PL193678B1 - Sposób wytwarzania cis-1,3-diolu, synergiczna kombinacja oraz zastosowanie synergicznej kombinacji - Google Patents

Sposób wytwarzania cis-1,3-diolu, synergiczna kombinacja oraz zastosowanie synergicznej kombinacji

Info

Publication number
PL193678B1
PL193678B1 PL98341294A PL34129498A PL193678B1 PL 193678 B1 PL193678 B1 PL 193678B1 PL 98341294 A PL98341294 A PL 98341294A PL 34129498 A PL34129498 A PL 34129498A PL 193678 B1 PL193678 B1 PL 193678B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
trialkylborane
dialkylalkoxyborane
formula
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
PL98341294A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341294A1 (en
Inventor
Richard Joseph Mccabe
Thomas Norman Nanninga
Robert Lee Bosch
Robert Joseph Stahl
Original Assignee
Warner Lambert Exp Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Exp Ltd filed Critical Warner Lambert Exp Ltd
Publication of PL341294A1 publication Critical patent/PL341294A1/xx
Publication of PL193678B1 publication Critical patent/PL193678B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/02—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/20—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania cis-1,3-diolu o wzorze I w którym R oznacza alkil, NC-CH 2-, PG-O-CH 2-, w którym PG oznacza grupe ochronna, ............

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania związków o wzorze I, które stanowią cis-1,3-diole. Dokładniej, wynalazek dotyczy stosowania i późniejszego odzysku oraz ponownego zastosowania trialkiloborowodoru lub dialkiloalkoksyborowodoru lub mieszaniny trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru w redukcji beta-hydroksyketonu w celu otrzymania cis-1,3-diolu. Wynalazek dotyczy również synergicznej kombinacji zawierającej trailkiloborowodór i dialkiloalkoksyborowodór oraz zastosowania synergicznej kombinacji zwierającej trialkiloborowodór i dialkiloalkoksyborowodór do selektywnej redukcji beta-hydroksyketonu do cis-1,3-diolu.
Zastosowanie trialkiloborowodorów lub dialkiloalkoksyborowodorów w stereoselektywnej redukcji 1,3-ketoalkoholi do odpowiednich syn-1,3-dioli szeroko opisano w literaturze. Sposób ten daje wysoką stereoselektywność, przy niestosowaniu wyjątkowo trudnych warunków (Brower P.L., Butler D.E., Deering C.F., Le T.V., Millar A., Nanninga T.N. i Roth B., Tetrahedron Lett., 1992/33:2279; Narasaka K. i Pai F.C. Tetrahedron, 1984;40:2233; Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O. i Shapiro M.J., Tetrahedron Lett., 1987/28:155; Chen K.M., Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O. i Shapiro M.J., Chem. Lett., 1987:1923). Wydaje się, że jest powszechna zgoda na tworzenie estrów boranowych z trialkiloborowodorów albo dialkilialkoksyborowodorów, o których mówi się, że tworzą cykliczne związki chelatowe (Narasaka K. i Pai F.C. Tetrahedron 1984;40:2233; Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O. i Shapiro M.J., Tetrahedron Lett., 1987/28:155, Chen K.M., Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O. i Shapiro M.J., Chem. Lett., 1987:1923; patrz na przykład, Paterson I., Cumming J.G. i Smith J.D., Tetrahedron Lett., 1994;35:3405). Aksjalne podanie wodorku do kompleksu prowadzi więc głównie do syn-produktów, które można hydrolizować do diolu. Diole mają znaczenie jako związki pośrednie w wytwarzaniu, na przykład, inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które są użyteczne jako środki hipolipidemiczne i hipocholesterolemiczne. Jest to szeroko stosowany sposób wytwarzania takich środków (Patent Stanów Zjednoczonych 4,645,854, 5,354,772, 5,155,251 i 4,970,313).
Wiele procedur w literaturze przedstawia przebieg reakcji z nadtlenkiem wodoru (Patenty Stanów Zjednoczonych 4,645,854 i 4,970,313). Daje to w rezultacie zniszczenie aktywnych gatunków alkiloborowodoru. Kilka procedur przedstawia powtórną destylację z metanolem i kwasem (Patent Stanów Zjednoczonych 5,354,772 i 5,155,251). Również tutaj rozcieńcza się i ewentualnie niszczy aktywne gatunki alkiloborowodoru. Nieoczekiwanie stwierdzono, że prowadząc redukcję i proces z minimalną ilością kwasu oraz utrzymując strumienie destylatów oddzielnie, można odzyskać i zastosować ponownie początkowy destylat w celu uzyskania bardzo dobrej selektywności w późniejszych redukcjach.
A zatem, sposób opracowany przez twórców niniejszego wynalazku zapewnia istotne korzyści w porównaniu ze sposobami przedstawionymi we wcześniejszym stanie techniki. Na przykład, eliminuje się koszt dodatkowego alkiloborowodoru dla każdej partii, w której strumień destylatu ponownie wprowadza się do obiegu. Ponadto z uwagi na to, że alkiloborowodory są niebezpieczne muszą być one zniszczone przed usunięciem. Niniejszy wynalazek minimalizuje niedogodności tej kosztownej i czasochłonnej procedury. Ponadto, szczególnie zadziwiające jest to, że stosując odzyskane alkiloborowodory uzyskuje się bardzo dobrą selektywność w redukcjach.
