KR100681366B1 - 1,3-디올의 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타 히드록시 케톤을 트리알킬보란 또는 디알킬알콕시보란 또는 트리알킬보란 또는 디알킬알콕시보란의 혼합물로 처리하고 알킬보란 종을 회수 재사용하여 추가적인 베타 히드록시 케톤을 시스-1,3-디올로 전환시키는 시스-1,3-디올의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
시스-1,3-디올, 베타 히드록시 케톤, 트리알킬보란, 디알킬알콕시보란

Description

1,3-디올의 합성방법 {PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 1,3-DIOLS}
본 발명은 시스-1,3-디올 (cis-1,3-diol)을 만드는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 시스-1,3-디올을 얻기 위하여 베타-히드록시 케톤 (beta-hydroxy ketone)을 환원시키는 데 있어서 트리알킬보란 (trialkylborane) 또는 디알킬알콕시보란 (dialkylalkoxyborane), 또는 트리알킬보란과 디알킬알콕시보란의 혼합물을 사용, 회수 및 재사용 하는 것에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 시스-1,3-디올을 얻기 위하여 베타-히드록시 케톤을 환원시키는 데 있어서 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란의 상승적 조합의 사용에 관한 것이다.
1,3-케토 알콜을 해당하는 신-1,3-디올로 입체선택적으로 환원시키는 데 있어서 트리알킬보란 또는 디알킬알콕시보란을 사용하는 것은 문헌에 광범위하게 기술되어 있다. 이 방법에 의하면 특별히 어려운 조건을 사용하지 않고도 높은 입체선택성을 얻을 수 있다 (Brower P. L., Butler D. E., Deering C.F., Le T. V., Millar A., Nanninga T. N., 및 Roth B., Tetrahedron Lett., 1992; 33:2279; Narasaka K., 및 Pai F. C., Tetrahedron, 1984; 40:2233; Chen K. M., hardtmann G. E., Prasad K., Repic O., 및 Shapiro M. J., Tetrahedron Lett., 1987; 28:155; Chen K. M., Gunderson K. G., Hardtmann G. E., Prasad K., Repic O., 및 Shapiro M. J., Chem. Lett., 1987:1923). 환형 착물을 형성하는 것으로 알려진 트리알킬이나 디알킬알콕시보란으로부터 보레이트 에스테르를 만드는 것은 일반적으로 받아들여지고 있는 듯하다 (Narasaka K., 및 Pai F. C., Tetrahedron, 1984; 40:2233; Chen K. M., hardtmann G. E., Prasad K., Repic O., 및 Shapiro M. J., Tetrahedron Lett., 1987; 28:155; Chen K. M, Gunderson K. G., Hardtmann G. E., Prasad K., Repic O., 및 Shapiro M. J., Chem. Lett., 1987:1923; 예를 들어 Paterson I., Cumming J. G., 및 Smith J. D., Tetrahedron Lett., 1994; 35:3405). 착화합물에 수소화물을 축상 전달하면 주로 신(syn)-산물이 얻어지며 이것은 디올로 가수분해 될 수 있다. 그 디올은, 예를 들어 저지질 및 저콜레스테롤 제제인 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 생산하는 데 있어서 중간 산물로서 가치가 있다. 상기 방법은 위와 같은 제제를 만드는 데 널리 사용되고 있다 (미국특허공보 제4,645,854호, 제5,354,772호 및 제4,970,313호).
문헌 상의 여러 방법들이, 과산화수소를 사용한 반응 작용들에 대하여 기술하고 있다 (미국특허공보 제4,645,854 및 4,970,314). 이것은 결국 활성 알킬보란 종을 파괴시킨다. 몇몇 방법들은 멘톨과 산으로 반복 증류하는 것을 기술하고 있다 (미국특허공보 제5,354,772호). 이 방법도 활성 알킬보란을 희석시키고 결국은 파괴시킨다. 우리는 예기치 못하고 놀랍게도 최소량의 산으로 환원 및 반응을 수행하고, 증류액을 따로 분리 하므로서 초기 증류액을 회수하고 재사용할 때에 후속 반응에서도 매우 우수한 선택성을 보일 수 있다는 것을 알게 되었다.
