TW444000B - Process for the synthesis of 1,3-diols - Google Patents

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Description

444000 五、發明說明（1) 發明背景 本發明關於製備順-1，3二醇的方法。更特定言之，本發 明關於使用及隨後回收和再利两三烷基曱硼烷或二烷基烷 氧基甲硼烷或三烷基甲硼烷與二烷基烷氧基曱硼烷混合物 於/5 -羥酮之還原作用，產生順-1, 3二醇。另外本發明是 關於使用三烧基曱硼烷及二烧基烧氧基甲硼烷的協同組合 於召-羥鲷中之還原作用’產生順-丨，3二醇。 使用三烷基甲硼烷或二烷基烷氧基甲硼烷於lf3 -酮醇立 體選擇還原為對應之順-1，3二醇於文獻中廣為記載。此法 具高立體選擇性，而不需使用特別困難之條件（Brower P. _ L., Butler D.E., Deering C.F., Le T.V., Millar A., Nanninga T.N.,及Roth B·， Tetrahedron Lett., 1992; 33:2279; Narasaka K·，及Pai F.C., Tetrahedron， 1984:40:2233; Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K. , Repic 0.,及Shapiro M. J. , Tetrahedron Lett., 1987;2 8:155; Chen K. M. , Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K. , Repic 0., 及Shapiro M. J. , Chem. L e 11.， 1 9 8 7 : 1 9 2 3 )。一般認為甲硼烷酯可由三烷基或二 炫基烧氧基曱頌炫形成一環跋螯合（Narasaka K.及Pai F. C., Tetrahedron, 1984;40:2233; Chen K.M.,
Hardtmann G.E., Prasad K., Repic 0.,及Shapiro Μ. J., Tetrahedron Lett., 1987;28:155; Chen K.M., Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K.,
Repic 0，及Shapiro M.J., Che[n. Lett., 1987:19 2 3 ;
444000 五、發明說明（2) 視實例Paterson I.， Cumming J.G.，及Smith J.D.， Tetrahedron Lett., 1994; 35 :3405)。氫化物勒的轉換形 成複合物，然後主要形成順式產物，其可水解為二醇。二 醇為有價值的中間產物，例如製倩Η M G - C ο A還原酵素抑制 劑，其為有闬之降脂劑或降膽固醇劑，此為廣泛使用之製 備此藥劑的方法（美國專利4, 64 5, 8 54， 5, 3 54, 7 72, 5, 155, 251，及4, 9 7 0, 3 1 3 )。 許多文獻描述製備過程中以過氧化氫促進反應（美國專 利4 , 6 4 5 , 8 5 4及4, 9 7 0，3丨3 )，但此法使活性烷基甲硼烷類 破壞。有些描述製備過程以甲醇和一種酸重複蒸餾（美國 專利5，3 5 4, 7 7 2及5, 1 5 5 , 2 5 1 )，但此亦稀釋並終將摧毀活 性烷基甲硼烷=我們驚訝且意外的發現執行還原反應及使 用少量的酸，且保持蒸餾蒸汽分離，則最初之蒸餾物可被 恢復及再使用，以便連續還原獲得良好選擇性。 因此本發明方法提供明顯改善1超過先前技藝方法。例 如消除每批烷基曱硼烷額外的費周，其中蒸餾蒸汽重覆使 闬。另外因為烷基甲翎烷是危險的，他們於處理前應先予 玻壞。本發明方法減少此昂貴及費時之過程。況且尤其令 人f訝的是使用回忮的烷基甲碉烷於還原時具甚诖的選擇 最後我們也騖訝且意外的發現合併三烷基曱荀烷與二 烷基烷氧基甲碉烷可協同式地幫助/3 -羥調選擇性還原為 順-1 , 3二醇。 發明挺述
444 Ο Ο Ο 五、發明說明（3) 因此，本發明的第一方靣是製僙化學式I化合物之方 法： OH 0H ' R-CH™CH2—CH-R1 1 其中R是烷基、NC-CH,-、PG-0-CH2-，其中PG是保護基；
pF一丨 C6H4
其中R2是（H.,C)9CH-或環丙基
i- 教煜¾iifϋ I Ur vbM^rrII 第6頁 444 Ο 〇〇
第7頁 444000 五、發明說明（5) 其中R5是
