CN103242537B - 化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法属于高分子材料合成与制备技术领域。制备方法是“酶促聚合”与“点击化学”相结合的“化学酶法同时一锅”合成聚合物，具体步骤有多官能度大分子引发剂的制备、点击链段的合成、刷型接枝共聚物的合成。制得的多官能度大分子引发剂是用叠氮化钠开环后的聚甲基丙烯酸环氧丙酯，其一侧为可以引发酶促聚合的羟基，另一侧为叠氮基团用于引发点击化学反应。本发明避免了分步聚合及顺序一锅合成过程的繁琐步骤，避免了多步操作中所需要的中间体化合物的分离提纯、减少溶剂所带来的污染、降低生产成本，为合成功能性的嵌段聚合物提供了更为简单方便高效节能的方法。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料合成与制备技术领域，采用酶促开环聚合及点击化学相结合的“化学酶法同时一锅合成”接枝刷型共聚物。
背景技术
刷型接枝共聚物是一类结构规整的聚合物，具有独特的结构和性能，它不仅在生物医学材料，胶黏剂，添加剂，涂料等方面有广泛的应用，而且还用于制备纳米材料，无机介孔分子筛等。近年来，科学工作者合成出了大量嵌段，梳型，及蜈蚣状等共聚物，并对其物理化学性质及潜在的应用进行了广泛的研究。
刷型接枝共聚物一般分为三种合成方法：（1）大分子单体共聚，由带双建的大分子单体聚合物作为一种单体与其他单体共聚，获得梳状共聚物；（2）主链侧链偶合法，即将一种聚合物的活性端基连到另一种聚合物的活性侧基上；（3）大分子引发剂法。然而这些方法均需要多步骤，合成过程繁琐。一锅合成技术是最近发展起来的崭新合成技术，合成过程具有反应过程简化、高效节能及产率高的特点，避免了多步操作中所需要的中间体化合物的分离提纯，减少溶剂所带来的污染，降低生产成本。因此，探索和开发“一锅法”反应是合成化学中意义重大的课题。
诺贝尔奖获得者Sharpless首次提出“Click Chemistry”概念，其中较为成熟研究的是亚铜催化的叠氮与炔基之间的1,3-偶极环加成反应，具有高效率、高选择性、反应条件温和、无副产物的优点（Angew.Chem.Int.ED.2001,40,2004-2021）。“Click Chemistry”在DNA、自组装、表面修饰、树枝状分子、生物医药等领域引起了广大科学工作者的关注并展示了良好的应用前景。
将点击化学与原子转移自由基聚合相结合一锅制备嵌段共聚物的研究已经有很多报道，复旦大学采用SET-LRP与Click chemistry相结合的方法一锅合成出三嵌段聚合物；Claudia Gordin等人采用“一锅法”，使用三头引发剂合成星形嵌段聚合物(Polym.Bull63:789–801(2009))中国科技大学采用ATRP-Clickchemistry-ROP联合使用的方法合成出ABC多臂星型聚合物(Polymer Chemistry47:3066–3077(2009))。但是将点击化学与酶促聚合相结合一锅制备共聚物的报道较少。Toufik Naolou等人报道了在顺序一锅体系下先进行酶促聚合反应，再进行点击反应（CuAAC）最终合成接枝共聚物PAA-g-PEO（Biomacromolecules.11：3660-3667（2010））。然而，将酶促聚合反应与点击化学用于同时一锅合成体系还未见报道。我们首先使用将酶促聚合反应与点击化学的化学酶合成方法同时一锅合成刷型接枝共聚物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是采用“点击化学”与“酶促聚合”相结合的“化学酶法同时一锅”合成嵌段聚合物。
该方法融合了酶促聚合反应的反应条件温和、绿色环保、产物具有优异的旋光性、可降解性和生物相容性等优点和点击化学反应可控、功能性单体多、分子链段可设计等优点以及一锅合成的反应过程简化、高效节能、避免了多步操作中所需要的中间体化合物的分离提纯、减少溶剂所带来的污染、降低生产成本等优点，推进化学酶一锅合成方法的应用，为合成功能性的嵌段聚合物提供了更为简单方便的新方法。