Nieoczekiwanie stwierdzono także, że kombinacja trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru jest synergiczna w selektywnej redukcji beta-hydroksyketonu w celu otrzymania cis-1,3-diolu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze I
OH OH
I I I
R—CH—CH2-CH—R1 w którym R oznacza alkil,
NC-CH2-,
PG-O-CH2-, w którym PG oznacza grupę ochronną,
PL 193 678 B1
2 w którym R oznacza (H3C)2CH- lub grupę cyklopropylową,
3 w którym R3 oznacza C6H5, (H3C)2-N- lub (H3C)2CH- i R4 oznacza wodór,
H3C-O-CH2-,
H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- lub
H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-,
CH(OH)-CH=CH-,
PL 193 678 B1
ch3
R6 oznacza wodór lub CH3,
R7 oznacza wodór lub CH3, 8
R8 oznacza wodór,
OH,
CH3 lub
H5C6-NHCO-O- i
R9 oznacza wodór lub CH3,
PL 193 678 B1
1
R1 oznacza alkil lub
-CH2-CO2R6, w którym R6 oznacza alkil;
polegający na tym, że obejmuje:
etap (a) traktowania związku o wzorze II
OH
I o
II
R— CH— CH2-C— R lub związku o wzorze III
OH 0 I ii i
R— C— CH2-CH— R 1
II
III 1 w którym R i R są zdefiniowane jak przedstawiono powyżej, trialkiloborowodorem lub dialkiloalkoksyborowodorem lub mieszaniną trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru w rozpuszczalniku;
etap (b) dodania wodorku metalu alkalicznego w temperaturze około -110°C do około -50°C; etap (c) zatężania mieszaniny reakcyjnej przez destylację z uzyskaniem związku o wzorze I i destylatu zawierającego gatunki alkiloborowodorów i
PL 193 678 B1 etap (d) traktowania dodatkowego związku o wzorze II lub III destylatem z etapu (c) zawierającym odzyskane gatunki alkiloborowodorów i powtórzenie etapów (b) i (c) gdy jest to pożądane z uzyskaniem dodatkowego związku o wzorze I.
Korzystnie jako trialkiloborowodór w etapie (a) stosuje się trietyloborowodór.
Korzystnie jako dialkiloalkoksyborowodór w etapie (a) stosuje się dietylometoksyborowodór.
Korzystnie w etapie (a) stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z tetrahydrofuranu, metanolu i mieszaniny tetrahydrofuranu i metanolu.
Korzystnie destylacją w etapie (c) jest destylacja próżniowa.
Korzystnie jako PG stosuje się benzyl.
Korzystnie jako wodorek metalu alkalicznego stosuje się borowodorek sodu.
Korzystnie wytwarza się związek o wzorze I, którym jest [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Korzystnie wytwarza się związek o wzorze Ia
PF-QH4
c=o
NH c6h5 la w którym R6 oznacza alkil.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze I
OH OH
R—CH—CH2-CH—R1 w którym R oznacza alkil,
NC-CH2-,
PG-O-CH2-, w którym PG oznacza grupę ochronną,
I
PL 193 678 B1
2 w którym R2 oznacza (H3C)2CH-lub grupę cyklopropylową,
w którym R3 oznacza C6H5, (H3C)2-N- lub (H3C)2CH- i R4 oznacza wodór,
H3C-O-CH2-,
H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- lub
H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-,
CH(OH)-CH=CH-,
PL 193 678 B1
R6 oznacza wodór lub CH3, R7 oznacza wodór lub CH3, R8 oznacza wodór,
OH,
CH3 lub
H5C6-NHCO-O- i
R9 oznacza wodór lub CH3,
PL 193 678 B1
1
R1 oznacza alkil lub
-CH2-CO2R6, w którym R6 oznacza alkil;
polegający na tym, że obejmuje:
etap (a) traktowania związku o wzorze II
II lub związku o wzorze III
OH
I
R—C—CH2-CH—R 1
III 1 w którym R i R są zdefiniowane jak przedstawiono powyżej synergiczną kombinacją trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru w rozpuszczalniku i etap (b) dodania wodorku metalu alkalicznego w temperaturze około -110°C do około -50°C z uzyskaniem związku o wzorze I.
Korzystnie jako trialkiloborowodór w etapie (a) stosuje się trietyloborowodór.
Korzystnie jako dialkiloalkoksyborowodór w etapie (a) stosuje się dietylometoksyborowodór.
Korzystnie w etapie (a) stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z tetrahydrofuranu, metanolu i mieszaniny tetrahydrofuranu i metanolu.
Korzystnie jako PG stosuje się benzyl.
PL 193 678 B1
Korzystnie jako wodorek metalu alkalicznego Korzystnie wytwarza się związek o wzorze I,
-3,5-dihydroksyheksanian.
Korzystnie wytwarza się związek o wzorze la stosuje się borowodorek sodu.
którym jest [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-
w którym R6 oznacza alkil.
Przedmiot wynalazku stanowi również synergiczna kombinacja zawierająca trialkiloborowodór i dialkiloalkoksyborowodór, charakteryzująca się tym, że kombinacja jest selektywna w redukcji beta-hydroksyketonu do cis-1,3-diolu.
Przedmiotem wynalazku jest także synergiczna kombinacja, charakteryzująca się tym, że zawiera około 1% do 99% wagowych trialkiloborowodoru i około 99% do 1% wagowego dialkiloalkoksyborowodoru.
Korzystnie jako trialkiloborowodór kombinacja zawiera trietyloborowodór oraz jako dialkiloalkoksyborowodor zawiera dietylometoksyborowodór.
Przedmiot wynalazku stanowi również synergiczna kombinacja, charakteryzująca się tym, że zawiera około 90% wagowych trialkiloborowodoru i 10% wagowych dialkiloalkoksyborowodoru.
Korzystnie jako trialkiloborowodór kombinacja zawiera trietyloborowodór oraz jako dialkiloalkoksyborowodór zawiera dietylometoksyborowodór.
Wynalazek dotyczy również zastosowania synergicznej kombinacji zawierającej trialkiloborowodór i dialkiloalkoksyborowodór w selektywnej redukcji beta-hydroksyketonu do cis-1,3-diolu.
Korzystnie kombinacja zawiera około 1% do 99% wagowych trialkiloborowodoru i około 99% do 1% wagowego dialkiloalkoksyborowodoru.
Korzystnie kombinacja zawiera około 90% wagowych trialkiloborowodoru i 10% wagowych dialkiloalkoksyborowodoru.
Korzystnie kombinacja zawiera trietyloborowodór i dietylometoksyborowodór.
W niniejszym opisie termin „alkil oznacza prostą lub rozgałęzioną resztę węglowodorową o 1 do 10 atomów węgla, która obejmuje, na przykład, metyl, etyl, n-butyl, izopropyl, n-butyl, drugorzędowy butyl, izobutyl, trzeciorzędowy butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl i tym podobne.
„PG oznacza grupę ochronną stosowaną w celu ochrony reszty alkoholowej, taką jak na przykład benzyl lub tym podobne. Dodatkowe przykłady grup ochronnych dla reszty alkoholowej ujawniono w Rozdziale 2 w Greene T.W. „Grupy ochronne w syntezie organicznej, John Wiley & Sons, Inc., 1981.