그러므로, 본 발명의 방법은 공지의 방법에 대하여 상당한 이점을 제공하는 것이다. 예를 들어, 증류액이 재활용되는 각 배치에 있어서 추가의 알킬보란에 대한 가격을 줄일 수 있다. 이에 더하여, 알킬보란은 위험하기 때문에 버리기 전에 파괴시켜야 한다. 본 방법은 이러한 고가의 시간 소모적인 단계를 최소화할 수 있다. 나아가, 회수된 알킬보란을 사용하여 환원 반응에서 매우 높은 선택성을 얻을 수 있다는 것은 특히 놀랍다.
마지막으로, 우리는 예기치 못하고 놀랍게도 트리알킬보란과 디알킬알콕시보란의 혼합물이 베타-히드록시 케톤을 선택적으로 환원시켜 시스-1,3-디올을 얻는 데 있어서 상승적 효과가 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명의 첫번째 측면은, (a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 하기 화학식 III의 화합물을 용매 중의 트리알킬보란 또는 디알킬알콕시보란 또는 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란의 혼합물로 처리하는 단계; (b) 약 -110℃ 내지 약 -50℃에서 알칼리 금속 수소화물을 부가하는 단계; (c) 반응액을 증류 농축하여 화학식 I의 화합물 및 알킬보란 종을 함유하는 증류액을 얻는 단계; 및 (d) 화학식 II 또는 III의 부가적인 화합물을 회수된 알킬보란종을 함유하는 단계 (c)의 증류액으로 처리하고, 필요에 따라 단계 (b) 및 (c)를 반복하여 추가로 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006044860642-pat00001
<화학식 II>
Figure 112006044860642-pat00002
<화학식 III>
Figure 112006044860642-pat00003
상기 식에서, R은 알킬,
NC-CH2-,
PG-O-CH2- (여기서, PG는 보호기이다),
Figure 112006044860642-pat00004
,
Figure 112006044860642-pat00005
,
Figure 112006044860642-pat00006
(여기서, R2는 (H3C)2CH- 또는 시클로프로필이다),
Figure 112006044860642-pat00007
(여기서, R3는 C6H5, (H3C)2-N- 또는 (H3C)2CH-이고, R4는 수소, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2-, 또는 H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-이다),
Figure 112006044860642-pat00008
,
Figure 112006044860642-pat00009
,
Figure 112006044860642-pat00010
(여기서 R5는
Figure 112006044860642-pat00011
이고, R6은 수소 또는 CH3이며, R7은 수소 또는 CH3이고, R8은 수소, OH, CH3 또는 H5C6-NHCO-O-이며, R9은 수소 또는 CH3이다),
Figure 112006044860642-pat00012
,
Figure 112006044860642-pat00013
, 또는
Figure 112006044860642-pat00014
이고;
R1은 알킬, 또는 -CH2-CO2R6이고, R6는 알킬이다.
본 발명의 두 번째 측면은, (a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 하기 화학식 III의 화합물을 용매 중의 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란의 상승적 혼합물로 처리하는 단계; 및 (b) 약 -110℃ 내지 약 -50℃에서 알칼리 금속 수소화물을 부가하여 하기 화학식 I 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006044860642-pat00015
<화학식 II>
Figure 112006044860642-pat00016
<화학식 III>
Figure 112006044860642-pat00017
상기 각 식에서 R은 알킬,
NC-CH2-,
PG-O-CH2- (여기서 PG는 보호기이다),
Figure 112006044860642-pat00018
,
Figure 112006044860642-pat00019
,
Figure 112006044860642-pat00020
(여기서, R2는 (H3C)2CH- 또는 시클로프로필이다),
Figure 112006044860642-pat00021
(여기서, R3는 C6H5, (H3C)2-N- 또는 (H3C)2CH-이고, R4는 수소, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2-, 또는 H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-이다),
Figure 112006044860642-pat00022
,
Figure 112006044860642-pat00023
,
Figure 112006044860642-pat00024
(여기서 R5는
Figure 112006044860642-pat00025
이고, R6은 수소 또는 CH3이며, R7은 수소 또는 CH3이고, R8은 수소, OH, CH3 또는 H5C6-NHCO-O-이며, R9은 수소 또는 CH3이다),
Figure 112006044860642-pat00026
,
Figure 112006044860642-pat00027
또는
Figure 112006044860642-pat00028
이고;
R1은 알킬, 또는 -CH2-CO2R6이고, R6는 알킬이다.
