SK281110B6 - Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]- -pyran-2-ónu - Google Patents

Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]- -pyran-2-ónu Download PDF

Info

Publication number
SK281110B6
SK281110B6 SK1339-99A SK133999A SK281110B6 SK 281110 B6 SK281110 B6 SK 281110B6 SK 133999 A SK133999 A SK 133999A SK 281110 B6 SK281110 B6 SK 281110B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
acid
solution
dihydroxy
Prior art date
Application number
SK1339-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Eugene Butler
Tung Van Le
Thomas Norman Nanninga
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK281110B6 publication Critical patent/SK281110B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)-alkyl]pyran-2-ónu vzorca (I-1) a dyhydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca (I-1) otvorením laktónového kruhu a jej farmaceuticky vhodných solí. Zlúčeniny vzorca (I-1) sú užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]-pyran-2-ónu a najmä (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y 1 )etyl] -1 H-pyrol-3-karboxamidu a ďalej dihydroxykyseliny odvodenej od tejto zlúčeniny otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodných solí. Tieto látky sú užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.
Doterajší stav techniky
V US patente č. 4 647 576 sa opisujú určité trans-6-[2(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]pyran-2-óny a v US patente č. 4 681 893 sa opisujú určité trans-6-[2-(3- alebo 4-karboxamido-substituovaný pyrol-1 -y 1)alkyl]-4-hydroxypyran-2-óny.
Zlúčeniny uvedené v citovaných US patentoch sú užitočné ako inhibítory enzýmu, 3-hydroxy-3-metylgIutarylkoenzým-A-rcduktázy (HMG-CoA-reduktázy), a sú preto užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá. Osobitne cennými hypolipidemickými a a hypocholesterolemickými činidlami sú trans-(±)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yletyl]lH-pyrol-3-karboxamid a (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yletyl]-1 H-pyrol-3-karboxamid. Uvedené zlúčeniny sa pripravujú lineárnou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie etylacetoacetátu k aldehydu a redukciu hydroxyketónu vzniknutého pri prvej reakcii. Táto redukcia sa uskutočňuje pôsobením tetrahydridoboritanu sodného a trialkylboránu. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomérnom nadbytku, ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ťažká manipulácia. Nevýhodou je aj to, že sa nezískavajú enantioméme čisté produkty. Látky vyrobené týmto postupom je možné deliť na enantioméme čisté produkty, ale tento postup je veľmi nákladný, zdĺhavý a má za následok stratu viac ako 50 % východiskovej látky.
Uvedené zlúčeniny sa pripravujú aj lineárnou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie dianiónu (S)-l,l,2-trifenylatándiol-2-acetátu k aldehydu. Pri tejto reakcii vzniká hydroxyketón, ktorý sa v nasledujúcej reakcii redukuje tetrahydridoboritanom sodným a trialkylboránom. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomérnom nadbytku a pomerne dobrom enantiomémom nadbytku (85 : 15), ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ťažká manipulácia. S ohľadom na to, že pri reakcii sa enantioméry získavajú v pomere 85 : 15, je na izoláciu požadovaného enantioméru nutné zaradiť aj rozsiahle chromatografické čistenie, pretože pri kryštalizácii kryštalizuje racemický produkt a požadovaný izomér zostáva v olejovitých materských lúhoch. Obidva tieto lineárne postupy sa publikovali v práci Roth et al., J. Med. Chem. 1991; 34:356 až 366.
Uvedené zlúčeniny je možné získať aj výhodnejšou konvergentnou cestou, ktorá sa uvádza v US patentoch č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 a ďalej v publikácii Baumann K. L., Butler D. E., Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992, 33:2283 až 2284.
Jeden z kľúčových medziproduktov opísaných v US patente č. 5 097 045 sa môže vyrábať aj pomocou novej chémie opísanej v novom patente č. 5 155 251 a v publikácii Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992; 33:2279 až 2282.
Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť zlepšený spôsob výroby opísaných zlúčenín použitím nového typu syntézy a nových medziproduktov taktiež syntetizovaných novými chemickými postupmi.
Všetky uvedené citácie sú tu uvedené ako náhrada za ich prenesenie do celého opisu tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ónu vzorca (I-1)
a dihydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca (1-1) otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodných solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina vzorca (IVa)
nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) r11 -R12
kde
R8 a R9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo
R8 a R9 dohromady predstavujú skupinu vzorca
-(CH2)4-,
-(CH2)5-,
-(CH(R1o)-CH2)3-,
- (CH(Rio)-CH2)4-,
- (CH(RIO)-(CH2)2-CH(R1()))-,
- (CH(Rl0)-(CH2)3-CH(R10))-,
- ch2-ch2-o-ch2-ch2-,
- CH(R'°)-CH2-O-CH2-CH2- a
- CH(R'°)-CH2-O-CH2-CH(R'tl))-, kde
R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom R8 a R9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu; a
R11 a R12 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca
- (CH2)n-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5; za prítomnosti katalyzátora všeobecného vzorca
R13CO2H, kde
R13 predstavuje metylskupinu, trifluórmetylskupinu, chlórmetylskupinu, 2-chlóretylskupinu, 2-fenyletylskupinu, benzylskupinu, karboxymetylskupinu, 2-karboxyetylskupinu, fenylskupinu, p-chlórfenylskupinu, p-tolylskupinu, m-tolylskupinu alebo terc-butylskupinu, alebo hydrochloridu trietylamínu, v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa)
(Illa),
b) zlúčenina všeobecného vzorca (Hla) sa nechá reagovať v rozpúšťadle s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha)
(II) , kde R8 a R9 majú uvedený význam;
c) uskutoční sa
i) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou a iii) rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle až na teplotu spätného toku za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny vzorca (1-1); a
d) prípadne sa výsledná zlúčenina vzorca (1-1) hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny vzorca (1-1) otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú soľ a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná soľ premení na dihydroxykyselinu a táto dihydroxykyselina sa prípadne ďalej premení na zlúčeninu vzorca (1-1) rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle až na teplotu spätného toku.