„Metal alkaliczny jest metalem z Grupy IA układu okresowego pierwiastków i obejmuje, na przykład, lit, sód, potas i tym podobne.
„Metal ziem alkalicznych jest metalem z Grupy IIA układu okresowego pierwiastków i obejmuje, na przykład, wapń, bar, stront i tym podobne.
„Wodorek metalu alkalicznego obejmuje, na przykład, borowodorek sodu, borowodorek cynku, borowodorek litu, wodorek litowo-glinowy i tym podobne.
„Gatunki alkiloborowodorów oznacza mono-, di- lub trialkiloborowodór, gdzie mono lub dialkyloborowodór jest dodatkowo podstawiony przez grupę wodorkową lub alkoksy opisane poniżej lub dimeryczne gatunki alkiloborowodorów.
„Alkoksy oznacza grupę O-alkilową, opisaną powyżej dla grupy alkilowej.
PL 193 678 B1
Jak opisano poprzednio związki o wzorze I są użyteczne albo jako inhibitory enzymu reduktazy
A 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu (reduktaza HMG-CoA) albo jako związki pośrednie do wytwarzania inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
Zatem, sposób według wynalazku można stosować do wytwarzania różnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA zawierających resztę cis-1,3-diolową. Na przykład, stosując sposób według wynalazku można otrzymać atorwastatynę ujawnioną i opisaną w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 4,681,893 i 5,273,995; fluwastatynę ujawnioną i opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,354,772; berwastatynę ujawnioną i opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,082,859, ceriwastatynę ujawnioną i opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,177,080; NK-LO4 ujawniony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,011,930; dalwastatynę ujawnioną i opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,863,957; glenwastatynę ujawnioną i opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,925,852; ester metylowy kwasu erytro-7-[5-(2,2-dimetylobutyryloksymetylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,6-diizopropylopirydyno-3-ilo]-3,5-dihydroksy-6(E)-heptenowego ujawniony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,006,530, 5,169,857 i 5,401,746; ester metylowy kwasu 7,7'-(2-(dimetyloamino)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-pirydyno-3,5-diilo]bis [erytro-(E)-3,5-dihydroksy-6-heptenowego ujawniony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,145,857; sól sodową kwasu 7-[6-cyklopropylo-4-(4-fluorofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirymidyno-5-ilo)-3,5-dihydroksy-6(E)-heptenowego ujawnioną i opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,026,708; d-lakton kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-2-izopropylochinolino-3-ilo]-3,5-dihydroksy-6-heptenowego ujawniony i opisany w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 5,011,930, 5,102,888 i 5,185,328; trans- (E)-6-[2-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-6,6-dimetylo-4-(N-fenylo-karbamoil-oksy)-1-cykloheksenylo]winylo]-4-hydroksytetrahydropirano-2-on ujawniony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,001,144; sól sodową kwasu erytro-(E)-7-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-4,4,6,6-tetrametylo-1-cyklohekseno-1-ilo]-3,5-dihydroksy-6-heptenowego ujawnioną i opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,863,957; (E)-trans-6-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-hydroksy-6,6-dimetylo-1-cykloheksenylo]winylo]-4-hydroksytetrahydropirano-2-on ujawniony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,900,754; etylo E-(3R,5S)-7-[4'-fluoro-3,3',5-trimetylo(1,1')bi-fenylo-2-ilo]-3,5-dihydroksy-6-heptenian ujawniony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,567,289; kwas 3(R),5(S)-dihydroksy-7-[4-(4-fluorofenylo)-1-izopropylo-3-fenylo-7H-pirazolo-5-ilo]-hept-6(E)-enowy ujawniony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,613,610 i (3R,5S)-BMY-21950 ujawniony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,897,490. Wszystkie powyżej podane opisy patentowe włączono do niniejszego opisu jako odniesienie.
Sposób według wynalazku w pierwszym aspekcie jest ulepszonym, ekonomicznym, wykonalnym w sensie handlowym sposobem wytwarzania związku o wzorze I. Sposób według wynalazku w pierwszym aspekcie przedstawiono na Schemacie I.
Tak więc związek o wzorze II, w którym R oznacza alkil, NC-CH2-,
PG-O-CH2-, w którym PG oznacza grupę ochronną,
PL 193 678 B1
2 w którym R2 oznacza (H3C)2CH- lub grupę cyklopropylową,
3 w którym R3 oznacza C6H5 (H3C)2CH- i R4 oznacza wodór, H3C-O-CH2-, (H3C)2-N- lub
H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- lub H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-,
CH(OH)-CH=CH-,
PL 193 678 B1
R6 oznacza wodór lub CH3, R7 oznacza wodór lub CH3, R8 oznacza wodór,
OH,
CH3 lub
H5C6-NHCO-O- i R9 oznacza wodór lub CH3,
PL 193 678 B1
1
R oznacza alkil lub
-CH2-CO2R6, w którym R6 oznacza alkil;
lub związek o wzorze III, w którym R i R1 są zdefiniowane jak przedstawiono powyżej, traktuje się za pomocą równoważnika około 0,1 do około 2,0 cząsteczki trialkiloborowodoru, takiego jak na przykład, trietyloborowodór, tripropyloborowodór, tri n-butyloborowodór, tri sec-butyloborowodór i tym podobne lub dialkiloalkoksyborowodoru, takiego jak na przykład, dimetylometoksyborowodór, dimetyloetoksyborowodór, dimetyloizopropoksyborowodór, dietylometoksyborowodór, dietyloetoksyborowodór, dietyloizopropoksyborowodór, diizopropylometoksyborowodór, diizopropyloetoksyborowodór, diizopropyloizopropoksyborowodór i tym podobne lub mieszanina trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru jak opisano poprzednio, a następnie poddaje stereoselektywnej redukcji za pomocą równoważnika około 1 cząsteczki wodorku metalu alkalicznego, takiego jak na przykład, borowodorek sodu, borowodorek cynku, borowodorek litu, wodorek litowo-glinowy i tym podobne; w rozpuszczalniku, takim jak węglowodór, na przykład, heksan, toluen, cykloheksan i tym podobne; alkanol, na przykład metanol, etanol, izopropanol i tym podobne; lub eter, na przykład eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, triglyme (eter dimetylowy glikolu trietylenowego) i tym podobne lub ich mieszaniny w temperaturze około -110°C do około -50°C w celu otrzymania po zatężeniu za pomocą destylacji związku o wzorze I. Dodatkowy związek o wzorze II lub III traktuje się następnie destylatem otrzymanym za pomocą destylacji próżniowej z pierwszej serii, po której następuje stereoselektywna redukcja prowadzona jak opisano powyżej w celu otrzymania drugiej partii związku o wzorze I. Tak więc, odzyskane ilości gatunków alkiloborowodorów można stosować do przekształcania dodatkowych ilości związku o wzorze II lub III w związek o wzorze I. Tę procedurę stosującą odzyskane gatunki alkiloborowodorów można powtarzać w razie potrzeby w celu otrzymania dodatkowych ilości związku o wzorze I.
