NO308898B1 - Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese - Google Patents

Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese Download PDF

Info

Publication number
NO308898B1
NO308898B1 NO994708A NO994708A NO308898B1 NO 308898 B1 NO308898 B1 NO 308898B1 NO 994708 A NO994708 A NO 994708A NO 994708 A NO994708 A NO 994708A NO 308898 B1 NO308898 B1 NO 308898B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
oil
mol
concentrated
mixture
Prior art date
Application number
NO994708A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994708L (no
NO994708D0 (no
Inventor
Donald Eugene Butler
Tung Van Le
Thomas Norman Nanninga
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO994708D0 publication Critical patent/NO994708D0/no
Publication of NO994708L publication Critical patent/NO994708L/no
Publication of NO308898B1 publication Critical patent/NO308898B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører l[ans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1 -yl)alkyl]-pyran-2-on-lnhibitorer av cholesterol-syntese.
US-patent 4.647.576 som her inngår som en referanse, beskriver visse tiaoa-6-[2-(substituerte-pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-oner.
US-patent 4.68I.893 som her inngår som en referanse, beskriver visse traos-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituerte-pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroksy-pyran-2-oner.
De forbindelser som er beskrevet i ovennevnte US-patenter kan brukes som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase), og kan følgelig brukes som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler. Spesielt verdifulle som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler er lmns(+)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-IH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-ltaos)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-etyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-IH-pyrrol-3-karboksamid. De foran nevnte forbindelser er tidligere blitt fremstilt ved en lineær syntetisk vei, hvor man anvender to reaksjoner som utføres ved lave temperaturer (-78°C) under meget nøyaktig regulerte betingelser. De to reaksjonene innbefatter en tilsetning av etylacetoacetat til et aldehyd og en reduksjon av det hydroksyketon som fremstilles i denne reaksjonen med natriumborhydrid og et trialkylboran.
De foran nevnte forbindelser er også tidligere blitt fremstilt ved en lineær syntetisk vei hvor man anvender to reaksjoner som utføres ved lave temperaturer (-78°C) under meget nøyaktig regulerte betingelser. De to reaksjonene innbefatter tilsetningen av dianionet av (S)-l,l,2-trifenyletandiol-2-acetat til et aldehyd, og fra produktomdannelsen til hydroksyketonet, fulgt av en reaksjon av det fremstilte hydroksyketonet med natriumborhydrid og et trialkylboran. Begge disse lineære fremgangsmåter er beskrevet av Roth et al., J. Med. Chem. I99I; 34:356-366.
De foran nevnte forbindelser er også blitt fremstilt ved en langt mer hensikts-messig syntesevei som er beskrevet i de følgende US-patenter 5.003.080; 5.097.045; 5.I03.024; 5.I24.482 og 5.I49.837, som her inngår som referanser, og av Baumann KL, Butler DE, Deering CF et al., Tetrahedron Letters I992; 33:2283-2284.
Ett av de kritiske mellomprodukter som er beskrevet i US-patent 5.097.045, er også blitt fremstilt ved å bruke en ny syntesevei, slik dette er beskrevet i US-patent 5.I55.25I, som her inngår som en referanse, og av Brower PL, Butler DE, Deering CF et al., Tetrahedron Letters I992; 33:2279-2282.
De-litio og di-kalium-fenylacetamid og fenyl-acetanilid er angitt i 1964 å kunne reagere med ketoner og metylbenzoat i flytende ammoiakk (Work S., Bryant D., Hauser CR., J. Org. Chem. 1964; 29:722-724).
Løsninger av a-natrium-N,N-dimetylacetamid og visse nærstående a-natrium-N,N-dialkylamider er beskrevet i 1966 (Gassman P., Fox B., J. Org. Chem. 1966;31:982-983 og Needles H., Whitfield RE., J. Org. Chem. 1966;31:989-990).
Løsninger av a-litium-N,N-dimetylacetamid og visse nærstående a-litium-N,N-dimetylamider er beskrevet i 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larchevéque M., Normant H., Can. J. Chem. 1977; 55:266-273 og Woodbury RP., Rathke MW., J. Org. Chem. 1977; 42:1688-1690). Disse anioner ble reagert som nukleofiler med meget reaktive forbindelser, f.eks. alkylhalogenider (jodiderog bromider), epoksider, aldehyder og ketoner. Reaksjoner mellom disse anioner og estere synes å være neglisjert eller ikke-beskrevet. To referanser til reaksjonen mellom acetamid og metylbenzoat, som skjer gjennom dianionet av N-benzoylacetamid med metylbenzoat, er angitt å gi N-benzoylbenzoylacetamid (struktur A) ved relativt høye temperaturer (Wolfe J., Trimitsis G., J. Org. Chem. 1968; 33:894 og Agami C, Bull Soc. Chim. Fr. 1968:1205). Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse, kjennetegnet ved formel V
hvor R8 eller R<9> er uavhengig av hverandre, alkyl med fra 1-10 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl eller fenyl eller
R8 og R<9> danner tilsammen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<10>)-CH2)3-, -(CH(R<10>)-CH2)4-, -(CH(R<10>)-(CH2)2-CH(R<10>))-, -(CH(R<10>)-(CH2)3-CH(R<10>))-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH(R<10>)-.
hvor R<10> er alkyl med fra 1-4 karbonatomer,
forutsatt at R<8> og R<9> ikke begge er metyl; og
R<11> eller R<12> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1-3 karbonatomer eller " fenyl, eller
R<11> og R<12> danner tilsammen gruppen -(CH2)n- hvor n er 4 eller 5.
Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved formel VI
hvor R8 eller R<9> er uavhengig av hverandre, alkyl med fra 1-10 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl eller fenyl eller R8 og R<9> er tilsammen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<10>)-CH2)3-, -(CH(R<10>)-CH2)4-, -(CH(R<10>)-(CH2)2-CH(R<10>))-, -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,
-CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-,
hvor R<10> er alkyl med fra 1-4 karbonatomer,
forutsatt at R<8> og R<9> ikke begge er metyl; og
R11 eller R<12> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller
R1<1> og R<12> danner tilsammen gruppen -(CH2)n-,
hvor n er 4 eller 5.
I foreliggende oppfinnelse betyr begrepet "alkyl" en rett eller grenet hydro-karbongruppe som kan ha fra ett til ti karbonatomer, og innbefatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-butyl (l,l-dimetyletyl), n-pentyl, tertiær-amyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl og lignende.
"Cykloalkyl" refererer seg til 3- eller 6-leddede mettede hydrokarbonringer og innbefatter f.eks. cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
"Benzyl" er også kjent som fenylmetyl.
"Halogen" er jod, brom og klor.
"Alkalimetall" er et metall i gruppe IA i det periodiske system, og innbefatter f.eks. litium, natrium, kalium og lignende.
"Alkalijordmetall" er et metall i gruppen HA i det periodiske system og innbefatter f.eks. kalsium, barium, strontium og lignende.
Fremgangsmåte for fremstilling av HMG CoA reduktaseinhibitorer er illustrert i reaksjonsskjema I.
Den dihydroksyfrie syreformen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan regenereres fra saltformen hvis dette er ønskelig, ved at saltet kontaktes en fortynnet vandig løsning av en syre, f.eks. saltsyre.
Den ringlukkede laktonformen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan regenereres ved at man løser den dihydroksyfrie syreformen av forbindelsene i et inert løsemiddel, f.eks. toluen, benzen, etylacetat og lignende, ved temperaturer fra ca. 0°C til kokepunktet for løsemiddelet, vanligvis, men ikke nødvendigvis, med samtidig fjerning av det resulterende vann, og vanligvis, men ikke nødvendigvis, med en sterk syrekatalyse, f.eks. ved hjelp av konsentrert saltsyre og lignende.
Baseaddisjonssaltene kan skille seg fra de frie syreformene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved en rekke fysiske egenskaper så som løselighet og smeltepunkt, men anses ellers å være ekvivalente til den frie syreformen slik oppfinnelsens formål er tidligere angitt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere i solvaterte eller usolvaterte former, og slike er ekvivalente til den usolvaterte formen med hensyn til oppfinnelsens formål slik dette er definert tidligere.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.
EKSEMPEL 1
[ R-( R*, R*)]- g-( 4- fluorffinyl)- nrB- d^
karhonyl]- IH- pyrrol- l- heptansyrer hemi kalsiumsalt
Trinn I: Fremstilling av ( R)- fi- cyano- 5- hydroksy- 3- okso- NrN- difenylheksanamid
Ved -I0°C ble en rørt løsning av 2II g (N,N-difenylacetamid (l,0 mol) i I liter tetrahydrofuran langsomt tilsatt en løsning av 0,5 liter 2 M litiumdiisopropylamid i tetrahydro-furan-heptan mens man holdt temperaturen mellom -I0°C og -5°C. Blandingen ble rørt ved mellom -0°C til 20°C i 30 minutter. 40 g (0,25 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran, tilsatt det på forhånd fremstilte anionet. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 30 minutter ved mellom -0°C til -20°C og så overført til I liter av en 2,2 N vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 500 ml etylacetat, deretter ble vannlaget skilt ut og ekstrahert med 100 ml etylacetat, ekstraktene ble slått sammen og konsentrert i vakuum, noe som ga en urent (R)-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-N,N-difenylheksanamid som ikke ble isolert. En mindre prøve ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel (60:40 heksan:etylacetat) som en olje. Protonkjernemagnetisk resonansspektroskopi
('H)-NMR): (Aceton-de) 6 2,02 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, IH), 4,74 (s, IH), 7,2-7,4 (m, I0H).
Molekylvekt: 322.
Gasskromatografi/massespektroskopi (GC/MS) m/e 322, 169,154,141, 128, 115, 77, 65, 51, 39, 32.
Trinn 2: Fremstilling av [R-(R\R<*>)]-fi-cyano-3r.<c>i-dihydroksy-NrN-difanylheksanamid
Urent (R)-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-N,N-difenylheksanamid, ca. 0,2 mol, ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol under nitrogenatmosfære. Løsningen ble så avkjølt til -20°C, og man tilsatt 105 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og 24 g (0,63 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt på -78°C i 5 timer, hensatt for oppvarming til romtemperatur og hensatt i 10 timer under nitrogen. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 40 ml eddiksyre, og blandingen ble så konsentrert ved vakuumdestillasjon til en olje. Destilla-sjonsresten ble oppløst i 400 ml metanol, igjen konsentrert ved vakuum-destillering, igjen oppløst i 300 ml metanol, og så igjen vakuumdestillert til en gul olje. Denne oljen ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 500 ml deionisert vann. Etylacetatløsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, og man fikk fremstilt [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-3,5-dihydroksy-N,N-difenylheksanamid som en olje som ble brukt uten ytterligere rensing. En mindre prøve ble renst ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel (60:40 heksan:-etylacetat) som en olje.
'H-NMR: (CDCI3) 5 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 4,1 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,4 (s, IH), 4,8 (s, IH), 7,l->7,5 (m, I0H).
Molekylvekt: 324.
GC/MS m/e 324, 307, 284, 266, 240, 212,186, 170, 158, 130, 112.
Trinn 3: Fremstilling av ( 4R- cis)-6-(cyanometyl)-PrP-dimetyl-NrN-drf^^ 4-anatamid
Urent [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-3,5-dihydroksy-N,N-difenylheksanamid, ca. 0,18 mol, ble oppløst i 160 ml (1,5 mol) 2,2-dimetoksypropan og 300 ml aceton. 0,5 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 800 ml vandig natrium-bikarbonat og 500 ml etylacetat. Etylacetatløsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, og man fikk fremstilt 62,5 g (4R)-cis)-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioksan-4-acetamid som et hvitt krystallinsk fast stoff (smp. 98-IOO°C, ukorrigert).
