 9H), 9,25-9,5 (d, 1H).

Trinn 7: (+,-)metyl-6E-7-(4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotia-pyran-3-yl)-5-hydroksy-3-oksohept-6-enoat (skjema I - formel 4) .

Fremstilt fra forbindelsen fra trinn 6 i henhold til prosedyren i trinn 4 i eksempel 1.

smp = 86-88°C (CH30H) - utbytte = 94%.

IR;

vC=0: 1740 og 1700 cm"<1>.

NMR ( CDC13);

1,5 (s, 6H), 2,25-2,75 (m, 3H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,25-4,5 (m, 1H), 5-5,55 (dd, 1H) , 5,75-6,25 (d, 1H), 6,5-7,5 (m, 8H).

Trinn 8: (+)metyl-6E-erytro-7-(4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyran-3-yl)-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (skjema I - formel 1).

Fremstilt fra forbindelsen fra trinn 7 i henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1.

smp = 115-117°C (diisopropyleter) - utbytte = 58%.

Elementanalys<e:><C>25<H>27<C>104S Molekylkvekt = 458,99

IR:

vCO = 1720 cm"<1>

vOH = 3400 cm"<1>.

NMR ( CDC13):

1,5 (s, 6H), 2,5 (d, 2H), 3-3,75 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4-4,5 (m, 2H), 5-5,5 (dd, 1H), 5,75-6,25 (d, 1H)., 6,5-7,5 (m, 8H) .

Eksempel 4: ( + ,-)etyl-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1' -cyklo-pentyl-2H-l-benzopyran)-3,5-dihydroksyheptanoat (forbindelse 4

- formel 1: X = 0, R1~R2 = (CH2) 4~, R3 = 4'F, R4 = R5 = Rg = R? <=><R>8 <=><Rg><=> Rio <=><H>' Rn <=> OC2H5) '

Trinn 1;

3E-3-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1<*->cyklopentyl-2H-l-benzopyran) )prop-2-enaldimetylacetal (skjema V - formel 10).

Operasjonen gjennomføres under nitrogenatmosfære i en reaktor beskyttet mot atmosfærisk fuktighet.

En blanding av 16,75 g (0,05 mol) 3E-3-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,l'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran) )prop-2-enal, i seg selv fremstilt fra spiro-(2H-l-benzopyran)-2,1' -cyklopentan-4-on) i henhold til prosedyren i trinnene 1, 2 og 3 i eksempel 1, og av 2,2 5 g "Amberlyst 15"-harpiks, omrøres i 7 timer ved romtemperatur i 62 5 cm<3> metylortoformat.

2,25 g "Amberlyst"-harpiks tilsettes igjen og blandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Denne behandling gjentas 4 ganger i rekkefølge og materialet filtreres deretter hvoretter overskytende metylortoformat fordampes av, et hvitt faststoff isoleres og dispergeres under heksan, til slutt filtreres det hele av og tørkes.

smp = 112-114°C - utbytte = 16,3 g = 88%.

NMR ( CDC13) ;

2,1-2,2 (m-8H), 3,07 (s, 6H), 6,05 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,3 (dd, 1H, J = 5 Hz og 16 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 16-Hz), 6,3-7,2 (m, 8H).

Trinn 2: 3- (4- (4-f luorf enyl) -3-spiro- (2,1' -cyklopentyl-2H-l-benzo-pyran))propanaldimetylacetal (skjema V - formel 11).

3,8 g (0,01 mol) av forbindelsen fra trinn 1 i oppløsning i 100 cm<3> THF hydrogeneres ved vanlig trykk og romtemperatur i nærvær av 0,5 g palladium dispergert på karbon.

Når det teoretiske volum hydrogen som skal absorberes er oppnådd blir blandingen filtrert og THF fordampet av; det oppnås en olje som krystalliserer ved henstand, det således oppnådde faststoff dispergeres i heksan og filtreres så av og tørkes.

smp = 83-85°C - utbytte = 3,2 g = 84%.