Korzystnie reakcję prowadzi się z równoważnikami około 1,2 do około 0,8 cząsteczki trietyloborowodoru lub dietylometoksyborowodoru lub mieszaniny trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru, jak przedstawiono poprzednio w rozpuszczalniku, korzystnie mieszaninie tetrahydrofuranu i metanolu w stosunku około 8 objętości tetrahydrofuranu do jednej objętości metanolu. Po tym następuje
PL 193 678 B1 dodanie równoważnika około jednej cząsteczki borowodorku sodu w około -110°C do około -50°C, korzystnie w -80°C, po czym następuje mieszanie w ciągu około 30 minut do około 3 godzin. W tych korzystnych warunkach powstaje więcej niż 90% związku o wzorze I w pożądanej stereochemicznej konformacji.
Korzystnie niniejszy sposób stosuje się do wytwarzania [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanianu, który stosuje się jako związek pośredni w wytwarzaniu atorwastatyny. Wiadomo, że związki o wzorze II lub III wytwarza się albo też można je wytworzyć za pomocą sposobów znanych w dziedzinie.
Sposób według wynalazku w drugim aspekcie jest ulepszonym, ekonomicznym, wykonalnym w sensie handlowym sposobem wytwarzania związku o wzorze I, przedstawionym poprzednio na Schemacie I.
W tym aspekcie twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że kombinacja trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru nieoczekiwanie jest synergiczna w selektywnym otrzymywaniu pożądanego cis-1,3-diolu nad niepożądanym trans-1,3-diolem w porównaniu ze stosowaniem samego trialkiloborowodoru lub dialkiloalkoksyborowodoru. Synergiczna kombinacja zawiera około 1% do 99% wagowych trialkiloborowodoru i około 99% do 1% wagowego dialkiloalkoksyborowodoru; korzystnie kombinacja około 90% wagowych trialkiloborowodoru i 10% wagowych dialkiloalkoksyborowodoru. Ta synergiczna kombinacja jest szczególnie korzystna, ponieważ nie wymaga czasu mieszania gatunków alkiloborowodoru z hydroksyketonem w temperaturze otoczenia przed redukcją. Warunki i rozpuszczalniki przy prowadzeniu reakcji z synergiczną kombinacją trialkiloborowodoru i dialkiloborowodoru opisano powyżej.
Tak więc, na przykład, w wytwarzaniu [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanianu, gdy nie stosuje się wstępnego mieszania, trietyloborowodór daje mieszaninę 5 do 10:1 (cis:trans). Gdy zamiast trietyloborowodoru zastosuje się dietylometoksyborowodór otrzymuje się mieszaninę 5 do 10:1 (cis:trans). Gdy zastosuje się kombinację 10% wagowych dietylometoksyborowodoru i 90% wagowych trietyloborowodoru, zazwyczaj otrzymuje się mieszaninę o stosunku większym niż 30:1 (cis:trans). Tego synergicznego efektu połączenia dialkiloalkoksyborowodoru i trialkiloborowodoru nie można było przewidzieć bazując na odczynniku zastosowanym pojedynczo lub precedensach przedstawionych w literaturze.
Następujące przykłady ilustrują niniejsze sposoby i ukazują użyteczność w wytwarzaniu (4R-cis)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, który jest związkiem pośrednim wytwarzanym z 1,3-diolu, który można przekształcić w atorwastatynę kwas ([R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)-karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowy, sól wapniowa (2:1) (Postać krystaliczna I), który jest użyteczny jako środek hipolipidemiczny i hipocholesterolemiczny.
P r z y k ł a d 1 (4R-cis)1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octan
Etap (1) Wytwarzanie 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian
Do naczynia zawierającego 265 kg 16,8% n-butylolitu dodaje się mieszaninę 80 kg diizopropyloaminy w 80 l tetrahydrofuranu, utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Roztwór oziębia się do -55°C i dodaje się 85 kg octanu tertbutylu, utrzymując temperaturę -50° ± 5°C. Następnie dodaje się roztwór 25 kg estru etylowego kwasu R 4-cyjano-3-hydroksybutanowego w 55 l tetrahydrofuranu, a temperaturę podnosi się do -20°C w ciągu przynajmniej 20 minut. Następnie roztwór oziębia się przez przeniesienie do wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną oddziela się i wodną warstwę reekstrahuje się za pomocą octanu etylu. Połączone warstwy organiczne zatęża się za pomocą destylacji próżniowej w celu otrzymania surowego 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanianu.
Etap (2) Wytwarzanie [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanianu
Sposób A: Stosowanie trietyloborowodoru.
Etap (a)
Surowy 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian (około 150 moli) z Etapu (1) rozpuszcza się w 325 l tetrahydrofuranu zawierającego około 20 kg trietyloborowodoru, miesza się w ciągu około 2 godzin w temperaturze pokojowej, chłodzi się do -75°C ± 20°C i rozcieńcza za pomocą 25 l metanolu i 8 kg kwasu octowego. Wolno dodaje się borowodorek sodu (8 kg) jako roztwór w metanolu i wodny roztwór wodorotlenku sodu. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 0°C ± 25°C. Mieszaninę reakcyjną ewentualnie oziębia się przez dodanie 3 kg kwasu octowego i 10 l
PL 193 678 B1 metanolu oraz zatęża za pomocą destylacji próżniowej, zbierając destylat. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i kwasie octowym, ewentualnie rozcieńcza wodą oraz zatęża za pomocą destylacji próżniowej, trzymając ten destylat osobno od pierwszego destylatu. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i octanu etylu oraz oddziela się warstwę wodną. Warstwę organiczną zatęża się za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i kwasie octowym i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej otrzymując surowy [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Stosunek cis:trans wyniósł około 30:1 zmierzony po konwersji do (4R-cis i trans)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, zgodnie z procedurą opisaną w niniejszym opisie w Etapie 3.