本发明的接枝共聚物，为刷型接枝共聚物，具有如下结构：
其中，为多官能度大分子引发剂，是叠氮化钠开环甲基丙烯酸环氧丙酯后的产物（PHAZPMA），其数均分子量为500≤Mn≤50000；A为聚己内酯（PCL），聚L-丙交酯（PLLA），聚10-羟基癸酸(P10-HD)等能被固定化脂肪酶催化成酯的均聚链段，A链段的数均分子量可以为500≤Mn≤30000；B为端头可被炔醇修饰的聚合物链段或者功能分子，如单甲醚聚乙二醇(MePEO)，其数均分子量可以为500≤Mn≤10000，功能性分子叶酸(FA)等。
本发明的刷型接枝共聚物的制备方法：“酶促聚合”与“点击化学”相结合的“化学酶法同时一锅”合成聚合物，包括下述步骤：
步骤1：多官能度大分子引发剂的制备引发剂PHAZPMA(用叠氮化钠开环后的聚甲基丙烯酸环氧丙酯)。
首先利用原子转移自由基聚合（ATRP）作为合成手段，以溴代异丁酸羟乙酯(NA)作为引发剂引发甲基丙烯酸环氧丙酯(GMA)的聚合反应，合成聚甲基丙烯酸环氧丙酯(PGMA)。将反应体系的固体组分卤化亚铜/多氮配体加入反应瓶中，真空脱气－充氩气后，将除氧后的液体组分包括GMA、引发剂NA及均相溶剂（约为反应体系总质量分数的25%-50%）通过进样器加入反应瓶中，将反应瓶密封放置于恒温油浴中调至60℃-90℃进行反应。反应时间为1h-24h，冷却结束反应，用相应的溶剂（约为反应体系体积的20-30倍）溶解，过中性Al2O3柱子除去脂肪酶及亚铜/多氮配体络合催化体系，滤液浓缩后在沉淀剂（约为浓缩后产物的体积的200-400倍）中沉淀除去小分子单体，真空干燥至恒重得到甲基丙烯酸甲酯的均聚物PGMA，产物为固体。
然后利用叠氮化钠(NaN3)在室温条件下以DMF做溶剂进行环氧开环反应最终合成多官能引发剂PHAZPMA。将一定量的PGMA溶于N，N-二甲基甲酰胺DMF溶剂（约为反应体系总质量分数的30%-50%）中，加入大过量的叠氮化钠NaN3（约为PGMA质量的2倍），氯化铵NH4CL（与PGMA质量相当），室温下反应24h。反应结束后过滤除去不溶物质，滤液浓缩后在乙醚中反复沉淀，过滤后得到固体产物，放置于真空烘箱中干燥过夜，即得到多官能度大分子引发剂PHAZPMA，产物为固体。
步骤2：刷型接枝共聚物的化学酶法同时一锅合成
将固体组分：固定化脂肪酶Novozyme-435、卤化亚铜、多氮配体（若为固体组分）、活化的分子筛（分子筛，经过1000℃马弗炉灼烧活化）及反应单体（若为固体组分）放置于真空干燥器中（0.1mmHg，25℃），干燥24h。液体组分：反应单体(若为固体则用溶剂溶解)，均相溶剂（使反应体系均相如：甲苯等约为反应体系总质量分数的25%-50%）及引发剂PHAZPMA在反应前充分除氧。
将反应瓶经过严格的烘烤-真空脱气-充氩气冷却，重复三次后，加入反应体系中的固体组分，密封。经三次真空脱气－充氩气后，将除氧后的液体组分通过进样器加入反应瓶中，将反应瓶密封放置于恒温油浴中调至60℃-90℃磁力搅拌进行反应。反应时间为2-8h，冷却结束反应，用氯仿溶解，过中性Al2O3柱子除去脂肪酶及亚铜/多氮配体络合催化体系，滤液浓缩后在沉淀剂中沉淀除去小分子单体，用四氢呋喃（THF）溶解后，用分子量截留为≥3000的透析袋中透析48h，除去未反应的点击反应链段，真空干燥至恒重得到刷型接枝共聚物。
上述发明技术方案可表示如下：
上述制备方法中所述的多官能度大分子引发剂PHAZPMA其中一侧为可以引发酶促聚合的羟基，另一侧为叠氮基团用于引发点击化学反应。
其中催化体系为酶促催化体系固定化脂肪酶Novozyme435，点击化学催化体系即为过渡金属化合物及其相应配体，更具体的是卤化亚铜及其多氮配体，如CuCl/bpy，CuCl/PMDETA，CuCl/Me6TREN，CuBr/bpy，CuBr/PMDETA，CuBr/Me6TREN等体系。