(TLC: silikagel: AcOEt-heksan: 1-9 : 1 spot).

NMR ( CDC13):

1,9-2,5 (m, 12H), 3,2 (s, 6H), 4,15 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,3-7,25 (m, 8H).

Trinn 3: 3-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzo-pyran))propanal (skjema V - formel 2).

En blanding av 2 g (0,0052 mol) av forbindelsen fra trinn 2 og 2 g "Amberlyst 15"-harpiks omrøres ved romtemperatur i 96 timer, harpiksen filtreres av, filtratet fordampes til tørr tilstand, resten tas opp i 40 cm<3> metylenklorid, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand hvorved man oppnåde 0,9 g olje.

smp = 118-120°C (diisopropyleter).

IR:

VC=0: 1720 cm"<1>.

NMR ( CDC13) :

1-2,5 (m, 10H), 6,2-7,2 (m, 8H), 9,55 (s,.iH). Elementanalyse: C22H21F02 Molekylkvekt = 336,39

Trinn 4: (+)etyl-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-1-benzopyran))-5-hydroksy-3-okso-heptanoat (skjema I - formel 4

— Ry = Rg = H).

Fremstilt fra forbindelsen fra trinn 3 og i henhold til prosedyren i trinn 4 i eksempel 1.

Forbindelsen oppnås i form av olje med utbytte 51%; den benyttes som sådan i den følgende syntese.

Trinn 5;

( + ,-)etyl-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1' -cyklo-pentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-dihydroksyheptanoat (forbindelse nr. 4).

Fremstilt ved reduksjon av forbindelsen fra trinn 3 i henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1.

Hvit forbindelse.

smp = 103-105°C (diisopropyleter) - utbytte = 65%.

Elementanalyse; C2gH33F05 Molekylkvekt = 468,54

NMR ( CDC13) :

0,9-2,25 (m, 17H), 2,35 (d, 2H, J = 6 Hz), 3-3,5 (m, 2H), 3,5-3,9 (m, 1H), 3,9-4,4 (m, 3H), 6,2-7,2 (m, 8H).

Eksempel 5;

(+,-)natrium-6E-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (forbindelse nr. 5 - formel 1: X = 0, Rj-*^ ~"(CH2^4~' R3 = 4'F' R4 = R5 = Rg = Rg = R1Q = H, R7 og Rg = binding, R11 = -0~Na+).

2,14 g (0,0046 mol) av forbindelse nr. 4 i 30 cm<3> etanol oppvarmes til 60°C for derved å oppnå en klar oppløsning som så avkjøles til romtemperatur. Deretter tilsettes en vandig opp-løsning av natriumhydroksid, fremstilt på forhånd ved å oppløse 0,18 g (0,0046 mol) natriumhydroksid pellets i 100 cm<3> vann. Blandingen omrøres i 30 minutter, filtreres og fordampes så til tørr tilstand, resten tørkes ved oppvarming til 60°C og 0,5 mm Hg i 1 time.

smp = ikke definert - utbytte = 2,04 g = 96%.

(TLC:" silikagel: AcOEt-heksan: 1-1 + 3% AcOH : 1 spot).

Elementanalyse: C2gH2gFNa05 Molekylkvekt = 460,47

Eksempel 6: (+,-)benzyl-6E-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (forbindelse nr. 6 - formel 1: X = O, R1~R2 = ~^CH2^4"' R3 = 4'F' R4 = R5 = <Rg><=><Rg><=><R>1Q = H, R? og Rg = binding, <R>1;L <= >CgH5CH20-).

0,638 g (0,00337 + 10%) benzylbromid tilsettes til en oppløsning av 1,55 g (0,00337 mol) av forbindelse nr. 5 i 40 cm<3> metyletylketon hvoretter blandingen oppvarmes til tilbake-løp i 3 timer.

0,638 g benzylbromid tilsettes igjen og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 8 timer.