Etap (b) Ponowne zastosowanie odzyskanego trietyloborowodoru
Surowy 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian (około 150 moli) z etapu (1) rozpuszcza się w pierwszym destylacie z Etapu (a) razem z 50 l tetrahydrofuranu, chłodzi się do -75°C ± 20°C i ewentualnie rozcieńcza się za pomocą 25 l metanolu i 10 kg kwasu octowego. Wolno dodaje się borowodorek sodu (8 kg) jako roztwór w metanolu i wodny roztwór wodorotlenku sodu. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 0°C ± 25°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia się przez dodanie 10 kg kwasu octowego i 20 l metanolu oraz zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i kwasie octowym, ewentualnie rozcieńcza wodą oraz zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i octanu etylu oraz oddziela się warstwę wodną. Warstwę organiczną zatęża się za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i kwasie octowym i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej otrzymując surowy [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Stosunek cis:trans wyniósł około 40:1 zmierzony po konwersji do (4R-cis i trans)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, zgodnie z procedurą opisaną w niniejszym opisie w Etapie 3.
Sposób B: Stosowanie trietyloborowodoru
Etap (a)
Surowy 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian (około 130 mmoli) z Etapu (1) rozpuszcza się w 100 ml 1M trietyloborowodoru w THF i 65 ml tetrahydrofuranu, miesza się w ciągu około 2 godzin w temperaturze pokojowej, następnie chłodzi się do -75°C ± 20°C i rozcieńcza za pomocą 25 ml metanolu. Wolno dodaje się borowodorek sodu (6 g) jako roztwór w triglyme (75 ml). Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 20°C do 25°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia się przez dodanie 20 ml metanolu i 8 g kwasu octowego oraz zatęża za pomocą destylacji próżniowej, zbierając destylat. Pozostałość rozcieńcza się za pomocą 100 ml wody i 200 ml octanu etylu, miesza się oraz rozdziela się fazy. Warstwę organiczną zatęża się za pomocą destylacji próżniowej, trzymając ten destylat osobno od pierwszego destylatu. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml metanolu i 10 ml kwasu octowego i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej, otrzymując surowy [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Stosunek cis:trans wyniósł około 20:1 zmierzony po konwersji do (4R-cis i trans)1,1-dimetyloetylo 6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, zgodnie z procedurą opisaną w niniejszym opisie w Etapie 3.
Etap (b) Ponowne zastosowanie odzyskanego trietyloborowodoru
Surowy 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian (około 130 mmoli) z Etapu (1) rozpuszcza się w pierwszym destylacie z mieszaniny powyższego Etapu (a) i chłodzi się do -75°C ± 20°C. Wolno dodaje się borowodorek sodu (6 g) jako roztwór w 75 ml triglyme. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 25°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia się przez dodanie 8 g kwasu octowego (i ewentualnie 20 ml metanolu) i za pomocą destylacji próżniowej, zbierając destylat. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody (100 ml) i octanu etylu (200 ml), warstwy rozdziela się i zatęża się warstwę organiczną za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml metanolu i 10 ml kwasu octowego i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość
PL 193 678 B1 rozpuszcza się w 200 ml metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej otrzymując surowy [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo
6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Stosunek cis-trans wyniósł około 30:1 zmierzony po konwersji do (4R-cis i trans)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, zgodnie z procedurą opisaną w niniejszym opisie w Etapie 3.
Etap (c) Ponowne zastosowanie odzyskanego trietyloborowodoru
Postępując zgodnie z procedurą z poprzedniego Etapu (b) surowy 5R-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian (około 130 mmoli) z Etapu (1) poddaje się reakcji z odzyskanym trietyloborowodorem z Etapu (b) w celu otrzymania surowego [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano3,5-dihydroksyheksanianu.
Stosunek cis:trans wyniósł około 30:1 zmierzony po konwersji do (4R-cis i trans)1,1-dimetyloetylo 6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, zgodnie z procedurą opisaną w niniejszym opisie w Etapie 3.
Sposób C Stosowanie dietylometoksyborowodoru
Etap (a)
Surowy 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian (około 150 mmoli) rozpuszcza się przez dodanie 22 ml dietylometoksyborowodoru i 200 tetrahydrofuranu. Roztwór miesza się w ciągu około 2 godzin w temperaturze pokojowej, chłodzi się do -70° do -75°C i następnie rozcieńcza za pomocą 25 l metanolu. Wolno dodaje się borowodorek sodu (6 g) jako roztwór w triglymie (75 ml) między -65° do -75°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 15°C do 25°C, oziębia się przez dodanie kwasu octowego i zatęża za pomocą destylacji próżniowej, zbierając destylat. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej, trzymając ten destylat i wszystkie następne osobno od pierwszego destylatu. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i octanu etylu, rozdziela się warstwy i zatęża się warstwę organiczną za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i kwasie octowym i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej otrzymując surowy [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Stosunek cis:trans wyniósł około 35:1 zmierzony po konwersji do (4R-cis i trans)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, zgodnie z procedurą opisaną w niniejszym w opisie Etapie 3.
Etap (b) Ponowne zastosowanie odzyskanego dietylometoksyborowodoru
Surowy 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian (około 150 mmoli) rozpuszcza się w pierwszym destylacie z powyższej mieszaniny, miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i chłodzi się do około -70°C. Wolno dodaje się borowodorek sodu (6 g) jako roztwór w 75 ml triglyme między -65°C do -75°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 15°C do 25°C, oziębia się przez dodanie kwasu octowego i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozcieńcza się w metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i octanu etylu, rozdziela się warstwy i zatęża się warstwę organiczną za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i kwasie octowym i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej otrzymując surowy [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Stosunek cis:trans wyniósł około 25:1 zmierzony po konwersji do (4R-cis i trans)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, zgodnie z procedurą opisaną w niniejszym opisie w Etapie 3.