'H-NMR (CDCb) 5 1,37 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,82 (d, IH, J=I3 Hz), 2,33 (dd, IH, J=I6, 6H), 2,48 (d, IH, J=6 Hz), 2,60 (dd, IH, J=I6, 6 Hz), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, I0H).
Molekylvekt: 364.
GC/MS m/e 364, 349, 307, 289, 196, 169, 154,138, 93, 77, 59, 43.
Trinn 4: Fremstilling av (4R-r.is)-R-(P-aminoRtyl)-PrP-dimetyl-N.N-difenyl-lr3-dioksan-4-anfitamid
En løsning av (4R-cis)-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioksan-4-acetamid (10,0 g, 0,027 mol) i 150 ml metanol inneholdende 2,25 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-risteapparat ved 30°C i nærvær av 3,8 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var hydrogenabsorpsjonen stoppet opp, blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogenet ble fjernet og erstattet med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert ved redusert trykk, noe som ga 9,5 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
'H-NMR (DMSO) 5 1,23 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,29 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,36 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 7,37 (s, I0H).
Trinn 5: Fremstilling av ( 4R- nis)- l-[ P-[ 6-[ P-( difenylaminoV2- oksoetyl]- 2. 2- dimetyl- l. 3-dioksan- 4- yl] etyl]- 5-( 4- fluorfenyl)- P-( l^
En nitrogenrenset 500 ml trehalskolbe ble tilsatt 4-fluor-a-(2-metyl-l-okso-propyl)-r-okso-N,B-difenylbenzenbutanamid (Baumann, supra) (13,6 g, 0,032 mol), (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioksan-4-acetamid (10,0 g, 0,027 mol), 100 ml heptan, 3 g pivalinsyre, 50 ml tetrahydrofuran og 60 ml toluen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 300 ml toluen. Løsningen ble vasket med 150 ml 0,5 N vandig natrium-hydroksid, fulgt av 250 ml 0,5 N vandig saltsyre og så konsentrert ved hjelp av vakuumdestillasjon til et skum. Produktet, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-okso-etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]etyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-IH-pyrrol-3-karboksamid, ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Fourier Transform infrarødt spektroskopi (FTIR) (KBr) 3450, 2860, 1650,1620 cm"<1>;
'H-NMR (DMSO) 6 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,05 (m, IH), 2,47 (m, IH), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,32 (s, IH), 3,32 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 24H).
Trinn fi: Fremstilling av [ R-( R* rR*)]- S-( 4- fliJorfenyl)- R, B- dihydroksy- P-( l- mfltylfltyl)-N, N, 4- trifenyl-3-[(fenylaminr>)-karhonyl]-IH- pyrrol- l- heptanamid
(4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oksoetyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]etyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-lhl-pyrrol-3-karboksamid ble oppløst i 300 ml metanol og reagert ved å tilsette 100 ml 1,0 N saltsyre, og deretter ble blandingen rørt i 12 timer ved romtemperatur. Det hvite krystallinske faste produkt [R-(R<*>,R<*>)]-5-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-2-(l-metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)-karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanamid ble isolert ved filtrering (smp. 228,5-232,9°C, ukorrigert). FTIR (KBr) 3400 (bred), 2850,1640 cm"<1>;
'H-NMR (CDCIa) 5 1,50 (m, IH), 1,54 (m, IH), 1,8-1,95 (s, 6H), 2,0-2,17 (m, 8H), 3,70 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 24H), 11,16 (s, 2H).
Trinn 7: Fremstilling av [ R-( R*, R*)]- P-( 4- fluorflfnyl)- R, if- dihydmksy- S-( l- metylfltyl)- 3-ffinyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-h eptansyre, natriumsalt
En nitrogenrenset 500 ml trehalskolbe ble tilsatt 4,0 g [R-(R<*>,R<*>)]-5-(4-fluor-fenyl)-3,5-dihydroksy-2-(l-metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)-karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanamid, 30 ml metanol og 60 ml av en 2,0 N vandig natriumhydroksid-løsning. Blandingen ble holdt på 70°C i 4 timer og så avkjølt til romtemperatur. Det hvite faste produkt ble frafiltrert og kastet. Filtratet ble vasket med ieri-butylmetyleter, og det vandige lag ble surgjort til pH 2 ved å tilsette 2 N vandig saltsyre, hvoretter blandingen ble ekstrahert med leji-butylmetyleter. Eterlaget ble skilt ut, blandet med 200 ml vann og 20 ml metanol og så justert til pH 12 ved å tilsette 2,0 N vandig natriumhydroksidløsning. Det vandige laget ble vasket med 50 ml leji-butylmetyleter og 100 ml vann. Det vandige laget inneholder natriumsaltet av [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre.
Trinn R: Fremstilling av [ R-( R* rR*)]- P-( 4- flunrfifnyl)- Brif- dihydroksy- 5-( l- metylfityl)- 3-fanyl- 4-[( fenylamino)karhonyl]-IH-pyrrol-l-h eptansyrer hemikalsiumsalt
I et separat 200 ml beger ble det oppløst 1,2 g (7 mmol) kalsiumacetat i 20 ml vann. Denne kalsiumacetatløsning ble tilsatt [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, natriumsaltløsning og så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt til I0°C i ca. 3 timer. Det hvite faste produkt ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og bekreftet som [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-f3,B-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt ved høytrykks-væske-kromatografi ved en sammenligning med tilbakeholdstider. HPLC-betingelser:
Kolonne: Ultramex CI8, 5u (250 x 4,6 mm)
Mobil fase: 22% MeCN: 12% THF: 66% 0,05 M MH4H2P04
pH = 5 med NH4OH
Gjennomstrømningshastighet: 1,5 mm/min.
