ES2284219T3 - Procedimiento de sintesis de 1,3-dioles. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R es alquilo, NC-CH2-, PG-O-CH2- en la que PG es un grupo protector, en la que R2 es (H3C)2 CH- o ciclopropilo. en la que R3 es C6H5, (H3C)2-N- o (H3C)2CH- y R4 es hidrógeno, H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-CO2CH2-, o H3C-O2C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-, en la que R5 es o R6 es hidrógeno o CH3, R7 es hidrógeno o CH3, R8 es hidrógeno, OH, CH3, o H5C6-NHCO-O-, y R9 es hidrógeno o CH3, o y R1 es alquilo, o -CH2-CO2R6 en la que R6 es alquilo; que comprende: Etapa (a) tratar un compuesto de Fórmula II o un compuesto de Fórmula III en la que R y R1 son como se han definido anteriormente con un trialquilborano o dialquilalcoxiborano o una mezcla de un trialquilborano y un dialquilalcoxiborano en un disolvente; Etapa (b) añadir un hidruro de metal alcalino de aproximadamente -110ºC a aproximadamente -50ºC; Etapa (c) concentrar la reacción por destilación dando un compuesto de Fórmula I y un destilado que contiene especies de alquilborano; y Etapa (d) tratar el compuesto de Fórmula II o III adicional con el destilado de la Etapa (c) que contiene especies de alquilborano recuperadas, y repetir las Etapas (b) y (c) según se desee dando compuesto de Fórmula I adicional.
Description
Procedimiento de síntesis de
1,3-dioles.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar
cis-1,3-dioles. Más particularmente,
la presente invención se refiere al uso y posterior recuperación y
reutilización de un trialquilborano o dialquilalcoxiborano o una
mezcla de un trialquilborano y un dialquilalcoxiborano en la
reducción de una beta-hidroxi cetona para obtener
un cis-1,3-diol. Adicionalmente, la
presente invención se refiere al uso de una combinación sinérgica
de un trialquilborano y un dialquilalcoxiborano en la reducción de
una beta-hidroxi cetona para obtener un
cis-1,3-diol.
El uso de trialquilboranos o
dialquilalcoxiboranos en la reducción estereoselectiva de
1,3-ceto alcoholes a los
syn-1,3-dioles correspondientes se
ha descrito ampliamente en la bibliografía. Este procedimiento ha
dado una alta estereoselectividad sin usar condiciones demasiado
difíciles (Brower P.L, Butler D.E., Deering C.F., Le T.V., Millar
A., Nanninga T.N., y Roth B., Tetrahedron Lett., 1992; 33: 2279;
Narasaka K., y Pai F.C., Tetrahedron, 1984; 40: 2233; Chen
K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O., y Shapiro M.J.,
Tetrahedron Lett., 1987; 28: 155; Chen K.M., Gunderson K.G.,
Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O., y Shapiro M.J., Chem.
Lett., 1987: 1923). Parece haber una aceptación general de la
formación de un éster de borato a partir de los trialquil o
dialquilalcoxiboranos que se dice que forman un quelato cíclico
(Narasaka K. y Pai F.C., Tetrahedron, 1984; 40: 2233; Chen
K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O., y Shapiro M.J.,
Tetrahedron Lett., 1987; 28: 155; Chen K.M., Gunderson K.G.,
Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O., y Shapiro M.J., Chem.
Lett., 1987: 1923: véase por ejemplo Paterson I., Cumming J.G.,
y Smith J.D., Tetrahedron Lett., 1994; 35: 3405). El suministro
axial de un hidruro al complejo conduce después predominantemente al
producto-syn que puede hidrolizarse al diol. Los
dioles se valoran como intermedios para la preparación de, por
ejemplo, inhibidores de HMG-CoA reductasa que son
agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos útiles. Este es un
procedimiento ampliamente usado de preparación de dichos agentes
(Patentes de Estados Unidos 4.645.854, 5.354.772, 5.155.251, y
4.970.313).
El documento
EP-A-742209, por ejemplo, describe
un procedimiento para la preparación de quinolinmevalonolactona
ópticamente activa que comprende la reducción de un
\beta-ceto éster con un hidruro metálico,
preferiblemente borohidruro sódico. El uso de la reducción de una
p-hidroxi cetona mediada por borohidruro en la
preparación de inhibidores de HMG-CoA reductasa se
describe en Tet. Lett., 1987, 28(13), 1385 y Tet. Lett.,
1985, 26(25), 2951. La reducción mediada por borohidruro de
una \beta-hidroxi cetona al
syn-diol correspondiente se presenta en Tetrahedron
Asymmetry, 1992, 3(9), 1157.
Muchos procedimientos en la bibliografía,
describen el tratamiento de la reacción con peróxido de hidrógeno
(Patentes de Estados Unidos 4.645.854 y 4.970.313). Esto da como
resultado la destrucción de especies activas de alquilborano.
