KR102474793B1 - 삼중 결합-함유 광학 활성 카르복실산, 카르복실레이트 염 및 카르복실산 유도체의 제조 방법 - Google Patents
삼중 결합-함유 광학 활성 카르복실산, 카르복실레이트 염 및 카르복실산 유도체의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반 화학식 II의 라세미 카르복실산 에스테르의 효소적 가수분해 및 선택적으로, 후속적인 에스테르화 또는 아실화에 의한 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산, 그의 염 및 산 유도체의 새로운 효소적 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명의 주제는 하기 일반 화학식 I:
의 삼중 결합-함유 광학 활성 카르복실산, 염, 에스테르, 포스포네이트의 제조 방법이다:
상기 식에서,
R = H 또는 메틸 기이며,
Z = OH, OM, OR' 또는 (CH)2P(O)(OY)2 -기이고, 여기서,
M = 금속 이온, 양성자화된 암모니아 또는 아민이며,
R' = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu이고,
Y = Me 또는 Et이다.
본 방법 동안 라세미 카르복실산 에스테르는 효소적 가수분해에 의해 광학 활성 카르복실산으로 변환된다. 광학 활성 카르복실산으로부터 광학 활성 에스테르가 제조된다. 그 후 광학 활성 에스테르는 광학 활성 포스포네이트로 전환된다. 광학 활성 포스포네이트는 광학 활성 개질 프로스타글란딘, 프로스타사이클린 및 카르바사이클린(예를 들어 베라프로스트(Beraprost), 일로프로스트(Iloprost), 3-옥사-일로프로스트, 이카프로스트(Icaprost), 시카프로스트(Cicaprost), 이소시카프로스트) 디플루오로-프로스타사이클린의 측쇄의 구축에 이용될 수 있다.
또한 광학 활성 카르복실산은 항진균 및 세포 성장 억제(cytostatic) 효과를 발휘하는 마크로라이드인 크루엔타렌(Cruentaren) A의 합성에서 빌딩 블록으로 사용될 수 있다.
당업계의 현 기술 상태에 따르면, 본 발명과 관련된 광학 활성 카르복실산 및 카르복실산 유도체는 하기 예로 입증되는 바와 같이, 고가이고/이거나 유독한 시약을 필요로 하는 긴 키랄 합성에 의해 제조된다:
1. 키랄 아민과의 염 형성을 통하여 라세미 산으로부터(문헌[H. Wakita,.H. Yoshiwara, Y. Kitano, H. Nishiyama, H. Nagase, H; Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11(14), 2981-2989.]; 일본 공개 특허 공보 제2001031625호)
일본 연구원에 의해 2-메틸-4-헥신산이 분할되었다.
공지된 방법의 결점은 값비싼 키랄 아민의 사용 및 낮은 입체선택성이 다.
N-벤질아민 유도체를 적용하면 수율(50% 라세미 생성물에 대하여 계산함)은 18.4% 및 29.8%였으며, 거울상 이성질체 과잉률이 또한 매우 낮아 20.8% 및 13.6%였다.
99.9%의 거울상 이성질체 순도를 나타내는 (R)-배열 산은 퀴닌을 이용하여 형성된 염을 10분간 재결정화한 후 수득되었다.
99.6%의 거울상 이성질체 순도를 나타내는 (S)-배열 산은 신코니딘을 이용하여 형성된 염을 9분간 재결정화한 후 수득되었다.
2. 키랄 아민을 이용하여 부분입체 이성질체 아미드를 형성함으로써 라세미 산으로부터. (문헌[
J. Med. Chem., 1986, 29, 315-317.])
2-메틸-4-헵틴산은 삼염화인으로 처리함으로써 산 클로라이드로 변환되었으며, (-)-페닐글리시놀을 이용하여 상기 산 클로라이드로부터 부분입체 이성질체 아미드가 제조되었으며, 상기 부분입체 이성질체들은 크로마토그래피 방법으로 분리되고 산성 디옥산에서 가수분해되었다. 광학 활성 산의 절대 배열은 삼중 결합의 포화 후, 수득된 메틸헵탄산을 공지된 절대 배열의 2-메틸-알칸산과 비교함으로써 결정되었다.
