JP2004533481A - ７−アミノｓｙｎ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造方法、それらの中間体及び中間体の製造方法 - Google Patents
７−アミノｓｙｎ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造方法、それらの中間体及び中間体の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、スタチン誘導体の製造に好適な中間体の調整のための合成方法、特別には、式（VI)の中間体、ここで、Ra’及びＲc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いは一緒になって架橋的なヒドロキシ保護基である、の合成方法に関し、該方法は、式（XVI）の中間体、ここで、Ra’及びＲc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であり、R*及びR**はそれぞれ互いに独立して水素又はアミド保護基であり、Rbはカルボキシ保護基である、の変換により行われ、該方法は、さらなる中間体及びそれらの製造方法へと進む。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明の要約
本発明は、３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸誘導体の製造のための新規な製造プロセス及びそれらの製造のための新規な中間体及び方法に関する。ジヒドロキシヘプタン酸誘導体及び中間体はスタチンの有利な合成に好適である。
【背景技術】
【０００２】
スタチンは、酵素、ヒドロキシメチルグルタリルCoAレダクターゼ（HMG-CoA-R）を阻害する医薬のクラスであって、したがって、脂質低下剤及び血中のコレステロールレベルを低下させる作用物質（コレステロール脂質低下剤）として広く使用される。すべての合成によって製造されたHMG-CoA-R阻害剤は、以下の式：
【化１】
｛式中、
アリールは、芳香族の、ヘテロ環又は芳香へテロ環の、非置換又は置換の単環、２環、或いは多環の環システムを表す。｝
により表される共通の構造的特徴として、芳香族の基本構造及びいわゆるスタチン側鎖を有する。そのような構造単位はセリバスタチン（cerivastatin）（Bayer AG）、フラバスタチン（fluvastatin）（Novartis）、イタバスタチン（itavastatin）（NK-104;Kowa Company Ltd.）、BMY22089（Bristol-Myers Squibb）、ロスバスタチン（rosuvastatin）（S-4522, AstraZeneca/Shionogi）、グレンバスチン（glenvastin）（Hoechst(Aventis)）、及びアトルバスタチン（atorvastatin）（Warner-Lambert/Godecke-Parke Davies/Pfizer）のような薬剤として活性のある作用物質のすべての範囲において見出されることができる。
【０００３】
本発明の目的は、いくつかの既知のスタチン誘導体の新しい有効な合成方法を提供すること及び新しい中間体化合物を提供することである。
【０００４】
本発明の全体的な説明
本発明による合成の重要なステップは、C-3（R)における正確な絶対的立体化学の早期の導入と、続く位置選択的な鎖延長である。従来技術における直線的な合成プロセスとは異なり、新規なスタチン側鎖を構築するブロックは、収束性の合成を可能とする。本発明はまた、新規な中間体にも関する。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、スタチン誘導体の製造に好適な以下の式VI：
【化２】
｛式中、
Ra’及びＲc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いは一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり、Ｒbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される中間体の製造のための方法に関し、この方法は、以下の式XVI：
【化３】
｛式中、
Ra’及びＲc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であり、R*及びR**はそれぞれ互いに独立して水素又はアミド保護基であり、そして、Ｒbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される中間体の変換により行われ、ここで、式XVIの化合物は以下の式I：
【化４】
｛式中、
Xは、ハロゲン、アシロキシ、活性化ヒドロカルビロキシ、活性化ヒドロカルビルチオ、又は−N(CH3)−OCH3であり、
Raは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そして
Rbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される化合物の製造を含む方法により製造され、この中間体は以下の式I*：
【化５】
｛式中、
Rc’は、水素又はヒドロキシ保護基であり、
Rb’は、水素又はカルボキシ保護基であり、
R*及びR**はそれぞれ、互いに独立して水素又はアミド保護基、好ましくはアルキル又は置換アルキル、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチルのようなC1-C4アルキル、又はベンジルのような置換アルキル、最も好ましくはその化合物が、特にはすでに上記した式VIのスタチン前駆体の製造のためにその後変換されるベンジル、である。｝
により表されるアミドに変換される。
【０００６】
式I*の化合物、ここで、Rc’は水素であり（必要な場合には、Rc’がヒドロキシ保護基である式I*の化合物から保護基の除去によって得ることができる）、そしてRb’、R*及びＲ**は式Ｉ*の化合物について定義された通りであり、好ましくは基R*及びＲ**の少なくとも１がアミド保護基である、の変換は、強塩基の存在下、以下の式XX：
【化６】
｛式中、
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物と反応させ、以下の式XV：
【化７】
｛式中、
R*及びＲ**は式Ｉ*の化合物について定義された通りであり、
Rc’は水素であり、そして
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物を形成し；該化合物はその後、ジアステレオ選択的に還元されて以下の式XVI：
【化８】
｛式中、
Ra’及びRc’は水素であり；又は続く保護基の導入後は、上記２の基の少なくとも１は、そのような保護基であるという条件で、Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いはRa’及びRc’は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；
R*及びＲ**は式I*の化合物について定義された通りであり、好ましくはそれらの少なくとも１がアミド保護基であり；そして、
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表されるsyn−ジオールを形成する。得られた式XVIの化合物はその後、保護基R*及びＲ**がある場合にはそれらの還元及び除去によって、上記の式VIの化合物に変換される。
【０００７】
本発明はまた、上で定義した式Iの化合物の製造方法にも関する。
その目的のために、以下の式XI：
【化９】
｛式中、
Raはヒドロキシ保護基（又はeeが低くなるためにあまり好ましくはないが、水素）であり、そして
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物が、X基を導入する試薬を用いて、対応する式Iの化合物に変換される。
【０００８】
式XIの化合物は、今度は以下の式XII：
【化１０】
｛式中、
Raはヒドロキシ保護基（又は、eeが低くなるためあまり好ましくないが、水素）であり、
Rbはカルボキシ保護基であり、そして
Rdはヒドロカルビルである。｝
により表される化合物の加水分解により、有利に製造され、エナンチオ選択的な触媒（好ましくは、生体触媒を使用した加水分解によって）の手段によって、Rd基を除去することにより、対応する式XIの化合物が直接に得られる。
【０００９】
式XIIの化合物は、以下の式XIII：
【化１１】
｛式中、
Rb及びRcは式XIIの化合物について定義されたのと同じである。｝
により表されるグルタル酸誘導体に、ヒドロキシ保護基の導入に好適な対応する試薬を用いて該保護基を導入することによって、有利に得られる。
【００１０】
本発明はまた、上記の方法の新しい各ステップ、各ステップの新しい組み合わせ、及び新しい中間体化合物にも関する。
【００１１】
反対に示されない限り、本明細書中の前後において使用される（反応及び反応条件を含む）一般用語は、好ましくは、以下の意味を有する−反応のこれらの特別な定義及び記載が、本明細書中の前後において示された一般用語の替わりに相互に独立に使用されることにより、本発明の好ましい実施態様が得られる。
【００１２】
接頭辞”−低級”又は”低級”は、問題の基が好ましくは７以下の炭素原子、特別には４以下の炭素原子を含むことを示す。したがって、低級アルキルは、好ましくはC1-C7−アルキル、特別にはC1-C4−アルキル、そして分岐なし又は可能な限りにおいて１以上の分岐を有してもよい。アルケニル又はアルキニルのような不飽和の基は少なくとも２、好ましくは２〜７、特別には３〜７、より特別には３又は４の炭素原子を有する。
【００１３】
本明細書中の前後において示される方法中では、たとえ明示されていなくても、いかなる段階にあっても、問題の式I〜XIXの化合物中に存在する１以上又はすべての保護基が除去され、又は好適な保護基（特別には、ヒドロキシ保護基及び／又はカルボキシ保護基）を導入することによって、反応に含まれない、若しくは反応を妨害するであろう１以上又はすべての官能基を保護された基に変換することが可能である。
【００１４】
そのような保護基によって官能基を保護すること、それらの導入に好適な試薬、好適な保護基及びそれらを除去する反応は、当業者によく知られている。好適な保護基の例は、J. F. W. McOmie,”Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999,、"The Peptides"; Volume 3 (編者： E.Gross 及び J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、 "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、 H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Amenosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982, 及び／又はJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的な研究中に見出されることができる。
【００１５】
好適なヒドロキシ保護基は、特別には以下の：例えばホルミル、アセチル若しくはイソブチロイル、ベンゾイルホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、フェニルアセチル、ｐ−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセチル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセチル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセチル、クロロジフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−アジドブチロイル、４−メチルチオメトキシブチロイル、（E)−２−メチル−２−ブテノイル、４−ニトロ−４−メチルペンタノイル、４−ペンテノイル、４−オキソペンタノイル、４，４−（エチレンジチオ）−ペンタノイル、５−[３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ]ラエブリニル（laevulinyl)、ピバロイル（pivaloyl）、クロトノイル（crotonoyl）、モノサクシノイル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾイル、２−（クロロアセトキシメチル）ベンゾイル、２−[（２−クロロアセトキシ）エチル]ベンゾイル、２−[（２−ベンジロキシ）エチル]ベンゾイル、２−[２−（４−メトキシベンジロキシ）エチル]ベンゾイル、２−ヨードベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルのような低級アルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、ビニロキシカルボニル、アリロキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、ダンシルエトキシカルボニル、２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−シアノ−１−フェニルエトキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチロキシカルボニル、３’、５’−ジメトキシベンゾイニロキシカルボニル、２−メチルチオメトキシエトキシカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、ジメチルエチルホスフィノチオリル、メチルジチオカルボニルのようなアルコキシカルボニルであるアシル又はエステルタイプの保護基；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミドイル、スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２−[（４−ニトロフェニル）−エチル]スルホニル、アリルスルホニル、２−ホルミルベンゼンスルホニル、ニトロキシ、又はメチル、好ましくは低級アルコキシメチル、特別にはメトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジロキシメチル、ｐ−メトキシベンジロキシメチル、ｐ−ニトロベンジロキシメチル、グアイアコールメチル、tert−ブトキシメチル、４−ペンテニロキシメチル、シリロキシメチルである置換メチル、特別には２−メトキシエトキシメチル（MEM)、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル若しくは２−（トリメチルシリル）−メトキシメチルである低級アルコキシ−低級アルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、S，S−ジオキシ−４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、１−[（２−クロロ−４−メチル）フェニル]−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゼンゾフラン−２−イルのようなエーテルタイプの保護基；１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−[２−（トリメチルシリル）エトキシ]エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジロキシエチル、１−メチル−１−ベンジロキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチルのような置換エチル、tert−ブチル；アリル或いはプロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル又は２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルのような置換フェニルエーテル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、例えばｐ−ブロモベンジル、２，６−ジクロロベンジルであるｐ−ハロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、又はｐ−（メチルスルフィニル）ベンジルのような置換ベンジル、２−若しくは４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル、２−キノリニルメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシロキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’４’’−トリ（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル，４，４’、４’’−トリ（ラエブリノイル（laevulinoyl)オキシフェニル）メチル、４，４’、４’’−トリ（ベンゾイロキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３’’[N−（イミダゾリルメチル）トリチル、４，４’−ジメトキシ−３’’−[N−（イミダゾリルエチル）カルバモイル]トリチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラヒドロベンゾ[ａ，ｃ，ｇ，ｉ]フルオレニルメチル）−４’，４’’−ジメトキシトリチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンセニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−ベンゾイソチアゾリル；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルであるトリ−低級シリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、若しくはジ−tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、tert−ブチルメトキシフェニルシリル又はtert−ブトキシジフェニルシリルのようなシリルエーテルタイプの保護基からなる群から選ばれる。
【００１６】
架橋保護基は、分子が２のヒドロキシ基（例えばRa及びRc又はRa'及びRc'が一緒になって形成される架橋ヒドロキシ保護基）又はヒドロキシ保護基及びカルボキシ保護基（例えば本明細書の前後において示される式に対応した、これらの基がその中に存在する分子中の、Ra及びRb又はRa'及びRbによって形成された架橋保護基）を含む場所において同様に使用されることができる。
【００１７】
架橋ヒドロキシ保護基（特別にはRa'及びRc'によって形成される基）は、好ましくはメチレン、エチリデン、tert−ブチルメチリデン、１−tert−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、１−（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、ビニルメチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、メシチレン、フェニル−（１，２−ビス（メチレニル））、メトキシメチレン、エトキシメチレン、tert−ブチルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソイプロピルジシロキサニリデン）、１，１，３，３−テトラーtert−ブトキシジシロキサニリデンのようなジアルキルシリレン、−C（＝O)−、エチルボロニル（−（H3C−CH2）B−）、フェニルボロニル（−（フェニル）B−）、o−アセトアミドフェニルボロニルであり、特別にはイソプロピリデンである。
【００１８】