本发明更具体的技术方案叙述如下。
一种化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法，有多官能度大分子引发剂的制备、点击链段的合成、刷型接枝共聚物的合成三个步骤；
所述的多官能度大分子引发剂，是用叠氮化钠开环后的聚甲基丙烯酸环氧丙酯（PHAZPMA）；多官能度大分子引发剂的制备过程是，
将卤化亚铜/多氮配体催化系统加入反应瓶中，真空脱气、充氩气；将除氧的液体组分甲基丙烯酸环氧丙酯（GMA）、2-溴异丁酸乙酯（NA）和二甲基甲酰胺（DMF）通过进样器加入反应瓶中，反应瓶密封放置于恒温油浴中调至60-90℃反应1-24h；冷却用反应体系体积的20-30倍的氯仿溶解，过中性Al2O3柱子，滤液浓缩后在甲醇中沉淀除去小分子单体，甲醇用量为浓缩后产物体积的200-400倍；真空干燥至恒重得到甲基丙烯酸甲酯的均聚物（PGMA）；其中，卤化亚铜、多氮配体的质量比为1∶0.3，2-溴异丁酸乙酯、甲基丙烯酸环氧丙酯、二甲基甲酰胺的体积比为0.015∶1∶0.7，卤化亚铜/多氮配体催化系统与甲基丙烯酸环氧丙酯的质量体积比为0.039mg/mL；
然后将甲基丙烯酸甲酯的均聚物（PGMA）溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入叠氮化钠（NaN3）、氯化铵（NH4Cl），室温下反应24h；滤去不溶物质，滤液浓缩后在乙醚中沉淀，过滤后得到固体产物，真空烘箱中干燥过夜(8-16h)，得到多官能度大分子引发剂用叠氮化钠开环后的聚甲基丙烯酸环氧丙酯（PHAZPMA）；其中，甲基丙烯酸甲酯的均聚物、叠氮化钠、氯化铵的质量比为1∶2∶1，N，N-二甲基甲酰胺用量为甲基丙烯酸甲酯的均聚物的120%～200%；
所述的点击链段的合成，是以单甲醚聚乙二醇或者叶酸为反应物，将反应物溶解在二甲基亚砜（DMSO）中，使反应物的浓度为0.20-0.25mg/mL，转移至反应瓶中，加入大过量的戊炔酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)后，将反应瓶放置于室温下，磁力搅拌24h。反应结束后，使用1mol/L盐酸（约为被洗涤产物体积的2倍）反复洗涤产物溶液，然后蒸馏水（约为被洗涤产物体积的2倍）洗数次，减压蒸馏浓缩后，加入氯仿（浓缩后剩余产物体积的10-30倍）溶解后加入MgSO4（用量约为反应物质量的5-10倍）干燥24h，过滤除去MgSO4，蒸馏除去溶剂后，放入真空烘箱中干燥，得到点击链段炔基化的单甲醚聚乙二醇（Alkyne-PEO2000）或炔基化的叶酸（Alkyne-FA）；产率为90%，其中反应物、戊炔酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）的摩尔比例为1∶5-10：1.2-1.5∶1.6-2；
所述的刷型接枝共聚物的合成，是将固定化脂肪酶、卤化亚铜/多氮配体催化系统、在反应前真空干燥，称作固体组分；酶促反应单体、多官能度大分子引发剂及点击链段用均相溶剂（使反应体系均相如：甲苯等）充分溶解通入氩气除氧，称作液体组分；固体组分和液体组分一起构成反应体系；将反应瓶经烘烤、真空脱气、充氩气冷却，加入反应体系中的固体组分，密封，再真空脱气、充氩气后，将除氧后的液体组分通过进样器加入反应瓶中；将反应瓶密封放置于恒温油浴中调至60-90℃磁力搅拌反应2-8h；冷却用氯仿溶解，过中性Al2O3柱子（除去脂肪酶及亚铜/多氮配体络合催化体系），滤液浓缩后在甲醇中沉淀除去小分子单体，用四氢呋喃（THF）溶解后，用分子量截留为≥3000的透析袋中透析48h，真空干燥至恒重得到刷型接枝共聚物；其中，引发剂、卤化亚铜、多氮配体、酶促反应单体和点击链段的摩尔比为0.01∶1∶2∶114-456∶100-400，固定化脂肪酶的用量按质量计为酶促聚合单体的5%，均相溶剂用量为反应体系总质量的25%-50%，氯仿用量为反应体系体积的10-30倍，甲醇用量为滤液浓缩后产物体积的100-400倍。
