DE69837681T2 - Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-1,3-Diolen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung und anschließende Rückgewinnung und Wiederverwendung von einem Trialkylboran oder Dialkylalkoxyboran oder einem Gemisch von einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran bei der Reduktion eines beta-Hydroxy-ketons zur Bildung eines cis-1,3-Diols. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer synergistischen Kombination von einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran bei der Reduktion eines beta-Hydroxy-ketons zur Bildung eines cis-1,3-Diols.
  • Die Verwendung von Trialkylboranen oder Dialkylalkoxyboranen bei der stereoselektiven Reduktion von 1,3-Ketoalkoholen zu den entsprechenden syn-1,3-Diolen ist in der Literatur in breitem Umfang beschrieben. Dieses Verfahren ergab hohe Stereoselektivität ohne die Verwendung von außergewöhnlich schwierigen Bedingungen (P. L. Brower, D. E. Butler, C. F. Deering, T. V. Le, A. Millar, T. N. Nanninga und B. Roth, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 2279; K. Narasaka und F. C. Pai, Tetrahedron, 1984; 40: 2233; K. M. Chen, G. E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic und M. J. Shapiro, Tetrahedron Lett., 1987; 28: 155; K. M. Chen, K. G. Gunderson, G. E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic und M. J. Shapiro, Chem. Lett., 1987: 1923). Es scheint allgemeine Akzeptanz bezüglich der Bildung eines Boratesters aus entweder den Trialkyl- oder Dialkylalkoxyboranen, wobei diese ein cyclisches Chelat bilden sollen, zu bestehen (K. Narasaka und F. C. Pai, Tetrahedron, 1984; 40: 2233; K. M. Chen, G. E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic und M. J. Shapiro, Tetra hedron Lett., 1987; 28: 155; K. M. Chef, K. G. Gunderson, G. E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic und M. J. Shapiro, Chem. Lett., 1987: 1923; siehe beispielsweise I. Paterson, J. G. Cumming und J. D. Smith, Tetrahedron Lett., 1994; 35: 3405). Die axiale Zufuhr eines Hydrids zu dem Komplex führt dann vorwiegend zum syn-Produkt, das zu dem Diol hydrolysiert werden kann. Die Diole werden als Zwischenprodukte zur Herstellung von beispielsweise HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die verwendbare Hypolipidämika und Hypocholesterinämika sind, genutzt. Dies ist ein in breitem Umfang verwendetes Verfahren zur Herstellung derartiger Mittel ( US-Patent 4 645 854 , 5 354 772 , 5 155 251 und 4 970 313 ).
  • Die EP-A-742209 offenbart beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Chinolinmevalonolactons, das die Reduktion eines β-Ketoesters mit einem Metallhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, umfasst. Die Verwendung der Borhydrid-vermittelten Reduktion eines β-Hydroxyketons bei der Herstellung von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren ist in Tet. Lett., 1987, 28 (13), 1385, und Tet. Lett., 1985, 26 (25), 2951, offenbart. Die Borhydrid-vermittelte Reduktion eines β-Hydroxyketons zu dem entsprechenden syn-Diol wird in Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3 (9), 1157, berichtet.
  • Viele Verfahren in der Literatur beschreiben die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs mit Wasserstoffperoxid ( US-Patente 4 645 854 und 4 970 313 ). Dies führt zur Zerstörung der aktiven Alkylboranspezies. Einige Verfahren beschreiben die wiederholte Destillation mit Methanol und einer Säure ( US-Patente 5 354 772 und 5 155 251 ). Dies ergibt auch eine Verdünnung und schließlich Zerstörung der aktiven Alkylboranspezies. Wir ermittelten überraschenderweise und unerwarteterweise, dass durch Durchführen der Reduktion und Aufarbeitung mit einer minimalen Säuremenge und Getrennt halten der Destillatströme das Anfangsdestillat zurückgewonnen und wiederverwendet werden kann, wobei in folgenden Reduktionen eine sehr gute Selektivität erhalten wird.
  • Daher bietet das vorliegende Verfahren deutliche Vorteile gegenüber Verfahren des Standes der Technik. Beispielsweise werden die Kosten von zusätzlichem Alkylboran für jede Charge, bei der der Destillatstrom wiederaufbereitet wird, beseitigt. Ferner müssen Alkylborane, da sie gefährlich sind, vor einer Beseitigung zerstört werden. Das vorliegende Verfahren minimiert dieses kostenaufwändige und zeitaufwändige Verfahren. Darüber hinaus ist es insbesondere überraschend, dass unter Verwendung von zurückgewonnenen Alkylboranen eine sehr gute Selektivität bei den Reduktionen erhalten wird.
