JPS62178579A - γ−（アレ−ンスルホニルメチル）−γ−ブチロラクトン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 （式中　Ｒ１は環式若しくは置換基を有していてもよい
鎖式のアルケニル基又はエーテル基を有するアルキル基
を表わし　Ｒ２及びＲ３はそれぞれ同−又は異なシ、水
素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒはアリール基を
表わす。） テ示すれるｒ−（アレーンスルホニルメチル）−ｒ−ブ
チロラクトン誘導体に関する。

本発明によって提供される一般式（Ｉ）で示されるγ−
（アレーンスルホニルメチル）−γ−ブチロラクトン縛
導体は、抗腫瘍剤又は皮膚疾患治療剤として有用な（２
Ｅ、　４Ｅ、　６Ｅ、　８Ｅ　）　−３，７−ジメチル
−９−（２，６，６−ドリメチルー１−７クロヘキセニ
ル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸（ビタミンＡ
ｔＲ）、（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、ＩＯＥ、１４Ｅ）　　−
３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６，１０
，１４−ヘキサデカぺ／タエン酸、（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ
、８Ｅ）−３，７−シメチルー９−（４−メトキン−２
，３，６−トリメチルフェニル）　−２，４，６，８−
ノナテトラエン酸エチル（エトレチナート）等のポリエ
ン酸類の全トランス体並びに昆虫成育調節剤として有用
な（２Ｅ、４Ｅ）−１１−メトキン−３，７，１１−ト
リメチル−２，４−ドデカジエン酸インプロピル（メン
ブレン）等のジエン酸類の全トランス体の合成中間体と
して有用である。

〔従来の技術〕

従来、（２Ｅ、　４Ｅ、　６Ｅ、　８Ｅ　）　−３，７
−シメチルー９−（２，６，６−ドリメチルー１−シク
ロヘキセニル）　−２，４，６，８−ノナテトラエン酸
（ビタミンＡ岐）、（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、ＩＯＥ、１４
Ｅ）−３、７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６
，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸、（２に、４Ｅ
）−１１−メトキシ−３，７，１１−１リメチル−２，
４−ドデカジエン酸インプロピル（メンブレン）等のポ
リエン酸類の全トランス体は次に示すよりな方法で製造
されている。

（１）　　ウィツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ　）反応を利用
する方法 （％公昭３６−１６０２３号公報参照）（％開昭５６−
１４０９４９号公報参照）（４１１Ｆ開昭５６−１４０
９４９号公報参照）（２）　スルホンと４−ハロゲノ−
２−７にケア酸を原料として用いる方法 ５Ｏｚ−Ｑ−ＣＨｓ　ｕ−Ｃ４Ｈ９Ｌｉ　Ｂｒ↓Ｃ０２
Ｃｚ）Ｉｓ（特開昭５６−１４０９４９号公報参照）（
８）　　アルデヒドとプロペン−１，３−ジカルボン酸
エステルを原料として用いる方法 〔ザ・ジャーナル・オプ・オルガニック・ケミス）　リ
−（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒ）ｒ）第４０巻（１９７５年）、第１
〜７貞参照〕〔発明か解決しようとする問題点〕 上記従来の方法は、ポリエン酸又はそのエステルを生成
させる反応におけるポリエン酸の全トランス体又はポリ
エン酸エステルの全トランス体への立体選択率の高さ、
目的とするポリエン酸類の収率の高さ及び操作の容易さ
の観点からは、必ずしも満足できるものではない。

しかして、本発明の目的は、容易に入手できる工業原料
から好収率でかつ容易に製造でき、しかもポリエン酸類
の全トランス体に高い立体選択率でかつ好収率で容易に
誘導される新規な化合物を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば、上記の目的は、前記一般式（１）で示
されるγ−（アレーンスルホニルメｆ−ｋ）−Ｔ−ブチ
ロラクトン誘導体を提供することにより達成される。