R6是氫或CH3，R7是氫或CH3，Rs是氫、OH、CH3或 H5Cs-NHC0-0-，且R9 是氫或(：心；
F
，.次
444000 五、發明說明（6) 且R1是烷基或-CH2-C02Rs，其中R6是烷基； 其中包含： 步騾（a ):處理化學式II的化合物 ΟΗ Ο ▼ 丨丨1 Π R—CH—CH〗一C-R1 或化學式I π的化合物 R—C—CH2—CH—R1 111 其中R及R1是如上述定義，其係以三烷基甲硼烷或二烷基 烷氧基甲苟I烷或三烷基甲磾烷與二烷基烷氧基甲硼烷混合 物於溶劑中處理； 步驟（b ):於約-1 1 0 °C至約-5 0 t下加入鹼金屬氫化物； 步驟（c ):以蒸餾濃縮反應以獲得化學式I的化合物及包 含烷基甲苟烷之蒸餾液；以及 步驛（d ):將化學式Π或Π I的化合物以來自步驟（c )含 回收烷基曱磾烷的餾出液處理，並視需要重複步驟（b)及 (c )以獲得額外的化學式ί的化合物。 本發明第二方面是製備化學式I化合物的方法
4440 0 〇 五、發明說明（7)
OH
OH R-CH—CH2—CH-R1 其中R是烷基、NC-CH,-、PG-O-CH,-(其中PG是保護基） pF—C6H4
(产2)2 N ch-(ch3)2 C6H5 ?—〇
PF—C6H4
pf—c6h4 其中R2是（H;C),CH-或環丙基 R3\』、/CH(CH3):
第10頁 444 Ο Ο Ο
444 Ο 〇 〇 五、發明說明〔9) R6是氫或CH3，R7是氩或CH3，R8是氫、OH，CH3或 H5CrNHC〇-〇-，且R9 是氫或CH3，
F
N=N 444000 五、發明說明（ίο) 且R1是烷基或-CH2-C0.2Rs，其中Rs是烷基 其中包含： 步騾（a):處理化學式I I的化合物 OH 〇 τ Ιί , ττ R-CH—CH2—C——R1 11 或化學式I Π的化合物
〇 OH ΠΙ !l 1 ! R—c—CH2—CH— R1 (其中R及R1是如上述定義），其係以三烷基甲硼烷與二烷 基烷氧基甲堋烷協同混合物於溶劑中處理； 步騍（b ):於約-H (TC至約-5 0 t下加入绘金屬氫化物以 獲得化學式I的化合物3 本發明第三方靣為包含三烷基曱硼烷與二烷基烷氧基甲 码丨院之協同混合物° 本發明詳述 於本發明中"烷基n —詞意指直鏈或支键的烴基，含丨至 10個碳原子，且包含如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基 '正己基、 正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等= 11 第丨3頁 a 44000__ 五、發明說明αι) n pg"意指后以保護醇部分之保護基，例如苄基等。其他 保護基用以保護醇部分的例子涵蓋於Greene T. 所著， 由 John Wiley & Sons 出版於1981 出版之11 Protective Groups in Organic Synthesis” 一書令之第二章= ”鹼金屬"意指週期表I A族的金屬，並包括例如鋥、鈉、 奸等。 M鹼土金屬ιτ意指週期表Π A族的金屬，並包括例如鈣、 鋇、锶等。 11鹼金屬氫化物"包含例如氫硼化鈉、氫硼化鋅、氫硼化 鋰、鋰鋁氫化物等。 ”烷基甲硐烷”意指單、二或三烷基曱硼烷，其中單或二 烷基曱硼烷進一步為氫化物或烷氧基（如後文所定義）或烷 基曱磾烷二聚物所取代。 坑氧基'意相氧-烧基’烧基如上文之定義。 如前所述化學式ί之化合物可作為3 - Μ基-3 -曱基戊二適 基-共酵素Α還原酵素（Η M G C ο Α還原酵素）的抑制劑或用作 製備HMG CoA還原酵素抑制劑的中間產物》 因此本發明方法可用以製備不同的含順-1, 3 -二醇部分 的HMG CoA還原酵素抑制劑，例如美國專利4, 6 8 1 , 8 9 3及 5 , 2 7 3 , 9 9 5所揭示和描述之a t 〇 r v a s t a t i η ;美國專利 5 , 3 3 4，7 7 2所揭示和描述之f 1 u v a s t a 11 π ;美國專利 5，0 8 2 , 8 5 9所揭示和描述之b e r v a s t a 11 η ;美國專利 5 . 1 7 7 , 0 8 0所揭示和指述之c e r i v a s t a 11 η ;美國專利 5 , 0 1 1 , 9 3 0所揭示和描述之Μ K - L 0 4 ;美國專利4 , 8 6 3 , 9 5 7所