  • Schließlich ermittelten wir überraschenderweise und unerwarteterweise, dass eine Kombination von einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran synergistisch im Hinblick auf eine selektive Reduktion eines beta-Hydroxy-ketons zur Bildung eines cis-1,3-Diols wirkt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Entsprechend ist ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    worin R für
    Alkyl,
    NC-CH2-,
    PG-O-CH2-, worin PG eine Schutzgruppe ist,
    Figure 00040001
    worin R2 (H3C)2CH- oder Cyclopropyl ist,
    Figure 00040002
    worin R3 C6H5, (H3C)2N- oder (H3C)2CH- ist und
    R4 Wasserstoff, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- oder H3C-
    O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH- ist,
    Figure 00050001

    R6 Wasserstoff oder CH3 ist,
    R7 Wasserstoff oder CH3 ist,
    R8 Wasserstoff, OH, CH3 oder H5C6-NHCO-O- ist und
    R9 Wasserstoff oder CH3 ist,
    Figure 00060001
    R1 für Alkyl oder -CH2-CO2R6, worin R6 Alkyl ist, steht;
    wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: Stufe (a) Behandeln einer Verbindung der Formel II
    Figure 00070001
    oder einer Verbindung der Formel III
    Figure 00070002
    worin R und R1 wie oben definiert sind, mit einem Trialkylboran oder Dialkylalkoxyboran oder einem Gemisch aus einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran in einem Lösemittel;
    Stufe (b) Zugabe eines Alkalimetallhydrids bei etwa –110 °C bis etwa –50 °C;
    Stufe (c) Konzentrieren des Reaktionsgemischs durch Destillation unter Bildung einer Verbindung der Formel I und eines eine Alkylboranspezies enthaltenden Destillats; und
    Stufe (d) Behandeln weiterer Verbindung der Formel II oder III mit dem Destillat von Stufe (c), das zurückgewonnene Alkylboranspezies enthält, und
    Wiederholen der Stufen (b) und (c) nach Wunsch zur Bildung von weiterer Verbindung der Formel I.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00070003

    worin R für
    Alkyl,
    NC-CH2-,
    PG-O-CH2-, worin PG eine Schutzgruppe ist,
    Figure 00080001
    worin R2 (H3C)2CH- oder Cyclopropyl ist,
    Figure 00080002
    worin R3 C6H5, (H3C)2N- oder (H3C)2CH- ist und
    R4 Wasserstoff, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- oder H3C-
    O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH- ist,
    Figure 00090001

    R6 Wasserstoff oder CH3 ist,
    R7 Wasserstoff oder CH3 ist,
    R8 Wasserstoff, OH, CH3 oder H5C6-NHCO-O- ist und
    R9 Wasserstoff oder CH3 ist,
    Figure 00100001
    R1 für Alkyl oder -CH2-CO2R6, worin R6 Alkyl ist, steht;
    wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
    Stufe (a) Behandeln einer Verbindung der Formel II
    Figure 00110001
    oder einer Verbindung der Formel III
    Figure 00110002
    worin R und R1 wie oben definiert sind, mit einer synergistischen Kombination von einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran in einem Lösemittel; und
    Stufe (b) Zugabe eines Alkalimetallhydrids bei etwa –110 °C bis etwa –50 °C,
    wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine synergistische Kombination, die ein Trialkylboran und ein Dialkylalkoxyboran umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In dieser Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und er umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isoproyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und dgl.
    "PG" bedeutet eine Schutzgruppe, die zum Schützen einer Alkoholeinheit verwendet wird, beispielsweise Benzyl und dgl. Weitere Beispiele für Schutzgruppen für eine Alkoholeinheit sind in Kapitel 2 in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981, offenbart.
    "Alkalimetall" ist ein Metall in der Gruppe IA des Periodensystems und es umfasst beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium und dgl.
    "Erdalkalimetall" ist ein Metall in der Gruppe IIA des Periodensystems und es umfasst beispielsweise Calcium, Barium, Strontium und dgl.
    "Alkalimetallhydrid" umfasst beispielsweise Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dgl.
    "Alkylboranspezies" bedeutet ein Mono-, Di- oder Trialkylboran, wobei das Mono- oder Dialkylboran des weiteren mit Hydrido oder Alkoxy gemäß der im folgenden angegebenen Definition substituiert ist, oder eine dimere Alkylboranspezies.
    "Alkoxy" bedeutet O-Alkyl gemäß der obigen Definition für Alkyl.
  • Wie zuvor angegeben, sind die Verbindungen der Formel I entweder als Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-Reduktase) verwendbar oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren verwendbar.