Blandingen filtreres, filtratet fordampes av, resten opp-løses i den nødvendige mengde etylacetat hvoretter oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand.

Restoljen kromatograferes på 15 g silikagel ved bruk av etylacetat:heksan 30:70. Fraksjon II oppsamlet ga etter fordamping av oppløsningsmidlene et faststoff som dispergeres i diisopropyleter.

Faststoffet filtreres av og tørkes.

smp = 81-83°C - utbytte = 1,17 g = 66%.

Elementanalyse: C33H33F05 Molekylkvekt = 528,59

NMR ( CDC13) ;

1,1-2,3 (m, 10H), 2,45 (d, 2H J = 6,7 Hz), 2,7-3,2 (m, 1H (D20)), 3,3-3,6 (m, 1H (D20)), 3,8-4,5 (m, 2H), 5,0-5,6 (s+d, 3H), 5,9 (d, 1H J = 15,7 Hz), 6,3-7,7 (m, 13H) .

Eksempel 7: (+,-)-6E-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl-3-spiro-(2,1'-cyklo-pentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-dihydroksy-N-metylhept-6-enamid (forbindelse nr. 7 - formel 1: X = 0, R1"R2 = ~(CH2^4~' R3 <= >4'F, <R>4<=><R>5<=><R>g = Rg = R10 = H, R? og Rg = binding, RX1 = CH3NH-).

En oppløsning av 0,67 g (0,00165 mol) av forbindelse nr. 1 i 25 cm<3> av en 33 prosentig oppløsning av metylamin i etanol oppløses i 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes av og resten dispergeres i 8 cm<3> etylacetat, filtreres og tørkes. smp = 150-152°C - utbytte = 0,52 g = 70%. Elementanalyse: C27H3QFN04Molekylkvekt = 451,54

Eksempel 8: (+,-)trans-6-(1E-2-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklo-pentyl-2H-l-benzopyran))etenyl)-4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse nr. 8 - formel 1: X = 0, R2.~R2 = -(CH2)4-, R3 = 4'F, R4 = R5=Rg = R10 = H, R? og Rg = binding, Rg og R^ = binding) .

Operasjonen gjennomføres i fravær av fuktighet. En blanding av 6 g (0,0135 mol) av forbindelse nr. 4 og 1,94 g (0,0135 mol) 2-kloretyldietylamin i 120 cm<3> aceton oppvarmes til til-bakeløp i 3 timer. Acetonet fordampes av og resten oppløses i den nødvendige mengde etylacetat. Oppløsningen vaskes med vann til pH 7 og tørkes så over natriumsulfat.

Den filtreres og etylacetat fordampes av. Man oppnår et faststoff som omkrystalliseres direkte fra 120 cm<3> etylacetat.

smp = 188-191°C - utbytte = 4,27 g = 79%.

Elementanalyse: C26H25F04 Molekylkvekt = 420,49

NMR ( DMSO- dg) - 200 MHz:

1,45-2,20 (m, 10H), 2,34 (dd, 1H J = 16 Hz og 3,45 Hz), 3,93-4,10 (m, 1H), 4,85-5,0 (m, 1H), 5,11 (d, 1H J = 3,3 Hz), 4,42 (dd, 1H J = 16,3 Hz og 6,7 Hz), 6,02 (d, 1H J = 16,3 Hz), 6,42-6,54 (m, 1H), 6,72-6,83 (m, 2H), 7,07-7,34 (m, 5H) . Eksempel 9; ( +, -) -trans-4-hydroksy-3 ,4,5,6-tetrahydro-6-(2- (4-(4-f luorf enyl) -3-spiro- (2,1' -cyklopentyl-2H-l-benzopyran)) etyl) - pyran-2-on (forbindelse nr. 9 - formel 1: X = 0, R^-R^ = -(CH2)4-, R3 = 4'F, R4 = R5 = Rg = R? <=><Rg><=><R>1Q = H, Rg og R1X = binding).