在上述的技术方案中，所述的固定化脂肪酶，是固定化脂肪酶Novozyme-435；所述的卤化亚铜/多氮配体催化系统，可以选择氯化亚铜和2,2-联吡啶（CuCl/bpy），氯化亚铜和五甲基二乙烯三胺（CuCl/PMDETA），氯化亚铜和三-(N,N-二甲氨基乙基)胺（CuCl/Me6TREN），溴化亚铜和2,2-联吡啶（CuBr/bpy），溴化亚铜和五甲基二乙烯三胺（CuBr/PMDETA），溴化亚铜和三-(N,N-二甲氨基乙基)胺（CuBr/Me6TREN）。
在上述的技术方案中，所述的单甲醚聚乙二醇，分子量为500≤Mn≤10000；所述的酶促反应单体可以为聚己内酯（PCL），聚L-丙交酯（PLLA），聚10-羟基癸酸(P10-HD)等；所述的均相溶剂，是甲苯或四氢呋喃。
在上述的技术方案中，所述的固体组分在反应前真空干燥处理，是在0.1mmHg、25℃下干燥24h。
在上述的技术方案中，在刷型接枝共聚物的合成中，反应体系中还可以加入活化的分子筛，置于反应瓶底部，控制反应体系中的水含量，利于反应的充分进行；所述的活化的分子筛，是分子筛，经过1000℃灼烧活化。
本发明还请求保护按上述技术方案合成的接枝共聚物。
由于上述技术方案的运用，本发明具有下列优点：
1、所采用酶促聚合反应与点击化学相结合的“化学酶法同时一锅”合成技术，避免了分步聚合及顺序一锅合成过程的繁琐步骤，简化了聚合反应过程，避免了多步操作中所需要的中间体化合物的分离提纯、减少溶剂所带来的污染、降低生产成本、高效节能等优点。
2、由于聚合物中含有生物相容性，可降解，及pH温度敏感等功能性链段而且可修饰性强，在生物医药，相增溶剂，表面活性剂，纳米材料等领域有很大的潜在应用价值。
附图说明
图1为实施例1中制备多官能度大分子引发剂PHAZPMA过程中的中间产物甲基丙烯酸甲酯的均聚物（PGMA）的氢核磁谱图，DMSO作为氘代溶剂。
图2为实施例1中制得的多官能度大分子引发剂PHAZPMA的氢核磁谱图，DMSO作为氘代溶剂。
图3为实施例1中制备多官能度大分子引发剂PHAZPMA过程中的中间产物PGMA(图中A)及多官能度大分子引发剂PHAZPMA（图中B）的红外谱图。
图4为实施例1合成的最终产物PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)的1H NMR（CDCl3）谱图，DMSO作为氘代溶剂。
图5为实施例1合成的多官能度大分子引发剂PHAZPMA及刷型接枝共聚物PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)的GPC谱图。THF作为流动相，流速为1mL/min，以单分散的苯乙烯标样作普适校正。图中样品A是PGMA，样品B是PHAZPMA，样品C是PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)。
具体实施方式
为了易于进一步理解本发明，下列实施例将对本发明做进一步阐述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：化学酶法同时一锅合成刷型接枝共聚物PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)
多官能度大分子引发剂PHAZPMA的合成：
反应体系中固体组分其中包括：原子转移自由基聚合催化体系CuCl（0.06mg）和bpy（0.018mg）在氩气保护下，转移至50mL反应瓶。反应体系中液体组分：通氩气充分除氧后使用进样器加入反应瓶，其中：引发剂2-溴异丁酸乙酯30μL，原子转移自由基聚合单体甲基丙烯酸环氧丙酯（GMA）2mL，溶剂二甲基甲酰胺（DMF）1.4mL，将反应瓶密封后放置于60℃油浴恒温磁力搅拌反应，根据所需分子量大小可以反应1-24h后，将混合物溶于氯仿过中性Al2O3除去原子转移自由基聚合催化体系，滤液浓缩后在甲醇中反复沉淀，真空干燥后即得到PGMA。产率为80%。