본 발명의 세 번째 측면은 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란을 함유하는 상승적 혼합물에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "알킬"은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등과 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 말한다.
"PG"는, 예를 들어, 벤질 등과 같은 알콜 기를 보호하는 보호기를 말한다. 보호기의 추가적인 예는 문헌 (Greene T.W.의 제2장, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981)에 기술되어 있다.
"알칼리 금속"은 주기율표의 IA 족 금속을 말하며, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등을 포함한다.
"알칼리-토금속"은 주기율표의 IIA 족 금속을 말하며, 예를 들어 칼슘, 바ㅏ륨, 스트론튬 등을 포함한다.
"알카리 금속 수소화물"은, 예를 들어 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 아연, 수소화붕소 리튬, 수소화알루니늄 리튬 등을 포함한다.
"알킬보란 종"은 모노, 디- 또는 트리알킬보란을 의미하며, 모노 또는 디알킬보란은 히드리도 또는 이후 정의되는 바와 같은 알콕시 또는 이합체 알킬보란 종 으로 추가로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 상기 알킬에서 정의된 바와 같은 O-알킬을 의미한다.
위에서 기술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 리덕타아제 (HMG CoA reductase)의 억제제 또는 HMG CoA 리덕타아제 억제제를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
그렇기 때문에, 본 발명은 시스-1,3-디올기를 가지고 있는 여러가지 HMG CoA 리덕타아제 억제제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국특허공보 제4,681,893호 및 5,273,995호에 개시되고 기술되어 있는 아코르바스타틴; 미국특허공보 제5,354,772호에 개시되고 기술되어 있는 플루바스타틴; 미국특허공보 제5,082,859호에 개시되고 기술되어 있는 베르바스타틴; 미국특허공보 제5,177,080호에 개시되고 기술되어 있는 세리바스타틴; 미국특허공보 제5,011,930호에 개시되고 기술되어 있는 NK-LO4; 미국특허공보 제4,863,957호에 개시되고 기술되어 있는 달 바스타틴; 미국특허공보 제4,925,852호에 개시되고 기술되어 있는 글렌바스타틴; 미국특허공보 제5,006,530호, 제5,169,857호 및 5,401,746호에 개시되고 기술되어 있는 에리쓰로-7-[5-(2,2-디메틸-부티릴옥시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-6(E)-헵테노익 메틸 에스테르; 미국특허공보 제 5,145,857호에 개시되고 기술되어 있는 7.7′-[2-(디메틸아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리딘-3,5-디일]비스[에리쓰로-(E)-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸 에스테르; 미국특허공보 제 5,026,708호에 개시되고 기술되어 있는 7-[6-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)피리미딘-5-일]-3,5-디히드록시-6(E)-헵텐산 나트륨염; 미국특허공보 제5,011,930호, 제5,102,888호 및 제5,185,328호에 개시되고 기술되어 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(이소프로필퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산-δ-락톤; 미국특허공보 제5,001,144 호에 개시되고 기술되어 있는 트랜스-(E)-6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-4-(N-페닐-카르바모일옥시)-1-시클로헥세닐]비닐]-4-히드록시테트라히드로피란-2-온; 미국특허공보 제4,863.957호에 개시되고 기술되어 있는 에리쓰로-(E)-7-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4,4,6,6-테트라메틸-1-시클로헥센-1-일]-3,5-디히드록시-헵텐산 나트륨 염; 미국특허공보 제4,900,754호에 개시되고 기술되어 있는 (E)-트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-히드록시-6,6-디메틸-1-시클로헥세닐]비닐]-4-히드록시테트라히드로피란-2-온; 미국특허공보 제4,567,289호에 개시되고 기술되어 있는 에틸 E-(3R,5S)-7-[4′-플루오로-3,3′,5-트리메틸(1,1′)비페닐-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵타노에이트; 미국특허공보 제4,613,610호에 개시되고 기 술된 3(R),5(S)-디히드록시-7-[4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸 -5-일]헵-6(E)-텐산; 미국특허공보 제4,897,490호에 개시되고 기술된 (3R, 5S)-BMY-21950들을 본 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 상기 언급한 모든 미국특허공보는 본 명세서에 참고문헌으로 삽입된다.