1,72 g (0,00409 mol) av forbindelse nr. 8 i 70 cm<3>THF hydrogeneres ved vanlig trykk og romtemperatur i nærvær av 0,1 g palladium dispergert på karbon.

Etter at det teoretiske volum hydrogen som skal absorberes er oppnådd, filtreres blandingen og filtratet fordampes hvoretter den oppnådde rest dispergeres i diisopropyleter. Det således oppnådde faststoff filtreres av og tørkes.

smp = 156-157°C (diisopropyleter) - utbytte = 0,7 g = 41%.

Elementanalyse; C2gH27F04Molekylkvekt = 422,50

NMR ( DMSO- dg) - 200 MHz:

1,38-2,21 (m, 14H), 2,39 (dd, 1H H = 17,2 og 2,8 Hz), 2,57 (dd, 1H J = 17,2 Hz og 4,6 Hz), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,25-4,46 (m, 1H), 5,04 (d, 1H J = 3,2 Hz), 6,31-6,41 (m, 1H), 6,69-6,85 (m, 2H), 7,02-7,34 (m, 5H) .

Eksempel 10: ( + , -) natrium-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran) )-3 , 5-dihydroksyheptanoat (forbindelse nr. 10 - formel 1: X = O, R^-^ = ~(CH2)4-, R3 = 4'F, R4 = R5 = Rg = R? = R<g><=><Rg><=> R1Q = H, R-^<=> -0~Na+) .

En blanding av 0,22 g (0,00052 mol) av forbindelse nr. 9 og 0,52 cm<3> (0,00052 mol - 5%) av en 1 N vandig natriumhydroksid i 2 5 cm<3> etanol omrøres ved romtemperatur.

Etanolen fordampes av, resten dispergeres i eter og det således oppnådde faststoff filtreres av og tørkes.

(TLC: silikagel: AcOEt-heksan: 1-1 + 3% AcoH : 1 spot).

smp = ikke definert - utbytte = 0,12 g = 50%.

Elementanalyse: C2gH2gFNa05 Molekylkvekt = 462,48

Eksempel 11: ( +,-)etyl-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-(2,1* -cyklo-pentyl-2H-l-benzopyran) )-3, 5-dihydroksyheptanoat (forbindelse nr. 4).

1,4 g (0,0 03 mol) av forbindelse nr. li oppløsning i 100 cm<3> THF hydrogeneres ved vanlig trykk og i nærvær av 0,6 g palladium dispergert på karbon. Etter at det teoretiske volum hydrogen er tatt opp blir blandingen filtrert, filtratet fordampet til tørr tilstand og resten dispergert i heksan, filtrert av og tørket.

smp = 103-105°C (diisopropyleter) - utbytte = 1 g = 71%.

Ek sempe1 12 : ( +,-)etyl-trans-(6-(1E-2-(4-(4-fluorfenyl)-3-spiro-2,1»-cyklopentyl-2H-l-benzopyran) ) etenyl) -2, 2-dimetyl-l, 3-dioksan-4-yl)acetat (forbindelse nr. 11 - formel 1: X = 0, Ri~R2 = -(CH2)4~, R3 = 4'F, R4 = R5 = Rg = H, Ry og Rg = binding, <R>9<-R>10 = (CH3)2C-, <R>ll = OC2H5).

En blanding av 2 g (0,0 043 mol) av forbindelse nr. 1, 0,7 g 2-metoksypropen og 8 mg para-toluensulfonsyremonohydrat i 25 cm<3> DMF omrøres ved romtemperatur i 48 timer.

125 cm<3> eter tilsettes og materialet vaskes med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat så med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtrers og fordampes til tørr tilstand.

Man oppnår en olje som krystalliseres fra heksan. Faststoffet filtreres av, tørkes og kromatograferes på 20 g silikagel ved bruk av heksanretylacetat 1:1 som oppløsningsmiddel og eluer ingmidde1.