前記の一般式（１）におけるＲ、Ｒ，Ｒ及びＲを詳しく
説明する。Ｒは環式若しくは置換基を有していてもよい
鎖式のアルケニル基又はエーテル基を有するアルキル基
を表わす。かかる環式のアルケニル基としては、例えば
１−シクロヘキセニルａ、２，６．６−　トリメチル−
１−シクロヘキセニル基等が挙げられ、鎖式のアルケニ
ル基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペ
ニル基、インプロペニル基、２−メチル−１−プロペニ
ル基、１−ペンテニル基、１−ウンデセニル基、２．６
−シメチルー１．５−へブタジェニル基、２，６．１０
−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル基等が
挙げられ、またアルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、フロビル基、ペンチル基、ヘキンル基、ヘプ
チル基、２，６−ジメチルへブチル基等が挙げられる。

鎖式のアルケニル基が有していてもよい置換基は、例え
ばシクロヘキセニル基、トリメチルシクロヘキセニル基
等の環式のアルケニル基；フェニル基、トリル基、キシ
リル基、メトキシフェニル基、メトキシトリメチルフェ
ニル基、メチレンジオキシフェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基等の低級アルキル基、低級アルコキシル基、メチ
レンジオキ７基及びヒドロキシル基からなる群から選ば
れる少なくとも一種の置換基を有していてもよいフェニ
ル基；フリル基、ピリジル基等の芳香族複素環基等であ
る。かかる置換基を有する鎖式のアルケニル基としては
％　２−メチル−４−（２，６，６−）ジメチル−１−
シクロヘキセニル）−１，３−フ゛タジエニル基、２−
メチル−４−フェニル−１，３−ブタジェニルＩｌｉ、
２−）ｔチル−４−（４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルフエニル）−１，３−ブタジェニル基、２−メチ
ル−４−（３，４−メチレンジオキ７フエニル）−１，
３−ブタジェニル＆、４（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
２−メチル−１，３−ブタジェニル基、２−メチル−４
−（２−フリル）−１，３−ブタジェニル基、２−メチ
ル−４−（３−ピリジル）−１，３−ブタジェニル基等
が例示される。ま次エーテル基としては、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオ
キ７基、トリメチレンジオキシ基、テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ基等が挙げられる。かかるエーテル基
を有するアルキル基としては、２−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）エチル基ｓ’ｔ−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）ヘプチル基、２．６−ジメチ
ル−６−メトキシヘプチル基、１．３−ジオキンラン−
２−イルメチル基等が例示される。Ｒ２及びＲは同−又
は異なシ、水素原子；又はメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基等の低級アルキル基を表わし　１４はフ
ェニル基、トリル基等のアリール基を表わす。

一般式（１）で示されるγ−（アレーンスルホニルメチ
ル）−γ−ブチロラクトン誘導体は、例えば次の方法に
よシ容易に製造することができる０（■）　　　　　　
　　　　（１） （式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義の通シで
めシ、Ｒは低級アルキル基を表わす。） すなわち、一般式（ｎ）で示されるアレー／スルホン誘
導体に、該アレーンスルホン誘導体に対して約０．５〜
１．２モル当量のブチルリチウム、フェニルリチウム等
の有機リチウム化合物；臭化エチリニャール試薬等の塩
基をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン等の
炭化水素系溶媒等の不活性溶媒中で約−７８℃〜約５０
℃の範囲の温度で作用ざぜ、ついで該アレーンスルホン
誘導体に対して約０．５　Ｓｌ、　２モル当量の一般式
（Ｉ［Ｉ）で示されるホルミルエステル誘導体を約−７
８℃〜約Ｏ℃の範囲の温度で作用烙せることにより一般
式（ｆ’／）で示されるヒドロキシエステル誘４体が得
られる。このようにして得られる一般式（ＩＶ）で示さ
れるヒドロキシエステル誘導体を触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸、硫酸、強酸性イオン交換樹脂等の版の存在
下、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中で約り０℃〜
約１５０℃に加熱反応させることにより、一般式（１）
で示されるγ−（アレー７スルホニルメチル）−ｒ−ブ
チロラクトン誘導体を製造することができる。