Nasleduje podrobnejší opis tohto vynálezu.
Pod označením „alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka“ sa rozumie napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl (1,1-dimetyletyl), n-pentyl, tercamyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl a pod.
Pod označením „benzylskupina“ sa rozumie fenylmetylskupina.
Osobitne výhodnými zlúčeninami, ktoré možno pripraviť spôsobom podľa vynálezu, sú (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamid a dihydroxykyselina odvodená od tejto zlúčeniny otvorením laktónového kruhu ajej farmaceutický vhodné soli.
Zlúčenina vzorca (1-1) je užitočným inhibítorom enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým-A-reduktázy (HMG-CoA-reduktázy), a je preto užitočná ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Ako už bolo uvedené, predmetom tohto vynálezu je nový ekonomický a priemyselne využiteľný spôsob výroby inhibítorov HMG-CoA-reduktázy, a to zlúčenín vzorca (I-1) a (la-1). Tento spôsob je znázornený v nasledovnej schéme.
Schéma
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IVa) v inertnom rozpúšťadfasalebo v zmesi takých rozpúšťadiel, ako napríklad v tetrahydrôfuráne, heptáne, toluéne a pod., približne pri teplote-spätného toku rozpúšťadla a za prítomnosti katalyzátora všeobecného vzorca R13CO2H, kde R13 má uvedený význam,alebo hydrochloridu trietylamínu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa), kde R8, R9, R11 a R12 majú uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v zmesvheptánu, tetrahydrofuránu a toluénu za prítomnosti kyseliny pivalovej, približne pri teplote spätného toku použitejčŕozpúšťadlovej zmesi.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Illa) sa premeňvna zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha) tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (Illa), hydroxy-chránený pyrolamid, pôsobí kyselinou, ako je napríklad vodná kyselina chlorovodíková a pod., v inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, metanole a pod., za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha), kde R8 a R9 a M majú uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v metanole za prítomnosti l,0N roztoku kyseliny chlorovodíkovej.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Ila), beta, gama-dihydroxypyrolheptánamid, sa hydrolyzuje pôsobením zásady, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, alebo hydroxid kovu alkalických zemín, v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol a pod. Po premytí inertným rozpúšťadlom, ako je napríklad toluén, terc-butylmetyléter a pod., sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Ib-1), kde Ma predstavuje lítium, sodík, draslík, vápnik, bárium, stroncium a pod. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v metanole s použitím 2,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa uskutoční premytie terc-butylmetyléterom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Ib-1), kde Ma predstavuje sodík, sa prípadne môže premeniť na hemivápenatú soľ pôsobením vodného roztoku octanu vápenatého.
Na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib-1) sa môže pôsobiť kyselinou, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, a potom sa môže uskutočniť extrakcia do inertného
SK 281110 Β6 rozpúšťadla, napríklad terc-butylmetyléteru, dietyléteru, hexánu, toluénu a pod., a tak sa získa zlúčenina vzorca (Ia-1). Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje použitím vodnej 2N kyseliny chlorovodíkovej a pri nasledujúcej extrakcii sa používa terc-butylmetyléter.
Zlúčenina vzorca (la-1) sa rozpustí a/alebo zohrieva v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén a pod., prípadne za súčasného odstraňovania vody, za vzniku zlúčeniny vzorca (Ia-1). Prednostne sa pri tejto reakcii zlúčenina vzorca (Ia-1) rozpustí a/alebo zohrieva v toluéne približne pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla za azeotropického odstraňovania vody.
Dihydroxykyselinu s otvoreným kruhom vzorca (Ia-1) možno vyrábať z laktónovej zlúčeniny vzorca (1-1) konvenčnými hydrolytickými postupmi, ako napríklad použitím hydroxidu sodného v metanole, hydroxidu sodného v zmesi tetrahydrofuránu a vody a pod.
