SK281984B6

SK281984B6 - Pyrolkarboxamidy

Info

Publication number: SK281984B6
Application number: SK1341-99A
Authority: SK
Inventors: Donald Eugene Butler; Tung Van Le; Thomas Norman Nanninga
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1993-03-03
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 2001-09-11
Also published as: CA2155952A1; SK109095A3; US5510488A; US5489690A; CZ284365B6; HU222177B1; ATE156127T1; GR3024784T3; HUT75034A; US5489691A; CZ220695A3; FI20021437A; NO953438D0; RU2138497C1; US5446054A; NZ262830A; CZ285554B6; SK281110B6; ES2108435T3; CZ47998A3

Abstract

Sú opísané pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom; R2 a R3 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, alebo skupinou všeobecného vzorca -CONR5R6, kde R5 a R6 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom; R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a R8 a R9 predstavuje vždy fenylskupinu. Tieto pyrolkarboxamidy sú hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné a možno ich použiť aj ako medziprodukty na výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-ónov, čo sú tiež hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.ŕ

Description

Vynález sa týka určitých pyrolkarboxamidov, ktoré sú hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné. Tieto pyrolkarboxamidy možno použiť aj ako medziprodukty na výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ónov, čo sú tiež hypolipidcmické a hypocholesterolemické činidlá.

Doterajší stav techniky

V US patente č. 4 647 576 sa opisujú určité trans-6-[2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]pyran-2-óny a v US patente č. 4 681 893 sa opisujú určité trans-6-[2-(3- alebo 4-karboxamido-substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-óny.

Zlúčeniny uvedené v citovaných US patentoch sú užitočné ako inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým-A-reduktázy (HMG-CoA-reduktázy), a preto sú užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá. Osobitne cennými hypolipidemickými a hypocholcsterolemickými činidlami sú trans-(±)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yletyl]-lH-pyrol-3-karboxamid a (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-y 1 )ety 1] -1H-pyrol-3-karboxamid. Uvedené zlúčeniny sa pripravujú lineárnou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie etylacetoacetátu k aldehydu a redukciu hydroxyketónu vzniknutého pri prvej reakcii. Táto redukcia sa uskutočňuje pôsobením tetrahydridoboritanu sodného a trialkylbóranu. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomémom nadbytku, ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ťažká manipulácia. Nevýhodou je aj to, že sa nezískavajú enantiomérne čisté produkty. Látky vyrobené týmto postupom je možné deliť na enantiomérne čisté produkty, ale tento postup je veľmi nákladný, zdĺhavý a má za následok stratu viac ako 50 % východiskovej látky.

Uvedené zlúčeniny sa pripravujú aj lineárnou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie dianiónu (S)-l,l,2-trifenylatándiol-2-acetátu k aldehydu. Pri tejto reakcii vzniká hydroxyketón, ktorý sa v nasledujúcej reakcii redukuje tetrahydridoboritanom sodným a trialkylbóranom. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomémom nadbytku a pomerne dobrom enantiomémom nadbytku (85 : 15), ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ťažká manipulácia. S ohľadom na to, že pri reakcii sa enantioméry získavajú v pomere 85 : 15, je na izoláciu požadovaného enantioméru nutné zaradiť aj rozsiahle chromatograflcké čistenie, pretože pri kryštalizácii kryštalizuje racemický produkt a požadovaný izomér zostáva v olejovitých materských lúhoch. Obidva tieto lineárne postupy sa publikovali v práci Roth et al., J. Med. Chem. 1991; 34: : 356 až 366.

Uvedené zlúčeniny je možné získať aj výhodnejšou konvergentnou cestou, ktorá sa uvádza v US patentoch č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 a ďalej v publikácii Baumann K. L., Butler D. E., Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992, 33:2283 až 2284.

Jeden z kľúčových medziproduktov opísaných v US patente č. 5 097 045 sa môže vyrábať aj pomocou novej chémie opísanej v novom patente č. 5 155 251 a v publikácii Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992; 33:2279 až 2282.

Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové medziprodukty na výrobu opísaných zlúčenín a nové hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné činidlá.

Roku 1964 sa oznámilo, že dilitio- a dikaliofenylacetamid a fenylacetanilid reagujú s ketónmi a metylbenzoátom v kvapalnom amoniaku (Work S., Bryant D., Hauser C. R., J. Org. Chem. 1964; 29:722 až 724.

Roztoky a-natrio-N,N-dimetylacetamidu a niektorých príbuzných a-natrio-N,N-dialkylamidov sa opísali roku 1966 (Gassman P., Fox H., J. Orch. Chem. 1966; 31:982 až 983 aNeedles H., Whitfield R. E., J. Org. Chem. 1966; 31: 989 až 990).

Roztoky a-litio-N,N-dimetylacetamidu a niektorých príbuzných a-litio-N,N-dimetylacetamidov sa opísali roku 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Normant H., Can. J. Chem. 1977; 55:266-273 a Woodbury R. P., Rathke M. W., J. Org. Chem. 1977; 42:1688-1690). Tieto anióny sa ako nukleofilné činidlá podrobili reakcii s vysoko reaktívnymi látkami, ako sú alkylhalogenidy (jodidy a bromidy), epoxidy, aldehydy a ketóny. Zdá sa, že reakcia týchto aniónov s estermi sa vynechala alebo nepublikovala. Pri rešerši sa našli dva odkazy vzťahujúce sa na reakciu acetamidu s metylbenzoátom, ktorá prebieha cez dianión N-benzoylacetamidu s metylbenzoátom a ktorou sa získava N-benzoylbenzoylacetamid (štruktúra A) za pomerne vysokých teplôt (Wolfe J., Timitsis G., J. Org. Chem. 1968; 33:894 a Agami C., Bull. Soc. Chim. Fr. 1968:1205).

0 0

II » ll

CCH2CNHC

Štruktúra A

Teraz sa v súvislosti s vynálezom neočakávane a prekvapivo zistilo, že zatiaľ čo roztok a-litio-N,N-dimetylacetamidu neposkytuje pri reakcii s alkylestermi kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej vzorca A

OH O

NSCCHjCHCHjCOAlkyl žiadne detegovateľné požadované produkty, roztoky a-metalo-N,N-dialkylacetamidu, v ktorých je aspoň jeden z Ν,Ν-dialkylových substituentov väčší ako metyl alebo v ktorých vytvárajú Ν,Ν-dialkylové substituenty kruh, na esterovej skupine alkylesterov kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej vzorca A reagujú.