본 발명의 첫 번째 측면은 화학식 I 화합물의 개선되고도, 경제적 및 상업적으로 실시 가능한 제조방법이다. 이러한 측면에서의 본 발명 방법이 개요 1로 요약되어 있다.
[ 개요 1 ]
Figure 112006044860642-pat00029
그러므로 화학식 II의 화합물;
(R은 알킬,
NC-CH2-,
PG-O-CH2- (여기서, PG는 보호기이다),
Figure 112006044860642-pat00030
,
Figure 112006044860642-pat00031
,
Figure 112006044860642-pat00032
(여기서, R2는 (H3C)2CH- 또는 시클로프로필이다),
Figure 112006044860642-pat00033
(여기서, R3는 C6H5, (H3C)2-N- 또는 (H3C)2CH-이고, R4는 수소, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2-, 또는 H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-이다),
Figure 112006044860642-pat00034
,
Figure 112006044860642-pat00035
,
Figure 112006044860642-pat00036
(여기서 R5는
Figure 112006044860642-pat00037
이고, R6은 수소 또는 CH3이며, R7은 수소 또는 CH3이고, R8은 수소, OH, CH3 또는 H5C6-NHCO-O-이며, R9은 수소 또는 CH3이다),
Figure 112006044860642-pat00038
,
Figure 112006044860642-pat00039
또는
Figure 112006044860642-pat00040
이고;
R1은 알킬, 또는 -CH2-CO2R6이고, R6는 알킬이다.)
또는 화학식 III의 화합물 (R 및 R1은 위에서 정의된 바와 같다)을 약 0.1 내지 약 2 몰 당량의, (예를 들어 트리에틸보란, 트리프로필보란, 트리 n-부틸보란, 트리 sec-부틸보란 등과 같은) 트리알킬보란, 또는 (예를 들어, 디메틸메톡시보란, 디메틸에톡시보란, 디메틸이소프로폭시보란,디에틸메톡시보란, 디에틸에톡시 보란, 디에틸이소프로폭시보란, 디이소프로필메톡시보란, 디이소프로필에톡시보란, 디이소프로필이소프로폭시보란 등과 같은) 디알킬알콕시보란, 또는 상기 기술한 바와 같은 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란의 혼합물로 처리하고, 증류에 의한 농축 후에 화학식 I의 화합물을 얻기 위해, 예를 들어, 헥산, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알칸올, 또는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 트리글리메 (트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 등과 같은 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중의; 약 1 몰 당량의 (예를 들어, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 아연, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소알루미늄 리튬 등과 같은) 알칼리 금속 수소화물을 사용하여, 약 -110℃ 내지 약 -50℃에서 입체 선택적으로 환원시킨다. 그에 후속하여, 추가의 화학식 II 또는 III 화합물을 처음 단계의 진공 증류로부터 얻어진 증류액으로 처리하고, 그 후 화학식 I의 두번 째 배치를 얻기 위하여 위에 기술된 바대로 입체 선택적으로 환원 시킨다. 그러므로, 알킬보란 종의 회수된 량은 화학식 II 및 III의 추가량을 전환시키는 데 사용할 수 있다. 회수된 알킬보란 종을 사용하는 위 단계는 추가 량의 화학식 I 화합물을 얻기 위하여 필요한 만큼 반복될 수 있다.
바람직하게, 상기 반응은, 용매 중에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란 및 메탄올 혼합물로서 메탄올에 대해 약 8배 부피의 테트라히드로푸란의 비율을 갖는 용매 중에 있는, 약 1.2 내지 0.8 몰 당량의 트리에틸보란 또는 디에틸메톡시보란 또는 위에서 기술된 바와 같은 트리알킬보란 및 디알킬보란의 혼합물을 사용하여 수행된다. 그 후, 약 1 몰당량의 수소화붕소 나트륨을 약 -110℃ 내지 약 -50℃ 에서, 바람직하게는 약 -80℃에서 가하고, 약 30분 내지 약 3시간 동안 저어준다. 바람직한 조건 하에서, 화학식 I 화합물의 90％ 이상이 원하는 입체 형태로 얻어진다.
바람직하게는, 본 발명은 아토르바스타틴을 제조하는 중간체로 사용되는 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 만들기 위해 사용된다. 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물들은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면은 개요 1에 요약된 바와 같이 개선되고도, 경제적 및 상업적으로 실시 가능한 화학식 I 화합물의 제조방법이다. 이러한 측면에서의 본 발명의 방법이 개요1로 요약되어 있다.
