JP2019509052A - 三重結合を含有する光学活性なカルボン酸、カルボキシレート塩及びカルボン酸誘導体を製造する方法。 - Google Patents
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Abstract
Description
R=H又はメチル基
Z=OH,OM,OR’又はP(O)(OY)2基、ここで、
M =金属イオン、プロトン化アンモニア又はアミン、
R’=Me,Et,Pr,i−Pr,Bu,及び
Y =Me又はEtである、
の三重結合を含有する光学活性なカルボン酸、塩、エステル、リン酸塩を製造する方法である。
公知の方法の欠点は、コスト高なキラルアミンの使用と立体選択性の低さである。N−ベンジルアミン誘導体を適用すると、その収率(50%ラセミ生成物についての計算)は18.4及び29.8%であり、エナンチオマー過剰もまた非常に低く、20.8及び13.6%であった。
99.9%エナンチオマー純度を示す(R)−配置の酸は、キニーネで形成した塩を10回、再結晶した後に得られた。
99.6%エナンチオマー純度を示す(S)−配置の酸は、シンコニジンで形成した塩を9回、再結晶した後に得られた。
この方法の欠点は、環境に有害な三塩化リンの使用である。
この方法の欠点は、高価で有毒な鉄錯体を使用する点である。
三重結合含有キラル酸誘導体を製造するために、キラルオキサゾリジンを最初に適用したのは、J.Westerman及び彼の共同研究者である(M.Harre、J.Trabandt、J.Westermann;Liebigs Ann.Chem.1989、1081−1083)。
この方法の欠点は、比較的低い収率(62%)及び低い光学純度(de=80%)である。
R=H又はメチル基
Z=OH、OM、OR’又はP(O)(OY)2基であり、ここで
M=金属イオン、プロトン化アンモニア又はアミン
R’=Me、Et、Pr、i−Pr、Bu、及び
Y=Me又はEt、であり、
下記一般式II
ここで、Z=OR’かつR’の意味は上記で定義した通りである、を、酵素的に加水分解し、
所望により、一般式I、ここで、ZはOR’基を意味する、の化合物を製造するために、得られた一般式Iの化合物、ここで、ZはOH基を表す、をエステル化し、
所望により、一般式I、ここで、ZはP(O)(OY)2 基を表す、の化合物を製造するために、得られたエステルをアシル化し、更に、
所望により、得られた一般式Iの化合物を、その塩に変換するか、又はその塩から遊離するという経路における上記方法である。
・L1754 シグマ
カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ
タイプVII、≧700単位/mg固体
同義語:トリアシルグリセロールアシルヒドロラーゼ、トリアシルグリセロールリパーゼ
・カンジダ・ルゴサ由来のImmobead 150上に固定化したリパーゼ、
・カンジダ・アンタルクチカ由来のリパーゼ(≧1.0単位/mg、凍結乾燥、粉末、褐色、0.3単位/mg)
・リゾムコール・ミエヘイ由来のリパーゼ
≧20,000単位/g
同義語:Palatase(登録商標)20,000L
・62309 シグマ
シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ
粉末、明褐色、≧30単位/mg
同義語:PSリパーゼ、トリアシルグリセロールアシルヒドロラーゼ、トリアシルグリセロールリパーゼ
・743941アルドリッチ
リパーゼA、カンジダ・アンタークティカ、CLEA
≧1500単位/mL以上
同義語:リパーゼA、カンジダ・アンタークティカ
・シュードモナスフルオレッセンス由来のリパーゼ
粉末、薄褐色、≧160単位/mg
・immobead上に固定化されたリパーゼBカンジダ・アンタークティカ
上記の能力を次の図に示す。
加水分解:ラセミ出発物質(2)をメチルtert−ブチルエーテルに溶解する。この溶液に水を、次いでリパーゼ酵素を添加し、その反応混合物を20〜40℃で反応が終了するまで撹拌する。酵素の量や活性にも依存するが、反応時間は2〜48時間である。反応中のpHは4〜7の間に維持する。反応終了時に、生成物をメチルtert−ブチルエーテルで抽出する。生成物溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に蒸発することにより生成物(3)を得る。収率は38〜50%である。
a)酸(3)をメタノールに溶解し、少量の濃塩酸をこれに添加し、その混合物を反応終了まで20〜30℃で撹拌する。蒸発により濃縮した後、反応混合物を塩溶液に注ぎ入れ、生成物(4)をトルエン又はメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。収率:70〜80%。
b)酸(3)をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムの存在下、25〜35℃でヨウ化メチルでエステル化する。反応終了時に、生成物(4)をメチルtert−ブチルエーテル:n−ヘキサン混合物で抽出する。抽出物を塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。収率:90〜97%。
生成物(1’)は正確に同じ方法で製造する。
装置: フォトダイオードアレイ検出器を備えたアイソクラティックHPLCシステム、電子データ処理システム及び自動サンプル管理システム