Algunos procedimientos describen la destilación repetida con metanol
y un ácido (Patentes de Estados Unidos 5.354.772 y 5.155.251). Esto
diluye también y finalmente destruye las especies activas de
alquilborano. Se ha descubierto, sorprendente e inesperadamente que
realizando la reducción y tratamiento con una cantidad mínima de
ácido, y manteniendo separadas las corrientes de destilado, el
destilado inicial puede recuperarse y reutilizarse para obtener una
selectividad muy buena en las reducciones posteriores.
De esta manera, el presente procedimiento ofrece
ventajas significativas sobre los procedimientos de la técnica
anterior. Por ejemplo, el coste del alquilborano adicional se
elimina para cada lote en el que se recicla la corriente de
destilado. Adicionalmente, como los alquilboranos son peligrosos,
deben destruirse antes de evacuarlos. El presente procedimiento
minimiza este procedimiento caro y que consume tiempo. Además, es
especialmente sorprendente que se obtiene una selectividad muy
buena en las reducciones usando alquilboranos recuperados.
Finalmente, se ha descubierto también
sorprendente e inesperadamente que una combinación de un
trialquilborano y un dialquilalcoxiborano es sinérgica en la
reducción selectiva de una beta-hidroxi cetona para
obtener un cis-1,3-diol.
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente
invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto
de Fórmula I
en la
que
R es alquilo,
NC-CH_{2}-,
PG-O-CH_{2}-
en la que PG es un grupo protector,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es
(H_{3}C)_{2} CH- o
ciclopropilo,
en la que R^{3} es
C_{6}H_{5}, (H_{3}C)_{2}-N- o
(H_{3}C)_{2}CH-
y
R^{4} es hidrógeno.
H_{3}C-O-CH_{2}-,
H_{3}C-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CO_{2}CH_{2}-,
o
H_{3}C-O_{2}C-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH=CH-,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}
es
\vskip1.000000\baselineskip
o
R^{6} es hidrógeno o CH_{3},
R^{7} es hidrógeno o CH_{3},
R^{8} es hidrógeno, OH, CH_{3}, o
H_{5}C_{6}-NHCO-O-, y
R^{9} es hidrógeno o CH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
o
y
R^{1} es alquilo, o
-CH_{2}-CO_{2}R^{6} en la que R^{6} es
alquilo;
que comprende:
Etapa (a) tratar un compuesto de Fórmula II
o un compuesto de Fórmula
III
en las que R y R^{1} son como se
han definido anteriormente con un trialquilborano o un
dialquilalcoxiborano o una mezcla de un trialquilborano y un
dialquilalcoxiborano en un
disolvente;
Etapa (b) añadir un hidruro de metal alcalino a
de aproximadamente -110ºC a aproximadamente -50ºC;
Etapa (c) concentrar la reacción por destilación
dando un compuesto de Fórmula I y un destilado que contiene
especies de alquilborano; y
Etapa (d) tratar el compuesto de Fórmula II o
III adicional con el destilado de la Etapa (c) que contiene
especies de alquilborano recuperadas y repetir las Etapas (b) y (c)
según se desee proporcionando compuesto de Fórmula I adicional.
Un segundo aspecto de la presente invención es
un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fór-
mula I
mula I
en la que R es
alquilo,
NC-CH_{2}-,
PG-O-CH_{2}-
en la que PG es un grupo protector,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es
(H_{3}C)_{2} CH- o
ciclopropilo,
en la que R^{3} es
C_{6}H_{5}, (H_{3}C)_{2}-N- o
(H_{3}C)_{2}CH-
y
R^{4} es hidrógeno,
H_{3}C-O-CH_{2}-,
H_{3}C-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CO_{2}CH_{2}-,
o
H_{3}C-O_{2}C-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH=CH-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}
es
\vskip1.000000\baselineskip
o
R^{6} es hidrógeno o CH_{3},
R^{7} es hidrógeno o CH_{3},
R^{8} es hidrógeno, OH, CH_{3}, o
H_{5}C_{6}-NHCO-O-, y
R^{9} es hidrógeno o CH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
o
y
R^{1} es alquilo, o
-CH_{2}-CO_{2}R^{6} en la que R^{6} es
alquilo;
\newpage
que comprende:
Etapa (a) tratar un compuesto de Fórmula II
un compuesto de Fórmula
III
en las que R y R^{1} son como se
han definido anteriormente con una combinación sinérgica de un
trialquilborano y un dialquilalcoxiborano en un disolvente;
y
Etapa (b) añadir un hidruro de metal alcalino a
de aproximadamente -110ºC a aproximadamente -50ºC dando un
compuesto de Fórmula I.
Un tercer aspecto de la presente invención es
una combinación sinérgica que comprende un trialquilborano y un
dialquilalcoxiborano.
En esta invención el término "alquilo"
significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de
1 a 10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo, y similares.