一般式（１）で示されるγ−（アレーンスルホニルメチ
ル）−７−ブチロラクトン誘導体は、例え１−ＴＦ’ｋ
ｖ／７’ｌ＋ン罎−Ｉｒしｈ１白ｒｌ−＋ｖヘーノ＋−
ｍ４ｔｙｄＮ＋Ｆ夢ユニー７％４’？＋ｌｒｙｒｔで一
般式（■）で示されるポリエン酸の全トランス体に誘導
される。

（Ｉ）　　　　　　　　　　（Ｖｔ） （式中、Ｒ％Ｒ％Ｒ及びＲは前記廻義の通りである。） すなわち、一般式（１）で示されるγ−（アレーンスル
ホニルメチル）−γ−ブチロラクトン誘導体を、ｍγ−
（アレーンスルホニルメチル）−γ−ブチロラクトン誘
導体に対して約２〜２０モル当量のｔ−ブトキシカリウ
ム、メトキンカリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属のアルコラード又は水酸化物等の塩基で処理すること
により、一般式（’ｖＴ）で示されるポリエン酸の全ト
ランス体が得られる。この反応は、不活性溶媒中で行な
うのが好ましく、かかる不活性溶媒としては、例えばｔ
−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒：トルエン、
シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等が使用される。ま
な、反応は約り℃〜約８０℃の範囲の温度で行なうのが
好適である。

また、一般式（■）で示されるポリエン酸の全トランス
体は、アルコールと反応させることによって容易に対応
するポリエン酸エステルの全トランス体に誘導される。

該エステル化反応は、例えばポリエン酸の全トランス体
に対して約１．０モル当量のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド並びに触媒量の４−（ジメチルアミノ
）ピリジン及び／又はその塩酸塩の存在下に、不活性溶
媒中、約り℃〜約５０℃の範囲の温度で行なりのが好ま
しい。

かかる不活性溶媒としては、例えばジクロルメタン、ジ
クロルエタン、クロロホルム等のハロケン化炭化水素系
溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；
ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン等のエーテル系
溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒等が使用される。

〔実施例〕

以下、実施例によυ本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例によシ限定されるものではない０ 実施例１ 窒素雰囲気下、（３−メチル−２−ブテニル）フェニル
スルホン１．０５　ｆ　（５ｍｍｏｌ　）　　とテトラ
ヒドロフラン１０−から成る溶液に、濃度１５　ｒ／１
００＋＋＋ｊのブチルリチウムのヘキサン溶液２．５６
ｄ（ブチルリチウム６ｍｍｏｌ　　）を−３０℃にて滴
下し、１時間後に反応混合液を一７８℃に冷却して４−
オキソ酪ｆｇｘチ／Ｌ’０．６５　Ｆ　（５ｍｍｏｌ　
）　　とテトラヒドロフラン２−から成る溶液を滴下し
た。

滴下終了後、−７８℃でさらに０．５時間攪拌を続けた
のち、反応混合液を希塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を飽和食塩水で洗滌し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に
留去した。得られた粗４−ヒドロキシ−７−メチル−５
−ベンゼンスルホニル−６−オクテン酸エチルをベンゼ
ン１０１１ＬＩ！に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸を加えて、４時間加熱下に還流した。得られた反
応液を重曹水及び飽和食塩水で屓次洗滌し、無水硫識ナ
トリウムで乾燥したのち、減圧下に低沸点物を留去した
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて分離精製することにょシ、下記のＮ　Ｍ　Ｒス
ペクトルを有する７−メチル−５−べ／センスルホニル
−６−オクテン−４−オリドを１．２１Ｆ得た（収率８
２チ）。