Detektor: 254 nm
Tilbakeholdelsestid: 44,9-45,1
FKSFMPFI P
[ R-( R^ R*)]-P-(4-flMnrfenyl)-R^if-dihydroksy-5-(l- metyletyl)- 3- fRnyl- 4-[( fenylamino)-karhonyl]- IH- pyrrol- l-heptansyrer hemi-kal siumsalt
Fremstilling av (4R-nis)-if-(P-aminoetyl)-PrP-dimetyl-NrN-his(fenylmetyl)-lr3-dioksan-4-acetamid
Ved -I0°C ble en rørt løsning av N,N-bis(fenylmetyl)acetamid (fremstilt fra N,N-bis(fenylmetyl)amin og acetylklorid ved koking med tilbakeløp i 2 timer i toluen) (I20g, 0,5 mol) i 0,5 liter tetrahydrofuran langsomt tilsatt en løsning av litiumdiisopropylamid 1 tetrahydrofuran-heptan (0,25 liter av en 2 M løsning), mens man holdt temperaturen mellom -30°C og -45°C, og blandignen ble deretter rørt mellom -20°C og -30°C i 30 minutter. 20 g (0,125 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) i 200 ml tetrahydrofuran ble så tilsatt den foran nevnte blandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter mellom -35°C og -20°C og så tilsatt 0,5 liter 2,2 N vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 300 ml etylacetat, deretter utskilt og igjen ekstrahert med 100 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum, og dette ga et urent (R)-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-N,N-bis(fenylmetyl)heksanamid som en olje. Denne oljen som var ca. 0,1 mol, ble oppløst i 200 ml tetra-hydrofuran og 100 ml metanol under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til -20°C, og tilsatt en 50% løsning av metoksydietylboran i 50 ml tetra-hydrofuran. Blandingen ble avkjølt til -78°C, og i løpet av 30 minutter tilsatt 12 g (0,32 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer og ble så langsomt hevet til romtemperatur, og blandingen ble så hensatt i 10 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 20 ml eddiksyre, og blandingen ble så konsentrert ved hjelp av vakuumdestillasjon til en olje. Denne ble oppløst i 300 ml metanol, igjen konsentrert ved vakuumdestillasjon, på nytt oppløst i 300 ml metanol og så igjen konsentrert ved vakuumdestillasjon til en gul olje. Denne ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 300 ml deionisert vann. Etylacetat-løsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga et urent [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-3,5-dihydroksy-N,N-bis(fenylmetyl)heksanamid som en olje som ble brukt uten ytterligere rensing;
Molekylvekt: 352.
GC/MS m/e 352, 197, 179, 120,106, 91, 77, 65, 51, 39.
Den urene oljen, ca. 0,09 mol, ble oppløst i 100 ml (1,0 mol) 2,2-dimetoksypropan og 200 ml aceton. 0,4 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved rom-temperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 500 ml vandig natriumbikarbonat og 300 ml etylacetat. Etylacetat-løsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga 32,1 g (4R-cis)-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje;
Molekylvekt: 392.
GC/MS m/e 392, 239, 196, 148, 106, 91, 79, 65, 43, 32.
En løsning av (4R-cis)-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid (10,0 g, 0,025 mol) i 150 ml metanol inneholdende 2,25 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-risteapparat ved 30°C i nærvær av en suspensjon av 3,7 g Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var opptaket av hydrogen stoppet opp, blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogengassen ble utventilert og erstattet med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert ved redusert trykk, noe som ga 9,4 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
'H-NMR (DMSO) 6 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, IH), 2,5 (m, IH), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3-7,5 (s, I0H).
I en fremgangsmåte som er analog til eksempel I, ble (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-5-(4-fluorfenyl)-B,B-dihydroksy-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N,N-bis(fenylmetyl)-IJd-pyrrol-l-heptanamid som ble videre omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.
EKSEMPFI 3
[ R-( R^ R*)]- P-( 4- fllJorffinyl)- B■ fi- dihyd^ karhnnyl]-IH-pyrrol-l-heptansyrer hemikalsiumsalt
Fremstilling av (4R-nis)-if-(2-aminoetyl)-NIN-riietyl-P, P- dimetyl- lr3- dir>kRan- 4- acetamid
Ved -I0°C ble en rørt løsning av N,N-dietylacetamid (fremstilt fra N,N-dietyl-amin og acetylklorid ved koking under tilbakeløp i 2 timer i toluen) (28,75 g, 0,25 mol)
i 250 ml tetrahydrofuran langsomt tilsatt 125 ml av en 2 M løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran og heptan mens man holdt temperaturen mellom -I0°C og
-5°C, hvoretter blandingen ble rørt mellom -20°C og 0°C i 30 minutter. 10 g (0,06
mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran tilsatt den foran nevnte blandingen. Den nye reaksjonsblanding ble rørt i 30 minutter ved -5°C til -20°C, og så overført til 250 ml av en 2,2 Ni/ vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 300 ml etylacetat, deretter utskilt og igjen ekstrahert med 50 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble;
konsentrert i vakuum, noe som ga et urent (R)-6-cyano-N,N-dityl-5-hydroksy-3-oksoheksanamid som en olje. Molekylvekt: 226.
GC/MS m/e 226, 157, 140, 114, 72, 58, 32.
Denne oljen som utgjorde ca. 0,05 mol, ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol under en nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til -20°C, og man tilsatt 30 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til -78°C, og i løpet av en halv time tilsatt 6 g (0,15 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer, og blandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur og hensatt i 10 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 10 ml eddiksyre og konsentrert i vakuum til en olje. Denne ble oppløst i 200 ml metanol, konsentrert ved vakuumdestillasjon, igjen oppløst i 250 ml metanol og igjen konsentrert ved vakuumdestillasjon, hvorved man fikk en gul olje. Denne ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 300 ml deionisert vann. Etylacetatløsningen ble så konsentrert i vakuum, hvorved man fikk [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-N,N-dietyl-3,5-dihydroksyheksanamid som en olje som ble brukt videre uten ytterligere rensing.