第14頁 444000 五、發明說明（12) 揭示和描述之d a 1 v a s t a t i η ;美國專利4，9 2 5，8 5 2所揭示和 描述之glenvastatin ;赤藓式-7-[5-(2，2 -二曱基-丁騷基 經基甲基）-4- (4-氟苯基）-2,6 -二異丙基吼咬-3 -基]- 3,5-二羥基-6(E) -庚烯甲基酯，其揭露和敘述於美國專利 5, 006,530, 5,169,857 及 5, 401, 746 ; 7, 7’-[2-（二曱基胺 基）-4(4-氟笨基）-6~異丙基啦贫_3，5 -二基]雙[赤蘚式 _(E)-3，5 -二輕基-6_庚稀酸曱基§旨，其揭露和敛述於吳國 專利5，i 4 5, 8 5 7 ; 7 - [ 6 -環丙基- 4 - ( 4 -氟笨基）-2 - (4 -曱氧 苯基）°密症-5 -基]-3 ,5 -二經基-6(E) -庚稀酸納鹽，其揭露 和敘述於美國專利5，0 2 6 , 7 0 8 ; (E ) - 7 - [ 4 - ( 4 -氟笨基）-2 -異丙基 啉-3 -基]-3 , 5 -二羥基-6 -庚烯酸5 -内酯，其揭 露和敘述於美國專利5，0H , 9 3 0 , 5，丨0 2，8 8 8及 5,185,328 ;反-(E)-6-[2-[2-(4-氟-3-f 基笨基）-6,6-二 曱基-4-(N-笨基-胺基甲酸基氧春）-丨-環己稀基]乙歸 基]-4 -經基四氣卩比3南_ 2 - _，其揭露和敘述於吴國專利 5, 00 1，144 ;赤藓式-(E)-了-[2-(4-氟-3-甲基笨 基）-4, 4, 6, 6 -四甲基-卜環己烯-卜基]-3, 5 -二羥基-6(E)-庚烯酸鈉鹽，其揭露和敘述於美國專利4, 863, 957 ;(E)-反-6-ί2-[ 2-(4 -氟-3, 5 -二甲基笨基）-4 -羥基-6, 6 -二曱基 -1 -環己歸基j乙細基j - 4 -經基四氫咽5南-2 - 3同1其揭g和 敘述於美國專利4, 900, 754 ;乙基E-(3R, 5S)-7-[4’ - C-3，3’，5 -三曱基（Ι,Γ)聯苯基-2 -基]-3,5 -二羥基-6-庚烯 萄，其揭露和敘述於美國專利4, 5 6 7, 28 9 ; 3(R)5(S)-二羥 基-(4 -氣苯基）-丨-異丙基-3_苯基-1氫-D[t咬-5 -基]
第15頁 4 4 0 0 ο 五、發萌說明（13) 七-6 ( E )-烯醇酸，其揭露和敛述於美國專利4 , 6 1 3 , 6 1 0 ; 以及（3R,5S)-BMY- 2 1 9 5 0，其揭露和敘述於美國專利 4，8 9 7，4 9 0可由本發明方法獲得。所有這些前述的美國專 利特此併為參照文獻。 本發明方法第一方面為製造化學式I化合物之一個改良 的，經濟的，和可實行的方法。本發明方法第一方面繪於 圖1 。 圖
OH R-CH-CH9—C——R1 Π 或
OH 1 R-CH-CH 2~ OH CH-R1 R- 0 OHII I -C—CH2—CH—R m
基 烷 是 R 其； ,基 物護 合保 t 是 /Ί G 的 P I τ^ί 式其 -厂 ， ¢- ^ I 化H,' 1C C ^ - 因° C P
C I C
s ,ΛΊ—ί 苐丨6頁 4440 0 〇 五、發明說明（14) (CH2)2— c6h4^n ch_(ch3)2
c=o c6h5 1
NH
I CH(CH3)2
c6h5 其中R2是（IChCH或環丙基
其中 Rj 是 QH5、（H3C).2-N-或（H3C)2CH-，且 是氫、
HjC-0-CH2-、H3C-CHrC(CH3)2-C02CH2-或 H3C-02C-CH2-CH(OH) -CH,-CH(OH)-CH=CH- ^
第17頁 444000
第丨8頁 44400ο
五、發明說明〔16) R6是氫或CH3，R7是氫或CH3，R8是氫、OH、CH3或 H5Cs-NHC0-0-，且R3 是氫或CH3、 F
且R1是烷基或-CH2-C02R8其中Rs是烷基： 或化學式I ί I的化合物（其中R及R:是如上述定義）以约0 . 1 至約2 . 0分亍當的二烧基曱謂烧（例如三乙基甲句炫、三 丙基曱硼烷、三正丁基曱領烷、三第二丁基曱碉烷等或二 炫基炫乳基甲祠纪’例如二甲基曱氧基甲葡炫、二曱基乙 氧基甲硼烷、二甲基異丙氧基甲翊烷、二乙基甲氧基曱领 iiis 4440 Ο Ο 五、發明說明C17) 烷、二乙基乙氧基曱碉烷、二乙基異丙氧基甲碉烷、二異 丙基甲氧基甲稻烷、二異丙基乙氧基甲硼烷、二異丙基異 丙氧基曱硐烷等或如前述三烷基甲硼烷與二烷基烷氧基甲 硕烧混合物）以1分子當量的絵：金屬氫化物（如氫硕化鋼、 氫硼化鋅、氫蹦化鋰、鋰鋁氫化物等）作立體選擇性還 原；於溶劑中如碳氫化物（例如己烷、曱苯、環己烷等）、 院屬醇（如甲醇、乙醇、異丙醇等）或謎類（如乙謎、四氫 呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、三乙基二醇二甲醚等）或其混 合物於溫度約-1 1 0 °C至約-5 0 °C以獲得於蒸餾濃縮後形成 化學式ί的化合物。