V dihydroxykyselinovej forme s otvoreným kruhom reaguje zlúčenina podľa vynálezu tak, že vytvára soli s farmaceutický vhodnými kovovými alebo amínovými katiónmi odvodenými od organických a anorganických zásad. Pod označením „farmaceutický vhodná soľ kovu“ sa rozumejú soli vytvorené so sodnými, draselnými, vápenatými, horečnatými, hlinitými, zinočnatými iónmi a iónmi železa. Pod označením „farmaceutický vhodné amínové soli“ sa rozumejú soli s amoniakom a organickými dusíkatými zásadami, ktoré sú dostatočne silné, aby vytvorili soli s karboxylovými kyselinami. Zásady, ktoré sú užitočné na tvorbu farmaceutický vhodných netoxických adičných solí so zásadami zlúčenín podľa vynálezu, tvoria triedu, ktorej vymedzenie je odborníkom v tomto odbore jasné.
Zlúčeninu podľa vynálezu vo forme voľnej dihydroxykyseliny možno regenerovať zo soľnej formy tak, že sa soľ privedie do styku so zriedeným vodným roztokom kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej.
Zlúčeninu podľa vynálezu vo forme laktónovej zlúčeniny je možné regenerovať tak, že sa zlúčenina podľa vynálezu vo forme voľnej dihydroxykyseliny rozpustí v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, benzén, etylacetát a pod., pri teplote asi od 0 °C približne do teploty varu použitého rozpúšťadla, zvyčajne, ale nie nutne za súčasného odstraňovania vznikajúcej vody. Zvyčajne, ale nie nutne, sa pritom používajú silno kyslé katalyzátory, ako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková a pod.
Adičné soli so zásadami sa môžu odlišovať od voľnej kyselinovej formy zlúčeniny podľa tohto vynálezu v takých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť a teplota topenia, ale inak sa na účely tohto vynálezu považujú za ekvivalentné forme v podobe voľnej kyseliny.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať v solvatovanej alebo nesolvatovanej forme a na účely tohto vynálezu sú všetky tieto formy považované za ekvivalentné.
Opísaná zlúčenina vzorca (1-1) obsahuje dve asymetrické uhlíkové centrá, jedno v 4-hydroxy polohe pyran-2-ónového kruhu a druhé v 6-polohe pyran-2-ónového kruhu, kde je pripojená alkylpyrolová skupina. Táto asymetria sa prejavuje existenciou štyroch možných izomérov, z ktorých dva sú 4R,6S a 4S,6R-izoméry a zvyšné dva sú 4R,6R a 4S,6S-izoméry. Prednostným izomérom zlúčeniny vzorca (1-1) je izomér 4R, 6R.
Vynález je bližšie objasnený v nasledovných príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady, ktoré ilustrujú prednostné alternatívy výroby zlúčenín podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R’l',R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] 1 H-pyrol-l-heptáno vej
Stupeň 1: Príprava (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexánamidu
K roztoku N,N-difenylacetamidu (211 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuráne (1 liter), ochladenému na -10 °C, sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,5 litra, 2M), pričom sa teplota zmesi udržiava na -10 až -5 °C. Zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 až 20 °C. K takto pripravenému aniónu sa pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (40 g, 0,25 mol) ako roztok v 200 ml tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -5 až -20 °C a pridá sa k 2,2 N vodnej kyseline chlorovodíkovej (1 liter). Vodnä fáza sa extrahuje 500 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexánamid, ktorý sa neizoluje. Malá vzorka sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesí hexánu a etylacetátu v pomere 60 : 4 ako mobilnej fázy. Získa sa olej. Spektroskopia na základe protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie ('H NMR): (acetón-d6) δ 2,02 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 10H).
Molekulová hmotnosť: 322 Plynová chromatografia/hmotnostná spektroskopia (GC/MS): 322, 169, 154, 141, 128, 115, 77,65, 51, 39, 32.
Stupeň 2: Príprava [R-(R*,R*]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N.N-difenylhexánamidu
Surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexánamid, asi 0,2 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (105 mí). Reakčná zmes sa ochladí na -78 “C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (40 ml) a destiláciou za zníženého tlaku sa skoncentruje na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (400 ml), roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, zvyšok sa znova rozpustí v metanole (300 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na žltý olej. Olej sa vyberie do etylacetátu (300 ml), premyje deionizovanou vodou (500 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, čím sa získa [R-(R*,R*)]-6kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. Malá vzorka tohto oleja sa prečisti rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 60 : 40 ako mobilnej fázy.
'H NMR: (CDClj): δ 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m,
2H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,8 (s, 1H),
7,1-7,5 (m, 10H).
Molekulová hmotnosť: 324
GC/MS m/e: 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158,
130, 112.
Stupeň 3: Príprava (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidu
Surový [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexánamid, asi 0,18 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (160 ml, 1,5 mol) a acetóne (300 ml). K roztoku sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (800 ml) a etylacetátu (500 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 62,5 g (4R-cis)-6(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamídu vo forme špinavobielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 98 až 100 °C (nekorigované).
’H NMR: (CDClj): δ 1,37b (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,82 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 16 Hz), 2,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 16, 6 Hz), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 4,4 4,6 (m, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 10H) Molekulová hmotnosť: 364
GC/MS m/e: 364, 349, 307, 289, 196, 169, 154, 138, 93, 77,59,43.