将甲基丙烯酸环氧丙酯的均聚物PGMA1.5g溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺DMF溶剂中，加入叠氮化钠NaN33.0g，氯化铵NH4Cl1.5g，室温下反应24h。反应结束后过滤除去不溶物质，滤液浓缩后在乙醚中反复沉淀，过滤后得到固体产物，放置于真空烘箱中干燥过夜，即得到多官能度大分子引发剂PHAZPMA，产率72%。
炔基化聚乙二醇（Alkyne-PEO2000）合成：
称取5.00g MePEG2000，溶解在20mL DMSO中，转移至50mL反应瓶中，加入0.30g戊炔酸（大过量），EDC0.58g，DMAP0.12g后，将反应瓶放置于室温下，磁力搅拌24h。反应结束后，使用1mol/L盐酸反复洗涤产物溶液，然后水洗数次浓缩后，加入氯仿溶解后加入适量的MgSO4干燥，过滤除去MgSO4,蒸馏除去滤液后，放入真空烘箱中干燥。产率66%。
PGMA的氢核磁谱图见图1，以DMSO作为氘代溶剂。谱图A为PGMA的核磁谱图，从图中我们可以看到4.33ppm和3.75ppm处出现的特征峰为PGMA中6号氢质子峰位移。在3.21ppm处出现的7号峰及在2.63、2.83处出现的8号峰是环氧基团上次甲基质子及亚甲基质子的振动吸收峰。多官能度大分子引发剂PHAZPMA的氢核磁谱图见图2，谱图B为叠氮开环环氧基团后生成的大分子引发剂PHAZPMA的核磁谱图。从谱图中我们看到环氧基团的特征振动吸收峰均消失，在5.50ppm处出现了新的特征峰归属为开环后产生的羟基上的氢振动吸收峰。
图3为PGMA及多官能度大分子引发剂PHAZPMA的氢红外谱图，为其中谱图A为PGMA的红外特征谱图，从图3中可以看到位于993cm-1，908cm-1，848cm-1处的特征峰为PGMA中的环氧基团引起的。谱图B为多官能度大分子引发剂PHAZPMA红外特征谱图，看到环氧基团的特征峰消失，在2100cm-1出现了新的特征吸收峰为叠氮基团的特征峰。进一步证明了我们成功的利用叠氮化钠开环PGMA上的环氧基团，合成了多官能度大分子引发剂PHAZPMA。
化学酶法同时一锅合成刷型接枝共聚物PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)：
反应瓶经过严格的烘烤真空脱气充氩气冷却，重复三次后，加入反应体系中的固体组分：提前干燥好的脂肪酶Novozyme435(酶促聚合单体己内酯（CL）重量的5%)、活化的分子筛(分子筛，经过1000℃马弗炉灼烧活化)、催化剂体系氯化亚铜/2,2-联吡啶（CuCl/bpy），密封。经三次真空脱气－充氩气后，将液体组分己内酯（CL，2.13g）、Alkyne-PEO2000及多官能度大分子引发剂PHAZPMA溶解在2mL甲苯中通入氩气充分除氧，用进样器加入反应瓶中，将反应瓶密封放入油浴中调至70℃进行反应。反应4h后，冷却结束反应，用20mL氯仿溶解，过中性Al2O3柱子（200-300目，柱层析用）除去脂肪酶及亚铜/多氮配体络合体系，滤液浓缩后在400mL甲醇中沉淀除去小分子单体，将沉淀物用10mL四氢呋喃（THF）充分溶解后，转移至分子量截留为≥3000的透析袋中透析48h，除去未反应的Alkyne-PEO2000，旋转蒸发除去水分，真空干燥至恒重，即得到目标产物PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)，产率为72%。其中PHAZPMA∶CuCl∶bpy∶CL∶Alkyne-PEO2000摩尔比例为0.01∶1∶2∶114∶200。