  • Daher kann das vorliegende Verfahren zur Herstellung verschiedener HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die eine cis-1,3-Diol-Einheit enthalten, verwendet werden. Beispielsweise können Atorvastatin gemäß der Offenbarung und Beschreibung in den US-Patenten 4 681 893 und 5 273 995 , Fluvastatin gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 5 354 772 , Bervastatin gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 5 082 859 , Cerivastatin gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 5 177 080 , NK-LO4 gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 5 011 930 , Dalvastatin gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 4 863 957 , Glenvastatin gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 4 925 852 , Erythro-7-[5-(2,2-dimethyl-butyryloxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptensäuremethylester gemäß der Offenbarung und Beschreibung in den US-Patenten 5 006 530 , 5 169 857 und 5 401 746 , 7,7'-[2-(Dimethylamino)-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropylpyridin-3,5-diyl]bis[erythro(E)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 5 145 857 , 7-[6-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptensäurenatriumsalz gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 5 026 708 , (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropylchinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-δ-lacton gemäß der Offenbarung und Beschreibung in den US-Patenten 5 011 930 , 5 102 888 und 5 185 328 , trans-(E)-6-[2-[2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-6,6-dimethyl-4-(N-phenyl-carbamoyloxy)-1-cyclohexenyl]vinyl]-4-hydroxytetrahydropyran-2-on gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 5 001 144 , erythro-(E)-7-[2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethyl-1-cyclohexen-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäurenatriumsalz gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 4 863 957 , (E)-trans-6-[2-[2-(4-Fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-hydroxy-6,6-dimethyl-1-cyclohexenyl]vinyl]-4-hydroxytetrahydropyran-2-on gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 4 900 754 , Ethyl-E-(3R,5S)-7-[4'-fluor-3,3',5-trimethyl(1,1')biphenyl-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 4 567 289 , 3(R),5(S)-Diyhdroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-1-isopropyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5- yl]hept-6(E)-ensäure gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 4 613 610 und (3R,5S)-BMY-21950 gemäß der Offenbarung und Beschreibung in US-Patent 4 897 490 unter Verwendung des vorliegenden Verfahrens erhalten werden. Alle der im vorhergehenden genannten US-Patente sind hierin durch Bezug aufgenommen.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist in dessen erstem Aspekt ein verbessertes, ökonomisches und kommerziell durchführbares Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist in dessen erstem Aspekt in Reaktionsschema 1 angegeben. Reaktionsschema 1
    Figure 00140001
  • Danach wird eine Verbindung der Formel II
    worin R für
    Alkyl,
    NC-CH2-,
    PG-O-CH2-, worin PG eine Schutzgruppe ist,
    Figure 00150001
    worin R2 (H3C)2CH- oder Cyclopropyl ist,
    Figure 00150002
    worin R3 C6H5, (H3C)2N- oder (H3C)2CH- ist und
    R4 Wasserstoff, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- oder H3C-
    O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH- ist,
    Figure 00160001

    R6 Wasserstoff oder CH3 ist,
    R7 Wasserstoff oder CH3 ist,
    R8 Wasserstoff, OH, CH3 oder H5C6-NHCO-O- ist und
    R9 Wasserstoff oder CH3 ist,
    Figure 00170001
    R1 für Alkyl oder -CH2-CO2R6, worin R6 Alkyl ist, steht;
    oder eine Verbindung der Formel III, worin R und R1 wie oben definiert sind, mit etwa 0,1 bis etwa 2,0 Moläquivalenten eines Trialkylborans, beispielsweise Triethylboran, Tripropylboran, Tri-n-butylboran, Tri-sek-butylboran und dgl., oder eines Dialkylalkoxyborans, beispielsweise Dimethylmethoxyboran, Dimethylethoxyboran, Dimethylisopropoxyboran, Dimethylmethoxyboran, Diethylethoxyboran, Diethylisopropoxyboran, Diisopropylmethoxyboran, Diisopropylethoxyboran, Diisopropylisopropoxyboran und dgl., oder einem Gemisch von einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran gemäß der vorhergehenden Beschreibung und anschließende stereoselektive Reduktion mit etwa 1 Moläquivalent eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dgl.; in einem Lösemittel, wie einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Toluol, Cyclohexan und dgl.; einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl.; oder einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Triglyme (Triethylenglykoldimethylether) und dgl., oder Gemischen derselben bei einer Temperatur von etwa –110 °C bis etwa –50 °C behandelt, wobei nach Einengen durch Destillation eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Zusätzliche Verbindung der Formel II oder III wird anschließend mit dem Destillat, das durch Vakuumdestillation von dem ersten Durchgang erhalten wurde, behandelt, worauf eine stereoselektive Reduktion folgt, die wie oben beschrieben durchgeführt wurde, wobei eine zweite Charge einer Verbindung der Formel I erhalten wird. Daher können zurückgewonnene Mengen der Alkylboranspezies zur Umwandlung zusätzlicher Mengen einer Verbindung der Formel II oder III zu einer Verbindung der Formel I verwendet werden. Dieses Verfahren unter Verwendung von zurückgewonnener Alkylboranspezies kann nach Wunsch wiederholt werden, um weitere Mengen einer Verbindung der Formel I zu erhalten.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion mit etwa 1,2 bis 0,8 Moläquivalenten Triethylboran oder Diethylmethoxyboran oder von einem Gemisch von einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran gemäß der vorherigen Beschreibung in einem Lösemittel, vorzugsweise einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol, in einem Verhältnis von etwa 8 Volumina Tetrahydrofuran zu einem Volumen Methanol durchgeführt. Darauf folgt die Zugabe von etwa einem Moläquivalent Natriumborhydrid bei etwa –110 °C bis etwa –50 °C, vorzugsweise bei –80 °C und anschließendes Rühren während etwa 30 min bis etwa 3 h. Unter diesen bevorzugten Bedingungen werden mehr als 90 % einer Verbindung der Formel I in der gewünschten stereochemischen Konformation erzeugt.