디아조메탄을 이용한 처리시 광학 활성 산은 메틸 에스테르를 제공하였으며, 그 후 이것은 디에틸 메틸 포스포네이트를 이용하여 광학 활성 포스포네이트로 변환되었다.
이 방법의 결점은 환경 유해 삼염화인의 사용이다.
3. 또한, 미국 특허 출원 제2014/0275266 A1에서 페닐글리시놀 거울상 이성질체가 2-메틸-4-헵틴산 거울상 이성질체의 제조에 사용되었다.
4. 삼중 결합 형성을 통한 키랄 2-메틸-카르복실산의 변환(문헌[E. J. Corey, Ch. J. Helal; Tetrahedron Letters, 1997, 38(43), 7511-7514.]).
이 방법에 따르면, 키랄 3-히드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르는 두 단계에서 87% 수율로 요오도-유도체로 전환되었으며, 이는 원하는 삼중 결합-함유 유도체, 2-메틸-4-헵틴산 메틸 에스테르를 60% 수율로 제공하도록 추가로 변환되었다.
5. 키랄 철-착물의 사용에 의한 비대칭적 합성(문헌[G. J. Bodwell, S. G. Davies; Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2(10), 1075-1082.])
키랄 보조 물질은 먼저 메틸 기로, 그 후 펜트-2-인일 기로 알킬화되었으며, 보조 물질은 세륨 암모늄 니트레이트를 이용한 산화에 의해 제거되었다. 키랄 산은 에틸 에스테르로 변환되었다.
이 방법의 단점은 고가이고 유독한 철-착물의 사용이다.
6. 키랄 옥사졸리딘 유도체를 이용한 비대칭적 합성
키랄 옥사졸리딘은 처음에 제이. 웨스터맨(J. Westerman) 및 그의 동료에 의해 삼중 결합-함유 키랄 산 유도체의 제조에 적용되었다(문헌[M. Harre, J. Trabandt, J. Westermann; Liebigs Ann. Chem., 1989, 1081-1083.]).
4-메틸-5-페닐-옥사졸리디논을 요오도-부틴 유도체와 반응시켰으며, 그 후 키랄 보조 기는 티타늄 에틸레이트를 이용한 비등에 의해 절단되었다. 생성된 에틸 에스테르로부터 포스포네이트가 제조되었다.
이 방법의 단점은 상대적으로 낮은 수율(62%) 및 불량한 광학 순도(de = 80%)이다.
7. 버미렌(Vermeeren) 및 그의 동료는 광학 활성 2-메틸-4-헵틴산 에틸 에스테르(R = Et)(문헌[M. Lerm, H-J. Gais, K. Cheng, C. Vermeeren; J. Am. Chem. Soc., 2003, 125(32), 9653-9667.]) 및 또한 광학 활성 2-메틸-4-헥신산 에틸 에스테르(R = Me)(문헌[G. J. Kramp, M. Kim, H-J. Gais, C. Vermeeren; J. Am. Chem. Soc., 2005, 127(50), 17910-17920.])을 제조하였다. 이들은 키랄 보조 물질로서 벤질-치환 옥사졸리딘을 사용하였다.
이 방법을 사용하면 수율 및 또한 거울상 이성질체 순도가 유의하게 증가하였지만, 이 방법의 단점은 어려운 규모 확대, 극단적인 반응 조건 및 티타늄 에틸레이트의 사용이다.
상기 방법에 의해 크루엔타렌(Cruentaren) A의 합성을 위한 2-메틸-4-헥신산 에틸 에스테르를 제조하였다(문헌[
M. Bindl, L. Jean; Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46(48), 9275-9278.]; 문헌[M. Bindl, L. Jean, J. Hermann, 
Eur. J., 2009, 15(45), 12310-12319.]).
8. 또한, 벤질옥사졸리딘이 국제 공개 제2012174407 A1호에서는 광학 활성 2-메틸-4-헥신산 에틸 에스테르의 제조에 적용되고, 미국 특허 출원 제20140275266 A1호에서는 광학 활성 2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르의 제조에 적용되고, 이외에도 국제 공개 제2014015246 A1호, 국제 공개 제2014015247 A1호, 국제 공개 제2015009991 A2호에서는 광학 활성 2-메틸-4-헥신산, 광학 활성 2-메틸-4-헵틴산 및 그의 에스테르의 제조에 적용된다.