Stupeň 4: Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidu
Roztok (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidu (10,0 g, 0,027 mol) v metanole (150 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (2,25 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovať s plynným vodíkom pri teplote 30 °C. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,5 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
’H NMR: (CDClj): δ 1,23 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 7,37 (s, 10H)
Stupeň 5: Príprava (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoetyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-yl]etyl]-5(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrol-3-karboxamidu
Trojhrdlová banka s objemom 500 ml sa prepláchne dusíkom a naplní 4-fluór-a-(2-metyl-l-oxopropyl)-gama-οχο-Ν,β-difenyl-benzénbutánamidom (Baumann, supra) (13,6 g, 0,032 mol), (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidom (10,0 g, 0,027 mol), heptánom (100 ml), kyselinou pivalovou (3 g), tetrahydrofiiránom (50 ml) a toluénom (60 ml). Zmes sa zohrieva 48 hodín pri spätnom toku, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi toluénom (300 ml). Roztok sa premyje 0,5N vodným roztokom hydroxidu sodného (150 ml) a potom 0,5 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (250 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na penu. Získaný produkt, (4R-cis)-l-[2-[6-[2(difenylamino)-2-oxoetyl]2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-yl]ctyl]-5-(4-fluórfenyl)-2-(lmetyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrol-3-karboxamid, sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšom stupni. Infračervená spektroskopia s Fourierovou transformáciou (FTIR) (KBr): 3450, 2860, 1650,1620 cm’1 ’HNMR: (DMSO): δ 1,27, (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29, (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 7,0 -7,4 (m, 24H).
Stupeň 6: Príprava [R-(R*,R*)]-5-(4-fluórfenyl)-p,6-dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)-N, N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-1 -heptánamidu (4R-cis)-1 -[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoetyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-yl]etyl]-5-(4-fluórfenyl)-2-(l -metyletyl)N,4-difenyl-lH-pyrol-3-karboxamid sa rozpustí v metanole (300 ml). K roztoku sa pridá 1,0 N kyselina chlorovodíková (100 ml) a zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Filtráciou sa izoluje biela kryštalická tuhá látka, [R(R*,R*)]-5-(4-fluórfcnyl)-p,S-dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-1 -heptánamid, s teplotou topenia 228,5 až 232,9 °C (nekorigované). FTIR (KBr): 3400 (široký), 2850,1640 cm'1 ’H NMR: (CDClj): δ 1,50 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,8 -1,95 (s, 6H), 2,0 - 2,17 (m, 8H), 3,70 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 24H), 11,16 (s, 2H).
Stupeň 7: Príprava sodnej soli kyseliny [R-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-3,ó-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej
Trojhrdlová banka s objemom 500 ml sa prepláchne dusíkom a naplní [R-(R*,R*)|-5-(4-fluórfenyl)-p,6-dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánamidom (4,0 g), metanolom (30 ml) a 2,0 N vodným roztokom hydroxidu sodného (60 ml). Zmes sa 4 hodiny zohrieva pri 70 °C a potom ochladí na teplotu miestnosti. Biela tuhá látka sa odfiltruje a zahodí. Filtrát sa premyje terc-butylmetyléterom. Vodná fáza sa okýsfi prídavkom 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 2 a extrahuje terc-butylmetyléterom. Organická, fáza sa oddelí, zmieša s vodou (200 ml) a metanolom (20 ml). Zmes sa prídavkom 2N vodného roztoku hydroxidu, sodného zalkalizuje na pH 12. Vodná fáza sa premý^. terc-butylmetyléterom (50 ml) a vodou (100 ml). Votjrtá' fáza obsahuje sodnú soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfeny!)-(3,8-dihydroxy-5-( 1 -metylctyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbony 1]-1 H-pyrol-1 -heptánovej. ' “j
Stupeň 8: Príprava hemivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]2-(4-fluórfenyl)-p,6-dihydroxy-5-( 1 -metyíéfj'l)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánóvej
V oddelenej 200 ml kadičke sa rozpustí octan vájjenatý (1,2 g, 7 mmol) vo vode (20 ml). Tento roztok octanu vápenatého sa pridá k roztoku sodnej soli kyseliny [R-(R*,R*)]2-(4-fluórfenyl)-(3,8-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa asi 3 hodiny chladí pri 10 °C. Biela tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje chladnou vodou a potvrdí sa ako hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,S-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonylj-1 H-pyrol-1-heptánovej pomocou provnania retenčných časov pri vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografii.
Podmienky HPLC:
Stĺpec: Ultramex CI8, 5u (250 x 4,6 mm)
Mobilná fáza: 22 % MeCN: 12 % THF: 66 % 0, 05 M NH4H2PO4 pH = 5 pomocou NH4OH Prietoková rýchlosť: l,5mm/min.
Detektor: 254 nm
Retenčný čas: 44,9 - 45,1
Príklad 2
Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*))-2-(4-fluórfenyl)-(3,8-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenyiamino)karbonyl] 1 H-pyrol-1 -heptánovej
SK 281110 Β6
Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis-(fenylmetyl)-1,3-dioxán-4-acetamidu
Roztok N,N-bis(fenylmetyl)acetamidu (ktorý sa vyrobí tak, že sa N,N-bis(fenylmetyl)amín a acetylchlorid v toluéne 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku) (120 g, 0,5 mol) v tetrahydroluráne (0,5 litra) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,25 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava na -30 až -45 °C.
Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -35 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,5 litra). Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a «extrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-bis(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja. Tento olej, asi 0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (20 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpusti v metanole (300 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpusti v metanole (300 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.
Molekulová hmotnosť: 352
GC/MS m/e: 352, 197,179,120,106, 91, 77, 65, 51, 39.
Surový olej , asi 0, 09 mol, sa rozpusti v 2,2-dimetoxypropáne (100 ml, 1,0 mol) a acetóne (200 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,4 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a etylacetátu (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 32,1 g (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmctyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Molekulová hmotnosť: 392
GC/MS m/e: 392, 239,196, 148, 106, 91, 79, 65,43, 32.
Roztok (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu (10,0 g, 0,025 mol) v metanole (150 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (2,25 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (3,7 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,4 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyI)-2,2-dimetyl-N,N-bis(ténylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
'H NMR: (CDClj): 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (s, 10H).
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenyl-metyl)-l,3-dioxán-4-acetamid premení na [R-(R*,R*)]-5-(4-fluórfenyl)-p,5-dihydroxy-2-(lmetyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N,N-bis(fenylmetyl)-lH-pyrol-l-heptánamid a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*,R*)j-2-(4-fluórfenyl)-p,S-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-1 -heptánovej.
Príklad 3
Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,5-dihydroxv-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] 1 H-pyrol-1 -heptánovej
Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetamidu
Roztok Ν,Ν-dietylacetamidu (ktorý sa vyrobí tak, že sa Ν,Ν-dietylamín a acetylchlorid v toluéne 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku) (28,75 g, 0,25 mol) v tetrahydrofuráne (0,25 litra) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,125 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava udržiava na -10 až -5 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až 0 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (10 g, 0,06 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -5 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,25 litra). Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a «extrahuje 50 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Ziska sa surový (R)-6-kyano-N,N-dietyl-5-hydroxy-3-oxohexánamid vo forme oleja.
Molekulová hmotnosť: 226
GC/MS m/e: 226, 157,140,114, 72,58, 32.
Tento olej, asi 0,05 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (30 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (6 g, 0,15 mol). Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (10 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (200 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpustí v metanole (250 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*,R*))-6-kyano-N,N-dietyl-3,5-dihydroxy-hexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.
Molekulová hmotnosť: 228 GC/MS m/e: 228,168, 100, 72,43.
Tento olej, asi 0,05 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (50 ml, 0,5 mol) a acetóne (100 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,3 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a etylacetátu (300 ml). Etylacetátová fáza sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 12,4 g (4R-cis)-6-(kyanometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Molekulová hmotnosť: 268
GC/MS m/e: 268, 253,210, 170, 100, 72,43.
SK 281110 Β6
Roztok (4R-cis)-6-(kyanometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu (10,0 g, 0,037 mol) v metanole (220 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (3,25 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,2 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamid premení na [R-(R*,R*)]-N,N-dietyl-5-(4-fluórfenyl)-P,8-dihydroxy-2(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánamid a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,č-dihydroxy-5-(l -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-1 -heptánovej.
Príklad 4
Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,8-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] ΙΗ-pyrol-1 -heptánovej
Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl1,3 -dioxán-4-acetamidu
Roztok N,N-n-butylmetyIacetamidu (ktorý sa vyrobí tak, že sa N,N-n-butylmetylamín a acetylchlorid v toluéne 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku) (65 g, 0,5 mol) v tetrahydrofúráne (0,5 litra) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofúránu a heptánu (0,25 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava na -40 až -50 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -25 až -20 °C a pridá sa k 2,2 N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,5 litra). Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-N-butyl-6-kyano-5-hydroxy-N-metyl-3-oxohexánamid vo forme oleja.
Tento olej, asi 0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofúráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofúráne (50 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (12 g, 0, 32 mol). Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (20 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (300 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpustí v metanole (300 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*,R*))-N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxyhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.
Tento olej, asi 0,1 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (100 ml, 1,0 mol) a acetóne (200 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prí davkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (900 ml) a etylacetátu (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 26,5 g (4R-cis)-N-butyl-6-(kyanometyl)-N,2,2-trimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Molekulová hmotnosť: 282
GC/MS m/e: 282,267,207, 184,154,114, 87,75,44.
Roztok tohto nitrilu (10,0 g, 0,035 mol) v metanole (183 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (2,75 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,25 g (4R-cis)-6(2-ammoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-1,3-dioxán-4-acetamid premení na [R-(R*,R*)]-N-butyl-5-(4-fluórfenyl)-(3,8-dihydroxy-N-metyl-2-( 1 -metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánamid a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-1 -heptánovej.
Príklad 5
Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,8-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] ΙΗ-pyrol-1 -heptánovej
Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-( 1,1 -dimety 1-etyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-1,3-dioxán-4-acetamidu
Roztok N-l,l-dimetyletyl-N-fenylmetylacetamidu (ktorý sa vyrobí tak, že sa N-l,l-dimetyletyl-N-fenylmetylamín a acetylchlorid v toluéne 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku) (102,5 g, 0,5 mol) v tetrahydrofúráne (0,5 litra) sá ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,25 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava udržiava na -40 až -50 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30 “C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -25 až -20 °C a pridá sa k 2,2 N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,5 litra). Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-6-kyano-N( 1 ,l-dimetyletyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja.