  • Vorzugsweise wird das vorliegende Verfahren zur Herstellung von [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat verwendet, wobei dieses als Zwischenprodukt zur Herstellung von Atorvastatin verwendet wird. Verbindungen der Formel II oder III sind entweder bekannt oder können durch einschlägig bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist in dessen zweitem Aspekt ein verbessertes, ökonomisches und kommerziell durchführbares Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie zuvor in Reaktionsschema 1 angegeben.
  • In diesem Aspekt der Erfindung ermittelten die Anmelder, dass eine Kombination von einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran überraschenderweise und unerwarteterweise synergistisch im Hinblick auf eine selektive Bildung des gewünschten cis-1,3-Diols gegenüber dem unerwünschten trans-1,3-Diol im Vergleich zur Verwendung von entweder einem Trialkylboran oder einem Dialkylalkoxyboran allein wirkt. Die synergistische Kombination umfasst etwa 1 bis 99 Gew.-% an einem Trialkylboran und etwa 99 bis 1 Gew.-% an einem Dialkylalkoxyboran, vorzugsweise eine Kombination von etwa 90 Gew.-% an einem Trialkylboran und 10 Gew.-% an einem Dialkylalkoxyboran. Diese synergistische Kombination ist von speziellem Vorteil, da sie keine Zeitspanne des Rührens der Alkylboranspezies mit dem Hydroxyketon bei Umgebungstemperatur vor der Reduktion benötigt. Die Bedingungen und Lösemittel zur Durchführung der Reaktion mit einer synergistischen Kombination von einem Trialkylboran und einem Dialkylboran sind wie zuvor oben beschrieben.
  • So ergibt beispielsweise bei der Herstellung von [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat, wenn kein vorheriges Rühren verwendet wird, Triethylboran ein 5 bis 10:1 (cis:trans)-Gemisch. Wenn Diethylmethoxyboran anstelle von Triethylboran verwendet wird, wird ein 5 bis 10:1 (cis:trans)-Gemisch erhalten. Wenn eine Kombination von 10 Gew.-% Diethylmethoxyboran und 90 Gew.-% Triethylboran verwendet wird, wird typischerweise ein Gemisch von größer als 30:1 (cis:trans) erhalten. Diese synergistische Wirkung der Kombination von einem Dialkylalkoxyboran und einem Trialkylboran konnte auf der Basis der Verwendung von jedem Reagens allein oder früherer Literatur nicht vorhergesagt werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Verfahren und der Verwendbarkeit bei der Herstellung von (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat, das ein aus einem 1,3-Diol hergestelltes Zwischenprodukt des vorliegenden Verfahrens ist, das in Atorvastatin ([R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1Hpyrrol-1-heptansäure-calciumsalz (2:1)) (kristalline Form I), das als Hypolipidämikum und Hypocholesterinämikum verwendbar ist, umgewandelt werden kann.
  • BEISPIEL 1
  • (4R,cis)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat
  • Stufe (1): Herstellung von 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat
  • In ein Gefäß, das 265 kg 16,8%-iges n-Butyllithium enthält, wird ein Gemisch von 80 kg Diisopropylamin in 80 l Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur bei weniger als 20 °C gehalten wird. Die Lösung wird auf –55 °C gekühlt und 85 kg tert-Butylacetat werden unter Halten der Temperatur bei –50 °C ± 5 °C zugegeben. Eine Lösung von 25 kg R-4-Cyano-3-hydroxybutansäureethylester in 55 l Tetrahydrofuran wird dann zugegeben und die Temperatur wird sich mindestens 20 min auf –20 °C erwärmen gelassen. Die Lösung wird dann durch Übertragung in wässrige Salzsäure gequencht. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat erhalten wird.