9. 국제 공개 제2015179427 A1호에 개시된 바와 같이, 슈도에페드린 거울상 이성질체가 또한 광학 활성 2-메틸-4-헥신산 및 그의 유도체의 제조를 위한 키랄 보조 물질로서 사용될 수 있다.
본 출원의 방법에 따르면, 본 발명자는 라세미 카르복실산 에스테르의 효소적 가수분해에 의해 키랄 카르복실산, 카르복실레이트 염 및 카르복실산 유도체를 제조하였다.
효소적 가수분해는 온화한 반응 조건 하에 실온에서, 거의 중성 pH에서 진행된다. 온화한 반응 조건으로 인하여, 본 방법은 또한 화학적으로 민감한 카르복실산 에스테르의 경우에 적용될 수 있으며, 낮은 에너지 필요성 때문에 본 방법은 환경 친화적이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 광학 활성 포스포네이트는 광학 활성 개질 프로스타글란딘, 프로스타사이클린 및/또는 카르바사이클린 유도체의 합성에서 이용될 수 있다.
상기에 따르면, 본 발명의 주제는 하기 일반 화학식 I:
(상기 식에서,
R = H 또는 메틸 기이며,
Z = OH, OM, OR' 또는 (CH)2P(O)(OY)2 기이고, 여기서,
M = 금속 이온, 양성자화된 암모니아 또는 아민이며,
R' = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu이고,
Y = Me 또는 Et임)의 키랄 카르복실산, 카르복실레이트 염 및 카르복실산 유도체를,
하기 일반 화학식 II:
(여기서, Z의 의미 = OR'이며, R'는 상기에 정의된 바와 같음)의 라세미 카르복실산 에스테르를 효소에 의해 가수분해하고, 원할 경우, Z가 OR' 기를 의미하는 일반 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여, Z가 OH 기를 나타내는 수득된 일반 화학식 I의 화합물을 에스테르화하고, 원할 경우, Z가 (CH)2P(O)(OY)2-기를 나타내는 일반 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여, 생성된 에스테르를 아실화하고, 원할 경우, 수득된 일반 화학식 I의 화합물을 그의 염으로 변환시키거나 그의 염으로부터 유리시키는 방식으로 제조하는 방법이다.
가수분해 과정에서, 용매로서 에테르, 탄화수소계 및 방향족 용매, 예컨대 디이소프로필 에테르, 메틸 tert.-부틸 에테르, n-헥산, 톨루엔이 적용될 수 있다. 본 발명의 선호되는 실시 형태에 따르면, 메틸 tert.-부틸 에테르가 가수분해를 위한 용매로서 적용된다.
효소의 양 및 활성에 따라, 반응 시간은 2 내지 48시간이다. 반응 온도는 20 내지 40℃이다.
효소 촉매작용은 거의 모든 유기 화학 분야에 존재하며, 여기서, 변환은 고도로 입체선택적이거나, 또는 온화한 반응 조건이 중간체의 민감성 때문에 필요하다. 가장 널리 사용되는 효소로는 저렴하고 상업적으로 쉽게 입수가능한 하이드롤라아제가 있으며, 이들 중에는 에스테라아제, 예를 들어 리파아제, 예컨대 AZ 리파아제(칸디다 루고사(Candida rugosa)), AK 리파아제(슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)), CAL-A(칸디다 안타르티카(Candida antarctica) A), CAL-B(칸디다 안타르티카 B), PS 리파아제(버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)), 리조푸스 아리주스(Rhizopus arrhizus) 리파아제, 리조뮤코르 미에헤이(Rhizomucor miehei) 리파아제, 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia) 리파아제, 돼지 췌장 리파아제(PPL), 칸디다 루고사(Candida rugosa) 리파아제(CR), 슈도모나스 플루오레센스 리파아제(PF), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger) 리파아제(AN), 송아지 췌장 리파아제(PPL), 임모비드(immobead) 150 고정자 상의 칸디다 안타르티카 리파아제 B(CA)가 있다. (문헌[Uwe Theo Bornscheuer, Romas Joseph Kazlauskas: Hydrolases in Organic Synthesis: Regio- and Stereoselective Biotransformation, 2nd Edition 2005, John Wiley and Sons, ISBN: 978-3-527-31029-6]).