Tento olej, asi 0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofúráne (150 ml) a metanole (80 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofúráne (75 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakčnej zmesi sa sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (20 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (300 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpustí v metanole (200 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníže7
SK 281110 Β6 ného tlaku. Získa sa surový [R-(R*,R*)]-6-kyano-N-(l,l-dimetyletyl)-3,5dihydroxy-N-(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia. Molekulová hmotnosť: 318
GC/MS m/e: 318, 299, 261, 2.93, 220, 204, 178, 148, 106, 91,65, 57,41.
Tento olej, asi 0,09 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (100 ml, 1,0 mol) a acetóne (200 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavnom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a etylacetátu (300 ml). Etylacetátová fáza sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 27,6 g (4R-cis)-6-(kyanometyl)-N-( 1,1 -dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Roztok tohto nitrilu (5,0 g, 0,012 mol) v metanole (70 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (1,05 g) sa v trepanom Pátrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (2,5 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 4,2 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-(l, 1 -dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja. Molekulová hmotnosť: 358
CG/MS m/e: 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132,91,84,57,43.
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-( 1,1 -dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamid premení na [R-(R*,R*)]-N-(1,1-dimetyletyl)-5-(4-fluórfenyl)-p,8-dihydroxy-2-(2-mctyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N-(fenylmetyl)-lH-pyrol-l-heptánamid a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,5-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-l-heptánovej.
Príklad 6
Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,8-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl] 1 H-pyrol-1 -heptánovej
Príprava (4R-cis)-[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]acetyl]piperidínu
Roztok 1-acetylpiperidínu (127 g, 1,0 mol) v tetrahydrofúráne (1 liter) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,5 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava udržiava na -40 až -50 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (40 g, 0,25 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -25 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (1 liter). Vodná fáza sa extrahuje 500 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-epsilon-hydroxy-a,gama-dioxo-l-piperidínheptánnitril vo forme oleja.
Tento olej, asi 0,2 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (105 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakčnej zmesi sa sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zo hreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (40 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (400 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpustí v metanole (300 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (500 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*,R*)]-gama,epsilondihydroxy-a-oxo-l-piperidínheptánnitril vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.
Molekulová hmotnosť: 318
GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91,65,57,41.
Tento olej, asi 0,18 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (160 ml, 1,5 mol) a acetóne (300 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a etylacetátu (500 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 47,5 g (4R-cis)-l[[6-(2-kyanoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]acetyljpiperidínu vo forme oleja.
Molekulová hmotnosť: 280
GC/MS m/e: 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112, 96, 84,69, 43,32.
Roztok tohto nitrilu (5,0 g, 0,017 mol) v metanole (100 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (1,5 g) sa v trepanom Pánovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 4,2 g (4R-cis)-1 [[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-yl]acetyljpiperidínu vo forme oleja.
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]acetyl]piperidín premení na [R-(R*,R*)]-l-[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(l-piperidyl)-heptyI]-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrol-l-karboxamid a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*.R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p.ô-dihydroxy-5-(l-metyetyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]lH-py rol-1 -heptánovej.

Claims (4)

1. Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-ónu vzorca (1-1) a dihydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca (1-1) otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodných solí, vyznačujúci sa tým, že sa
a) zlúčenina vzorca (IVa) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) kde
R8 a R9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu; cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo
R8 a R’ dohromady predstavujú skupinu vzorca
-(CH2)4-,
-(ch2)3-,
-(CH(Rio)-CH2)3-, -(CH(R1o)-CH2)4-, -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10))-, -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-, -ch2-ch2-o-ch2-ch2-, -CH(R‘°)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10))-, kde
R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom R8 a R9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu; a R a R12 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)n-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5; za prítomnosti katalyzátora všeobecného vzorca
R13CO2H, kde
R13 predstavuje metylskupinu, trifluórmetylskupinu, chlórmetylskupinu, 2-chlóretylskupinu, 2-fenyletylskupinu, benzylskupinu, karboxymetylskupinu, 2-karboxyetylskupinu, fenylskupinu, p-chlórfenylskupinu, p-tolylskupinu, m-tolylskupinu alebo terc-butylskupinu, alebo hydrochloridu trietylamínu; v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IHa) kde R8 a R9 majú uvedený význam;
c) uskutoční sa
i) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou a iii) rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle až na teplotu spätného toku za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny vzorca (I-1); a
d) prípadne sa výsledná zlúčenina vzorca (I-1) hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny vzorca (1-1) otvorením laktónového kruhu a pripadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú soľ a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná soľ premení na dihydroxykyselinu a táto dihydroxykyselina sa prípadne ďalej premení na zlúčeninu vzorca (1-1) rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle až na teplotu spätného toku.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že ako katalyzátor všeobecného vzorca R13CO2H v stupni a) sa použije kyselina pivalová.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa vychádza z príslušných zlúčenín uvedených vzorcov za vzniku (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl] -1 H-pyrol-3 -karboxamidu.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vychádza z príslušných zlúčenín uvedených vzorcov za vzniku hemivápenatej soli kyseliny [R-(R*,Ŕ*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,ô-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-1 -heptánovej.