カルボキシ保護基は、特別にはエステル形成性の酵素的及び／又は化学的に除去可能な保護基であって、好ましくはヘプチル、２−N−（モルフォリノ）エチル、コリニル、メトキシエトキシエチル又はメトキシエチルのような酵素的及び／又は化学的に除去可能な保護基；或いは例えば、特別にはメチル、エチルである低級アルキルのようなアルキル、特別には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジロキシメチル、ピバロイロキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、ジシクロプロピルメチル、アセトニル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、デシル、カルバミドメチル、ｐ−アゾベンゼンカルボキサミドメチル、Ｎ−フタルイミドメチル又は４−ピコリルである置換メチル、特別には２−ヨード−、２−ブロモ−、若しくは２−クロロ−エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）−エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチル又は２−シアノエチルである２−置換エチル、tert−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、２，４−ジメチル−３−ペンチル、又は、特別には４−クロロブチル又は５−クロロペンチルであるω−クロロ−低級アルキルのような置換低級アルキル（ベンジル及び置換ベンジルを除く。）、シクロペンチル、シクロヘキシル、特別にはアリル、メタリル、２−メチルブト−３−エン−２−イル、３−メチルブト−２−エニル、又は３−ブテン−１−イルである低級アルケニル、特別には４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル又はα−メチルシンナミルである置換低級アルケニル、プロプ−２−イニルのような低級アルキニル、フェニル、特別には２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェニル、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニルのような２，６−ジアルキルフェニル、ｐ−（メチルチオ）−フェニル又はペンタフルオロフェニルである置換フェニル、ベンジル、特別にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アンスリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アンスリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルフォベンジル、４−アジドメトキシベンジル、４−｛Ｎ−[１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル]アミノ｝ベンジル、ピペロニル又はｐ−ポリマーベンジルである置換ベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、又は、特別にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリ若しくはジーtert−ブチルメチルシリルであるトリ−低級アルキルシリル、又はフェニルジメチルシリルのようなフェニル−ジ−低級アルキルシリルのようなシリル基である、主として化学的に除去可能な保護基であり、；替わりにカルボキシ基はまた、オキサゾリル、２−アルキル−１，３−オキサゾリニル、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジニル又は２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジニル基の形態で保護されることができる。
【００１９】
アミド保護基は、特別にアリル、tert−ブチル、N−メトキシ、N−ベンゾイロキシ、N−メチルチオ、トリフェニルメチルチオ、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、４−（メトキシメトキシ）フェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、９−フルオレニル、tert−ブトキシカルボニル、N−ベンジロキシカルボニル、N−メトキシ−若しくはN−エトキシ−カルボニル、トルエンスルホニル、N−ブテン−１−イル、２−メトキシカルボニルビニル、又は特別には低級アルキルのようなアルキル、又はより特別には置換アルキル、特にベンジル、メトキシのような低級アルコキシ、アセトキシのような低級アルカノイロキシ、メチルスルフィニルのような低級アルキルスルフィニル、ジシクロプロピルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル及びN−ベンゾイロキシメチルから成る群から選ばれる１以上の基で置換されたベンジルであり；或いはビス（トリメチルシリル）メチル、トリクロロエトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル、ピバロイロキシメチル、シアノメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−アセトキシ−４−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ビス（４−メチルスルフィニルフェニル）メチル、ピロリジノメチル、ジエトキシメチル、１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル又は２−（４−メチルスルホニル）エチルである。
【００２０】
例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって又は替わりに生理的条件に類似した条件下で、例えば酵素的に単純に除去される（つまり、望ましくない２次反応が起こらないで）ことは、保護基の特徴である。
【００２１】
当業者は、どの保護基が本発明のどの反応及び化合物に使用され得るかを知るであろう。ヒドロキシ保護基Ra及びRa'は、特別には選択的に導入され除去され得る、より特別には式XIIの化合物の変換中に除去されない保護基である。より特別には、アセチルのような低級アルカノイル、メトキシアセチルのような低級アルコキシ−低級アルカノイルである、強力過ぎる電気陰性の置換基を含まないヒドロキシ保護基又は特別には低級アルコキシメチル、より特別にはメトキシメチル（MOM)、若しくは、特別には２−メトキシエトキシメチル（MEM)である低級アルコキシ−低級アルコキシメチルである置換メチルタイプの保護基を使用することは推奨される。
【００２２】
式I中のアシロキシは、特別には、好ましくは低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル−低級アルキル、フェニロキシ、低級アルカノイロキシ、ベンゾイロキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、N−フェニル−N−低級アルキル−アミノ、N，N−ジ（フェニル−低級アルキル）−アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、及びシアノから成る群から選ばれる１以上の基、特別には１〜３の基によって置換された、又は置換されない１〜２４の炭素原子を有する、飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の有機炭酸又は有機スルホン酸の基であり、好ましくはアルカンカルボキシル酸又はハロアルカンカルボキシル酸、特別には低級アルカノイルの基、アリールカルボキシル酸、特別にはベンゼン酸又はトリフルオロメタンスルホニルのようなハロ−低級アルカンスルホニルの基であり；或いは式Iの化合物の場合には、以下の式I'
【化１２】
｛式中、
Ra及びRbは式Iの化合物（式Iの化合物はその場合、対称の無水物（例えば、無水酢酸のような低級アルカンカルボキシル酸無水物の存在下、触媒量の酸の存在下で式Iの酸（Xの替わりにOH）の反応によって得られる。）である。）について定義した通りである。｝
により表される基である。
【００２３】
活性化ヒドロカルビロキシ又はヒドロカルビルチオは、好ましくは非置換の又は置換低級アルキロキシ、非置換又は置換アリーロキシ（好ましくは環を構成する６〜１２の原子を有する。）、或いは非置換又は置換ヘテロシクリロキシ（好ましくは非置換の、環を構成する４から１２の原子を有する、完全に又は部分的に飽和した１又は２環系であって、窒素、イオウ及び酸素から成る群から選ばれる３以下の異種原子を有する。）であって、特別には、低級アルコキシカルボニルのようなエステル化されたカルボニル、シアノ又は特にはエトキシカルボニルメトキシ、シアノメトキシ若しくはフェナシロキシ（Ph−CO−CH2−O−）のような低級アルコキシカルボニルメトキシ、tert−ブチルチオ、N−ベンゾトリアゾリロキシ、N−サクシニミジロキシ、ピリジロキシ又は特別には、２−ピリジロキシ、より特別には、２−ピリジルチオであるピリジルチオ、或いは、ｐ−ニトロフェニロキシ、２，４−ジニトロフェニロキシ、ペンタフルオロフェニロキシ、又は２，４，５−トリクロロフェニロキシのような電気陰性的に置換されたアリロキシである。
【００２４】
その後、必要に応じていずれかのヒドロキシ保護基Raが、特別には上記の標準的な研究中に記載された方法によって、選択的に除去されることができる。
【００２５】
”選択的に”は、特別には酵素的であることを意味する。特別には、アセチルのような低級アルカノイルは、例えばブタ肝臓エステラーゼのようなエステラーゼによって、燐酸緩衝液のような好適な緩衝液中で、５〜９、特別には６〜８の好ましいｐH値において酵素的に除去される。さらなる可能な酵素及び反応条件は、これ以降の加水分解のための生体触媒の定義の後に見出されるであろう。MOMのような低級アルコキシメチル、又はMEMのような低級アルコキシ−低級アルコキシメチルは化学的な標準的方法によって除去される。
【００２６】
そして、この前後に定義された各場合における式XVIの化合物を形成するための式XVの化合物のジアステレオ選択的な還元(Rc'がヒドロキシ保護基である場合には、その除去の後）は、キレート形成剤、好ましくはジ−低級アルキルボリニックアシッド低級アルキルエステル又はトリエチルボラン又はジエチルボランメトキシドとホウ酸水素ナトリウム、特別にはジエチルボリニックアシッドエチルエステルを使用して、好ましくはキレート制御方法によって行われる。溶媒としては、環状エーテル、特別にはテトラヒドロフランのようなエーテル、及び／又は例えばメタノールのようなアルコール、或いはそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランとメタノールの混合物のような低級アルカノールが好ましくは使用され；好ましい反応温度は−８０〜−３０℃、特別には−７８〜−４０℃である。
【００２７】
さらに、式XVからXVIの化合物は、均一な金属触媒の存在下、水素によってジアステレオ選択的に還元することが好ましい。慣用的には、還元は、有機溶媒の存在下で行う。均一な金属触媒の好ましい金属は、周期表の第VII群の金属である。より好ましくは、ルテニウム触媒であり、ルテニウム触媒及び水素との反応のためには、１〜１００バールの圧力下、０〜１５０℃の反応温度、好ましくは１０〜６０バールの圧力下、１０〜６０℃が好ましい。
【００２８】
さらに、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩及び不均一なプラチナ触媒の存在下、式XVの化合物を式XVIの化合物に水素によってジアステレオ選択的に還元することが好ましい。好ましい塩は、アルカリ土類金属塩、最も好ましくはマグネシウム塩、そして特別に好ましくは酢酸マグネシウムである。慣用的には、このジアステレオ選択的な還元は、０〜１００℃の温度で、１〜１００バールの圧力下で行われる。最も好ましくは、還元は、マグネシウムとともにカーボン触媒上のプラチナを使用して６〜６０バールの圧力下、１０〜６０℃の温度で行われる。
【００２９】
本発明のより広い実施態様においては、シアン化ホウ酸水素ナトリウムのような替わりの還元剤を使用することも好ましいが、これは、ジアステレオ選択性が低くなるため、あまり好ましくない。
【００３０】
Ra'及びRc'が一緒になって形成される架橋保護基は、好ましくは上記の通りであり、特別にはイソプロピリデン保護基であって、特別には標準的方法により、好ましくは上記の標準的研究中で記載されたように導入され、イソプロピリデン保護基の場合には、特別には、硫酸銅（II)、塩化亜鉛又は好ましくは硫酸のような酸、又は特別にはアリールスルホン酸のような有機硫酸（ここで、アリールは特別には６〜１０の環を構成する原子を有し、例えばナフチル又はフェニルである非置換又は特別にはメチルのような低級アルキルによって１以上置換され、特別には３置換以下である。）、好ましくはトルエンスルホン酸の存在下、アセトン又は好ましくはジメトキシプロパンのようなジ−低級アルコキシプロパンとの反応によって、又はアリールスルホン酸の存在下、エチルイソプロペニルエーテルのような低級アルキルイソプロペニルエーテルとの反応によって導入される。好ましい溶媒として、エーテル、特別には環状エーテル、より特別にはテトラヒドロフラン、のような非プロトン性溶媒、又は例えばジメチルホルムアミドである、ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミドのようなカルボキシル酸アミドが使用される。好ましい反応温度は、０〜８０℃、特別には２０〜３０℃の範囲にある。
【００３１】
対応する式Iの化合物を形成するための式XIの化合物の製造反応は、好ましくは慣用の条件下で行われ、基Xの導入剤として、特別には塩化燐、臭化燐、三塩化燐、三臭化燐、五塩化燐、五臭化燐、塩化チオニル、又は臭化チオニルのような無水酸又は酸ハライド、好ましくは無機酸ハライド、より特別には燐トリハライド、燐ペンタハライド、又はチオニルハライド、トリフルオロメタンルホン酸無水物のようなα−炭素原子がハロゲン化された低級アルカンスルホン酸の対称無水物、或いは有機カルボキシル酸の酸塩化物又は対称無水物、特別には塩化オキサリル若しくは臭化オキサリルのようなオキサリルハライドであり、上記反応は、（好ましくは極性の）溶媒又は溶媒混合物の非存在下、又は好ましくは存在下、特別にはハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中で、酸アミド、特別にはジメチルホルムアミドのようなジ−低級アルキル−低級アルカン酸アミドの非存在下又は存在下、−２０℃と問題の反応混合物の還流温度の間の好ましい温度、好ましくは−１０〜５０℃で、反応が行われる。
【００３２】
式XIIの化合物中のヒドロカルビルRdは、好ましくは飽和の、完全に又は部分的に不飽和の、環状の（１以上の、特別には３以下の縮合環を有する）、直線状の、分岐した、又は環状−直線状又は環状−分岐状の混合の炭化水素基であって、２４以下の炭素原子、好ましくは１０以下の炭素原子を有する、特別には低級アルキルであって、特別にはヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイロキシ、フェニル−低級アルカノイロキシ、ベンゾイロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又はトリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキルで非置換又は１以上置換され、好ましくは３以下の置換をされている。好ましくは、特別にはメチル又はより特別にはエチルである低級アルキル、或いは、特別にはメトキシメチルであるアルコキシ−低級アルキルである。好ましくは、式XII及びXIIIの化合物中では、カルボキシ保護基Rbはヒドロカルビル基Rdと同一であり、特別には各場合において低級アルキル、より特別にはメチル又はエチル、或いは分岐低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキル、特別にはメトキシメチルである。
【００３３】
式XIの化合物の製造は、好ましくはエナンチオ選択性の触媒、特別には生体触媒の存在下、ヒドロカルビル基Rdを除去することによって行われる。
【００３４】
加水分解のための生体触媒としては、好適な細胞又は以下に示される酵素によって破裂させられた細胞があり、或いは特別には酵素としてはエステラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼ（ペプチダーゼ又はアミダーゼ、U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 65-195, ISBN 3-527-30104-6を参照のこと。）が好ましい。これらのクラスに共通する代表的な酵素は、特に動物由来のエステラーゼ（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ＝PLE、ブタ膵臓エステラーゼ＝PPL）、微生物又はカビ由来のエステラーゼ（B.サチルスエステラーゼ、ピキアエステラーゼ、酵母エステラーゼ、リゾパス種（Rhizopus sp.）エステラーゼ（RML, ROL)、ペニシリウム種（Penicillium. sp.)エステラーゼ、G.カンディダム（GCL）、H.ラヌギノーサ（HLL)、カンジダ種（Candida sp.）（CAL-A、CAL-B、CCL）、アスペルギルス種（ANL)、シュードモナス種（PCL、PFL)など）、及びまた、例えばサブチリシン（subtilisin）、サーミターゼ（thermitase）、キモトリプシン、サーモリシン（thermolysin）、パパイン、アミノアシラーゼ、ペニシリンアミダーゼ、トリプシンなどのプロテアーゼであるがこれらはごく一部である。当業者は、さらなる好適な酵素を良く知っているであろうし、使用されることのできる酵素は上記のリストに示されたものに限られない。そのような酵素は粗単離物の形態で、及び／又は自然の供給源からの精製物の形態で、及び／又は過剰発現、増幅等を介する最近のクローニング手法の手段を用いた組換え微生物から得られることができる。商業的に入手可能な酵素が特に好ましい。酵素はそのままで、又は固定化されて、又は担体、例えばシリカゲル、セライト（登録商標）、オイパーギット（登録商標）（Rohm & Haas, Darmstadt, Germany）などのようなキーセルグアー上に吸着されて、又はALTUS BIOLOGICSから入手可能な”CLECs”（架橋された酵素）の形態で使用され、当業者が理解するであろうとおり、使用範囲は示されたリストを超えている（U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Synthesis, Wily-VCH, 1999, pages 61-64, ISBN 3-527-30104-6; K. Faber in: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, pages 345-357, ISBN 3-540-61688-8; H.J. Rehm, G. Reed in: Biotechnology, VCH 1998, Second Edition, pages 407-411を参照のこと）。上記酵素は、例えばヘキサン、トルエン、若しくはベンゼンのような液体炭化水素、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、又はテトラヒドロフランのような液体エーテル、塩化メチレンのような液体ハロゲン化炭化水素、水、或いは水性緩衝溶液、例えばそれらの１以上と水又は水性緩衝溶液との混合物である、それらの溶媒の混合物中で使用されることができる。水性溶液は、好ましくはｐＨ５〜９に緩衝剤で処理され、それには慣用の緩衝液系を使用することができる（例えば、K. Faber in: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, p.305;又は U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 61-65を参照のこと）。ｐHは、好ましくは反応中は実質的に一定に保たれる。この目的のために最も好ましいのは、標準化された酸又はアルカリ溶液を有する自動滴定器又は手動の滴定である。反応温度は、好ましくは１０〜５０℃、特別には２５〜４０℃の範囲である。当業者に理解されるであろうとおり、使用される生体触媒の量及び試薬の濃度は、各場合に選択された基質及び反応条件(温度、溶媒等)に依存することができる。好ましくは、（例えば、Fluka, Signma, Novo Nordisk, Amano, Rosheなどからの）商業的に入手可能な酵素、又は最近の文献中に列挙されたもの（例えば、H.-J. Rehm, G. Reed in: Biotechnology, VCH 1998, 2nd Edition, pages 40-42を参照のこと）が使用される。エナンチオマーとして純粋な化合物の製造のために特別に好ましいのは、特にｐH７．０のリン酸緩衝液中のα−キモトリプシンである。
【００３５】
式Iの化合物からの式I*のアミドの製造は、アンモニア又はアミン、そして適用可能であればアミド保護基の導入のための慣用条件下で行われる。例えば、−NH2（R*＝R**＝H）の導入のためには、好ましくは例えばtert−ブチルメチルエーテルのようなジー低級アルキルエーテルであるエーテルのような好適な溶媒中で、例えば０℃である、−２０〜３０℃の好適な温度においてアンモニアとの反応が行われる。置換アルキル基（特別には、R*＝R**＝ベンジル）の導入のために、対応するアミン（例えば、ジベンジルアミン）との反応が、トリ−低級アルキルアミン又はピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのような３級含窒素塩基の存在下、例えば塩化メチレンであるハロゲン化炭化水素のような好適な溶媒中で、好ましくは−２０〜３０℃の温度、特別には約０℃において行われる。
【００３６】
必要な場合、式XVIの化合物中への保護基の導入は、標準的な方法に従って、特別にはすでに示された標準的な研究中に記載されたように行われる。
【００３７】
R*及びR**はそれぞれ水素であり、Rb’はカルボキシ保護基であり、Rc'はヒドロキシ保護基である、式I*の化合物の脱水は、酸化リン（V）又は塩化ホスホリルのような好適な脱水剤の存在下で高温において、或いは塩化シアヌル酸によって、特別には例えばtert−ブチルメチルエーテルである、低級アルカン−低級アルキルエーテルのようなエーテルである非プロトン性の溶媒中、及び／又は特別にはジメチルホルムアミドのようなN,N−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド中で、例えば２０〜３０℃である、１０℃〜還流温度の好ましい温度において行われる。
【００３８】