カラム: Chiralpak AD−H、250×4.6mm、5μm
移動相: ヘキサン:エタノール= 9:1
検出波長: 290nm
流速: 1.0ml/分
注入量: 10μl
カラム温度: 25℃
サンプル温度: 25℃
操作時間: 30分
サンプル溶解: 溶離液
カラム: Zorbax RX SIL 250×4.6mm5μm
溶離液: ヘキサン:イソプロパノール=88:12
流速: 1.0ml/分
カラム温度: 30℃
検出: 220nm
注入量: 10μl
操作時間: 25分
試料溶解: TBME
1.100mgのCDI*をアセトニトリル1mlに溶解する。
2.150mgの(R)−FEa*をACN1mlに溶解する。
*CDI=1,1’−カルボニル−ジイミダゾール、(R)−FEa=(R)−1−フェニルエチルアミン
収量:366.06g(48.4%)(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸、エナンチオマー純度:70.2%。
収量:369.93g(96.0%)(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸メチルエステル、エナンチオマー純度:70.2%。
(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸メチルエステル(エナンチオマー純度:70.2%)369.9gをメチルtert−ブチルエーテル3.7Lに溶解させ、脱塩水13.2L及びカンジダ・ルゴサリパーゼ(活性:1200単位/mg)55gを添加した。反応混合物を約25℃〜30℃で、略80%変換に達っするまで攪拌し、この間1M NaHCO3溶液を添加してpHを約6に調整した。反応終了時に1M NaHCO3溶液を加え、相を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテルで2回洗浄し、次いで1M NaHSO4溶液を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合一した水相をNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥材料を濾別し、生成物を含む濾液を蒸発させた。
収率:255.80g(76.8%)(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸(エナンチオマー純度:93.0%)
(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸(エナンチオマー純度93.0%)252gをジメチルホルムアミド1.47Lに溶解し、水を含まない炭酸カリウム390g及びヨウ化メチル332mlを添加した。エステル化を進行している間、反応混合物を25〜35℃で撹拌し、次いで、水及び1M NaHSO4溶液を添加することにより破壊する。水相をメチルtert−ブチルエーテル:n−ヘキサン混合物で抽出し、合一した有機相を塩飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥材料を濾別し、濾液を蒸発させる。
収量:272.28g(97.1%)(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸メチルエステル、エナンチオマー純度:93.0%。
(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸メチルエステル(エナンチオマー純度:93.0%)272.3gをメチルtert−ブチルエーテル2.7Lに溶解させ、脱塩水9.7L及びカンジダ・ルゴサリパーゼ(活性:1200単位/mg)41gを添加した。反応混合物を約25℃〜30℃で、略90%変換に達っするまで攪拌し、この間1M NaHCO3溶液を添加してpHを約6に調整した。反応終了時に1M NaHCO3溶液を加え、相を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテルで2回洗浄し、次いで1M NaHSO4溶液を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合一した水相をNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥材料を濾別し、生成物を含む濾液を蒸発させた。
収率:209.16g(85.4%)(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸(エナンチオマー純度:97.6%)
(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸(エナンチオマー純度97.6%)200gをジメチルホルムアミド1.2Lに溶解し、水を含まない炭酸カリウム309g及びヨウ化メチル264mlを添加した。エステル化を進行している間、反応混合物を25〜35℃で撹拌し、次いで、水及び1M NaHSO4溶液を添加することにより破壊する。水相をメチルtert−ブチルエーテル:n−ヘキサン混合物で抽出し、合一した有機相を塩飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥材料を濾別し、濾液を蒸発させる。収量:200.32g(90.2%)(S)−2−メチル−4−ヘキシン酸メチルエステル、エナンチオマー純度:97.6%。