  • Stufe (2): Herstellung von [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat
  • Verfahren A: Verwendung von Triethylboran
  • Stufe (a):
  • Rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (etwa 150 mol) von Stufe (1) wird in 325 l Tetrahydrofuran, das etwa 20 kg Triethylboran enthält, gelöst, etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf –75 °C ± –20 °C gekühlt und mit 25 l Methanol und 8 kg Essigsäure verdünnt. Natriumborhydrid (8 kg) wird als Lösung in Methanol und wässrigem Natriumhydrid langsam zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C ± 25 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von 3 kg Essigsäure und 10 l Methanol optional gequencht und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei das Destillat gewonnen wird. Der Rückstand wird in Methanol und Essigsäure gelöst, optional mit Wasser verdünnt und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei dieses Destillat von dem ersten getrennt gehalten wird. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Wasser und Ethylacetat gelöst und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol und Essigsäure gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wird.
  • Das cis:trans-Verhältnis betrug etwa 30:1, wobei dieses nach Umwandlung in (4R-cis und trans)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat nach dem hierin in Stufe 3 beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
  • Stufe (b): Wiederverwendung von zurückgewonnenem Triethylboran
  • Rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (etwa 150 mol) von Stufe (1) wird in dem ersten Destillat von Stufe (a) zusammen mit 50 l Tetrahydrofuran gelöst, auf –75 °C ± 20 °C gekühlt, und optional mit 25 l Methanol und 10 kg Essigsäure verdünnt. Natriumborhydrid (8 kg) wird als Lösung in Methanol und wässrigem Natriumhydroxid langsam zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C ± 25 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von 10 kg Essigsäure und 20 ml Methanol gequencht und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol und Essigsäure gelöst, optional mit Wasser verdünnt und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rück stand wird in Methanol gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Wasser und Ethylacetat gelöst und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol und Essigsäure gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wird.
  • Das cis:trans-Verhältnis betrug etwa 40:1, wobei dieses nach Umwandlung in (4R-cis und trans)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat nach dem hierin in Stufe 3 beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
  • Verfahren B: Verwendung von Triethylboran
  • Stufe (a):
  • Rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (etwa 130 mmol) von Stufe (1) wird in 100 ml 1 M Triethylboran in THF und 65 ml Tetrahydrofuran gelöst, etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf –75 °C ± 20 °C gekühlt und mit 25 l Methanol verdünnt. Natriumborhydrid (6 g) als Lösung in Triglyme (75 ml) wird langsam zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 20 °C bis 25 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von 20 ml Methanol und 8 g Essigsäure gequencht und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei das Destillat gewonnen wird. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat verdünnt, gerührt und die Phasen werden getrennt. Die organische Schicht wird durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei dieses Destillat von dem ersten getrennt gehalten wird. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol und 10 ml Essigsäure gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wird.
  • Das cis:trans-Verhältnis betrug etwa 20:1, wobei dieses nach Umwandlung in (4R-cis und trans)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat nach dem hierin in Stufe 3 beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
  • Stufe (b): Wiederverwendung von zurückgewonnenem Triethylboran
  • Rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (etwa 130 mmol) von Stufe (1) wird in dem ersten Destillat von dem obigen Gemisch von Stufe (a) gelöst und auf –75 °C ± 20 °C gekühlt. Natriumborhydrid (6 g) wird als Lösung in 75 ml Triglyme langsam zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 25 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von 8 g Essigsäure (und optional 20 ml Methanol) gequencht und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei das Destillat gewonnen wird. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Wasser (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) gelöst, die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Methanol und 10 ml Essigsäure gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Methanol gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Methanol gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wird.
  • Das cis:trans-Verhältnis betrug etwa 30:1, wobei dieses nach Umwandlung in (4R-cis und trans)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat nach dem hierin in Stufe 3 beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
  • Stufe (c): Wiederverwendung von zurückgewonnenem Triethylboran
  • Nach dem Verfahren der vorherigen Stufe (b) wird rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (etwa 130 mmol) von Stufe (1) mit zurückgewonnenem Triethylboran von Stufe (b) umgesetzt, wobei rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wird.
  • Das cis:trans-Verhältnis betrug etwa 30:1, wobei dieses nach Umwandlung in (4R-cis und trans)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat nach dem hierin in Stufe 3 beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
  • Verfahren C: Verwendung von Diethylmethoxyboran
  • Stufe (a):
  • Rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (etwa 150 mmol) wird durch Zugabe von 22 ml Diethylmethoxyboran und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf –70 °C bis –75 °C gekühlt und ferner mit 25 ml Methanol verdünnt. Natriumborhydrid (6 g) wird als Lösung in Triglyme (75 ml) langsam bei zwischen –65 °C und –75 °C zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 15 °C bis 25 °C erwärmt, durch Zugabe von Essigsäure gequencht und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei dieses Destillat aufbewahrt wird. Der Rückstand wird mit Methanol verdünnt und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei dieses Destillat und alle folgenden von dem ersten getrennt gehalten werden.
  • Der Rückstand wird in einem Gemisch von Wasser und Ethylacetat gelöst, die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol und Essigsäure gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wird.