"PG" significa un grupo protector usado
para proteger un resto alcohol tal como, por ejemplo, bencilo y
similares. Los ejemplos adicionales de grupos protectores para un
resto alcohol se describen en el Capítulo 2 en Greene T.W.,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, Inc., 1981.
"Metal alcalino" es un metal del grupo IA
de la tabla periódica e incluye, por ejemplo, litio, sodio, potasio,
y similares.
"Metal alcalinotérreo" es un metal del
grupo IIA de la tabla periódica e incluye, por ejemplo, calcio,
bario, estroncio, y similares.
"Hidruro de metal alcalino" incluye, por
ejemplo, borohidruro sódico, borohidruro de cinc, borohidruro de
litio, hidruro de litio y aluminio, y similares.
"Especies de alquilborano" significa un
mono, di- o trialquilborano en el que el mono o dialquilborano está
sustituido adicionalmente por hidrido o alcoxi como se define
posteriormente en este documento o una especie de alquilborano
dimérico.
"Alcoxi" significa
O-alquilo como se ha definido anteriormente para
alquilo.
Como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de Fórmula I son útiles como inhibidores de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG CoA reductasa) o son útiles como intermedios para
preparar inhibidores de HMG CoA reductasa.
De esta manera, el presente procedimiento puede
usarse para preparar diversos inhibidores de HMG CoA reductasa que
contienen un resto cis-1,3- diol. Por ejemplo,
atorvastatina, que se presenta y describe en las Patentes de
Estados Unidos 4.681.893 y 5.273.995; fluvastatina, que se presenta
y describe en la Patente de Estados Unidos 5.354.772; bervastatina,
que se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos
5.082.859; que se presenta y describe en la Patente de Estados
Unidos 5.177.080; NK-L04 que se presenta y describe
en la Patente de Estados Unidos 5.011.930; dalvastatina que se
presenta y describe en la Patente de Estados Unidos 4.863.957;
glenvastatina que se presenta y describe en la Patente de Estados
Unidos 4.925.852; éster metílico del ácido
eritro-7-[5-(2,2-dimetil-butiriloximetil)-4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropilpiridin-3-il]-3,5-dihidroxi-6(E)-heptenoico
que se presenta y describe en las Patentes de Estados Unidos
5.006.530, 5.169.857, y 5.401.746; éster metílico del ácido
7,7'-[2-(dimetilamino)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpiridin-3,5-diil]bis[eritro-(E)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico
que se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos
5.145.857; sal sódica del ácido
7-[6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-6(E)-heptenoico
que se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos
5.026.708; 8-lactona del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-isopropilquinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico
que se presenta y describe en las Patentes de Estados Unidos
5.011.930, 5.102.888, y 5.185.328;
trans-(E)-6-[2-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,6-dimetil-4-(N-fenil-carbamoiloxi)-1-ciclohexenil]vinil]-4-hidroxitetrahidropiran-2-ona
que se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos
5.001.144; sal sódica del ácido
eritro-(E)-7-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4,4,6,6-tetrametil-1-ciclohexen-1-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico
que se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos
4.863.957;
(E)-trans-6-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-hidroxi-6,6-dimetil-1-ciclohexenil]vinil]-4-hidroxitetrahidropiran-2-ona
que se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos
4.900.754;
E-(3R,5S)-7-[4'-fluoro-3,3',5-trimetil(1,1')bifenil-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoato
de etilo que se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos
4.567.289: ácido
3(R),5(S)-dihidroxi-7-[4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-3-fenil-1H-pirazol-5-il]hept-6(E)-enoico
que se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos
4.613.610; y (3R,5S)-BMY-21950 que
se presenta y describe en la Patente de Estados Unidos 4.897.490
puede obtenerse usando el presente procedimiento. Todas las
patentes de Estados Unidos mencionadas anteriormente se incorporan a
este documento como referencia.
El procedimiento de la presente invención en su
primer aspecto es un procedimiento mejorado, económico, y
comercialmente factible para preparar un compuesto de Fórmula I. El
procedimiento de la presente invención, en su primer aspecto, se
resume en el Esquema 1.
Esquema
1
De esta manera, un compuesto de Fórmula II
en la que
R es alquilo,
NC-CH_{2}-,
PG-O-CH_{2}-
en la que PG es un grupo protector,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es
(H_{3}C)_{2} CH o
ciclopropilo,
en la que R^{3} es
C_{6}H_{5}, (H_{3}C)_{2}-N- o
(H_{3}C)_{2}CH- y R^{4} es hidrógeno.
H_{3}C-O-CH_{2}-,
H_{3}C-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CO_{2}
CH_{2}-, o
H_{3}C-O_{2}C-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH=CH-,
en la que R^{5}
es
\vskip1.000000\baselineskip
o
R^{6} es hidrógeno o CH_{3}.