式VIの化合物への変換のための、式XVIのアミド化合物の還元及び保護基の除去は、水素化剤又は水素のような好適な還元剤を使用して標準的な条件下で行われ；特別にはテトラヒドロフランのような環状エーテルのような還元剤を安定化させる慣用の溶媒中での、０〜６０℃、特別には３０〜５０℃の好適な温度における、例えば、ボランのような水素化物による最初の処理、そして引き続き水素化が、各場合において好ましくは担体、特別には炭素に結合した遷移金属触媒、特別にはプラチナ又はパラジウムのような貴金属触媒の存在下で、好適な溶媒、好ましくはエタノールのようなアルコール中で、特別には常圧又は高い水素圧、例えば１〜３０バール（R*とR**がそれぞれベンジルの場合には特別に）の下に行われる。
【００３９】
別記されない限り、ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、より好ましくは塩素である。
【００４０】
本明細書中のこの前後において示される溶媒としては、好都合かつ可能であれば、２以上の前述の溶媒の混合物も用いられる。当業者は、一定の反応には、そのような溶媒又は溶媒の混合物が無水物の形態で使用されなくてはならないこと、及び必要な場合には反応容器が乾燥した表面を有さなくてはならないことを理解するであろう。
【００４１】
必要な場合には、上記の反応は酸素の不存在下で、そしてしばしば二酸化炭素及び／又は大気水分の不存在下、例えばアルゴン又は窒素のような保護気体の存在下で行われる。
【００４２】
可能な場合には、出発化合物及び中間体化合物もまた、塩の形態で使用され、塩の形態で得られ、又は慣用方法に従って塩に変換されることができ、例えば、カルボキシ化合物の場合には、例えばナトリウム塩又はカリウム塩であるアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、トリ−低級アルキル−アンモニウム塩、ピリジニウム塩などのような窒素を含む塩基の塩に変換される。塩の形態が可能であれば、いかなる化合物についての記載もその対応する塩を含むものであると理解されるべきである。
【００４３】
これまで示した溶媒に加えて、問題の反応に好都合かつ可能であれば、他の好適な溶媒を使用することも可能である。そのような溶媒は、例えば以下のリスト：水、例えば酢酸ジエチルのような低級アルキル−低級アルカノエートであるエステル、例えばジエチルエーテルのような脂肪族エーテルであるエーテル、又はジオキサン若しくはテトラヒドロフランのような環状エーテル、ベンゼン若しくはトルエンのような液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、又は１−若しくは２−プロパノールのようなアルコール、アセトニトリルのようなニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは塩化エチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドのような酸アミド、たとえばピリジンのようなヘテロ環式含窒素塩基である塩基、例えば酢酸である、低級アルカンカルボキシル酸のようなカルボキシル酸、例えば低級アルカン酸無水物、無水酢酸であるカルボキシル酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタンのような環状、直鎖、又は分岐の炭化水素、或いはそのような溶媒又は他の溶媒、例えば水溶液、の混合物から成る群から選ばれることができる。そのような溶媒及び溶媒の混合物はまた、例えばクロマトグラフィー又は分配による製造に使用されることができる。本明細書中の前後における溶媒又は溶出液は、そのような溶媒又は溶出液をも含むと理解されるべきである。
【００４４】
他の化合物、特に式XXの化合物は、それ自体知られた方法に従って製造されることができ、及び／又は商業的に入手可能であることが知られている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明の好ましい側面は、本明細書中に参考文献として援用されている請求項中に見出されることができる。
【００４６】
本明細書中の前後において、本発明の式の化合物中の基は、前後において示された意味（特には、一定の反応の変形又は方法について示された特別な意味）を有し、反応条件は各場合について、この前後において定義された通りであり、好ましくは、以下の好ましい反応条件の通りである：
【００４７】
式XIの化合物から、本明細書中の前後において定義されたように式Iの化合物を製造する方法を含む、スタチン誘導体の製造方法が好ましい。そのような式Iの化合物の調整方法において、好ましくは式XIの化合物が今度は、好ましくは式XIIIの化合物から調整される、式XIIの化合物から製造される。
【００４８】
以下のステップ：最初に式Iの化合物が式I*の化合物に変換され、；その後好ましくは式XXの化合物と反応して式XVの化合物を形成し、；そして好ましくはそれが式XVIの化合物に変換され、；最後に、好ましくは式XVIの化合物が還元されて式VIの化合物を形成する、を含むスタチン誘導体、特別には式VIの化合物の調整方法が好ましい。
【００４９】
すべての好ましい実施態様において、必要な場合には、存在する１以上の保護基が除去され、或いは反応に加わらない１以上若しくはすべての官能基、又は反応を妨害する官能基が、好適な保護基（特別には、ヒドロキシ保護基及び／又はカルボキシ保護基）の導入によって保護された基に変換され；そして、塩を形成する基が存在し、且つ問題の反応が障害を受けない場合には本発明の化合物もまた、塩の形態である。
【００５０】
本発明のさらなる実施態様は、式VIの化合物の製造のためのいずれかの先の請求項に記載の化合物及び方法の使用に関する。
【００５１】
さらに、本発明は、アトルバスチン（Atorvastin）（登録商標）の製造のための式VIの化合物の使用に関する。アトルバスチンは、Warner−Lambert／Godecke−ParkeDavies/Pfizerから、商業的に入手可能である。
【００５２】
化合物の中でも、本発明は特に式I、I*、VI、XV及びXVIの化合物、特別にはその中の置換基が代表的な実施例中に示される基に対応する化合物に関する。
【００５３】
実施例中に示された各化合物１d、１e、１１a、１１b、１１c、１２a、１３a、１３b及びBbが好ましい。
【００５４】
本発明は、特別には、以下の実施例中に示された反応ステップ及び新しい中間体化合物に関する。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例は、本発明の例示のためのものであり、その範囲を制限するものではない。
【００５６】
【表１】
【００５７】
別記されない限り、溶出液混合物、溶媒混合物などの成分比率は、容量比（ｖ／ｖ）で示される。
【化１３】
【００５８】
実施例１：
ａ） R= エチル、 A= アセチルである、式 Ba の前駆体（ジエチル−３−アセトキシグルタル酸）：
５４．０gのジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を室温で２６．５ｍｌのピリジン及び２７．４ｍｌの無水酢酸に溶解し、混合物をすべての出発物質が反応するまで、約１２時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続き水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機溶媒の蒸発後、６４．３ｇのNMR分光学的に純粋な酢酸塩、表題の化合物、が残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、６H)；２．０１（ｓ、３H)；２．６９（ｄ、４H)；４．１４（ｑ、４H)；５．５０（quin.、１H)。
【００５９】
ｂ） R= エチル、 A ＝アセチルである、式 Ca の化合物（モノエチル−３（ R) −アセトキシグルタル酸）：
１６０ｇのジエチル−３−アセトキシグルタル酸Baを室温で５７０ｍｌの蒸留水に懸濁し、１６８ｍｌの０．１Mリン酸緩衝液（ｐH７）を添加する。２．７ｇのα−キモトリプシン（Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）の添加後、混合物を強力に攪拌し、ｐHメーターとｐHスタット（Metrohm）そして０．５N水酸化ナトリウム溶液を用いてｐH７．８に維持した。水酸化物溶液（１．３リッター）の理論量が消費された時点で、混合物を酢酸エチルで抽出する。濃塩酸で水相をｐH1に調整し、その後酢酸エチルで抽出する。セライト上で有機相の濁りを除去することができる。有機相の蒸発後、１３１ｇ（９７％）のセミ−エステルCaが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２５（ｔ、３H）；２．０３（ｓ、３H)；２．７１（ｄ、２H)；２．７７（ｄ、２H)；４．１４（ｑ、２H)；５．５０（quin.、１H)。
【００６０】
ｃ）アミド Da （ R= エチル、 A= アセチル）によるモノアシッド Ca のエナンチオマー過剰 (ee ）の判定：
１５０ｍｇのモノアシッドCaをペプチドカップリングの慣用方法に従って３４１ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２４６ｍｇのＨｕｎｉｇの塩基および１．５ｍｌのＤＭＦ中９３μｌのＲ−フェニルエチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）と室温で反応させる。慣用の抽出後、１８８ｍｇのアミドＤaを得る。NMR分光法は、酢酸塩の２のジアステレオ異性体の間のシフトの相違に基づいて９９：１のジアステレオ異性体比率、したがって、RのSに対する９９：１の比を示す。HPLC分析（カラム：Chiracel OJ 25cm x 0.46cm(Daicel Chemical Industries, Ltd., JP)、n−ヘキサン：エタノール＝９５：５、流速１．２ｍｌ／分、２１０nmでUV検出）でRのSに対する９８．８：１．２の比を確認する。1H-NMR(CDCｌ3）：１．１５（ｔ、３H）；１．３５（ｄ、３H)；１．８５及び１．８７（2 x s, トータル３H、比率は９９：１）；２．４７（ｍ、２H)；２．５５（ｄｄ、１H）；２．６５（ｄ、１H)；４．０１（ブロードｑ、１H)；５．００（quint.、１H)；５．３８（ｍ、１H）；６．５１（ブロードｄ、NH）；７．２０（ｍ、５H）。
【００６１】
実施例２：
a）R= エチル、 A= メトキシアセチルである式 Bb の前駆体（ジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸）：
５０．０gのジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を０℃で８０ｍｌのジクロロメタンに溶解し；２０．６ｍｌのピリジン及び２２．９ｍｌのメトキシアセチルクロライドを添加し、混合物を室温ですべての出発物質が反応するまで、約１２時間攪拌する。混合物を引き続き水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、濃い黄色のシロップがえられ、これをヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて少量のシリカゲルで濾過する。溶媒の蒸発後、６５．０ｇのNMR分光学的に純粋なメトキシアセテートBbを得る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２０（ｔ、３H）；２．６５（ｄ、４H）；３．３５（ｓ、３H）；３．９０（ｓ、２H）；４．０４（ｑ、４H）；５．５５（quin.、１H)。
【００６２】
ｂ） R= エチル、 A= メトキシアセチルである、式 Cb の化合物（モノエチル−３（ R) −メトキシアセトキシグルタル酸：
４０．０gのジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸Bbを室温で１５０ｍｌの蒸留水に懸濁し、４３ｍｌの０．１Mリン酸緩衝液（ｐH７）を添加する。０，４gのα−キモトリプシン（Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）の添加後、混合物を強力に攪拌し、ｐHメーターとｐHスタット（Metrohm）そして０．５N水酸化ナトリウム溶液を用いてｐH７．８に維持した。１８時間後、さらに０．１gのキモトリプシンを添加し、理論量の水酸化物溶液が消費されるまで、攪拌を続ける。混合物をその後、酢酸エチル（４ｘ）で抽出する。濃塩酸で水相をｐH1に調整し、そして酢酸エチルで抽出する。セライト上で有機相の濁りを除去することができる。有機相の蒸発後、２４．８ｇのセミ−エステルCbが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；２．７４（ｄ、２H)；２．７５（ｄ、２H)；３．４２（ｓ、３H)；３．９９（ｓ、２H)；４．１４（ｑ、２H)；５．５９（quin.、１H)。
【００６３】
替わりに、固定化されたキモトリプシンもまた、有利に使用することができる。それは、慣用方法によって活性の損失なく、シリカゲル（Sigma SO507, 230-400メッシュ、平均孔径0.6mm；Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）上に支持することができ、容易に除去、そして反復使用することができる。
【００６４】
ｃ）ベンズアミド Db によるモノアシッド Cb のエナンチオマー過剰（ ee ）の判定
２００ｍｇのモノアシッドCbを、ペプチドカップリングの慣用方法によって３９２ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２９０μｌのHunigの塩基及び２．０ｍｌのDMF中８８μｌのベンジルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）と室温で反応させる。慣用の抽出後、１７８ｍｇのアミドDbが得られる。HPLC分析（Chiracel OJ 25cm x 0.46cm(Daicel Chemical Industries, Ltd., JP)、n−ヘキサン：エタノール＝９：１、流速１ｍｌ／分、２１０nmでUV検出）によりRのSに対する比９８．６：１．４を得る。1H-NMR(CDCｌ3）：１．２２（ｔ、I＝７．０、３H）；２．６２（ｄ、I＝６．５、２H)；２．７５（ｄｄ、I＝１５．８、５．３、２H)；３．３５（ｓ、３H)；３．９１（ｓ、２H)；４．１０（ｑ、I＝７．０、２H)；４．３８（ｄ、I＝５．９、２H)；５．５６−５．６５（ｍ、１H)；６．３１（ｔ、ｂｒ、NH）；７．２１−７．３３（ｍ、５H)。
【００６５】
ｄ） R= エチル、 A= メトキシアセチルである、式 Cb の化合物（モノメチル−３（ R ）−メトキシアセトキシグルタル酸）の精製
５００ｇのモノアシッドＣｂを２リッターのtert−ブチルメチルエーテルに溶解し、沸騰するまで加熱する。２リッターのtert−ブチルメチルエーテルに溶解した４００ｍｌ（１eq.）のジシクロヘキシルアミンを１０分の間に滴下して加え、続いて４リッターのn−ヘキサンを加える。結晶化が自然に起こらない場合、シーディングを行い、続いて５〜１０℃に冷却する。得られた結晶を濾過と吸入により除き、真空中、７０℃において乾燥する。収率：６９４ｇ、８０％白色結晶、m.p.＝１１１℃。３ｇの得られた塩を２０ｍｌの水に溶解し、その溶液にNaClを添加し、１eq.の３N塩酸を添加する。沈殿したジクロロヘキシルアミンハイドロクロライドを濾過と吸入により除き、清澄な濾液を繰り返しtert−ブチルメチルエーテルで抽出する。乾燥及び溶媒の除去後、１．６ｇ、９２％のモノアシッドCbが得られる；ｃ）に類似のベンズアミドによる方法により決定したee≧９９．５％。
【００６６】
実施例３：
a）R= エチル、 A= メトキシメチルである式 B ｃの前駆体（ジエチル−３−メトキシメトキ シグルタル酸）：
９７．２gのジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸A（Fluka）を０℃で２１０ｍｌのホルムアルデヒドジメチルアセタールとともに３５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして６１．３ｇのホスホラスペントキシドを分けて添加する。混合物を強力に一夜攪拌し、混合物の温度を室温まで上昇させる。変換が終了したら（TLCでモニター）、混合物を傾けて静かに除き、塩化メチレンで希釈し、引き続き２ｘ飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の蒸発後、無色の液体がえられ、これを９８から１０１℃／０．１７トルで蒸留すると、１０４．８g（８９％）の無色の液体、表題の化合物、を得る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．１５（ｔ、３H）；２．５３（ｍ、４H）；３．２４（ｓ、３H）；４．０５（ｑ、４H）；４．３０（quin.、１H)；４．５８（ｓ、２H）。
【００６７】
ｂ） R= エチル、 A= メトキシメチルである、式 Cc の化合物（モノエチル−３（ R ）−メトキシメトキシグルタル酸）：
７．４gのジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸Bｃを室温で１００ｍｌの蒸留水に懸濁し、２０ｍｌの０．１Mリン酸緩衝液（ｐH７）を添加する。０，１gのキモトリプシンの添加後、混合物を強力に攪拌し、ｐHメーターとｐHスタット（Metrohm）そして０．５N炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐH７．８に維持した。理論量の炭酸塩溶液が消費された時点で、混合物を酢酸エチルで抽出する。０．５Nの塩酸で水相をｐH３〜３．５に調整し、そして酢酸エチルで抽出する。セライト上で有機相の濁りを除去することができる。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相の蒸発後、５．４ｇ（８２％）の光学的にクリーンなモノアシッド、表題の化合物、が残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；２．６９（ｍ、４H)；３．３４（ｓ、３H)；４．１３（ｑ、２H)；４．３８（quin.、１H)；４．６８（ｓ、２H）。
【００６８】
ｃ）ベンジルアミンとアミドによるモノアシッド Cc のエナンチオマー過剰（ ee ）の判定：
４００ｍｇのモノアシッドを、ペプチドカップリングの慣用方法によって７６０ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２１５μｌのHunigの塩基及び２．０ｍｌのDMF中０．７０ｍｌのベンジルアミン（Fluka）と室温で反応させる。慣用の抽出後、５６７ｍｇのアミドが得られる。HPLC分析（Chiracel OJ 25cm x 0.46cm、n−ヘキサン：エタノール＝９８：２、１ｍｌ／分）によりRのSに対する比９８：２を確認する。1H-NMR(CDCｌ3）：１．１９（ｔ、３H）；２．４８（ｄｄ、２H)；２．５６（ｄｄ、１H)；３．２４（ｓ、２H)；４．０６（ブロードｑ、１H)；４．３４（ｍ、３H)；４．５９（ｍ、２H)；７．００（ブロードｓ、NH)；７．２０（ｍ、５H）。
【００６９】
実施例４：
a ） R= エチル、 A= ２−メトキシエトキシメチルである、式 Bd の前駆体（ジエチル−３−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸）：
１１．２３gのジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸A（Fluka）を０℃で１１．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンとともに４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして８．６ｇの２−メトキシエトキシメチルクロライド（Fluka）を添加する。混合物を強力に一夜攪拌し、混合物の温度を室温まで上昇させる。混合物を塩化メチレンで希釈し、引き続き２ｘ１N塩酸、２ｘ飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の蒸発後、１５．９１g（９９％）の無色の液体、表題の化合物、を得る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２０（ｔ、３H）；２．５９（ｍ、４H）；３．３２（ｓ、３H）；３．４９（ｍ、２H）；３．６３（ｍ、２H）；４．０９（ｑ、４H）；４．３６（quin.、１H)；４．７３（ｓ、２H）。
【００７０】
ｂ） R= エチル、 A= ２−メトキシエトキシメチルである、式 Cd の化合物（モノエチル−３（ R) −（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸）：
７．４gのジエチル−３−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸Bｄを室温で３０ｍｌの蒸留水に懸濁し、３．３ｍｌの０．１Mリン酸緩衝液（ｐH７）を添加する。０，１gのキモトリプシンの添加後、混合物を強力に攪拌し、ｐHメーターとｐHスタット（Metrohm）そして０．５N水酸化ナトリウム溶液を用いてｐH７．８に維持する。理論量の水酸化物溶液が消費された時点で、混合物を酢酸エチルで抽出する。０．５Nの塩酸で水相をｐH３〜３．５に調整し、そして酢酸エチルで抽出する。セライト上で有機相の濁りを除去することができる。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相の蒸発後、１．４４ｇ（７９％）の光学的にクリーンなモノアシッド、表題の化合物、が残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２５（ｔ、３H）；２．０２（ｓ、３H)；２．６７（ｍ、４H)；３．３８（ｓ、３H)；３．５５（ｍ、２H)；３．６９（ｍ、２H）；４．１２（ｑ、４H）；４．４１（quin.、１H)；４．７９（ｑ、２H）。