額外的化學式I I或ΠI的化合物後來以 餾出液處理，由真空蒸餾於第一次進行，接著以如上述之 立體選擇性還原獲得，以獲得第二批學式I的化合物。因 此，回收之烷基曱硼烷的量可同於轉換額外數量的化學式 I I或Π [的化合物成為化學式I的化合物。可如所希望地重 複回收烷基甲碉烷的步驟以獲得額外數量之化學式I的化 合物。 反應最好是丨.2至0 . 8分子當量的三乙基曱硼烷或二乙基 甲氧基甲領烷或如前所述之三烷基甲碉烷及二烷基烷氧基 甲苟]淀之混合物於溶劑（最好為四氫咲喃及甲醇之混合 物，於約8體積的四氫呋喃對一體積的曱醇的比率）中進 行》接著於約-110 °C至約-50 °C (最好-8〇r )下加入額外約 一分子當量的氫苟化鈉，然後搜样約3 0分鐘至約3小時3 於此較佳條件下，產生超過90%於所要的立體化學結構的 化學式I的化合物=
苐20頁 444 Ο Ο ο 五、發明說明（18) 本發明方法亦可製造U-(R*，R*) ]-1, 1-二曱基乙基6-氰基-3 , 5 -二經基己酸趋，此物為製造阿托維定 (atorvastatin)的中間產物。化學式II或ΠΙ的化合物可 由已知或可能的技藝方法製造。 本發明於第二方靣是一種改良的、經濟的且商業上可行 的方法，3以製造化學式I的化合物，如前所描繪之圖1。 本發明於此方面發現，聯合三烷基甲翎烷及二烷基烷氧 基甲硼烷，相較於只單一使用三烷基甲硼烷或二烷基烷氧 基甲硼烷，令人意外且驚訝的發現有助於選擇性的給與所 需的順-1,3_二超過不不望產生的反-1,3 -二酵a此協同 性的聯合包含重量百分比约1 %至9 9 %的三烷基甲硼烷和重 量百分比約9 9 %至1 %的二烷基烷氧基曱硼烷；最佳的组合 是重量百分比约9 0 %的三烷基曱硼烷和重量百分比約1 0 %的 二烷基烷氧基甲硼烷。此協同性的聯合特別有利，因其於 還原前烷基曱硼烷和羥酮於室溫下不需要攪拌時間=此協 同性的聯合三烷基甲硼烷及二烷基烷氧基甲硼烷的反應條 件及溶劑如前所述3
第21頁 444000 五、發明說明（19) 先前文獻預劍。 以下實例顯示本發明之方法以及製造（4R -順）1，1 -二曱 基乙基-6 -氰甲基-2, 2 -二曱基-1, 3 -二鸣烷-4-乙酸酯（產 自本發明方法之1, 3 -二醇的中間產物）上之實闬性，該中 間產物可轉成阿託維定 (atorvastatin)([R-(R*, R*)]-2-(4-氟苯基）-/5，5 -二經 基-5-(1-甲基乙基）-3 -苯基-4-[(苯胺基）礙醒基]-1氫-D比 咯- 1 -庚酸，鈣鹽（2 : 1 )(化學式I的結晶態），可周為脫脂 劑及脫贍固醇劑" 實例1 (4R -順）1, i -二曱基乙基-6 -氰曱基-2, 2 -二甲基-1, 3 -二鸣 烷- 4 -乙酸酯 步驟（1 ):製造5R1，1 -二曱基乙基6-氰基-5-羥基-3-氧 基己酸酯 燒瓶中2 6 5公斤1 6 . 8 %的正丁基鍾加入8 0公斤的二異丙基 胺混合物（於8 0升的四氫呋喃中），維持溫度小於2 0 °C 3溶 液冷卻至-5 5 ，加入8 5公斤的第四丁基乙酸酯，維持溫 度於-5 0 °C ± 5 。加入2 5公斤的R 4 -氰基-3 -羥基丁酸乙酯 溶液（在5 5升的四氫化吡嘀中），溫度提升至-2 0 t至少2 0 分鐘。溶液以鹽毁溶液冷卻3分離有機層，且含水層以乙 酸乙酯重新萃取。有機層以真空蒸餾濃縮產生粗5IU，1 -二 甲基乙基6 -氰基-5_經基-3-氧基己毁3旨； 步驟（2 ):製造[R-(R*，R*) 1 , 1 -二曱基乙基6-氰基 -3 , 5 -二經基己設§旨 _____ η! :丨1 in ί,Ι _____ 1鍾_禮 |! 苐22頁 444 Ο Ο ο 五、發明說明（20) 方法A :使周三乙基甲翎烷 步騾（a ): 取自步驟（1 )的粗5R1，卜二甲基乙基6 -氰基-5 -羥基-3-氧基己酸酯（約1 5 0莫耳,）溶於3 2 5升含約2 0公斤三乙基甲硼 烷的四氫呋喃中，於室溫攪拌約2小時，冷卻至-7 5 °C 土 2 0 °C，且以2 5升的曱醇及8公斤的乙酸稀釋。二硼化六氫 納（8公斤，於曱醇溶液中）及氛氧納水溶液緩慢加入。力σ 入後反應混合物加熱至0 °C ± 2 5 °C。反應混合物視需要冷 卻，加入3公斤乙酸及1 0升曱醇，且以真空蒸餾濃縮，保 存餾出液。