상업적으로 입수가능한 효소 제제 중 다수가, 예로서 다음이 적용될 수 있다:
● L1754 시그마(Sigma)
칸디다
루고사
유래의 리파아제
제VII형, 고체 1 mg당 ≥700 단위
동의어: 트리아실글리세롤 아실하이드롤라아제, 트리아실글리세롤 리파아제
● 칸디다 루고사 유래의, 임모비드 150 상에 고정된 리파아제
● 칸디다 안타르티카 유래의 리파아제(≥1.0 U/mg, 동결건조됨, 분말, 베이지색, 0.3 U/mg)
● 리조뮤코르 미에헤이 유래의 리파아제
≥20,000 U/g
동의어: 팔라타아제(Palatase)® 20,000L
● 62309 시그마
슈도모나스
세파시아
유래의 리파아제
분말, 연한 베이지색, ≥30 U/mg
동의어: PS 리파아제, 트리아실글리세롤 아실하이드롤라아제, 트리아실글리세롤 리파아제
● 743941 알드리치(Aldrich)
리파아제 A, 칸디다
안타르티카
,
CLEA
≥1500 U/mL
동의어: 리파아제 A, 칸디다 안타르티카
● 슈도모나스 플루오레센스 유래의 리파아제
분말, 약간 베이지색, ≥160 U/mg
● 임모비드 상에 고정된 리파아제 B, 칸디다 안타르티카
리파아제는 에스테르 결합을 형성하거나 가수분해시키고 에스테르 결합을 함유하는 화합물들을 서로로 변환시키는 데 적합하며, 즉 트랜스-에스테르화에 적합하다. 리파아제는 항상 촉매로서 반응에 참가한다.
본 발명의 견지에서, 리파아제의 가장 중요한 특성은, 특히 키랄 중심이 카르보닐 탄소 다음에 위치할 경우, 리파아제가 광학 활성 카르복실산 유도체의 이성질체들과 고도로 상이한 비율로 반응한다는 것이다. 이러한 특성 때문에, 리파아제는 광학 활성 화합물들의 분할에 사용될 수 있다.
상기 능력은 하기 도면에 예시되어 있다:
에스테르 형성 및 아실화는 당업자에게 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 따르면, 하기 화학식 1 및 1'의 포스폰산 에스테르는 문헌에 이전에 기술되어 있지 않은 방법으로 제조될 수 있다.
본 방법의 반응 단계는 하기 도면에 예시되어 있다:
본 방법의 신규성은 첫째, 가수분해 단계가 효소에 의해 실시되며 이로 인하여 라세미 출발 물질이 원하는 이성질체가 상당히 풍부한 생성물을 생성한다는 것이며, 즉, 본 발명자는 동역학적 분할을 실시한다. 생성물의 광학 순도는 가수분해 및 에스테르화 단계의 반복시에 더 증가할 수 있다. 칸디다 루고사 리파아제를 사용하면, 라세미 메틸 2-메틸헥스-4-이노에이트 (2)는 제1 가수분해 후 산 (3)을 70%의 거울상 이성질체 순도로 생성한다. 에스테르화 및 반복된 가수분해 후 거울상 이성질체 순도는 90 내지 95%까지 증가하며, 추가의 에스테르화 및 가수분해 후 (S)-2-메틸-4-헥신산 (3)이 97 내지 99%의 거울상 이성질체 순도로 얻어진다.
하기에는 개별 단계의 바람직한 반응 조건이 기술되어 있다:
가수분해: 라세미 출발 물질 (2)은 메틸 tert.-부틸 에테르에 용해된다. 상기 용액에 물, 및 그 후 리파아제 효소가 첨가되며, 반응 혼합물은 반응 마지막까지 20 내지 40℃에서 교반된다. 효소의 양 및 활성에 따라, 반응 시간은 2 내지 48시간이다. 반응 동안 pH는 4 내지 7로 유지된다. 반응 마지막에, 생성물은 메틸 tert.-부틸 에테르로 추출된다. 생성물 용액은 포화 염화나트륨 용액으로 세척되며, 황산나트륨으로 건조되고, 증발에 의해 생성물 (3)이 수득된다. 수율: 38 내지 50%.