R^{7} es hidrógeno o CH_{3},
R^{8} es hidrógeno. OH, CH_{3}, o
H_{5}C_{6}-NHCO-O-, y
R^{9} es hidrógeno o CH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
o
y
R^{1} es alquilo, o
-CH_{2}-CO_{2}R^{6} en la que R^{6} es
alquilo;
o un compuesto de Fórmula III en la que R y
R^{1} son como se han definido anteriormente se trata con
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 equivalentes moleculares
de un trialquilborano tal como, por ejemplo, trietilborano,
tripropilborano, tri n-butilborano, tri
sec-butilborano y similares o un
dialquilalcoxiborano tal como, por ejemplo, dimetilmetoxiborano,
dimetiletoxiborano, dimetil-isopropoxiborano,
dietilmetoxiborano, dietiletoxiborano, dietilisopropoxiborano,
diisopropilmetoxiborano, diisopropiletoxiborano,
dilsopropilisopropoxiborano, y similares o una mezcla de un
trialquilborano y un dialquilalcoxiborano como se ha descrito
anteriormente, seguido de la reducción estereoselectiva con
aproximadamente 1 equivalente molecular de un hidruro de metal
alcalino tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, borohidruro de
cinc, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, y
similares; en un disolvente tal como un hidrocarburo, por ejemplo
hexano, tolueno, ciclohexano y similares; un alcanol, por ejemplo
metanol, etanol, isopropanol y similares: o un éter, por ejemplo
éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, triglima (dimetil éter de
trietilenglicol) y similares, o mezclas de los mismos a una
temperatura de aproximadamente -110ºC a aproximadamente -50ºC dando
después de la concentración por destilación un compuesto de Fórmula
I. El compuesto de Fórmula II o III adicional se trata
posteriormente con el destilado obtenido por destilación al vacío
del primer ensayo seguido de reducción estereoselectiva realizada
como se ha descrito anteriormente dando un segundo lote de un
compuesto de Fórmula I. De esta manera, las cantidades recuperadas
de las especies de alquilborano pueden usarse para convertir
cantidades adicionales de un compuesto de Fórmula II o III a un
compuesto de Fórmula I. Este procedimiento de utilización de
especies de alquilborano recuperadas puede repetirse como se desee
para obtener cantidades adicionales de un compuesto de Fórmula
I.
Preferiblemente, la reacción se realiza con
aproximadamente 1,2 a 0,8 equivalentes moleculares de trietilborano
o dietil-metoxiborano o una mezcla de un
trialquilborano y un dialquilalcoxiborano como se ha descrito
anteriormente en un disolvente, preferiblemente una mezcla de
tetrahidrofurano y metanol, a una proporción de aproximadamente 8
volúmenes de tetrahidrofurano a un volumen de metanol. Esto va
seguido de la adición de aproximadamente un equivalente molecular
de borohidruro sódico a de aproximadamente -110ºC a aproximadamente
-50ºC, preferiblemente a -80ºC, seguido de agitación durante
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. En estas
condiciones preferidas, se produce más del 90% de un compuesto de
Fórmula I en la conformación estereoquímica deseada.
Preferiblemente, el presente procedimiento se
usa para preparar
[R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
que se usa como intermedio para preparar atorvastatina. Los
compuestos de Fórmula II o III son conocidos o pueden prepararse
por procedimientos conocidos en la técnica.
El procedimiento de la presente invención, en su
segundo aspecto, es un procedimiento mejorado, económico, y
comercialmente factible para preparar un compuesto de Fórmula I como
se ha resumido anteriormente en el Es-
quema 1.
quema 1.
En este aspecto de la invención, los
solicitantes han descubierto que una combinación de un
trialquilborano y un dialquilalcoxiborano sorprendente e
inesperadamente es sinérgica dando de forma selectiva el
cis-1,3-diol deseado sobre el
trans-1,3-diol no deseado comparado
con el uso de un trialquilborano o un dialquilalcoxiborano solo. La
combinación sinérgica comprende aproximadamente del 1% al 99% en
peso de un trialquilborano y aproximadamente del 99% al 1% en peso
de un dialquilalcoxiborano; preferiblemente, una combinación de
aproximadamente el 90% en peso de un trialquilborano y el 10% en
peso de un dialquilalcoxiborano. Esta combinación sinérgica es de
particular ventaja ya que no requiere un tiempo de agitación de la
especie de alquilborano con la hidroxicetona a temperatura ambiente
antes de la reducción. Las condiciones y disolventes para realizar
la reacción con una combinación sinérgica de un trialquilborano y
un dialquilborano son como se han descrito anteriormente.