  • Das cis:trans-Verhältnis betrug etwa 35:1, wobei dieses nach Umwandlung in (4R-cis und trans)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat nach dem hierin in Stufe 3 beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
  • Stufe (b): Wiederverwendung von zurückgewonnenem Diethylmethoxyboran
  • Rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (etwa 150 mmol) wird in dem ersten Destillat von dem obigen Gemisch gelöst, etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt und auf etwa –70 °C gekühlt. Natriumborhydrid (6 g) wird als Lösung in 75 ml Triglyme langsam bei zwischen –65 °C und –75 °C zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 15 °C bis 25 °C erwärmt, durch Zugabe von Essigsäure gequencht und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol verdünnt und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Wasser und Ethylacetat gelöst, die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol und Essigsäure gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wird.
  • Das cis:trans-Verhältnis betrug etwa 25:1, wobei dieses nach Umwandlung in (4R-cis und trans)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat nach dem hierin in Stufe 3 beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
  • Verfahren D: Verwendung von einem Gemisch von Diethylmethoxyboran und Triethylboran
  • Stufe (a):
  • Rohes 5R-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (etwa 150 mmol) wird in 170 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf –70 °C bis 75 °C gekühlt und ferner mit 115 ml von 14 % Triethylboran in Tetrahydrofuran, 4 ml Diethylmethoxyboran, 45 ml Methanol und 8 ml Essigsäure verdünnt. Natriumborhydrid (7 g) wird als Lösung in Methanol (65 ml), die 50 % wässriges Natriumhydroxid (3,2 g) enthält, langsam bei zwischen –70 °C und –75 °C zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 15 °C bis 25 °C erwärmt, durch Zugabe von Essigsäure gequencht und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei das Destillat behalten wird. Der Rückstand wird mit Methanol verdünnt und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei dieses Destillat und alle folgenden von dem ersten getrennt gehalten werden. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Wasser und Ethylacetat gelöst, die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol und Essigsäure gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wird.
  • Das cis:trans-Verhältnis war > 50:1, wobei dieses nach Umwandlung in (4R-cis und trans)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat nach dem hierin in Stufe 3 beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
  • Stufe (b): Wiederverwendung von zurückgewonnenem Gemisch von Triethylboran und Diethylmethoxyboran
  • Nach dem Verfahren in Stufe (2)(b) gemäß der Beschreibung in Verfahren A wird [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten.
  • Stufe (3): Herstellung von (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat
  • Rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat (etwa 150 mol) von Stufe (2) wird mit 100 kg 2,2-Dimethoxypropan verdünnt und mit etwa 1 l Methansulfonsäure angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung gequencht und durch Vakuumdestillation eingeengt. Der Rückstand wird mit 150 l Hexan verdünnt und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zur Kristallisation auf 0 °C ± 10 °C gekühlt. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen und mit gekühltem Hexan gewaschen und dann getrocknet, wobei 28,5 kg (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat erhalten werden.
  • BEISPIEL 2
  • [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H--pyrrol-1-heptansäure-calciumsalz (2:1) (kristalline Form I)
  • Stufe (1): Herstellung von (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat
  • (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat (Beispiel 1) wird in die Titelverbindung unter Verwendung des Verfahrens gemäß der Offenbarung in Spalte 49, Zeilen 16–43 von US-Patent 5 003 080 umgewandelt.
  • Stufe (2): Herstellung von (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-[2-[2-(fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat
  • (4R-cis)-1,1-Dimethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat wird in die Titelverbindung unter Verwendung des Verfahrens gemäß der Offenbarung in Spalte 49, Zeilen 43–60 von US-Patent 5 003 080 umgewandelt.
  • Stufe (3): Herstellung von (2R-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid
  • (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat wird in die Titelverbindung unter Verwendung des Verfahrens gemäß der Offenbarung in Spalte 50, Zeilen 4–30 von US-Patent 5 003 080 umgewandelt.
  • Stufe (4): Herstellung von [R-(R*,R*)]2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-calciumsalz (2:1) (kristalline Form I)
  • (2R-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid wird in die Titelverbindung unter Verwendung des Verfahrens gemäß der Offenbarung in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung 08/945 812 (erteilt als US-B-5 969 156 ) umgewandelt.