粗生成物を、n−ヘキサン:酢酸エチルの勾配混合物を使用する重力クロマトグラフィーにより精製する。
収量:127.45g(94.0%)(S)−ジメトキシホスホリル−3−メチル−ヘプト−5−イン−2−オン、エナンチオマー純度:97.8%。
収量:1.366g(85.1%)(S)−2−メチル−4−ヘプチン酸メチルエステル、エナンチオマー純度:68.6%。
(S)−2−メチル−4−ヘプチン酸メチルエステル(エナンチオマー純度:68.6%)1.366gをメチルtert−ブチルエーテル 14mLに溶解させ、脱塩水(demi water)49mL及びカンジダ・ルゴサリパーゼ(活性:1300単位/mg)0.171gを添加した。反応混合物を約25℃〜30℃で略45%変換に達っするまで攪拌し、この間1M NaHCO3溶液を添加してpHを約6に調整した。反応終了時に1M NaHCO3溶液を加え、相を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテルで2回洗浄し、次いで1M NaHSO4溶液を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合一した水相をNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥材料を濾別し、生成物を含む濾液を蒸発させた。
収率:0.646g(52.0%)(S)−2−メチル−4−ヘプチン酸(エナンチオマー純度:91.0%)
(S)−2−メチル−4−ヘプチン酸(エナンチオマー純度91.0%)0.592gをジメチルホルムアミド3.0mLに溶解し、水を含まない炭酸カリウム0.820g及びヨウ化メチル0.70mlを添加した。エステル化を進行している間、反応混合物を25〜35℃で撹拌し、次いで、水及び1M NaHSO4溶液を添加することにより破壊する。水相をメチルtert−ブチルエーテル:n−ヘキサン混合物で抽出し、合一した有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥材料を濾別し、濾液を蒸発させる。
収量:0.569g(87.4%)(S)−2−メチル−4−ヘプチン酸メチルエステル、エナンチオマー純度:91.0%。
粗生成物を、n−ヘキサン:酢酸エチルの勾配混合物を使用する重力クロマトグラフィーで精製した。
収量:0.782g(89.2%)(S)−ジメトキシホスホリル−3−メチル−オクト−5−イン−2−オン、エナンチオマー純度:96.7%。
Claims (9)
- 下記一般式Iのキラルなカルボン酸、カルボキシレート塩及びカルボン酸誘導体の製造方法であって、
R=H又はメチル基
Z=OH、OM、OR’又はP(O)(OY)2基であり、ここで
M=金属イオン、プロトン化アンモニア又はアミン
R’=Me、Et、Pr、i−Pr、Bu、及び
Y=Me叉はEt、であり、
下記一般式II
ここで、Z=OR’であり、かつR’の意味は上記で定義した通りである、を、酵素的に加水分解し、
所望により、一般式I、ここで、ZはOR’基を表す、の化合物を製造するために、得られた一般式Iの化合物、ここで、ZはOH基を表す、をエステル化し、
所望により、一般式I、ここで、ZはP(O)(OY)2基を表す、の化合物を製造するために、得られたエステルをアシル化し、
更に、所望により、得られた一般式Iの化合物を、その塩に変換するか、又はその塩から遊離することを特徴とする上記方法。 - 酵素的加水分解を加水分解酵素で実施する、請求項1に記載の方法。
- 加水分解酵素がリパーゼ酵素として、カンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)シュードモナス・フルオレッセンス、カンジダ・アンタークティカA、カンジダ・アンタークティカB、ブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、リゾプス・アルリツス(Rhizopus arrhizus)、リゾムコール・ミエヘイ、(Rhizomucor miehei)、シュードモナス・セパシア・リパーゼ、又はブタ膵臓リパーゼ、子牛膵臓リパーゼ等のリパーゼ酵素を適用する請求項2に記載の方法。
- リパーゼ酵素として、カンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)酵素を適用する、請求項3に記載の方法。
- 加水分解を溶媒の存在下で実施する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒として、エーテル類、炭化水素系溶媒及び芳香族系溶媒、例えば、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ヘキサン、トルエンなどを適用する請求項5に記載の方法。
- 溶媒としてメチルtert−ブチルエーテルを適用する請求項6に記載の方法。
- 酵素の量及び活性に依拠して、反応時間が2〜48時間である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 反応を20〜40℃で実施する請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
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