De esta manera, por ejemplo, en la preparación
de [R-(R*,R*)] 1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
cuando no se usa pre-agitación, el trietilborano da
una mezcla 5 a 10:1 (cis:trans). Cuando se usa dietilmetoxiborano
en lugar de trietilborano, se obtiene una mezcla 5 a 10:1
(cis:trans). Cuando se usa una combinación del 10% en peso de
dietilmetoxiborano y el 90% en peso de trietilborano, típicamente se
obtiene una mezcla mayor del 30:1 (cis:trans). Este efecto
sinérgico de combinar un dialquilalcoxiborano y un trialquilborano
no podría haberse predicho basándose en el uso de cualquier
reactivo solo o por la bibliografía precedente.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos para
mostrar los presentes procedimientos y para mostrar la utilidad en
la preparación de (4R-Cis)
1,1-dimetiletil-6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
que es un intermedio preparado a partir de un
1,3-diol del presente procedimiento que puede
convertirse en atorvastatina sal cálcica del ácido
([R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(2:1)) (Forma cristalina I) que es útil como agente hipolipidémico
e hipocolesterolémico.
Ejemplo
1
Etapa
(1)
A un recipiente que contiene 265 kg de
n-butillitio al 16,8% se le añade una mezcla de 80
kg de diisopropilamina en 80 l de tetrahidrofurano manteniendo la
temperatura a menos de 20ºC. La solución se enfría a -55ºC, y se
añaden 85 kg de acetato de terc-butilo manteniendo
la temperatura a -50º \pm 5ºC. Después se añade una solución de
25 kg de éster etílico del ácido R
4-ciano-3-hidroxibutanoico
en 55 l de tetrahidrofurano, y se deja que la temperatura se
caliente a -20ºC durante al menos 20 minutos. La solución se
interrumpe después transfiriéndola a ácido clorhídrico acuoso. La
fase orgánica se separa y la fase acuosa se
re-extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se concentran por destilación al vacío dando 5R
1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto.
Etapa
(2)
Procedimiento
A
Etapa
(a)
Se disuelve 5R 1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto (aproximadamente 150 moles) de la Etapa (1) en 325 l de
tetrahidrofurano que contiene aproximadamente 20 kg de
trietilborano, se agita durante aproximadamente 2 horas a
temperatura ambiente, se enfría a -75ºC \pm 20ºC y se diluye con
25 l de metanol y 8 kg de ácido acético. Se añade borohidruro
sódico (8 kg) como una solución en metanol y se añade lentamente
hidróxido sódico acuoso. Después de la adición, la mezcla de
reacción se calienta a 0ºC \pm 25ºC. La mezcla de reacción se
interrumpe opcionalmente por la adición de 3 kg de ácido acético y
10 l de metanol y se concentró por destilación al vacío, ahorrando
el destilado. El residuo se disuelve en metanol y ácido acético, se
diluye opcionalmente con agua, y se concentra por destilación al
vacío, manteniendo este destilado separado del primero. El residuo
se disuelve en metanol y se concentra por destilación al vacío. El
residuo se disuelve en una mezcla de agua y acetato de etilo, y se
separa la fase acuosa. La fase orgánica se concentra por destilación
al vacío. El residuo se disuelve en metanol y ácido acético y se
concentra por destilación al vacío. El residuo se disuelve en
acetato de etilo y se concentra por destilación al vacío dando
[R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto.
Esta proporción cis:trans era de aproximadamente
30:1 como se midió después de la conversión a (4R cis y trans)
1,1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento en la
Etapa 3.
Etapa
(b)
Se disuelve 5R 1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto (aproximadamente 150 moles) de la Etapa (1) en el primer
destilado de la Etapa (a) junto con 50 l de tetrahidrofurano, se
enfría a -75ºC \pm 20ºC, y se diluye opcionalmente con 25 l de
metanol, y 10 kg de ácido acético. Se añade lentamente borohidruro
sódico (8 kg) como una solución en metanol e hidróxido sódico
acuoso. Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta a
0ºC \pm 25ºC. La mezcla de reacción se inactiva por la adición de
10 kg de ácido acético y 20 l de metanol y se concentra por
destilación al vacío. El residuo se disuelve en metanol y ácido
acético, se diluye opcionalmente con agua, y se concentra por
destilación al vacío. El residuo se disuelve en metanol y se
concentra por destilación al vacío. El residuo se disuelve en una
mezcla de agua y acetato de etilo, y se separa la fase acuosa. La
fase orgánica se concentra por destilación al vacío. El residuo se
disuelve en metanol y ácido acético y se concentra por destilación
al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se concentra
por destilación al vacío dando
[R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto.
La proporción cis:trans era de aproximadamente
40:1 según se midió después de la conversión a (4R cis y trans)
1,1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento en la
Etapa 3.