발명의 이러한 측면에 있어서, 본 출원인은 예기치 못하고 놀라웁게도 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란의 혼합이 트리알킬보란이나 디알킬알콕시보란 각각보다 바람직한 시스-1,3-디올을 원치 않는 트랜스-1,3-디올 화합물에 비하여 선택적으로 제공하는 데 있어 상승적 효과를 보임을 발견하게 되었다. 상승적 조합은 약 1 내지 99 중량％의 트리알킬보란 및 약 99 내지 1 중량％의 디알킬알콕시보란; 바람직하게는 약 90 중량％의 트리알킬보란 및 10 중량％의 디알킬알콕시보란의 조합을 포함한다. 이러한 상승적 혼합은 환원 전에 상온에서 알킬보란 종을 히드록시케톤과 함께 저어주는 시간이 필요하지 않기 때문에 특히 유리하다. 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란의 상승적 조합에 의하여 반응을 수행하기 위한 조건 및 용 매들은 위에서 기술한 바와 같다.
그러므로, 예를 들어 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 제조하는 데 있어서 전-교반이 사용되지 않을 때, 트리에틸보란은 5 내지 10:1 (시스:트랜스) 혼합물을 제공한다. 트리에틸보란 대신 디에틸메톡시보란이 사용되면, 5 내지10:1 (시스:트랜스) 혼합물이 얻어진다. 디에틸메톡시보란 10 중량％ 및 트리에틸보란 90 중량％를 사용하면, 일반적으로 30:1 (시스:트랜스) 혼합물 보다 많은 량이 얻어진다. 디알킬알콕시보란 및 트리알킬보란의 혼합에 의한 이러한 상승적 효과는 각 시약만의 용도나 또는 선행문헌의 내용으로부터 예측할 수 없는 것이다.
하기의 실시예들은, 본 방법을 보여주고, 본 방법에 의하여 1,3-디올로부터 제조된 중간체인 (4R-시스)1,1-디메틸에틸-6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조에 있어서 그 유용성을 입증하기 위한 예시에 불과하다. (4R-시스)1,1-디메틸에틸-6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트는 저지질 및 저콜레스테롤 제로 사용될 수 있는 아토르바스타틴 ([R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 칼슘 염 (2;1)) (결정 형태 I) 로 전환될 수 있다.
<실시예>
실시예 1
(4R- 시스 ) 1,1-디메틸에틸-6- 시아노메틸 -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이 트
단계 (1): 5R 1,1-디메틸에틸-6- 시아노 -5-히드록시-3- 옥소헥사노에이트
265 kg의 16.8％ n-부틸리튬이 들어 있는 용기에 테트라히드로푸란 (80L) 중의 디이소프로필아민 80 kg을 20℃ 이하의 온도를 유지하며 가하였다. 그 용액을 -55℃로 냉각시키고, -50℃ ± 5℃를 유지하면서 85 kg의 tert-부틸 아세테이트를 가하였다. 그 후, R-4-시아노-3-히드록시부탄산 에틸 에스테르 (25 kg)의 테트라히드로푸란 (55L)용액을 더하고, 온도를 적어도 20분 동안 -20 ℃가 되도로 가온하였다. 수성의 염산을 가하여 용액의 반응을 종료시켰다. 유기 층을 분리하여 수성 층을 에틸 아세테이트로 재-추출하였다. 유기 층을 모아 진공 증류로 농축하여 조 5R-1,1-디메틸에틸-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 얻었다.