Sposób D Stosowanie mieszaniny dietylometoksyborowodoru i trietyloborowodoru
Etap (a)
Surowy 5R 1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-5-hydroksy-3-oksoheksanian (około 150 moli) rozpuszcza się w 170 ml tetrahydrofuranu. Roztwór chłodzi się do -70° do -75°C i następnie rozcieńcza za pomocą 115 ml 14% trietyloborowodoru w tetrahydrofuranie, 4 ml dietylometoksyborowodoru, 45 ml metanolu i 8 ml kwasu octowego. Wolno dodaje się borowodorek sodu (7 g) jako roztwór w metanolu (65 ml) zawierający 50% wodnego wodorotlenku sodu (3,2 g) między -70° do -75°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 15°C do 25°C, oziębia się przez dodanie kwasu octowego i zatęża za pomocą destylacji próżniowej, zbierając destylat. Pozostałość rozcieńcza się w metanolu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej, trzymając ten destylat i wszystkie następne osobno od pierwszego
PL 193 678 B1 destylatu. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i octanu etylu, rozdziela się warstwy i zatęża się warstwę organiczną za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i kwasie octowym i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej otrzymując surowy [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Stosunek cis:trans wyniósł około >50:1 zmierzony po konwersji do (4R-cis i trans)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu, zgodnie z procedurą opisaną w niniejszym opisie w Etapie 3.
Etap (b) Ponowne zastosowanie mieszaniny odzyskanego trietyloborowodoru i dietylometoksyborowodoru
Postępując zgodnie z procedurą z Etapu (2)(b) opisaną w Sposobie A otrzymuje się [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
Etap (3) Wytwarzanie (4R-cis)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu
Surowy [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5 dihydroksyheksanian (około 150 moli) z Etapu (2) rozcieńcza się za pomocą 100 kg 2,2-dimetoksypropanu i zakwasza za pomocą około 1 l kwasu metanosulfonowego. Reakcję oziębia się przez dodanie wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i zatęża za pomocą destylacji próżniowej. Pozostałość rozcieńcza się za pomocą heksanu i rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną przemywa się wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i ochładza w celu krystalizacji. Produkt zbiera się stosując filtrowanie i przemywa ochłodzonym heksanem, następnie suszy otrzymując 28,5 kg (4R-cis)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu.
P r z y k ł a d 2
Kwas [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowy, sól wapniowa (2:1) (Postać krystaliczna I)
Etap (1) Wytwarzanie (4R-cis)1,1-dimetyloetylo 6-(2-aminoetylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu (4R-cis)-1,1-dimetyloetylo-6-cyjanometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octan (przykład 1) przekształca się w tytułowy związek stosując metodologię ujawnioną w Kolumnie 49, Wierszach 16-43 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 5,003,080.
Etap (2) Wytwarzanie (4R-cis)-1,1-dimetyloetylo 6-[2[2-(fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-ilo]etylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octanu (4R-cis)-1,1-dimetyloetylo 6-(2-aminoetylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octan (przykład 1) przekształca się w tytułowy związek stosując metodologię ujawnioną w kolumnie 49, wierszach 43-60 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 5,003,080.
Etap (3) Wytwarzanie (2R-trans)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pirano-2-ilo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksamidu (4R-cis)-1,1-dimetyloetylo 6-(2-aminoetylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octan przekształca się w tytułowy związek stosując metodologię ujawnioną w kolumnie 50, wierszach 4-30 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 5,003,080.
Etap (4) Kwas [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)-karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowy, sól wapniowa (2:1) (Postać krystaliczna I) (2R-trans)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pirano-2-ilo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksamid przekształca się w tytułowy związek stosując metodologię ujawnioną w równocześnie będącym przedmiotem postępowania patentowego w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych nr 08/945,812.

Claims (26)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania cis-1,3-diolu o wzorze I
    OH OH
    I I
    R— CH— CH2-CH— R1
    PL 193 678 B1 w którym R oznacza alkil,
    NC-CH2-,
    PG-O-CH2-, w którym PG oznacza grupę ochronną, 2 w którym R oznacza (H3C)2CH- lub grupę cyklopropylową, 3 w którym R3 oznacza C6H5, (H3C)2-N- lub (H3C)2CH- i R4 oznacza wodór,
    H3C-O-CH2-,
    H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- lub
    H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-,
    CH(OH)-CH=CH-,
    PL 193 678 B1 6
    R6 oznacza wodór lub CH3, R7 oznacza wodór lub CH3, R8 oznacza wodór,
    OH,
    CH3 lub
    H5C6-NHCO-O- i R9 oznacza wodór lub CH3,
    PL 193 678 B1
    R1 oznacza alkil lub
    -CH2-CO2R6, w którym R6 oznacza alkil; znamienny tym, że obejmuje: etap (a) traktowania związku o wzorze II
    II lub związku o wzorze III
    OH
    O | 11 1 III
    R— C— CH2-CH— R 1 111 w którym R i R1 są zdefiniowane jak przedstawiono powyżej, trialkiloborowodorem lub dialkiloalkoksyborowodorem lub mieszaniną trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru w rozpuszczalniku;
    etap (b) dodania wodorku metalu alkalicznego w temperaturze około -110°C do około -50°C; etap (c) zatężania mieszaniny reakcyjnej przez destylację z uzyskaniem związku o wzorze l i destylatu zawierającego gatunki alkiloborowodorów i etap (d) traktowania dodatkowego związku o wzorze II lub III destylatem z etapu (c) zawierającym odzyskane gatunki alkiloborowodorów i powtórzenie etapów (b) i (c), gdy jest to pożądane, z uzyskaniem dodatkowego związku o wzorze I.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako trialkiloborowodór w etapie (a) stosuje się trietyloborowodór.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dialkiloalkoksyborowodór w etapie (a) stosuje się dietylometoksyborowodór.
    PL 193 678 B1
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a) stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z tetrahydrofuranu, metanolu i mieszaniny tetrahydrofuranu i metanolu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że destylacją w etapie (c) jest destylacja próżniowa.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako PG stosuje się benzyl.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodorek metalu alkalicznego stosuje się borowodorek sodu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze I, którym jest [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksyheksanian.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze Ia w którym R6 oznacza alkil.