Procedimiento
B
Etapa
(a)
Se disuelve 5R1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto (aproximadamente 130 mmol) de la Etapa (1) en 100 ml de
trietilborano 1 M en THF y 65 ml de tetrahidrofurano, se agita
durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente, después se
enfría a -75ºC \pm 20ºC y se diluye con 25 ml de metanol. Se añade
lentamente borohidruro sódico (6 g) como una solución en triglima
(75 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta a
de 20ºC a 25ºC. La mezcla de reacción se inactiva por la adición de
20 ml de metanol y 8 g de ácido acético y se concentra por
destilación al vacío - ahorrando el destilado. El residuo se diluye
con 100 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo, se agita, y se
separan las fases. La fase orgánica se concentra por destilación al
vacío - manteniendo este destilado separado del primero. El residuo
se disuelve en 200 ml de metanol y 10 ml de ácido acético y se
concentra por destilación al vacío. El residuo se disuelve en 200
ml de metanol y se concentra por destilación al vacío. El residuo se
disuelve en 200 ml de metanol y se concentra por destilación al
vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se concentra por
destilación al vacío dando como resultado
[R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto.
La proporción cis:trans era de aproximadamente
20:1 según se midió después de la conversión a (4R cis y trans)
1,1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento en la
Etapa 3.
Etapa
(b)
Se disuelve 5R1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto (aproximadamente 130 mmol) de la Etapa (1) en el primer
destilado de la Etapa (a) anterior se mezcla y se enfría a -75ºC
\pm 20ºC. Se añade lentamente borohidruro sódico (6 g) como una
solución en 75 ml de triglima. Después de la adición, la mezcla de
reacción se calienta a 25ºC. La mezcla de reacción se inactiva por
la adición de 8 g de ácido acético (y opcionalmente 20 ml de
metanol) y se concentra por destilación al vacío - ahorrando el
destilado. El residuo se disuelve en una mezcla de agua (100 ml) y
acetato de etilo (200 ml), se separan las fases, y la fase orgánica
se concentra por destilación al vacío. El residuo se disuelve con
200 ml de metanol y 10 ml de ácido acético y se concentra por
destilación al vacío. El residuo se disuelve con 200 ml de metanol y
se concentra por destilación al vacío. El residuo se disuelve con
200 ml de metanol y se concentra por destilación al vacío. El
residuo se disuelve en acetato de etilo y se concentra por
destilación al vacío dando como resultado [R-(R*,
R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto.
La proporción cis:trans era de aproximadamente
30:1 según se midió después de la conversión a (4R cis y trans) 1,
1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento en la
Etapa 3.
Etapa
(c)
Siguiendo el procedimiento de la Etapa (b)
anterior, se hace reaccionar
5R-1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto (aproximadamente 130 mmol) de la Etapa (1) con el
trietilborano recuperado de la Etapa (b) dando [R-(R*,
R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto.
La proporción cis:trans era de aproximadamente
30:1 según se midió después de la conversión a (4R cis y trans)
1,1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento en la
Etapa 3.
Procedimiento
C
Etapa
(a)
Se disuelve 5R 1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto (aproximadamente 150 mmol) añadiendo 22 ml de
dietilmetoxiborano y 200 ml de tetrahidrofurano. La solución se
agita durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente,
después se enfría a de -70ºC a -75ºC, y se diluye adicionalmente con
25 ml de metanol. Se añade lentamente borohidruro sódico (6 g) como
una solución en triglima (75 ml) a entre -65ºC y -75ºC. Después de
la adición, la mezcla de reacción se calienta a de 15ºC a 25ºC, se
inactiva por la adición de ácido acético y se concentra por
destilación al vacío - manteniendo este destilado. El residuo se
diluye con metanol y se concentra por destilación al vacío -
manteniendo este destilado y todos los posteriores separados del
primero. El residuo se disuelve en una mezcla de agua y acetato de
etilo, se separan las fases, y la fase orgánica se concentra por
destilación al vacío. El residuo se disuelve en metanol y ácido
acético y se concentra por destilación al vacío. El residuo se
disuelve en acetato de etilo y se concentra por destilación al vacío
dando como resultado
[R(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto.
La proporción cis:trans era de aproximadamente
35: 1 según se midió después de la conversión a (4R cis y trans)
1,1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento en Etapa
3.
Etapa
(b)
Se disuelve 5R 1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto (aproximadamente 150 mmol) en el primer destilado de la
mezcla anterior, se dejó agitar a temperatura ambiente durante
aproximadamente 2 horas, y se enfrió a
aproximadamente-70ºC. Se añade lentamente
borohidruro sódico (6 g) como una solución en 75 ml de triglima a
entre -65ºC y -75ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se
calienta a de 15ºC a 25ºC, se inactivó por la adición de ácido
acético y se concentra por destilación al vacío. El residuo se
diluye con metanol y se concentra por destilación al vacío. El
residuo se disuelve en una mezcla de agua y acetato de etilo, se
separan las fases, y la fase orgánica se concentra por destilación
al vacío. El residuo se disuelve con metanol y ácido acético y se
concentra por destilación al vacío. El residuo se disuelve en
acetato de etilo y se concentra por destilación al vacío dando como
resultado
[R(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto.