De kombinerte fraksjoner I og II fordampes, den oppnådde rest krystalliseres fra heksan hvoretter faststoffet filtreres av og tørkes.

smp = 103-105°C - utbytte = 0,95 g = 44%.

Elementanalyse: <C>3iH35F05 Molekylkvekt = 506,61

NMR ( CDC13) :

0,9-2,5 (m, 16H), 3,9-4,5 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 5,15 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,2-7,25 (m, 8H).

I de eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen som følger har de benyttede forkortelser følgende betydning: Me = metyl, Et = etyl, Pr = propyl, Bz = benzyl, Pe = n-pentyl, tBu = tert-butyl, iPr = isopropyl, Phe = fenyl, Pyr = pyrrolidino.

Eksempel 13:

Ved å benytte de egnede prosedyrer ifølge eksemplene 1-12 fremstiller man forbindelser med formelen 1 der X = O, R^ og R2 danner en - (CH->) n~kjede, R? og Rg sammen danner en enkeltbinding og hver av Rg og R^g angir et hydrogenatom,.det henvises til tabellen.

Eksempel 14;

Ved bruk av de egnede prosedyrer fra eksemplene 1-12 fremstilles det forbindelser med formelen 1 der X = 0, R4 . = R5c = Rg = Rg = R^Q = H og Ry og Rg danner en binding (se

tabellen).

Eksempel 15; Ved bruk av de egnede prosedyrer fra eksemplene 1-12 fremstilles det forbindelser med formelen 1 der R, = R6 = R,n = 4 10

H og Ry og Rg eller Rg og R^ sammen danner en enkeltbinding (se tabellen).

Eksempel 16;

Ved bruk av de egnede prosedyrer fra eksemplene 1-12 fremstilles det forbindelser med formelen 1 der X = CH2 eller S, R^ = Rg = Rg = R^q = H og Ry og Rg danner en enkeltbinding (se tabellen).

Ved bruk av prosedyrene på de mellomliggende trinn i eksemplene 1-4 fremstilte man mellomprodukter som oppsummert i de følgende ikke-begrensende eksempler.

Eksempel 17:

Mellomprodukter med den generelle formel 4 der X = 0, R^ og R2 danner en kjede: -CH2)n-, R7 og Rg sammen danner en binding og Rg angir et hydrogenatom:

Eksempel 18;

Mellomprodukter med den generelle formel 4 der X = 0, R4 s R5 = R6 = R9 = H °9 R709 Rs danner Sn binding:

Eksempel 19:

Mellomprodukter med den generelle formel 4 der X = CHj eller S, R4 = Rg = Rg = H, Ry og Rg danner en binding og R^ = met ok sy:

Eksempel 20;

Mellomprodukter med den generelle formel 2 der X = 0, R^ og <R>2 danner en -(CH2)n-kjede og Ry og Rg danner en binding:

Eksempel 21;

Mellomprodukter med den generelle formel 2 der X = CH , 0 eller S, R4 = Rg = a og ^ og Rg sammen danner en binding. 2

Eksempel 22;

Mellomprodukter med den generelle formel 6 der X = CH2 eller S, R4 = Rg = H.

Eksempel 23;

Mellomprodukter med den generelle formel 5 der X = 0, og R1 og R2 danner en tetrametylenkjede: -(CH2)4-:

Eksempel 24; ^ Mellomprodukter med den generelle formel 5 der R, = R6 =

Eksempel 25:

Mellomprodukter med den generelle formel 9 der X = S og

R„ = R, = H:

4 6

Eksempel 26:

Mellomprodukter med den generelle formel 8 der X = S, R^ = R6 = H og R = C2<H5:>

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av benzocykloalkenyldihydroksyalkansyrer med den generelle formel 1: hvori: X betyr en -CH2-metylenkjedebinding, et oksygenatom eller et svovelatom, R1 og R2 som kan være like eller forskjellige angir hydrogenatomer eller alkylrester inneholdende 1-3 karbonatomer, eller R^ og <R>2 kan også sammen danne en alkylenkjede: -(CH2)4~, R^ og R^ som kan være like eller forskjellige, angir hydrogenatomer, halogenatomer (fluor, klor eller brom), restene: trifluormetyl, alkyl inneholdende 1-4 karbonatomer, alkoksy inneholdende 1-5 karbonatomer, alkyltio inneholdende 1-3 karbonatomer eller fenyl, forutsatt at når én av substituentene R^ og R^ angir restene: trifluormetyl ellerfenyl er den tilstede i posisjonene 3', 4' eller 5' (meta eller para) i henhold til formelen 1 og de andre substituenter angir et hydrogenatom, Rg og <R>g kan være like eller forskjellige og angi hydrogenatomer, halogenatomer. (fluor, klor eller brom), restene: alkyl inneholdende 1-3 karbonatomer eller alkoksy inneholdende 1-3 karbonatomer, substituentene R^ og R^, eller R^ og Rg også sammen, forutsatt at de befinner seg på to ved siden av hverandre stående posisjoner, danner direstene med formelen: -CH=CH-CH=CH-, hver av substituentene R^ og Rg angir et hydrogenatom eller, sammen med den eksisterende C-C-binding, danner en dobbeltbinding med trans (E)-geometri, hver av substituentene Rg og R1Q angir et hydrogenatom eller sammen danner en dialkylmetylenrest inneholdende 1-3 karbonatomer, Rll er 0H' alkoksy inneholdende 1-4 karbonatomer, benzyloksy, alkylamino inneholdende 1-3 karbonatomer, imino inneholdende 4-6 karbonatomer, cykloalkylamino inneholdende 3-6 karbonatomer, en rest med formelen -0-M<+> hvor M<+> er et farma-søytisk akseptabelt kation, eller R^ sammen med Rg danner en enkeltbinding, karakterisert ved at frem-gangsmåten omfatter: a) reduksjon av en keto-ester med den generelle formel 4: og, hvis hensiktsmessig, b) transforestring av forbindelsene med formelen 1 eller alkoholyser av forbindelsene med formelen lis-laktonform eller ellers alkylering av forbindelser med formelen 1 i form av salter; c) hydrolyse av forbindelser med formelen 1 i ester-eller <S-laktonform; d) når R^ og Rg eller Rg og R^ sammen danner en enkeltbinding: behandling av den tilsvarende forbindelse med formelen 1 i form av salter med et tertiært kloramin; e) når R^, Rg og R^Q angir et hydrogenatom og Rg og R^ sammen danner en binding: katalytisk reduksjon av den 6-laktoniske forbindelse med formelen 1 der R^ og Rg danner en binding eller laktoniseringen av den tilsvarende sure forbindelse med formelen 1 der R7, Rg og R1Q er et hydrogenatom; f) aminolyse av forbindelsene med formelen 1 i ester-eller 6-laktonform; g) når Rg og R^g sammen danner en dialkylmetylenrest: ringslutning av de tilsvarende forbindelser med formelen 1 der hver av <Rg> og <R>1Q angir et hydrogenatom, ved bruk av et alkoksyalken.

2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av (+,-)etyl-6E-erytro-7-(4-(4-fluorfenyl)-3- spiro-(2-1'-cyklopentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.

3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av (+,-)metyl-6E-erytro-7-(l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4- fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroksyhept-6-enoat, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.

4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av (+,-)etyl-6E-erytro-7-(4-(4-klorfenyl)-3-spiro-(2,1<*->cyklo-pentyl-2H-l-benzopyran))-3,5-dihydroksyhept-6-enoat, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.;

5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av (+,-)natrium-6E-erytro-3,5-dihydroksy-7-(4-fenyl-3-spiro-(2,1<*->cyklopentyl-2H-l-benzotiapyran))hept-6-enoat, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.

6. Mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med formelen 1 som angitt i krav 1, karakterisert ved den generelle formel: der R^, R2f R3f<R>4» R5, Rg, Ry, Rg og R^ er som angitt i krav 1.