殘餘物溶於甲醇及乙酸，視需要以水稀釋，且 以真空蒸餾濃縮，保持餾出液，與第一次的分開。殘餘物 溶於甲醇，且以真空蒸餾濃縮，殘餘物溶於水與乙酸乙酯 的混合物中，且分離含水層。有機層以真空蒸餾濃縮，殘 餘物溶於甲醇及乙酸，且以真空蒸餾濃縮。殘餘物溶於乙 酸乙SI ，且以真空蒸餾濃縮，獲得粗[R-(R*，R*)卜1,1-二 曱基乙基6 -氰基-3，5 -二羥基己酸酯。 依標步驟3所描述的過程，於轉換成（4 R順及反）U 1 -二 甲基乙基6-氰基-2, 2-二甲基-1, 3 -二鸣烷-4-乙酸酯後， 測量順：反比率約3 0 :丨= 步驟（b ):再利同回收之三乙基曱碉烧 取自步驟（1)的粗5RL1-二甲基乙基6 -氰基-5 -羥基-3-氧基己敌酯（約丨50莫耳）溶於步輯（a)首次蒸餾的50升的四 氮吡喃中，冷卻至-7 5 t ± 2 0 °C ，視需要以2 5升甲醇與1 0 公斤乙酸稀釋。二碉化六氫鈉（8公斤）於甲醇溶液中以及
4 4 4 Ο Ο ο 五、發明說明（21) 氮氧化朝水溶液缓慢加入3加入後，反應混合物加熱至◦ °C ± 2 5 °C s反應混合物加入1 0公斤乙酸及2 0升曱醇冷卻， 並以真空蒸餾濃縮。殘餘物溶於曱醇及乙酸，視需要以水 稀釋，且以真空蒸餾濃縮。殘餘物溶於甲醇中，且以真空 蒸餾濃縮3殘餘物溶於水與乙酸乙酯的混合物中，且分離 含水層。有機層以真空蒸鍵濃縮。殘餘物溶於曱醇及乙酸 中，且以真空蒸餾濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯，且以真空 蒸餾濃縮，獲得粗[R-(R*, R*)]-1, 1-二曱基乙基6 -氰基 - 3, 5 _二輕基己毁§旨。 依據步驊3所描述的過程，於轉換成（4 R順及反）1, 1 -二 甲基乙基6_氣基-2,2 -二曱基-1,3 -二曙從-4_乙酸商後， 測量順：反比率約4 0 : 1。 方法B :使周三乙基曱硼烷 步驟（a ): 取自梦够（I)的粗5R1, 1-二甲基乙基6 -氣基_5_趣基-3-氧基己酸酯（約130莫耳）溶於100毫升1M三乙基甲翎烷（於 THF中）與65毫升四氫呋喃，於室溫下撹拌約2小時，冷卻 至- 7 5 °C 土 2 0T：，且以2 5毫升的甲醇蒸餾。將在三乙二醇 二曱謎中之二碉化六氫鈉（6克）溶液（7 5毫升）缓慢加入。 加入後反應混合物加熱至2 ϋ至2 5 3C =反應混合物加入2 0毫 升曱醇及8克乙酸冷卻，且以真空蒸餾濃縮，保存餾出 液°殘餘物以丨0 0毫升的水及2 0 0毫升的乙鼓乙龍韩釋，經 攪動並作相分嶷。有機層以真空蒸餾濃縮，保留餾出液， 與苐一次的分離。殘餘物溶於2 0 0毫升曱醇與丨0毫升乙酸
第24頁 444000 五、發明說明（22) 中，且以真空蒸餾濃縮。殘餘物溶於2 0 0毫升曱醇，且以 真空蒸餾濃縮。殘餘物溶於2 0 0毫升曱醇，且以真空蒸餾 濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯，且以真空蒸餾濃縮，獲得粗 [R-(R*, R*) 1，卜二甲基乙基6 -氰基-3, 5 -二羥基己酸 依據步驟3所描述的過程，於轉換成（4 R順及反）1，丨-二 甲基乙基6-氰基U-二甲基-1, 3-二鸣烷-4-乙酸酯後， 測量順：反比率約2 0 : 1。 步騾（b ):再利用回收之三乙基甲硼燒 取自步關（1)的粗5RI，1- 一甲基乙基6_氣基-b - 1¾基-3 -氧基己酸酯（約1 3 0毫莫耳）溶於來自步驟（a )首次餾出物 中，並冷卻至-7 5 °C 土 2 0 °C。二硼化六氫鈉（6克）於7 5毫升 三乙二醇二甲醚溶液中缓慢加入^加入後反應混合物加熱 至2 5 t。反應混合物加入8克乙酸（及視需要2 0毫升甲醇） 显以真空蒸餾濃缩，保存餾出液=殘餘物溶於水（100毫 升）和乙酸乙酯（2 0 0毫升）之混合液中，令其分層，再择有 機層真空蒸餾濃缩。令殘餘物溶於200毫升甲醇及10毫升 乙酸，ϋ以真空蒸错濃縮。殘餘物溶於2 0 0毫升曱醇•並 以真空蒸锃濃缩：殘餘物溶於令殘餘物溶於200毫升曱醇 並以真空蒸濃结3殘餘物溶於乙酸乙酯，並以真空蒸餾 濃缩，獲得粗[R -（ R *, R 卜1，1 -二甲基乙基6 -氛基‘ 3, 5 -二歹空基己a£ e| = 依據步驟3所描述的過程，於轉換成（4 R順及反）1 ,丨-二 甲基乙基6 -鼠基曱基2-二甲基-1,3 -二D号炫-4-乙酸薛