단계 (2): [R-(R * ,R * )]-1,1-디메틸에틸 6- 시아노 -3,5- 디히드록시헥사노에이트
방법 A: 트리에틸보란을 사용하는 경우
단계 (a):
단계 (1)로부터 얻어진 조 5R-1,1-디메틸에틸-6-시아노-5-히드록시 -3-옥소헥사노에이트 (약 150 mol)을 약 20 kg의 트리에틸보란이 들어 있는 325 L의 테트라히드로푸란에 녹이고, 상온에서 약 2 시간동안 저어 준 후, 이것을 -75℃±20℃로 냉각시키고 25L의 메탄올과 8kg의 초산으로 희석하였다. 메탄올에 들어 있는 수소화붕소 나트륨 (8kg) 및 수성의 수산화나트륨을 천천히 가하였다. 부가 후, 반응 혼합물을 0℃±25℃로 가온하였다. 반응 혼합물에 3kg의 초산 및 10L의 메탄올을 부가하여 반응을 필요에 따라 종료시키고 진공 증류하여 증류액을 모아 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 및 초산에 녹이고, 필요에 따라 물로 희석하며, 진공 증류로 농축시키고 이 증류액을 처음 것과는 따로 보관하였다. 잔여물을 메탄올에 녹이고 진공 증류로 농축하였다. 그 잔여물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹이고, 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 진공 증류로 농축시켰다. 그 잔여물을 메탄올 및 초산에 녹이고 진공 증류로 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고 진공 증류하여 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
시스:트랜스 비율을 (4R 시스 및 트랜스) 1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 전환 후에 단계 3의 방법에 의하여 측정하였더니 약 30:1이었다.
단계 (b): 회수된 트리에틸보란의 재사용
단계 (1)에서 얻어진 조 5R-1,1-디메틸에틸-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 (약 150 mol)을 단계(a)의 최초 증류액에 테트로히드로푸란 (50L)와 함께 녹이고 -75℃±20℃로 냉각시켰다. 필요에 따라 반응 혼합물에 10kg의 초산 및 25L의 메탄올을 부가하여 희석하였다. 메탄올에 들어 있는 수소화붕소 나트륨 및 수성의 수산화 나트륨을 천천히 가하였다. 부가 후, 반응 혼합물을 0℃±25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 10kg의 초산 및 20L의 메탄올을 부가하여 반응을 종료 시키고 진공 증류하여 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 및 초산에 녹이고, 임의적으로 물로 희석하며, 진공 증류로 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 및 초산에 녹이고, 임의적으로 물로 희석하며, 진공 증류로 농축시키고 이 증류액을 처음 것과는 따로 보관하였다. 잔여물을 메탄올에 녹이고 진공 증류로 농축하였다. 그 잔여물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹이고, 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 진공 증류로 농축시켰다. 그 잔여물을 메탄올 및 초산에 녹이고 진공 증류로 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고 진공 증류하여 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
시스:트랜스 비율을 (4R 시스 및 트랜스) 1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 전환 후에 단계 3의 방법에 의하여 측정한 결과 약 40:1이었다.
방법 B: 트리에틸보란을 사용하는 경우
단계 (a):
단계 (1)로부터 얻어진 조 5R-1,1-디메틸에틸-6-시아노-5-히드록시 -3-옥소헥사노에이트 (약 130 mol)을 THF 중의 100 mL 1M 트리에틸보란 및 65 mL 테트라히드로푸란에 녹이고, 상온에서 약 2 시간동안 저어 준 후, -75℃±20℃로 냉각시키고 25mL의 메탄올로 희석하였다. 트리글리메(75mL)에 용액 상태로 들어 있는 수소화붕소 나트륨 (6kg)를 천천히 가하였다. 부가 후, 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물에 20L의 메탄올 및 8g의 초산을 부가하여 반응을 종 료시키고 진공 증류하여 농축하고 증류액을 저장하였다. 잔여물을 100 mL의 물 및 200 mL의 에틸 아세테이트에 희석하고, 저어주고 상을 분리하였다. 유기 층을 진공 증류로 농축시키고 증류액을 최초의 것과 분리하여 저장하였다. 그 잔여물을 200 mL의 메탄올 및 10 mL의 초산에 녹이고 진공 증류로 농축시켰다. 잔여물을 200 mL의 메탄올에 녹이고 진공 증류로 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고 진공 증류하여 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
시스:트랜스 비율을 (4R 시스 및 트랜스) 1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 전환 후에 단계 3의 방법에 의하여 측정한 결과 약 20:1이었다.