V súvislosti s vynálezom sa teda neočakávane vyvinula veľká séria nových pyrolkarboxamidov, ktoré možno použiť ako medziprodukty na syntetizáciu veľmi cenných hypolipidemických a hypocholesterolemických činidiel, trans-(±)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yletyl]-1H-pyrol-3-karboxamidu a (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu. Tieto pyrolkarboxamidy možno okrem toho použiť ako orálne pro liečivá uvedených hypolipidemických a hypocholesterolemických činidiel.

Všetky uvedené citácie sú tu uvedené ako náhrada za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (II)

kde R¹ predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom;

R² a R³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom alebo skupinu všeobecného vzorca

-CONR⁵R⁶, kde

R⁵ a R⁶ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom;

R⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R⁸ a R’ predstavuje vždy fenylskupinu.

Vo výhodnom uskutočnení je pyrolkarboxamidom všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu [R-(R*,R*)]-5-(4-fluórfenyl)-P,ô-dihydroxy-2-(l-metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-1-heptánamid.

Pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (II) možno použiť ako medziprodukty na výrobu trans-6-[2(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ónov všeobecného vzorca (I)

kde R¹, R², R³ a R⁴ majú uvedený význam, a dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca (I) otvorením laktónového kruhu a ich farmaceutický vhodných solí.

Pri výrobe trans-6-[2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ónov všeobecného vzorca (I) a dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca (I) otvorením laktónového kruhu a ich farmaceutický vhodných solí použitím pyrolkarboxamidov všeobecného vzorca (III) podľa vynálezu sa postupuje tak, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca (XI)

On q

NC-CHi-CH-Cn₂-C-OR^{7 (XI)} kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)

(X) kde R⁸ a R⁹ nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo

R⁸ a R’dohromady predstavujú skupinu vzorca

-(CH₂)₄-,

-(CH₂)₅-,

-(CH(R^,o)-CH₂)₃-,

-(CH(R^io)-CH2)4-, -(CH(R¹⁰)-(CH2)₂-CH(R¹⁰))-,

-(CH (R¹⁰)-(CH2)3-CH(R¹⁰))-, -ch2-ch₂-o-ch₂-ch₂-,

-CH (R¹⁰)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R^l0)-CH2-O-CH₂-CH(R¹⁽⁾))-, kde

R¹⁰ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom R⁸ a R⁹ obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu; a M predstavuje zinok, horčík, sodík alebo lítium;

v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)

OH o O NC-CH₂-CH-Cr.₂-C-CH₂-C-N-R^? (IX)

R⁸ kde R⁸ a R⁹ majú uvedený význam;

b) zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa nechá reagovať buď so zlúčeninou všeobecného vzorca (R¹⁰)₂BOCH₃, kde R¹⁰ má uvedený význam alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (R^,o)₃B, kde R¹⁰ má uvedený význam a následne s tetrahydridoboritanom sodným v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobec ného vzorca (VIII)

OH

T

OH o

T H ch₂-c:-;-ch-.-c-n-r^?

1.

(VIII) kde R⁸ a R⁹ majú uvedený význam;

c) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa nechá reagovať s ketálotvomým činidlom všeobecného vzorca (VII) alebo (Vila)

R' (Vila) (VII) kde R¹¹ a R¹² nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo R¹¹ a R¹²dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)_n,-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5, za prítomností kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

R¹¹R

X(vi)

0O

T T n,

NC—Cn₂—CH ,ch-ch₂-c-n-r’ x/l a dihydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca (1-1) otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodných solí, pri ktorej sa postupuje tak, že sa kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² majú uvedený význam;

d) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať s vodíkom za prítomnosti katalyzátora a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

(V)

kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² majú uvedený význam;

e) zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

a) zlúčenina vzorca (IVa) ⁰ I p^-C-CH-CH-C-R⁴ í IV)

kde R¹, R², R³, R⁴ majú uvedený význam, v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² majú uvedený význam;

f) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s kyselinou v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam;

g) uskutoční sa

i) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou a iii) rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I); a

h) prípadne sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny všeobecného vzorca (I) otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú soľ a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná soľ premení na dihydroxykyselinu, a táto dihydroxykyselina sa prípadne ďalej premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle.

Podobne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha) (definované ďalej) použiť ako medziprodukty na výrobu zlúčeniny vzorca (1-1) kde R⁸ a R⁹ nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo

R⁸ a R’dohromady predstavujú skupinu vzorca

-(CH₂)₄-,

-(CH₂)₅-,

-(CH(R^1o)-CH₂)₃-,

-(CH(R^1o)-CH₂)₄-,

-(CH(R^1o)-(CH₂)₂-CH(R¹⁰))-, -(CHÍR'^-ÍCH^-CHÍR¹⁰))-,

-ch₂-ch₂-o-ch₂-ch₂-, -CH(R¹⁰)-CH₂-O-CH₂-CH₂- a

-CH(R¹⁰)-CH₂-O-CH₂-CH(R¹⁰))-, kde

R¹⁰ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom R⁸ a R⁹ obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu; a R¹¹ a R¹² nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)n-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5;

v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla)

kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² majú uvedený význam;

b) zlúčenina všeobecného vzorca (IHa) sa nechá reagovať v rozpúšťadle s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha)

SK 281984 Β6

kde R⁸ a R⁹ majú uvedený význam;

c) uskutoční sa

i) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou a iii) rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1); a

d) prípadne sa výsledná zlúčenina vzorca (1-1) hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny všeobecného vzorca (I-1) otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú soľ a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná soľ premení na dihydroxykyselinu, a táto dihydroxykyselina sa prípadne ďalej premení na zlúčeninu vzorca (1-1) rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle.

Pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (II) možno použiť ako proliečivá, ktoré po orálnom podaní sú biologickou cestou konvertované na hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá opísané v US patentoch č. 4 647 576 a 4 681 893.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok vhodný na podávanie ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo definovaného pyrolkarboxamidu všeobencého vzorca (II) v zmesi s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Pod označením „alkylskupina“ sa rozumejú uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl (1,1-dimetyletyl), n-pentyl, terc-amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl a pod.

Pod označením „cykloalkylskupina“ sa rozumejú trojaž šesťčlenné nasýtené zvyšky cyklických uhľovodíkov, ako je napríklad cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a pod. Pod označením „alkoxyskupina“ sa rozumejú opísané alkylové skupiny, ktoré sa viažu cez atóm kyslíka.