La proporción cis:trans era de aproximadamente
25 I según se midió después de la conversión a (4R cis y trans)
1,1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento en la
Etapa 3.
Procedimiento
D
Etapa
(a)
Se disuelve 5R 1,1-Dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
bruto (aproximadamente 150 mmol) en 170 ml de tetrahidrofurano. La
solución se enfría a de -70ºC a 75ºC y se diluye adicionalmente con
115 ml de trietilborano al 14% en tetrahidrofurano, 4 ml de
dietilmetoxiborano, 45 ml de metanol, y 8 ml de ácido acético. Se
añade lentamente borohidruro sódico (7 g) como una solución en
metanol (65 ml) que contenía hidróxido sódico acuoso al 50% (3,2 g)
a entre -70ºC y -75ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción
se calienta a de 15ºC a 25ºC, se inactiva por la adición de ácido
acético, y se concentra por destilación al vacío - manteniendo el
destilado. El residuo se diluye con metanol y se concentra por
destilación al vacío - manteniendo este destilado y todos los
posteriores separados del primero. El residuo se disuelve en una
mezcla de agua y acetato de etilo, se separan las fases, y la fase
orgánica se concentra por destilación al vacío. El residuo se
disuelve en metanol y ácido acético y se concentra por destilación
al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se concentra
por destilación al vacío dando como resultado
[R-(R*,R*)-1,1 -dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto.
La proporción cis:trans era de >50:1 según se
midió después de la conversión a (4R cis y trans)
1,1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento en
la
Etapa 3.
Etapa 3.
Etapa
(b)
Siguiendo el procedimiento de la Etapa (2)(b)
como se ha descrito en el Procedimiento A da
[R-(R*,R*)-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato.
Etapa
(3)
Se diluye
[R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
bruto (aproximadamente 150 moles) de la Etapa (2) con 100 kg de
2,2-dimetoxipropano y se acidifica con
aproximadamente 1 l de ácido metanosulfónico. La reacción se
interrumpe por la adición de solución acuosa de bicarbonato sódico y
se concentra por destilación al vacío. El residuo se diluye con 150
l de hexano, y se separan las fases. La fase orgánica se lava con
solución acuosa de bicarbonato sódico y se enfría a 0ºC \pm 10ºC
para que cristalice. El producto se recoge por filtración y se lava
con hexano frío, después se seca dando 28,5 kg de (4R cis)
1,1-dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato.
\newpage
Ejemplo
2
Etapa
(1)
(4R-cis)
1,1-Dimetiletil
6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
(Ejemplo 1) se convierte en el compuesto del título usando la
metodología descrita en la columna 49, líneas 16-43
de la Patente de Estados Unidos 5.003.080.
Etapa
(2)
(4R-cis)-1,1-Dimetiletil
6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
se convierte en el compuesto del título usando la metodología
descrita en la columna 49, líneas 43-60 de la
Patente de Estados Unidos 5.003.080.
Etapa
(3)
(4R-cis)-1,1-Dimetil
6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
se convierte en el compuesto del título usando la metodología
descrita en la columna 50, líneas 4-30 de la Patente
de Estados Unidos 5.003.080.
Etapa
(4)
(2R-trans)-5-(4-Fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-
pirrol-3-carboxamida se convierte en el compuesto del título usando la metodología descrita en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente 08/945.812 (otorgada como US-B-5.969.156).
pirrol-3-carboxamida se convierte en el compuesto del título usando la metodología descrita en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente 08/945.812 (otorgada como US-B-5.969.156).
Claims (25)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula I
en la
que
R es alquilo,
NC-CH_{2}-,
PG-O-CH_{2}-
en la que PG es un grupo protector,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es
(H_{3}C)_{2} CH- o
ciclopropilo.
en la que R^{3} es
C_{6}H_{5}, (H_{3}C)_{2}-N- o
(H_{3}C)_{2}CH-
y
R^{4} es hidrógeno,
H_{3}C-O-CH_{2}-,
H_{3}C-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CO_{2}CH_{2}-,
o
H_{3}C-O_{2}C-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH=CH-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
R^{6} es hidrógeno o CH_{3},
R^{7} es hidrógeno o CH_{3},
R^{8} es hidrógeno, OH, CH_{3}, o
H_{5}C_{6}-NHCO-O-, y
R^{9} es hidrógeno o CH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
o
y
R^{1} es alquilo, o
-CH_{2}-CO_{2}R^{6} en la que R^{6} es
alquilo;
que comprende:
\newpage
Etapa (a) tratar un compuesto de Fórmula II
o un compuesto de Fórmula
III
en la que R y R^{1} son como se
han definido anteriormente con un trialquilborano o
dialquilalcoxiborano o una mezcla de un trialquilborano y un
dialquilalcoxiborano en un
disolvente;
Etapa (b) añadir un hidruro de metal alcalino de
aproximadamente -110ºC a aproximadamente -50ºC;
Etapa (c) concentrar la reacción por destilación
dando un compuesto de Fórmula I y un destilado que contiene
especies de alquilborano; y
Etapa (d) tratar el compuesto de Fórmula II o
III adicional con el destilado de la Etapa (c) que contiene
especies de alquilborano recuperadas, y repetir las Etapas (b) y (c)
según se desee dando compuesto de Fórmula I adicional.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el trialquilborano en la Etapa (a) es
trietilborano.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el dialquilalcoxiborano en la Etapa (a)
es dietilmetoxiborano.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el disolvente en la Etapa (a) se
selecciona entre el grupo constituido por: tetrahidrofurano:
metanol: y una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que la destilación en la Etapa (c) es una
destilación al vacío.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el PG es bencilo.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el hidruro de metal alcalino es
borohidruro sódico.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de
[R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación del compuesto de Fórmula
Ia
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} es
alquilo.