Molekylvekt: 228.
GC/MS m/e 228, 168, 100, 72, 43.
Denne oljen som utgjorde ca. 0,05 mol, ble oppløst i 50 ml (0,5 mol) av 2,2-dimetoksypropan og 100 ml aceton. 0,3 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 300 ml vandig natriumbikarbonat og 300 ml etylacetat. Etylacetat-laget ble konsentrert i vakuum, noe som ga 12,4 g av (4R-cis)-6-cyanometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje. Molekylvekt: 268.
GC/MS m/e 268, 253, 210, 170,100, 72, 43.
En løsning av (4R-cis)-6-cyanometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid (10,0 g, 0,037 mol) i 220 ml metanol inneholdende 3,25 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-risteapparat ved 30°C i nærvær av 4,2 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var absorpsjonen av hydrogen stoppet opp, og blandingen ble avkjølt til 20°C, hydrogenatsmosfæren ble utventilert og byttet ut med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert ved redusert trykk, noe som ga 9,2 g av (4R-cis)-6-(2-amino-etyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
I en fremgangsmåte analog til eksempel I, ble (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-N,N-dietyl-5-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanamid som ble videre omdannet til [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IJd-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.
EKSEMPEL 4
[ R- m^ R*)]- P-( 4- fluofrenyl)- Brif- dihydroksy- 5-^- metyletyl)- 3- fifnyl- 4-[( fenylamino)-karhonyl]- IH- pyrrol- l- heptansyre, hemikalsiumsalt
Fremstilling av ( 4R-r.is)-fi-(P-aminnetyl)-N-hutyl-N[ P, P- trimfityl- lr3- dir>ksan- 4- ar;fitamid
Ved -I0°C ble en løsning av 65 g (0,5 mol) N,N-n-butylmetylacetamid (fremstilt fra N,N-n-butylmetylamin og acetylklorid ved koking under tilbakeløp i 2 timer i toluen) i 0,5 liter tetrahydrofuran, langsomt tilsatt en løsning av 0,25 liter av en 2 M litiumdiisopropylamidløsning i tetrahydrofuran og heptan, mens man holdt temperaturen mellom -40°C og -50°C, hvoretter blandingen ble rørt mellom -20°C og -30°C i 30 minutter. 20 g (0,125 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble så som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran tilsatt den foran nevnte blandingen. Reaksjonsblanding ble så rørt i 30 minutter mellom -25°C og -20°C, og så overført til 500 ml av en 2,2 N vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 300 ml etylacetat, deretter utskilt og igjen ekstrahert med 100 ml etylacetat, og de samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum, noe som ga et urent (R)-N-bytyl-6-cyano-5-hydroksy-N-metyl-3-oksoheksanamid som en olje.
Denne oljen, ca. 0,1 mol, ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol under nitrogen. Løsningen ble deretter avkjølt til -50°C og tilsatt 50 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til
-78°C, og i løpet av en halv time tilsatt 12 g (0,32 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer, hvoretter blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og hensatt i 10 timer under nitrogen. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 20 ml eddiksyre, og blandingen ble så konsentrert i vakuum til K en olje. Oljen ble oppløst i 300 ml metanol, konsentrert ved vakuumdestillasjon, igjen oppløst i 300 ml metanol og så igjen konsentrert i vakuum, noe som ga en gul
olje. Denne oljen ble oppløst i 300 ml etylacetat og så vasket med 300 ml deioniseif vann. Etylacetatløsningen ble konsentrert i vakuum, noe som ga et urent [R-(R<*>,R<*>)]-N-butyl-6-cyano-3,5-dihydroksy-N-metylheksanamid som en olje som ble brukt som sådan.
Oljen, ca. 0,1 mol, ble oppløst i 100 ml (1,0 mol) 2,2-dimetoksypropan og 200 ml aceton. 0,5 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 400 ml vandig natrium-bikarbonat og 300 ml etylacetat. Etylacetatløsningen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga 26,5 g av (4R-cis)-N-butyl-6-(cyanometyl)-N,2,2-trimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
Molekylvekt: 282.
GC/MS m/e 282, 267, 207,184, 154, 114, 87, 57, 44.
En løsning av dette nitrilet (10,0 g, 0,035 mol) i 183 ml metanol inneholdende 2,75 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-ristehydrogene-ringsapparat ved 30°C i nærvær av 4,2 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var hydrogenabsorpsjonen stoppet opp, og blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogenet ble utventilert og byttet ut med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert i vakuum, noe som ga 9,25 g av (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
I en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel I, ble (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-l,3-dioksan-4-acetamid omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-N-butyl-5-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-N-metyl-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanamid som videre ble omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.
EKSEMPEL 5
[ R-( R^ R*)]- P-( 4- flunrfenyl)- ftrfi- dihydrnks^^ karhonylj- IH- pyrrol- l- hfiptansyre, hemikalsiumsalt
Fremstilling av ( 4R- cis)- if-( ?- aminoetyl)- N-( lrl- dimetyletyl)- 2I2- dimetyl-N-(ffinylmetyl)-l, 3- dioksan-4-aoetamid
Ved -I0°C ble en rørt løsning av 102,5 g (0,5 mol) N-l,l-dimetyletyl, N-fenyl-metylacetamid (fremstilt fra N,l,l-dimetyletyl, N-fenylmetylamin og acetylklorid ved koking under tilbakeløp i 2 timer i toluen) i 500 ml tetrahydrofuran langsomt tilsatt en 250 ml av en 2 M løning litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuranheptan, mens man holdt temperaturen mellom -40°C og -50°C, hvoretter blandingen ble rørt mellom -20°C og -30°C i 30 minutter. 20 g (0,125 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran så tilsatt den ovennevnte reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 30 minutter mellom -25°C og -20°C, og så overført til 500 ml av en 2,2 N vandig salt-syreløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 300 ml etylacetat, deretter utskilt og igjen ekstrahert med 100 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum, noe som ga et urent (R)-6-cyano-N-(l,l-dimetyletyl)-5-hydroksy-N-metyl-3-okso-N-(fenylmetyl)heksanamid som en olje.
Denne oljen, ca. 0,1 mol, ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran og 80 ml metanol under nitrogen. Den ble så avkjølt til -20°C og man tilsatte 75 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Blandingen ble så avkjølt til -78°C, og i løpet av en halv time tilsatt 12 g (0,32 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer, hvoretter blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og hensatt her i 10 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 20 ml eddiksyre, og blandingen ble så konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i 300 ml metanol, konsentrert ved vakuumdestillasjon, igjen oppløst i 200 ml metanol og på ny konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Oljen ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 300 ml deionisert vann. Etylacetat-løsningen ble så konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga et urent [R-(R<*>,R<*>)]-6-cyano-N-(l,l-dimetyletyl)-3,5-dihydroksy-N-(fenylmetyl)heksanamid som en olje som ble brukt som sådan.
Molekylvekt: 318.
GC/MS m/e 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.
Denne oljen, ca. 0,09 mol, ble oppløst i 100 ml (1,0 mol) 2,2-dimetoksypropan og 200 ml aceton. 0,5 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 400 ml vandig natrium-bikarbonat og 300 ml etylacetat. Etylacetatløsningen ble så konsentrert i vakuum, hvorved man fikk fremstilt 27,6 g av (4R-cis)-6-(cyanometyl)-N-(l,l-dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
En løsning av dette nitrilet (5,0 g, 0,012 mol) i 70 ml metanol inneholdende 1,05 vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-apparat ved 30°C i nærvær av 2,5 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var opptaket av hydrogen stoppet opp, og blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogenet ble skiftet ut med nitrogen, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert i vakuum, noe som ga 4,2 g av (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-(l,l-dimetyl-etyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid som en olje.
Molekylvekt: 358.
GC/MS m/e 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132, 91, 84, 57, 43.
I en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel I, ble (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-(l,l-dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioksan-4-acetamid omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-N-(l,l-(dimetyletyl)-5-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroksy-2-(l-metyl-tyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N-(fenylmetyl)-IH-pyrrol-l-heptanamid som videre ble omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.
EKSEMPEL 6
[ R-( R^ R* ;^]- P-( 4- fUlorfenyl)- Rrfi- dihyd karhonylj- IH- pyrrol- l- haptansyre, hftmikalsiumsalt
Fremstilling av ( 4R- cis)- l-[[ fi-( 2- aminniftyl)-PrP-dimetyl-lr3-dioksan-4-yl]acetyl]-piperidin
Ved -I0°C ble en løsning av 127 g (1,0 mol) l-acetylpiperidin i I liter tetrahydro-furan langsomt tilsatt en 500 ml av en 2 M løsning litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuranheptan, mens man holdt temperaturen mellom -40°C og -50°C, hvoretter blandingen ble rørt mellom -20°C og -30°C i 30 minutter. 40 g (0,25 mol) (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (Brower, supra) ble som en løsning i 200 ml tetrahydrofuran så tilsatt blandingen. Den nye reaksjonsblanding ble rørt i 30 minutter mellom -25°C og -20°C, og så overført til I liter av en 2,2 N vandig saltsyre-løsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 50 ml etylacetat, det ble så skilt ut og ekstrahert med 100 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble så konsentrert i vakuum, noe som ga (R)-e-hydroksy-a,r-diokso-l-piperidinheptannitril som en olje.
Denne oljen, ca. 0,2 mol, ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til -20°C og tilsatt 105 ml av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og i løpet av en halv time tilsatt 24 g (0,63 mol) natriumborhydrid. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 timer, deretter langsomt hevet til romtemperatur, og blandingen hensatt i 10 timer ved nevnte temperatur under nitrogen. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 40 ml eddiksyre og så konsentrert i vakuum til en olje. Denne ble oppløst i 400 ml metanol, konsentrert ved vakuumdestillasjon, igjen oppløst i 300 ml metanol og på ny konsentrert ved vakuumdestillasjon, noe som ga en gul olje. Oljen ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket med 500 ml deionisert vann. Etylacetat-løsningen ble konsentrert i vakuum, noe som ga [R-(R<*>,R<*>)]-r,e-dihydroksy-a-okso-l-pipridinheptannitril som en olje som ble brukt direkte i neste trinn. Molekylvekt: 318. GC/MS m/e 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178,148, 106, 91, 65, 57, 41.
Oljen, ca. 0,18 mol, ble oppløst i 160 ml (1,5 mol) 2,2-dimetoksypropan og 300 ml aceton. 0,5 ml metansulfonsyre ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette 800 ml vandig natrium-bikarbonat og 500 ml etylacetat. Etylacetatløsningen ble konsentrert i vakuum, noe som ga 47,5 g av (4R-cis)-l-[[6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]acetyl]-piperidin som en olje. Molekylvekt: 280.
GC/MS m/e 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112, 96, 84, 69, 43, 32.
En løsning av dette nitrilet (5,0 g, 0,017 mol) i 100 ml metanol inneholdende 1,5 g vannfri ammoniakk, ble reagert med hydrogengass i et Parr-hydrogenerings-apparat ved 30°C i nærvær av 3,8 g av en suspensjon av Raney-nikkel A-7000. Etter 3 timer var opptaket av hydrogen stoppet opp, og blandingen ble avkjølt til 20°C, og hydrogenatmosfæren ble byttet ut med en nitrogatmosfære, hvoretter suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert i vakuum, noe som ga 4,85 g av (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]acetyl]piperidin som en olje.