Pod označením „alkanoyloxyskupina“ sa rozumejú opísané alkylové skupiny pripojené cez karbonylovú skupinu a ďalej cez atóm kyslíka k zvyšku rodičovskej molekuly.

Pod označením „alkoxykarbonylskupina“ sa rozumejú opísané alkylové skupiny pripojené cez atóm kyslíka a ďalej cez karbonylovú skupinu k zvyšku rodičovskej molekuly.

Pod označením „norbomylskupina“ sa rozumie skupina odvodená odštiepením atómu vodíka (z inej polohy ako z atómu uhlíka, ktorý susedí s mostíkom) z bicyklo[2,2,l]-hept-2-énu.

Pod označením „benzylskupina“ sa rozumie fenylmetylskupina.

Pod označením „halogén sa rozumejú jód, bróm, chlór. Pod označením „alkalický kov“ sa rozumie kov zo skupiny (I) periodickej tabuľky, ako je napríklad lítium, sodík, draslík a pod.

Pod označením „kov alkalických zemín“ sa rozumie kov zo skupiny (IIA) periodickej tabuľky, ako je napríklad vápnik, bárium, stroncium a pod.

Pod označením „vzácny kov“ sa rozumie platina, paládium, ródium, ruténium a pod.

Prednostnými pyrolkarboxamidmi všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu sú zlúčeniny, kde R⁸ a R⁹ predstavuje vždy fenylskupinu alebo fenylmetylskupinu; R⁸ a R⁹ dohromady predstavujú skupinu vzorca (CH₂)s-; R⁸ predstavuje butylskupinu a R⁹ predstavuje metylskupinu; R^s predstavuje 1,1-dimetyletylskupinu a R⁹ predstavuje fenylmetylskupinu; alebo R⁹ a R⁹ predstavuje vždy etylskupinu, 2-metylfenylskupinu alebo 4-metylfenylskupinu.

Najväčšia prednosť sa dáva pyrolkarboxamidom všeobecného vzorca (II) zvoleným zo súboru zahŕňajúceho [R-(R*, R*)]-5-(4-fluórfenyl)-P,5-dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánamid, [R-(R*, R*)]-N,N-dietyl-5-(4-íluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánamid, [R-(R*, R*)]-5-(4-fluórfenyl) -p,8-dihydroxy-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N,N-bis(fenylmety 1)-1 H-pyrol-1 -heptánamid, [R-(R*, R*)]-N-butyl-5-(4-fluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-N-metyl-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-l-heptánamid, [R-(R*, R*)]-N-(l,l-dimetyletyl)-5-(4-fluórfenyl)-p,5-dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N-(fenylmetyl)-1 H-pyrol-l-heptánamid, [R-(R*, R*)]-1 -[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-( 1 -piperidyl)heptyl]-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 H-pyrol-3-karboxamid a [R-(R*, R*)]-1 -[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-( 1 -pyrolidinyl)heptyl]-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 H-pyrol-3-karboxamid.

Použitím pyrolkarboxamidov všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu sa prednostne vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ predstavuje l-naftylskupinu, norbomylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka a ostatné symboly majú uvedený význam. Ďalej sa týmto spôsobom prednostne vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu alebo trifluórmetylskupinu a ostatné symboly majú uvedený význam.

Obzvlášť výhodnými zlúčeninami, ktoré možno takto pripraviť, sú trans-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)-1 H-pyrol-1 -yl]etyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón; trans-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-metyl-lH-pyrol-l-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón; trans-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-(metyletyl)-1 H-pyrol-l-yljetyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón; trans-6-[2-[2-cyklopropyl-5-(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-l-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón; trans-6-[2-[2-(l,l-dimetyletyl)-5-(4-fluórfenyl)-lH-pyrol-1 -yl]etyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón; trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-1 H-pyrol-l-y 1] ety l]-2H-pyran-2-ón; trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-metoxyfenyl)-5-(l-metyletyl)-1 H-pyrol-l-yl]etyl]-2H-pyran-2-ón;

SK 281984 Β6 trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-metyl-5-(l-naftyl)-lH-pyrol-l-yl]etyl]-2H-pyran-2-ón; trans-6-[2-(2-bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2-yl-5-metyl-lH-pyrol-1 -yl)etyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón; trans-(±)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-1H-pyrol-3-karboxamid;

(2R)-trans-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamid;

trans-2-(4-fluórfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-5-trifluórmetyl-lH-pyrol-3-karboxamid a trans-5-(4-fluórfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-5-trifluórmetyl-lH-pyrol-3-karboxamid;

a dihydroxykyseliny odvodené od týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I) otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočnými inhibítormi enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým-A-reduktúzy (HMG CoA reduktázy), a sú teda užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (II) pôsobiť ako proliečivá hypolipidemických a hypocholesterolemických činidiel opísaných v US patentoch č. 4 647 576 a 4 681 893 možno demonštrovať štandardnými skúšobnými farmakologickými skúškami in vivo na psoch, ktoré sú uvedené v publikovanej európskej patentovej prihláške 0 259 068-A2.

Prvá alternatíva spôsobu výroby inhibítorov HMG-CoA-reduktázy všeobecného vzorca (I) je znázornená v schéme I.

S c h e s 9 ’·

R⁸ a R⁹ nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo

R⁸ a R⁹ dohromady predstavujú skupinu vzorca

-(CH₂)₄-,

-(CH₂)₅-,

-(CH(R^1o)-CH₂)₃-,

-(CH(R¹⁰)-CH₂)₄-,

-(CH(R^1o)-(CH2)2-CH(R¹⁰))-, -(CH(Rⁱ⁰)-(CH2)₃-CH(R¹⁰))-,

-ch₂-ch₂-o-ch₂-ch₂-, -CH(R^l0)-CH₂-O-CH₂-CH₂- a

-CH(R‘°)-CH₂-O-CH₂-CH (R¹⁰)-, kde

Ot o

T ¹

8C-ah—CM—CH1-C—ot’

XI o K-atl-C-B-R’ Ŕ¹ x

j ii μ r,“a : 3| HaElt) i

Vili

R’*—ctocír,], f *iebo

VII

VJ’í »-n‘ k· vt

S e h é s i I - poXríčevttilt

pri teplote približne v rozmedzí od 0 do -40 °C, v rozpúšťadle, ako je napríklad zmes tetrahydrofuránu a heptánu a pod., približne 30 minút. Vzniknutá reakčná zmes sa naleje do roztoku kyseliny, ako napríklad 2,2N kyseliny chlorovodíkovej, a tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R⁸ a R⁹ majú uvedený význam. Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri teplote približne v rozmedzí od 0 do -20 °C v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu asi 30 minút a potom sa vzniknutá reakčná zmes naleje do 2,2N kyseliny chlorovodíkovej .