\newpage
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula I
en la
que
R es alquilo, NC-CH_{2}-,
PG-O-CH_{2}- en la que PG es un
grupo protector
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es
(H_{3}C)_{2} CH- o
ciclopropilo,
en la que R^{3} es
C_{6}H_{5}, (H_{3}C)_{2}-N- o
(H_{3}C)_{2}CH-
y
R^{4} es hidrógeno,
H_{3}C-O-CH_{2}-,
H_{3}C-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CO_{2}CH_{2}-,
o
H_{3}C-O_{2}C-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH=CH-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}
es
\vskip1.000000\baselineskip
o
R^{6} es hidrógeno o CH_{3},
R^{7} es hidrógeno o CH_{3},
R^{8} es hidrógeno, OH, CH_{3}, o
H_{5}C_{6}-NHCO-O-, y
R^{9} es hidrógeno o CH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
o
y
R^{1} es alquilo, o
-CH_{2}-CO_{2}R^{6} en la que R^{6} es
alquilo;
que comprende:
Etapa (a) tratar un compuesto de Fórmula II
o un compuesto de Fórmula
III
en las que R y R^{1} son como se
han definido anteriormente con una combinación sinérgica de un
trialquilborano y un dialquilalcoxiborano en un disolvente; y Etapa
(b) añadir un hidruro de metal alcalino de aproximadamente -110ºC a
aproximadamente -50ºC dando un compuesto de Fórmula
I.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que el trialquilborano en la Etapa (a) es
trietilborano.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que el dialquilalcoxiborano en la Etapa (a)
es dietilmetoxiborano.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que el disolvente de la Etapa (a) se
selecciona entre el grupo constituido por:
tetrahidrofurano:metanol; y una mezcla de tetrahidrofurano y
metanol.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que el PG es bencilo.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que el hidruro de metal alcalino es
borohidruro sódico.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 para la preparación de
[R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletil
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato.
17. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 para la preparación del compuesto de Fórmula
Ia
en la que R^{6} es
alquilo.
18. Una combinación sinérgica que comprende un
trialquilborano y un dialquilalcoxiborano.
19. Una combinación sinérgica que comprende
aproximadamente del 1% al 99% en peso de un trialquilborano y
aproximadamente del 99% al 1% en peso de un
dialquilalcoxiborano.
20. Una combinación sinérgica que comprende
aproximadamente el 90% en peso de un trialquilborano y
aproximadamente el 10% en peso de un dialquilalcoxiborano.
21. Una combinación sinérgica que comprende
trietilborano y dietilmetoxiborano.
22. Un procedimiento de uso de una combinación
sinérgica que comprende un trialquilborano y un dialquilalcoxiborano
para reducir selectivamente una beta-hidroxi cetona
a un cis-1,3-diol.
23. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22 que comprende de aproximadamente el 1% al 99% en
peso de un trialquilborano y de aproximadamente el 99% al 1% en peso
de un dialquilalcoxiborano.
24. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22 que comprende aproximadamente el 90% en peso de
un trialquilborano y aproximadamente el 10% en peso de un
dialquilalcoxiborano.
25. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22 que comprende trietilborano y
dietilmetoxiborano.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
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| CA2672554C (en) | 2004-07-20 | 2012-01-03 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
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| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| US20090221852A1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Preparation of an Atorvastatin Intermediate |
| DE602005014686D1 (de) * | 2005-09-09 | 2009-07-09 | Pfizer Science & Tech Ltd | Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| CN101528917B (zh) | 2006-10-02 | 2015-07-29 | 科德克希思公司 | 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法 |
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| WO2009137691A2 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | The Scripps Research Institute | 1,3-diol synthesis via controlled, radical-mediated c-h functionalization |
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| US5001144A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
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| US5218138A (en) * | 1992-09-02 | 1993-06-08 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective reduction of 3-hydroxyket-1-ones to 1,3-syn-dihydroxylated compounds |
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