I en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel I, ble (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]acetyl]piperidin omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-l-[3,5-dihydroksy-7-okso-7-(l-piperidinyl)heptyl]-5-(4-fluorfenyl-2-(l-metyletyl)-N-4-difenyl-IH-pyrrol-3-karboksamid som ble ytterligere omdannet til [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-B,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptansyre, hemikalsiumsalt.

Claims (2)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel V hvor R<8> eller R<9> er uavhengig av hverandre, alkyl med fra 1-10 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl eller fenyl eller R8 og R<9> danner tilsammen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<10>)-CH2)3-, -(CH(R<10>)-CH2)4-, -(CH(R<10>)-(CH2)2-CH(R<10>))-, -(CH(R<10>)-(CH2)3-CH(R<10>))-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH(R<10>)-, hvor R<10> er alkyl med fra 1-4 karbonatomer, forutsatt at R8 og R<9> ikke begge er metyl; og R<11> eller R<12> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller R<11> og R12 danner tilsammen gruppen -(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5.
2. Forbindelse, karakterisert ved formel VI hvor R8 eller R<9> er uavhengig av hverandre, alkyl med fra 1-10 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl eller fenyl eller R8 og R9 er tilsammen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<10>)-CH2)3-, -(CH(R<10>)-CH2)4-, -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10))-, -(CH(R<10>)-(CH2)3-CH(R<10>))-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R<10>)-CH2-O-CH2-CH(R<10>)-. hvor R<10> er alkyl med fra 1-4 karbonatomer, forutsatt at R<8> og R<9> ikke begge er metyl; og R<11> eller R<12> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller R1<1> og R<12> danner tilsammen gruppen -(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5.
NO994708A 1993-03-03 1999-09-27 Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese NO308898B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/025,701 US5298627A (en) 1993-03-03 1993-03-03 Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
PCT/US1994/002180 WO1994020492A1 (en) 1993-03-03 1994-02-24 Novel process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994708D0 NO994708D0 (no) 1999-09-27
NO994708L NO994708L (no) 1999-11-22
NO308898B1 true NO308898B1 (no) 2000-11-13

Family

ID=21827596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO953438A NO308529B1 (no) 1993-03-03 1995-09-01 Ny fremgangsmÕte for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl) alkyl]pyran-2-on inhibitorer av cholesterol-syntese, samt forbindelser derav
NO994708A NO308898B1 (no) 1993-03-03 1999-09-27 Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese
NO20000910A NO313799B1 (no) 1993-03-03 2000-02-24 Mellomprodukter for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer av cholesterol-syntese

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO953438A NO308529B1 (no) 1993-03-03 1995-09-01 Ny fremgangsmÕte for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl) alkyl]pyran-2-on inhibitorer av cholesterol-syntese, samt forbindelser derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000910A NO313799B1 (no) 1993-03-03 2000-02-24 Mellomprodukter for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer av cholesterol-syntese

Country Status (19)

Country Link
US (8) US5298627A (no)
EP (1) EP0687263B1 (no)
JP (1) JP3510253B2 (no)
KR (1) KR100302431B1 (no)
AT (1) ATE156127T1 (no)
AU (1) AU677047B2 (no)
CA (1) CA2155952C (no)
CZ (4) CZ285554B6 (no)
DE (1) DE69404632T2 (no)
DK (1) DK0687263T3 (no)
ES (1) ES2108435T3 (no)
FI (3) FI109999B (no)
GR (1) GR3024784T3 (no)
HU (1) HU222177B1 (no)
NO (3) NO308529B1 (no)
NZ (1) NZ262830A (no)
RU (1) RU2138497C1 (no)
SK (4) SK281984B6 (no)
WO (1) WO1994020492A1 (no)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE4415331A1 (de) * 1994-05-02 1995-11-09 Sobrevin Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US20030105154A1 (en) * 2001-10-24 2003-06-05 Bisgaier Charles Larry Statin-carboxyalkylether combinations
NZ504346A (en) * 1997-12-19 2001-11-30 Warner Lambert Exp Ltd Process for the synthesis of 1,3-diols characterised by either reconcentration step with either trialkylborane or dialkylalkoxyborane or a mixture of both trialkylborane and dialkylalkoxyborane
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
IN191236B (no) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
WO2001044181A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
DE60024133T2 (de) 1999-12-17 2006-08-03 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) * 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
AU3289102A (en) * 2000-11-16 2002-06-11 Teva Pharma Hydrolysis of (R(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino) carbonyl)-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CZ20032019A3 (cs) * 2000-12-27 2003-10-15 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Krystalické formy Atorvastatinu
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1724256A3 (en) * 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
EA005317B1 (ru) 2001-06-29 2004-12-30 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин)
US7199261B2 (en) * 2001-07-06 2007-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
US7317123B2 (en) * 2001-07-06 2008-01-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd Process for preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
EP1414796A1 (en) 2001-07-30 2004-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US7563911B2 (en) * 2001-08-31 2009-07-21 Morepen Laboratories Ltd. Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1)
CA2412012C (en) * 2001-11-20 2011-08-02 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
MXPA04007995A (es) * 2002-02-19 2004-11-26 Teva Pharma Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina.