Na hydroxyketónamid všeobecného vzorca (IX) sa pôsobí boránovým reakčným činidlom, ako napríklad zlúčeninou všeobecného vzorca (R^l0)3B, kde R¹⁰ predstavuje nižšiu alkylskupinu, napríklad tributylboránom, za prítomnosti vzduchu alebo zlúčeninou všeobecného vzorca (R¹⁰)2BOCH₃; kde R¹⁰ má uvedený význam, napríklad metoxydietylboránom, bez prítomnosti vzduchu, pričom sa nasledovne uskutoční reakcia s hydridom kovu, napríklad tetrahydridoboritanom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, tetrahydrofúrán, ich zmes a pod., pri teplote od asi 0 do asi -110 °C v priebehu asi 5 hodín. Vzniknutá reakčná zmes sa spracuje kyselinou, napríklad ľadovou kyselinou octovou a pod., a tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), kde R⁸ a R⁹ majú uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje s použitím metoxydietylboránu pod atmosférou dusíka a po nej sa uskutoční spracovanie tetrahydridoboritanom sodným v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu pri teplote od asi -20 do asi -78 °C v priebehu 5 hodín a nakoniec sa k reakčnej zmesi pridá ľadová kyselina octová.

Na 3,5-dihydroxyamid všeobecného vzorca (VIII) sa pôsobí ketálotvomým činidlom všeobecného vzorca (VII) alebo (Vila)

R¹²

(Vila) (VII)

Pri postupe podľa tejto schémy sa na ester kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej všeobecného vzorca (XI), kde R⁷ predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pôsobí α-metalovaným amidom všeobecného vzorca (X), kde kde R¹¹ a R¹² nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo R¹¹ a R¹² dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)n-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5. Ketálotvomé činidlo sa volí napríklad zo súboru zahŕňajúceho acetón, 2,2-dimetoxypropán, metoxypropén, cyklopentanón, cyklohexanón, 1,1-dimetoxycyklopentán, 1,1-dimetoxycyklohexán a pod. Môže sa použiť aj acetálotvomé činidlo, napríklad benzaldehyd a pod., za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina metánsulfóvá, kyselina gáforsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a pod.

Môže sa pracovať aj s nadbytkom reakčného činidla alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 °C do teploty spätného toku reakčného činidla alebo rozpúšťadla. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² majú uvedený význam. Prednostne sa pri reakcii používa ketálotvomé činidlo všeobecného vzorca (VII), napríklad 2,2-dimetoxypropán a acetón, a pracuje sa za prítomnosti kyseliny metánsulfónovej približne pri teplote miestnosti.

Na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) sa pôsobí plynným vodíkom v alkohole, napríklad v metanole, nasýteným bezvodým amoniakom alebo vodným hydroxidom amónnym a pod. za prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Raneyho nikel, Raneyho kobalt alebo katalyzátor na báze ušľachtilého kovu, ako je napríklad oxid platičitý, za prítomnosti alkánovej kyseliny, napríklad kyseliny octovej a pod. Pritom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² majú uvedený význam. Prednostne sa reakcia uskutočňuje pôsobením plynného vodíka za prítomnosti Raneyho niklu v metanole nasýtenom bezvodým amoniakom.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať s diketónom všeobecného vzorca (IV), kde

R¹ predstavuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka, benzylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl-N-oxidovú skupinu;

R² a R³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca

-CONR’R⁶, kde

R⁵ a R⁶ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou alebo trifluórmetylskupinou;

R⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu alebo trifluórmetylskupinu;

v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi takých rozpúšťadiel, ako je napríklad tetrahydrofúrán, heptán, toluén a pod., približne pri teplote spätného toku rozpúšťadla a za prítomnosti katalyzátora všeobecného vzorca

R^I3CO₂H, kde

R¹³ predstavuje metylskupinu, trifluórmetylskupinu, chlórmetylskupinu, 2-chlóretylskupinu, 2-fenyletylskupinu, benzylskupinu, karboxymetylskupinu, 2-karboxyetylskupinu, fenylskupinu, p-chlórfenylskupinu, p-tolylskupinu, m-tolylskupinu alebo terc-butylskupinu alebo hydrochloridu trietylamínu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² majú uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v zmesi heptánu, tetrahydrofuránu a toluénu za prítomnosti kyseliny pivalovej, približne pri teplote spätného toku použitej rozpúšťadlovej zmesi.

Na zlúčeninu všeobecného vzorca (III), hydroxy-chránený pyrolamid, sa pôsobí kyselinou, ako je napríklad vodná kyselina chlorovodíková a pod., v inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofúráne, metanole a pod., za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v metanole za prítomnosti 1,ON roztoku kyseliny chlorovodíkovej.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II), beta, gamadihydroxypyrolheptánamid, sa hydrolyzuje pôsobením zásady, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, alebo hydroxid kovu alkalických zemín, v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol a pod. Po premytí inertným rozpúšťadlom, ako je napríklad toluén, terc-butylmetyléter a pod., sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), kde M predstavuje lítium, sodík, draslík, vápnik, bárium, stroncium a pod. R¹, R², R³a R⁴ majú uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v metanole s použitím 2,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa uskutoční premytie terc-butylmetyléterom.

Zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), kde Ma predstavuje sodík a R¹, R², R³ a R⁴ majú uvedený význam, sa prípadne môže premeniť na hemivápenatú soľ všeobecného vzorca (Ib) pôsobením vodného roztoku octanu vápenatého.

Na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib) sa môže pôsobiť kyselinou, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa môže uskutočniť extrakcia do inertného rozpúšťadla, napríklad terc-butylmetyléteru, dietyléteru, hexánu a toluénu a pod., a tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (la), R¹, R², R³ a R⁴ majú uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje s použitím 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a pri nasledovnej extrakcii sa používa tercbutylmetyléter.

Zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa rozpustí a/alebo zohrieva v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén a pod., pripadne za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹, R², R³ a R⁴ majú uvedený význam. Prednostne sa pri tejto reakcii zlúčenina všeobecného vzorca (la) rozpustí a/alebo zohrieva v toluéne približne pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla za azcotropického odstraňovania vody.