출발 물질로서, 메틸 에스테르 대신 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르 및 부틸 에스테르가 또한 적용될 수 있다. 본 발명자는 반응을 위하여 주로 칸디다 루고사 리파아제 효소를 적용하였다. 용매로서, n-헥산, 톨루엔 및 디이소프로필 에테르도 메틸 tert.-부틸 에테르 대신 사용될 수 있다. 반복된 가수분해 과정에서, 수율이 증가한다: 제2 가수분해의 수율은 70 내지 80%이며, 제3 가수분해의 수율은 80 내지 90%이다.
에스테르화 : 에스테르화는 다양한 방법에 의해 실시될 수 있으며, 여기서, 하기 2가지 방법이 예로서 기술된다:
a) 산 (3)은 메탄올에 용해되며, 소량의 진한 염산이 이것에 첨가되고, 혼합물은 반응 마지막까지 20 내지 30℃에서 교반된다. 증발에 의한 농축 후, 반응 혼합물은 염 용액에 부어지며, 생성물 (4)은 톨루엔 또는 메틸 tert.-부틸 에테르로 추출되고, 염 용액으로 세척되고, 황산나트륨으로 건조되고, 증발된다. 수율: 70 내지 80%.
b) 산 (3)은 디메틸포름아미드에 용해되며, 탄산칼륨의 존재 하에 메틸 요오다이드로 에스테르화된다(25 내지 35℃에서). 반응 마지막에 생성물 (4)은 메틸 tert.-부틸 에테르: n-헥산 혼합물로 추출된다. 추출물은 염 용액으로 세척되며, 황산나트륨으로 건조되고, 증발된다. 수율: 90 내지 97%.
아실화 : 부틸 리튬의 용액에 먼저 디메틸 메틸포스포네이트 (DMMP)의 톨루엔 용액이 -75 내지 (-85)℃에서 적가되며, 그 후 생성된 용액에, 톨루엔에 용해시킨 에스테르 (4)가 -75 내지 (-85)℃에서 적가된다. 아실화 반응 마지막에, 반응 혼합물이 산 용액에 부어지며, 생성물 (1)은 톨루엔 또는 에틸 아세테이트로 추출된다. 추출물은 염 용액으로 세척되며, 황산나트륨으로 건조되고, 증발된다. 수율: 90 내지 95%.
생성물 (1')은 정확하게 동일한 방식으로 제조된다.
생성물의 광학 순도는 키랄 컬럼을 적용하여 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법으로 결정되었다.
(S)-
디메톡시포스포릴
-3-
메틸
-
헵트
-5-인-2-온:
기기: 포토다이오드 어레이(Photodiode array) 검출기, 전자 데이터 처리 시스템 및 자동 샘플 관리 시스템을 갖춘 등용매 HPLC 시스템
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛
이동상: 헥산:에탄올 = 9:1
검출 파장: 290 nm
유량: 1.0 ml/분
주입 부피: 10 ㎕
컬럼 온도: 25℃
샘플 온도: 25℃
실행 시간: 30분
샘플 용해: 용출제
(S)-2-
메틸
-4-
헥신산
:
컬럼: 조르박스(Zorbax) RX SIL 250 x 4.6 mm 5 ㎛
용출제: 헥산:이소프로판올 = 88:12
유량: 1.0 ml/분
컬럼 온도: 30℃
검출: 220 nm
주입 부피: 10 ㎕
실행 시간: 25분
샘플 용해: TBME
유도체화용
용액의 제조:
1. 100 mg의 CDI*를 1ml의 아세토니트릴에 용해시킨다.
2. 150 mg의 (R)-FEa*를 1 ml의 ACN에 용해시킨다.
*CDI= 1,1'-카르보닐-디이미다졸, (R)-FEa=(R)-1-페닐에틸아민
본 발명을 실시예에 한정하지 않고 본 방법의 상세 사항을 실시예에서 보여준다.