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003226051A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
US7932064B2 (en) 2002-06-13 2011-04-26 Verenium Corporation Processes for making (R)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
US7078430B2 (en) * 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
PL375415A1 (en) * 2002-08-06 2005-11-28 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
CA2508840A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
HU227041B1 (en) * 2003-03-24 2010-05-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium
CA2521903A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2004103959A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
JP4820965B2 (ja) * 2003-07-25 2011-11-24 ブラッドフォード・ファーマ・リミテッド スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物
US7312353B2 (en) 2003-08-21 2007-12-25 Merck Frost Canada & Co. Cathespin cysteine protease inhibitors
AU2004272365A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of `R-(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1691803A1 (en) * 2003-12-05 2006-08-23 Warner-Lambert Company LLC N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
US20050152323A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Vincent Bonnassieux Plug-in Wi-Fi access point device and system
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EP1577297A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
RU2330840C1 (ru) * 2004-04-16 2008-08-10 Пфайзер Продактс Инк. Способ получения аморфного кальций аторвастатина
ES2739493T3 (es) 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
AU2005298383A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
EP1814541A4 (en) * 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
CA2589537A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
AU2005314230B2 (en) 2004-12-09 2011-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Estrogen receptor modulators
CA2498978A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
JP2008531691A (ja) 2005-03-02 2008-08-14 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カテプシンｋ阻害組成物
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
RO200700700A8 (ro) * 2005-04-08 2015-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
DE602005014686D1 (de) * 2005-09-09 2009-07-09 Pfizer Science & Tech Ltd Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts
US20090221852A1 (en) * 2005-09-09 2009-09-03 Pfizer Inc. Preparation of an Atorvastatin Intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DE602006014193D1 (de) 2005-11-21 2010-06-17 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium
BRPI0610344A2 (pt) * 2005-12-13 2016-11-29 Teva Pharma forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP1877375A1 (en) * 2006-03-01 2008-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
WO2008106662A2 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US8293769B2 (en) 2007-05-21 2012-10-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
CA2709677C (en) 2007-12-21 2017-03-14 Lin Zhi Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
CN101429195B (zh) * 2008-11-03 2010-12-15 华东师范大学 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
BRPI1101952B1 (pt) * 2011-04-25 2022-02-01 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida
US20140335179A1 (en) 2011-07-01 2014-11-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
DE102011119719A1 (de) 2011-11-30 2013-06-06 GEA CFS Bühl GmbH Verfahren zum Aufschneiden eines Lebensmittelriegels unter Verwendung eines Schwingungssensors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2923272A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN105085497B (zh) * 2015-06-26 2017-12-26 上海应用技术学院 多取代吡咯类他汀含氟衍生物及其用途
CA3000016A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Gemphire Therapeutics Inc. Gemcabene combinations for the treatment of cardiovascular disease
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
CN111362856B (zh) * 2020-04-29 2023-08-18 福建海西新药创制股份有限公司 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法
CN116102482A (zh) * 2022-08-17 2023-05-12 重庆普佑生物医药有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3702283A1 (de) * 1987-01-27 1988-08-04 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten
JPH0774194B2 (ja) * 1987-06-11 1995-08-09 財団法人微生物化学研究会 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
US5446054A (en) 1995-08-29
WO1994020492A1 (en) 1994-09-15
EP0687263B1 (en) 1997-07-30
CZ285555B6 (cs) 1999-09-15
NO313799B1 (no) 2002-12-02
SK281109B6 (sk) 2000-12-11
JP3510253B2 (ja) 2004-03-22
NO953438D0 (no) 1995-09-01
AU6274294A (en) 1994-09-26
HU9502575D0 (en) 1995-11-28
KR100302431B1 (ko) 2001-11-22
US5470981A (en) 1995-11-28
DE69404632T2 (de) 1998-01-29
ATE156127T1 (de) 1997-08-15
CZ220695A3 (en) 1995-12-13
DE69404632D1 (de) 1997-09-04
CZ47998A3 (cs) 1999-08-11
US5397792A (en) 1995-03-14
NO308529B1 (no) 2000-09-25
AU677047B2 (en) 1997-04-10
CZ285554B6 (cs) 1999-09-15
US5489691A (en) 1996-02-06
CA2155952C (en) 2005-06-14
ES2108435T3 (es) 1997-12-16
FI20021438A (fi) 2002-08-02
NO20000910L (no) 2000-03-13
FI109999B (fi) 2002-11-15
US5510488A (en) 1996-04-23
US5489690A (en) 1996-02-06
FI20021437A (fi) 2002-08-02
CA2155952A1 (en) 1994-09-15
HU222177B1 (hu) 2003-04-28
GR3024784T3 (en) 1998-01-30
US5298627A (en) 1994-03-29
FI954073A (fi) 1995-08-30
HUT75034A (en) 1997-03-28
EP0687263A1 (en) 1995-12-20
SK109095A3 (en) 1995-12-06
CZ285447B6 (cs) 1999-08-11
NO20000910D0 (no) 2000-02-24
SK281110B6 (sk) 2000-12-11
SK281984B6 (sk) 2001-09-11
NO994708L (no) 1999-11-22
NO994708D0 (no) 1999-09-27
KR960701043A (ko) 1996-02-24
SK281983B6 (sk) 2001-09-11
US5342952A (en) 1994-08-30
RU2138497C1 (ru) 1999-09-27
CZ284365B6 (cs) 1998-11-11
NO953438L (no) 1995-11-01
FI954073A0 (fi) 1995-08-30
NZ262830A (en) 1996-11-26
DK0687263T3 (da) 1998-02-16
JPH08507521A (ja) 1996-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO308898B1 (no) Trans-6-[2-(substituerte-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-on- Inhibitorer av cholesterol-syntese
EP1351963B1 (en) A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds
EP1948598A1 (en) Process for preparation of (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
IL224739A (en) Salts of 7-amino-5,3-dihydroxyheptanoic acid esters
WO2008075165A1 (en) Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2007096751A1 (en) Process for the preparation of atorvastatin calcium
WO2020016903A1 (en) An improved and commercially viable process for preparation of pyrrole derivatives with improved impurity profile &amp; minimisation of unit operations.
JP4000878B2 (ja) （ｓ）−５−置換−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸エステル誘導体の製法
EP2616454B1 (en) Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin
NO180119B (no) Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
WO2011089559A1 (en) A novel polymorphic form of atorvastatin salts