第25頁 444000 五、發明說明（23) 後，測量順：反比率約3 0 : i。 步騍（c ):再利苗回收之三乙基甲硼烧 接著先前步騾（b)的過程，取自步驟（〗）的粗5R-1，1-二 甲基乙基6 -氰基-5 -羥基-3 -氧基己酸酯（約1 3 0毫莫耳）與 來自步驟（b )回收之三乙基甲硼烷反應，獲得粗 [R-(R*, R*)]-1,卜二曱基乙基6 -氰基-3, 5 -二羥基己酸 依據步驟3所描述的過程，於轉換成（4 R順及反）1, 1 -二 甲基乙基6 -氰基-2, 2 -二甲基-1,3 -二吗烧-4-乙酸薛後， 測量順：反比荜约3 0 : 1 。 ’ 方法C :使同二乙基甲氧基甲硼院 步驟（a ): 粗5 R 1，丨-二曱基乙基6 -氰基- 5 -經基-3 -氧基己酸薛（約 1 5 0毫莫耳）溶於2 2毫升的二乙基曱氧基曱翎烷及2 0 0毫升 的四氫呋喃中。溶液於室溫下攪拌約2小時，冷卻至-7 CTC 至-7 5 °C '進一步以2 5毫升甲醇稀釋s二化六氫納（6克） 於75毫升三乙二醇二曱醚溶液中缓慢加入（於-65t至-75 3C之間）^加入後反應混合物加熱至1 5 'C至2 5 °C ，加入乙 敌冷卻，ϋ以真空蒸萄濃缩-保存鶴出液。殘餘物以曱醇 稀釋，且以真空蒸餾濃缩-保持餾出液以及與第一次分離 的所有隨後的產物。殘餘物於水與乙酸乙SI的混合物中， 層分離後’有機層以真空蒸領濃缩殘餘物溶於乙酸乙 酯，且以真空蒸餾濃缩獲得粗[R(R*,R*)]-1, 1-二甲基乙 基6 -氛基-3 , 5 _二經基己鼓：§旨3
第26頁 44400ο 五、發明說明〔·24) 依據步驟3所楛述的過程，於轉換成（4 R順及反）1 , 1 -二 曱基乙基6_氛基曱基-2，2_二甲基-1,3 -二D琴沒-4-乙酸醋 後’測量順：反比率約3 5 : I 3 步驟（b ):再利用回收之二曱乙醚甲硼烧 粗5R1，1-二曱基乙基6 -氰基-5-羥基-3 -氧基己酸酯（約 1 5 0毫莫耳）溶於上述混合物之第一次餾出物中，於室溫下 攪拌約2小時，且冷卻至-7 0°C。二硼化六氫鈉（6克）（於7 5 毫升三乙二醇二曱醚中）溶液於-6 5 °C至-7 5 °C之間緩慢加 入。加入後反應混合物加熱至I 5 °C至2 5 °C，加入乙酸冷 卻，並以真空蒸餾濃缩。殘餘物以甲醇稀釋，且以真空蒸 餾濃縮。殘餘物於水與乙酸乙酯的混合物中，層分離，有 機層以真空蒸餾濃縮•殘餘物溶於甲醇與乙酸中，且以真 空蒸餾濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯，且以真空蒸餾濃縮， 猹得粗[R-(R*, R*)]-1, 1-二曱基乙基6 -氰基-3, 5 -二經基 己酸酯3 依據步尊3所描述的過程，於轉換成（4 R順及反）1 , 1 -二 曱基乙基6 -氰基曱泰-2 ,2 -二甲基-1,3 -二吗院-4-乙酸酷 後，測量順：反比率约2 5 : 1 。 方法D :使周二乙基曱氧基甲碉烷與三乙基曱碉烷混合物 步驟（a ): 粗5 R丨，1 -二甲基乙基6 -氰基-5 -程基-3 -氧基己酸§1 (約 1 5 0毫莫耳）溶於丨7 0氅升的四氫咲°南中。溶液冷卻至-7 0 °C 至7 5 °C ，並進一步以1丨5毫升丨4 %的三乙基甲硼烷（於四氫 呋喃中）、4毫升二乙基曱氧基甲钼烷、4 5毫升曱醇、及8
第27頁 444 Ο Ο ο 五 '發明說明（25) 毫升乙酸稀釋=二翎化六氫鈉（7克）於曱醇（6 5毫升）含5 Ο % 氫氧化鈉水溶液中缓慢加入（於-70 °C至-75 °C之間）。力〇入 後反應混合物加熱至1 5 °C至2 5 °C，加入乙酸冷卻，並以真 空蒸餾濃縮-保存餾出液。殘餘物以甲醇稀釋=且以真空 蒸餾濃縮-保持餾出液1以及與第一次的分離的所有隨後 的產物。殘餘物溶於水於乙酸乙酯的混合物，經過層分 離，有機層以真空蒸餾濃縮。殘餘物溶於甲醇與乙酸中， 且以真空蒸餾濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯，且以真空蒸餾 濃縮，獲得粗U-(R*,R*)]-1，1-二曱基乙基6-氰基-3,5-二羥基己酸酯。 依據步驟3所描述的過程，於轉換成（4 R順及反）丨，1 -二 曱基乙基6 -氤基曱基U -二甲基-1，3 -二吗烷-4 -乙酸酯 後，测量順：反比率> 5 0 : 1 3 步驟（b ); 再利同回收之三乙基甲石朋烧與二乙基f 氧基甲 硼烷 接.著以方法A中所描述的步驟（2 ) (b)的過程得 [R-(R*, 卜二曱基乙基6 -氰基-3, 5 -二羥基己豉
Eg 3 步驟（3 ):製造（4R順）1, 1-二甲基乙基6-氡基曰基-2, 2-二甲基, 3-二鸣烷-4-乙酸酯 取自步驟（2)的粗[R-(R*，R*)]-I, 1-二甲基乙基13 -氱基 -3 , 5 -二羥基己豉酯（約丨5 0莫耳）以1 0 0公斤的2 : 2 -二曱氧 基丙烷稀釋，ϋ以約1升的曱烷磺酸酸化。反應以加入碳 豉氫鈉水溶液冷卻並以真空蒸餾濃縮=殘餘物以1 5 0升的