  10. 10. Sposób wytwarzania związku o wzorze I
    OH OH
    I I
    R— CH— CH2-CH— R1 w którym R oznacza alkil,
    NC-CH2-,
    PG-O-CH2-, w którym PG oznacza grupę ochronną,
    PL 193 678 B1 w którym R2 oznacza (H3C)2CH- lub grupę cyklopropylową, w którym R3 oznacza C6H5, (H3C)2-Nlub (H3C)2CH- i
    R4 oznacza wodór,
    H3C-O-CH2-,
    H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- lub
    H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-,
    CH(OH)-CH=CH-,
    R6 oznacza wodór lub CH3, R7 oznacza wodór lub CH3,
    PL 193 678 B1
    R8 oznacza wodór,
    OH,
    CH3 lub
    H5C6-NHCO-O- i R9 oznacza wodór lub CH3, 1
    R1 oznacza alkil lub
    -CH2-CO2R6, w którym R6 oznacza alkil; znamienny tym, że obejmuje: etap (a) traktowania związku o wzorze II
    II lub związku o wzorze III
    III 1 w którym R i R są zdefiniowane jak przedstawiono powyżej synergiczną kombinacją trialkiloborowodoru i dialkiloalkoksyborowodoru w rozpuszczalniku i etap (b) dodania wodorku metalu alkalicznego w temperaturze około -110°C do około -50°C z uzyskaniem związku o wzorze I.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako trialkiloborowodór w etapie (a) stosuje się trietyloborowodór.
    PL 193 678 B1
  12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako dialkiloalkoksyborowodór w etapie (a) stosuje się dietylometoksyborowodór.
  13. 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (a) stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z tetrahydrofuranu, metanolu i mieszaniny tetrahydrofuranu i metanolu.
  14. 14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako PG stosuje się benzyl.
  15. 15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako wodorek metalu alkalicznego stosuje się borowodorek sodu.
  16. 16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze I, którym jest [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyloetylo 6-cyjano-3,5-dihydroksy-heksanian.
  17. 17. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze Ia w którym R6 oznacza alkil.
  18. 18. Synergiczna kombinacja zawierająca trialkiloborowodór i dialkiloalkoksyborowodór, znamienna tym, że kombinacja jest selektywna w redukcji beta-hydroksyketonu do cis-1,3-diolu.
  19. 19. Synergiczna kombinacja, znamienna tym, że zawiera około 1% do 99% wagowych trialkiloborowodoru i około 99% do 1% wagowego dialkiloalkoksyborowodoru.
  20. 20. Synergiczna kombinacja według zastrz. 19, znamienna tym, że jako trialkiloborowodór zawiera trietyloborowodór oraz jako dialkiloalkoksyborowodór zawiera dietylometoksyborowodór.
  21. 21. Synergiczna kombinacja, znamienna tym, że zawiera około 90% wagowych trialkiloborowodoru i 10% wagowych dialkiloalkoksyborowodoru.
  22. 22. Synergiczna kombinacja według zastrz. 21, znamienna tym, że jako trialkiloborowodór zawiera trietyloborowodór oraz jako dialkiloalkoksyborowodór zawiera dietylometoksyborowodór.
  23. 23. Zastosowanie synergicznej kombinacji zawierającej trialkiloborowodór i dialkiloalkoksyborowodór w selektywnej redukcji beta-hydroksyketonu do cis-1,3-diolu.
  24. 24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że kombinacja zawiera około 1% do 99% wagowych trialkiloborowodoru i około 99% do 1% wagowego dialkiloalkoksyborowodoru.
  25. 25. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że kombinacja zawiera około 90% wagowych trialkiloborowodoru i 10% wagowych dialkiloalkoksyborowodoru.
  26. 26. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że kombinacja zawiera trietyloborowodór i dietylometoksyborowodór.
PL98341294A 1997-12-19 1998-12-02 Sposób wytwarzania cis-1,3-diolu, synergiczna kombinacja oraz zastosowanie synergicznej kombinacji PL193678B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6819397P 1997-12-19 1997-12-19
PCT/US1998/025493 WO1999032434A1 (en) 1997-12-19 1998-12-02 Process for the synthesis of 1,3-diols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341294A1 PL341294A1 (en) 2001-04-09
PL193678B1 true PL193678B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=22081016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98341294A PL193678B1 (pl) 1997-12-19 1998-12-02 Sposób wytwarzania cis-1,3-diolu, synergiczna kombinacja oraz zastosowanie synergicznej kombinacji

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6433213B1 (pl)
EP (1) EP1054860B1 (pl)
JP (1) JP2001526256A (pl)
KR (2) KR100681366B1 (pl)
AR (1) AR014943A1 (pl)
AT (1) ATE360608T1 (pl)
AU (1) AU755543B2 (pl)
BR (1) BR9813760A (pl)
CA (1) CA2305618C (pl)
CO (1) CO4990941A1 (pl)
CU (1) CU22939A3 (pl)
CY (1) CY1106612T1 (pl)
DE (1) DE69837681T2 (pl)
DK (1) DK1054860T3 (pl)
ES (1) ES2284219T3 (pl)
GT (2) GT199800197AA (pl)
HN (1) HN1998000187A (pl)
HU (1) HUP0100252A3 (pl)
IL (1) IL135562A (pl)
IS (1) IS5447A (pl)
MY (1) MY118726A (pl)
NO (1) NO20003139L (pl)
NZ (1) NZ504346A (pl)
PA (1) PA8464901A1 (pl)
PE (1) PE20000136A1 (pl)
PL (1) PL193678B1 (pl)
PT (1) PT1054860E (pl)
SV (1) SV1998000153A (pl)
TW (1) TW444000B (pl)
WO (1) WO1999032434A1 (pl)
ZA (1) ZA9811586B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE309985T1 (de) 1999-12-17 2005-12-15 Pfizer Science & Tech Ltd Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form
WO2001044181A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) * 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
UA76984C2 (en) 2001-04-05 2006-10-16 Nissan Chemical Ind Ltd A method for preparing a 7-qunolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
MXPA03012045A (es) * 2001-07-06 2004-03-29 Teva Pharma Proceso para preparar derivados del acido 7-amino sin 3,5-dihidroxi heptanoico a traves de derivados del acido 6-ciano sin 3,5-dihidroxi hexanoico.
SK792004A3 (sk) 2001-07-06 2005-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Syntéza a medziprodukty derivátov 3,5-dihydroxyheptánovej kyseliny
GB0211715D0 (en) 2002-05-22 2002-07-03 Phoenix Chemicals Ltd Process
WO2003106415A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
AU2003258187A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Codexis, Inc. Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives
ES2323366T3 (es) * 2003-04-22 2009-07-14 Biocon Limited Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres.
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
MXPA06001719A (es) * 2003-08-11 2006-05-19 Codexis Inc Polipeptidos de glucosa deshidrogenasa mejorados, y polinucleotidos relacionados.
US7541171B2 (en) * 2003-08-11 2009-06-02 Codexis, Inc. Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides
AU2004266100A1 (en) * 2003-08-11 2005-03-03 Codexis, Inc. Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives and vicinal cyano, hydroxy substituted carboxylic acid esters
US7824898B2 (en) * 2003-08-11 2010-11-02 Codexis, Inc. Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides
US7588928B2 (en) * 2003-08-11 2009-09-15 Codexis, Inc. Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides
EP1654354A1 (en) * 2003-08-11 2006-05-10 Codexis, Inc. Improved ketoreductase polypeptides and related polynucleotides
MXPA06003003A (es) * 2003-09-17 2006-06-23 Warner Lambert Co Formas cristalinas de acido [r-(r*, r*)]-2-(4- fluorofenil)-(, (-dihidroxi -5-(1- metiletil)-3 -fenil-4 -[(fenilamino) -carbonil]- 1h-pirrol -1-heptanoico.
WO2005026107A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
KR20060135712A (ko) * 2003-12-24 2006-12-29 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조방법
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
KR100829268B1 (ko) * 2004-04-16 2008-05-13 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법
JP2007536373A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
CA2573969C (en) * 2004-07-16 2014-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
CA2701710C (en) 2004-07-20 2013-08-27 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
KR20070067175A (ko) 2004-10-28 2007-06-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 무정형 아토르바스타틴 형성 방법
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
WO2007029216A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
US9217164B2 (en) 2007-03-01 2015-12-22 Basf Enzymes Llc Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
WO2009137691A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 The Scripps Research Institute 1,3-diol synthesis via controlled, radical-mediated c-h functionalization
SG172231A1 (en) 2008-12-18 2011-07-28 Codexis Inc Recombinant halohydrin dehalogenase polypeptides
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
US9273158B2 (en) 2011-05-16 2016-03-01 The Regents Of The University Of California Methods for production of hydrocarbons and oxygen-containing hyrdrocarbons
US20140335179A1 (en) 2011-07-01 2014-11-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN108033899B (zh) * 2017-12-06 2020-04-10 浙江科技学院 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法
CN111978286A (zh) * 2020-08-21 2020-11-24 江苏万年长药业有限公司 一种制备ats-8的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR64043B (en) 1977-10-01 1980-01-19 Expansia Sa Borane complexes
DE2912708A1 (de) 1979-03-30 1980-10-09 Basf Ag Datenspeichersystem und magnetscheiben dafuer
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4645854A (en) * 1985-04-25 1987-02-24 Merck & Co., Inc. Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FR2642065B1 (fr) * 1989-01-24 1991-05-24 Lipha Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
US5039802A (en) 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5218138A (en) * 1992-09-02 1993-06-08 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stereoselective reduction of 3-hydroxyket-1-ones to 1,3-syn-dihydroxylated compounds
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
DE69837681D1 (de) 2007-06-06
US6433213B1 (en) 2002-08-13
CA2305618A1 (en) 1999-07-01
PA8464901A1 (es) 2000-05-24
GT199800197A (es) 2000-06-06
US20050197500A1 (en) 2005-09-08
HUP0100252A3 (en) 2002-12-28
KR100681366B1 (ko) 2007-02-12
NO20003139D0 (no) 2000-06-16
TW444000B (en) 2001-07-01
KR20010033315A (ko) 2001-04-25
CU22939A3 (es) 2004-04-13
HN1998000187A (es) 1999-10-22
DE69837681T2 (de) 2008-01-10
GT199800197AA (es) 2000-06-06
AR014943A1 (es) 2001-04-11
HUP0100252A1 (hu) 2001-07-30
PE20000136A1 (es) 2000-03-11
CY1106612T1 (el) 2012-01-25
ES2284219T3 (es) 2007-11-01
CA2305618C (en) 2004-08-17
BR9813760A (pt) 2000-10-03
US7232915B2 (en) 2007-06-19
IL135562A (en) 2005-08-31
WO1999032434A1 (en) 1999-07-01
AU1707499A (en) 1999-07-12
AU755543B2 (en) 2002-12-12
US20020161021A1 (en) 2002-10-31
PT1054860E (pt) 2007-06-22
EP1054860A1 (en) 2000-11-29
EP1054860B1 (en) 2007-04-25
US20040006231A1 (en) 2004-01-08
ATE360608T1 (de) 2007-05-15
PL341294A1 (en) 2001-04-09
SV1998000153A (es) 1999-09-30
KR100668575B1 (ko) 2007-01-17
MY118726A (en) 2005-01-31
KR20060080941A (ko) 2006-07-11
CO4990941A1 (es) 2000-12-26
DK1054860T3 (da) 2007-07-02
IL135562A0 (en) 2001-05-20
IS5447A (is) 2000-04-14
US6962994B2 (en) 2005-11-08
NZ504346A (en) 2001-11-30
JP2001526256A (ja) 2001-12-18
ZA9811586B (en) 1999-06-17
US6596879B2 (en) 2003-07-22
NO20003139L (no) 2000-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193678B1 (pl) Sposób wytwarzania cis-1,3-diolu, synergiczna kombinacja oraz zastosowanie synergicznej kombinacji
EP1351963B1 (en) A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds
EP0680963B1 (en) (Hydroxyphenylamino)carbonyl pyrroles
US5470981A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
EP0643689B1 (en) Improved process for the synthesis of (5r)-1,1-dimethylethyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
JP3506336B2 (ja) 〔Ｒ−（Ｒ▲＊▼，Ｒ▲＊▼）〕−２−（４−フルオロフエニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フエニル−４−〔（フエニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘブタン酸、そのラクトン体およびその塩
EP2024341B1 (en) Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2526099A2 (en) Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
MXPA00003711A (en) Process for the synthesis of 1,3-diols
WO2006090256A1 (en) Process for the preparation of n-methyl anilino acrolein
Lee et al. An efficient method for the large-scale synthesis of atorvastatin calcium
WO2010069593A1 (en) Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
EP1631533B1 (en) Novel process for stereoselective reduction of beta-ketoesters
KR20120059148A (ko) 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법
EP1817027A2 (en) Process for preparating enantiomerically pure fluvastatin sodium and a novel polymorphic form thereof

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091202