Druhá alternatíva výroby zlúčenín cieľových zlúčenín vedúca k zlúčeninám vzorca (1-1) je znázornená v schéme II.

S e h c ra a II

SK 281984 Β6

Schéma II - pokračovanie

Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IVa) spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a zlúčeniny všeobecného vzorca (IV). Pritom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), kde R⁸, R⁹, R¹' a R¹² majú uvedený význam.

Zlúčenina všeobecného vzorca (Hla) sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R⁸ a R⁹ a M majú uvedený význam, spôsobom opísaným v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca (II) zo zlúčenín všeobecného vzorca (III).

Zlúčenina všeobecného vzorca (Ila) sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib-1), kde Ma má uvedený význam, spôsobom opísaným v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca (lb) zo zlúčenín všeobecného vzorca (II). Zlúčenina všeobecného vzorca (Ib-1) sa premení na zlúčeninu vzorca (la-1) spôsobom opísaným v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca (la) zo zlúčenín všeobecného vzorca (lb).

Zlúčenina vzorca (Ia-1) sa premení na zlúčeninu vzorca (1-1) spôsobom opísaným v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca (I) zo zlúčenín všeobecného vzorca (la).

Opticky aktívne centrum 3-(R) v zlúčeninách všeobecného vzorca (XI) poskytuje opticky aktívne centrum alebo centrá, ktoré sa vyžadujú v zlúčeninách vzorca (IX), (VIII), (VI), (V), (III), (Illa), (II), (Ila), (lb), (Ib-1), (la), (Ia-1), (I) a(I-l).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), (VII), (IV) a (IVa) sú buď známe, alebo ich možno vyrobiť spôsobmi, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.

Dihydroxykyseliny s otvoreným kruhom vzorca (la) a (Ia-1) možno vyrábať z laktónových zlúčenín vzorca (I) alebo (1-1) konvenčnými hydrolytickými postupmi, ako napríklad použitím hydroxidu sodného v metanole, hydroxidu sodného v zmesi tetrahydrofiiránu a vody a pod.

V dihydroxykyselinovej forme s otvoreným kruhom reagujú uvedené zlúčeniny tak, že vytvárajú soli s farmaceutický vhodnými kovovými alebo amínovými katiónmi odvodenými od organických a anorganických zásad. Pod označením „farmaceutický vhodná soľ kovu“ sa rozumejú soli vytvorené so sodnými, draselnými, vápenatými, horečnatými, hlinitými, zinočnatými iónmi a iónmi železa. Pod označením „farmaceutický vhodné amínové soli“ sa rozumejú soli s amoniakom a organickými dusíkatými zásadami, ktoré sú dostatočne silné, aby vytvorili soli s karboxylovými kyselinami. Zásady, ktoré sú užitočné na tvorbu farmaceutický vhodných netoxických adičných solí so zásadami, tvoria triedu, ktorej vymedzenie je odborníkom v tomto odbore jasné.

Zlúčeniny vo forme voľných dihydroxykyselín možno regenerovať zo soľnej formy tak, že sa soľ privedie do sty ku so zriedeným vodným roztokom kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej.

Zlúčeniny vo forme laktónových zlúčenín je možné regenerovať tak, že sa zlúčeniny vo forme voľných dihydroxykyselín rozpustia v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, benzén, etylacetát a pod., pri teplote asi od 0 °C približne do teploty varu použitého rozpúšťadla, zvyčajne, ale nie nutne za súčasného odstraňovania vznikajúcej vody. Zvyčajne, ale nie nutne sa pritom používajú silno kyslé katalyzátory, ako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková a pod.

Adičné soli so zásadami sa môžu odlišovať od voľných kyselinových foriem zlúčenín v takých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť a teplota topenia, ale inak sa na účely tohto vynálezu považujú za ekvivalentné formám v podobe voľnej kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (1-1) aj príslušné dihydroxykyseliny sa môžu vyskytovať v solvatovanej forme alebo nesolvatovanej forme a na účely tohto vynálezu sú všetky tieto formy považované za ekvivalentné.

Opísané zlúčeniny vzorca (I) a (1-1) obsahujú dve asymetrické uhlíkové centrá, jedno v 4-hydroxy polohe -pyran-2-ónového kruhu a druhé v 6-polohe pyran-2ónového kruhu, kde je pripojená alkylpyrolová skupina. Táto asymetria sa prejavuje existenciou štyroch možných izomérov, z ktorých dva sú 4R,6S a 4S,6R-izoméry a zvyšné dva sú 4R6R a 4S,6S-ízoméry. Prednostnými izomérmi zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (1-1) sú izoméry 4R6R. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu možno spracovávať na rôzne orálne liekové formy, ktoré sú vhodné na podávanie pacientom.

Pri výrobe farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu používať farmaceutický vhodné nosiče, ktoré môžu byť tuhé alebo kvapalné. Tuhé farmaceutické prostriedky zahŕňajú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, oblátky a dispergovateľné granuly. Pri ich výrobe sa môže používať ako tuhý nosič jedna alebo viac látok, ktoré zároveň môžu slúžiť aj ako riedidlá, chuťové látky, spojivá, konzervačné činidlá, rozvoľňovadlá alebo zapuzdrujúce materiály.

V práškoch sa ako nosič používa jemne rozdelená tuhá látka, ktorá sa zmieša s jemne rozdelenou účinnou zložkou. V tabletách j c účinná zložka vo vhodnom pomere zmiešaná s nosičom, ktorý vykazuje dostatočné väzbové vlastnosti a vzniknutá zmes je potom vytvarovaná do telies s požadovanou veľkosťou a tvarom.

Prášky a tablety obsahujú prednostne 5 alebo 10 až 70 % účinnej zlúčeniny. Ako vhodné nosiče možno uviesť uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vosky s nízkou teplotou topenia, kakaový olej a pod. Pod označením „prostriedok“ sa rozumie aj účinná zlúčenina zapuzdrená v zapuzdrujúcom materiáli, t. j. kapsula, v ktorej sa za nosič považuje obal kapsuly, v ktorom je účinná prísada, prípadne jej zmes s inými nosičmi umiestnená. Podobne do rozsahu týchto prostriedkov patria aj oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky, oblátky a pastilky sa môžu používať ako tuhé dávkovacie formy vhodné na orálne podávanie.