【００７１】
ｃ）アミド D ｃ（ R= エチル、 A= ２−メトキシエトキシメチル）によるモノアシッド C ｃのエナンチオマー過剰（ ee ）の判定
３８０ｍｇのモノアシッドCｄを、ペプチドカップリングの慣用方法によって６８２ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４９３μｌのHunigの塩基及び３．０ｍｌのDMF中１８５μｌのR−フェニルエチルアミン（Fluka）と室温で反応させる。慣用の抽出後、４０３ｍｇのアミドが得られる。NMR−分光法でジアステレオ異性体中の２のメトキシ基の間のシフトの相違に基づいて、ジアステレオ異性体比が９５：５より大きいことが示される。HPLC分析（Chiracel OJ 25 x 0.46cm、n−ヘキサン：エタノール＝９５：５、１ｍｌ／分）によりRのSに対する比９８：２を確認する。1H-NMR(CDCｌ3)：１．２２（ｔ、３H）；１．４５（ｄ、３H）；２．４８（ｍ、２H）；２．６２（ｍ、２H）；３．３０（ｓ、ca.５％）；３．３８（ｓ、９５％）；３．５０（ｍ、４H）；４．１２（１、１H）；４．３４（quint.、１H）；４．７９（ｑ、２H）；５．１１（quint.、１H）；６．５４（ブロードｄ、NH）、７．３４（ｍ、５H）。
【００７２】
【化１４】
【００７３】
実施例５：式１のグルタル酸セミハライド
a ）（３ R ）−アセトキシ−グルタル酸塩化物 1a のモノエチルエステル（ R= エチル、 X=Cl 、 R' ＝アセチル）：
３０．０gの（３R）−アセトキシグルタル酸モノエチルエステル（Ca）をドライDMF２０滴を添加した６０ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、０〜５℃で溶液をゆっくりと２１．９gのオキサリルクロライドで処理する。混合物をその後約３０分、０℃で攪拌し、そしてガスの発生がもはや観察されなくなるまで、室温でさらに１．５時間攪拌する。溶媒の蒸発後、３２．６ｇのNMR−分光学的に純粋な酸塩化物１aが残る。（無色の産物を分子蒸留の後に得ることができる。）：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２５（ｔ、３H）；２．０４（ｓ、３H)；２．６６（ｄｄ、１H)；２．７０（ｄｄ、１H)；３．３０（ｄｄ、１H)；３．３４（ｄｄ、１H)；４．１６（ｑ、２H)；５．４７（ｍ、１H)。
【００７４】
ｂ）（３ R ）−アセトキシグルタル酸臭化物１ｂのモノエチルエステル（ R= エチル、 X=B ｒ、 R' ＝アセチル）：
５．０gの（３R）−アセトキシグルタル酸モノエチルエステル（Ca）を１滴のドライDMFを添加した１８ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、０〜５℃で溶液をゆっくりと６．７gのオキサリルブロミドで処理する。その後、混合物を０℃で約３０分間攪拌し、そしてガスの発生がもはや観察されなくなるまでさらに２時間、室温で攪拌する。溶媒の蒸発後、６．６ｇ（９８％）の分光学的に純粋な酸ブロミド１ｂが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２１（ｔ、３H）；２．００（ｓ、３H)；２．６２（ｄｄ、１H)；３．３９（ｄｄ、１H)；３．４２（ｄｄ、１H)；４．１１（ｑ、２H)；５．４１（ｍ、１H)。
【００７５】
ｃ）（３ R ）−メトキシアセトキシグルタル酸塩化物１ｃのモノエチルエステル（ R= エチル、 X=Cl 、 R' ＝メトキシアセチル）
２１．０gのモノエチルー３（R）−メトキシアセトキシグルタル酸Cbを、４０μｌのドライDMFを添加した１００ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、０〜５℃において１３．９ｇのオキサリルクロライドでゆっくりと処理する。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、２０．９gのNMR−分光学的に純粋な酸塩化物１ｃが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２０（ｔ、３H）；２．０４（ｓ、３H)；２．６７（ｍ、２H)；３．３２（ｍ、２H)；３．３６（ｓ、３H)；３．９５（ｓ、２H)；４．０９（ｑ、２H）；５．５２（ｍ、１H)。
【００７６】
ｄ）（３ R ）−メトキシメトキシグルタル酸塩化物１ｄのモノエチルエステル（ R= エチル、 X=Cl 、 R' ＝メトキシメチル）：
０．０４ｇのモノアシッドＣｃを、３滴のドライＤＭＦを添加した２ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、そして０〜５℃においてもはやガスの発生が観察されなくなるまで溶液をゆっくりと０．１８ｍｌのオキサリルクロライドで処理する。溶媒の蒸発後、０．４３ｇの酸塩化物Ｉｄが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２５（ｔ、３H）；２．６７（ｍ、４H)；３．６９（ｓ、３H)；４．１３（ｑ、２H）；５．５３（ｑ、１H)；５．５４（ｓ、２Ｈ）。
【００７７】
ｅ）（３Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸塩化物Ｉｅのモノエチルエステル（Ｒ＝エチル、Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ’＝２−メトキシエチルオキシメチル）：
０．５３ｇのモノアシッドＣｄを、２滴のドライＤＭＦを添加した２ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、そして０〜５℃において、もはやガスの発生が観察されなくなるまで溶液をゆっくりと０．２１ｍｌのオキサリルクロライドで処理する。溶媒の蒸発後、０．５４ｇの酸塩化物Ｉｅが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２１（ｔ、３H）；２．５５（ｍ、１H)；２．６５（ｍ、１H)；３．２４（ｍ、２H)；３．３４（ｓ、３H)；３．５０（ｍ、２H)；３．６５（ｍ、２H)；４．１０（ｑ、２H）；４．３８（quint.、１H)；４．７４（ｍ、２Ｈ）。
【００７８】
実施例６：化合物１１，１２、１３及び５‘の製造
（ｉ）（ｆ）１１ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ’＝アセチル、Ｒ * ＝Ｈ、Ｒ ** ＝Ｈ）の製造
５０ｇの（３Ｒ）−アセトキシグルタル酸モノメチルエステル１塩化物１ａを、５００ｍｌのtert-ブチルメチルエーテルに溶解し、そして０℃で、アンモニアの吸収が終わるまでアンモニアガスで処理する。沈殿した塩化アンモニウムをろ過により除去する。溶媒の蒸発後、４４．５ｇ（９７％）のNMR−分光学的に純粋なアミド１１ａが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；２．０２（ｓ、３H)；２．６０（ｄｄ、２H)；２．７２（ｍ、２H)；４．１３（ｑ、２H)；５．４７（ｍ、１H)；５．９５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
【００７９】
（ ii ）（ｆ）１１ｂの製造（ R= エチル、 R= アセチル、 R * ＝ベンジル、 R ** ＝ベンジル）
０℃において、４１．７ｇのジベンジルアミンと２１．４ｇのトリエチルアミンの混合物をゆっくりと滴下して２５０ｍｌの塩化メチレン中５０ｇの（３R）−アセトキシグルタル酸モノメチルエステル１塩化物１ａに添加する。そして、混合物を室温でさらに２時間攪拌する。その後、反応混合物を１００ｍｌの０．１ＮＨＣｌ及び２×１００ｍｌの水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、７９．８ｇ（９５％）のＮＭＲ−分光学的に純粋なジベンジルアミド２ｂが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；１．９９（ｓ、３H)；２．７２（ｍ、２H)；２．９０（ｍ、２H)；４．１３（ｑｑ、２H)；４．４８（ｑ、２Ｈ）；４．５５（ｑ、２Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【００８０】
(iii) （ｆ）１１ｃの製造（Ｒ＝エチル、Ｒ＝Ｈ、Ｒ * ＝ベンジル、Ｒ ** ＝ベンジル）
６０ｇの（３Ｒ）−アセトキシグルタル酸モノエチルエステルモノ（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミド１１ｂを、６００ｍｌの２Ｍエタノール性ＨＣｌ中で室温で１２時間攪拌する。溶媒の蒸発後、５３．１ｇ（９９％）のＮＭＲ−分光学的に純粋なジベンジルアミド１１ｃが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；２．６０（ｍ、２H)；２．９０（ｍ、２H)；４．１０（ｑ、２H)；４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【００８１】
（ ix ）（ｋ）５’ a の製造（ Ra ＝ tert −ブチル、 R ’及び R ’’は一緒になって＝イソプロピリデン）
１３から出発して、アンモニア及びモリブデンで処理したRaneyニッケル触媒の存在下、アミン５’aをメタノール中で水素によって還元する（Baumann,K.L. et al, Tetrahedron Lett. 33(17), 2283-2284(1992)を参照のこと）。
【００８２】
（ｘ）（ｇ）１２ a の製造（ Ra ＝ tert −ブチル、 R ’＝ H 、 R * ＝ベンジル、 R ** ＝ベンジル）
−２０℃において、５００ｍｌのブチルリチウム（ヘキサン中１．６M）を、２００ｍｌのTHF中８６．０gのジイソプロピルアミンにゆっくりと添加し、反応混合物をさらに１０分間攪拌する。その後、９２．８ｇのtert-ブチル酢酸塩をゆっくりと添加し、−２０℃でさらに１時間攪拌を続ける。そして、１５０ｍｌのTNF中７１ｇの１１ｃの溶液をゆっくりと添加し、反応混合物をさらにー２０℃において２時間攪拌し、その後、ゆっくりと室温まで温めて、さらに２時間攪拌する。５００ｍｌの４Ｎ塩酸をゆっくりと添加し、相を分離する。有機相を２×２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、８５ｇの粗ジベンジルアミン12aが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．４６（ｄ、ｄ、９H）；２．５５（ｍ、２H)；３．３９（ｓ、２H)；４．４２（ｓ、２Ｈ）；４．５４（ｍ、１Ｈ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）；７．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【００８３】
（ xi ）（ｈ）化合物１３ a の製造（ Ra=tert- ブチル、 R ’＝ H 、 R ’’＝ H 、 R * ＝ベンジル、 R ** ＝ベンジル）
−４０℃において、５０ｍｌのTHF中１８．６ｇの１２aの溶液を、１３０mlのTHF、７０ｍｌのメタノール及び７０ｍｌのトリエチルボラン（THF中１M）の混合物にゆっくりと添加し、反応混合物を−７０℃まで冷却する。２．８５ｇのソディウムボロハイドライドを５回に分けて添加し、さらに９０分間、−７０℃で攪拌を続ける。８５mlの１M塩酸の添加後、反応物全体を室温まで加温する。１００ｍｌの酢酸エチル及び１０ｇの塩化ナトリウムを添加し、相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除去する。残渣を１００ｍｌのメタノール中に５倍希釈し、蒸発によって濃縮する。１７．７g（９５％）の粗syn−ジヒドロキシージベンジルアミド１３aが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．４６（ｄｄ、９H）；１．５８（ｍ、２H)；２．３２（ｍ、２H）；２．５１（ｍ、２H)；４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｑ、２Ｈ）；７．２５（ｍ、１０H）。
【００８４】
(xii) （ｈによる変換）１３ｂの製造（ Ra=tert −ブチル、 R ’及び R ’’は一緒になって＝イソプロピリデン、 R * ＝ベンジル、 R ** ＝ベンジル）
１７．０gの粗１３aを５０mlの２，２−ジメトキシプロパンに溶解する。０．２ｍｌのHCl（ジオキサン中４M）の添加後、溶液を２時間室温で攪拌する。その後、５０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、１８．３g（９８％）のNMR−分光学的に純粋なアセトニド１３ｂが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２７（ｓ、３H）；１．３６（ｓ、９H)；１．３８（ｍ、２H）；１．４２（ｓ、３H)；２．３３（ｍ、４Ｈ）；４．２０（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｄｄ、２Ｈ）；４．４４（ｍ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、２H）；７．２５（ｍ、１０H）。
【００８５】
（ xiii ） (i) 化合物５ a の製造（ Ra=tert −ブチル、 R ’及び R ’’は一緒になって＝イソプロピリデン）
３０mlのTHF中ボラン（１M）を２０mlのTHF中４．７gの粗１３ｂの溶液に添加し、室温で1時間攪拌する。溶液をその後４０℃に加熱し、さらに４時間攪拌する。２０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、２０mlの酢酸エチルで抽出を行う。有機相を２×１０mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、残渣を２０mlのエタノールに溶解し、カーボン上５％のパラジウムで５５℃／２０バールで水素化する。触媒をろ過で除いた後、溶媒を蒸発させ、１．８g（６７％）粗アミン５aが残る。分光工学的データは化合物５aのそれと（ブチル基Raが異なること以外は）一致する。
【００８６】
（ xiv ）（ i ）化合物５の製造（ Ra ＝ tert −ブチル、 R ’及び R ’’は一緒になって＝イソプロピリデン）
２リッターのジグリム中の１．５２kgの１３を５ｌリアクター中にチャージした。この溶液に、２４６gの臭化水素ナトリウムを添加した。０．７８ｇのトリメチルシリル塩化物を１時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を１リッターのヘキサンで希釈した。得られた反応混合物をゆっくりと２リッターの炭酸水素ナトリウムと2リッターのヘキサンの混合物中に注いだ。反応混合物を還流温度まで加熱し、さらに２−３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２層を分離した。ヘキサン層を３リッターの水で４回洗浄し、０．１kgの活性炭素とともに１時間攪拌した。溶液のろ過及び蒸発の後、以下の：
【化１５】
により表される５ｃの１．３ｋｇを黄色の油として得て、引き続き１．３kgの５ｃを、２．７リッターのメタノール及び０．３リッターの水とともに５ｌのオートクレーブに入れ、窒素でパージする。６２．５ｇのPd−Cを添加し、オートクレーブを３回水素でパージし、続いて反応混合物を１０バール、７０℃で３時間、水素化した。触媒をろ過によって除去し、溶媒を減圧により除去するとにごった残渣が残った。この残渣をよく攪拌した２．５リッターのヘプタン中０．２kgのシリカゲルの懸濁液に注ぐ。この懸濁液を３０分後にろ過し、ろ過ケークをヘプタンで洗浄する。この手順で４６０グラムの５ａを含む、３．３kgの薄い黄色のヘプタン溶液を得る。
【００８７】
実施例７：反応スキームＩＩからの化合物５のさらなる使用
アトルバスタチンの製造のために、化合物５を以下の式：
【化１６】
により表される化合物１７と、その化合物と式Ｈ2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ10）（ＯＲ11）の化合物、ここで、Ｒ10とＲ11は８以下の炭素原子を有するアルキル又は一緒になって１，２−（１−メチル）エチリデン、１，２−エチリデン若しくはは１，３−プロピリデンである、の反応についてのＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ８９／０７５９８号中に記載された条件に類似した条件で反応させる。引き続く保護基の除去、そして必要な場合にはラクトン環の開環によりアトルバスタチンを得る。
【００８８】
実施例８：６−ジベンジルカルバモイル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノイックアシッド tert −ブチルエステルの syn −選択的水素化（反応スキーム II からの化合物１２の使用）
９５０ｇの６−ジベンジルカルバモイル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノイックアシッドtert-ブチルエステルを３．８リッターのメタノールに溶解し、６．３リッターのスチールオートクレーブに移した。２００mlのメタノールで湿らせた２８５ｇのPt/ C（５％）と７１．２５ｇの酢酸マグネシウムを添加し、オートクレーブを３回窒素でパージし、３回水素でパージした。水素化を２５バール、３５℃で１８時間行った。室温に冷却後、加圧を止め、窒素でパージし、触媒をろ過により除き、１リッターのメタノールで洗浄した。溶媒の大部分を蒸留により除去し、残渣を３リッターの酢酸エチルに溶解し、１リッターの水で２回洗浄した。有機相を蒸発させて乾燥させた。
収率：９３２ｇの１３ａの黄色の油（９８％）、syn/ant比は７．６／１。
【０００１】
本発明の要約
本発明は、３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸誘導体の製造のための新規な製造プロセス及びそれらの製造のための新規な中間体及び方法に関する。ジヒドロキシヘプタン酸誘導体及び中間体はスタチンの有利な合成に好適である。
【背景技術】
【０００２】
スタチンは、酵素、ヒドロキシメチルグルタリルCoAレダクターゼ（HMG-CoA-R）を阻害する医薬のクラスであって、したがって、脂質低下剤及び血中のコレステロールレベルを低下させる作用物質（コレステロール脂質低下剤）として広く使用される。すべての合成によって製造されたHMG-CoA-R阻害剤は、以下の式：
【化１】
アリールは、芳香族の、ヘテロ環又は芳香へテロ環の、非置換又は置換の単環、２環、或いは多環の環システムを表す。｝
により表される共通の構造的特徴として、芳香族の基本構造及びいわゆるスタチン側鎖を有する。そのような構造単位はセリバスタチン（cerivastatin）（Bayer AG）、フラバスタチン（fluvastatin）（Novartis）、イタバスタチン（itavastatin）（NK-104;Kowa Company Ltd.）、BMY22089（Bristol-Myers Squibb）、ロスバスタチン（rosuvastatin）（S-4522, AstraZeneca/Shionogi）、グレンバスチン（glenvastin）（Hoechst(Aventis)）、及びアトルバスタチン（atorvastatin）（Warner-Lambert/Godecke-Parke Davies/Pfizer）のような薬剤として活性のある作用物質のすべての範囲において見出されることができる。
【０００３】
本発明の目的は、いくつかの既知のスタチン誘導体の新しい有効な合成方法を提供すること及び新しい中間体化合物を提供することである。
【０００４】
本発明の全体的な説明
本発明による合成の重要なステップは、C-3（R)における正確な絶対的立体化学の早期の導入と、続く位置選択的な鎖延長である。従来技術における直線的な合成プロセスとは異なり、新規なスタチン側鎖を構築するブロックは、収束性の合成を可能とする。本発明はまた、新規な中間体にも関する。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、スタチン誘導体の製造に好適な以下の式VI：
【化２】
Ra’及びＲc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いは一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり、Ｒbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される中間体の製造のための方法に関し、この方法は、以下の式XVI：
【化３】
Ra’及びＲc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であり、R*及びR**はそれぞれ互いに独立して水素又はアミド保護基であり、そして、Ｒbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される中間体の変換により行われ、ここで、式XVIの化合物は以下の式I：
【化４】
Xは、ハロゲン、アシロキシ、活性化ヒドロカルビロキシ、活性化ヒドロカルビルチオ、又は−N(CH3)−OCH3であり、
Raは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そして
Rbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される化合物の製造を含む方法により製造され、この中間体は以下の式I*：
【化５】
Rc’は、水素又はヒドロキシ保護基であり、
Rb’は、水素又はカルボキシ保護基であり、
R*及びR**はそれぞれ、互いに独立して水素又はアミド保護基、好ましくはアルキル又は置換アルキル、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチルのようなC1-C4アルキル、又はベンジルのような置換アルキル、最も好ましくはその化合物が、特にはすでに上記した式VIのスタチン前駆体の製造のためにその後変換されるベンジル、である。｝
により表されるアミドに変換される。
【０００６】
式I*の化合物、ここで、Rc’は水素であり（必要な場合には、Rc’がヒドロキシ保護基である式I*の化合物から保護基の除去によって得ることができる）、そしてRb’、R*及びＲ**は式Ｉ*の化合物について定義された通りであり、好ましくは基R*及びＲ**の少なくとも１がアミド保護基である、の変換は、強塩基の存在下、以下の式XX：
【化６】
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物と反応させ、以下の式XV：
【化７】
R*及びＲ**は式Ｉ*の化合物について定義された通りであり、
Rc’は水素であり、そして
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物を形成し；該化合物はその後、ジアステレオ選択的に還元されて以下の式XVI：
【化８】
Ra’及びRc’は水素であり；又は続く保護基の導入後は、上記２の基の少なくとも１は、そのような保護基であるという条件で、Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いはRa’及びRc’は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；
R*及びＲ**は式I*の化合物について定義された通りであり、好ましくはそれらの少なくとも１がアミド保護基であり；そして、
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表されるsyn−ジオールを形成する。得られた式XVIの化合物はその後、保護基R*及びＲ**がある場合にはそれらの還元及び除去によって、上記の式VIの化合物に変換される。
【０００７】
本発明はまた、上で定義した式Iの化合物の製造方法にも関する。
その目的のために、以下の式XI：
【化９】
Raはヒドロキシ保護基（又はeeが低くなるためにあまり好ましくはないが、水素）であり、そして
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物が、X基を導入する試薬を用いて、対応する式Iの化合物に変換される。
【０００８】
式XIの化合物は、今度は以下の式XII：
【化１０】
Raはヒドロキシ保護基（又は、eeが低くなるためあまり好ましくないが、水素）であり、
Rbはカルボキシ保護基であり、そして
Rdはヒドロカルビルである。｝
により表される化合物の加水分解により、有利に製造され、エナンチオ選択的な触媒（好ましくは、生体触媒を使用した加水分解によって）の手段によって、Rd基を除去することにより、対応する式XIの化合物が直接に得られる。
【０００９】
式XIIの化合物は、以下の式XIII：
【化１１】
Rb及びRcは式XIIの化合物について定義されたのと同じである。｝
により表されるグルタル酸誘導体に、ヒドロキシ保護基の導入に好適な対応する試薬を用いて該保護基を導入することによって、有利に得られる。
【００１０】
本発明はまた、上記の方法の新しい各ステップ、各ステップの新しい組み合わせ、及び新しい中間体化合物にも関する。
【００１１】
反対に示されない限り、本明細書中の前後において使用される（反応及び反応条件を含む）一般用語は、好ましくは、以下の意味を有する−反応のこれらの特別な定義及び記載が、本明細書中の前後において示された一般用語の替わりに相互に独立に使用されることにより、本発明の好ましい実施態様が得られる。
【００１２】
接頭辞”−低級”又は”低級”は、問題の基が好ましくは７以下の炭素原子、特別には４以下の炭素原子を含むことを示す。したがって、低級アルキルは、好ましくはC1-C7−アルキル、特別にはC1-C4−アルキル、そして分岐なし又は可能な限りにおいて１以上の分岐を有してもよい。アルケニル又はアルキニルのような不飽和の基は少なくとも２、好ましくは２〜７、特別には３〜７、より特別には３又は４の炭素原子を有する。
【００１３】
本明細書中の前後において示される方法中では、たとえ明示されていなくても、いかなる段階にあっても、問題の式I〜XIXの化合物中に存在する１以上又はすべての保護基が除去され、又は好適な保護基（特別には、ヒドロキシ保護基及び／又はカルボキシ保護基）を導入することによって、反応に含まれない、若しくは反応を妨害するであろう１以上又はすべての官能基を保護された基に変換することが可能である。
【００１４】
そのような保護基によって官能基を保護すること、それらの導入に好適な試薬、好適な保護基及びそれらを除去する反応は、当業者によく知られている。好適な保護基の例は、J. F. W. McOmie,”Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999,、"The Peptides"; Volume 3 (編者： E.Gross 及び J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、 "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、 H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Amenosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982, 及び／又はJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的な研究中に見出されることができる。
【００１５】
好適なヒドロキシ保護基は、特別には以下の：例えばホルミル、アセチル若しくはイソブチロイル、ベンゾイルホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、フェニルアセチル、ｐ−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセチル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセチル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセチル、クロロジフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−アジドブチロイル、４−メチルチオメトキシブチロイル、（E)−２−メチル−２−ブテノイル、４−ニトロ−４−メチルペンタノイル、４−ペンテノイル、４−オキソペンタノイル、４，４−（エチレンジチオ）−ペンタノイル、５−[３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ]ラエブリニル（laevulinyl)、ピバロイル（pivaloyl）、クロトノイル（crotonoyl）、モノサクシノイル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾイル、２−（クロロアセトキシメチル）ベンゾイル、２−[（２−クロロアセトキシ）エチル]ベンゾイル、２−[（２−ベンジロキシ）エチル]ベンゾイル、２−[２−（４−メトキシベンジロキシ）エチル]ベンゾイル、２−ヨードベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルのような低級アルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、ビニロキシカルボニル、アリロキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、ダンシルエトキシカルボニル、２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−シアノ−１−フェニルエトキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチロキシカルボニル、３’、５’−ジメトキシベンゾイニロキシカルボニル、２−メチルチオメトキシエトキシカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、ジメチルエチルホスフィノチオリル、メチルジチオカルボニルのようなアルコキシカルボニルであるアシル又はエステルタイプの保護基；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミドイル、スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２−[（４−ニトロフェニル）−エチル]スルホニル、アリルスルホニル、２−ホルミルベンゼンスルホニル、ニトロキシ、又はメチル、好ましくは低級アルコキシメチル、特別にはメトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジロキシメチル、ｐ−メトキシベンジロキシメチル、ｐ−ニトロベンジロキシメチル、グアイアコールメチル、tert−ブトキシメチル、４−ペンテニロキシメチル、シリロキシメチルである置換メチル、特別には２−メトキシエトキシメチル（MEM)、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル若しくは２−（トリメチルシリル）−メトキシメチルである低級アルコキシ−低級アルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、S，S−ジオキシ−４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、１−[（２−クロロ−４−メチル）フェニル]−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゼンゾフラン−２−イルのようなエーテルタイプの保護基；１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−[２−（トリメチルシリル）エトキシ]エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジロキシエチル、１−メチル−１−ベンジロキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチルのような置換エチル、tert−ブチル；アリル或いはプロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル又は２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルのような置換フェニルエーテル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、例えばｐ−ブロモベンジル、２，６−ジクロロベンジルであるｐ−ハロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、又はｐ−（メチルスルフィニル）ベンジルのような置換ベンジル、２−若しくは４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル、２−キノリニルメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシロキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’４’’−トリ（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル，４，４’、４’’−トリ（ラエブリノイル（laevulinoyl)オキシフェニル）メチル、４，４’、４’’−トリ（ベンゾイロキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３’’[N−（イミダゾリルメチル）トリチル、４，４’−ジメトキシ−３’’−[N−（イミダゾリルエチル）カルバモイル]トリチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラヒドロベンゾ[ａ，ｃ，ｇ，ｉ]フルオレニルメチル）−４’，４’’−ジメトキシトリチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンセニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−ベンゾイソチアゾリル；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルであるトリ−低級シリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、若しくはジ−tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、tert−ブチルメトキシフェニルシリル又はtert−ブトキシジフェニルシリルのようなシリルエーテルタイプの保護基からなる群から選ばれる。
【００１６】
架橋保護基は、分子が２のヒドロキシ基（例えばRa及びRc又はRa'及びRc'が一緒になって形成される架橋ヒドロキシ保護基）又はヒドロキシ保護基及びカルボキシ保護基（例えば本明細書の前後において示される式に対応した、これらの基がその中に存在する分子中の、Ra及びRb又はRa'及びRbによって形成された架橋保護基）を含む場所において同様に使用されることができる。
【００１７】
架橋ヒドロキシ保護基（特別にはRa'及びRc'によって形成される基）は、好ましくはメチレン、エチリデン、tert−ブチルメチリデン、１−tert−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、１−（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、ビニルメチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、メシチレン、フェニル−（１，２−ビス（メチレニル））、メトキシメチレン、エトキシメチレン、tert−ブチルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソイプロピルジシロキサニリデン）、１，１，３，３−テトラーtert−ブトキシジシロキサニリデンのようなジアルキルシリレン、−C（＝O)−、エチルボロニル（−（H3C−CH2）B−）、フェニルボロニル（−（フェニル）B−）、o−アセトアミドフェニルボロニルであり、特別にはイソプロピリデンである。
【００１８】
カルボキシ保護基は、特別にはエステル形成性の酵素的及び／又は化学的に除去可能な保護基であって、好ましくはヘプチル、２−N−（モルフォリノ）エチル、コリニル、メトキシエトキシエチル又はメトキシエチルのような酵素的及び／又は化学的に除去可能な保護基；或いは例えば、特別にはメチル、エチルである低級アルキルのようなアルキル、特別には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジロキシメチル、ピバロイロキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、ジシクロプロピルメチル、アセトニル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、デシル、カルバミドメチル、ｐ−アゾベンゼンカルボキサミドメチル、Ｎ−フタルイミドメチル又は４−ピコリルである置換メチル、特別には２−ヨード−、２−ブロモ−、若しくは２−クロロ−エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）−エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチル又は２−シアノエチルである２−置換エチル、tert−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、２，４−ジメチル−３−ペンチル、又は、特別には４−クロロブチル又は５−クロロペンチルであるω−クロロ−低級アルキルのような置換低級アルキル（ベンジル及び置換ベンジルを除く。）、シクロペンチル、シクロヘキシル、特別にはアリル、メタリル、２−メチルブト−３−エン−２−イル、３−メチルブト−２−エニル、又は３−ブテン−１−イルである低級アルケニル、特別には４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル又はα−メチルシンナミルである置換低級アルケニル、プロプ−２−イニルのような低級アルキニル、フェニル、特別には２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェニル、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニルのような２，６−ジアルキルフェニル、ｐ−（メチルチオ）−フェニル又はペンタフルオロフェニルである置換フェニル、ベンジル、特別にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アンスリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アンスリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルフォベンジル、４−アジドメトキシベンジル、４−｛Ｎ−[１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル]アミノ｝ベンジル、ピペロニル又はｐ−ポリマーベンジルである置換ベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、又は、特別にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリ若しくはジーtert−ブチルメチルシリルであるトリ−低級アルキルシリル、又はフェニルジメチルシリルのようなフェニル−ジ−低級アルキルシリルのようなシリル基である、主として化学的に除去可能な保護基であり、；替わりにカルボキシ基はまた、オキサゾリル、２−アルキル−１，３−オキサゾリニル、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジニル又は２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジニル基の形態で保護されることができる。
【００１９】
アミド保護基は、特別にアリル、tert−ブチル、N−メトキシ、N−ベンゾイロキシ、N−メチルチオ、トリフェニルメチルチオ、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、４−（メトキシメトキシ）フェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、９−フルオレニル、tert−ブトキシカルボニル、N−ベンジロキシカルボニル、N−メトキシ−若しくはN−エトキシ−カルボニル、トルエンスルホニル、N−ブテン−１−イル、２−メトキシカルボニルビニル、又は特別には低級アルキルのようなアルキル、又はより特別には置換アルキル、特にベンジル、メトキシのような低級アルコキシ、アセトキシのような低級アルカノイロキシ、メチルスルフィニルのような低級アルキルスルフィニル、ジシクロプロピルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル及びN−ベンゾイロキシメチルから成る群から選ばれる１以上の基で置換されたベンジルであり；或いはビス（トリメチルシリル）メチル、トリクロロエトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル、ピバロイロキシメチル、シアノメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−アセトキシ−４−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ビス（４−メチルスルフィニルフェニル）メチル、ピロリジノメチル、ジエトキシメチル、１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル又は２−（４−メチルスルホニル）エチルである。
【００２０】
例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって又は替わりに生理的条件に類似した条件下で、例えば酵素的に単純に除去される（つまり、望ましくない２次反応が起こらないで）ことは、保護基の特徴である。
【００２１】
当業者は、どの保護基が本発明のどの反応及び化合物に使用され得るかを知るであろう。ヒドロキシ保護基Ra及びRa'は、特別には選択的に導入され除去され得る、より特別には式XIIの化合物の変換中に除去されない保護基である。より特別には、アセチルのような低級アルカノイル、メトキシアセチルのような低級アルコキシ−低級アルカノイルである、強力過ぎる電気陰性の置換基を含まないヒドロキシ保護基又は特別には低級アルコキシメチル、より特別にはメトキシメチル（MOM)、若しくは、特別には２−メトキシエトキシメチル（MEM)である低級アルコキシ−低級アルコキシメチルである置換メチルタイプの保護基を使用することは推奨される。
【００２２】
式I中のアシロキシは、特別には、好ましくは低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル−低級アルキル、フェニロキシ、低級アルカノイロキシ、ベンゾイロキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、N−フェニル−N−低級アルキル−アミノ、N，N−ジ（フェニル−低級アルキル）−アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、及びシアノから成る群から選ばれる１以上の基、特別には１〜３の基によって置換された、又は置換されない１〜２４の炭素原子を有する、飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の有機炭酸又は有機スルホン酸の基であり、好ましくはアルカンカルボキシル酸又はハロアルカンカルボキシル酸、特別には低級アルカノイルの基、アリールカルボキシル酸、特別にはベンゼン酸又はトリフルオロメタンスルホニルのようなハロ−低級アルカンスルホニルの基であり；或いは式Iの化合物の場合には、以下の式I'
【化１２】
Ra及びRbは式Iの化合物（式Iの化合物はその場合、対称の無水物（例えば、無水酢酸のような低級アルカンカルボキシル酸無水物の存在下、触媒量の酸の存在下で式Iの酸（Xの替わりにOH）の反応によって得られる。）である。）について定義した通りである。｝
により表される基である。
【００２３】
活性化ヒドロカルビロキシ又はヒドロカルビルチオは、好ましくは非置換の又は置換低級アルキロキシ、非置換又は置換アリーロキシ（好ましくは環を構成する６〜１２の原子を有する。）、或いは非置換又は置換ヘテロシクリロキシ（好ましくは非置換の、環を構成する４から１２の原子を有する、完全に又は部分的に飽和した１又は２環系であって、窒素、イオウ及び酸素から成る群から選ばれる３以下の異種原子を有する。）であって、特別には、低級アルコキシカルボニルのようなエステル化されたカルボニル、シアノ又は特にはエトキシカルボニルメトキシ、シアノメトキシ若しくはフェナシロキシ（Ph−CO−CH2−O−）のような低級アルコキシカルボニルメトキシ、tert−ブチルチオ、N−ベンゾトリアゾリロキシ、N−サクシニミジロキシ、ピリジロキシ又は特別には、２−ピリジロキシ、より特別には、２−ピリジルチオであるピリジルチオ、或いは、ｐ−ニトロフェニロキシ、２，４−ジニトロフェニロキシ、ペンタフルオロフェニロキシ、又は２，４，５−トリクロロフェニロキシのような電気陰性的に置換されたアリロキシである。
【００２４】
その後、必要に応じていずれかのヒドロキシ保護基Raが、特別には上記の標準的な研究中に記載された方法によって、選択的に除去されることができる。
【００２５】
”選択的に”は、特別には酵素的であることを意味する。特別には、アセチルのような低級アルカノイルは、例えばブタ肝臓エステラーゼのようなエステラーゼによって、燐酸緩衝液のような好適な緩衝液中で、５〜９、特別には６〜８の好ましいｐH値において酵素的に除去される。さらなる可能な酵素及び反応条件は、これ以降の加水分解のための生体触媒の定義の後に見出されるであろう。MOMのような低級アルコキシメチル、又はMEMのような低級アルコキシ−低級アルコキシメチルは化学的な標準的方法によって除去される。
【００２６】
そして、この前後に定義された各場合における式XVIの化合物を形成するための式XVの化合物のジアステレオ選択的な還元(Rc'がヒドロキシ保護基である場合には、その除去の後）は、キレート形成剤、好ましくはジ−低級アルキルボリニックアシッド低級アルキルエステル又はトリエチルボラン又はジエチルボランメトキシドとホウ酸水素ナトリウム、特別にはジエチルボリニックアシッドエチルエステルを使用して、好ましくはキレート制御方法によって行われる。溶媒としては、環状エーテル、特別にはテトラヒドロフランのようなエーテル、及び／又は例えばメタノールのようなアルコール、或いはそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランとメタノールの混合物のような低級アルカノールが好ましくは使用され；好ましい反応温度は−８０〜−３０℃、特別には−７８〜−４０℃である。
【００２７】
さらに、式XVからXVIの化合物は、均一な金属触媒の存在下、水素によってジアステレオ選択的に還元することが好ましい。慣用的には、還元は、有機溶媒の存在下で行う。均一な金属触媒の好ましい金属は、周期表の第VII群の金属である。より好ましくは、ルテニウム触媒であり、ルテニウム触媒及び水素との反応のためには、１〜１００バールの圧力下、０〜１５０℃の反応温度、好ましくは１０〜６０バールの圧力下、１０〜６０℃が好ましい。
【００２８】
さらに、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩及び不均一なプラチナ触媒の存在下、式XVの化合物を式XVIの化合物に水素によってジアステレオ選択的に還元することが好ましい。好ましい塩は、アルカリ土類金属塩、最も好ましくはマグネシウム塩、そして特別に好ましくは酢酸マグネシウムである。慣用的には、このジアステレオ選択的な還元は、０〜１００℃の温度で、１〜１００バールの圧力下で行われる。最も好ましくは、還元は、マグネシウムとともにカーボン触媒上のプラチナを使用して６〜６０バールの圧力下、１０〜６０℃の温度で行われる。
【００２９】
本発明のより広い実施態様においては、シアン化ホウ酸水素ナトリウムのような替わりの還元剤を使用することも好ましいが、これは、ジアステレオ選択性が低くなるため、あまり好ましくない。
【００３０】
Ra'及びRc'が一緒になって形成される架橋保護基は、好ましくは上記の通りであり、特別にはイソプロピリデン保護基であって、特別には標準的方法により、好ましくは上記の標準的研究中で記載されたように導入され、イソプロピリデン保護基の場合には、特別には、硫酸銅（II)、塩化亜鉛又は好ましくは硫酸のような酸、又は特別にはアリールスルホン酸のような有機硫酸（ここで、アリールは特別には６〜１０の環を構成する原子を有し、例えばナフチル又はフェニルである非置換又は特別にはメチルのような低級アルキルによって１以上置換され、特別には３置換以下である。）、好ましくはトルエンスルホン酸の存在下、アセトン又は好ましくはジメトキシプロパンのようなジ−低級アルコキシプロパンとの反応によって、又はアリールスルホン酸の存在下、エチルイソプロペニルエーテルのような低級アルキルイソプロペニルエーテルとの反応によって導入される。好ましい溶媒として、エーテル、特別には環状エーテル、より特別にはテトラヒドロフラン、のような非プロトン性溶媒、又は例えばジメチルホルムアミドである、ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミドのようなカルボキシル酸アミドが使用される。好ましい反応温度は、０〜８０℃、特別には２０〜３０℃の範囲にある。
【００３１】
対応する式Iの化合物を形成するための式XIの化合物の製造反応は、好ましくは慣用の条件下で行われ、基Xの導入剤として、特別には塩化燐、臭化燐、三塩化燐、三臭化燐、五塩化燐、五臭化燐、塩化チオニル、又は臭化チオニルのような無水酸又は酸ハライド、好ましくは無機酸ハライド、より特別には燐トリハライド、燐ペンタハライド、又はチオニルハライド、トリフルオロメタンルホン酸無水物のようなα−炭素原子がハロゲン化された低級アルカンスルホン酸の対称無水物、或いは有機カルボキシル酸の酸塩化物又は対称無水物、特別には塩化オキサリル若しくは臭化オキサリルのようなオキサリルハライドであり、上記反応は、（好ましくは極性の）溶媒又は溶媒混合物の非存在下、又は好ましくは存在下、特別にはハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中で、酸アミド、特別にはジメチルホルムアミドのようなジ−低級アルキル−低級アルカン酸アミドの非存在下又は存在下、−２０℃と問題の反応混合物の還流温度の間の好ましい温度、好ましくは−１０〜５０℃で、反応が行われる。
【００３２】
式XIIの化合物中のヒドロカルビルRdは、好ましくは飽和の、完全に又は部分的に不飽和の、環状の（１以上の、特別には３以下の縮合環を有する）、直線状の、分岐した、又は環状−直線状又は環状−分岐状の混合の炭化水素基であって、２４以下の炭素原子、好ましくは１０以下の炭素原子を有する、特別には低級アルキルであって、特別にはヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイロキシ、フェニル−低級アルカノイロキシ、ベンゾイロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又はトリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキルで非置換又は１以上置換され、好ましくは３以下の置換をされている。好ましくは、特別にはメチル又はより特別にはエチルである低級アルキル、或いは、特別にはメトキシメチルであるアルコキシ−低級アルキルである。好ましくは、式XII及びXIIIの化合物中では、カルボキシ保護基Rbはヒドロカルビル基Rdと同一であり、特別には各場合において低級アルキル、より特別にはメチル又はエチル、或いは分岐低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキル、特別にはメトキシメチルである。
【００３３】
式XIの化合物の製造は、好ましくはエナンチオ選択性の触媒、特別には生体触媒の存在下、ヒドロカルビル基Rdを除去することによって行われる。
【００３４】
加水分解のための生体触媒としては、好適な細胞又は以下に示される酵素によって破裂させられた細胞があり、或いは特別には酵素としてはエステラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼ（ペプチダーゼ又はアミダーゼ、U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 65-195, ISBN 3-527-30104-6を参照のこと。）が好ましい。これらのクラスに共通する代表的な酵素は、特に動物由来のエステラーゼ（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ＝PLE、ブタ膵臓エステラーゼ＝PPL）、微生物又はカビ由来のエステラーゼ（B.サチルスエステラーゼ、ピキアエステラーゼ、酵母エステラーゼ、リゾパス種（Rhizopus sp.）エステラーゼ（RML, ROL)、ペニシリウム種（Penicillium. sp.)エステラーゼ、G.カンディダム（GCL）、H.ラヌギノーサ（HLL)、カンジダ種（Candida sp.）（CAL-A、CAL-B、CCL）、アスペルギルス種（ANL)、シュードモナス種（PCL、PFL)など）、及びまた、例えばサブチリシン（subtilisin）、サーミターゼ（thermitase）、キモトリプシン、サーモリシン（thermolysin）、パパイン、アミノアシラーゼ、ペニシリンアミダーゼ、トリプシンなどのプロテアーゼであるがこれらはごく一部である。当業者は、さらなる好適な酵素を良く知っているであろうし、使用されることのできる酵素は上記のリストに示されたものに限られない。そのような酵素は粗単離物の形態で、及び／又は自然の供給源からの精製物の形態で、及び／又は過剰発現、増幅等を介する最近のクローニング手法の手段を用いた組換え微生物から得られることができる。商業的に入手可能な酵素が特に好ましい。酵素はそのままで、又は固定化されて、又は担体、例えばシリカゲル、セライト（登録商標）、オイパーギット（登録商標）（Rohm & Haas, Darmstadt, Germany）などのようなキーセルグアー上に吸着されて、又はALTUS BIOLOGICSから入手可能な”CLECs”（架橋された酵素）の形態で使用され、当業者が理解するであろうとおり、使用範囲は示されたリストを超えている（U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Synthesis, Wily-VCH, 1999, pages 61-64, ISBN 3-527-30104-6; K. Faber in: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, pages 345-357, ISBN 3-540-61688-8; H.J. Rehm, G. Reed in: Biotechnology, VCH 1998, Second Edition, pages 407-411を参照のこと）。上記酵素は、例えばヘキサン、トルエン、若しくはベンゼンのような液体炭化水素、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、又はテトラヒドロフランのような液体エーテル、塩化メチレンのような液体ハロゲン化炭化水素、水、或いは水性緩衝溶液、例えばそれらの１以上と水又は水性緩衝溶液との混合物である、それらの溶媒の混合物中で使用されることができる。水性溶液は、好ましくはｐＨ５〜９に緩衝剤で処理され、それには慣用の緩衝液系を使用することができる（例えば、K. Faber in: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, p.305;又は U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 61-65を参照のこと）。ｐHは、好ましくは反応中は実質的に一定に保たれる。この目的のために最も好ましいのは、標準化された酸又はアルカリ溶液を有する自動滴定器又は手動の滴定である。反応温度は、好ましくは１０〜５０℃、特別には２５〜４０℃の範囲である。当業者に理解されるであろうとおり、使用される生体触媒の量及び試薬の濃度は、各場合に選択された基質及び反応条件(温度、溶媒等)に依存することができる。好ましくは、（例えば、Fluka, Signma, Novo Nordisk, Amano, Rosheなどからの）商業的に入手可能な酵素、又は最近の文献中に列挙されたもの（例えば、H.-J. Rehm, G. Reed in: Biotechnology, VCH 1998, 2nd Edition, pages 40-42を参照のこと）が使用される。エナンチオマーとして純粋な化合物の製造のために特別に好ましいのは、特にｐH７．０のリン酸緩衝液中のα−キモトリプシンである。
【００３５】
式Iの化合物からの式I*のアミドの製造は、アンモニア又はアミン、そして適用可能であればアミド保護基の導入のための慣用条件下で行われる。例えば、−NH2（R*＝R**＝H）の導入のためには、好ましくは例えばtert−ブチルメチルエーテルのようなジー低級アルキルエーテルであるエーテルのような好適な溶媒中で、例えば０℃である、−２０〜３０℃の好適な温度においてアンモニアとの反応が行われる。置換アルキル基（特別には、R*＝R**＝ベンジル）の導入のために、対応するアミン（例えば、ジベンジルアミン）との反応が、トリ−低級アルキルアミン又はピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのような３級含窒素塩基の存在下、例えば塩化メチレンであるハロゲン化炭化水素のような好適な溶媒中で、好ましくは−２０〜３０℃の温度、特別には約０℃において行われる。
【００３６】
必要な場合、式XVIの化合物中への保護基の導入は、標準的な方法に従って、特別にはすでに示された標準的な研究中に記載されたように行われる。
【００３７】
R*及びR**はそれぞれ水素であり、Rb’はカルボキシ保護基であり、Rc'はヒドロキシ保護基である、式I*の化合物の脱水は、酸化リン（V）又は塩化ホスホリルのような好適な脱水剤の存在下で高温において、或いは塩化シアヌル酸によって、特別には例えばtert−ブチルメチルエーテルである、低級アルカン−低級アルキルエーテルのようなエーテルである非プロトン性の溶媒中、及び／又は特別にはジメチルホルムアミドのようなN,N−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド中で、例えば２０〜３０℃である、１０℃〜還流温度の好ましい温度において行われる。
【００３８】
式VIの化合物への変換のための、式XVIのアミド化合物の還元及び保護基の除去は、水素化剤又は水素のような好適な還元剤を使用して標準的な条件下で行われ；特別にはテトラヒドロフランのような環状エーテルのような還元剤を安定化させる慣用の溶媒中での、０〜６０℃、特別には３０〜５０℃の好適な温度における、例えば、ボランのような水素化物による最初の処理、そして引き続き水素化が、各場合において好ましくは担体、特別には炭素に結合した遷移金属触媒、特別にはプラチナ又はパラジウムのような貴金属触媒の存在下で、好適な溶媒、好ましくはエタノールのようなアルコール中で、特別には常圧又は高い水素圧、例えば１〜３０バール（R*とR**がそれぞれベンジルの場合には特別に）の下に行われる。
【００３９】
別記されない限り、ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、より好ましくは塩素である。
【００４０】
本明細書中のこの前後において示される溶媒としては、好都合かつ可能であれば、２以上の前述の溶媒の混合物も用いられる。当業者は、一定の反応には、そのような溶媒又は溶媒の混合物が無水物の形態で使用されなくてはならないこと、及び必要な場合には反応容器が乾燥した表面を有さなくてはならないことを理解するであろう。
【００４１】
必要な場合には、上記の反応は酸素の不存在下で、そしてしばしば二酸化炭素及び／又は大気水分の不存在下、例えばアルゴン又は窒素のような保護気体の存在下で行われる。
【００４２】
可能な場合には、出発化合物及び中間体化合物もまた、塩の形態で使用され、塩の形態で得られ、又は慣用方法に従って塩に変換されることができ、例えば、カルボキシ化合物の場合には、例えばナトリウム塩又はカリウム塩であるアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、トリ−低級アルキル−アンモニウム塩、ピリジニウム塩などのような窒素を含む塩基の塩に変換される。塩の形態が可能であれば、いかなる化合物についての記載もその対応する塩を含むものであると理解されるべきである。
【００４３】
これまで示した溶媒に加えて、問題の反応に好都合かつ可能であれば、他の好適な溶媒を使用することも可能である。そのような溶媒は、例えば以下のリスト：水、例えば酢酸ジエチルのような低級アルキル−低級アルカノエートであるエステル、例えばジエチルエーテルのような脂肪族エーテルであるエーテル、又はジオキサン若しくはテトラヒドロフランのような環状エーテル、ベンゼン若しくはトルエンのような液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、又は１−若しくは２−プロパノールのようなアルコール、アセトニトリルのようなニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは塩化エチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドのような酸アミド、たとえばピリジンのようなヘテロ環式含窒素塩基である塩基、例えば酢酸である、低級アルカンカルボキシル酸のようなカルボキシル酸、例えば低級アルカン酸無水物、無水酢酸であるカルボキシル酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタンのような環状、直鎖、又は分岐の炭化水素、或いはそのような溶媒又は他の溶媒、例えば水溶液、の混合物から成る群から選ばれることができる。そのような溶媒及び溶媒の混合物はまた、例えばクロマトグラフィー又は分配による製造に使用されることができる。本明細書中の前後における溶媒又は溶出液は、そのような溶媒又は溶出液をも含むと理解されるべきである。
【００４４】
他の化合物、特に式XXの化合物は、それ自体知られた方法に従って製造されることができ、及び／又は商業的に入手可能であることが知られている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明の好ましい側面は、本明細書中に参考文献として援用されている請求項中に見出されることができる。
【００４６】
本明細書中の前後において、本発明の式の化合物中の基は、前後において示された意味（特には、一定の反応の変形又は方法について示された特別な意味）を有し、反応条件は各場合について、この前後において定義された通りであり、好ましくは、以下の好ましい反応条件の通りである：
【００４７】
式XIの化合物から、本明細書中の前後において定義されたように式Iの化合物を製造する方法を含む、スタチン誘導体の製造方法が好ましい。そのような式Iの化合物の調整方法において、好ましくは式XIの化合物が今度は、好ましくは式XIIIの化合物から調整される、式XIIの化合物から製造される。
【００４８】
以下のステップ：最初に式Iの化合物が式I*の化合物に変換され、；その後好ましくは式XXの化合物と反応して式XVの化合物を形成し、；そして好ましくはそれが式XVIの化合物に変換され、；最後に、好ましくは式XVIの化合物が還元されて式VIの化合物を形成する、を含むスタチン誘導体、特別には式VIの化合物の調整方法が好ましい。
【００４９】
すべての好ましい実施態様において、必要な場合には、存在する１以上の保護基が除去され、或いは反応に加わらない１以上若しくはすべての官能基、又は反応を妨害する官能基が、好適な保護基（特別には、ヒドロキシ保護基及び／又はカルボキシ保護基）の導入によって保護された基に変換され；そして、塩を形成する基が存在し、且つ問題の反応が障害を受けない場合には本発明の化合物もまた、塩の形態である。
【００５０】
本発明のさらなる実施態様は、式VIの化合物の製造のためのいずれかの先の請求項に記載の化合物及び方法の使用に関する。