Koniec dokumentu --------------7^—-M* - kde R8, R9, R11 a R12 majú uvedený význam;
b) zlúčenina všeobecného vzorca (Hla) sa nechá reagovať v rozpúšťadle s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila)
SK1339-99A 1993-03-03 1994-02-24 Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]- -pyran-2-ónu SK281110B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/025,701 US5298627A (en) 1993-03-03 1993-03-03 Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
PCT/US1994/002180 WO1994020492A1 (en) 1993-03-03 1994-02-24 Novel process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK281110B6 true SK281110B6 (sk) 2000-12-11

Family

ID=21827596

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1339-99A SK281110B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]- -pyran-2-ónu
SK1340-99A SK281983B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Pyrolkarboxamidy
SK1090-95A SK281109B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl) alkyl] pyran-2-ónov a medziprodukty na ich výrobu
SK1341-99A SK281984B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Pyrolkarboxamidy

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1340-99A SK281983B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Pyrolkarboxamidy
SK1090-95A SK281109B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl) alkyl] pyran-2-ónov a medziprodukty na ich výrobu
SK1341-99A SK281984B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Pyrolkarboxamidy

Country Status (19)

Country Link
US (8) US5298627A (sk)
EP (1) EP0687263B1 (sk)
JP (1) JP3510253B2 (sk)
KR (1) KR100302431B1 (sk)
AT (1) ATE156127T1 (sk)
AU (1) AU677047B2 (sk)
CA (1) CA2155952C (sk)
CZ (4) CZ284365B6 (sk)
DE (1) DE69404632T2 (sk)
DK (1) DK0687263T3 (sk)
ES (1) ES2108435T3 (sk)
FI (3) FI109999B (sk)
GR (1) GR3024784T3 (sk)
HU (1) HU222177B1 (sk)
NO (3) NO308529B1 (sk)
NZ (1) NZ262830A (sk)
RU (1) RU2138497C1 (sk)
SK (4) SK281110B6 (sk)
WO (1) WO1994020492A1 (sk)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE4415331A1 (de) * 1994-05-02 1995-11-09 Sobrevin Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US20030105154A1 (en) 2001-10-24 2003-06-05 Bisgaier Charles Larry Statin-carboxyalkylether combinations
WO1999032434A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Warner-Lambert Export Limited Process for the synthesis of 1,3-diols
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
IN191236B (sk) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
MXPA02004078A (es) 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino.
CA2391357C (en) * 1999-12-17 2009-01-06 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US6528661B2 (en) * 2000-11-16 2003-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2626317A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
EP1724256A3 (en) * 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
PL367943A1 (en) 2001-06-29 2005-03-07 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
DK1404642T3 (da) * 2001-07-06 2010-05-17 Basf Se Fremgangsmåde til fremstillimg af 7-amino-syn-3,5-dihydroxyheptansyrederivater, mellemprodukter derfor og fremgangsmåder til deres fremstilling
HUP0401014A2 (hu) * 2001-07-06 2004-08-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Eljárás 7-amino-szin-3,5-dihidroxi-heptánsavszármazékok előállítására, 6-ciano-szin-3,5-dihidroxi-hexánsav származékokon keresztül
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
EP2292600A1 (en) 2001-07-30 2011-03-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystaline forms VI and VII of atorvastatin calcium
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
US7563911B2 (en) * 2001-08-31 2009-07-21 Morepen Laboratories Ltd. Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1)
CA2412012C (en) * 2001-11-20 2011-08-02 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
IL163594A0 (en) * 2002-02-19 2005-12-18 Teva Pharma Processes for desolvating solvates of atorvastatinhemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003226051A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
AU2003251523A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US7078430B2 (en) * 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US20060122403A1 (en) * 2002-09-03 2006-06-08 Sanjay Suri Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
DE60323536D1 (de) 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
HU227041B1 (en) * 2003-03-24 2010-05-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium
WO2004089894A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
JP2007500219A (ja) * 2003-05-16 2007-01-11 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション 複素環化合物およびその使用法
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005012246A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
CA2535359A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN101318923A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
MXPA06005915A (es) * 2003-12-05 2006-06-27 Warner Lambert Co N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa.
US20050152323A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Vincent Bonnassieux Plug-in Wi-Fi access point device and system
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EP1577297A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
JP2007532622A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質アトルバスタチン・カルシウムの形成方法
US7875731B2 (en) * 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
CA2573969C (en) * 2004-07-16 2014-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
US7645888B2 (en) * 2004-08-27 2010-01-12 Biocon Limited Process for the production of amorphous atorvastatin calcium
BRPI0519996A2 (pt) 2004-10-28 2009-04-07 Warner Lambert Co processo para formar atorvastatina amorfa
US20090208539A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
US7511152B2 (en) 2004-12-09 2009-03-31 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CA2498978A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
CA2599572A1 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
RO123642B1 (ro) * 2005-04-08 2015-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
DE602005014686D1 (de) * 2005-09-09 2009-07-09 Pfizer Science & Tech Ltd Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts
EP1922301A1 (en) * 2005-09-09 2008-05-21 Pfizer Science and Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ES2304335T3 (es) 2005-11-21 2010-05-19 Warner-Lambert Company Llc Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio.