图4为刷型接枝共聚物PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)的1H NMR（DMSO）ppm：
从核磁谱图中我们可以看到相应的PCL及Alkyne-PEO2000的特征峰都找到了归属，在1.26ppm处的特征峰为聚己内酯链段中OCCH2CH2CH2CH2CH2O的特征峰，证明CL的酶促聚合成功的引发，在7.83ppm处的特征峰为叠氮环上的特征峰证明点击化学反应的成功。
图5为多官能度大分子引发剂PHAZPMA及刷型接枝共聚物PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)的GPC谱图：从GPC谱图中可以看到蜈蚣状聚合物PHAZPMA-g-(PCL)(PEG)呈单峰分布无肩峰尾峰出现，证明成功的利用点击化学与酶促聚合相结合的“化学酶法一锅”合成聚合物。具体数据如下：
实施例2：化学酶法一锅合成蜈蚣状共聚物PHAZPMA-g-（P10-HD）(PEG)
多官能引发剂合成如实施例1。
炔基化聚乙二醇（Alkyne-PEO2000）合成同实施例1。
反应瓶经过严格的烘烤真空脱气充氩气冷却，重复三次后，加入反应体系中的固体组分：提前干燥好的脂肪酶Novozyme435(酶促聚合单体10-羟基癸酸（10-HD）重量的5%)、活化的分子筛(分子筛，经过1000℃马弗炉灼烧活化)、催化剂体系氯化亚铜/2,2-联吡啶（CuCl/bpy），密封。经三次真空脱气－充氩气后，将液体组分:10-羟基癸酸（10-HD）（7.52g）、Alkyne-PEO2000及多官能度大分子引发剂PHAZPMA溶解在4mL甲苯中通入氩气充分除氧，用进样器加入反应瓶中，将反应瓶密封放入油浴中调至80℃磁力搅拌进行反应。反应6h后，冷却结束反应，用20mL氯仿溶解，过中性Al2O3柱子（200-300目，柱层析用）除去脂肪酶及亚铜/多氮配体络合体系，滤液浓缩后在400mL甲醇中沉淀除去小分子单体，将沉淀物用10mL四氢呋喃（THF）充分溶解后，转移至分子量截留为≥3000的透析袋中透析48h，除去未反应的Alkyne-PEO2000，旋转蒸发除去水分，真空干燥至恒重，即得到目标产物PHAZPMA-g-(P10-HD)(PEG)，产率为60%。其中PHAZPMA∶CuCl∶bpy∶10-HD∶Alkyne-PEO2000摩尔比例为0.01∶1∶2∶456∶200。产物的数据分子量为Mn=63967g/moL，分子量多分散指数为PDI=1.48。
实施例3：化学酶法一锅合成蜈蚣状共聚物PHAZPMA-g-(PCL)(FA)
多官能引发剂PHAZPMA的合成如实施例1。
炔基化叶酸（Alkyne-FA）的合成：
称取0.50g叶酸（FA），溶解在20mL DMSO中，转移至50mL反应瓶中，加入0.30g戊炔酸（大过量），EDC0.58g，DMAP0.12g后，将反应瓶放置于室温下，磁力搅拌24h。反应结束后，使用1mol/L盐酸反复洗涤产物溶液，然后水洗数次浓缩后，加入氯仿溶解后加入适量的MgSO4干燥，过滤除去MgSO4,蒸馏除去滤液后，放入真空烘箱中干燥。产率82%。
反应瓶经过严格的烘烤真空脱气充氩气冷却，重复三次后，加入反应体系中的固体组分：提前干燥好的脂肪酶Novozyme435(酶促聚合单体己内酯（CL）重量的5%)、活化的分子筛(分子筛，经过1000℃马弗炉灼烧活化)、催化剂体系氯化亚铜/2,2-联吡啶（CuCl/bpy），密封。经三次真空脱气－充氩气后，将液体组分:己内酯（CL,2.13g）、Alkyne-FA及多官能度大分子引发剂PHAZPMA溶解在2mL甲苯中通入氩气充分除氧，用进样器加入反应瓶中，将反应瓶密封放入油浴中调至80℃磁力搅拌进行反应。反应6h后，冷却结束反应，用20mL氯仿溶解，过中性Al2O3柱子（200-300目，柱层析用）除去脂肪酶及亚铜/多氮配体络合体系，滤液浓缩后在400mL甲醇中沉淀除去小分子单体，将沉淀物用10mL四氢呋喃（THF）充分溶解后，转移至分子量截留为≥3000的透析袋中透析48h，除去未反应的Alkyne-FA，旋转蒸发除去水分，真空干燥至恒重，即得到目标产物PHAZPMA-g-(PCL)(FA)，产率为67%。其中PHAZPMA∶CuCl∶bpy∶CL∶Alkyne-FA摩尔比例为0.01∶1∶2∶200∶400。产物的数据分子量为Mn=42044g/moL，分子量多分散指数为PDI=1.34。