Claims (25)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00310001
    worin R für Alkyl, NC-CH2-, PG-O-CH2-, worin PG eine Schutzgruppe ist,
    Figure 00310002
    worin R2 (H3C)2CH- oder Cyclopropyl ist,
    Figure 00320001
    worin R3 C6H5, (H3C)2N- oder (H3C)2CH- ist und R4 Wasserstoff, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- oder H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH- ist,
    Figure 00320002
    Figure 00330001
    R6 Wasserstoff oder CH3 ist, R7 Wasserstoff oder CH3 ist, R8 Wasserstoff, OH, CH3 oder H5C6-NHCO-O- ist und R9 Wasserstoff oder CH3 ist,
    Figure 00330002
    Figure 00340001
    R1 für Alkyl oder -CH2-CO2R6, worin R6 Alkyl ist, steht; wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: Stufe (a) Behandeln einer Verbindung der Formel II
    Figure 00340002
    oder einer Verbindung der Formel III
    Figure 00340003
    worin R und R1 wie oben definiert sind, mit einem Trialkylboran oder Dialkylalkoxyboran oder einem Gemisch aus einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran in einem Lösemittel; Stufe (b) Zugabe eines Alkalimetallhydrids bei etwa –110 °C bis etwa –50 °C; Stufe (c) Konzentrieren des Reaktionsgemischs durch Destillation unter Bildung einer Verbindung der Formel I und eines eine Alkylboranspezies enthaltenden Destillats; und Stufe (d) Behandeln weiterer Verbindung der Formel II oder III mit dem Destillat von Stufe (c), das zurückgewonnene Alkylboranspezies enthält, und Wiederholen der Stufen (b) und (c) nach Wunsch zur Bildung von weiterer Verbindung der Formel I.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Trialkylboran in Stufe (a) Triethylboran ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Dialkylalkoxyboran in Stufe (a) Diethylmethoxyboran ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel in Stufe (a) aus der Gruppe von Tetrahydrofuran, Methanol und einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol ausgewählt ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Destillation in Stufe (c) eine Vakuumdestillation ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei PG Benzyl ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallhydrid Natriumborhydrid ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat.
  9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia
    Figure 00360001
    worin R6 Alkyl ist.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00360002
    worin R für Alkyl, NC-CH2-, PG-O-CH2-, worin PG eine Schutzgruppe ist,
    Figure 00370001
    worin R2 (H3C)2CH- oder Cyclopropyl ist,
    Figure 00370002
    worin R3 C6H5, (H3C)2N- oder (H3C)2CH- ist und R4 Wasserstoff, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2- oder H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH- ist,
    Figure 00380001
    R6 Wasserstoff oder CH3 ist, R7 Wasserstoff oder CH3 ist, R8 Wasserstoff, OH, CH3 oder H5C6-NHCO-O- ist und R9 Wasserstoff oder CH3 ist,
    Figure 00390001
    R1 für Alkyl oder -CH2-CO2R6, worin R6 Alkyl ist, steht; wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: Stufe (a) Behandeln einer Verbindung der Formel II
    Figure 00400001
    oder einer Verbindung der Formel III
    Figure 00400002
    worin R und R1 wie oben definiert sind, mit einer synergistischen Kombination von einem Trialkylboran und einem Dialkylalkoxyboran in einem Lösemittel; und Stufe (b) Zugabe eines Alkalimetallhydrids bei etwa –110 °C bis etwa –50 °C, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Trialkylboran in Stufe (a) Triethylboran ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Dialkylalkoxyboran in Stufe (a) Diethylmethoxyboran ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Lösemittel in Stufe (a) aus der Gruppe von Tetrahydrofuran, Methanol und einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol ausgewählt ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 10, wobei PG Benzyl ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Alkalimetallhydrid Natriumborhydrid ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von [R- (R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat.
  17. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia
    Figure 00410001
    worin R6 Alkyl ist.
  18. Synergistische Kombination, die ein Trialkylboran und ein Dialkylalkoxyboran umfasst.
  19. Synergistische Kombination, die etwa 1 bis 99 Gew.-% an einem Trialkylboran und etwa 99 bis 1 Gew.-% an einem Dialkylalkoxyboran umfasst.
  20. Synergistische Kombination, die etwa 90 Gew.-% an einem Trialkylboran und etwa 10 Gew.-% an einem Dialkylalkoxyboran umfasst.
  21. Synergistische Kombination, die Triethylboran und Diethylmethoxyboran umfasst.
  22. Verfahren der Verwendung einer synergistischen Kombination, die ein Trialkylboran und ein Dialkylalkoxyboran umfasst, zur selektiven Reduktion eines beta- Hydroxyketons zu einem cis-1,3-Diol.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, das etwa 1 bis 99 Gew.-% an einem Trialkylboran und etwa 99 bis 1 Gew.-% an einem Dialkylalkoxyboran umfasst.
  24. Verfahren nach Anspruch 22, das etwa 90 Gew.-% an einem Trialkylboran und etwa 10 Gew.-% an einem Dialkylalkoxyboran umfasst.