Prostriedky v kvapalnej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad roztoky vo vode alebo v zmesi vody s propylénglykolom.

Vodné roztoky vhodné na orálne podávanie sa môžu vyrábať rozpustením účinnej zložky vo vode a prípadne pridaním vhodného farbiaceho činidla, aromatizačného činidla, stabilizátora alebo zahusťovadla.

Vodné suspenzie vhodné na orálne podávanie sa môžu vyrábať dispergáciou jemne rozdelenej účinnej zložky vo vode za súčasného použitia viskóznej látky, ako sú napríklad prírodné alebo syntetické živice, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy alebo iné dobre známe suspenzné činidlá.

Z ďalších prostriedkov sa možno zmieniť o tuhých prostriedkoch, ktoré sa majú krátko pred použitím premeniť na kvapalnú formu vhodnú na orálne podávanie. Také kvapalné formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Prípravky tohto typu môžu okrem účinnej prísady obsahovať farbiace činidlá, aromatizačné činidlá, stabilizátory, tlmivé roztoky, umelé a prírodné sladidlá, dispergátory, zahusťovadlá, solubilizátory a pod.

Farmaceutické prostriedky sa prednostne spracovávajú na jednotkovú dávkovaciu formu. V tejto podobe je prostriedok rozdelený na jednotkové dávky obsahujúce vždy príslušné množstvo účinnej zložky. Pod označením Jednotková dávkovacia forma“ sa taktiež rozumie už zabalený prostriedok, ako je balenie obsahujúce oddelené množstvá prostriedku, ako napríklad obal s tabletami, kapsulami alebo práškami vo fľaštičke. Jednotkovou dávkovacou formou môže byť aj samotná kapsula, tableta, oblátka alebo pastilka, prípadne väčší počet takých foriem v obale.

Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávkovacej forme sa môže meniť a zvyčajne je nastavené v rozmedzí od 2,5 do 2 000, prednostne od 5 do 600 mg, v závislosti od konkrétne zvolenej aplikácie a účinnosti účinnej zložky. Prostriedky môžu prípadne obsahovať aj iné kompatibilné terapeutické činidlá.

Pri terapeutickom použití ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) podávajú v počiatočnej dennej dávke v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg. Denným dávkam v rozmedzí od asi 0,01 do asi 8 mg/kg sa dáva prednosť. Dávkovanie sa môže meniť v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti liečeného ochorenia a konkrétne použitej zlúčeniny. Stanovenie správneho dávkovania v každej konkrétnej situácii leží v rozsahu skúseností odborníkov v tomto odbore. Zvyčajne sa liečba začína s nižšími dávkami, ktoré sú menšie ako dávka optimálna. Potom sa dávkovanie po malých prírastkoch zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku za daných okolností. Celková denná dávka sa, ak je to účelné, môže prípadne rozdeliť na niekoľko čiastkových dávok, ktoré sa podávajú v priebehu dňa.

Vynález je bližšie objasnený v nasledovných príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady, ktoré ilustrujú prednostné alternatívy výroby zlúčenín podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] -1 H-pyrol-l-heptánovej

Stupeň 1: Príprava (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexánamidu

K roztoku N,N-difenylacetamidu (211 g, 1,0 mol) v tetrahydroíuráne (1 liter), ochladenému na -10 °C, sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,5 litra, 2M), pričom sa teplota zmesi udržiava na -10 až -5 °C. Zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 až 20 °C. K takto pripravenému aniónu sa pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (40 g, 0,25 mol) ako roztok v 200 ml tetrahydrofúráne. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -5 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnej kyseline chlorovodíkovej (1 liter). Vodná fáza sa extrahuje 500 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexánamid, ktorý sa neizoluje. Malá vzorka sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 60 : 4 ako mobilnej fázy. Získa sa olej. Spekroskopia na základe protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie ('H NMR) : (acetón-de) δ 2,02 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 10H). Molekulová hmotnosť: 322

Plynová chromatografia/hmotnostná spektroskopia (GC/MS): 322, 169, 154,141,128, 115, 77,65,51,39, 32.

Stupeň 2: Príprava [R-(R*,R*]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexánamidu

Surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexánamid, asi 0,2 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (105 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (40 ml) a destiláciou za zníženého tlaku sa skoncentruje na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (400 ml), roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, zvyšok sa znova rozpusti v metanole (300 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na žltý olej. Olej sa vyberie do etylacetátu (300 ml), premyje deionizovanou vodou (500 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, čím sa získa [R-(R*, R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. Malá vzorka tohto oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 60 : 40 ako mobilnej fázy.

’H NMR: (CDC13): δ 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 7,1 -> 7,5 (m, 10H).

Molekulová hmotnosť: 324 GC/MS m/e: 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158, 130,112.

Stupeň 3: Príprava (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidu

Surový [R-(R*, R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexánamid, asi 0,18 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (160 ml, 1,5 mol) a acetóne (300 ml). K roztoku sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a etylacetátu (500 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 62,5 g (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme špinavobielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 98 až 100 °C (nekorigované).

‘H NMR: (CDC13): δ 1,37b (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,82 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 16 Hz), 2,48.(d, 1H, J = 6

Hz), 2,60 (dd, 1 H, J = 16, 6 Hz), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 4,4 - 4,6 (m, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 10H) Molekulová hmotnosť: 364

GC/MS m/e: 364, 349, 307, 289, 196, 169, 154, 138, 93, 11, 59,43.

Stupeň 4: Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-Ν,Ν-difenyl-1,3-dioxán-4-acetamidu

Roztok (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidu (10,0 g, 0,027 mol) v metanole (150 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (2,25 g) sa v trepanom Pánovom hydrogenačnom zariadení za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovať s plynným vodíkom pri teplote 30 °C. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,5 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.

'H NMR: (CDC13): δ 1,23 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 7,37 (s, 10H)

Stupeň 5: Príprava (4R-cis)-l-[2-[6-[2-difenylamino)-2-oxoetyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]etyl]-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-ÍH-pyrol-3-karboxamidu

Trojhrdlová banka s objemom 500 ml sa prepláchne dusíkom a naplní 4-fluór-a-(2-metyl-l-oxopropyl)-gama-οχο-Ν,β-difenylbenzénbutánamidom (Baumann, supra) (13,6 g, 0,032 mol), (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetylN,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidom (10,0 g, 0,027 mol), heptánom (100 ml), kyselinou pi valovou (3 g), tetrahydrofuránom (50 ml) a toluénom (60 ml). Zmes sa zohrieva 48 hodín pri spätnom toku, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi toluénom (300 ml). Roztok sa premyje 0,5N vodným roztokom hydroxidu sodného (150 ml) a potom 0,5 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (250 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na penu. Získaný produkt, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoetyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-yl]etyl]5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrol-3-karboxamid, sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšom stupni. Infračervená spektroskopia s Fourierovou transformáciou (FTIR) (KBr): 3450, 2860,1650,1620 cm’¹’H NMR: (DMSO): δ 1,27, (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29, (m, 2H), 3,32 (S, 1H), 3,32 (S, 1H), 7,0 -7,4 (m, 24H).