实施例4：化学酶法一锅合成蜈蚣状共聚物PHAZPMA-g-(P(10-HD)(FA)
多官能引发剂PHAZPMA的合成如实施例1。
炔基化叶酸（Alkyne-FA）的合成如实施例3。
反应瓶经过严格的烘烤真空脱气充氩气冷却，重复三次后，加入反应体系中的固体组分：提前干燥好的脂肪酶Novozyme435(酶促聚合单体10-羟基癸酸（10-HD）重量的5%)、活化的分子筛(分子筛，经过1000℃马弗炉灼烧活化)、催化剂体系氯化亚铜/2,2-联吡啶（CuCl/bpy），密封。经三次真空脱气－充氩气后，将液体组分:10-羟基癸酸（10-HD,1.88g）、Alkyne-FA及多官能度大分子引发剂PHAZPMA溶解在4mL甲苯中通入氩气充分除氧，用进样器加入反应瓶中，将反应瓶密封放入油浴中调至80℃磁力搅拌进行反应。反应8h后，冷却结束反应，用20mL氯仿溶解，过中性Al2O3柱子（200-300目，柱层析用）除去脂肪酶及亚铜/多氮配体络合体系，滤液浓缩后在400mL甲醇中沉淀除去小分子单体，将沉淀物用10mL四氢呋喃（THF）充分溶解后，转移至分子量截留为≥3000的透析袋中透析48h，除去未反应的Alkyne-FA，旋转蒸发除去水分，真空干燥至恒重，即得到目标产物PHAZPMA-g-(10-HD)(FA)，产率为55%。其中PHAZPMA∶CuCl∶bpy∶10-HD∶Alkyne-FA摩尔比例为0.01∶1∶2∶188∶100。产物的数据分子量为Mn=32044g/moL，分子量多分散指数为PDI=1.66。
Claims (6)
1.一种化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法，有多官能度大分子引发剂的制备、点击链段的合成、刷型接枝共聚物的合成三个步骤；
所述的多官能度大分子引发剂，是用叠氮化钠开环后的聚甲基丙烯酸环氧丙酯；多官能度大分子引发剂的制备过程是，
将卤化亚铜/多氮配体催化系统加入反应瓶中，真空脱气、充氩气；将除氧的液体组分甲基丙烯酸环氧丙酯、2-溴异丁酸乙酯和二甲基甲酰胺通过进样器加入反应瓶中，反应瓶密封放置于恒温油浴中调至60-90℃反应1-24h；冷却，用反应体系体积的20-30倍的氯仿溶解，过中性Al2O3柱子，滤液浓缩后在甲醇中沉淀除去小分子单体，甲醇用量为浓缩后产物体积的200-400倍；真空干燥至恒重得到甲基丙烯酸环氧丙酯的均聚物；其中，卤化亚铜、多氮配体的质量比为1∶0.3，2-溴异丁酸乙酯、甲基丙烯酸环氧丙酯、二甲基甲酰胺的体积比为0.015∶1∶0.7，卤化亚铜/多氮配体催化系统与甲基丙烯酸环氧丙酯的质量体积比为0.039mg/mL；
然后将甲基丙烯酸环氧丙酯的均聚物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠、氯化铵，室温下反应24h；滤去不溶物质，滤液浓缩后在乙醚中沉淀，过滤后得到固体产物，真空烘箱中干燥8-16h，得到多官能度大分子引发剂用叠氮化钠开环后的聚甲基丙烯酸环氧丙酯；其中，甲基丙烯酸环氧丙酯的均聚物、叠氮化钠、氯化铵的质量比为1∶2∶1，N，N-二甲基甲酰胺用量为甲基丙烯酸环氧丙酯的均聚物的120％-200％；