실시예:
1.) (S)-2-메틸-4-헥신산의 제조
841 g의 라세미 2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르를 8.4 L의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 30 L의 탈염수 및 126 g의 칸디다 루고사 리파아제(활성: 1200 U/mg)를 첨가한다. pH를 1 M NaHCO3 용액의 첨가에 의해 대략 6까지 조정하면서 대략 45%의 전환율에 도달할 때까지 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 교반시킨다. 반응 마지막에 1 M NaHCO3 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 세척하고, 그 후 1 M NaHSO4 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 합쳐진 수성 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 생성물을 함유하는 여과액을 증발시킨다.
수율: 366.06 g (48.4%)의 (S)-2-메틸-4-헥신산, 거울상 이성질체 순도: 70.2%.
2.) (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르의 제조
347 g의 (S)-2-메틸-4-헥신산 (거울상 이성질체 순도 70.2%)을 2 L의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 536 g의 무수 탄산칼륨 및 457 ml의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 에스테르화가 진행되는 동안 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 교반시키고, 그 후 물 및 1 M NaHSO4 용액의 첨가에 의해 이것을 파괴한다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 : n-헥산 혼합물로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시킨다.
수율: 369.93 g (96.0%)의 (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르, 거울상 이성질체 순도: 70.2%.
3.) (S)-2-메틸-4-헥신산의 제조
369.9 g의 (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르 (거울상 이성질체 순도: 70.2%)를 3.7 L의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 13.2 L의 탈염수 및 55 g의 칸디다 루고사 리파아제 (활성: 1200 U/mg)를 첨가한다. pH를 1 M NaHCO3 용액의 첨가에 의해 대략 6까지 조정하면서 대략 80%의 전환율에 도달할 때까지 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 교반시킨다. 반응 마지막에 1 M NaHCO3 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 세척하고, 그 후 1 M NaHSO4 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 합쳐진 수성 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 생성물을 함유하는 여과액을 증발시킨다.
수율: 255.80 g (76.8%)의 (S)-2-메틸-4-헥신산, 거울상 이성질체 순도: 93.0 %.
4.) (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르의 제조
252 g의 (S)-2-메틸-4-헥신산 (거울상 이성질체 순도 93.0%)을 1.47 L의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 390 g의 무수 탄산칼륨 및 332 ml의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 에스테르화가 진행되는 동안 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 교반시키고, 그 후 물 및 1 M NaHSO4 용액의 첨가에 의해 이것을 파괴한다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 : n-헥산 혼합물로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시킨다.
수율: 272.28 g (97.1%)의 (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르, 거울상 이성질체 순도: 93.0 %.
5.) (S)-2-메틸-4-헥신산의 제조
272.3 g의 (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르 (거울상 이성질체 순도: 93.0%)를 2.7 L의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 9.7 L의 탈염수 및 41 g의 칸디다 루고사 리파아제 (활성: 1200 U/mg)를 첨가한다. pH를 1 M NaHCO3 용액의 첨가에 의해 대략 6까지 조정하면서 대략 90%의 전환율에 도달할 때까지 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 교반시킨다. 반응 마지막에 1 M NaHCO3 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 세척하고, 그 후 1 M NaHSO4 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 합쳐진 수성 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 생성물을 함유하는 여과액을 증발시킨다.
수율: 209.16 g (85.4 %)의 (S)-2-메틸-4-헥신산, 거울상 이성질체 순도: 97.6 %.
6.) (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르의 제조
200 g의 (S)-2-메틸-4-헥신산 (거울상 이성질체 순도 97.6%)을 1.2 L의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 309 g의 무수 탄산칼륨 및 264 ml의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 에스테르화가 진행되는 동안 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 교반시키고, 그 후 물 및 1 M NaHSO4 용액의 첨가에 의해 이것을 파괴한다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 : n-헥산 혼합물로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시킨다.
수율: 200.32 g (90.2%)의 (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르, 거울상 이성질체 순도: 97.6 %.