第28頁 4440 Ο ο 五、發明說明〔26) 己淀稀釋，且作層分離。有機層以唉酸氫納水溶液清洗並 冷卻至0 °C 土 1 0 °c結晶。產物過濾後收集，並以冷的己烷 清洗，然後攪拌獲得2 8 . 5公斤的（4 R順）1 , 1 -二曱基乙基 6 -氛基-2, 2_二甲基-1，3 -二口亏坑-4 -乙酸i旨。 實例2 「R - (R * ,R^) 1 - 2 -（ 4 - 氟苯 基）- /?，5 - 二羥基-5 -C 1 - 甲基 乙 基）-3- 苯基- 4 -[(苯 胺基 )碳€ 産基卜1氫-吡 〇各- 1 - 庚 酸，鈣 鹽（2 : 1 )(化學式ί的 iJr- a ι··α 曰 9 態） 步驟（1 )·製 造（4R- 順）- 1,1- 二甲基乙基 6-（ 2- 胺 基乙基） - 2、2 - - 二甲基 - 1, 3 - - 二啤烷-4- 乙酸酯 (4R- 順）1， 1 -二甲 基乙 基6 -氰基曱基_ 2 ，2 - 二 甲 基-1， 3- 二吗烷 一 4 -乙 酸酯（實例1 )轉換成標題化合 物 ，使闬揭露 於 美國專 利 5, 0 0 3，0 8 0 第1 6 -4 3行第4 9欄的方 法 0 步騾（2):製 造（4 R - 順）- 1,1- 二曱基乙基 6-「 2- [2 -（說笨 基）'5 _ (卜甲 基乙基）-3 - 笨基 -4 -(苯基胺 基） 碳 龜 基]-1 氫 -口比^各_ 1 -基] 乙基]- 2,2- 二甲 基- 1 , 3 -二嗶 烧- 4- 乙 酸酯 (4R- 順）-1 ,1 -二曱基乙基 6 -（ 2 -胺基乙 基） -2 9 1 ^ -二曱 基 - 1, 3-二 二Π咢烷 - 4〜乙 3 車換成標題化合物 ，使同揭露於 美 國專利 5, 0 0 3 ,0 8 0 第 43-60行第49欄的方法 0 步驛（3 ):製 造（2R - 反）- 5-(4 -乱笨基）_ 2 - Γ1 - 甲 基 乙 基）-N, 4 -二苯基-1 - [2-（ 四氫 - 4 -尹至基-6 -乳- 2 氫 -吡喃-‘2 — 基）乙基j 一 1 — 口比洛_ 3 —叛赵胺 (4 R -順）- 1，1 -二甲基6 - ( 2 -胺基乙基）-2，2 -二甲基 - 1 , 3 -二吗沈-4 ^乙酸酯轉換成標題化合物，使闯揭露於美
第29頁 4440 0 i 五、發明說明（27) 國專利5 , 0 0 3，0 8 0第4 - 3 0行第5 0攔的方法： 步騾（4 ):製造f R-(R*, R*) ]-2-(4-氟笨基）-/3，3 -二羥基 —5 -（I —甲基乙基）一3_笨基_4—[(苯基腔基）碳醒基]‘1氫_吼 咯-1 -庚酸，鈣Μ ( 2 : 1 )(化學式I的結晶態） C2R-反）-5-(4 -氟笨基）-2-(1- 7基乙基）-Ν, 4 -二苯基 -1-[2-(四氣-4-經基-6-氧-2氫-啦°南-2 -基）乙基]-1氫-咽 咯-3 -羧醒胺轉換成標題化合物，使用揭露於美國專利申 請案0 8 / 94 5, 8 1 2的方法。
第30頁

Claims (1)

  1. 444〇 〇〇 案號 87121215 修主 六、申請專利範圍 ；---------------··___—……-一 1 ..... __ 1.一種製造[1?-(1?%1^)]-1，1-二曱基乙基6-氰基-3,5 二羥基己酸酯及化學式I化合物的方法 0H 0H R-CH-CH2—CH-R1 其中R是 且 R1 是-CH7-C0; (CH2)2— •c6h4^n^,ch_(CH3)2 c=o ， C6H5 I NH I C6H5 其中R6是匕至(：6烷基 其中包含： 步驟（a ):將化學式I I的化合物 OH 0T I!, R-CH—CH2—C——R1 Π 或化學式I I I的化合物
    O:\56\56044.ptc 第1頁 2000.03. 22. 031 ^44〇〇〇 _案號87121215___年月日_修正 六、申請專利範圍 R—C—CH2—CH— R1 111 (其中R及R1是如上述定義）以三烷基曱硼烷或二烷基烷 氧基甲硼烷或三烷基甲硼烷與二烷基烷氧基甲硼烷之混合 物於溶劑中處理；步驟（b):於-1 1 0 °C至-5 0 °C下加入鹼金 屬氫化物； 步驟（c):以蒸餾濃縮反應以獲得化學式I的化合物，而 餾出液包含烷基曱硼烷類；以及 步驟（d ) ·將化學式I I或I I I的化合物以步驟（c)所得含 回收之烷基甲硼烷類的餾出液處理，並視需要重複步驟 (b )及（c )以獲得額外的化學式I的化合物。