ＭＳ ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ　）δｃｏ、”１．２９
（ｂｒ、ｓ　、　３Ｈ）　；１．６９（ｂｒ、ｓ　、　
３Ｈ）　；２．１８〜２．５４　（ｍ、　４Ｈ）　；　
３．８２〜４．２４　（ｍ、　ＩＨ）　；４．８２〜５
．２７　（ｍ、　２Ｈ）　；７．３０〜７．８８　（ｍ
、　５Ｈ）実施例２〜３ 実施例１において、（３−メチル−２−ブテニル）フェ
ニルスルホン５ｍｍｏｌＯ代ＤＫ２−）”ｆセニルフェ
ニルスルホン又は２−（１，３−ジオキンラン−２−イ
ル）エチルフェニルスルホンヲソれぞれ５ｍｍｏｌ用い
た以外は実施例１と同様にして操作を行なうことによシ
、５−ベンゼンスルホニル−６−へキサデセン−４−オ
リド又は６−（１゜３−ジオキンラン−２−イル）−５
−ベンゼンスルホニル−４−ヘキサノリドを得た。それ
ぞれのγ−（アレーンスルホニルメチル）−ｒ−”ｊ’
ｙ”ａラクトン誘導体の収率及びＮＭＲスペクトルを第
１表に示す。

第　　１　　表 ２　　　ｎ−Ｃ９Ｈｘ９ＣＨ＝ＣＨ−６８０，８５（ｂ
ｒ、ｓ、３Ｈ）；１．２０　（ｂｒ、ｓ　、　１４Ｈ）
　；１．６３〜２．５３　（ｍ　、　６Ｈ）　ｐ３．４
１〜４．１３（ｍ、　１１（）　；４．７１〜５．６６
（ｍ、３Ｈ）； ７．１５〜７．８３　（ｍ　、　５Ｈ）４．６〜５．２
　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　；７．１〜７．８（ｍ、５Ｈ） 実施例４〜１６ 窒素雰囲気下、一般式（ＩＩ）においてＲ１が第２表に
示す基でアシかりＲ４がフェニル基であるアレーンスル
ホン誘導体５ｍｍｏｌとテトラヒドロフラン１０＊ｌか
ら成る溶液に濃度１５２／Ｌｏｏｍ／のブチルリチウム
のヘキサ／溶液２．５６ｄ（ブチルリチウム６ｍｍｏｌ
）（実施例１６の場合のみ４．７ｄ（ブチルリチウムｌ
１ｍｍｏｌ））を−３０℃にて滴下し、１時間後に反応
混合液を一７８℃に冷却して３−メチル−４−オキソ酪
酸メチル０．６５Ｆ（５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラ
ン２ｄから成る溶液を滴下した。滴下終了後、−７８℃
でさらに０．５時間攪拌を続けたのち反応混合物を希塩
酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣を
ベンゼン１０ｄに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸を加えて（実施例１４の場合のみ５．０１　ｍｍｏ
ｌのｐ−トルエンスルホン酸を加えた）４時間加熱下に
還流した。得られた反応混合液を３１ｔ′ｖ！Ｊ水及び
飽和食塩水で順次洗滌し無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
したのち、減圧下に低沸点物を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離ｎ
摂することによシ、それぞれ一般式（１）においてＲ１
が？ＪＪ２表に示す基であシＲ２がメチル基であシＲ３
が水素原子であシかりＲ４カフェニル基であるγ−（ア
レーンスルホニルメチル）−γ−ブチロラクトン誘導体
を得た。