7.) (S)-디메톡시포스포릴-3-메틸-헵트-5-인-2-온의 제조
질소 분위기 하에, 1.3 L의 증류 톨루엔에 666 ml의 1.6 M 부틸 리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 -80±5℃까지 냉각시킨다. 그 온도를 유지하면서, 495 ml의 증류 톨루엔 중 123 ml의 디메틸 메틸포스포네이트의 용액을 첨가한다. 15분의 교반 후, 405 ml의 증류 톨루엔 중 82 g의 (S)-2-메틸-4-헥신산 메틸 에스테르 (거울상 이성질체 순도 97.6%)의 용액을 첨가한다(-80±5℃에서). 반응 혼합물을 그 온도에서 추가 30분 동안 교반시킨다. 아실화 반응의 진행 후, 상기 혼합물을 산 용액에 붓는다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 증발시킨다.
조 생성물을 n-헥산: 에틸 아세테이트의 혼합물의 구배를 이용하여 중력 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 127.45 g (94.0%)의 (S)-디메톡시포스포릴-3-메틸-헵트-5-인-2-온, 거울상 이성질체 순도: 97.8 %.
8.) (S)-2-메틸-4-헵틴산의 제조
4.270 g의 라세미 2-메틸-4-헵틴산 메틸 에스테르를 43 ml의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 152 ml의 탈염수 및 0.534 g의 칸디다 루고사 리파아제(활성: 1300 U/mg)를 첨가한다. pH를 1 M NaHCO3 용액의 첨가에 의해 대략 6까지 조정하면서 대략 45%의 전환율에 도달할 때까지 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 교반시킨다. 반응 마지막에 1 M NaHCO3 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 세척하고, 그 후 1 M NaHSO4 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 합쳐진 수성 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 생성물을 함유하는 여과액을 증발시킨다.
수율: 1.499 g (38.6%) (S)-2-메틸-4-헵틴산, 거울상 이성질체 순도: 68.6 %.
9.) (S)-2-메틸-4-헵틴산 메틸 에스테르의 제조
1.460 g의 (S)-2-메틸-4-헵틴산 (거울상 이성질체 순도 68.6%)을 8 ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 2.030 g의 무수 탄산칼륨 및 1.7 ml의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 에스테르화가 진행될 때까지 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 교반시키고, 그 후 물 및 1 M NaHSO4 용액의 첨가에 의해 이것을 파괴한다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 : n-헥산 혼합물로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시킨다.
수율: 1.366 g (85.1%)의 (S)-2-메틸-4-헵틴산 메틸 에스테르, 거울상 이성질체 순도: 68.6 %.
10.) (S)-2-메틸-4-헵틴산의 제조
1.366 g의 (S)-2-메틸-4-헵틴산 메틸 에스테르 (거울상 이성질체 순도: 68.6%)를 14 ml의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 49 ml의 탈염수 및 0.171 g의 칸디다 루고사 리파아제 (활성: 1300 U/mg)를 첨가한다. pH를 1 M NaHCO3 용액의 첨가에 의해 대략 6까지 조정하면서 대략 45%의 전환율에 도달할 때까지 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 교반시킨다. 반응 마지막에 1 M NaHCO3 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 세척하고, 그 후 1 M NaHSO4 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 합쳐진 수성 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 생성물을 함유하는 여과액을 증발시킨다.
수율: 0.646 g (52.0 %) (S)-2-메틸-4-헵틴산, 거울상 이성질체 순도: 91.0 %.
11.) (S)-2-메틸-4-헵틴산 메틸 에스테르의 제조
0.592 g의 (S)-2-메틸-4-헵틴산 (거울상 이성질체 순도 91.0%)을 3.0 ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.820 g의 무수 탄산칼륨 및 0.70 ml의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 에스테르화가 진행되는 동안 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 교반시키고, 그 후 물 및 1 M NaHSO4 용액의 첨가에 의해 이것을 파괴한다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 : n-헥산 혼합물로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시킨다.
수율: 0.569 g (87.4 %)의 (S)-2-메틸-4-헵틴산 메틸 에스테르, 거울상 이성질체 순도: 91.0 %.