단계 (b): 회수된 트리에틸보란의 재사용
단계 (1)에서 얻어진 조 5R-1,1-디메틸에틸-6-시아노-5-히드록시 -3-옥소헥사노에이트 (약 130 mol)을 단계(a)의 최초 증류액에 테트로히드로후란 50L와 함께 녹이고, -75℃±20℃로 냉각시켰다. 75 mL의 틀리길리메에 들어 있는 나트륨 수소화붕소 (6g)을 천천히 가하였다. 부가 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 8g의 초산 (및 임의적으로 20mL의 메탄올을) 부가하여 반응을 종료시키고 진공 증류하여 농축시켰다 (증류액 저장). 잔여물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)에 녹이고, 상을 분리하고 유기 층을 진공 증류로 농축시켰다. 그 잔여물을 메탄올 200 mL 및 초산 10 mL에 녹이고 진공 증류하여 농축하였다. 잔여물을 메탄올 200 mL에 녹이고 진공 증류하였다. 잔여물을 200 mL 메탄올에 녹이고 진공 증류하여 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고 진공 증류하여 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
시스:트랜스 비율을 (4R 시스 및 트랜스) 1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 전환 후에 단계 3의 방법에 의하여 측정한 결과 약 30:1이었다.
단계 (c): 회수된 트리에틸보란의 재사용
위 단계 (b)의 방법에 이어, 단계 (1)로부터 얻어진조 5R-1,1-디메틸에틸-6-시아노-5-히드록시 -3-옥소헥사노에이트 (약 150 mmol)을 단계 (b)로부터 회수된 트리에틸보란과 반응시켜 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
시스:트랜스 비율을 (4R 시스 및 트랜스) 1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 전환 후에 단계 3의 방법에 의하여 측정할 때 약 30:1이었다.
방법 C: 디메틸에톡시보란을 사용하는 경우
단계 (a):
조 5R-1,1-디메틸에틸-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 (약 150 mol)을 디에틸메톡시보란 22 mL 및 테트라히드로푸란 200 mL을 더하여 녹였다. 용액을 상온에서 약 2 시간동안 저어 준 후, -70℃ 내지 -75℃로 냉각시키고, 25mL의 메탄올로 추가 희석하였다. 트리글리메(75mL)에 들어 있는 수소화붕소 나트륨 (6kg)를 -65℃ 내지 -75℃에서 천천히 가하였다. 부가 후, 반응 혼합물을 15℃ 내지 25℃로 가온하고, 초산을 부가하여 반응을 종료시키고, 진공 증류하여 농축한 후 증류액을 저장하였다. 잔여물을 메탄올로 희석하고 진공 증류로 농축시키고 이 증류액 및 그 후의 모든 것들을 최초의 것과 분리 보관하였다. 잔여물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹이고, 층을 분리하고, 유기 층을 진공 증류로 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고 진공 증류하여 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
시스:트랜스 비율을 (4R 시스 및 트랜스) 1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 전환 후에 단계 3의 방법에 의하여 측정한 결과 약 35:1이었다.
단계 (b): 회수된 디에틸메톡시보란의 재사용
조 5R-1,1-디메틸에틸-6-시아노-5-히드록시 -3-옥소헥사노에이트 (약 150 mol)을 상기 혼합물로부터의 최초 증류액에 녹이고, 상온에서 2 시간 동안 저어준 후, 약 -70℃로 냉각시켰다. 75 mL의 트리길리메에 들어 있는 수소화붕소 나트륨 (6g)을 -65℃ 내지 -75℃에서 천천히 가하였다. 부가 후, 반응 혼합물을 15℃ 내지 25℃로 가온하고, 초산을 부가하여 반응을 종료시키고 진공 증류하여 농축시켰다 잔여물을 메탄올로 희석하고 진공 증류하여 농축시켰다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹이고, 상을 분리하고 유기 층을 진공 증류로 농축시켰다. 그 잔여물을 메탄올 및 초산에 녹이고 진공 증류하여 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고 진공 증류하여 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
시스:트랜스 비율을 (4R 시스 및 트랜스) 1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 전환 후에 단계 3의 방법에 의하여 측정할 때 약 25:1이었다.