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（a )之三烷基 曱硼烷是三乙基甲硼烷。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（a)之二烷基 烷氧基曱硼烷是二乙基曱氧基曱硼烷。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（a )之溶劑是 選自下列族群：四氫呋喃、甲醇以及四氩呋喃與曱醇的混 合物。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（c )之蒸餾是 真空蒸餾。 6 .如申請專利範圍第1項之方法，其中鹼金屬氫化物是 见蝴化銅。 7. —種製造[R-(r， m]-I，1-二甲基乙基6-氰基-3, 5-
    O:\56V56044.ptc 第2頁 2000.03.22.032 4440 〇 〇 _案號87121215_年月日 修正 六、申請專利範圍 二羥基己酸酯及化學式I化合物的方法 OH ΟΗ Τ Τ 1 I R-CH—CH2—CH-R1 其中R是 (严2)2— PF—C6H4、N CH—(eh、 Γ" H C=0 ， C6H5 I NH I C6H5 CP十 且R1 是-CH2-C02R6，其中 R6 是(：「(：6 烷基； 其中包含： 步驟（a ):將化學式I I的化合物 ΟΗ Ο ▼丨丨i II R-CH-CHn—C——R1 ,〇5 或化學式III的化合物
    O:\56\56044.ptc 第3頁 2000.03.22.033 _案號87121215_年月日 修正 六、申請專利範圍 (其中R及R1是如上述定義）以三烷基甲硼烷與二烷基烷 氧基甲硼烷或三烷基甲硼烷與二烷基烷氧基甲硼烷於溶劑 中處理；步驟（b ):於-1 1 0 °C至-5 0 °C下加入鹼金屬氫化物 產生化學式I的化合物。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中步驟（a)之三烷基 曱硼烷是三乙基甲硼烷。 9. 如申請專利範圍第7項之方法，其中步驟（a)之二烷基 烷氧基甲硼烷是二乙基甲氧基甲硼烷。 1 0.如申請專利範圍第7項之方法，其中步驟（a)之溶劑 是選自下列族群··四氫呋喃、曱醇以及四氫呋喃與曱醇的 混合物^ 1 1.如申請專利範圍第7項之方法，其中鹼金屬氫化物是 氫硼化納。 12, —種協同性的組合物，其包含重量百分比1%至99%的 三烷基曱硼烷和重量百分比99 %至1%的二烷基烷氧基甲硼 烷，其中烷基包括1至6個碳原子及烷氧基包括1至6個碳原 子。 1 3.根據申請專利範圍第1 2項之協同性組合物，其包含 重量百分比90%的三烷基甲硼烷和重量百分比10%的二烷基 烷氧基甲硼烷。 1 4.根據申請專利範圍第1 2項之協同性組合物，其包含 三乙基曱硼烷及二乙基曱氧基曱硼烷。 1 5 · —種使用協同性組合物之方法，該組合物包含重量
    O:\56\56044.ptc 第4頁 2000. 03. 22, 034 4^40 〇〇 _案號87121215_年月曰 修正_ 六、ΐ請專利範圍 百分比1%至99%之三烷基甲硼烷及重量百分比99%至1%之二 烷基烷氧基甲硼烷，用以選擇性還原石-羥基酮成為順-1， 3 -二醇》 1 6.如申請專利範圍第1 5項之方法，其包含重量百分比 90%的三烷基甲硼烷和重量百分比10%的二烷基烷氧基甲硼 烧。 1 7 ·如申請專利範圍第1 5項之方法，其包含三乙基甲硼 烷及二曱乙醚曱硼烷。
    O:V56\56044.ptc 第5頁 2000. 03. 22. 035 444〇 〇〇 案號 87121215 修主 六、申請專利範圍 ；---------------··___—……-一 1 ..... __ 1.一種製造[1?-(1?%1^)]-1，1-二曱基乙基6-氰基-3,5 二羥基己酸酯及化學式I化合物的方法 0H 0H R-CH-CH2—CH-R1 其中R是 且 R1 是-CH7-C0; (CH2)2— •c6h4^n^,ch_(CH3)2 c=o ， C6H5 I NH I C6H5 其中R6是匕至(：6烷基 其中包含： 步驟（a ):將化學式I I的化合物 OH 0T I!, R-CH—CH2—C——R1 Π 或化學式I I I的化合物
    O:\56\56044.ptc 第1頁 2000.03. 22. 031
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