【００５１】
さらに、本発明は、アトルバスチン（Atorvastin）（登録商標）の製造のための式VIの化合物の使用に関する。アトルバスチンは、Warner−Lambert／Godecke−ParkeDavies/Pfizerから、商業的に入手可能である。
【００５２】
化合物の中でも、本発明は特に式I、I*、VI、XV及びXVIの化合物、特別にはその中の置換基が代表的な実施例中に示される基に対応する化合物に関する。
【００５３】
実施例中に示された各化合物１d、１e、１１a、１１b、１１c、１２a、１３a、１３b及びBbが好ましい。
【００５４】
本発明は、特別には、以下の実施例中に示された反応ステップ及び新しい中間体化合物に関する。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例は、本発明の例示のためのものであり、その範囲を制限するものではない。
【００５６】
【表１】
別記されない限り、溶出液混合物、溶媒混合物などの成分比率は、容量比（ｖ／ｖ）で示される。
【化１３】
実施例１：
ａ） R= エチル、 A= アセチルである、式 Ba の前駆体（ジエチル−３−アセトキシグルタル酸）：
５４．０gのジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を室温で２６．５ｍｌのピリジン及び２７．４ｍｌの無水酢酸に溶解し、混合物をすべての出発物質が反応するまで、約１２時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続き水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機溶媒の蒸発後、６４．３ｇのNMR分光学的に純粋な酢酸塩、表題の化合物、が残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、６H)；２．０１（ｓ、３H)；２．６９（ｄ、４H)；４．１４（ｑ、４H)；５．５０（quin.、１H)。
【００５９】
ｂ） R= エチル、 A ＝アセチルである、式 Ca の化合物（モノエチル−３（ R) −アセトキシグルタル酸）：
１６０ｇのジエチル−３−アセトキシグルタル酸Baを室温で５７０ｍｌの蒸留水に懸濁し、１６８ｍｌの０．１Mリン酸緩衝液（ｐH７）を添加する。２．７ｇのα−キモトリプシン（Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）の添加後、混合物を強力に攪拌し、ｐHメーターとｐHスタット（Metrohm）そして０．５N水酸化ナトリウム溶液を用いてｐH７．８に維持した。水酸化物溶液（１．３リッター）の理論量が消費された時点で、混合物を酢酸エチルで抽出する。濃塩酸で水相をｐH1に調整し、その後酢酸エチルで抽出する。セライト上で有機相の濁りを除去することができる。有機相の蒸発後、１３１ｇ（９７％）のセミ−エステルCaが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２５（ｔ、３H）；２．０３（ｓ、３H)；２．７１（ｄ、２H)；２．７７（ｄ、２H)；４．１４（ｑ、２H)；５．５０（quin.、１H)。
【００６０】
ｃ）アミド Da （ R= エチル、 A= アセチル）によるモノアシッド Ca のエナンチオマー過剰 (ee ）の判定：
１５０ｍｇのモノアシッドCaをペプチドカップリングの慣用方法に従って３４１ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２４６ｍｇのＨｕｎｉｇの塩基および１．５ｍｌのＤＭＦ中９３μｌのＲ−フェニルエチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）と室温で反応させる。慣用の抽出後、１８８ｍｇのアミドＤaを得る。NMR分光法は、酢酸塩の２のジアステレオ異性体の間のシフトの相違に基づいて９９：１のジアステレオ異性体比率、したがって、RのSに対する９９：１の比を示す。HPLC分析（カラム：Chiracel OJ 25cm x 0.46cm(Daicel Chemical Industries, Ltd., JP)、n−ヘキサン：エタノール＝９５：５、流速１．２ｍｌ／分、２１０nmでUV検出）でRのSに対する９８．８：１．２の比を確認する。1H-NMR(CDCｌ3）：１．１５（ｔ、３H）；１．３５（ｄ、３H)；１．８５及び１．８７（2 x s, トータル３H、比率は９９：１）；２．４７（ｍ、２H)；２．５５（ｄｄ、１H）；２．６５（ｄ、１H)；４．０１（ブロードｑ、１H)；５．００（quint.、１H)；５．３８（ｍ、１H）；６．５１（ブロードｄ、NH）；７．２０（ｍ、５H）。
【００６１】
実施例２：
a）R= エチル、 A= メトキシアセチルである式 Bb の前駆体（ジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸）：
５０．０gのジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を０℃で８０ｍｌのジクロロメタンに溶解し；２０．６ｍｌのピリジン及び２２．９ｍｌのメトキシアセチルクロライドを添加し、混合物を室温ですべての出発物質が反応するまで、約１２時間攪拌する。混合物を引き続き水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、濃い黄色のシロップがえられ、これをヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて少量のシリカゲルで濾過する。溶媒の蒸発後、６５．０ｇのNMR分光学的に純粋なメトキシアセテートBbを得る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２０（ｔ、３H）；２．６５（ｄ、４H）；３．３５（ｓ、３H）；３．９０（ｓ、２H）；４．０４（ｑ、４H）；５．５５（quin.、１H)。
【００６２】
ｂ） R= エチル、 A= メトキシアセチルである、式 Cb の化合物（モノエチル−３（ R) −メトキシアセトキシグルタル酸：
４０．０gのジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸Bbを室温で１５０ｍｌの蒸留水に懸濁し、４３ｍｌの０．１Mリン酸緩衝液（ｐH７）を添加する。０，４gのα−キモトリプシン（Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）の添加後、混合物を強力に攪拌し、ｐHメーターとｐHスタット（Metrohm）そして０．５N水酸化ナトリウム溶液を用いてｐH７．８に維持した。１８時間後、さらに０．１gのキモトリプシンを添加し、理論量の水酸化物溶液が消費されるまで、攪拌を続ける。混合物をその後、酢酸エチル（４ｘ）で抽出する。濃塩酸で水相をｐH1に調整し、そして酢酸エチルで抽出する。セライト上で有機相の濁りを除去することができる。有機相の蒸発後、２４．８ｇのセミ−エステルCbが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；２．７４（ｄ、２H)；２．７５（ｄ、２H)；３．４２（ｓ、３H)；３．９９（ｓ、２H)；４．１４（ｑ、２H)；５．５９（quin.、１H)。
【００６３】
替わりに、固定化されたキモトリプシンもまた、有利に使用することができる。それは、慣用方法によって活性の損失なく、シリカゲル（Sigma SO507, 230-400メッシュ、平均孔径0.6mm；Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）上に支持することができ、容易に除去、そして反復使用することができる。
【００６４】
ｃ）ベンズアミド Db によるモノアシッド Cb のエナンチオマー過剰（ ee ）の判定
２００ｍｇのモノアシッドCbを、ペプチドカップリングの慣用方法によって３９２ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２９０μｌのHunigの塩基及び２．０ｍｌのDMF中８８μｌのベンジルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）と室温で反応させる。慣用の抽出後、１７８ｍｇのアミドDbが得られる。HPLC分析（Chiracel OJ 25cm x 0.46cm(Daicel Chemical Industries, Ltd., JP)、n−ヘキサン：エタノール＝９：１、流速１ｍｌ／分、２１０nmでUV検出）によりRのSに対する比９８．６：１．４を得る。1H-NMR(CDCｌ3）：１．２２（ｔ、I＝７．０、３H）；２．６２（ｄ、I＝６．５、２H)；２．７５（ｄｄ、I＝１５．８、５．３、２H)；３．３５（ｓ、３H)；３．９１（ｓ、２H)；４．１０（ｑ、I＝７．０、２H)；４．３８（ｄ、I＝５．９、２H)；５．５６−５．６５（ｍ、１H)；６．３１（ｔ、ｂｒ、NH）；７．２１−７．３３（ｍ、５H)。
【００６５】
ｄ） R= エチル、 A= メトキシアセチルである、式 Cb の化合物（モノメチル−３（ R ）−メトキシアセトキシグルタル酸）の精製
５００ｇのモノアシッドＣｂを２リッターのtert−ブチルメチルエーテルに溶解し、沸騰するまで加熱する。２リッターのtert−ブチルメチルエーテルに溶解した４００ｍｌ（１eq.）のジシクロヘキシルアミンを１０分の間に滴下して加え、続いて４リッターのn−ヘキサンを加える。結晶化が自然に起こらない場合、シーディングを行い、続いて５〜１０℃に冷却する。得られた結晶を濾過と吸入により除き、真空中、７０℃において乾燥する。収率：６９４ｇ、８０％白色結晶、m.p.＝１１１℃。３ｇの得られた塩を２０ｍｌの水に溶解し、その溶液にNaClを添加し、１eq.の３N塩酸を添加する。沈殿したジクロロヘキシルアミンハイドロクロライドを濾過と吸入により除き、清澄な濾液を繰り返しtert−ブチルメチルエーテルで抽出する。乾燥及び溶媒の除去後、１．６ｇ、９２％のモノアシッドCbが得られる；ｃ）に類似のベンズアミドによる方法により決定したee≧９９．５％。
【００６６】
実施例３：
a）R= エチル、 A= メトキシメチルである式 B ｃの前駆体（ジエチル−３−メトキシメトキ シグルタル酸）：
９７．２gのジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸A（Fluka）を０℃で２１０ｍｌのホルムアルデヒドジメチルアセタールとともに３５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして６１．３ｇのホスホラスペントキシドを分けて添加する。混合物を強力に一夜攪拌し、混合物の温度を室温まで上昇させる。変換が終了したら（TLCでモニター）、混合物を傾けて静かに除き、塩化メチレンで希釈し、引き続き２ｘ飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の蒸発後、無色の液体がえられ、これを９８から１０１℃／０．１７トルで蒸留すると、１０４．８g（８９％）の無色の液体、表題の化合物、を得る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．１５（ｔ、３H）；２．５３（ｍ、４H）；３．２４（ｓ、３H）；４．０５（ｑ、４H）；４．３０（quin.、１H)；４．５８（ｓ、２H）。
【００６７】
ｂ） R= エチル、 A= メトキシメチルである、式 Cc の化合物（モノエチル−３（ R ）−メトキシメトキシグルタル酸）：
７．４gのジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸Bｃを室温で１００ｍｌの蒸留水に懸濁し、２０ｍｌの０．１Mリン酸緩衝液（ｐH７）を添加する。０，１gのキモトリプシンの添加後、混合物を強力に攪拌し、ｐHメーターとｐHスタット（Metrohm）そして０．５N炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐH７．８に維持した。理論量の炭酸塩溶液が消費された時点で、混合物を酢酸エチルで抽出する。０．５Nの塩酸で水相をｐH３〜３．５に調整し、そして酢酸エチルで抽出する。セライト上で有機相の濁りを除去することができる。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相の蒸発後、５．４ｇ（８２％）の光学的にクリーンなモノアシッド、表題の化合物、が残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；２．６９（ｍ、４H)；３．３４（ｓ、３H)；４．１３（ｑ、２H)；４．３８（quin.、１H)；４．６８（ｓ、２H）。
【００６８】
ｃ）ベンジルアミンとアミドによるモノアシッド Cc のエナンチオマー過剰（ ee ）の判定：
４００ｍｇのモノアシッドを、ペプチドカップリングの慣用方法によって７６０ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２１５μｌのHunigの塩基及び２．０ｍｌのDMF中０．７０ｍｌのベンジルアミン（Fluka）と室温で反応させる。慣用の抽出後、５６７ｍｇのアミドが得られる。HPLC分析（Chiracel OJ 25cm x 0.46cm、n−ヘキサン：エタノール＝９８：２、１ｍｌ／分）によりRのSに対する比９８：２を確認する。1H-NMR(CDCｌ3）：１．１９（ｔ、３H）；２．４８（ｄｄ、２H)；２．５６（ｄｄ、１H)；３．２４（ｓ、２H)；４．０６（ブロードｑ、１H)；４．３４（ｍ、３H)；４．５９（ｍ、２H)；７．００（ブロードｓ、NH)；７．２０（ｍ、５H）。
【００６９】
実施例４：
a ） R= エチル、 A= ２−メトキシエトキシメチルである、式 Bd の前駆体（ジエチル−３−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸）：
１１．２３gのジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸A（Fluka）を０℃で１１．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンとともに４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして８．６ｇの２−メトキシエトキシメチルクロライド（Fluka）を添加する。混合物を強力に一夜攪拌し、混合物の温度を室温まで上昇させる。混合物を塩化メチレンで希釈し、引き続き２ｘ１N塩酸、２ｘ飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の蒸発後、１５．９１g（９９％）の無色の液体、表題の化合物、を得る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２０（ｔ、３H）；２．５９（ｍ、４H）；３．３２（ｓ、３H）；３．４９（ｍ、２H）；３．６３（ｍ、２H）；４．０９（ｑ、４H）；４．３６（quin.、１H)；４．７３（ｓ、２H）。
【００７０】
ｂ） R= エチル、 A= ２−メトキシエトキシメチルである、式 Cd の化合物（モノエチル−３（ R) −（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸）：
７．４gのジエチル−３−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸Bｄを室温で３０ｍｌの蒸留水に懸濁し、３．３ｍｌの０．１Mリン酸緩衝液（ｐH７）を添加する。０，１gのキモトリプシンの添加後、混合物を強力に攪拌し、ｐHメーターとｐHスタット（Metrohm）そして０．５N水酸化ナトリウム溶液を用いてｐH７．８に維持する。理論量の水酸化物溶液が消費された時点で、混合物を酢酸エチルで抽出する。０．５Nの塩酸で水相をｐH３〜３．５に調整し、そして酢酸エチルで抽出する。セライト上で有機相の濁りを除去することができる。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相の蒸発後、１．４４ｇ（７９％）の光学的にクリーンなモノアシッド、表題の化合物、が残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２５（ｔ、３H）；２．０２（ｓ、３H)；２．６７（ｍ、４H)；３．３８（ｓ、３H)；３．５５（ｍ、２H)；３．６９（ｍ、２H）；４．１２（ｑ、４H）；４．４１（quin.、１H)；４．７９（ｑ、２H）。
【００７１】
ｃ）アミド D ｃ（ R= エチル、 A= ２−メトキシエトキシメチル）によるモノアシッド C ｃのエナンチオマー過剰（ ee ）の判定
３８０ｍｇのモノアシッドCｄを、ペプチドカップリングの慣用方法によって６８２ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４９３μｌのHunigの塩基及び３．０ｍｌのDMF中１８５μｌのR−フェニルエチルアミン（Fluka）と室温で反応させる。慣用の抽出後、４０３ｍｇのアミドが得られる。NMR−分光法でジアステレオ異性体中の２のメトキシ基の間のシフトの相違に基づいて、ジアステレオ異性体比が９５：５より大きいことが示される。HPLC分析（Chiracel OJ 25 x 0.46cm、n−ヘキサン：エタノール＝９５：５、１ｍｌ／分）によりRのSに対する比９８：２を確認する。1H-NMR(CDCｌ3)：１．２２（ｔ、３H）；１．４５（ｄ、３H）；２．４８（ｍ、２H）；２．６２（ｍ、２H）；３．３０（ｓ、ca.５％）；３．３８（ｓ、９５％）；３．５０（ｍ、４H）；４．１２（１、１H）；４．３４（quint.、１H）；４．７９（ｑ、２H）；５．１１（quint.、１H）；６．５４（ブロードｄ、NH）、７．３４（ｍ、５H）。
【００７２】
【化１４】
実施例５：式１のグルタル酸セミハライド
a ）（３ R ）−アセトキシ−グルタル酸塩化物 1a のモノエチルエステル（ R= エチル、 X=Cl 、 R' ＝アセチル）：
３０．０gの（３R）−アセトキシグルタル酸モノエチルエステル（Ca）をドライDMF２０滴を添加した６０ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、０〜５℃で溶液をゆっくりと２１．９gのオキサリルクロライドで処理する。混合物をその後約３０分、０℃で攪拌し、そしてガスの発生がもはや観察されなくなるまで、室温でさらに１．５時間攪拌する。溶媒の蒸発後、３２．６ｇのNMR−分光学的に純粋な酸塩化物１aが残る。（無色の産物を分子蒸留の後に得ることができる。）：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２５（ｔ、３H）；２．０４（ｓ、３H)；２．６６（ｄｄ、１H)；２．７０（ｄｄ、１H)；３．３０（ｄｄ、１H)；３．３４（ｄｄ、１H)；４．１６（ｑ、２H)；５．４７（ｍ、１H)。
【００７４】
ｂ）（３ R ）−アセトキシグルタル酸臭化物１ｂのモノエチルエステル（ R= エチル、 X=B ｒ、 R' ＝アセチル）：
５．０gの（３R）−アセトキシグルタル酸モノエチルエステル（Ca）を１滴のドライDMFを添加した１８ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、０〜５℃で溶液をゆっくりと６．７gのオキサリルブロミドで処理する。その後、混合物を０℃で約３０分間攪拌し、そしてガスの発生がもはや観察されなくなるまでさらに２時間、室温で攪拌する。溶媒の蒸発後、６．６ｇ（９８％）の分光学的に純粋な酸ブロミド１ｂが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２１（ｔ、３H）；２．００（ｓ、３H)；２．６２（ｄｄ、１H)；３．３９（ｄｄ、１H)；３．４２（ｄｄ、１H)；４．１１（ｑ、２H)；５．４１（ｍ、１H)。
【００７５】
ｃ）（３ R ）−メトキシアセトキシグルタル酸塩化物１ｃのモノエチルエステル（ R= エチル、 X=Cl 、 R' ＝メトキシアセチル）
２１．０gのモノエチルー３（R）−メトキシアセトキシグルタル酸Cbを、４０μｌのドライDMFを添加した１００ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、０〜５℃において１３．９ｇのオキサリルクロライドでゆっくりと処理する。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、２０．９gのNMR−分光学的に純粋な酸塩化物１ｃが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２０（ｔ、３H）；２．０４（ｓ、３H)；２．６７（ｍ、２H)；３．３２（ｍ、２H)；３．３６（ｓ、３H)；３．９５（ｓ、２H)；４．０９（ｑ、２H）；５．５２（ｍ、１H)。
【００７６】
ｄ）（３ R ）−メトキシメトキシグルタル酸塩化物１ｄのモノエチルエステル（ R= エチル、 X=Cl 、 R' ＝メトキシメチル）：
０．０４ｇのモノアシッドＣｃを、３滴のドライＤＭＦを添加した２ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、そして０〜５℃においてもはやガスの発生が観察されなくなるまで溶液をゆっくりと０．１８ｍｌのオキサリルクロライドで処理する。溶媒の蒸発後、０．４３ｇの酸塩化物Ｉｄが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２５（ｔ、３H）；２．６７（ｍ、４H)；３．６９（ｓ、３H)；４．１３（ｑ、２H）；５．５３（ｑ、１H)；５．５４（ｓ、２Ｈ）。
【００７７】
ｅ）（３Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸塩化物Ｉｅのモノエチルエステル（Ｒ＝エチル、Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ’＝２−メトキシエチルオキシメチル）：
０．５３ｇのモノアシッドＣｄを、２滴のドライＤＭＦを添加した２ｍｌのドライジクロロメタンに溶解し、そして０〜５℃において、もはやガスの発生が観察されなくなるまで溶液をゆっくりと０．２１ｍｌのオキサリルクロライドで処理する。溶媒の蒸発後、０．５４ｇの酸塩化物Ｉｅが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２１（ｔ、３H）；２．５５（ｍ、１H)；２．６５（ｍ、１H)；３．２４（ｍ、２H)；３．３４（ｓ、３H)；３．５０（ｍ、２H)；３．６５（ｍ、２H)；４．１０（ｑ、２H）；４．３８（quint.、１H)；４．７４（ｍ、２Ｈ）。
【００７８】
実施例６：化合物１１，１２、１３及び５‘の製造
（ｉ）（ｆ）１１ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ’＝アセチル、Ｒ * ＝Ｈ、Ｒ ** ＝Ｈ）の製造
５０ｇの（３Ｒ）−アセトキシグルタル酸モノメチルエステル１塩化物１ａを、５００ｍｌのtert-ブチルメチルエーテルに溶解し、そして０℃で、アンモニアの吸収が終わるまでアンモニアガスで処理する。沈殿した塩化アンモニウムをろ過により除去する。溶媒の蒸発後、４４．５ｇ（９７％）のNMR−分光学的に純粋なアミド１１ａが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；２．０２（ｓ、３H)；２．６０（ｄｄ、２H)；２．７２（ｍ、２H)；４．１３（ｑ、２H)；５．４７（ｍ、１H)；５．９５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
【００７９】
（ ii ）（ｆ）１１ｂの製造（ R= エチル、 R= アセチル、 R * ＝ベンジル、 R ** ＝ベンジル）
０℃において、４１．７ｇのジベンジルアミンと２１．４ｇのトリエチルアミンの混合物をゆっくりと滴下して２５０ｍｌの塩化メチレン中５０ｇの（３R）−アセトキシグルタル酸モノメチルエステル１塩化物１ａに添加する。そして、混合物を室温でさらに２時間攪拌する。その後、反応混合物を１００ｍｌの０．１ＮＨＣｌ及び２×１００ｍｌの水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、７９．８ｇ（９５％）のＮＭＲ−分光学的に純粋なジベンジルアミド２ｂが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；１．９９（ｓ、３H)；２．７２（ｍ、２H)；２．９０（ｍ、２H)；４．１３（ｑｑ、２H)；４．４８（ｑ、２Ｈ）；４．５５（ｑ、２Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【００８０】
(iii) （ｆ）１１ｃの製造（Ｒ＝エチル、Ｒ＝Ｈ、Ｒ * ＝ベンジル、Ｒ ** ＝ベンジル）
６０ｇの（３Ｒ）−アセトキシグルタル酸モノエチルエステルモノ（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミド１１ｂを、６００ｍｌの２Ｍエタノール性ＨＣｌ中で室温で１２時間攪拌する。溶媒の蒸発後、５３．１ｇ（９９％）のＮＭＲ−分光学的に純粋なジベンジルアミド１１ｃが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２４（ｔ、３H）；２．６０（ｍ、２H)；２．９０（ｍ、２H)；４．１０（ｑ、２H)；４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【００８１】
（ ix ）（ｋ）５’ a の製造（ Ra ＝ tert −ブチル、 R ’及び R ’’は一緒になって＝イソプロピリデン）
１３から出発して、アンモニア及びモリブデンで処理したRaneyニッケル触媒の存在下、アミン５’aをメタノール中で水素によって還元する（Baumann,K.L. et al, Tetrahedron Lett. 33(17), 2283-2284(1992)を参照のこと）。
【００８２】
（ｘ）（ｇ）１２ a の製造（ Ra ＝ tert −ブチル、 R ’＝ H 、 R * ＝ベンジル、 R ** ＝ベンジル）
−２０℃において、５００ｍｌのブチルリチウム（ヘキサン中１．６M）を、２００ｍｌのTHF中８６．０gのジイソプロピルアミンにゆっくりと添加し、反応混合物をさらに１０分間攪拌する。その後、９２．８ｇのtert-ブチル酢酸塩をゆっくりと添加し、−２０℃でさらに１時間攪拌を続ける。そして、１５０ｍｌのTNF中７１ｇの１１ｃの溶液をゆっくりと添加し、反応混合物をさらにー２０℃において２時間攪拌し、その後、ゆっくりと室温まで温めて、さらに２時間攪拌する。５００ｍｌの４Ｎ塩酸をゆっくりと添加し、相を分離する。有機相を２×２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、８５ｇの粗ジベンジルアミン12aが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．４６（ｄ、ｄ、９H）；２．５５（ｍ、２H)；３．３９（ｓ、２H)；４．４２（ｓ、２Ｈ）；４．５４（ｍ、１Ｈ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）；７．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【００８３】
（ xi ）（ｈ）化合物１３ a の製造（ Ra=tert- ブチル、 R ’＝ H 、 R ’’＝ H 、 R * ＝ベンジル、 R ** ＝ベンジル）
−４０℃において、５０ｍｌのTHF中１８．６ｇの１２aの溶液を、１３０mlのTHF、７０ｍｌのメタノール及び７０ｍｌのトリエチルボラン（THF中１M）の混合物にゆっくりと添加し、反応混合物を−７０℃まで冷却する。２．８５ｇのソディウムボロハイドライドを５回に分けて添加し、さらに９０分間、−７０℃で攪拌を続ける。８５mlの１M塩酸の添加後、反応物全体を室温まで加温する。１００ｍｌの酢酸エチル及び１０ｇの塩化ナトリウムを添加し、相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除去する。残渣を１００ｍｌのメタノール中に５倍希釈し、蒸発によって濃縮する。１７．７g（９５％）の粗syn−ジヒドロキシージベンジルアミド１３aが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．４６（ｄｄ、９H）；１．５８（ｍ、２H)；２．３２（ｍ、２H）；２．５１（ｍ、２H)；４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｑ、２Ｈ）；７．２５（ｍ、１０H）。
【００８４】
(xii) （ｈによる変換）１３ｂの製造（ Ra=tert −ブチル、 R ’及び R ’’は一緒になって＝イソプロピリデン、 R * ＝ベンジル、 R ** ＝ベンジル）
１７．０gの粗１３aを５０mlの２，２−ジメトキシプロパンに溶解する。０．２ｍｌのHCl（ジオキサン中４M）の添加後、溶液を２時間室温で攪拌する。その後、５０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、１８．３g（９８％）のNMR−分光学的に純粋なアセトニド１３ｂが残る：1H-NMR(CDCｌ3）：１．２７（ｓ、３H）；１．３６（ｓ、９H)；１．３８（ｍ、２H）；１．４２（ｓ、３H)；２．３３（ｍ、４Ｈ）；４．２０（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｄｄ、２Ｈ）；４．４４（ｍ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、２H）；７．２５（ｍ、１０H）。
【００８５】
（ xiii ） (i) 化合物５ a の製造（ Ra=tert −ブチル、 R ’及び R ’’は一緒になって＝イソプロピリデン）
３０mlのTHF中ボラン（１M）を２０mlのTHF中４．７gの粗１３ｂの溶液に添加し、室温で1時間攪拌する。溶液をその後４０℃に加熱し、さらに４時間攪拌する。２０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、２０mlの酢酸エチルで抽出を行う。有機相を２×１０mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、残渣を２０mlのエタノールに溶解し、カーボン上５％のパラジウムで５５℃／２０バールで水素化する。触媒をろ過で除いた後、溶媒を蒸発させ、１．８g（６７％）粗アミン５aが残る。分光工学的データは化合物５aのそれと（ブチル基Raが異なること以外は）一致する。
【００８６】
（ xiv ）（ i ）化合物５の製造（ Ra ＝ tert −ブチル、 R ’及び R ’’は一緒になって＝イソプロピリデン）
２リッターのジグリム中の１．５２kgの１３を５ｌリアクター中にチャージした。この溶液に、２４６gの臭化水素ナトリウムを添加した。０．７８ｇのトリメチルシリル塩化物を１時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を１リッターのヘキサンで希釈した。得られた反応混合物をゆっくりと２リッターの炭酸水素ナトリウムと2リッターのヘキサンの混合物中に注いだ。反応混合物を還流温度まで加熱し、さらに２−３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２層を分離した。ヘキサン層を３リッターの水で４回洗浄し、０．１kgの活性炭素とともに１時間攪拌した。溶液のろ過及び蒸発の後、以下の：
【化１５】
【００８７】
実施例７：反応スキームＩＩからの化合物５のさらなる使用
アトルバスタチンの製造のために、化合物５を以下の式：
【化１６】
【００８８】
実施例８：６−ジベンジルカルバモイル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノイックアシッド tert −ブチルエステルの syn −選択的水素化（反応スキーム II からの化合物１２の使用）
９５０ｇの６−ジベンジルカルバモイル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノイックアシッドtert-ブチルエステルを３．８リッターのメタノールに溶解し、６．３リッターのスチールオートクレーブに移した。２００mlのメタノールで湿らせた２８５ｇのPt/ C（５％）と７１．２５ｇの酢酸マグネシウムを添加し、オートクレーブを３回窒素でパージし、３回水素でパージした。水素化を２５バール、３５℃で１８時間行った。室温に冷却後、加圧を止め、窒素でパージし、触媒をろ過により除き、１リッターのメタノールで洗浄した。溶媒の大部分を蒸留により除去し、残渣を３リッターの酢酸エチルに溶解し、１リッターの水で２回洗浄した。有機相を蒸発させて乾燥させた。
収率：９３２ｇの１３ａの黄色の油（９８％）、syn/ant比は７．６／１。
Claims (13)
- スタチン誘導体の製造に好適な以下の式VI：
Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立して水素、又はヒドロキシ保護基であるか、或いは一緒になって架橋保護基であり、そして
Rbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される中間体の製造方法であって、該方法は、以下の式XVI：
Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であり、
R*及びR**はそれぞれ互いに独立して水素又はアミド保護基であり、そして
Rbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される中間体の変換により行われ、ここで、上記式XVIの化合物は以下の式I：
Xは、ハロゲン、アシロキシ、活性化ヒドロカルビロキシ、活性化ヒドロカルビルチオ、又は−N(CH3)−OCH3であり、
Raは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そして
Rbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される化合物の製造を含む方法により製造され、ここで、上記式Iの化合物は以下の式XI：
Raはヒドロキシ保護基であり、そして
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物を、上記X基を導入する試薬を使用して、対応する式Iの化合物に変換することによって製造される、前記方法。 - 請求項１に記載の方法であって、ここで、上記式XIの化合物が以下の式XII：
Raはヒドロキシ保護基であり、
Rbはカルボキシ保護基であり、そして
Rdはヒドロカルビルであって、好ましくはRbとRdは同一である。｝
により表される化合物の加水分解により製造され、エナンチオ選択的な触媒によって、Rd基を除去することにより、対応する式XIの化合物が直接に得られ、上記式XIIの化合物が今度は、以下の式XIII：
Rb及びRcは式XIIの化合物について定義されたのと同じである。｝
により表されるグルタル酸誘導体に、ヒドロキシ保護基の導入に好適な対応する試薬を用いて該保護基を導入することによって得られる、前記方法。 - 特に請求項１に記載の方法であって、上記式I：
｛式中、
Xがハロゲン、アシロキシ、活性化ヒドロカルビロキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−N(CH3)OCH3であり、
Raは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そして
Rbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される化合物が以下の式I*：
Rc’は、水素又はヒドロキシ保護基であり、
Rb’は、水素又はカルボキシ保護基であり、
R*及びR**はそれぞれ互いに独立して水素又はアミド保護基、好ましくはアルキル又は置換アルキルである。｝
により表されるアミドに変換され；そして該化合物が、請求項１にすでに記載の上記式XVIの化合物に変換され、上記変換は、上記式I*：
｛式中、
Rc’は水素（必要な場合には、Rc’がヒドロキシ保護基である式I*の化合物から保護基を除去することによって得られる。）であり、そして、
Rb’、R*及びR**は式I*の化合物について定義したとおりであり、好ましくは、少なくとも基R*及びR**のうちの１はアミド保護基である。｝
により表される化合物が強塩基の存在下で以下の式XX：
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物との反応により変換され、以下の式XV：
R*及びＲ**は式Ｉ*の化合物について定義された通りであり、
Rc’は水素であり、そして
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物を形成し；該化合物はその後、ジアステレオ選択的に還元されて以下の式XVI：
Ra’及びRc’は水素であり；又は
続く保護基の導入後は、上記２の基の少なくとも１は、ヒドロキシ保護基であるという条件で、Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であり、或いは
Ra’及びRc’は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；
R*及びＲ**は式I*の化合物について定義された通りであり、好ましくはそれらの少なくとも１がアミド保護基であり；そして
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表されるsyn−ジオールを形成する。得られた式XVIの化合物はその後、還元及び保護基R*とR**がある場合にはそれらの保護基の除去によって以下の式VI：
Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いは一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり、そして、
Ｒbは、カルボキシ保護基である。｝
により表される化合物に変換され；
そして、たとえ明示されていなくても上記の方法のいかなる段階においても、必要な場合には、問題の上記式I*、I、VI、XI〜XIII、XV、XVI及び／又はXXのすべての化合物中に存在する１以上又はすべての保護基が除去され、或いは反応に関与しない又は反応を妨害する１以上又はすべての官能基が、好適な保護基（特別には、ヒドロキシ保護基及び／又はカルボキシ保護基）の導入によって保護された基に変換され、塩形成性の基が存在し、問題の反応が障害されない場合には、式I*、I、VI、XI〜XIII、XV、XVI及び／又はXXの化合物はまた、塩の形態であることができる、を含む前記方法。 - 特に先の請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、以下の式XV：
R*及びＲ**はそれぞれ互いに独立して水素、又はアミド保護基であり、
Rc’は水素であり、そして
Rbはカルボキシ保護基であって、
好ましくはR*及びR**はベンジル、Rc’は水素、そしてRbはtert−ブチルである；｝
により表される化合物を
ａ）トリエチルボラン又はジエチルボランメトキシドとソディウムボルハイドライドの混合物でジアステレオ選択的に還元し、又は
ｂ）その反応が均一な金属触媒の存在下で水素による均一な還元として行われるか、又は
ｃ）その反応が不均一なプラチナ触媒とアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特別にはアルカリ土類金属塩、より特別にはマグネシウムアセテートの存在下で水素による不均一な還元として行われ、以下の式XVI：
R*及びR**はベンジルであり、
Rc’はtert-ブチルであり、そして
Raは水素である。｝
により表される、syn−ジオール化合物を形成することを含む、前記方法。 - 特に先の請求項４に記載の方法であって、以下の式XV：
R*及びＲ**は式Ｉ*の化合物について定義された通りであり、
Rc’は水素であり、そして
Rbはカルボキシ保護基であって、
好ましくはR*及びR**はベンジルであり、Rc’は水素であり、そしてRbはtert−ブチルである。｝
により表される化合物を、カーボン上の不均一なプラチナ触媒及びマグネシウムアセテートの存在下、水素でジアステレオ選択的に還元することを含む、前記方法。 - 以下の式I*：
Rc’は、水素又はヒドロキシ保護基であり、
Rb’は、水素又はカルボキシ保護基であり、
R*及びR**はそれぞれ互いに独立して水素又はフェニル−低級アルキルである。｝
により表される化合物。 - 請求項６に記載の式I*の化合物であって、ここで、Rc’は水素又は低級アルカノイル、特別にはアセチル、又は低級アルコキシ−低級アルカノイル、特別にはメトキシアセチルであり；Rb’は低級アルキル、特別にはエチルであり；R*及びR**はどちらも水素又はどちらもベンジルである、前記化合物。
- 以下の式XV：
R*及びＲ**は式Ｉ*の化合物について定義された通りであり、
Rc’はヒドロキシ保護基又は水素であり、そして
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される前記化合物。 - 請求項８に記載の式XVの化合物であって、ここで、R*及びR**がそれぞれ水素又は特別にはどちらもベンジルであり、Rc’はアセチルのような低級アルカノイル、メトキシアセチルのような低級アルコキシ−低級アルキル、又は特別には水素であり、Rbは低級アルキル、特別にはtert−ブチルである、前記化合物。
- 以下の式XVI：
Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いはRa’及びＲc’は一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり；
Ｒ*及びＲ**は水素又はフェニル−低級アルキルであり；そして
Ｒbはカルボキシ保護基である。｝
により表される前記化合物。 - 請求項１０に記載の式XVIの化合物であって、ここで、Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立した水素、低級アルカノイル、特別にはアセチル、又は低級アルコキシ−低級アルカノイル、特別にはメトキシアセチルであるか、或いはRa’及びRc’は一緒になってイソプロピリデン保護基であり；R*及びR**は水素又は特別にはどちらもベンジルであり；そしてRbは低級アルキル、特別にはtert−ブチルである、前記化合物。
- 先の請求項のいずれか１項に記載の化合物及び方法の使用であって、以下の式VI：
Ra’及びRc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いは一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり；そして、
Rbはカルボキシ保護基である。｝
により表される前記化合物。 - 以下の式VI：
Ra’及びＲc’はそれぞれ互いに独立して水素又はヒドロキシ保護基であるか、或いは一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり；そして、
Ｒbはカルボキシ保護基である。｝
により表される化合物のアトルバスタチンの製造のための使用。
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