CA2633268A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
KR20070116963A (ko) * 2006-03-01 2007-12-11 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미 칼슘 결정형의 제조 방법
EP2010528B1 (en) 2006-04-19 2017-10-04 Novartis AG 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
GEP20115337B (en) 2007-01-10 2011-11-25 St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
DK2115153T3 (da) 2007-03-01 2013-09-08 Bp Corp North America Inc Nitrilaser, nucleinsyrer som koder for dem og fremgangsmåder til at fremstille og anvende disse
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
US8293769B2 (en) 2007-05-21 2012-10-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
PT2222636E (pt) 2007-12-21 2013-07-16 Ligand Pharm Inc Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
CN101429195B (zh) * 2008-11-03 2010-12-15 华东师范大学 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法
EP2373609B1 (en) 2008-12-19 2013-10-16 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
EP2601293B1 (en) 2010-08-02 2017-12-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20140045832A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors
BRPI1101952B1 (pt) * 2011-04-25 2022-02-01 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida
WO2013004591A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
DE102011119719A1 (de) 2011-11-30 2013-06-06 GEA CFS Bühl GmbH Verfahren zum Aufschneiden eines Lebensmittelriegels unter Verwendung eines Schwingungssensors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2014332250B2 (en) 2013-10-08 2018-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN105085497B (zh) * 2015-06-26 2017-12-26 上海应用技术学院 多取代吡咯类他汀含氟衍生物及其用途
AU2016348638A1 (en) 2015-11-06 2018-06-07 Gemphire Therapeutics Inc. Gemcabene combinations for the treatment of cardiovascular disease
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
CN111362856B (zh) * 2020-04-29 2023-08-18 福建海西新药创制股份有限公司 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法
CN116102482A (zh) * 2022-08-17 2023-05-12 重庆普佑生物医药有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3702283A1 (de) * 1987-01-27 1988-08-04 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten
JPH0774194B2 (ja) * 1987-06-11 1995-08-09 財団法人微生物化学研究会 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000910D0 (no) 2000-02-24
US5446054A (en) 1995-08-29
JP3510253B2 (ja) 2004-03-22
AU677047B2 (en) 1997-04-10
NO994708D0 (no) 1999-09-27
NO994708L (no) 1999-11-22
CZ220695A3 (en) 1995-12-13
FI20021438A (fi) 2002-08-02
HU222177B1 (hu) 2003-04-28
SK109095A3 (en) 1995-12-06
NO308898B1 (no) 2000-11-13
FI109999B (fi) 2002-11-15
DE69404632T2 (de) 1998-01-29
SK281983B6 (sk) 2001-09-11
WO1994020492A1 (en) 1994-09-15
US5298627A (en) 1994-03-29
NO20000910L (no) 2000-03-13
CA2155952A1 (en) 1994-09-15
CZ285554B6 (cs) 1999-09-15
SK281984B6 (sk) 2001-09-11
US5510488A (en) 1996-04-23
NO308529B1 (no) 2000-09-25
GR3024784T3 (en) 1998-01-30
HUT75034A (en) 1997-03-28
US5489690A (en) 1996-02-06
HU9502575D0 (en) 1995-11-28
KR100302431B1 (ko) 2001-11-22
EP0687263A1 (en) 1995-12-20
CA2155952C (en) 2005-06-14
CZ284365B6 (cs) 1998-11-11
KR960701043A (ko) 1996-02-24
US5342952A (en) 1994-08-30
ATE156127T1 (de) 1997-08-15
DE69404632D1 (de) 1997-09-04
AU6274294A (en) 1994-09-26
EP0687263B1 (en) 1997-07-30
ES2108435T3 (es) 1997-12-16
NO953438L (no) 1995-11-01
DK0687263T3 (da) 1998-02-16
US5397792A (en) 1995-03-14
FI954073A0 (fi) 1995-08-30
RU2138497C1 (ru) 1999-09-27
CZ285447B6 (cs) 1999-08-11
CZ285555B6 (cs) 1999-09-15
NO953438D0 (no) 1995-09-01
US5489691A (en) 1996-02-06
NO313799B1 (no) 2002-12-02
SK281109B6 (sk) 2000-12-11
NZ262830A (en) 1996-11-26
FI954073A (fi) 1995-08-30
JPH08507521A (ja) 1996-08-13
CZ47998A3 (cs) 1999-08-11
FI20021437A (fi) 2002-08-02
US5470981A (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281110B6 (sk) Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]- -pyran-2-ónu
EP1351963B1 (en) A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds
JP3429500B2 (ja) ４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法
JP5023068B2 (ja) （３ｒ，５ｒ）―７―［２―（４―フルオロフェニル）―５―イソプロピル―３―フェニル―４―［（４―ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］―ピロール―１―イル］―３，５―ジヒドロキシ―ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
SK280938B6 (sk) Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
US7615647B2 (en) Process for producing atorvastatin hemicalcium
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese