HRP20040117A2 - Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation - Google Patents

Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HRP20040117A2
HRP20040117A2 HR20040117A HRP20040117A HRP20040117A2 HR P20040117 A2 HRP20040117 A2 HR P20040117A2 HR 20040117 A HR20040117 A HR 20040117A HR P20040117 A HRP20040117 A HR P20040117A HR P20040117 A2 HRP20040117 A2 HR P20040117A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
formula
compound
protecting group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
HR20040117A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriele Baisch
Frank Bienewald
Stephen Burkhardt
Hans Jorg Kirner
Reinhold Ohrlein
Martin Studer
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of HRP20040117A2 publication Critical patent/HRP20040117A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)

Description

Sažetak izuma
Izum se odnosi na nove postupke preparacije za preparaciju derivata 3,5-dihidroksiheptanske kiseline i na nove intermedijere i postupke za njihovu preparaciju. Derivati dihidroksiheptanske kiseline i intermedijeri su prikladni za sintezu statina koja donosi prednosti.
Pozadina izuma
Statini su klasa farmaceutika koji inhibiraju enzim hidroksimetiiglutaril CoA reduktazu (HMG- CoA-R) i stoga se široko koriste kao hipolipidemična sredstva i sredstva koja snižavaju razinu kolesterola u krvi (hipokolosterollipidemična sredstva). Svi sintetički priređeni HMG-CoA-R inhibitori imaju, kao zajedničko strukturno svojstvo, baznu aromatsku strukturu i takozvani statinski pokrajnji lanac, kako je simbolizirano sljedećom formulom:
[image]
gdje Aril označava aromatski, heterociklički ili aromatsko-heterociklički, nesupstituirani ili supstituirani, mono-, di- ili poli-ciklički prstenski sistem). Takva strukturna jedinica može se naći u cijelom nizu farmaceutski aktivnih sredstava, kao što je cerivastatin (Bayer AG), fluvastatin (Novartis), i tavastatin (NK-104; Kowa Company Ltd.), BMY 22089 (Bristcl-Myers Squibb), rosuvastatin (S- 4522, AstraZeneca/Shicnogi), glenvastin (Hoechst (Aventis) i atorvastatin (Warner-Lambert/Godecko-Parke Davies/Pfizer).
Cilj predmetnog izuma je da pruži nove efikasne postupke za sintezu nekih poznatih statinskih derivata i da pruži nove intermedijerne spojeve.
Općeniti opis izuma
Ključni koraci u sintezi prema izumu su rano uvođenje ispravne apsolutne stereokemije na atomu C-3 (R) i nakon toga regioselektivno produžavanje lanca. Za razliku od linearnih postupaka sinteze u prijašnjim radovima, primjena novih gradivnih blokova statinskog pokrajnjeg lanca omogućava konvergentnu sintezu. Izum se također odnosi na nove intermedijere.
Detaljan opis izuma
Predmetni izum bavi se postupkom za preparaciju intermedijera formule VI
[image]
gdje Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu ili zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroksi skupinu, i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, koja je pogodna za preparaciju statinskih derivata što je proces koji scprovodi prevođenjem intermedijera formule XVI
[image]
gdje Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu ili zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroksi skupinu, R* i R** s u svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za amid skupinu i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu; gdje se spoj formule XVI priređuje postupkom koji obuhvaća preparaciju spoja formule I
[image]
gdje X je- atom halogena, aciloksi skupina, aktivirana hidrokarbiloksi skupina, aktivirana hidrokarbiltio ili -N(CH3)-OCH3 skupina, Ra, je atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, koji se pretvara u amid formule I*
[image]
gdje Rc' je atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu, Rb' je atom vodika ili zaštitna grupa za karboksi skupinu i R* i R** su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za amid skupinu, preferirano alkil ili supstituirani alkil, više preferirano C1-C4 alkil, kao što je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc-butil, sek-butil, ili supstituirani alkil, kao što je benzil, najviše preferirano benzil koji spoj se onda može pretvoriti za preparaciju statinskih prekursora, naročito on h formule VI već opisanih gore:
Prevođenje spoja formu I*, gdje Rc' je atom vodika (koji se može dobiti, ako je potrebno, iz spoja formule I* gdje Rc' je zaštitna grupa za hidroksi skupinu uklanjanjem, zaštitnih grupa) i Rb', R* i R** su kako je definirano za spoj formule I*, preferirano kada je najmanje jedan od radikala zaštitna grupa za amid skupinu, prevodi se reakcijom u prisutnosti i jake baze sa spojem formule XX
[image]
gdje Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, da nastane spoj formule XV
[image]
gdje R* i R** su kako je definirano za spoj formule I*, Rc' je atom vodika i Rb. je zaštitna grupa za karboksi skupinu; taj spoj se onda reducira dijastereoselektivno da nastane sindiol formule XVI
[image]
gdje Ra' i Rc' su atom vodika; ili, nakon uvođenja zaštitih grupa, Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu, uz uvjet da najmanje jedan od dva radikala je takva zaštitna grupa, ili Ra' i Rc' zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroks i skupinu, R* i R** su kako je definirano za spoj formule I*, preferirano najmanje jedan od njih je zaštitna grupa za amid skupinu; i Rb, je zaštitna grupa za karboksi skupinu; nastali spoj formule XVI se onda prevodi u spoj formule VI, kako je opisano gore, redukcijom i uklanjanjem zaštitnh grupa R* i R**, ako su prisutne.
Izum, se također odnosi na postupak za preparaciju spoja formule I kako je definirano gore.
Za tu svrhu, spoj formule XI
[image]
gdje Ra je zaštitna grupa za hidroksi skupinu (ili, manje preferirano zato što je onda manja, atom vodika) i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, se prevodi u odgovarajući spoj formule I primjenom reagensa koji uvodi radikal X.
Spoj formule XI se uz prednost priređuje hidroliziranjem spoja formule XII
[image]
gdje Ra, je zaštitna grupa za hidroks i skupinu (ili, manje preferirano zato što je ee onda manja, atom vodika) i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu i Rd je hidrokarbonil, putem enantioselektivnog katalizatora (preferirano putem hidrolize primjenom biokatalizatora) uz uklanjanje radikala Rd, odgovarajući spoj formule XI sedo biva direktno.
Spoj formuli XIIse uz prednost dobiva reakcijom derivata flutarne kiseline formule XIII
[image]
gdje Rb i Rc su kako su definirani za spojeve formule XII uvođenjem zaštitne grupe za hidroksi skupinu primjenom odgovarajućeg reagensa prikladnog za uvođenje zaštitne grupe.
Izum se također odnosi na nove pojedinačne korake gore opisanih postupaka, na nove kombinacije pojedinačnih koraka i na nove intermedijerne spojeve.
Ako nije drugačije naznačeno, općeniti pojmovi, (uključivši reakcije i reakcijske uvjete)koji se koriste ovdje gore i ovdje dolje preferirano imaju sljedeća značenja - ove specifične definicije i opisi reakcija mogu se koristiti neovisno jedna o drugoj umjesto općenitih izraza spomenutih ovdje gore i ovdje dolje, što dovodi do preferiranih izvedbi izuma:
Prefiks "-niži" ili "niži" naznačava da radikal o kojem se radi ima preferirano do 7 atoma ugljika, naročito do 4 atoma ugljika. Niži alkil je, prema tome, preferirano C1-C7 - alkil, naročito C1-C4, -alkil, i može biti nerazgranat ili razgranat jedan ili više puta, koliko je moguće. Nezasićeni radikali, kao što je alkenil ili alkinil, imaju najmanje dva atoma ugljika, preferirano od 2 do 7, naročito od 3 do 7, više naročito 3 ili 4.
U postupcima spomenutim ovdje gore i ovdje dolje, moguće je u bilo kojem stupnju, čak i kada nije eksplicitno spomenuto, za jednu ili više ili sve zaštitne grupe prisutne u spojevima formula I do XIX o kojima se radi da budu uklonjene ili za jednu ili više ili sve funkcionalne grupe koje ne sudjeluju u reakciji, ili koje bi ometale reakciju, da budu pretvorene u zaštićene skupine uvođenjem prikladnih zaštitnih grupa (naročito zaštitne grupe za hidroksi skupinu i/ili zaštitne grupe za karboksi skupinu).