방법 D: 디에틸메톡시보란 및 트리에틸보란의 혼합물을 사용하는 경우
단계 (a):
조 5R 1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 (약 150 mmol)를 170 mL의 테트라히드로푸란에 녹였다. 용액을 -70℃ 내지 75℃ 로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 14％ 트리에틸보란 115 mL, 디에틸메톡시보란 4 mL, 메탄올 45 mL 및 초산 8mL로 희석시켰다. 50％의 수성 수산화나트륨 (3.2g)을 가지고 있는 수소화붕소 나트륨 (7g)의 메탄올 용액 (65 mL)을 -70℃ 내지 -75℃에서 서서히 더하였다. 부가 후, 반응 혼합물을 15℃ 내지 25℃로 가온하고, 초산을 가하여 반응을 종료 시키고, 진공 증류로 농축하였다 (증류액 보관). 잔여물을 메탄올로 희석하고 진공 증류로 농축시키고, 이 증류액 및 이에 후속하는 모든 증류액들을 처음 것과 분리하여 보관하였다. 잔여문을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹이고, 상을 분리하고, 유기 층을 진공 증류에 의하여 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 및 초산에 녹이고 진공 증류에 의하여 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세 테이트에 녹이고 진공 중류로 농축하여 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
시스:트랜스 비율을 (4R 시스 및 트랜스) 1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 전환 후에 단계 3의 방법에 의하여 측정한 결과 > 50:1이었다.
단계 (b): 회수된 트리에틸보란 및 디에틸베콕시보란 혼합물의 재사용
방법 A 에 기술된 단계 (2)(b)의 방법에 따라 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.
단계 (3): (4R 시스 ) 1,1-디메틸에틸 6- 시아노메틸 -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조
단계 (2)에서 얻어진 조 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트 (약 150 mmol)를 100 kg의 2,2-디메톡시프로판으로 희석하고 약 1 L의 메탄술폰산으로 산성화 하였다. 수성의 중탄산나트륨 용액을 가하여 반응을 종료시키고 진공 증류하여 농축시켰다. 잔여물을 150 L의 헥산으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 수성의 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 0℃±10℃로 냉각하여 결정화하였다. 생성물을 여과하여 수거하고 차가운 헥산으로 세척, 건조시켜 28.5 kg의 (4R 시스) 1,1-이메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 얻었다.
실시예 2
[R-(R * ,R * )]-2-(4- 플루오로페닐 )-β,δ-디히드록시-5-(1- 메틸에틸 )-3- 페닐 -4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 칼슘 염 (2:1) (결정 형태 1)
단계 (1): (4R- 시스 )-1,1-디메틸에틸 6-(2- 아미노에틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조
(4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 (실시예 1)을 미국특허공보 제5,003,080호 제49단, 제16-43행에 개시된 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
단계 (2): (4R- 시스 )-1,1-디메틸에틸 6-[2[2-( 플루오로페닐 )-5-(1- 메틸에틸 ) -3- 페닐 -4-[( 페닐아미노 )카르보닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조
(4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 미국특허공보 제5,003,080호 제49단, 제43-60행에 개시된 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
단계 (3): (2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-( 테트라히드로 -4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3- 카르복사미드의 제조
(4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 미국특허공보 제5,003,080호 제50단, 제4-30행에 개시된 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
단계 (4): [R-(R * ,R * )]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에 틸 )-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 칼슘 염 (2:1) (결정 형태 1)
(2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를 출원 중인 미국특허출원 제08/945,812호에 개시된 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
본원 발명에 따른 트리알킬보란과 디알킬알콕시보란의 혼합물은 베타-히드록시 케톤을 선택적으로 환원시켜 시스-1,3-디올을 얻는 데 있어서 예기치 못한 놀라운 상승적 효과를 제공한다.

Claims (8)

  1. 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란을 포함하는 상승적 혼합물.
  2. 1 중량％ 내지 99 중량％의 트리알킬보란 및 99 중량％ 내지 1 중량％의 디알킬알콕시보란을 포함하는 상승적 혼합물.
  3. 90 중량％의 트리알킬보란 및 10 중량％의 디알킬알콕시보란을 포함하는 상승적 혼합물.
  4. 트리에틸보란 및 디에틸메톡시보란을 포함하는 상승적 혼합물.
  5. 베타-히드록시 케톤을 시스-1,3-디올로 선택적으로 환원시키는 데 있어서 트리알킬보란 및 디알킬알콕시보란을 포함하는 상승적 혼합물을 사용하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 1 중량％ 내지 99 중량％의 트리알킬보란 및 99 중량％ 내지 1 중량％의 디알킬알콕시보란을 포함하는 상승적 혼합물을 사용하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 90 중량％의 트리알킬보란 및 10 중량％의 디알킬알콕시보란을 포함하는 상승적 혼합물을 사용하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 트리에틸보란 및 디에틸메톡시보란을 포함하는 상승적 혼합물을 사용하는 방법.
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