所述的点击链段的合成，是以单甲醚聚乙二醇或者叶酸为反应物，将反应物溶解在二甲基亚砜中，使反应物的浓度为0.20-0.25mg/mL，转移至反应瓶，加入戊炔酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶后，将反应瓶放置于室温下，磁力搅拌24h；反应结束后，使用反应产物体积的2倍的浓度1mol/L的盐酸洗涤产物溶液，然后使用反应产物体积的2倍的蒸馏水洗涤，减压蒸馏浓缩后，加入浓缩后剩余产物体积的10-30倍的氯仿溶解，再加入反应物质量的5-10倍的MgSO4干燥24h；过滤除去MgSO4，蒸馏除去溶剂后，放入真空烘箱中干燥，得到点击链段炔基化的单甲醚聚乙二醇或炔基化的叶酸；其中反应物、戊炔酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶的摩尔比例为1∶5-10：1.2-1.5∶1.6-2；
所述的刷型接枝共聚物的合成，是将固定化脂肪酶、卤化亚铜/多氮配体催化系统、在反应前真空干燥，称作固体组分；酶促反应单体、多官能度大分子引发剂和点击链段用均相溶剂溶解，通入氩气除氧，称作液体组分；固体组分和液体组分一起构成反应体系；将反应瓶经烘烤、真空脱气、充氩气冷却，加入反应体系中的固体组分，密封，再真空脱气、充氩气后，将除氧后的液体组分通过进样器加入反应瓶中；将反应瓶密封放置于恒温油浴中调至60-90℃磁力搅拌反应2-8h；冷却，用氯仿溶解，过中性Al2O3柱子，滤液浓缩后在甲醇中沉淀除去小分子单体，用四氢呋喃溶解后，用分子量截留为≥3000的透析袋中透析48h，真空干燥至恒重得到刷型接枝共聚物；其中，引发剂、卤化亚铜、多氮配体、酶促聚合单体和点击链段的摩尔比为0.01∶1∶2∶114-456∶100-400，固定化脂肪酶的用量按质量计为酶促反应单体的5％，均相溶剂用量为反应体系总质量的25％-50％，氯仿用量为反应体系体积的10-30倍，甲醇用量为滤液浓缩后产物体积的100-400倍。
2.根据权利要求1所述的化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法，其特征是，所述的固定化脂肪酶，是固定化脂肪酶Novozyme-435；所述的卤化亚铜/多氮配体催化系统，是氯化亚铜和2,2-联吡啶、氯化亚铜和五甲基二乙烯三胺、氯化亚铜和三-(N,N-二甲氨基乙基)胺、溴化亚铜和2,2-联吡啶、溴化亚铜和五甲基二乙烯三胺或溴化亚铜和三-(N,N-二甲氨基乙基)胺。
3.根据权利要求1或2所述的化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法，其特征是，所述的单甲醚聚乙二醇，分子量为500≤Mn≤10000；所述的酶促反应单体为聚己内酯、聚L-丙交酯或聚10-羟基癸酸；所述的均相溶剂，是甲苯或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法，其特征是，所述的固体组分在反应前真空干燥处理，是在0.1mmHg、25℃下干燥24h。
5.根据权利要求1或2所述的化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法，其特征是，在刷型接枝共聚物的合成中，反应体系加入活化的分子筛，置于反应瓶底部；所述的活化的分子筛，是分子筛，经过1000℃灼烧活化。
6.一种权利要求1的化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法合成的接枝共聚物，具有如下结构，
其中，为多官能度大分子引发剂，是叠氮化钠开环甲基丙烯酸环氧丙酯后的产物，其数均分子量为500≤Mn≤50000；A为聚己内酯、聚L-丙交酯或聚10-羟基癸酸能被固定化脂肪酶催化成酯的均聚链段，A链段的数均分子量为500≤Mn≤30000；B为端头任选被炔醇修饰的聚合物单甲醚聚乙二醇或功能分子叶酸的链段，单甲醚聚乙二醇的数均分子量为500≤Mn≤10000。
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