  25. Verfahren nach Anspruch 22, das Triethylboran und Diethylmethoxyboran umfasst.
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ZA (1) ZA9811586B (de)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE309985T1 (de) 1999-12-17 2005-12-15 Pfizer Science & Tech Ltd Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form
WO2001044181A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) * 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
UA76984C2 (en) 2001-04-05 2006-10-16 Nissan Chemical Ind Ltd A method for preparing a 7-qunolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
MXPA03012045A (es) * 2001-07-06 2004-03-29 Teva Pharma Proceso para preparar derivados del acido 7-amino sin 3,5-dihidroxi heptanoico a traves de derivados del acido 6-ciano sin 3,5-dihidroxi hexanoico.
SK792004A3 (sk) 2001-07-06 2005-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Syntéza a medziprodukty derivátov 3,5-dihydroxyheptánovej kyseliny
GB0211715D0 (en) 2002-05-22 2002-07-03 Phoenix Chemicals Ltd Process
WO2003106415A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
AU2003258187A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Codexis, Inc. Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives
ES2323366T3 (es) * 2003-04-22 2009-07-14 Biocon Limited Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres.
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
MXPA06001719A (es) * 2003-08-11 2006-05-19 Codexis Inc Polipeptidos de glucosa deshidrogenasa mejorados, y polinucleotidos relacionados.
US7541171B2 (en) * 2003-08-11 2009-06-02 Codexis, Inc. Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides
AU2004266100A1 (en) * 2003-08-11 2005-03-03 Codexis, Inc. Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives and vicinal cyano, hydroxy substituted carboxylic acid esters
US7824898B2 (en) * 2003-08-11 2010-11-02 Codexis, Inc. Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides
US7588928B2 (en) * 2003-08-11 2009-09-15 Codexis, Inc. Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides
EP1654354A1 (de) * 2003-08-11 2006-05-10 Codexis, Inc. Verbesserte ketoreduktase polypeptide und entsprechende polynukleotide
MXPA06003003A (es) * 2003-09-17 2006-06-23 Warner Lambert Co Formas cristalinas de acido [r-(r*, r*)]-2-(4- fluorofenil)-(, (-dihidroxi -5-(1- metiletil)-3 -fenil-4 -[(fenilamino) -carbonil]- 1h-pirrol -1-heptanoico.
WO2005026107A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
KR20060135712A (ko) * 2003-12-24 2006-12-29 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조방법
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
KR100829268B1 (ko) * 2004-04-16 2008-05-13 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법
JP2007536373A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
CA2573969C (en) * 2004-07-16 2014-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
CA2701710C (en) 2004-07-20 2013-08-27 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
KR20070067175A (ko) 2004-10-28 2007-06-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 무정형 아토르바스타틴 형성 방법
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
WO2007029216A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
US9217164B2 (en) 2007-03-01 2015-12-22 Basf Enzymes Llc Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
WO2009137691A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 The Scripps Research Institute 1,3-diol synthesis via controlled, radical-mediated c-h functionalization
SG172231A1 (en) 2008-12-18 2011-07-28 Codexis Inc Recombinant halohydrin dehalogenase polypeptides
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
EP2327682A1 (de) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Verwendung von amphiphilen Verbindungen zur gesteuerten Kristallisation von Statinen und Statin Zwischenprodukte.
US9273158B2 (en) 2011-05-16 2016-03-01 The Regents Of The University Of California Methods for production of hydrocarbons and oxygen-containing hyrdrocarbons
US20140335179A1 (en) 2011-07-01 2014-11-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN108033899B (zh) * 2017-12-06 2020-04-10 浙江科技学院 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法
CN111978286A (zh) * 2020-08-21 2020-11-24 江苏万年长药业有限公司 一种制备ats-8的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR64043B (en) 1977-10-01 1980-01-19 Expansia Sa Borane complexes
DE2912708A1 (de) 1979-03-30 1980-10-09 Basf Ag Datenspeichersystem und magnetscheiben dafuer
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4645854A (en) * 1985-04-25 1987-02-24 Merck & Co., Inc. Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FR2642065B1 (fr) * 1989-01-24 1991-05-24 Lipha Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
US5039802A (en) 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5218138A (en) * 1992-09-02 1993-06-08 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stereoselective reduction of 3-hydroxyket-1-ones to 1,3-syn-dihydroxylated compounds
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
DE69837681D1 (de) 2007-06-06
US6433213B1 (en) 2002-08-13
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GT199800197AA (es) 2000-06-06
AR014943A1 (es) 2001-04-11
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ES2284219T3 (es) 2007-11-01
CA2305618C (en) 2004-08-17
BR9813760A (pt) 2000-10-03
US7232915B2 (en) 2007-06-19
IL135562A (en) 2005-08-31
WO1999032434A1 (en) 1999-07-01
AU1707499A (en) 1999-07-12
AU755543B2 (en) 2002-12-12
US20020161021A1 (en) 2002-10-31
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US6962994B2 (en) 2005-11-08
NZ504346A (en) 2001-11-30
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ZA9811586B (en) 1999-06-17
US6596879B2 (en) 2003-07-22
NO20003139L (no) 2000-06-16

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