ツレぞれのｒ−Ｃアレーンスルホニルメチル）−γ−ブ
チロラクトン誘導体の収率及びＦＤ質量スペクトルを第
２表に示す。

第　　２　　　表 １１　　　　ＣＨ２”ＣＨ２−８０（Ｍ）　　　２９４
す 実施例１において（３−メチル−２−ブテニル）フェニ
ルスルホン１．０５ｒの代りに（３−メチル−２−ブテ
ニル）−ｐ−トリルスルホン１．１２Ｆ（５ｍｒｎｏｌ
　）　　を用い、かつ４−オキソ酪酸エチル０．６５ｆ
の代シに２−エチル−４−オキソ酪酸メチル０．７２Ｆ
（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様に操作を
行なうことにより、下記のＦＤ質ｌスペクトルを有する
２−エチル−７−メチル−５−（ｐ−１ルエンスルホニ
ル）−６−オクテン−４−オリドを１．３３Ｆ得た（収
＄７９．２％）ＯＦＤ質量スペクトル　　β０３３６ 実施例４によシ得られた（６Ｅ、８Ｅ）−３，７−シメ
チルー５−ペンゼ／スルホニル−９−（２゜６．６−ド
リメチルー１−シクロへキセニル）−６゜８−ノナジェ
ン−４−オリド０．８８４Ｆ　（２ｍｍｏｌ　）をｔ−
ブチルアルコール２耐に溶解し、む−ブトキシカリウム
０．６７２Ｆ　（６ｍｍｏｌ　）を加えたのち室温で１
２時間攪拌した。得られた反応混合液を希塩酸に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗滌
したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これよシ低沸
点物を減圧下に留去したのち、残渣をアルミナカラムク
ロマトグラフィーで分離精製することにより、３．７−
シメチルー９−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロ
ヘキセニル）−２，４，６，８−７ナテトラエン酸を０
．５３ｒ得た。これをエタノールを用いて再結晶するこ
とによシ精製し、下記のＮＭＩζスペクトルを有する（
２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３，７−シメチルー９−（
２，６，６−ドリメチルー１−シクロへキセニル）−２
，４，６，８−ノナテトラエン酸（ビタミンＡ酸）を０
．４９Ｆ得た（収率８２％）ＯＨＭＳ　　。

ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）　　δＣＤＣｌ５　。

０．９９　（ｓ　、　６Ｈ）　；　１．３〜１．７５　
（ｍ、　７Ｈ）　：１．８５〜２．１（ｍ、５Ｈ）；２
．３（ｓ、３Ｈ）；５．７６（ｂｒ、ｓ　、　ＩＨ）　
；５．９６〜６．４４（ｍ、　４ＦＦ）　；７．０３（
ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１５Ｈｚ、ＩＨ）参考例２ 参考例１において、実施例４において得られた（６Ｅ、
８Ｅ）−３，７−シメチルー５−ベンゼンスルホニル−
９−（２，６，Ｇ−トリメチル−１−シクロヘキセニル
）−６，８−ノナジェン−４−オＩＪド２ｍｒｎｏｌＯ
代シに実施例１２において得られた５−ベンゼンスルホ
ニル−１１−メトキシ−３，７゜１１−トリメチル−４
−ドデカノリド２ｍｍｏｌを用いた以外は参考例１と同
様に操作を行なった。

得られ７’ｃ（２Ｅ　、４Ｅ）−１１−メトキシ−３，
７゜１１−トリメチル−２，４−ドデカジエン酸を塩化
メチレン５　ｒｘｌに溶解し、０℃にてインプロピルア
ルコール０．５ｒａｌ、４−ジメチルアミノピリジン０
．０１ｆ及びＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド０．４１Ｆを順次加えたのち、室温で一夜攪拌し
た。得られた反応混合液を濾過し、Ｆ液を減圧下に濃縮
した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ
ーで精製することによシ、（２Ｅ。

４Ｅ）−１１−メトキシ−３，７，１１−トリメチル−
２，４−ドデカジエン酸イソプロピル（メソプレン）０
．４８Ｆを得７’Ｃ（収率７７％）。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（１）で示されるγ−（アレーンスルホ
ニルメチル）−γ−ブチロラクトン誘導体は上記の実施
例から明らかなとおシ、容易に入手できる工業原料から
好収率でかつ容易に製造することができる。また、本発
明の一般式（１）で示されるγ−（アレーンスルホニル
メチル）−γ−ブチロラクトン誘導体は上記の参考例か
ら明らかなとシシ、ポリエン酸類の全トランス体に高い
選択率でかつ好収率でしかも容易に誘導される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は環式若しくは置換基を有していてもよ
   い鎖式のアルケルニ基又はエーテル基を有するアルキル
   基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ同一又は異な
   り、水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾４はア
   リール基を表わす。） で示されるγ−（アレーンスルホニルメチル）−γ−ブ
   チルラクトン誘導体。