Stupeň 6: Príprava [R-(R*, R*)]-5-(4-fluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-2-(l-metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbony 1]-1 H-pyrol-l-heptánamidu (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoetyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]etyl]-5-(4-íluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrol-3-karboxamid sa rozpustí v metanole (300 ml). K roztoku sa pridá l,0N kyselina chlorovodíková (100 ml) a zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Filtráciou sa izoluje biela kryštalická tuhá látka, [R(R*, R*)]-5-(4-fluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánamid, s teplotou topenia 228,5 až 232,9 °C (nekorigované).

FTIR (KBr): 3400 (široký), 2850,1640 cm¹’H NMR: (CDC13): δ 1,50 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,8 -1,95 (s, 6H), 2,0 - 2,17 (m, 8H), 3,70 (s, 1H),7,1 - 7,4 (m, 24H), 11,16 (s, 2H).

Stupeň 7: Príprava sodnej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-(p,ô-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej

Trojhrdlová banka s objemom 500 ml sa prepláchne dusíkom a naplní [R-(R*, R*)]-5-(4-fluórfenyl)-(0,6-dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonylj-lH-pyrol-l-hcptánamidom (4,0 g), metanolom (30 ml) a 2, ON vodným roztokom hydroxidu sodného (60 ml). Zmes sa 4 hodiny zohrieva pri 70 °C a potom ochladí na teplotu miestnosti. Biela tuhá látka sa odfiltruje a zahodí. Filtrát sa premyje terc-butylmetyléterom. Vodná fáza sa okyslí prídavkom 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 2 a extrahuje terc-butylmetyléterom. Organická fáza sa oddelí, zmieša s vodou (200 ml) a metanolom (20 ml). Zmes sa prídavkom 2N vodného roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vodná fáza sa premyje terc-butylmetyléterom (50 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáza obsahuje sodnú soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-(3,ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylaminojkarbonyl]-1 H-pyrol-l-heptánovej.

Stupeň 8: Príprava hemivápenatej soli kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,8-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej

V oddelenej 200 ml kadičke sa rozpusti octan vápenatý (1,2 g, 7 mmol) vo vode (20 ml). Tento roztok octanu vápenatého sa pridá k roztoku sodnej soli kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-(p,Ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa asi 3 hodiny chladí pri 10 °C. Biela tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje chladnou vodou a potvrdí sa ako hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,8-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamíno)karbonyl]-l H-pyrol-l-heptánovej pomocou porovnania retenčných časov pri vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografii.

Podmienky HPLC:

Stĺpec: Ultramex CI8,5u (250 x 4,6 mm) Mobilná fáza: 22 % MeCN: 12 % THF: 66 % 0, 05 M NH₄H₂PO₄ pH = 5 pomocou NH₄OH

Prietoková rýchlosť: 1,5 mm/min. Detektor; 254 nm Retenčný čas: 44,9 - 45,1

Príklad 2

Hemivápenatá sol kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,ó-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrol-l-heptánovej

Príprava (4-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-1,3 -dioxán-4-acetamidu

Roztok N,N-bis(fenylmetyl)acetamidu (ktorý sa vyrobí tak, že sa N,N-bis(fenylmetyl)amín a acetylchlorid v toluéne 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku) (120 g, 0,5 mol) v tetrahydroftiráne (0,5 litra) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofiiránu a heptánu (0,25 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava udržiava na -30 až -45 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -35 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,5 litra). Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3

-oxo-N,N-bis(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja. Tento olej, asi 0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakčnej zmesi sa sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (20 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (300 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpusti v metanole (300 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*, R*))-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia. Molekulová hmotnosť: 352 GC/MS m/e: 352,197, 179,120, 106, 91, 77, 65,51, 39.

Surový olej, asi 0,09 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (100 ml, 1,0 mol) a acetóne (200 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,4 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a etylacetátu (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 32,1 g (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.

Molekulová hmotnosť: 392

GC/MS m/e: 392,239,196,148, 106,91,79,65,43,32.

Roztok (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu (10, 0 g, 0, 025 mol) v metanole (150 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (2,25 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (3,7 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,4 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.

'H NMR: (CDC13): 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (s, 10H).

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenyl-metyl)-l,3-dioxán-4-acetamid premení na [R-(R*, R*)]-5-(4-fluórfenyl)-p, δ-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N,N-bis(fenylmetyl)-lH-pyTol-l-heptánamid a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,6-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl- 4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-l-heptánovej.

Príklad 3

Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,6-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrol-l-heptánovej

Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu

Roztok Ν,Ν-dietylacetamidu (ktorý sa vyrobí tak, že sa Ν,Ν-dietylamín a acetylchlorid v toluéne 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku) (28,75 g, 0,25 mol) v tetrahydrofuráne (0,25 litra) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,125 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava na -10 až -5 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až 0 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (10 g, 0,06 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -5 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,25 litra). Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 50 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-6-kyano-N,N-dietyl-5-hydroxy-3-oxo-hexánamid vo forme oleja. Molekulová hmotnosť: 226 GC/MS m/e: 226,157,140,114, 72,58, 32.

Tento olej, asi 0,05 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (30 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (6 g, 0,15 mol). Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (10 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (200 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpustí v metanole (250 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*, R*)]-6-kyano-N,N-dietyl-3,5-dihydroxyhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Molekulová hmotnosť: 228

GC/MS m/e: 228,168,100, 72,43.

Tento olej, asi 0,05 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (50 ml, 0,5 mol) a acetóne (100 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,3 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a etylacetátu (300 ml). Etylacetátová fáza sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 12,4 g (4R-cis)-6-(kyanometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.

Molekulová hmotnosť: 268

GC/MS m/e: 268,253,210,170,100,72,43.

Roztok (4R-cis)-6-(kyanometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu (10,0 g, 0,037 mol) v metanole (220 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (3,25 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,2 g(4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamid premení na [R-(R*, R*)]-N,N-dietyl-5-(4-fluórfenyl)-p,6dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonylj-lH-pyrol-l-heptánamid, a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-(P,8-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl)- ΙΗ-pyrol-l-heptánovej.

Príklad 4

Herni vápenatá soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,ôdihydroxy-5-(l -metyl etyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej

Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-1,3 -dioxán-4-acetamidu

Roztok N,N-n-butylmetylacetamidu (ktorý sa vyrobí tak, že saN,N-n-butylmetylamín a acetylchlorid v toluéne 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku) (65 g, 0,5 mol) v tetrahydrofiiráne (0,5 litra) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydroíuránu a heptánu (0,25 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava na -40 až -50 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -25 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,5 litra). Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-N-butyl-6-kyano-5-hydroxy-N-metyl-3-oxohexánamid vo forme oleja.

Tento olej, asi 0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakčnej zmesi sa sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (20 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpusti v metanole (300 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpustí v metanole (300 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*, R*)]-N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxyhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Tento olej, asi 0,1 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (100 ml, 1,0 mol) a acetóne (200 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a etylacetátu (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 26,5 g (4R-cis)-N-butyl-6-(kyanometyl)-N,2,2-trimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja Molekulová hmotnosť: 282

GC/MS m/e: 282, 267,207,184,154,114, 87, 75, 44.

Roztok tohto nitrilu (10,0 g, 0,035 mol) v metanole (183 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (2,75 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovaťs plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,25 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-l,3-dioxán-4-acetamid premení na [R-(R*,R*)]-N-butyl-5-(4-fluórfenyl)-P,ó-dihydroxy-N-metyl-2-(l-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylami no)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánamid, a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,Ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-1 -heptánovej.

Príklad 5 Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluóifenyl)-P,ó-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] -1 H-pyrol-l-heptánovej

Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-( 1,1 -dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-1,3 -dioxán-4-acetamidu

Roztok N-l,l-dimetyletyl-N-fenylmetylacetamidu (ktorý sa vyrobí tak, že sa N-l,l-dimetyletyl-N-fenylmetylamín a acetylchlorid v toluéne 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku) (102,5 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuráne (0,5 litra) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydro&ránu a heptánu (0,25 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava na -40 až -50 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -25 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,5 litra). Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-6-kyano-N-( 1,1 -dimetyletyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja.

Tento olej, asi 0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (150 ml) a metanole (80 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (75 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (20 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (300 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpustí v metanole (200 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*, R*)]-6-kyano-N-(l,l-dimetyletyl)-3,5-dihydroxy-N-(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia. Molekulová hmotnosť: 318

GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106,

91,65,57,41.

Tento olej, asi 0,09 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (100 ml, 1,0 mol) a acetóne (200 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a etylacetátu (300 ml). Etylacetátová fáza sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 27,6 g (4R-cis)-6-(kyanometyl)-N-(l, 1 -dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.

Roztok tohto nitrilu (5,0 g, 0,012 mol) v metanole (70 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (1,05 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (2,5 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát

SK 281984 Β6 sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 4,2 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-( 1,1 -dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja. Molekulová hmotnosť: 358

CG/MS m/e: 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148,132,91,84,57,43.

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-( 1,1 -dimetyletyl)-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-l,3-dioxán-4-acetamid premení na [R-(R*, R*)]-N-(1,1 -dimetyletyl)-5-(4-fluórfenyl)-p,8-dihydroxy-2-( 1 -metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N-(fenylmetyl)-lH-pyrol-l-heptánamid, a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú sof kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,8-dihydroxy-5-(l-metyl-etyl)-3-fenyl-4-[(fenylaminojkarbony 1] -1 H-pyrol-l-heptánovej.

Príklad 6 Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] -1 H-pyrol-l-heptánovej

Príprava (4R-cis)-[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]acetyl]piperidínu

Roztok 1-acetylpiperidínu (127 g, 1,0 mol) v tetrahydrofúráne (1 liter) sa ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,5 litra, 2M), pričom teplota sa udržiava na -40 až -50 °C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30 °C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej (Brower, supra) (40 g, 0,25 mol) vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -25 až -20 °C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (1 liter). Vodná fáza sa extrahuje 500 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-epsilon-hydroxy-a,gama-dioxo-l-piperidínheptánnitril vo forme oleja.

Tento olej, asi 0,2 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu 50 % roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (105 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakčnej zmesi sa sa 5 hodín udržiava na -78 °C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej (40 ml) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (400 ml), skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znova rozpustí v metanole (300 ml) a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktoiý sa vyberie do etylacetátu (300 ml) a premyje deionizovanou vodou (300 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový [R-(R*, R*)]-gama,epsilon-dihydroxy-a-oxo-l-piperidínheptánnitril vo forme oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Molekulová hmotnosť: 318

GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106,

91,65,57,41.

Tento olej, asi 0,18 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (160 ml, 1,5 mol) a acetóne (300 ml). K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a etylacetátu (500 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 47,5 g (4R-cis)-l-[[6-(2-kyanoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yljacetyljpiperidínu vo forme oleja. Molekulová hmotnosť: 280

GC/MS m/e: 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112,96, 84,69,43, 32.

Roztok tohto nitrilu (5,0 g, 0,017 mol) v metanole (100 ml) s obsahom bezvodého amoniaku (1,5 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30 °C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefíltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 4,2 g (4R-cis)-1 -[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]acetyl]piperidínu vo forme oleja.

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-l-[(6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]acetyl]piperidin premení na [R-(R*, R*)]-l-[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(l-piperidyl)heptyl]-5-(4-fluórfeny 1)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrol-l-karboxamid, a táto zlúčenina ďalej na hemivápenatú soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-metyetyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] -1 H-pyrol-1 -heptáno vej.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (II) , R¹

R^J, / OH OH o yA T T n ,

N-CHj-CHj-CH—CHj-CH-CHr-C-N-R’

R³·^ R^s <«>

R^ť kde

R¹ predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom;

R² a R³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom alebo skupinu všeobecného vzorca -CONR⁵R⁶, kde

R⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a R⁸ a R⁹ predstavuje vždy fenylskupinu.

2. Pyrolkarboxamid podľa nároku 1, ktorým je [R(R*, R*))-5-(4-fluórfenyl)-p,8-dihydroxy-2-(l-metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-1 -heptánamid.