NO308898B1 - Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese - Google Patents

Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese Download PDF

Info

Publication number
NO308898B1
NO308898B1 NO994708A NO994708A NO308898B1 NO 308898 B1 NO308898 B1 NO 308898B1 NO 994708 A NO994708 A NO 994708A NO 994708 A NO994708 A NO 994708A NO 308898 B1 NO308898 B1 NO 308898B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
oil
mol
concentrated
mixture
Prior art date
Application number
NO994708A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994708L (no
NO994708D0 (no
Inventor
Donald Eugene Butler
Tung Van Le
Thomas Norman Nanninga
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO994708D0 publication Critical patent/NO994708D0/no
Publication of NO994708L publication Critical patent/NO994708L/no
Publication of NO308898B1 publication Critical patent/NO308898B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører l[ans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1 -yl)alkyl]-pyran-2-on-lnhibitorer av cholesterol-syntese.
US-patent 4.647.576 som her inngår som en referanse, beskriver visse tiaoa-6-[2-(substituerte-pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-oner.
US-patent 4.68I.893 som her inngår som en referanse, beskriver visse traos-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituerte-pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroksy-pyran-2-oner.
De forbindelser som er beskrevet i ovennevnte US-patenter kan brukes som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase), og kan følgelig brukes som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler. Spesielt verdifulle som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler er lmns(+)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-IH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-ltaos)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-etyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-IH-pyrrol-3-karboksamid. De foran nevnte forbindelser er tidligere blitt fremstilt ved en lineær syntetisk vei, hvor man anvender to reaksjoner som utføres ved lave temperaturer (-78°C) under meget nøyaktig regulerte betingelser. De to reaksjonene innbefatter en tilsetning av etylacetoacetat til et aldehyd og en reduksjon av det hydroksyketon som fremstilles i denne reaksjonen med natriumborhydrid og et trialkylboran.
De foran nevnte forbindelser er også tidligere blitt fremstilt ved en lineær syntetisk vei hvor man anvender to reaksjoner som utføres ved lave temperaturer (-78°C) under meget nøyaktig regulerte betingelser. De to reaksjonene innbefatter tilsetningen av dianionet av (S)-l,l,2-trifenyletandiol-2-acetat til et aldehyd, og fra produktomdannelsen til hydroksyketonet, fulgt av en reaksjon av det fremstilte hydroksyketonet med natriumborhydrid og et trialkylboran. Begge disse lineære fremgangsmåter er beskrevet av Roth et al., J. Med. Chem. I99I; 34:356-366.
De foran nevnte forbindelser er også blitt fremstilt ved en langt mer hensikts-messig syntesevei som er beskrevet i de følgende US-patenter 5.003.080; 5.097.045; 5.I03.024; 5.I24.482 og 5.I49.837, som her inngår som referanser, og av Baumann KL, Butler DE, Deering CF et al., Tetrahedron Letters I992; 33:2283-2284.
Ett av de kritiske mellomprodukter som er beskrevet i US-patent 5.097.045, er også blitt fremstilt ved å bruke en ny syntesevei, slik dette er beskrevet i US-patent 5.I55.25I, som her inngår som en referanse, og av Brower PL, Butler DE, Deering CF et al., Tetrahedron Letters I992; 33:2279-2282.
De-litio og di-kalium-fenylacetamid og fenyl-acetanilid er angitt i 1964 å kunne reagere med ketoner og metylbenzoat i flytende ammoiakk (Work S., Bryant D., Hauser CR., J. Org. Chem. 1964; 29:722-724).
Løsninger av a-natrium-N,N-dimetylacetamid og visse nærstående a-natrium-N,N-dialkylamider er beskrevet i 1966 (Gassman P., Fox B., J. Org. Chem. 1966;31:982-983 og Needles H., Whitfield RE., J. Org. Chem. 1966;31:989-990).
Løsninger av a-litium-N,N-dimetylacetamid og visse nærstående a-litium-N,N-dimetylamider er beskrevet i 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larchevéque M., Normant H., Can. J. Chem. 1977; 55:266-273 og Woodbury RP., Rathke MW., J. Org. Chem. 1977; 42:1688-1690). Disse anioner ble reagert som nukleofiler med meget reaktive forbindelser, f.eks. alkylhalogenider (jodiderog bromider), epoksider, aldehyder og ketoner. Reaksjoner mellom disse anioner og estere synes å være neglisjert eller ikke-beskrevet. To referanser til reaksjonen mellom acetamid og metylbenzoat, som skjer gjennom dianionet av N-benzoylacetamid med metylbenzoat, er angitt å gi N-benzoylbenzoylacetamid (struktur A) ved relativt høye temperaturer (Wolfe J., Trimitsis G., J. Org. Chem. 1968; 33:894 og Agami C, Bull Soc. Chim. Fr. 1968:1205). Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse, kjennetegnet ved formel V
hvor R8 eller R<9> er uavhengig av hverandre, alkyl med fra 1-10 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl eller fenyl eller
R8 og R<9> danner tilsammen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<10>)-CH2)3-, -(CH(R<10>)-CH2)4-, -(CH(R<10>)-(CH2)2-CH(R<10>))-, -(CH(R<10>)-(CH2)3-CH(R<10>))-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH(R<10>)-.
hvor R<10> er alkyl med fra 1-4 karbonatomer,
forutsatt at R<8> og R<9> ikke begge er metyl; og
R<11> eller R<12> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1-3 karbonatomer eller " fenyl, eller
R<11> og R<12> danner tilsammen gruppen -(CH2)n- hvor n er 4 eller 5.
Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved formel VI
hvor R8 eller R<9> er uavhengig av hverandre, alkyl med fra 1-10 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl eller fenyl eller R8 og R<9> er tilsammen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<10>)-CH2)3-, -(CH(R<10>)-CH2)4-, -(CH(R<10>)-(CH2)2-CH(R<10>))-, -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,
-CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-,
hvor R<10> er alkyl med fra 1-4 karbonatomer,
forutsatt at R<8> og R<9> ikke begge er metyl; og
R11 eller R<12> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller
R1<1> og R<12> danner tilsammen gruppen -(CH2)n-,
hvor n er 4 eller 5.
I foreliggende oppfinnelse betyr begrepet "alkyl" en rett eller grenet hydro-karbongruppe som kan ha fra ett til ti karbonatomer, og innbefatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-butyl (l,l-dimetyletyl), n-pentyl, tertiær-amyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl og lignende.
"Cykloalkyl" refererer seg til 3- eller 6-leddede mettede hydrokarbonringer og innbefatter f.eks. cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
"Benzyl" er også kjent som fenylmetyl.
"Halogen" er jod, brom og klor.
"Alkalimetall" er et metall i gruppe IA i det periodiske system, og innbefatter f.eks. litium, natrium, kalium og lignende.
"Alkalijordmetall" er et metall i gruppen HA i det periodiske system og innbefatter f.eks. kalsium, barium, strontium og lignende.
Fremgangsmåte for fremstilling av HMG CoA reduktaseinhibitorer er illustrert i reaksjonsskjema I.
Den dihydroksyfrie syreformen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan regenereres fra saltformen hvis dette er ønskelig, ved at saltet kontaktes en fortynnet vandig løsning av en syre, f.eks. saltsyre.
Den ringlukkede laktonformen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan regenereres ved at man løser den dihydroksyfrie syreformen av forbindelsene i et inert løsemiddel, f.eks. toluen, benzen, etylacetat og lignende, ved temperaturer fra ca. 0°C til kokepunktet for løsemiddelet, vanligvis, men ikke nødvendigvis, med samtidig fjerning av det resulterende vann, og vanligvis, men ikke nødvendigvis, med en sterk syrekatalyse, f.eks. ved hjelp av konsentrert saltsyre og lignende.
Baseaddisjonssaltene kan skille seg fra de frie syreformene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved en rekke fysiske egenskaper så som løselighet og smeltepunkt, men anses ellers å være ekvivalente til den frie syreformen slik oppfinnelsens formål er tidligere angitt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere i solvaterte eller usolvaterte former, og slike er ekvivalente til den usolvaterte formen med hensyn til oppfinnelsens formål slik dette er definert tidligere.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.
EKSEMPEL 1
[ R-( R*, R*)]- g-( 4- fluorffinyl)- nrB- d^
karhonyl]- IH- pyrrol- l- heptansyrer hemi kalsiumsalt
Trinn I: Fremstilling av ( R)- fi- cyano- 5- hydroksy- 3- okso- NrN- difenylheksanamid
Ved -I0°C ble en rørt løsning av 2II g (N,N-difenylacetamid (l,0 mol) i I liter tetrahydrofuran langsomt tilsatt en løsning av 0,5 liter 2 M litiumdiisopropylamid i tetrahydro-furan-heptan mens man holdt temperaturen mellom -I0°C og -5°C. Blandingen ble rørt ved mellom -0°C til 20°C i 30 minutter. 40 g (0,25 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran, tilsatt det på forhånd fremstilte anionet. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 30 minutter ved mellom -0°C til -20°C og så overført til I liter av en 2,2 N vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 500 ml etylacetat, deretter ble vannlaget skilt ut og ekstrahert med 100 ml etylacetat, ekstraktene ble slått sammen og konsentrert i vakuum, noe som ga en urent (R)-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-N,N-difenylheksanamid som ikke ble isolert. En mindre prøve ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel (60:40 heksan:etylacetat) som en olje. Protonkjernemagnetisk resonansspektroskopi
('H)-NMR): (Aceton-de) 6 2,02 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, IH), 4,74 (s, IH), 7,2-7,4 (m, I0H).
Molekylvekt: 322.
Gasskromatografi/massespektroskopi (GC/MS) m/e 322, 169,154,141, 128, 115, 77, 65, 51, 39, 32.
Trinn 2: Fremstilling av [R-(R\R<*>)]-fi-cyano-3r.<c>i-dihydroksy-NrN-difanylheksanamid
Urent (R)-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-N,N-difenylheksanamid, ca. 0,2 mol, ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol under nitrogenatmosfære. Løsningen ble så avkjølt til -20°C, og man tilsatt 105 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og 24 g (0,63 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt på -78°C i 5 timer, hensatt for oppvarming til romtemperatur og hensatt i 10 timer under nitrogen. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 40 ml eddiksyre, og blandingen ble så konsentrert ved vakuumdestillasjon til en olje. Destilla-sjonsresten ble oppløst i 400 ml metanol, igjen konsentrert ved vakuum-destillering, igjen oppløst i 300 ml metanol, og så igjen vakuumdestillert til en gul olje. Denne oljen ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 500 ml deionisert vann. Etylacetatløsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, og man fikk fremstilt [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-3,5-dihydroksy-N,N-difenylheksanamid som en olje som ble brukt uten ytterligere rensing. En mindre prøve ble renst ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel (60:40 heksan:-etylacetat) som en olje.
'H-NMR: (CDCI3) 5 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 4,1 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,4 (s, IH), 4,8 (s, IH), 7,l->7,5 (m, I0H).
Molekylvekt: 324.
GC/MS m/e 324, 307, 284, 266, 240, 212,186, 170, 158, 130, 112.
Trinn 3: Fremstilling av ( 4R- cis)-6-(cyanometyl)-PrP-dimetyl-NrN-drf^^ 4-anatamid
Urent [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-3,5-dihydroksy-N,N-difenylheksanamid, ca. 0,18 mol, ble oppløst i 160 ml (1,5 mol) 2,2-dimetoksypropan og 300 ml aceton. 0,5 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 800 ml vandig natrium-bikarbonat og 500 ml etylacetat. Etylacetatløsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, og man fikk fremstilt 62,5 g (4R)-cis)-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioksan-4-acetamid som et hvitt krystallinsk fast stoff (smp. 98-IOO°C, ukorrigert).
'H-NMR (CDCb) 5 1,37 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,82 (d, IH, J=I3 Hz), 2,33 (dd, IH, J=I6, 6H), 2,48 (d, IH, J=6 Hz), 2,60 (dd, IH, J=I6, 6 Hz), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, I0H).
Molekylvekt: 364.
GC/MS m/e 364, 349, 307, 289, 196, 169, 154,138, 93, 77, 59, 43.
Trinn 4: Fremstilling av (4R-r.is)-R-(P-aminoRtyl)-PrP-dimetyl-N.N-difenyl-lr3-dioksan-4-anfitamid
En løsning av (4R-cis)-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioksan-4-acetamid (10,0 g, 0,027 mol) i 150 ml metanol inneholdende 2,25 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-risteapparat ved 30°C i nærvær av 3,8 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var hydrogenabsorpsjonen stoppet opp, blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogenet ble fjernet og erstattet med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert ved redusert trykk, noe som ga 9,5 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
'H-NMR (DMSO) 5 1,23 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,29 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,36 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 7,37 (s, I0H).
Trinn 5: Fremstilling av ( 4R- nis)- l-[ P-[ 6-[ P-( difenylaminoV2- oksoetyl]- 2. 2- dimetyl- l. 3-dioksan- 4- yl] etyl]- 5-( 4- fluorfenyl)- P-( l^
En nitrogenrenset 500 ml trehalskolbe ble tilsatt 4-fluor-a-(2-metyl-l-okso-propyl)-r-okso-N,B-difenylbenzenbutanamid (Baumann, supra) (13,6 g, 0,032 mol), (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioksan-4-acetamid (10,0 g, 0,027 mol), 100 ml heptan, 3 g pivalinsyre, 50 ml tetrahydrofuran og 60 ml toluen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 300 ml toluen. Løsningen ble vasket med 150 ml 0,5 N vandig natrium-hydroksid, fulgt av 250 ml 0,5 N vandig saltsyre og så konsentrert ved hjelp av vakuumdestillasjon til et skum. Produktet, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-okso-etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]etyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-IH-pyrrol-3-karboksamid, ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Fourier Transform infrarødt spektroskopi (FTIR) (KBr) 3450, 2860, 1650,1620 cm"<1>;
'H-NMR (DMSO) 6 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,05 (m, IH), 2,47 (m, IH), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,32 (s, IH), 3,32 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 24H).
Trinn fi: Fremstilling av [ R-( R* rR*)]- S-( 4- fliJorfenyl)- R, B- dihydroksy- P-( l- mfltylfltyl)-N, N, 4- trifenyl-3-[(fenylaminr>)-karhonyl]-IH- pyrrol- l- heptanamid
(4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oksoetyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]etyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-lhl-pyrrol-3-karboksamid ble oppløst i 300 ml metanol og reagert ved å tilsette 100 ml 1,0 N saltsyre, og deretter ble blandingen rørt i 12 timer ved romtemperatur. Det hvite krystallinske faste produkt [R-(R<*>,R<*>)]-5-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-2-(l-metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)-karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanamid ble isolert ved filtrering (smp. 228,5-232,9°C, ukorrigert). FTIR (KBr) 3400 (bred), 2850,1640 cm"<1>;
'H-NMR (CDCIa) 5 1,50 (m, IH), 1,54 (m, IH), 1,8-1,95 (s, 6H), 2,0-2,17 (m, 8H), 3,70 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 24H), 11,16 (s, 2H).
Trinn 7: Fremstilling av [ R-( R*, R*)]- P-( 4- fluorflfnyl)- R, if- dihydmksy- S-( l- metylfltyl)- 3-ffinyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-h eptansyre, natriumsalt
En nitrogenrenset 500 ml trehalskolbe ble tilsatt 4,0 g [R-(R<*>,R<*>)]-5-(4-fluor-fenyl)-3,5-dihydroksy-2-(l-metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)-karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanamid, 30 ml metanol og 60 ml av en 2,0 N vandig natriumhydroksid-løsning. Blandingen ble holdt på 70°C i 4 timer og så avkjølt til romtemperatur. Det hvite faste produkt ble frafiltrert og kastet. Filtratet ble vasket med ieri-butylmetyleter, og det vandige lag ble surgjort til pH 2 ved å tilsette 2 N vandig saltsyre, hvoretter blandingen ble ekstrahert med leji-butylmetyleter. Eterlaget ble skilt ut, blandet med 200 ml vann og 20 ml metanol og så justert til pH 12 ved å tilsette 2,0 N vandig natriumhydroksidløsning. Det vandige laget ble vasket med 50 ml leji-butylmetyleter og 100 ml vann. Det vandige laget inneholder natriumsaltet av [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre.
Trinn R: Fremstilling av [ R-( R* rR*)]- P-( 4- flunrfifnyl)- Brif- dihydroksy- 5-( l- metylfityl)- 3-fanyl- 4-[( fenylamino)karhonyl]-IH-pyrrol-l-h eptansyrer hemikalsiumsalt
I et separat 200 ml beger ble det oppløst 1,2 g (7 mmol) kalsiumacetat i 20 ml vann. Denne kalsiumacetatløsning ble tilsatt [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, natriumsaltløsning og så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt til I0°C i ca. 3 timer. Det hvite faste produkt ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og bekreftet som [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-f3,B-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt ved høytrykks-væske-kromatografi ved en sammenligning med tilbakeholdstider. HPLC-betingelser:
Kolonne: Ultramex CI8, 5u (250 x 4,6 mm)
Mobil fase: 22% MeCN: 12% THF: 66% 0,05 M MH4H2P04
pH = 5 med NH4OH
Gjennomstrømningshastighet: 1,5 mm/min.
Detektor: 254 nm
Tilbakeholdelsestid: 44,9-45,1
FKSFMPFI P
[ R-( R^ R*)]-P-(4-flMnrfenyl)-R^if-dihydroksy-5-(l- metyletyl)- 3- fRnyl- 4-[( fenylamino)-karhonyl]- IH- pyrrol- l-heptansyrer hemi-kal siumsalt
Fremstilling av (4R-nis)-if-(P-aminoetyl)-PrP-dimetyl-NrN-his(fenylmetyl)-lr3-dioksan-4-acetamid
Ved -I0°C ble en rørt løsning av N,N-bis(fenylmetyl)acetamid (fremstilt fra N,N-bis(fenylmetyl)amin og acetylklorid ved koking med tilbakeløp i 2 timer i toluen) (I20g, 0,5 mol) i 0,5 liter tetrahydrofuran langsomt tilsatt en løsning av litiumdiisopropylamid 1 tetrahydrofuran-heptan (0,25 liter av en 2 M løsning), mens man holdt temperaturen mellom -30°C og -45°C, og blandignen ble deretter rørt mellom -20°C og -30°C i 30 minutter. 20 g (0,125 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) i 200 ml tetrahydrofuran ble så tilsatt den foran nevnte blandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter mellom -35°C og -20°C og så tilsatt 0,5 liter 2,2 N vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 300 ml etylacetat, deretter utskilt og igjen ekstrahert med 100 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum, og dette ga et urent (R)-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-N,N-bis(fenylmetyl)heksanamid som en olje. Denne oljen som var ca. 0,1 mol, ble oppløst i 200 ml tetra-hydrofuran og 100 ml metanol under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til -20°C, og tilsatt en 50% løsning av metoksydietylboran i 50 ml tetra-hydrofuran. Blandingen ble avkjølt til -78°C, og i løpet av 30 minutter tilsatt 12 g (0,32 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer og ble så langsomt hevet til romtemperatur, og blandingen ble så hensatt i 10 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 20 ml eddiksyre, og blandingen ble så konsentrert ved hjelp av vakuumdestillasjon til en olje. Denne ble oppløst i 300 ml metanol, igjen konsentrert ved vakuumdestillasjon, på nytt oppløst i 300 ml metanol og så igjen konsentrert ved vakuumdestillasjon til en gul olje. Denne ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 300 ml deionisert vann. Etylacetat-løsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga et urent [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-3,5-dihydroksy-N,N-bis(fenylmetyl)heksanamid som en olje som ble brukt uten ytterligere rensing;
Molekylvekt: 352.
GC/MS m/e 352, 197, 179, 120,106, 91, 77, 65, 51, 39.
Den urene oljen, ca. 0,09 mol, ble oppløst i 100 ml (1,0 mol) 2,2-dimetoksypropan og 200 ml aceton. 0,4 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved rom-temperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 500 ml vandig natriumbikarbonat og 300 ml etylacetat. Etylacetat-løsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga 32,1 g (4R-cis)-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje;
Molekylvekt: 392.
GC/MS m/e 392, 239, 196, 148, 106, 91, 79, 65, 43, 32.
En løsning av (4R-cis)-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid (10,0 g, 0,025 mol) i 150 ml metanol inneholdende 2,25 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-risteapparat ved 30°C i nærvær av en suspensjon av 3,7 g Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var opptaket av hydrogen stoppet opp, blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogengassen ble utventilert og erstattet med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert ved redusert trykk, noe som ga 9,4 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
'H-NMR (DMSO) 6 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, IH), 2,5 (m, IH), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3-7,5 (s, I0H).
I en fremgangsmåte som er analog til eksempel I, ble (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-5-(4-fluorfenyl)-B,B-dihydroksy-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N,N-bis(fenylmetyl)-IJd-pyrrol-l-heptanamid som ble videre omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.
EKSEMPFI 3
[ R-( R^ R*)]- P-( 4- fllJorffinyl)- B■ fi- dihyd^ karhnnyl]-IH-pyrrol-l-heptansyrer hemikalsiumsalt
Fremstilling av (4R-nis)-if-(2-aminoetyl)-NIN-riietyl-P, P- dimetyl- lr3- dir>kRan- 4- acetamid
Ved -I0°C ble en rørt løsning av N,N-dietylacetamid (fremstilt fra N,N-dietyl-amin og acetylklorid ved koking under tilbakeløp i 2 timer i toluen) (28,75 g, 0,25 mol)
i 250 ml tetrahydrofuran langsomt tilsatt 125 ml av en 2 M løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran og heptan mens man holdt temperaturen mellom -I0°C og
-5°C, hvoretter blandingen ble rørt mellom -20°C og 0°C i 30 minutter. 10 g (0,06
mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran tilsatt den foran nevnte blandingen. Den nye reaksjonsblanding ble rørt i 30 minutter ved -5°C til -20°C, og så overført til 250 ml av en 2,2 Ni/ vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 300 ml etylacetat, deretter utskilt og igjen ekstrahert med 50 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble;
konsentrert i vakuum, noe som ga et urent (R)-6-cyano-N,N-dityl-5-hydroksy-3-oksoheksanamid som en olje. Molekylvekt: 226.
GC/MS m/e 226, 157, 140, 114, 72, 58, 32.
Denne oljen som utgjorde ca. 0,05 mol, ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol under en nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til -20°C, og man tilsatt 30 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til -78°C, og i løpet av en halv time tilsatt 6 g (0,15 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer, og blandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur og hensatt i 10 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 10 ml eddiksyre og konsentrert i vakuum til en olje. Denne ble oppløst i 200 ml metanol, konsentrert ved vakuumdestillasjon, igjen oppløst i 250 ml metanol og igjen konsentrert ved vakuumdestillasjon, hvorved man fikk en gul olje. Denne ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 300 ml deionisert vann. Etylacetatløsningen ble så konsentrert i vakuum, hvorved man fikk [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-N,N-dietyl-3,5-dihydroksyheksanamid som en olje som ble brukt videre uten ytterligere rensing.
Molekylvekt: 228.
GC/MS m/e 228, 168, 100, 72, 43.
Denne oljen som utgjorde ca. 0,05 mol, ble oppløst i 50 ml (0,5 mol) av 2,2-dimetoksypropan og 100 ml aceton. 0,3 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 300 ml vandig natriumbikarbonat og 300 ml etylacetat. Etylacetat-laget ble konsentrert i vakuum, noe som ga 12,4 g av (4R-cis)-6-cyanometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje. Molekylvekt: 268.
GC/MS m/e 268, 253, 210, 170,100, 72, 43.
En løsning av (4R-cis)-6-cyanometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid (10,0 g, 0,037 mol) i 220 ml metanol inneholdende 3,25 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-risteapparat ved 30°C i nærvær av 4,2 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var absorpsjonen av hydrogen stoppet opp, og blandingen ble avkjølt til 20°C, hydrogenatsmosfæren ble utventilert og byttet ut med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert ved redusert trykk, noe som ga 9,2 g av (4R-cis)-6-(2-amino-etyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
I en fremgangsmåte analog til eksempel I, ble (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-N,N-dietyl-5-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanamid som ble videre omdannet til [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IJd-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.
EKSEMPEL 4
[ R- m^ R*)]- P-( 4- fluofrenyl)- Brif- dihydroksy- 5-^- metyletyl)- 3- fifnyl- 4-[( fenylamino)-karhonyl]- IH- pyrrol- l- heptansyre, hemikalsiumsalt
Fremstilling av ( 4R-r.is)-fi-(P-aminnetyl)-N-hutyl-N[ P, P- trimfityl- lr3- dir>ksan- 4- ar;fitamid
Ved -I0°C ble en løsning av 65 g (0,5 mol) N,N-n-butylmetylacetamid (fremstilt fra N,N-n-butylmetylamin og acetylklorid ved koking under tilbakeløp i 2 timer i toluen) i 0,5 liter tetrahydrofuran, langsomt tilsatt en løsning av 0,25 liter av en 2 M litiumdiisopropylamidløsning i tetrahydrofuran og heptan, mens man holdt temperaturen mellom -40°C og -50°C, hvoretter blandingen ble rørt mellom -20°C og -30°C i 30 minutter. 20 g (0,125 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble så som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran tilsatt den foran nevnte blandingen. Reaksjonsblanding ble så rørt i 30 minutter mellom -25°C og -20°C, og så overført til 500 ml av en 2,2 N vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 300 ml etylacetat, deretter utskilt og igjen ekstrahert med 100 ml etylacetat, og de samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum, noe som ga et urent (R)-N-bytyl-6-cyano-5-hydroksy-N-metyl-3-oksoheksanamid som en olje.
Denne oljen, ca. 0,1 mol, ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol under nitrogen. Løsningen ble deretter avkjølt til -50°C og tilsatt 50 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til
-78°C, og i løpet av en halv time tilsatt 12 g (0,32 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer, hvoretter blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og hensatt i 10 timer under nitrogen. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 20 ml eddiksyre, og blandingen ble så konsentrert i vakuum til K en olje. Oljen ble oppløst i 300 ml metanol, konsentrert ved vakuumdestillasjon, igjen oppløst i 300 ml metanol og så igjen konsentrert i vakuum, noe som ga en gul
olje. Denne oljen ble oppløst i 300 ml etylacetat og så vasket med 300 ml deioniseif vann. Etylacetatløsningen ble konsentrert i vakuum, noe som ga et urent [R-(R<*>,R<*>)]-N-butyl-6-cyano-3,5-dihydroksy-N-metylheksanamid som en olje som ble brukt som sådan.
Oljen, ca. 0,1 mol, ble oppløst i 100 ml (1,0 mol) 2,2-dimetoksypropan og 200 ml aceton. 0,5 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 400 ml vandig natrium-bikarbonat og 300 ml etylacetat. Etylacetatløsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga 26,5 g av (4R-cis)-N-butyl-6-(cyanometyl)-N,2,2-trimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
Molekylvekt: 282.
GC/MS m/e 282, 267, 207,184, 154, 114, 87, 57, 44.
En løsning av dette nitrilet (10,0 g, 0,035 mol) i 183 ml metanol inneholdende 2,75 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-ristehydrogene-ringsapparat ved 30°C i nærvær av 4,2 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var hydrogenabsorpsjonen stoppet opp, og blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogenet ble utventilert og byttet ut med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert i vakuum, noe som ga 9,25 g av (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
I en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel I, ble (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-N-butyl-5-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-N-metyl-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanamid som videre ble omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.
EKSEMPEL 5
[ R-( R^ R*)]- P-( 4- flunrfenyl)- ftrfi- dihydrnks^^ karhonylj- IH- pyrrol- l- hfiptansyre, hemikalsiumsalt
Fremstilling av ( 4R- cis)- if-( ?- aminoetyl)- N-( lrl- dimetyletyl)- 2I2- dimetyl-N-(ffinylmetyl)-l, 3- dioksan-4-aoetamid
Ved -I0°C ble en rørt løsning av 102,5 g (0,5 mol) N-l,l-dimetyletyl, N-fenyl-metylacetamid (fremstilt fra N,l,l-dimetyletyl, N-fenylmetylamin og acetylklorid ved koking under tilbakeløp i 2 timer i toluen) i 500 ml tetrahydrofuran langsomt tilsatt en 250 ml av en 2 M løning litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuranheptan, mens man holdt temperaturen mellom -40°C og -50°C, hvoretter blandingen ble rørt mellom -20°C og -30°C i 30 minutter. 20 g (0,125 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran så tilsatt den ovennevnte reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 30 minutter mellom -25°C og -20°C, og så overført til 500 ml av en 2,2 N vandig salt-syreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 300 ml etylacetat, deretter utskilt og igjen ekstrahert med 100 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum, noe som ga et urent (R)-6-cyano-N-(l,l-dimetyletyl)-5-hydroksy-N-metyl-3-okso-N-(fenylmetyl)heksanamid som en olje.
Denne oljen, ca. 0,1 mol, ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran og 80 ml metanol under nitrogen. Den ble så avkjølt til -20°C og man tilsatte 75 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Blandingen ble så avkjølt til -78°C, og i løpet av en halv time tilsatt 12 g (0,32 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer, hvoretter blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og hensatt her i 10 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 20 ml eddiksyre, og blandingen ble så konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i 300 ml metanol, konsentrert ved vakuumdestillasjon, igjen oppløst i 200 ml metanol og på ny konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Oljen ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 300 ml deionisert vann. Etylacetat-løsningen ble så konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga et urent [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-N-(l,l-dimetyletyl)-3,5-dihydroksy-N-(fenylmetyl)heksanamid som en olje som ble brukt som sådan.
Molekylvekt: 318.
GC/MS m/e 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.
Denne oljen, ca. 0,09 mol, ble oppløst i 100 ml (1,0 mol) 2,2-dimetoksypropan og 200 ml aceton. 0,5 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 400 ml vandig natrium-bikarbonat og 300 ml etylacetat. Etylacetatløsningen ble så konsentrert i vakuum, hvorved man fikk fremstilt 27,6 g av (4R-cis)-6-(cyanometyl)-N-(l,l-dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
En løsning av dette nitrilet (5,0 g, 0,012 mol) i 70 ml metanol inneholdende 1,05 vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-apparat ved 30°C i nærvær av 2,5 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var opptaket av hydrogen stoppet opp, og blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogenet ble skiftet ut med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert i vakuum, noe som ga 4,2 g av (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-(l,l-dimetyl-etyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
Molekylvekt: 358.
GC/MS m/e 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132, 91, 84, 57, 43.
I en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel I, ble (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-(l,l-dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-N-(l,l-(dimetyletyl)-5-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroksy-2-(l-metyl-tyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N-(fenylmetyl)-IH-pyrrol-l-heptanamid som videre ble omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.
EKSEMPEL 6
[ R-( R^ R* ;^]- P-( 4- fUlorfenyl)- Rrfi- dihyd karhonylj- IH- pyrrol- l- haptansyre, hftmikalsiumsalt
Fremstilling av ( 4R- cis)- l-[[ fi-( 2- aminniftyl)-PrP-dimetyl-lr3-dioksan-4-yl]acetyl]-piperidin
Ved -I0°C ble en løsning av 127 g (1,0 mol) l-acetylpiperidin i I liter tetrahydro-furan langsomt tilsatt en 500 ml av en 2 M løsning litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuranheptan, mens man holdt temperaturen mellom -40°C og -50°C, hvoretter blandingen ble rørt mellom -20°C og -30°C i 30 minutter. 40 g (0,25 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran så tilsatt blandingen. Den nye reaksjonsblanding ble rørt i 30 minutter mellom -25°C og -20°C, og så overført til I liter av en 2,2 N vandig saltsyre-løsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 50 ml etylacetat, det ble så skilt ut og ekstrahert med 100 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble så konsentrert i vakuum, noe som ga (R)-e-hydroksy-a,r-diokso-l-piperidinheptannitril som en olje.
Denne oljen, ca. 0,2 mol, ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til -20°C og tilsatt 105 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og i løpet av en halv time tilsatt 24 g (0,63 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer, deretter langsomt hevet til romtemperatur, og blandingen hensatt i 10 timer ved nevnte temperatur under nitrogen. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 40 ml eddiksyre og så konsentrert i vakuum til en olje. Denne ble oppløst i 400 ml metanol, konsentrert ved vakuumdestillasjon, igjen oppløst i 300 ml metanol og på ny konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga en gul olje. Oljen ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 500 ml deionisert vann. Etylacetat-løsningen ble konsentrert i vakuum, noe som ga [R-(R<*>,R<*>)]-r,e-dihydroksy-a-okso-l-pipridinheptannitril som en olje som ble brukt direkte i neste trinn. Molekylvekt: 318. GC/MS m/e 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178,148, 106, 91, 65, 57, 41.
Oljen, ca. 0,18 mol, ble oppløst i 160 ml (1,5 mol) 2,2-dimetoksypropan og 300 ml aceton. 0,5 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette 800 ml vandig natrium-bikarbonat og 500 ml etylacetat. Etylacetatløsningen ble konsentrert i vakuum, noe som ga 47,5 g av (4R-cis)-l-[[6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]acetyl]-piperidin som en olje. Molekylvekt: 280.
GC/MS m/e 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112, 96, 84, 69, 43, 32.
En løsning av dette nitrilet (5,0 g, 0,017 mol) i 100 ml metanol inneholdende 1,5 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-hydrogenerings-apparat ved 30°C i nærvær av 3,8 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var opptaket av hydrogen stoppet opp, og blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogenatmosfæren ble byttet ut med en nitrogatmosfære, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert i vakuum, noe som ga 4,85 g av (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]acetyl]piperidin som en olje.
I en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel I, ble (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]acetyl]piperidin omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-l-[3,5-dihydroksy-7-okso-7-(l-piperidinyl)heptyl]-5-(4-fluorfenyl-2-(l-metyletyl)-N-4-difenyl-IH-pyrrol-3-karboksamid som ble ytterligere omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.

Claims (2)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel V hvor R<8> eller R<9> er uavhengig av hverandre, alkyl med fra 1-10 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl eller fenyl eller R8 og R<9> danner tilsammen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<10>)-CH2)3-, -(CH(R<10>)-CH2)4-, -(CH(R<10>)-(CH2)2-CH(R<10>))-, -(CH(R<10>)-(CH2)3-CH(R<10>))-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH(R<10>)-, hvor R<10> er alkyl med fra 1-4 karbonatomer, forutsatt at R8 og R<9> ikke begge er metyl; og R<11> eller R<12> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller R<11> og R12 danner tilsammen gruppen -(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5.
2. Forbindelse, karakterisert ved formel VI hvor R8 eller R<9> er uavhengig av hverandre, alkyl med fra 1-10 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl eller fenyl eller R8 og R9 er tilsammen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<10>)-CH2)3-, -(CH(R<10>)-CH2)4-, -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10))-, -(CH(R<10>)-(CH2)3-CH(R<10>))-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH(R<10>)-. hvor R<10> er alkyl med fra 1-4 karbonatomer, forutsatt at R<8> og R<9> ikke begge er metyl; og R<11> eller R<12> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller R1<1> og R<12> danner tilsammen gruppen -(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5.
NO994708A 1993-03-03 1999-09-27 Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese NO308898B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/025,701 US5298627A (en) 1993-03-03 1993-03-03 Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
PCT/US1994/002180 WO1994020492A1 (en) 1993-03-03 1994-02-24 Novel process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994708D0 NO994708D0 (no) 1999-09-27
NO994708L NO994708L (no) 1999-11-22
NO308898B1 true NO308898B1 (no) 2000-11-13

Family

ID=21827596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO953438A NO308529B1 (no) 1993-03-03 1995-09-01 Ny fremgangsmÕte for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl) alkyl]pyran-2-on inhibitorer av cholesterol-syntese, samt forbindelser derav
NO994708A NO308898B1 (no) 1993-03-03 1999-09-27 Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese
NO20000910A NO313799B1 (no) 1993-03-03 2000-02-24 Mellomprodukter for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer av cholesterol-syntese

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO953438A NO308529B1 (no) 1993-03-03 1995-09-01 Ny fremgangsmÕte for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl) alkyl]pyran-2-on inhibitorer av cholesterol-syntese, samt forbindelser derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000910A NO313799B1 (no) 1993-03-03 2000-02-24 Mellomprodukter for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer av cholesterol-syntese

Country Status (19)

Country Link
US (8) US5298627A (no)
EP (1) EP0687263B1 (no)
JP (1) JP3510253B2 (no)
KR (1) KR100302431B1 (no)
AT (1) ATE156127T1 (no)
AU (1) AU677047B2 (no)
CA (1) CA2155952C (no)
CZ (4) CZ285555B6 (no)
DE (1) DE69404632T2 (no)
DK (1) DK0687263T3 (no)
ES (1) ES2108435T3 (no)
FI (3) FI109999B (no)
GR (1) GR3024784T3 (no)
HU (1) HU222177B1 (no)
NO (3) NO308529B1 (no)
NZ (1) NZ262830A (no)
RU (1) RU2138497C1 (no)
SK (4) SK281984B6 (no)
WO (1) WO1994020492A1 (no)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE4415331A1 (de) * 1994-05-02 1995-11-09 Sobrevin Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US20030105154A1 (en) * 2001-10-24 2003-06-05 Bisgaier Charles Larry Statin-carboxyalkylether combinations
ATE360608T1 (de) * 1997-12-19 2007-05-15 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
IN191236B (no) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
DE60024133T2 (de) 1999-12-17 2006-08-03 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form
CA2391357C (en) * 1999-12-17 2009-01-06 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
CA2427255A1 (en) * 2000-11-16 2002-06-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2626317A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1734034A3 (en) 2001-01-09 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
RS100003A (en) 2001-06-29 2007-02-05 Warner-Lambert Company, Crystalline forms of /r-(r*,r*)-2-(4- fluorphenyl)-beta,delta -dihydroxy-5(1- methylethyl)-phenyl-4-/phenylamino) carbonyl/-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
HUP0401006A2 (hu) * 2001-07-06 2004-08-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Eljárás 7-amino-szin-3,5-dihidroxi-heptánsav-származékok előállítására, ezek köztitermékei és módszerek az előállításukra
JP2004533482A (ja) * 2001-07-06 2004-11-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ６−シアノ−ｓｙｎ−３，５−ジヒドロキシ・ヘキサン酸誘導体による７−アミノ−ｓｙｎ−３，５−ジヒドロキシ・ヘプタン酸誘導体の製法
KR20040019043A (ko) 2001-07-30 2004-03-04 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 아토바스탄틴 칼슘의 결정형 ⅵ 및 ⅶ
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
CA2456095C (en) * 2001-08-31 2010-05-11 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
CA2412012C (en) * 2001-11-20 2011-08-02 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
US7122681B2 (en) * 2002-02-19 2006-10-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Desolvation process for the production of atorvastatin hemi-calcium essentially free of bound organic solvent
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
WO2003106415A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US7078430B2 (en) * 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
WO2004014896A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
AU2002330735A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-29 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
BR0317521A (pt) 2002-12-20 2005-11-16 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem compreendendo um inibidor da cetp e um inibidor da redutase hmg-coa
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
HU227041B1 (en) * 2003-03-24 2010-05-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium
JP2006523670A (ja) * 2003-04-14 2006-10-19 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製方法
AU2004247627A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
CA2530163C (en) * 2003-07-25 2012-10-02 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
CA2535359A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
RU2315755C2 (ru) * 2003-09-17 2008-01-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
MXPA06005915A (es) * 2003-12-05 2006-06-27 Warner Lambert Co N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa.
US20050152323A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Vincent Bonnassieux Plug-in Wi-Fi access point device and system
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
PT1727795E (pt) 2004-03-17 2012-04-11 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa
KR100829268B1 (ko) * 2004-04-16 2008-05-13 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법
JP2007536373A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
RU2412191C2 (ru) * 2004-07-16 2011-02-20 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
CA2578722C (en) * 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
JP2008517992A (ja) * 2004-10-28 2008-05-29 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アモルファスのアトルバスタチンを形成する方法
US20090208539A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
CA2590860C (en) 2004-12-09 2011-05-03 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CA2498978A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
PL1855674T3 (pl) 2005-03-02 2015-01-30 Merck Sharp & Dohme Kompozycja do hamowania katepsyny K
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
JP5523699B2 (ja) * 2005-04-08 2014-06-18 エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ 新規な結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
TW200804345A (en) * 2005-08-30 2008-01-16 Novartis Ag Substituted benzimidazoles and methods of preparation
WO2007029217A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
WO2007029216A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
BRPI0610344A2 (pt) * 2005-12-13 2016-11-29 Teva Pharma forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2007231018A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形の調製方法
PL2010528T3 (pl) 2006-04-19 2018-03-30 Novartis Ag 6-0-podstawione związki benzoksazolowe i benzotiazolowe i sposoby hamowania sygnalizacji csf-1r
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
WO2008106662A2 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
EA019951B1 (ru) 2007-03-01 2014-07-30 Новартис Аг Ингибиторы киназы pim и способы их применения
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
PL2222636T3 (pl) 2007-12-21 2014-04-30 Ligand Pharm Inc Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
CN101429195B (zh) * 2008-11-03 2010-12-15 华东师范大学 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
CN108676800B (zh) 2010-08-17 2022-11-11 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸(siNA)的乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的RNA干扰介导的抑制
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
BRPI1101952B1 (pt) * 2011-04-25 2022-02-01 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida
MX2013015272A (es) 2011-07-01 2014-04-14 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Cristales micronizados.
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
DE102011119719A1 (de) 2011-11-30 2013-06-06 GEA CFS Bühl GmbH Verfahren zum Aufschneiden eines Lebensmittelriegels unter Verwendung eines Schwingungssensors
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CN105050598B (zh) 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
CA2892361A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2014332250B2 (en) 2013-10-08 2018-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN105085497B (zh) * 2015-06-26 2017-12-26 上海应用技术学院 多取代吡咯类他汀含氟衍生物及其用途
RU2018120599A (ru) 2015-11-06 2019-12-09 Джемфир Терапьютикс, Инк. Лечение смешанной дислипидемии
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN115087638B (zh) 2019-12-17 2023-11-24 默沙东公司 Prmt5抑制剂
CN111362856B (zh) * 2020-04-29 2023-08-18 福建海西新药创制股份有限公司 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法
CN116102482A (zh) * 2022-08-17 2023-05-12 重庆普佑生物医药有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3702283A1 (de) * 1987-01-27 1988-08-04 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten
JPH0774194B2 (ja) * 1987-06-11 1995-08-09 財団法人微生物化学研究会 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
CZ284365B6 (cs) 1998-11-11
FI109999B (fi) 2002-11-15
CZ285447B6 (cs) 1999-08-11
US5489690A (en) 1996-02-06
SK281110B6 (sk) 2000-12-11
HUT75034A (en) 1997-03-28
HU222177B1 (hu) 2003-04-28
CA2155952A1 (en) 1994-09-15
DK0687263T3 (da) 1998-02-16
NO994708L (no) 1999-11-22
FI20021437A (fi) 2002-08-02
CZ285554B6 (cs) 1999-09-15
US5489691A (en) 1996-02-06
US5510488A (en) 1996-04-23
HU9502575D0 (en) 1995-11-28
KR960701043A (ko) 1996-02-24
US5298627A (en) 1994-03-29
AU6274294A (en) 1994-09-26
KR100302431B1 (ko) 2001-11-22
CA2155952C (en) 2005-06-14
SK281984B6 (sk) 2001-09-11
CZ285555B6 (cs) 1999-09-15
NO308529B1 (no) 2000-09-25
US5446054A (en) 1995-08-29
WO1994020492A1 (en) 1994-09-15
DE69404632T2 (de) 1998-01-29
FI954073A (fi) 1995-08-30
NZ262830A (en) 1996-11-26
NO313799B1 (no) 2002-12-02
SK281109B6 (sk) 2000-12-11
SK281983B6 (sk) 2001-09-11
CZ220695A3 (en) 1995-12-13
AU677047B2 (en) 1997-04-10
ATE156127T1 (de) 1997-08-15
NO953438D0 (no) 1995-09-01
EP0687263A1 (en) 1995-12-20
DE69404632D1 (de) 1997-09-04
US5470981A (en) 1995-11-28
US5397792A (en) 1995-03-14
EP0687263B1 (en) 1997-07-30
NO994708D0 (no) 1999-09-27
NO953438L (no) 1995-11-01
NO20000910L (no) 2000-03-13
FI20021438A (fi) 2002-08-02
FI954073A0 (fi) 1995-08-30
SK109095A3 (en) 1995-12-06
GR3024784T3 (en) 1998-01-30
US5342952A (en) 1994-08-30
NO20000910D0 (no) 2000-02-24
CZ47998A3 (cs) 1999-08-11
ES2108435T3 (es) 1997-12-16
JPH08507521A (ja) 1996-08-13
JP3510253B2 (ja) 2004-03-22
RU2138497C1 (ru) 1999-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO308898B1 (no) Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese
EP1351963B1 (en) A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds
EP1948598A1 (en) Process for preparation of (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
IL224739A (en) Salts of 7-amino-5,3-dihydroxyheptanoic acid esters
WO2008075165A1 (en) Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2007096751A1 (en) Process for the preparation of atorvastatin calcium
JP2009507821A (ja) アトルバスタチン中間体の調製
WO2020016903A1 (en) An improved and commercially viable process for preparation of pyrrole derivatives with improved impurity profile &amp; minimisation of unit operations.
JP4000878B2 (ja) （ｓ）−５−置換−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸エステル誘導体の製法
EP2616454B1 (en) Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin
WO2011089559A1 (en) A novel polymorphic form of atorvastatin salts
JPWO2003095446A1 (ja) １−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法