Zaštita funkcionalnih skupina pomoću takvih zaštitnih grupa, pogodni reagensi za njihovo uvođenje, pogodne zaštitne grupe i reakcije za njihovo uklanjanje bit će poznati stručnjaku u području. Primjeri pogodnih zaštitnih grupa mogu se naći u standardnim radovima kao što je J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", Third edrtion, Wiley, New York 1999, u "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J.Meienhofer), Academic Press, London and New York1981, u "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg ThiemeVerlag, Stuttgart, 1974, u H.-D. Jakubke and H. Jescheit, " Aminosauren, Peptide , Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfiel Beach, and Bazel 11982, i/ili u Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccnaride und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Prikladne zaštitne grupe za hidroksi skupinu se naročito izaberu iz niza tipa acila ili estera, npr. niži alkanoil kao što je formil, acetil ili izobutiroil, benzolilformil, kloracetal, dikloracetil, trikloracetil, trifluoracetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, fenilacetil, difenilacetil, 2,6-diklor-4-metilfeniloksiacetil, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetil, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksiacetil, klordifenil-acetil, 3-fenilpropionil, 4-azidobutiroil, 4 –metiltiometoksibutiroil, (E)-2-metil-2-butenoil, 4-nitro-4-metilpentanoil, 4-pentenoil, 4-oksopentanoil, 4,4-(etilenditio)-pentanoil, 5-[3-bis(4-metoksifenil)hidroksimetilfeniloksi)levulinil, pivaloil, krotonoil, monosukcinoil, benzoil, p-fienilbenzoil, 2,4,6-trimetilbenzoil, 2-(metiltiometoks-metil)benzoil, 2-(kloracetoksimetil)benzoil), 2-[(kloracetoksi)etil]benzoil, 2-[2-(4-metoksibenziloksi)etil]benzoil, 2-jodbenzoil, o-(dibrommetil)benzoil, o-(metoksikarbonil)benzoil, 2-klorbenzoil, 4-brombenzoil, 4-nitrobenzo il; alkoksikarbonil kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, izobutoksikarbonil, metoksimetilkarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, 1,1-dimetil-2,2,2-trikloretoksikarbonil), 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, 2-(fenilsulfonil)-etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfonio)etoksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksikarbonil, p-nitrofenoksikarbonil, benziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksi-benziloksikarbonil, o-nitrobenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, ,danziletoksikarbonil, 2-(4-nitrofenil)etoksikarbonil, 2-(2,4-dinitrofenil)etoksikarbonil, 2-cijano-1-feniletoksikarbonil, S-benziltiokarbonil, 4-etoksi-1,naftiloksikarbonil, 3',5'-di-metoksibenzoiniloksikarbonil, 2-metiltiometoksietoksikarbonil, N-fenilkarbamoil, dimetiletilfosfinotiolil, metilditiokarbonil; N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidoil, sulfonil, metansulfanil, benzensuifonil, toluensulfonil, 2-[(4-nitrofenil)-etil]sulfonil, alilsulfonil, 2-formilbenzensulfonil, nitroksi skupina; ili zaštitne grupe eterskog tipa kao što je metil, supstituirani metil, preferirano niži alkoksi metil, naročito metoksimetil (MOM), metiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil, benziloksimetil, p-metoksibenziloksimetil, p-nitrobenziloksimetil, gajakolmetil, terc-butoksimetil, 4-penteniloksimetil,sililoksimetil, niži alkoksi - niži alkoksimetil, naročito 2-metoksietoksimetil (MEM), 2,2,2-trikloretoksimetil, 2-(trimetilsilil)-etoksimetil ili mentoksimetil, tetrahidropiranil, 3-bromtetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil,4-metoksitiopiranil, 1-metoksiciklohksil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, S,S-dioksi-4-metoksitetrahidrotiopiranil, 1-[(2-klor-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il 1-(2-f1uorofenil)-4-metoksipiperidin-4-il, 1,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetetrahidrotiofuranil, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro, 7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il; supstituirni etil kao što je 1-etoksietil, 1-(2-kloretoksi)etil, 1-[2-(trimetilsilil)etoksi]etil, 1-metil-1-metoksietil, l-metil-1-benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoretil, 1-metil-1-fenoksietil, 2,2,2-trikloretil, 1,1-dianizil-2,2,2-trikloretil, 1,1-dianizil-2,2,2-trikloretil, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-fenilizopropil, 2-trimetilsililetil, 2-(benziltio)etil, 2-(fenilselenil)etil, terc-butil; alil ili propargil, supstituirani feniln i eteri kao što je p-klorfenil, p-metksifenil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil ili 2,3,5,6-tetraflour-4-(trifluormetil)fenil, benzil, supstituirani benzil kao što je p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, npr. p-brombenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2,6-diklorbenzil, 2,6-difluorbenzil, p-azidobenzil, 4-azido-3-klorbenzil, 2-trifluormetilbenzil ili p-(metilsulfonil)benzil, 2- ili 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil, 2-kinolinilmetil, 1-pirenilmetil, difenilmetil, p,p'-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α-naftildifenilmetil, p-metoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metil, 4-4'bromfenaciloksi)fenildifenilmetil, 4,4',4''-tris(4,5-diklorftalimidofenil)metil), 4,4',4''-tris(levulinoil-oksifenil)metil, 4,4',4''-tris(benzolioksifenil)metil, 4,4'-dimetoksi-3''-[N-(imidazolilmetil)tritil, 4,4'-dimetoksi-3''-[N-(imidazoliletil)kabamoil)tritil, 1,1-bis(4-metoksi-fenil)1'-pirenilmetil, 4-(17-tetrahidrobenzo[a,c,g,i]fluorenilmetil)-4',4''-dimetiloksitritil, 9-antril, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzoditiolan-2-il, S,S-diokso-benzoizotiazolil; silileterskog tipa kao što je tri-nižialkilsilil, npr. trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, terc-butildimetilsilil ili di-terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, trifenilsilil,difenilmetilsilil, tris(trimetilsilil)silil, (2-hidroksistiril)dimetilsilil, (2-hidroksistiril)dimetilsilil, (2-hidroksistiril)diizopropilsilil, terc-butilmetoksifenilsilil ili tercbutoksidifenilsilil.
Premoštavajuće zaštitne grupe mogu se, isto tako, koristiti kada molekula sadrži dvije hidroksilne skupine (na primjer, premoštavajuće zaštitne grupe za hidroksi skupinu koje zajedno tvore Ra i Rc ili Ra' i Rc') ili zaštitnu grupu za hidroksi skupinu i karboksi skupinu (na primjer, premoštavajuće zaštitne grupe koje tvore Ra i Rb, ili Ra' i Rb u molekulama odgovarajućih formula koje su spomenute ovdje gore i ovdje dolje u kojima su prisutni ovi radikali.
Premoštavajuća zaštitna grupa (naročito ona koju tvore Ra' i Rc') se preferirano izabere iz niza metilen, etilen, terc-butilmetiliden, 1-terc-butiletiliden ,l-fenil-etiliden, 1-(4-mecoksifenil) etiliden, 2,2,2-trikloretiliden, vinilmetiliden, ciklopentilien, cikloheksiliden, cikloheptiliden, benziliden, p-metoksibenziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden, 2,nitrobenziliden, 4-nitrobenziliden, mezitilen, fneil-(1,2-bis(metilenil), metoksimetilen, etoksimeilen, dialkilsililen, kao što je terc-butilsililen, 1,3-(1,1,3,3-tetra-terc-butoksidisiloksaniliden, -C(=O)-, etilbornil, (-H3C-CH2)B-), fenilbornil (-(fenil)B-), o-acetamidofenilboronil ili naročito izopripiliden.
Zaštitne grupe za karboksi skupinu su naročito one koje tvore estere, zaštitne grupe koje se mogu ukloniti enzimatski i/ili kemijski, preferirano zaštitne grupe koje se mogu ukloniti enzimatski i/ili kemijski kao što je heptil, 2-N-(morfolino)etil, kolinil, metoksietoksietil ili metoksietil; ili one koje se primarno mogu ukloniti kemijski, npr. alkil, kao što je niži alkil, naročite metil, etil, supstituirani, niži alkil (izuzev benzil i supstituirani benzil), kao što je supstituirani metil, naročito 9-fluorenilmetil, metoksimetil, metoksietoksimetil, metiltiometil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, pivaloksimetil, fenilacetoksimetil, triizopropilsililmetil, 1,3-ditianil-2-metil, diciklopropilmetil, acetnil, fenacil, p-bromfenacil, α-metilfenacil, p-metoksifenacil, dezil, kabamidometil, p-azobenzenkaboksamidometil, N-ftalimidometil ili 4-pikolil, 2-supstituirani etil, naročito 2-jod, 2-brom ili kloretil, 2,2,2-trikloretil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-metiltioetil, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etil, 2-toluensulfonil)etil, 2-(2'-piridil)etil, 2-(p-metoksifenil)etil, 2-(difenilfosfino)etil, 1-fenil-1-metiletil, 2-(4-acetil-2-nitrofenil)etil ili 2-cijanoetil, tercbutil, 3-metil-3-pentil, 2,4-dimetil-3-pentil ili omega-klor-niži alkil, naročito 4-klorbutil ili 5-klorpentil, ciklopentil, cikloheksil, niži alkenil, naročito alil, metalil, 2-meilbut-3-en-2-il, 3-metilbut-2-enil ili 3-buten-1-il, supstituirani niži alkil, naročito 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-il, cinamil, ili α-metilcinamil, niži alkinil kao što je prop-2-inil, fenil, supstituirani fenil, naročito 2,6-dialkilfenil kao što je 2,6-dimetilfenil, 2,6-diizopropilfneil, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenil, 2,6-di-terc-butil-4-metoksifenil, p-(metiltio)fenil ili pentafluorofenil, benzil, supstituirani benzil, naročito trifenilmetil, difenilmetil,bis(o-nitrofenil)metil, 9-antrimetil 2-(9,10-diokso)antrilmetil, 5-dibenzosuberil, 1-pirenilmetil, 2-(trifluormetil) 6-kromonilmetil, 2,4,6-trimetilbenzil, p-brombenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-metoksibnezil, 2,6-dimetoksibenzil, 4-(metoksisulfinil)benzil, 4-sulfobenzil, 4-azodimetoksibenzil, 4-{N-[1-(4,4-dimetil-2,6-diokso-ciklopheksidilen)-3-metilbutil]amino}benzil, piperonil ili p-polimerbenzil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil ili sililradikali, kao što su tri- niži alkilsilil, naročito trimetilsilil, trietilsilil, terc-butildimetilsilil, izopropildimetilsilil ili di-terc-butilmetilsilil, ili fenil di- niži alkilsilil, kao što je fenildimetilsilil; alternativno karboksi skupina može se također zaštititi u obliku oksazolila, 2-alkil-1,3-aoksazolinila, 4-alkil-5-okso-1,3-oksazildinila ili 2,2-bistrifluormetil-4-alkiol-5-okso-1,3-oksazolidinil radikala.
Zaštitne grupe za amid su, naročito, alil, terc-butil, N-metoksi, N-benziloksi, N-metiltio, trifenilmetiltio, terc-butildimetilsilil, triizopropilsilil, 4-(metoksimetoksi)fenil, 2-metoksi-l-naftil, 9-fluorenil, terc-butoksikarbonil, N-benziloksiakrbonil, N-metoksi- ili N-etoksi-karbonil, toluensulfnil, N-buten-1-il, 2-metoksikarbonilvinil, ili naročito alkil kao što je niži alkil, ili više naročito supstituirani alkil, naročito bnezil, benzil supstituiran jednim ili više radikala koji se izaberu iz niza niže alkoksi, kao što je metoksi, niži alkanoilksi kao što je acetoksi, niži alkilsulfonil kao što je metilsulfinil, diciklopropilmetil, metoksimetil, metiltiometil i N-benzoiloksimetil; ili bis(trimetilsilil)metil, trikloretoksimetil, terc-butildimetilsililoksimetil, pivaloksimeitl, cijanometil, benzil, 4-metoksibenzil, 2,4-dimetoksibenzil, 3,4-dimetoksibnezil, 2-acetoksi-4-metoksi-benzil, o-nitrobenzil, bis(4-metoksifenil)fenilmetil, bis(4-metilsulfinilfenil)metil, pirolidinometil, dietoskimetil, 1-metoksi-2,2-dimetilpropil ili 2-(4-metilsulfonil)etil.
Za zaštitne grupe je karakteristično da ih se lako uklanja (to znači da treba reći bez događanjanepoželjnih sekundarnih reakcija), na primjer putem solvolize, redukcije, fotolize ili alternativno u uvjetima analognima fiziološkim uvjetima, na primjer enzimatski.
Stručnjak u području će znati koje zaštitne grupe se mogu koristiti za koje reakcije i spojeve predmetnog izuma. Zaštitne grupe za hidroksi skupinu, Ra i Ra', su naročito one koje se mogu selektivno uvesti i ukloniti, više posebno one koje se ne uklanjaju za vrijeme pretvaranja spojeva formule XII. Ovdje je naročito preporučljivo da se koriste zaštitne grupe za hidroksi skupinu koje ne sadrže previše jako elektronegativne supstituente, više posebno niži alkanoil kao što je acetil, niži alkoksi - niži alkanoil kao što je metoksiacetil, ili zaštitne grupe tipa metila, naročito niži alkoksimetil, više posebno metoksimetil (MOM), ili niži alkoksi - niži alkoksimetil, naročito 2-metoksietoksiemtil (MEM).
Acil ksi skupina u formuli I je posebno radikal organake karboksilne ili sulfonske kiseline koje imaju 1 do 24 atoma ugljika, nesupstituirani ili supstituiranih jednim ili više radikala, naročito 1 do 3 radikala, koji se preferirano izaberu iz niza niža alkoksi skupina, halogen, nitro skupina, niži alkoksikarbonil, fenil, fenil -niži aikil, feniloksi skupina, niži alkanoiloksi skupina, benzoiloksi skupina, di-niži alkil - amino skupina, N-fenil-niži alkil-N-niži alkil -amino skupina, N,N-di(fenil-niži alkil)-amino skupina, karbamoil skupina, tiokarbamoil, sulfamoil i cijano skupina, i zasićeni ili djelomično ili potpuno nezasićeni, i preferirano je radikal alkankarboksilne kiseline ili haloalkankarboksilne kiseline, naročito niži alkanoil, arilkarboksilne kiseline, naročito benzojeve kiseline, ili halo-niži alkansulfonil kao što je trifluormetansulfonil; ili, u slučaju spoja formule I, radikal formu I'
[image]
gdje Ra i Rb su kako je definirano za spojeve formule I (spoj formule I je onda simetrični anhidrid (koji se može dobiti, na primjer, reakcijom kiseline formule I (OH umjesto X) u prisutnosti anhidrida niže alkankarboksilne kiseline, kao što je anhidrid octene kiseline, u prisutnosti katalitičkih količina kiseline)).
Aktivirani hidrokarbiloksi ili hidrokarbiltio je preferirano nesupstituirani ili supstituirani alkoksi (preferirano koji ima od 6 do 12 atoma u prstenu) ili nesupstituirani ili supstituirani heterocikliloksi (preferirano nezasićeni, djelomično ili potpuno zasićeni mono- ili bi - ciklički prstenski sistem koji ima 4 do 12 atoma u prstenu i do tri hetero atoma koji se izaberu iz niza dušik, sumpor i kisik) i naročito je niži alkoksi supstituiran na položaju 1 esterificiranom karbonil skupinom, kao što je niži akoksikarbonil, cijano skupina ili fenilkarbonilom, naročito niži alkoksikarbonilmetoksi kao što je etoksikarbonilmetoksi, cijanometoksi skupina ili fenaciloksi skupina (Ph-CO-CH2-O-), terc-butiltio skupina, N-benzotriazoliloksi skupina, N-sukcinimidiloksi skupina, piridiloksi skupina ili piridiltio skupina, naročito 2-pioridiloksi ili više posebno 2-piridiltio, ili elektronegativno supstituirana ariloksi skupina, kao što je p-nitrofeniloksi skupina, 2,4-dinitrofeniloksi skupina, pentafluorfeniloksi skupina ili 2,4,5-triklorfeniloksi skupina.
Bilo koja zaštitna grupa za hidroksi skupinu Ra se onda može-, ako je potrebno, ukloniti selektivnu, naročito postupcima opisanim u standardnim, radovima spomenutima gore.
"Selektivno" znači naročito enzimatski. Određeni je, niži alkanoil kao što je acetil uklanja se enzimatski, na primjer, esterazama, kao što je esteraza iz svinjske jetre, u pogodnim puferima, kao što je fosfatni pufer, pri preferiranim pH vrijednostima od 5 do 9, naročito od 6 do 8. Dalji mogući enzimi i reakcije nalaze se dolje kod definicije biokatalizatora za hidralizu. Niži alkoksimetil, kao što je MOM, ili niži alkoksi - niži alkoksimetil, kao što je MEM, uklanja se standardnim kemijskim postupcima.
Dijastereoselektivna redukcija spoja formule XV (gdje Rc' je zaštitna grupa za hidroksi skupinu, nakon njenog uklanjanja) da tvori spoj formule XVI u svakom slučaju kako je definirana gore i dolje, se onda preferirano provodi na način helatne kontrole, gdje se kao sredstvo koje tvori helat preferirano koristi niži alkil ester di-niži alkil borne kiseline ili smjese trietilboran ili dietilboran metoksida s natrijevim borhidrodom, naročito etil ester dietil borne kiseline. Kao otapalo se preferirano koriste eteri, kao što s u ciklički eteri, naročito tetrahidrofuran, i/ili alkoholi kao što su niži alkanoli, npr. metanol, ili njihove smjese; preferirana je smjesa tetrahidrofurana i metanola; preferirane temperature reakcije su od -80 do - 30°C, naročito od -78 do -40°C.
Dalje, preferirana je dijastereoselektivna redukcija spoja formule XV u XVI vodikom u prisutnosti homogenog metalnog katalizatora.
Uobičajeno, redukcija se provodi u prisutnosti organskog otapala. Preferirani metal iz homogenog metalnog katalizatora je metal VII grupe periodne tablice elemenata. Više preferiran je rutenijski katalizator, za reakciju s rutenijskim katalizatorom i vodikom preferirane temperature reakcije su od 0 do 150°C uz tlak od 1d o 100 bar, preferirano od 10 do 60°C uz tlak od 10 do 60 bar.
Dodatno, preferirana je stereoselektivna redukcija spoja formule XV do XVI s vodikom u prisutnosti soli alkalnog metala ili soli zemnoalkalnog metala i heterogenog platinskog katalizatora. Preferirana sol je sol zeminoakalnog metala, najviše preferirana je magnezijeva sol, i naročito preferirana je magnezijev acetat. Uobičajeno je da se ova dijastereomerna redukcija provodi pod tlakom između 1 do 100 bara pri temperaturama između 0 do 100°C. Najviše preferirano se redukcija provodi primjenom katalizatora platine na ugljenu zajedno s magnezijevim acetatom uz vodik pod tlakom od 6 do 60 bara pri temperaturama između 10 do 60°C.
U široj izvedbi izuma također je preferirano da se koriste alternativna sredstva za redukciju, kao što je cijanoborhidrid, ali to dovodi do niže stereoselektivnosti i prema tome se manje preferira.
Premošćavajuća zaštitna grupa koju zajedno tvore Ra' i Rc', preferirano kako je gore naznačeno, naročito izopropilidenska zaštitna grupa, naročito se uvodi standardnim postupcima, preferirano kako je opisano u gore spomenutim standardnim radovima, u slučaju izopropilidenske zaštitne grupe naročito reakcijom s acetonom ili, preferirano, s di-nižialkil alkoksipropanom, kao što je dimetoksipropan, u prisutnosti bakar(II) sulfata, cink klorida ili, preferirano, kiseline, kao što je sulfatna kiselina ili naročito organska sulfonska kiselina, kao što je arilsulfonska kiselina (gdje arilima naročito 6 do 10 atoma u prstenu, npr. naftil ili fenil, i nesupstituiran je ili mono - ili poli-supstituiran, naročito do tri-supstituiran, naročito nižim alkilom kao što je metil), preferirano toluensulfonska kiselina, ili niži alkil izopropenil eterom, kao što je etil izopropenil eter, u prisutnosti arilsulfonske kiseline. Kao preferirana otapala koriste se aprotična otapala, kao što s u eteri, naročito ciklički eteri, više specijalno tetrahidrofuran, ili amidi karboksilnih kiselina, kao što su di-niži alkil - niži alkanoilamidi, npr., dimetilformamid. Preferirane temperature reakcije su u rasponu od 0 do 80°C, naročito od 20do 30°C.
Reakcija za preparaciju spoja formule XI da nastane odgovarajući spoj formule I se preferirano provodi u uobičajenim uvjetima, gdje se koristi kao reagens za uvođenje radikala X naročito kiselinski anhidrid ili kiselinski halid, preferirano halid anorganske kiseline, određenije fosfor pentahalid ili tionil halid, kao što je fosforil klorid, fosforil bromid, fosfor triklorid, fosfor tribromid, fosfor pentaklorid, fosfor pentabromid, tionil klorid ili tionil bromid, simetrični anhidrid niže alkansulfonske kiseline halogenirari na α atomu ugljika, kao što je anhidrid trifluormetansulfonske kiseline, ili kiselinski klorid i1i simetrični anhidrid organske karboksilne kiseline, naročito oksalil halid, kao što je oksalil klorid ili bromid, gdje se reakcija provodi u odsutnosti ili preferirano u prisutnosti (preferirano polarnog) otapala ili smjese otapala, naročito u halogeniranom ugljikovodiku, preferirano metilen kloridu, u odsutnosti ili prisutnosti kiselinskog amida, naročito di-niži alkil - niža alkonska kiselina amid, kao što je dimetilformamid, pri preferiranim temperaturama do -20°C do temperature refluksa reakcijske smjese u pitanju, preferirano od -10 do 50°C.
Hidrokarbil Rd u spoju formule XII je preferirano zasićen, djelomično ili potpuno nezasićen, ciklički (ima jedan ili vise, naročito do tri kondenzirana prstena), linearni, razgranati ili miješano ciklioko-linearni ili cikličko -razgranati ugljikovodični radikal s do 24 atoma ugljika, preferirano do 10 atoma ugljika, naročito niži alkil, i nesupstituiran je ili mono- ili poli-supstituiran, naročito do tri-supstituiran, naročito hidroksi skupinom, nižom alkoksi skupinom, fenil-niži alkoksi skupinom, niži alkanoiloksi skupinom, fenil- niži aikanoiloksi skupinom, benzoiloksi skupinom, halogenom, karboksi skupinom, niži alkoksikarbonil skupinom ili halo-niži alkil skupinom, kao što je trifluormetil. Prednost se daje nižem alkilu, naročito metil ili više specijalno etilu, ili niži alkoksi-niži aikil, naročito- metoksimeti1. Preferirano, u spojevima formule XII i XIII zaštitna grupa za karboksi skupinu Rb je identična hidrokarbil skupini Rd, naročito u svakom slučaju niži aikil, određenije metil ili etil, razgranati niži alkil ili niži aikoksi-niži akil, naročito metoksimetil.
Preparacija spoja forir.ule XI se preferirano izvodi uklanjanjem hidrokarbil radikala Rd u prisutnosti enantioselektivnog katalizatora, naročito biokatalizatora.
Kao biokatalizatori za hidrolizu postoje prikladne ćelije ili probušene ćelije s - dolje navedenim enzimima, ili naročito enzimi kao takvi, preferirano esteraze, lipaze i proteaze (peptidaze ili amidaze, vidi U. T. Bornscheuer and R. T. Kazlauskas u: Hydrolases in Organic Siynthesis , Wiley - VCH, 1999, stranice 65 195, ISBN 3-527-30104-6). Uobičajeni predstavnici ovih klasa enzima su naročito životinjske esteraze (npr. esteraza iz svinjske jetre = PLE, esteraza iz svinjske gušterače = PPL), esteraze iz mikroorganizama ili gljivica (B. subtilis esteraze, Pichia esteraze, esteraze iz kvasca, Rhizopus sp. esteraze (RML, ROL), Penicillium sp . esteraze, G. candidum esteraze (GCL), H. lanuginosa (HLL) esteraze, Candida sp. (CAL-,A, CAL-B, CCL) esteraze, Aspergillus sp. (ANL) esteraze, Pseudomonas sp. (PCL, PFL) esteraze i slično), i također proteaze, npr. suptilizin, termitaza, kimotripsin, termolizin, papain, aminoacilaze, penicilin amidaze, tripsin i slično, da navedemo samo neke. Stručnjak u području poznavat će daljnje pogodne enzime i enzimi koji se mogu koristiti nisu ograničeni. na one koji su navedeni u gornjem spisku. Takvi enzimi mogu se dobiti u obliku sirovih izoiata i/ili u pročišćenom obliku iz prirodnih izvora i/ili iz rekombinantnih mikroorganizama putem modernih postupaka kloniranja putem nadekspresije, pojačavanja i slično. Komercijalno raspoloživi enzimi su naročito preferirani. Enzimi mogu biti prisutni kao takvi ili i mobilizirani ili adsorbirani na nosačima, na primjer na silikagelu, kieselguhru, kao što je Celite®, Eupergit(fv (Röhm & Haas, Darmstadt, Njemačka) ili slično, ili se koriste u obliku "CLEC"a (unakrsno povezani enzimi), takvi kakvi su raspoloživi kod ALTUS BIOLOGICS, raspon za upotrebu se pruža izvan danog popisa, kako će znati stručnjak u području (vidi U.T. Bornscheuer and R. T. Kazlauskas u: Hydrolases in Organic Siynthesis, Wiley - VCH, 1999, stranice 61 - 64, ISBN 3-527-30104-6; K. Faber u: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, treće izdanje, stranice 345 - 357, ISBN 3 -540-61688-6; H. J. Rehm, G. Reed u: Biotechnology, VCH 1998, drugo izdanje, stranice 407 – 411). Enzimi se mogu koristiti u čistim organskim otapalima, npr. tekućim ugljikovodicima, kao što je heksan, toluen .ili benzen, tekućim eterima, kao što je dietil eter, metil terc-butil eter ili tetrahidrofuran, tekućim halogeniranim ugljikovodicima kao što je metilen klorid, voda ili vodene puferske otopine. Vodene otopine su preferirano puferirane, pH 5 - 9, i moguće je da se koriste uobičajeni pu erski sistemi (vidi, npr., K. Faber u : Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, treće izdanje, str. 305; ili U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas u: Hydrolases in Organic Siynthesis Wiley - VCK, 1999, stranice 61 - 65). pH se preferirano održava temeljno konstantnim za vrijeme reakcije. Najviše prikladno za ovu svrhu ja automatski titrator sa standardiziranom otopinom kiseline ili baze, ili ručno titriranje. Temperatura reakcije je preferirano u rasponu od 10 do 50°, naročito od 25 do 40°C. Količina biokatalizatora koja se koristi i koncentracije reagenasa mogu ovisiti o supstratu i uvjetima reakcije (temperatura, otapalo itd.) izabranim u svakom slučaju, kao što će znati stručnjak u području. Postoje preferirano upotrebljavani komercijalno raspoloživi enzimi (na primjer od Fluka, Sigma, Novo No rdisk, Amano, Roche i slično) ili oni navedeni u tekućoj literaturi (vidi, npr., H. J. Rehm, G. Reedu: Biotechnology, VCH 1998, drugo izdanje, stranice 40 - 42). Naročito preferirani za preparaciju enantiomerno čistih spojeva je α –kimotripsin u fosfatnom puferu, naročito na pH 7.0.
Preparacija amida formule I* iz spoja formu I provodi se pod uobičajenim uvjetima za uvođenje amonijaka ili amina i, kada je primjenjivo, zaštitnih grupa za amid. Na primjer, za uvođenje –NH2(R*=R**=H) skupine, reakcija se provodi s amonijakom, preferirano u prikladnom otapalu, kao što je eter, npr. di-nižialkil eter, kao što je terc-butil metil eter, na preferiranim temperaturama od - 20 do 30°C, npr - na 0°C. Za uvođenje supstituiranih akil radikala (naročito R*=R**=benzil), provodi se reakcija s odgovarajućim aminom (npr. dibenzilaminom) u prisutnosti tercijarne dušične baze, kao što je tri-niži alkilamin ili piridin, dimetilminopiridin ili slično, u prikladnom otapalu, kao što je halogenirani ugljikovodik, npr. metilen klorid, na preferiranim temperaturama spomenutim radovima.
Uvođenje zaštitnih grupa u spojeve formule XVT se provodi, ako je potrebno, u skladu sa standardnim postupcima, naročito kako je opisano u standardnim spomenutim radovima.
Dehidracija spoja formule I* gdje R* i R** su svaki vodik, Rb' je zaštitna grupa za karboksi skupinu i Rc' zaštitna grupa za hidroksi skupinu da nastane spoj formule (XVII) provodi se u prisutnosti pogodnog sredstva za dehidriranje, kao što je fosfor(V)oksid ili fosforil klorid pri povišenim temperaturama, ili cijanuričnim kloridom, u aprotičkom otapalu, naročito eteru, kao što je niži alkan-niži alkileter, npr-. terc-butil metil eter, i/ili kiselinskim amidom, naročito N,N-di-niži alkil-niži alkanoilamid, kao što je dimetilformamid, na preferiranim temperaturama od 10°C do temperature refluksa, na primjer od 20 do 30°C.
Redukcija i uklanjanje zaštitnih grupa iz amidnog spoja formule XVI za prevođenje u spoj formule VI se provodi pri standardnim uvjetima primjenom prikladnih sredstava za redukciju, kao što su reagensi za hidrogeniranje ili vodik; na primjer početnom obradom hidridom, kao što je boran, u uobičajenom otapalu, naročito otapalu koje stabilizira redukciono sredstvo, kao što je ciklički eter, kao što je tetrahidrofuran, pri preferiranim temperaturama od 0 do 60°C, naročito od 30 do 50°C, i nakon toga hidrogeniranjem u prisutnosti prijelaznog metala kao katalizatora, naročito plemenitog metala kao katalizatora, kao što je platina ili paladij, u svakom slučaju preferirano vezanom na nosač, naročito ugljik, u prikladnom otapalu, preferirano u alkoholu, kao što je etanol, naročito pri normalnom tlaku ili povišenom tlaku vodika, na primjer od 1 do 30 bar (naročito za R* i R** = svaki benzil).
Ako nije- drugačije naznačeno, halogen se preferirano fiuor, klor, bromili jod, više preferiran je klor.
Kada god se spominju otapala ovdje gore i ovdje dolje također je moguće, kada je ekspeditivno i moguće, da se koriste smjese dvaju ili više spomenutih otapala. Stručnjak u području će znati da se za određe rereakcije takva otapala ili smjese otapala moraju koristiti u bezvodnom (apsolutnom) obliku i da, ako je neophodno, također reakcijske posude koje se koriste moraju imati suhe površine.
K ada je neophodno, navedene reakcije se provode bez prisutnosti kisika i često također bez prisutnosti ugljičnog dioksida i/ili atmosferske vlage, na primjer u zaštitnom plinu kao što je argon ili dušik.
Kada je moguće, polazni spojevi i intermedijerni spojevi mogu se također koristiti u obliku soli, dobivenih u obliku soli ili prevedenih u soli u skladu s uobičajenim postupcima, na primjer u slučaju karboksi spojeva u odgovarajuće metalne soli kao što su soli alkalnih metala, npr. natrijeve ili kalijeve soli, ili soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijeve soli, ili soli s dušikovim bazama, kao što je amonijak, tri-nižialkil-amonijak, piridinij soli i slično. Kada je moguće nastajanje soli, svako spominjanje bilo kojeg od spojeva treba se shvatit, i da t akođer uključuje odgovarajuće soli.
Dodatno već spomenutim otapalima, također se može koristiti druga prikladna otapala, gdje je ekspeditivno i moguće za reakciju o kojij se radi. Takva otapala mogu se izabrati, na primjer, iz sljedećeg spiska: voda, esteri, npr. niži alkil - niži alkanoati, kao što je dietil acetat, eteri, npr. alifatski eteri, kao što je dietileter, ili ciklički eteri, kao što je dioksan ili tetrahidrofuran, tekući aromatski ugljikovodici, kao što je benzen ili toluen, alkoholi, kao što je metanol, etanol ili 1- ili 2- propanol, nitrili, kao što je acetonitril, halogenirani ugljikovodici, kao što je diklormetan, kloroformili etilen klorid, kiselinski amidi, kao što je dimetilformamid, baze, npr. heterocikličke dušične baze, kao što je piridin, karboksilne kiseline, kao što su niži alkan karboksilne kiseline, npr. octena kiselina, anhidridi karboksilnih kiselina, npr. arihidridi nižih alkanskih kiselina, npr. anhidrid octene kiseline, ciklički, linearni ili razgranati ugljikovodici, kao što je cikloheksan, heksan ili izopentan, ili smjese takvih otapala ili drugih otapala, npr. vodene otopine. Takva otapala i smjese otapala mogu se također koristiti, u obradi, npr. prilikom kromatografije ili odvajanja. Bilo koje spominjanje otapala ili eluensa ovdje gore i ovdje dolje treba se shvatiti da takošer uključuje smjese takvih otapala ili eluensa.
PREFERIRANE IZVEDBE IZUMA:
Preferirani aspekti izuma mogu se naći u patentiim zahtjevima koji su ovdje uključeni putem reference.
Ovdje gore i ovdje dolje, rradikali u spojevima formula predmetnog izuma imaju značenje dano ovdje gore i ovdje dolje (naročito specifična značenja spomenuta za određene reakcijsko varijante ili metode) i reakcijski uvjeti su u svakom slučaju kako je definirano ovdje gore i ovdje dolje, preferirano kao preferirani reakcijski uvjeti:
Prednost se daje postupku za preparaciju statinskih derivata koji obuhvaća preparaciju spoja formule I, kako je definirano ovdje gore i ovdje dolje, iz spoja formule XI, preferirano takav postupak za preparaciju spoja formule I; spoj formule XI se preferirano priprema iz spoja formule XII koji, opet, se preferirano priprema iz s poja formule XIII.
Prednost se daje postupku za preparaciju statinskih derivata, naročito formule VI, koji obuhvaća početnu konverziju spoja formu I u spoj formule I *; onda preferirano njegovu reakciju sa spojem formule XX da nastane spoj formule XV; onda preferirano njegovu konverziju u spoj formule XVI; i konačno preferirano redukciju zadnjeg spoja da nastane spoj formulo VI.
U svim preferiranim izvedbama, ako je neophodno jedna ili više ili sve prisutne zaštitne grupe se uklone ili jedna ili više ili sve funkcionalne grupe koje ne sudjeluju u reakciji ili koje ometale reakciju se prevode u zaštićene grupe uvođenjem prikladnih zaštitnih grupa (naročito zaštitnih grupa za hidroksi skupinu i/ili zaštitnih grupa za karboksi skupinu); i, gdje su prisutne skupine koje tvore soli i reakcija u pitanju nije time oštećena, spojevi predmetnog izuma mogu također biti u obliku soli.
Dalja izvedba predmetnog izuma odnosi se na primjenu spojeva i postupaka bilo kojeg od prethodnih patentnih zahtjeva za preparaciju spoj formule VI.
Dodatno, predmetni izum odnosi se na primjenu spoja formule VI za preparaciju Atorvastatina®. Atorvastatina® je komercijalno raspoloživ, kao od Warner - Lambert / Godecke-Parke Davles / Pfizer.
Od spojeva, izum odnosi se naročito na one formule I , I * , VI, XV i XVI kao takve, naročito one kojima supstituenti odgovaraju radikalima naznačenim u odgovarajućim primejrima
36
Naročita prednost daje se spojevima 1d, 1e, 11a, 11b, 11c, 12a, 13a, 13b i Bb spomenutima u primjerima, naročito svakom pojedinačnom spoju.
Predmetni izum odnosi se naročito na reakcijske korake i nove intermedijarne spojeve spomenute u slijedećim primjerima.
PRIMJERI
Sljedeći primjeri služe da ilustriraju izum ali ne ograničavaju njegov domet.
Upotrebljavane kratice:
Celite Celite®, pomagalo za filtriranje na kieselguru, zaštićeno ime Celite Corp. USA
TLC Tankoslojna kromatografija
DMF dimetilformamid
ekv. ekvivalent
h sat(i)
hunigova baza N-etilizopropilamin
min minute
NMR nuklearna magnetska rezonanca
PLE esteraza iz svinjske jetre
m.p. temperatura taljenja (°C)
THF tetrahidrofuran
torr jedinica za tlak (mm stupca žive); 1 torr odgovara 0.1333 kPA
Ako nije drugačije naznačeno, omjeri komponenti eluirajućih smjesa, smjesa otapala i slično dani su u djelovima na volumen (v/v).
Reakcijska shema I za primjere 1 do 4:
[image]
Primjer 1:
a) Prekursor formule Ba gdje R = etil, A = acetil (dietil-3-acetoksiglutarna kiselina):
54.0 g dietil-3-hidroksiglutarne kiseline (Fluka, Buchs, Švicarska) otopi se pri sobnoj temperaturi u 26.5 ml piridina i 277.4 ml anhidrida octene kiseline i smjesa se miješa oko 21 sati dok sav polazni materijal, ne izreagira. Smjesa se razrijedi ctilacetatom i ispere jedno za drugim vodom, 1.N kloridnom kiselinom, zasićenom otopinom, natrijevog hidrogen karbonata i zasićenom otopinom natrijevog klorida. Nakon uparavanja organskog otapala, ostaje 64.3 g NMR spektroskopski čistog acetata, naslovnog spoja: 1H - NMR(CDCl3) : 1.24 (t, 6H); 2.01 (s, 3H); 2.69 (d, 4H); 4.14 (q, 4H); 5.50 (kvin., 1H).
o) Spoj formule Ca gdje R = etil, A = acetil ( monoetil-3(R)-acetoksiglutarna kiselina):
160 g dietil-3-acetoksiglutarne kiseline Ba se suspendira pri sobnoj temperaturi u 570 ml destilirane vode i doda se 168 ml 0.1M fosfatnog pufera (pH 7). Nakon dodavanja 2,7 α- kimotripsina (Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Švicarska), smjesa se miješa žestoko i održava pri pH 7.8 primjenom pHmetra i pH stata (Metrohm) te 0.5 N otopine natrijevog hidroksida. Kada je potrošena teoretska količina otopine natrijevog hidroksida (1,3 litre), smjesa se ekstrahira etilacetatom. Vodena faza se podesi na pH 1 koncentriranom kloridnom kiselinom (konc. HCl) i onda ekstahira etilacetatom. Bilo kakvo zamućenje organske faze može se ukloniti filtriranjem preko Celita. Nakon uparavanja organske faze ostaje 131 g (97%) semiestera Ca: 1H-NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.71 (d, 2H); 2.77 (d, 2H); 4.14 (q, 2H); 5.50 (kvin., 1H).
c) Određivanje enantiomernog suviška (ee) monokiseline Ca putem amida Da (R = etil, A = acetil):
150 mg monok seline Ca reagira u skladu s uobičajenim postupcima povezivanja peptida s 341 mg (benzotriazol-1-iloksi)-tris(diemtilamino)fosfonij heksafluorfosfata, 246 mg Hünigove baze i 93 μl R-feniletilamina (Fluka, Buchs, Švicarska) u 1.5 ml DMF pri sobnoj temperaturi. Nakon uobičajene ekstrakcije dobije se 188 mg amida Da. NMR spektroskopija ukazuje na dijastereomerni omjer 99:1 na osnovi razlike pomaka između dva dijastereomerna acetata i u skladu s tim omjer R prema S od 99:1.HPLC analiza (kolona: Chiracel OJ 25cm x 0.46 cm (Daicel Chemical Industries, Ltd., JP) n-heksan :etanil = 95:5, brzina protoka 1,2 ml/min, UV detekcija na 210 nm) potvrđuje omjer R prema S kao 98.8 : 1.2. 1H-NMR (CDCl3) : 1.15 (t, 311); 1.35 (d, 3H); 1.85 i 1.87 (2 x s, total 3H, omjer kao 99 : 1); 2.47 (m, 2H); 2.55 (dd, 1H);2.65 (d, 1H); 4.01 (širok q, 1H); 5.00 (kvint., 1H); 5.38 (m, 1H); 6.51 (širok d, NH); 7.20 (m, 5 H).
Primjer 2:
a) Prekursor formuel Bb gdje R = etil, A = metoksiacetil (dietil-3-metoksi-acetoksiglutarna kiselina):
50.0 g dietil-3-hidroksiglutarne kiseline (Fluka, Buchs, Švicarska) otopi se pri 0° C u 80 ml diklormetana; 20,6 ml piridina i 22,9 ml metoksiacetil klorida se doda i smjesa miješa pri sobnoj temperaturi oko 12 h dok sav polazni materijal ne izreagira. Smjesa se ispere jedne za drugim vodom, 1N kloridnom kiselinom, zasićenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i zasićenom otopinom natriejvog klorida. organska faza se odvoji i osuši iznad magnezijevog sulfata. Nakon uparavanja organskog otapala dobije se tamnožuti sirup koji se filtrira preko male količine silika gela primjenom smjese heksan/etilacetat (2:1). Nakon uparavanja organskog otapala dobije se 65.0 g NMR spektroskopski čistog metoksiacetata Bb: 1H-NMR ( CDCl3) :l.20 (t, 3H); 2.65 (d, 4H); 3.35 (s, 3H); 3.90 (s, 2H); 4.04 (q, 4H); 5.55 (kvin., 1H).
b) Spoj formule Cb gdje R = etil, A = metoksiacetil (monoetil-3(R)-metoksiacetoksiglutarna kisleina):
40.0 g dietil-3-metoksiacetoksiglutarne kiseline 3b se suspendira pri sobnoj temperaturi u 150 ml destilirane vode i doda se 43 ml 0.1 M fosfatnog pufera (pH 7). Nakon dodavanja 0.4 g α-kimotripsina (Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Švicarska), smjesa se miješa žestoko i održava pri pH 7.8 primjenom pHmetra i pH stata (Metrohm) te 0.5 N otopine natrijevog hidroksida. Nakon 18 h doda se dalja količina od 0.1 g kimotripsina te se miješanje nastavi dok se ne potroši teoretska količina otopine natrijevog hidroklorida. Smjesa se onda ekstrahira etilacetatom (4x). Vodena faza se podesi na pH i onda ekstrahira etilacetatom. Bilo kakvo zamućenje organske faze može se ukloniti filtriranjem preko Celita. Nakon uparavanja orgnaske faze ostaje 24.8 g semiestera Cb: 1H-NMR ( CDCl3) : 1.24 (t, 3H); 2.74 (d, 2H); 2.75 (a, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.99 (s, 2H); 4.14 (q, 2H); 5.59 (kvin., 1H).
Alternativno, uz prednost se također može primijeniti imobilizirani kimotripsin. On se može nanijeti na silikagel (Sigma S0507, 230-400 mreža, prosječni promjer pora 0.6 mm; Sigma Chemie,Buchs, Švicarska) uobičajenim postupcima bez gubitka aktivnosti, lagano ukloniti i onda ponovno koristiti.
c) Određivanjem enantiomernog suviška (ee) monokiseline Cb putem benzamida Db (R=etil, A=metoksiacetil):
200 mg monokiseline Cb reagira u skladu s uobičajenim postppcima povezivanja peptida s 392 mg (benzotriazol-1-ilkoksi) tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorfosfata, 290 μl Hüningove baze i 88 μl benzilamina (Fluka, Buchs, Švicarska) u 2.0 ml DMF pri sobnoj temperaturi. Nakon uobičajene ekstakcije dobije se 178 mg amida Db. HPLC analiza (Chiracel OD 25 cm x 0.46 cm (Daicel Chemical industries, Ltd., JP) n-heksan : etanol = 9:1, brzina protoka 1 ml/min, UV detekcija na 210 nm) daje omjer R prema S 98.6 : 1.4. 1H-NMR (CDCl3) : 1.22 (t, I = 7.0, 3H); 2.62 (d, I = 6.5, 2H); 2.75 (d.d., I = 15.8, 5.3, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.91 (s, 2H); 4.10 (q, I = 7.0, 2H); 4.38 (d, I = 5.9, 2H); 5.56 - 5.65 (m, 1H); 6.31 (t, šir, NH); 7.21 – 733 (m, 5H).
d) Pročišćavanje spoja Cb gdje R = etil, A = metoksiacetil (monoetil-3(R)-metoksiacetoksiglutarna kisleina):
500 g monokiseline Cb otopi se u 2 litre terc-butilmetiletera i zagrije do vrenja.400 ml (1 ekv.) dicikloheksilamina otopljenih u 2 litre terc-butilmetiletera dokapa se kroz 10 minuta nakon čega slijedi 4 litre n-heksana. Ako kristalizacija ne počne spontano, provede se ubacivanje centara za kristalizaciju, nakon čega slijedi hlađenje do 5 - 10°C. Nastali kristali se filtriraju uz odsisavanje i osuše u vakuumu na 70°C. Iskorištenje 694 g, 80% bijeli kristali, m.p. = 110°C. 3 g nastale soli se otopi u 20 mi vode, NaCl se doda u otopinu i doda se 1 ekv. 3N kloridne kiseline. Istaloženi dicikloheksilamin se filtrira uz odsisavanje i bistri filtrat se ekstrahira ponovljeno terc-butilmetileterom. Nakon sušenja i uklanjanja otapala dobije se 1.6 g, 92% monokiseline Cb; ee > 99.5 %, određeno putem benzamida analogno c).
Primjer 3:
a) Prekursor formule Bc gdje R = etil, A = metoksimetil (dietil-3-metoksi-metoksiglutarna kiselina):
97.2 g αietil-3-hidroksiglutarne kiseline A (Fluka) otopi se pri 0°C zajedno s 210 ml formaldehid dimetilacetata u 350 ml diklormetana i doda se 61.3 g fosfor pentoksida u porcijama. Smjesa se miješa žestoko preko noći, temperatura smjese se podiže do sobne temperature. Kada je pretvorba potpuna (TLC praćenje), smjesa se dekantira, razrijedi metilen kloridom i ispere redom 2 x zasićenom otopinom natrij hidrogen karbonata i zasićenom otopinom natrij klorida. Organska faza se odvoji i osuši iznad magnezijevog sulfata. Nakon uparavanja organskog otapala dobije se bezbojna tekućina koja se destilira na 98 - 101°C, 17 torr. Dobije se 104.8 g (89 %) bezbojne tekućine, naslovni spoj: 1H-NMR (CDCl3): 1.15 (t, 3H); 2.53 (m, 4H); 3.24 (s, 3 H); 4.05 (q, 4 H); 4.30 (kvin. 1H); 4.58 (s, 2H).
b) Spoj formule Cc gdje R = etil, A = metoksimetil (monoetil-3 (R)-metoksimetoksiglutarna kiselina):
7.4 gdietil-3-metoksimetoksi glutarne kisleine Bc suspendira se pri sobnoj temperaturi u 100 ml destilirane vode i doda se 20 ml 0.1 M fosfatnog pufera (pH 7). Nakon dodavanja 1.0 g kimotripsina (Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Švicarska), smjesa se miješa žestoko i održava pri pH 7.8 primjenom Phmetra i Ph stata (Metrohm) te 0.5 N otopine natrijevog hidrogen karbonata. Kada je potrošena teoretska količina otopine karbonata, smjesa se ekstrahira etilacetatom. Vodena faza se podesi na pH 3 - 3.5 0.5 N kloridnom kiselinom i onda ekstrahira etilacetatom. Bilo kakvo zamućenje organske faze može se ukloniti filtriranjem preko Celita. Nakon ispiranja organske faze zasićenom otopinom natrij klorida i uparavanjem organske faze ostaje 5.4 g (82%) spektroskopsi čiste monokiseline, naslovni spoj: 1H-NMR (CDCl3): 1.24 (t, 3H); 2.69 (m, 4H); 3.34 (S, 3H); 4.13 (q, 2H); 4.38 (kvin., 1H); 4.68 (s, 2H).
c) Određivanje enantiomernog suviška (ee) monokiseline Cc putem amida s benzilaminom:
400 mg monokiseline reagira u skladu s uobičajenim postupcima povezivanja peptida s 760 mg (benzotriazol-1-iloksi)-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorfosfata, 215 μm Hünigove baze i 0.70 ml benzilamina (Fluka) u 2.0 ml DMF pri od 0°C do sobne temperature. Nakon uobičajene ekstrakcije dobije se 567 mg amida. HPLC analiza (Chiralcel OD, 25 x 0.46 cm, n-heksan : etanol = 98 : 2, ml/min) potvrđuje omjer R prema S od više od 98 : 2. 1H-NMR (CDCl3) : 1.19 (t, 3H), 2.48 (d.d., 2H); 2.56 (d.d., 1H); 3.24 (s, 2H); 4.06 (širok q, 1H); 4.34 (m, 3H); 4.59 (m, 2H); 7.00 (širok s, NH); 7.20 (m, 5H).
Primjer 4:
a) Prekursor formule Bd gdje R = etil, A = 2-metoksietoksimetil (dietil-3-(2-metoksietil)-oksimetoksiglutarna kiselina):
Pri 0°C, 11.23 g dietil-3-hidroksiglutarne kiseline A (Fluka) uvede se zajedno s 11.8 ml diizopropiletilamina u 40 ml diklormetana i doda se 8.6 g 2-metoksietoksimetil klorida (Fluka). Smjesa se miješa žestoko preko noći, temperatura smjese se podigne do sobne temperature. Smjesa se razrijedi metilen kloridom i ispere jedno za drugim 2 x 1N kloridnom kiselinom, 2 x zasićenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organska faza se odvoji i osuši iznad magnezijevog sulfata. Nakon uparavanja organskog otapala dobije se bezbojna tekućina, 15.91 g (99%), naslovni spoj . 1H-NMR ( CDCl3) : 1.20 (t, 3H); 2.59 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 3.49(m, 2H); 3.63 (m, 2H); 4.09 (q, 4H); 4.36 (kvin, 1H); 4.73 (s, 2H).
b) Spoj formule Cd gdje R = etil, A =- 2-metoksietoksimetil (monoetil-3(R)-(2-metoksietil)-oksimetoksiglutarna kiselina):
7.4 gdietil-3-(2- metoksietil)-oksimetoksiglutarne kiseline Bd se suspendira pri sobnoj temperaturi u 30 ml destilirane vode i doda se 3.3 ml 0.l M fosfatnog pufera (pH 7). Nakon dodavanja 0.1 g kimotripsina (Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Švicarska), smjesa se miješa žestoko i održava pri pH 7.3 primjenom pHmetra i pH stata (Metrohm) te 0.5 N otopine natrijevog hidroksida. Kada je potrošena teoretska količina otopine hidroksida, smjesa se ekstrahira etilacetatom. Vodena faza se podesi na pH 3 - 3.5 0.5 N kloridnom kiselinom i onda ekstrahira etilacetarom. Bilo kakvo zamućenje organske faze može se ukloniti filtriranjem preko Celita. Nakon ispiranja organske faze zasićenom otopinom natrij klorida i uparavanja organske faze ostaje 1.44 g (79 %) spektroskopski čiste monokiseline, naslovni spoj: 1H-NMR (CDCl3) : 1.25 (t, 3H); 2.02 (s , 3H); 2.67 (m, 4H); 3.36 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 3.69 (m, 2H); 4.12 (q, 4H); 4.41 (kvin., 1H); 4.79 (q, 2H).
c ) Određivanje enantiomernog suviška (ee) monokiseline Cc putem amida Dc (R = etil, A = 2-metoksietoksimetil);
380 mg monokiseline Cd reagira u skladu s uobičajenim postupcima povezivanja peptida s 682 mg (benzotriazol-1-iloksi)-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorfosfata, 493 μl Hünigove baze i 185 μm R-feniletilamina (Fluka) u 3.0 ml DMF pri 0°C do sobne temperature. Nakon uobičajene ekstrkcije dobije se 403 mg amida. NMR epektroskopija ukazuje na dijastereomerni omjer veći od 95:5 na osnovi razlike pomaka između dvije metoksi grupe dijastereoizomerima. HPLC analiza (Chiralcel OD, 25 x 0.46 cm, n-heksan : etanol = 95:5, 1 ml/min) potvrđuje omjer R prema S kao 98:2. 1H-NMR (CDCl3) : 1.22 (t, 3H), 1.45 (d, 3H); 2.48 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 3.30 (s, ca. 5%); 3.38 (s, 95%); 3.50 (m, 4H); 4.12 (1, 1H); 4.34 (kvint., 1H); 4.79 (q, 2 H); 5.11 (kvint., 1H); 6.54 (širok d, NH), 7.34 (m, 5H).
Reakcijska shema II za primjere 5 i 7 (radikali su kako je definirano u primjerima):
[image]
[image]
Primjer 5:
Semihalidi glutarne kiseline formule 1
a) Monoetil ester klorida (3R)-acetoksi-glutarne kiseline 1a (R=etil, X=Cl, R'=acetil):
30.0 g (3R)-acetoksiglutarn kisleine monoetil estera (Ca) otopi se u 60 ml suhog diklormetana u koji je dodano 20 kapi suhog DMF i na 0 - 5°C otopina se polagano obrađuje s 21.9 g oksalil klorida. Smjesa se onda miješa oko 30 min pri 0°C i onda dalje 1.5 pri sobnoj temperaturi dok se više ne može opaziti razvijanje plina. Nakon uparavanja otapala ostaje 32.6 g NMR-sprektoskopsi čistog kiselinskog klorida 1a. (Bezbojni produkt može se dobiti nakon molekulske destilacije). 1H-NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.66 (dd, 1H); 2.70 (dd, 1H); 3.30 (dd, 1H); 3.34 (dd, 1H); 4.36 (q, 2 H); 5.47 (m, 1H).
b) Monoetil ester bromida (3R)-acetoksiglutarne kisleine 1b (R=etil, X=Br, R'=acetil):
5.0 g (3R)-acetoksiglutarne kiseline monoetil estera (Ca) otopi se u 18 ml suhog diklormetana u koji je dodana kap po kap suhog DMF i na 0 - 5°C otopina se polagano obrađuje s 6.7 g oksalil bromida. Smjesa se onda miješa oko 30 min pri 0°C i onda dalje 2h pri sobnoj temperaturi dok se više ne može opaziti razvijanje plina. Nakon uparavanja otapala ostaje 6.6 g (98%) spektroskopsi čistog kiselinskog bromida 1b: 1H-NMR (CDCl3) : 1.21 (t, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.62 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.42 (dd, 1H); 4.11 (q, 2H); 5.41 (m, 1H).
c:) Monoetil ester klorida (3R)-metoksiacetoksiglutarne kiseline 1c (R=etil, X=Cl, R'=metoksiacetil):
21,0 g monoetil-3(R)-metoksiacetoksiglutarne kiseline Cb otopi se u 100 ml suhog diklormetana u koji je dodano 40 μl suhog DMF, i na 0 - 5°C otopina se polagano obrađuje s 13.9 g oksalil klorida. Smjesa se onda miješa oko 4 h, temperatura smjese se podigne do sobne temperature. Smjesa se onda razrijedi etilacetatom i ekstrahira 3 x ledenom vodom i organska faza se osuši iznad natrij sulfata. Nakon uparavanja otapala ostaje 20.9 g NMR-spektroskopski čistog kiselinskog klorida 1c: 1H -NMR (CDCl3): 1.20 (t, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.67 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 4.09 (q, 2H); 5.52 (m, 1H).
d) Monoetil ester klorida (3R)-metoksimetoksiglutarne kiseline Id (R=etil, X=Cl, R'= metoksimetil):
0.40 g monokiseline Cc otopi se u 2 ml suhog diklormetana u koji je dodano 3 kapi suhog DMF, i na 0 - 5°C otopina se polagano obrađuje s 0.18 ml oksalil klorida dok se više ne može opaziti razvijanje plina. Nakon uparavanja otapala ostaje 0.43 g kiselinskog klorida Id: 1H-NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 2.67 (m, 4H); 3.69 (s, 3H); 4.13 (q, 2H); 5.53 (q, 1H); 5.54 (s, 2H).
e) Monoetil ester klorida (3R)-(2-metoksietil)-oksimetoksiglutarne kiseline Ie (R=etil, X=Cl, R'=2-metoksietiloksimetil):
0.53 g monokiseline Cd otopi se u 2 ml lsuhog diklormetana u koji je dodano 2 kapi suhog DMF, i na 0-5°C otopina se polagano obraduje s 0.21 ml oksalilklorida dok se više ne može opaziti razvijanje plina. Nakon uparavanja otapale ostaje 0.54 g kiselinskog klorida 1e: 1H- NMR (CDCl3) : 1.21 (t, 3H); 2.55 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 3,24 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.50 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); ; 4.10 (q, 2H); 4.38 (kvint., 1H); 4.74 (m, 2H).
Primjer 6:
Preparacija spojeva 11, 12, 13 i 5'
(i) (f) Preparacija 11a (R = etil, R' = acetil, R* - H, R** = H)
50 g (3R)-acetoksiglutarna kiselina monometil ester monoklorid 1a otopi se u 500 ml of terc-butil metil etera i na 0°C obrađuje plinovitim amonijakom dok ne prestane apsorpcija amonijaka. Istaloženi amonijev klorid se otfiltrira. Nakon uparavanja otapala ostaje 44.5 g (97%) NMR-spektroskopsi čistog amida 11a: 1H-NMR (CDCl3) : 1.24 (t, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.60 (dd, 2H); 2.72 (m, 2H); 4.13 (q, 2H); 5.47 (m, 1H); 5.95 (s, br, 2H).
(ii) (f) Preparacija 11b (R=etil, R=acetil, R*=benzil, R**=benzil)
Na 0°C smjesa 41. 7 g dibenzilamina i 21.4 g trietilamina se polagano dokapava na 50 g (3R)-acetoksiglutarna kiselina monometil ester nonoklorida 1a u 250 ml metilen klorida i smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi daljnja 2 h. Reakcijska smjesa se onda ispere s 100 ml 0.1 N HCl i 2 x 100 ml vode te se organska faza osuši iznad natrij-sulfata. Nakon uparavanja otapala ostaje 79.8 g (95 %) NMR-spektroskopski čistog dibenzilamida 2b : 1H-NMR (CDCl3) : 1.24 (t, 3H); 1.99 (s, 3H); 2.72 (m, 2H), 2.90 (m, 2H); 4.13 (qq, 2H); 4.48 (q, 2H); 4.55 (q, 2H), 5.63 (m, 1H), 7.25 (m, 10 H).
(iii) (f) Preparacija 11c (R = etil, R = H, R* = benzil, R** =benzil)
60 g (3R)-acetoksiglutarna kiselina monoetil ester mono (N,N-dibenzil) amida 11b se miješa u 600 ml 2M etanolnoj HCl pri sobnoj temperaturi 12 h. Nakon uparavanja otapala ostaje 53.1 g (99%) NMR-spektroskopski čistog dibenzilamida 11c: 1H-NMR (CDCl3) : 1.24 (t, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 4.10 (q, 2H); 4.43 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.55 2H), 7.25 (m, 10 H).
(ix) (k) Preparacija 5'a (Ra=terc-butil, R' i R'' zajedno=izopropiliden)
Polazeći od 13, amin 5'a se priređuje redukcijom s vodikom u prisutnosti amonijaka i Raney nikai katalizatora dopiranog molibderiom u metanolu (vidi Baumarm, K.L., et al., Tetrahedron Lett. 33 (17), 2283-2284 (1992)).
(x) (g) Preparacija 12a (Ra=terc-butil, R'=H, R*=benzil, R**=benzil)
Pri –20°C, 500 ml butillitija (1.6M u heksanu) polagano se doda u 86.0 g diizopropilamina u 200 C ml THF i reakcijska smjesa se miješa daljnjih 10 min. Onda se polagano doda 92.8 g terc-butil acetata i miješanje se nastavi daljnji sat na -20°C. Otopina 71 g 11c u 150 ml THF se onda polagano doda i reakcijska smjesa se miješa daljnjih 2 h na -20°C, onda se polagano zagrije do sobne temperature i miješa dalja 2 h. Onda se polagano doda 500 ml 4N kloridne kiseline i faze se odvoje. Organska faza se ispere s 2 x 250 ml zasićene otopine natrij klorida i osuši iznad natr rij sulfata. Nakon uparavanja otapala ostaje85 g sirovog dibenzilamina 12a : 1H-NMR (CDCl3) : 1.46 (d,d, 9H); 2.55 (m, 1H); 3.39 (s, 2 H); 4.42 i (s, 2H); 4.54 (m, 1H); 4.58 (s, 2H); 7.25 (m, 10 H).
(xi) (h) Preparacija spoja 13a Ra=terc-butil, R'=H, R''=H, R*=benzil, R**=benzil)
Pri. -40°C, otopina 18.6 g 12a u 50 ml THF polagano se doda u smjesu 130 ml T H F, 70 ml metanola i 70 ml trietilborana (1 M u THF) i reakcija ka smjesa se ohladi do -70°C. Doda se 2,85 g natrij borhidrida u 5 porcija i miješanje se nastavi na - 70°C daljnjih 90 min. Nakon dodavanja 85 ml 1M kloridne kiseline, reakcijska masa se zagrije do sobne temperature. Doda se 100 ml etilacetata i 10 g natrij klorida i faze se odvoje. Organski sloj se osuši natrij sulfatom i otapalo se upari. Ostatak se 5 x preuzme u 100 ml metanola i koncentrira uparavanjem. Ostaje 17.7 g (95 %) sirovog sindihidroksi-dibenzilamida 13a: 1H-NMR (CDCl3) : 1.46 (dd, 9H); 1.58 (m, 2H); 2.32 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.51 (q, 2H); 7.25 (m, 10H).
(xii) (Konverzija prema h) Preparacija 13b (Ra=terc-butil, R' i R" zajedno=izopropiliden, R*=benzil, R**=benzil)
17.0 g sirovog l3a otopi se u 50 ml 2,2-dimetoksipropana. Nakon dodavanja 0.2 ml HCl (4M u dioksanu), otopina se miješa 2 h kod sobne temperature. Onda se provode ispiranje s 50 ml zasićene otopine natrij hidrogen karbonata i organska faza se osuši iznad natrij sulfata. Nakon uparavanja otapala ostaje 18.3 g (98%) NMR spektroskopski čistog acetonida 13b: 1H-NMR (CDCl3) : 1.27 (s, 3H); 1.36 (s, 9H); 1.38 (m, 2H); l.42 (s, 3H); 2.33 (m, 4H); 4.20 (m, 1H); 4.25 (dd, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.67 (dd, 2H); 7.25 (m, 10H).
(xiii) (i) Preparacija spoja 5a (Ra=terc-butil, R' i R'' zajedno=izopropiliden)
30 ml borana u THF (1M ) doda se u otopinu 4.7 g sirovog 13b u 20 ml THF i miješanje se provodi 1 h kod sobne temperature. Otopina se onda zagrije na 40 °C i miješa daljnjih 4 h. Doda se 20 mi zasićene otopine natrij hidrogen karbonata u reakcilsku otopinu te se onda provede ekstrakcija pomoću 20 ml etilacetata. Organska faza se ispere s 2 x 10 ml vode i osuši iznad natrij sulfata. Nakon uparavanja otapala, ostatak se preuzme u 20 ml etanola i hidrogenira 5% paladijem na ugljenu pri 55°C/20 bar. Nakon što je otfiltriran katalizator i otapalo upareno, ostaje 1.8 g (67%) sirovog amina 5a. Spektroskopski podaci odgovaraju (osim za butil radikal Ra koji se razlikuje) onima za spoj 5a.
(xiv) (i) Preparacija poja 5 (Ra=terc-butil, R' i R'' zajedno=izopropiliden)
Otopina 1.52 kg 13 u 2 l diglima napunjeno je u reakcijsku posudu od 5 L. U ovu otopinu dodano je 246 g natrij borhidrida. Polagano je dodano 0.7 8 L trimetil silil klorida kroz period 1 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena s 1 L heksana. Nastala reakcijska smjesa je polagano ulivena u smjesu 2 L natrij hidrogen karbonata i 2 L heksana. Reakcijska smjesa je zagrijana do refluksa i miješana dodatna 2 - 3 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature i 2 faze su razdvojene. Heksanska faza je isprana 4 puta s 3 L vode i miješana 1 sat s 0.1 kg aktivnog ugljena. Nakon filtriranja i uparavanja otapala dobiveno je 1.3 kg spoja 5c
[image]
kao žuto ulje i nakon toga je 1.3 kg 5c napunjeno u 5 L autoklav s 2.7 L metanola i 0.3 L, vode te pročišćeno dušikom. Dodano je 62.5 g Pd-C i autoklav je pročišćen 3 puta vodikom nakon čega slijedi hidrogeniranje reakcijske smjese pri 10 bar i temperaturi od 70°C 3 sata. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapalo je uklonjeno u vakuumu tako da je ostao mutni ostatak. Ovaj ostatak je uliven u dobro miješanu suspenziju 0.2 kg silikagela u 2.5 L heptana. Ova suspenzija je filtrirana nakon 30 min i filtarski kolač je ispran heptanom. Ovaj postupak daje 3.3 kg svijetle žute heptanske otopine koja sadrži 460 g 5a.
Primjer 7:
Dalja primjena spoja 5 iz reakcijske sheme II:
Za preparaciju atorvastatina spoj 5 reagira sa spojem formule 17
[image]
analogno uvjetima opisanim u WOS9/0759S za reakciju između tog spoja i spoja formule H2N-CH2CH2-CH(OR10) (OR11), gdje R10 i R11 su alkil koji ima do 8 atoma ugljika ili zajedno su 1,2-(1-metil)etiliden, 1,2-etiliden ili 1,3-propiliden. Uklanjanje zaštitnih grupa nakon toga i, ako je potrebno, otvaranje laktonskog prstena daje atorvastatin.
Primjer 8:
sin-selektivno hidrogeniranje terc-butil estera 6-dibenzilkarbamoil-5-hidroksi-3-okso-heksanske kiseline (primjena spoja 12 iz reakcijske sheme 11)
950 g terc-butil estera 6-dibenzilkarbamoil-5-hidroksi-3-okso-heksanske kiseline otopljeno je u 3.8 L metanola i preneseno u 6.3 L čelični autoklav. 285 g Pt/C (5%) navlaženo je s 200 mL metanola i dodano je 71.25 g magnezij acetata te je autoklav pročišćen tri puta dušikom i tri puta vodikom. Hidrogeniranjem je provođeno na 25 bar i 35° 18 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, pritisak je otpušten, pročišćeno je dušikom i katalizator je otfiltriran te ispran s 1L metanola. Većina otapala je oddestilirana, ostatak je otopljen u 3 L etilacetata i ispran dva puta 1L vode. Organska faza je uparena do suhog.
Iskorištenje: 932 g 13a žuto ulje (98%), s omjerom sin/ant 7.6/1.

Claims (13)

1. Postupak za preparaciju i ntermedijera formule VI [image] gdje Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu ili zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroksi skupinu, i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu naznačena time da je prikladan za preparaciju statinskih derivata koji se provodi konverzijom intermedijera formule XVI [image] gdje Ra' i Rc' su svaki neovisno jedar: o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu, R* i R** su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za amidnu skupinu i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu; gdje se spoj formule X VI priprema postupkom koji obuhvaća preparaciju spoja formule I [image] gdje X je atom halogena, aciloksi skupina, aktivirana hidrokarbiloksi skupina, aktivirana hidrokarbiltio ili - N(CH3)-OCH3 skupina, Ra je atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, gdje se spoj formule I priprema konverzijom spoja formule XI [image] gdje Ra je zaštitna grupa za hidroksi skupinu i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, u odgovarajući spoj formule I primjenom reagensa koji uvodi radikal X.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se spoj formule XI priređuje hidroliziranjem spoja formule XII [image] gdje Ra je zaštitna grupa za hidroksi skupinu, Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu i Rd je hidrokarbill, Rb i Rd su preferirano identični, putem enantioselektivnog katalizatora uz uklanjanje radikala Rd, odgovarajući spoj formule XI se dobiva direktno, spoj formule XII se dobiva reakcijom derivata glutarne kiseline formule XIII [image] gdje Rb i Rd su kako su definirani za spojeve formule XII, uvođenjem zaštitne grupe za hidroksi skupinu primjenom odgovarajućeg reagensa prikladnog za uvođenje zaštitne grupe.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da obuhvaća provođenje spoja formule I gdje X je atom halogena, aciloksi skupina, aktivirana hidrokarbiloksi skupina, aktivirana hidrokarbiltio ili -N(CH3)-OCH3 skupina, Ra je atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu i Rb je zaštitna grupa za ka rboksi skupinu u amid formule I* [image] gdje Rc' je atom vodika ali zaštitna grupa za hidroksi skupinu, Rb' je atom vodika ili zaštitna grupa za karboksi skupinu i R* i R** su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za amid skupinu, preferirano alkil ili supstituirani alkil; koji spoj se onda može prevesti u spoj formule XVI opisan već u patentnom zahtjevu 1; prevođenje se provodi iz formule I* gdje Rc' je atom vodika (koji se može dobiti, ako je potrebne, .iz spoja formule I* gdje Rc' je zaštitna grupa za hidroksi skupinu, uklanjanjem zaštitnih grupa) i Rb', R* i R** su kako je definirano za spoj formule I*, preferirano najmanje jedan od radikala R* i R** je zaštitna grupa za amid skupinu, prevodi se reakcijom u prisutnosti jake baze sa spojem formule XX [image] gdje Rb je zaštitna grupa za karboks i skupinu, da nastane spoj formulo XV [image] gdje R* i R** su kako je definirano za spoj formule I*, Rc' je atom vodika i Rb, je zaštitna grupa za karboksi skupinu; taj spoj se onda reducira dijastereoselektivno da nastane sindiol formule XVI [image] gdje Ra' i Rc' su atom vodika; ili, nakon uvođenja zaštitnih grupa, Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu, uz uvjet da najmanje jedan od dva radikala je takva zaštitna grupa, ili Ra' i Rc' zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroksi skupinu, R* i R** su kako je definirano za spoj formule I*, preferirane najmanje jedan od njih je zaštitna grupa za amid skupinu; i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu; nastali spoj formule XVI se onda prevodi u spoj formule VI [image] gdje Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu ili zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroksi skupinu, i Rb, je zaštitna grupa za karboksi skupinu, redukcijom i uklanjanje zaštitnih grupa R* i R**, ako su prisutne; i u postupcima spomenutima gore, u bilo kojem stupnju, čak i kada nije eksplicitno spomenuto, ako je potrebno jedna ili više ili sve zaštitne grupe prisutne u spojevima formula I*, I, VI, XI do XIII, XV, XVI i/ili XX o kojima se radi, se uklone, ili jedna ili više ili sve funkcionalne grupe koje ne sudjeluju u reakciji, ili koje bi ometale reakciju, se prevedu u zaštićene skupine uvođenjem prikladnih zaštitnih grupa (naročito zaštitnih grupa za hidroksi skupinu i/ili zaštitnih grupa za karboksi skupinu), i moguće je za spojeve I *, I, VI, XI do XIII, XV, XVI i/ili XX, gdje su prisutne skupine koje tvore soli i reakcija o kojoj se radi nije time oštećena, da su također prisutni u obliku soli.
4. Postupak, naročito prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva 1 do 3 naznačen time da obuhvaća dijastereoselektivnu redukciju spoja formule XV [image] gdje R* i R** su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za amid skupinu, Rc' je atom vodika i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, preferirano R* i R** su benzil, Rc' je atom vodika i Rb je terc-butil; a) sa smjesom trietilboran ili dietilboran metoksida s natrij borhidridom, ili b) koja reakcija se provodi kao homogena redukcija vodikom u prisutnosti homogenog metalnog katalizatora, ili c) koja reakcija se provodi kao heterogena redukcija vodikom u prisutnosti heterogenog platinskog katalizatora sa soli alkalnog metala ili soli zemnoalkalnog metala, i više naročito magnezijevi acetatom da nastane sindiol spoj formule XVI [image] gdje R* i R** su benzil, Rc' je atom vodika i Rb. je terc-butil i Ra je atom vodika.
5. Postupak, naročito prema prethodnom patentnom zahtjevu 4, naznačen time da obuhvaća dijastereoselektivnu redukciju spoja formule XV [image] gdje R* i R** su kako je definirano za spoj formule I*, Rc' je atom vodika i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, preferirano gdje R* i R** su benzil, Rc' je atom vodika i Rb je terc-butil; vodikom u prisutnosti magnezijevog acetata.
6. Spoj formule I* [image] naznačen time da Rc' je atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinum Rb' je atom vodika ili zaštitna grupa za karboksi skupinu i R* i R** su svakako neovisno jedan o drugom atom vodika ili fenil-niži alkil.
7. Spoj formule I* prema patentnom zahtjevu 6 naznačen time da Rc' je atom vodika ili niži alkanoil, naročito acetil, ili niži alkoksi - niži alkanoil, naročito metoksiacetil; Rb' je niži alkil, naročito etil; i R* i R** su ili oba atom vodika ili oba benzil.
8. Spoj formule XV [image] naznačen time da R* i R** su kako je definirano za spoj formule I*, Rc' je atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu i Rb' je zaštitna grupa za karboksi skupinu.
9. Spoj formule XV prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da R* i R** su svaki atom vodika ili naročito su oba benzil, Rc' je niži alkanoil, kao što je acetil, niži aikoksi niži alkil, kao što je metoksi acetil, ili naročito atom vodika i Rb je niži alkil, naročito terc-butil.
10. Spoj formule XVI [image] naznačen time da Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu ili Ra' i Rc' zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroksi skupinu; R* i R** su atom vodika ili fenil-niži alkil; i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu.
11. Spoj formule XVI prema patentnom zahtjevu 10 naznačen time da Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika, niži alkanoil, naročito acetil, ili niži alkoksi - niži alkanoil, naročito metoksiacetil/ ili Ra' i Rc' zajedno su izopropilidenska zaštitna grupa; R* i R** su atom vodika ili naročito s u oba benzil; i Rb je niži a lkil, naročito terc-butil.
12. Primjena spojeva i postupaka prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva za preparaciju spoja formule VI [image] naznačen time da Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan od drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupini uli zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroksi skupinu, i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu.
13. Primjena spoja formule VT [image] naznačena time da Ra' i Rc' su svaki neovisno jedan o drugom atom vodika ili zaštitna grupa za hidroksi skupinu ili zajedno su premoštavajuća zaštitna grupa za hidroksi skupinu, i Rb je zaštitna grupa za karboksi skupinu, za preparaciju Atorvastatina.
HR20040117A 2001-07-06 2004-02-03 Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation HRP20040117A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01810670 2001-07-06
PCT/EP2002/007308 WO2003004455A2 (en) 2001-07-06 2002-07-02 Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040117A2 true HRP20040117A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=41546668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040117A HRP20040117A2 (en) 2001-07-06 2004-02-03 Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7317123B2 (hr)
EP (1) EP1404642B1 (hr)
JP (1) JP2004533481A (hr)
AT (1) ATE457972T1 (hr)
AU (1) AU2002328835A1 (hr)
CA (1) CA2453211A1 (hr)
CZ (1) CZ2004158A3 (hr)
DE (1) DE60235365D1 (hr)
DK (1) DK1404642T3 (hr)
HR (1) HRP20040117A2 (hr)
HU (1) HUP0401006A2 (hr)
IL (1) IL159718A0 (hr)
PL (1) PL367774A1 (hr)
SK (1) SK792004A3 (hr)
WO (1) WO2003004455A2 (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
EP1404639A1 (en) 2001-07-06 2004-04-07 Ciba SC Holding AG Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
WO2003078379A1 (en) 2002-03-18 2003-09-25 Biocon Limited AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
EP1631533B1 (en) 2003-04-22 2009-03-11 Biocon Limited Novel process for stereoselective reduction of beta-ketoesters
US7368468B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1726583A3 (en) 2003-06-18 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fluvastatin sodium crystal form LXXIX, processes for preparing it, compositions containing it and methods of using it.
AU2003272080A1 (en) 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
US7851624B2 (en) 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
WO2007022488A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
EP2778229A1 (de) 2013-03-11 2014-09-17 Sandoz Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3-Hydroxyglutarsäuremonoestern und deren Verwendung
CN103361386B (zh) * 2013-06-28 2015-04-15 苏州汉酶生物技术有限公司 一种罗素伐他汀中间体的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IT1226726B (it) * 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
JPH02115234A (ja) 1988-10-26 1990-04-27 Tdk Corp 架橋ポリフッ化ビニリデンの製造方法
DE69009237T2 (de) * 1989-02-27 1994-12-01 Takasago Perfumery Co Ltd Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Estern der 6-t-Butoxy-3,5-dihydroxyhexansäure.
JPH0791223B2 (ja) * 1989-02-27 1995-10-04 高砂香料工業株式会社 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5051502A (en) * 1990-06-06 1991-09-24 University Of Notre Dame Du Lac Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JP3652394B2 (ja) * 1995-01-27 2005-05-25 高砂香料工業株式会社 Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法
KR100681366B1 (ko) 1997-12-19 2007-02-12 워너-램버트 익스포트 리미티드 1,3-디올의 합성방법
DE19920784A1 (de) 1999-05-05 2000-11-09 Bayer Ag Stilbenaufheller

Also Published As

Publication number Publication date
PL367774A1 (en) 2005-03-07
EP1404642B1 (en) 2010-02-17
EP1404642A2 (en) 2004-04-07
ATE457972T1 (de) 2010-03-15
CA2453211A1 (en) 2003-01-16
US7504532B2 (en) 2009-03-17
CZ2004158A3 (cs) 2005-01-12
SK792004A3 (sk) 2005-03-04
US20080125601A1 (en) 2008-05-29
DK1404642T3 (da) 2010-05-17
WO2003004455A3 (en) 2003-03-20
US7317123B2 (en) 2008-01-08
DE60235365D1 (de) 2010-04-01
US20040242916A1 (en) 2004-12-02
AU2002328835A1 (en) 2003-01-21
IL159718A0 (en) 2004-06-20
HUP0401006A2 (hu) 2004-08-30
JP2004533481A (ja) 2004-11-04
WO2003004455A2 (en) 2003-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7692034B2 (en) Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
US7504532B2 (en) Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
US8026383B2 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives
AU2002354701A1 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
JP2004533481A5 (hr)
US20100087525A1 (en) Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
US20050014954A1 (en) Pyrrole synthesis
US4863859A (en) Process for preparing optically active glycerol derivatives
KR102474793B1 (ko) 삼중 결합-함유 광학 활성 카르복실산, 카르복실레이트 염 및 카르복실산 유도체의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040629

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn