DE10002835C1

DE10002835C1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin

Info

Publication number: DE10002835C1
Application number: DE10002835A
Authority: DE
Inventors: Thomas Guethner; Bernhard Graml
Original assignee: SKW Trostberg AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2000-01-24
Filing date: 2000-01-24
Publication date: 2001-12-13
Anticipated expiration: 2020-01-25
Also published as: US20040044209A1; US6841672B2

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin beschrieben, wobei man ein 4,4-Dialkoxy-2-butanon mit einem Formamidinsalz ggf. in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 80 bis 180 DEG C umsetzt. Auf diese Weise kann 4-Methylpyrimidin auf wesentlich einfachere Weise und gleichzeitig in höheren Ausbeuten erhalten werden als dies mittels bekannter Verfahren möglich ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin, welches ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Pharmaka und Pflanzenschutzmitteln darstellt.

Die Herstellung von 4-Methylpyrimidin ist im Prinzip bekannt. Neben mehreren sehr umständlichen indirekten Synthesen aus chlorhaltigen 4-Methylpyrimidinen durch Reduktion sind insbesondere Verfahren, bei denen eine C₄-Komponente mit einer NCN-Komponente umgesetzt wird, zur Herstellung geeignet.

Bredereck et. al. (Org. Synth. Coll. Vol. V, 794, Wiley 1973) beschreiben ein praktikables Verfahren ausgehend von Formamid und 4,4-Dimethoxy- 2-butanon, bei dem 4-Methylpyrimidin in einer Ausbeute von 54 bis 63% erhalten wird. Nachteilig an diesem Verfahren ist jedoch, dass ein sehr großer Überschuss an Formamid (über 6 mol Formamid pro mol 4,4-Dimethoxy-2-butanon) erforderlich ist. Ein Teil dieses Formamids wird im Verlaufe der Reaktion zu Kohlenmonoxid zersetzt, was Handhabungsprobleme aufwirft. Der Rest des Formamids erschwert wegen seiner lösungsvermittelnden Eigenschaften die nachfolgende Extraktion des Produkts aus Wasser. Zudem benötigt die beschriebene Reaktion sehr hohe Temperaturen (180 bis 190°C), was zu einer verstärkten Nebenproduktbildung führt.

Die einzig bekannte alternative Direktsynthese ist die in DE-PS 822 086 beschriebene Umsetzung von Formamidinhydrochlorid mit dem kommerziell nicht erhältlichen 1,1,3,3-Tetramethoxybutan und methanolischem HCl.

Gemäß der JP-OS 08198858 wird die Herstellung von 5-Chlor-4-hydroxy-6- methylpyrimidin durch Umsetzung von Methyl-2-chloracetoacetat mit Formamidinacetat beschrieben. Nachteilig bei diesem Verfahren ist die Tatsache, dass in Gegenwart einer Base (Natriummethylat in Methanol) gearbeitet wird, wodurch diese Herstellungsmethode als umweltbelastend angesehen werden muss.

Ähnlich verhält es sich mit dem Verfahren gemäß JP-OS 49124081. So wird bspw. 1,1-Dimethoxy-3-butanon mit 1-Formamidino-3-alkylpyrazolonen in Gegenwart einer Base (Natriummethylat in Methanol) umgesetzt, wobei dann 1-(4-Methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on in guten Ausbeuten erhalten wird.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfach durchzuführendes Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin zu entwickeln, welches die angeführten Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern aus technisch verfügbaren Rohstoffen bei vergleichsweise milden Reaktionsbedingungen gute Ausbeuten liefert.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass man ein 4,4-Dialkoxy-2-butanon bestehend aus 4,4-Dimethoxy-2-butanon oder 4,4- Diethoxy-2-butanon mit einem Formamidinsalz im Molverhältnis von 1 : 2 bis 2 : 1, ggf. in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels auf Basis von Alkoholen, Estern oder Carbonsäuren, bei Temperaturen von 110 bis 150°C umsetzt und den während der Reaktion entstehenden Alkohol laufend abdestilliert. Es hat sich hierbei überraschenderweise gezeigt, dass man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens 4-Methylpyrimidin auf wesentlich einfachere Weise und gleichzeitig in höheren Ausbeuten erhalten kann, als dies mittels bekannter Verfahren möglich ist.

Beim Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung wird also ein 4,4-Dialkoxy-2-butanon als C₄-Komponente mit einem Formamidinsalz als NCN-Komponente zur Umsetzung gebracht.

Als 4,4-Dialkoxy-2-butanone werden 4,4-Dimethoxy-butanon und 4,4-Diethoxy-2-butanon eingesetzt, wobei das technisch leicht verfügbare 4,4-Dimethoxy-2-butanon als besonders bevorzugt anzusehen ist.

Geeignete Formamidinsalze sind z. B. entsprechende Salze von Carbonsäuren, Halogenwasserstoffsäuren oder Sauerstoffsäuren und insbesondere das Acetat, das Hydrochlorid und das Sulfat. Diese Formamidinsalze sind auf technisch einfache Weise herstellbar, wie z. B. das Formamidinacetat (vgl. DE-OS 38 08 767).

Die Umsetzung dieser beiden Ausgangssubstanzen kann mit oder ohne Löse- oder Verdünnungsmittel (z. B. Alkoholen, Estern oder Carbonsäuren) sowie mit oder ohne Zusatz weiterer Stoffe, wie z. B. Katalysatoren (insbesondere Säuren oder saure Salze), erfolgen. Bevorzugt wird die Reaktion jedoch ohne Lösemittel oder Zusatz weiterer Stoffe durchgeführt.

Das Molverhältnis des 4,4-Dialkoxy-2-butanons zu Formamidinsalzen liegt zwischen 1 : 2 bis 2 : 1, insbesondere zwischen 1,2 : 1 bis 1 : 1,2. Die Ausgangsverbindungen können gemeinsam vorgelegt werden, es ist jedoch ohne Weiteres möglich, eine der beiden Ausgangskomponenten während der Reaktion zuzudosieren.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei Temperaturen von 110 bis 150°C durchgeführt und entstehender Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, wird laufend destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden.

Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise abgekühlt, mit Wasser und einer starken Base, wie z. B. Natronlauge, versetzt und das 4-Methylpyrimidin in bekannter Weise mit einem organischen Lösemittel (wie z. B. t-Butylmethylether) extrahiert und das 4-Methylpyrimidin nach dem Entfernen des Lösemittels destillativ gereinigt, wobei die Aufreinigung vorzugsweise mit Hilfe einer fraktionierten Destillation durchgeführt wird.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, ausgehend von technisch verfügbaren Ausgangsmaterialien 4-Methylpyrimidin in technisch einfacher Weise mit guten Ausbeuten und hohen Reinheiten zu erhalten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiele Beispiel 1 (Vergleich nach Bredereck et. al.)

200 g (1,5 mol) 4,4-Dimethoxy-2-butanon, 375 g (8,3 mol) Formamid, 25 g Ammoniumchlorid und 12,5 g Wasser wurden in einem Dreihalskolben mit Kolonne und Liebigkühler vorgelegt, innerhalb von 1 Stunde auf 185°C (Badtemperatur) erhitzt und während 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Vom Kolonnenkopf destillierte während dieser Zeit bei einer Kopftemperatur von 50 bis 65°C eine Flüssigkeit über, welche Methanol, Methylformiat und Ammoniak enthielt und mehrere Tage lang Kohlenmonoxid ausgaste.

Das zähflüssige Reaktionsprodukt wurde mit 500 ml Wasser und 65 g 50%iger Natronlauge versetzt und dann in einem Flüssig-Flüssig-Extraktor 26 Stunden lang mit t-Butylmethylether extrahiert.

Der Extrakt wurde eingedampft und das Rohprodukt (71,5 g) über eine Kolonne destilliert, wobei zwei Fraktionen gewonnen wurden:

Insgesamt berechnete sich die isolierte Ausbeute zu 34,0%.

Beispiel 2 (erfindungsgemäß)

198,2 g (1,5 mol) 4,4-Dimethoxy-2-butanon wurden in einem Dreihalskolben mit Kolonne und Liebigkühler vorgelegt und auf 140°C erhitzt. Hierzu wurden in 10 gleichen Portionen 141,9 g (1,36 mol) Formamidinacetat im Verlauf einer Stunde zugesetzt. Während dieser Zeit sowie während der 4stündigen Nachreaktionszeit bei 140°C destillierte laufend reines Methanol ab.

Der Ansatz wurde abgekühlt, mit 100 g Wasser und 65 g 50%iger Natronlauge versetzt und insgesamt 20 Stunden kontinuierlich mit t-Butylmethylether extrahiert.

Der Extrakt wurde eingedampft und das Rohprodukt (101,8 g) über eine Kolonne destilliert, wobei zwei Fraktionen gewonnen wurden:

Insgesamt berechnete sich die isolierte Ausbeute zu 61,8%.

Beispiel 3 (erfindungsgemäß)

208,2 g (2,0 mol) Formamidinacetat wurden in 100 g reiner Essigsäure suspendiert umd auf 80°C erwärmt. Innerhalb von 2 Stunden wurden 198,2 g (1,5 mol) 4,4-Dimethoxy-2-butanon bei 80°C zudosiert und anschließend weitere 3 Stunden auf 150°C (Badtemperatur) erhitzt. Während der gesamten Reaktonszeit wurde laufend entstehendes Methanol abdestilliert.

Der Ansatz wurde abgekühlt, mit 300 g Wasser und 165,5 g 50%iger Natronlauge versetzt und insgesamt 20 Stunden kontinuierlich mit t-Butylmethylether extrahiert.

Der Extrakt wurde eingedampft und das Rohprodukt (90,3 g) über eine Kolonne destilliert. Hierbei wurden 72,8 g 4-Methylpyrimidin mit einem Gehalt von 95,3% erhalten. Die Ausbeute lag bei 49,0%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4,4-Dialkoxy-2-butanon bestehend aus 4,4-Dimethoxy-2-butanon oder 4,4-Diethoxy-2-butanon mit einem Formamidinsalz im Molverhältnis von 1 : 2 bis 2 : 1, ggf. in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels auf Basis von Alkoholen, Estern oder Carbonsäuren, bei Temperaturen von 110 bis 150°C umsetzt und den während der Reaktion entstehenden Alkohol laufend abdestilliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formamidinsalz Formamidinacetat einsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Molverhältnis von 4,4-Dialkoxy-2-butanon zu Formamidinsalz auf 1,2 : 1 bis 1 : 1,2 einstellt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man nach erfolgter Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser und einer starken Base wie z. B. Natronlauge versetzt, das 4-Methylpyrimidin mit einem organischen Lösemittel extrahiert und anschließend durch Destillation reinigt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reinigung des 4-Methylpyrimidins mit Hilfe einer fraktionierten Destillation durchführt.