12.) (S)-디메톡시포스포릴-3-메틸-옥트-5-인-2-온의 제조
질소 분위기 하에, 17 ml의 증류 톨루엔에 8.1 ml의 1.6 M 부틸 리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 -80±5℃까지 냉각시킨다. 그 온도를 유지하면서, 3.3 ml의 증류 톨루엔 중 1.5 ml의 디메틸 메틸포스포네이트의 용액을 첨가한다. 15분의 교반 후, 3.0 ml의 증류 톨루엔 중 0.549 g의 (S)-2-메틸-4-헵틴산 메틸 에스테르 (거울상 이성질체 순도 91.0%)의 용액을 첨가한다(-80±5℃에서). 반응 혼합물을 그 온도에서 추가 30분 동안 교반시킨다. 아실화 반응의 진행 후, 상기 혼합물을 산 용액에 붓는다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 증발시킨다.
조 생성물을 n-헥산: 에틸 아세테이트의 혼합물의 구배를 이용하여 중력 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 0.782 g (89.2%)의 (S)-디메톡시포스포릴-3-메틸-oct-5-인-2-온, 거울상 이성질체 순도: 96.7 %.
Claims (14)
- 하기 일반 화학식 I:
(상기 식에서, R = H 또는 메틸 기임)
의 키랄 카르복실산의 제조 방법이며,
하기 일반 화학식 II:
(여기서,
R'는 Me, Et, Pr, i-Pr, 또는 Bu이고,
R은 상기 정의된 바와 같음)
의 라세미 카르복실산 에스테르를 하이드롤라아제 효소를 사용하여 효소적 가수분해하여 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 수득하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 하이드롤라아제 효소로서
칸디다 루고사(Candida rugosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 칸디다 안타르티카(Candida antarctica) A, 칸디다 안타르티카 B, 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 리조푸스 아리주스(Rhizopus arrhizus), 또는 리조뮤코르 미에헤이(Rhizomucor miehei) 유래의 리파아제 효소, 또는
슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia) 리파아제 또는 돼지 췌장 리파아제, 또는 송아지 췌장 리파아제
를 적용하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제2항에 있어서, 리파아제 효소로서 칸디다 루고사 효소를 적용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해를 용매의 존재 하에 실시하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 용매가 에테르, 탄화수소계 및 방향족 용매로부터 선택되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 용매로서 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-헥산, 톨루엔, 또는 이들의 임의의 조합물을 적용하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 용매로서 메틸 tert-부틸 에테르를 적용하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드롤라아제 효소의 양 및 활성에 따라 반응 시간이 2 내지 48시간인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 20 내지 40℃에서 수행하는 것인 방법.
- 하기 일반 화학식 I:
(상기 식에서, R = H 또는 메틸 기임)
의 키랄 카르복실산의 염의 제조 방법이며,
일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 제1항에서 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조하고,
후속 단계에서, 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 금속 이온, 양성자화된 암모니아 또는 아민을 사용하여 염으로 전환시키는 것인 방법. - 하기 일반 화학식 III:
(상기 식에서, R' 및 R는 제1항에서 정의된 바와 같음)
의 키랄 에스테르의 제조 방법이며,
일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 제1항에서 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조하고,
후속 단계 (a)에서, 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 일반 화학식 III의 키랄 에스테르로 전환시키는 것인 방법. - 하기 일반 화학식 IV:
(상기 식에서,
Y는 Me 또는 Et이고,
R은 제1항에서 정의된 바와 같음)
의 키랄 화합물의 제조 방법이며,
제11항의 방법의 단계 (a)에서 수득된 일반 화학식 III의 키랄 에스테르를 일반 화학식 IV의 키랄 화합물로 전환시키는 것인 방법. - 제1항에서 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조된 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산과 비교하여 거울상 이성질체 순도가 증가된 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산의 제조 방법이며,
일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 제1항에서 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조하고,
후속 단계 (a)에서, 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 일반 화학식 III:
(상기 식에서, R' 및 R는 제1항에서 정의된 바와 같음)
의 키랄 에스테르로 전환시키고,
상기 단계 (a)에서 수득된 일반 화학식 III의 키랄 에스테르를 제1항의 방법으로 효소적 가수분해하여 거울상 이성질체 순도가 증가된 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 수득하는 것인 방법. - 제13항에 있어서, 상기 단계 (a)의 에스테르화 공정 및 제1항의 가수분해 공정을 반복하여 거울상 이성질체 순도가 더 증가된 일반 화학식 I의 키랄 카르복실산을 수득하는 것인 방법.
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