CZ285555B6

CZ285555B6 - Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ285555B6
Application number: CZ98478A
Authority: CZ
Inventors: Donald Eugene Butler; Tung Van Le; Thomas Norman Nanninga
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1993-03-03
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 1999-09-15
Also published as: CA2155952A1; SK109095A3; US5510488A; US5489690A; CZ284365B6; HU222177B1; ATE156127T1; GR3024784T3; HUT75034A; US5489691A; CZ220695A3; FI20021437A; NO953438D0; RU2138497C1; US5446054A; NZ262830A; CZ285554B6; SK281110B6; ES2108435T3; CZ47998A3

Abstract

Pyrrolokarboxamidy obecného vzorce III, kde obecné symboly mají specifický význam a hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné farmaceutické prostředky na jejich bázi.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých pyrrolkarboxamidů a hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinných farmaceutických prostředků na jejich bázi. Těchto pyrrolkarboxamidů je také možno použít jako meziproduktů pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů, což jsou také hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla.

Dosavadní stav techniky

V US patentu č. 4 647 576 jsou popsány určité trans-6-[2-substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ony a v US patentu č. 4 681 893 jsou popsány určité trans-6-[2-(3-nebo 4karboxamido-substituovaný pyrrol-1 —y l)alky 1]—4-hydroxypyran-2-ony.

Sloučeniny uvedené ve výše citovaných US patentech jsou užitečné jako inhibitory enzymu, 3hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym a reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a jsou proto užitečné jako hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla. Obzvláště cennými hypolipidemickými a hypocholesterolemickými činidly jsou trans-(±)-5-(4-fluorfeny 1)-2-( l-methylethyl)-N,4difenyl- l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6—oxo-2H-pyran-2-ylethyl]-l H-pyrrol-3-karboxamid a (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl}-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH—pyrrol-3-karboxamid. Výše uvedené sloučeniny se připravují lineární syntetickou cestou, při níž se používá dvou reakcí prováděných za nízkých teplot (-78 °C) a za pečlivě regulovaných podmínek. Tyto dvě reakce zahrnují přidávání ethylacetoacetátu k aldehydu a redukci hydroxyketonu vzniklého při první reakci. Tato redukce se provádí působením tetrahydroboritanu sodného a trialkylboranu. Přestože se těmito reakcemi mohou cílové sloučeniny získat ve vysokém diastereometrickém nadbytku, obtížně se provádějí ve velkém měřítku a je při nich nutno používat nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace. Nevýhodou také je, že se nezískávají enantiomericky čisté produkty. Látky vyrobené tímto postupem je možno dělit na enantiomericky čisté produkty, ale tento postup je velmi nákladný, zdlouhavý a má za následek ztrátu více než 50 % výchozí látky.

Výše uvedené sloučeniny se také připravují lineární syntetickou cestou, při níž se používá dvou reakcí prováděných za nízkých teplot (-78 °C) a za pečlivě regulovaných podmínek. Tyto dvě reakce zahrnují přidávání dianiontu (S)-l,l,2-trifenylethandiol-2-acetátu kaldehydu. Při této reakci vzniká hydroxyketon, který se v následující reakci redukuje tetrahydroboritanem sodným a trialkylboranem. Přestože se těmito reakcemi mohou cílové sloučeniny získat ve vysokém diastereomerickém nadbytku a poměrně dobrém enantiomerickém nadbytku (85 : 15), obtížně se provádějí ve velkém měřítku a je při nich nutno používat nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace. S ohledem na to, že při reakci se enantiomery získávají v poměru 85 : 15, je také nutné zařadit pro izolaci požadovaného enantiomeru rozsáhlé chromatografické čištění, poněvadž při krystalizaci krystalu racemický produkt a požadovaný isomer zůstává v olejovitých matečných louzích. Oba tyto lineární postupy byly publikovány v rámci Roth et al., J. Med. Chem. 1991; 34:356 až 366.

Výše uvedené sloučeniny je také možno získat výhodnější konvergentní cestou, která je popsána v US patentech č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 a dále v publikaci Baumann K. L., Butler D. E., Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992, 33:2283 až 2284.

Jeden z klíčových meziproduktů popsaných v US patentu č. 5 097 045 se také může vyrábět pomocí nové chemie popsané v US patentu č. 5 155 251 a v publikaci Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992; 33:2279 až 2282.

Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout nové meziprodukty pro výrobu výše popsaných sloučenin a nová hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinná činidla.

Roku 1964 bylo oznámeno, že dilithio— a dikaliofenylacetamid a fenylacetanilid reagují s ketony a methylbenzoátem v kapalném amoniaku (Work S., Bryant D., Hauser C. R., J. Org. Chem. ío 1964; 29:722 až 724.

Roztoky a-natrio-N,N-dimethylacetamidu a některých příbuzných a-natrio-N,N-dialkylamidů byly popsány roku 1966 (Gassman P., Fox B., J. Orch. Chem. 1966; 31:982 až 983 a Needles H., Whitfield R. E., J. Org. Chem. 1966; 31:989 až 990).

Roztoky a-lithio-N,N-dimethylacetamidu a některých příbuzných a-lithio-N,N-dimethylamidů byly popsány roku 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Normant H., Can. J. Chem. 1977; 55:266-273 a Woodbury R. P., Rathke M. W„ J. Org. Chem. 1977; 42:1688-1690). Tyto ionty byly, jakožto nukleofilní činidla, podrobeny reakci s vysoce reaktivními látkami, jako jsou 20 alkylhalogenidy (jodidy a bromidy), epoxidy, aldehydy a ketony. Zdá se, že reakce těchto aniontů s estery byla pominuta nebo nebyla publikována. Při rešerši byly nalezeny dva odkazy vztahující se k reakci acetamidu s methylbenzoátem, která probíhá přes dianion N-benzoylacetamidu s methylbenzoátem a kterou se získává N-benzoylbenzoylacetamid (struktura A) za poměrně vysokých teplot (Wolfe J., Timitsis G., J. Org. Chem. 1968; 33:894 a Agami C., Bull. 25 Soc. Chim. Fr. 1968:1205).

Struktura A

Nyní se v souvislosti s vynálezem neočekávaně a překvapivě zjistilo, že zatímco roztok a-lithioΝ,Ν-dimethylacetamidu neposkytuje při reakci s alkylestery (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny vzorce A

OHO

Vn ₃₅ NSCCH₂CHCH₂COAlkyl(A) žádné detergovatelné požadované produkty, roztoky a-metallon-N,N-dialkylacetamidu, v nichž je alespoň jeden z Ν,Ν-dialkylových substituentů větší než methyl nebo v nichž vytvářejí N,Ndialkylové substituenty kruh, na esterové skupině alkylesterů (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné 40 kyseliny vzorce A reagují.

V souvislosti s vynálezem byla tedy neočekávaně vyvinuta velká série nových pyrrolkarboxamidů, kterých je možno použít jako meziproduktů pro syntetizaci velmi cenných hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel, trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,445 difenyl-l-[2-(tetrahydro—4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran—2-ylethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu a (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu. Těchto pyrrolkarboxamidů je kromě

-2CZ 285555 B6 toho možno použít jako orálních proléčiv výše uvedených hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel.

Všechny výše uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrrolkaboxamidy obecného vzorce III

(III) kde

R¹ představuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, benzylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou skupinu;

R² a R³ nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce

-CONR⁵R⁶ kde

R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou nebo trifluormethylskupinou;

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu nebo trifluormethylskupinu;

R⁸ a R⁹ nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu nebo

R⁸ a R⁹ dohromady představují skupinu vzorce

4CH₂)4-, -(CH₂)5-,

4CH(R’°)-CH₂)3-<CH(R^1o)-CH2)4-(CH(Rⁱ⁰)-{CH2)₂-€H(R¹⁰))-, 4CH(r¹⁰hch2)3-ch(r¹⁰)}-, -CH2-CH₂-O-CH₂-CH₂-, —CH(R¹⁰)—CH2—O—CH2—CH2— a -CH(R¹⁰)-CH2-O-CH₂-CH(R¹⁰)-, kde

R¹⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž R⁸ a R⁹ oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a

R¹¹ a R¹² nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -<CH₂)_n- kde n představuje číslo 4 nebo 5.

Těchto pyrrolkarboxamidů je možno použít jako meziproduktů pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I

kde R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, a dihydroxykyselin odvozených od sloučenin obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Při výrobě trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)-alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I a dihydroxykyselin odvozených od sloučenin obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu a jejich farmaceuticky vhodných solí s použitím pyrrolkarboxamidů obecného vzorce III podle vynálezu se postupuje tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce XI

OH O ▼ w -J (XI)

NC-CH2-CH-CH2-C—OR⁷ kde R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X

(X)

-4CZ 285555 B6 kde

R⁸ a R⁹ nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, 5 cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu nebo

R⁸ a R⁹ dohromady představují skupinu vzorce io ~{CH₂)₄—,

-ÍCH₂)5-, -<ch(r¹⁰>-ch2)3-, -(CH(R^1o)-CH2)₄-, -(CH(R^1o)-(CH₂)2-CH(R¹⁰))-,

-(CH(R¹⁰)-(CH₂)₃-CH(R¹⁰))-,

-ch₂-ch₂-o-ch₂-ch₂-CH(R¹⁰)—CH2—O—CH2-CH2— a -CH(R¹⁰)-CH2-O-CH₂-CH(R¹⁰)-, kde

R¹⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž R⁸ a R⁹ oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a

M představuje zinek, hořčík, sodík nebo lithium;

v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX

(IX) kde R⁸ a R⁹ mají výše uvedený význam;

b) sloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat buď se sloučeninou obecného vzorce (R¹⁰)₂BOCH₃ kde R¹⁰ má výše uvedený význam nebo se sloučeninou obecného vzorce (R¹⁰)₃B kde R¹⁰ má výše uvedený význam a následně s tetrahydroboritanem sodným v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) kde R⁸ a R⁹ mají výše uvedený význam;

- 5 CZ 285555 B6

c) sloučenina obecného vzorce VIII se nechá reagovat s ketalotvomým činidlem obecného vzorce VII nebo Vila

r^-CÍOCH^	0 r^-Lr¹²
(VII)	(vila)

kde R¹¹ a R¹² nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo R¹¹ a R¹² dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH₂)_n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5, za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam;

d) sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

(V) kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam;

e) sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV) kde R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

-6CZ 285555 B6 (III)

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam;

f) sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde R^l, R², R³, R⁴, R⁸ a R⁹ mají výše uvedený význam;

g) provede se

i) hydrolýza sloučeniny obecného vzorce II působením báze, ii) neutralizace kyselinou a iii) rozpuštění a/nebo zahřívání v rozpouštědle za současného odstraňování vody za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; a

h) popřípadě se výsledná sloučenina obecného vzorce I hydrolyticky převede na dihydroxykyselinu odvozenou od sloučeniny obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu a popřípadě se dihydroxykyselina převede na farmaceuticky vhodnou sůl a dále se popřípadě farmaceuticky vhodná sůl převede na dihydroxykyselinu a tato dihydroxykyselina se popřípadě dále převede na sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěním a/nebo zahřátím v inertním rozpouštědle.

Podobně se může sloučenin obecného vzorce lila (definovaných dále) použít jako meziproduktů pro výrobu sloučeniny vzorce 1-1

OH

(1-1) a dihydroxykyseliny odvozené od sloučeniny vzorce 1-1 otevřením laktonového kruhu a jejích farmaceuticky vhodných solí, při níž se postupuje tak, že se

a) sloučenina vzorce IVa

(IVa) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

(V) kde

R⁸ a R⁹ dohromady představují skupinu vzorce

-(CH₂)₄-(CH₂)5-,

-<CH(R^1o)-CH₂)3-,

4CH(R¹⁰)-CH₂)₄-,

-(CH(R^1oHCH2)2-CH(R¹⁰))-, 4CH(R¹⁰HCH2)3-CH(R¹⁰))-,

-ch₂-ch₂-o-ch₂-ch₂CII(Rⁱ⁰)-CII2-O-CH2-CH2- a -CH(R^l0)-CH2-O-CH₂-CH(R¹⁰)-, kde

R¹⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž R⁸ a R⁹ současně nepředstavuje methylskupinu; a

R¹¹ a R¹² nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH₂)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5;

v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila

-8CZ 285555 B6

(lila) kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam;

b) sloučenina obecného vzorce lila nechá reagovat v rozpouštědle s kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ha

(Ha) kde R⁸ a R⁹ mají výše uvedený význam;

c) provede se

i) hydrolýza sloučeniny obecného vzorce Ha působením báze, ii) neutralizace kyselinou a iii) rozpuštění a/nebo zahřívání v rozpouštědle za současného odstraňování vody za vzniku sloučeniny vzorce 1-1; a

d) popřípadě se výsledná sloučenina vzorce 1-1 hydrolyticky převede na dihydroxykyselinu odvozenou od sloučeniny vzorce 1-1 otevřením laktonového kruhu a popřípadě se dihydroxykyselina převede na farmaceuticky vhodnou sůl a dále se popřípadě farmaceuticky vhodná sůl převede na dihydroxykyselinu a tato dihydroxykyselina se popřípadě dále převede na sloučeninu vzorce 1-1 rozpuštěním a/nebo zahřátím v inertním rozpouštědle.

-9CZ 285555 B6

Pyrrolkarboxamidů obecného vzorce II je možno použít jako proléčiv, která po orálním podání jsou biologickou cestou konvertována na hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla popsaná v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek vhodný pro podávání jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství výše definovaného pyrrolkarboxamidů ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.

Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.

Pod označením „alkylskupina“ se rozumějí uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl (1,1-dimethylethyl), n-pentyl, terc.amyl, n-hexyl, n-heptyl, noktyl, n-nonyl, n-decyl apod.

Pod označením „cykloalkylskupina“ se rozumějí tří- až šestičlenné nasycené zbytky cyklických uhlovodíků, jako je například cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.

Pod označením „alkoxyskupina“ se rozumějí výše popsané alkylové skupiny, které jsou vázány přes atom kyslíku.

Pod označením „alkanoyloxyskupina“ se rozumějí výše popsané alkylové skupiny připojené přes karbonylovou skupinu a dále přes atom kyslíku ke zbytku rodičovské molekuly.

Pod označením „alkoxykarbonylskupina“ se rozumějí výše popsané alkylové skupiny připojené přes atom kyslíku a dále přes karbonylovou skupinu ke zbytku rodičovské molekuly.

Pod označením „norbomylskupina“ se rozumí skupina odvozená odštěpením atomu vodíku (z jiné polohy než z atomy uhlíku, který sousedí s můstkem) z bicyklo[2.2.1]-hept-2-enu.

Pod označením „benzylskupina“ se rozumí fenylmethylskupina.

Pod označením „halogen“ se rozumějí jod, brom a chlor.

Pod označením „alkalický kov“ se rozumí kov ze skupiny I periodické tabulky, jako je například lithium, sodík, draslík apod.

Pod označením „kov alkalických zemin“ se rozumí kov ze skupiny IIA periodické tabulky, jako je například vápník, barium, stroncium apod.

Pod označením „vzácný kov“ se rozumí platina, palladium, rhodium, ruthenium apod.

Přednostními pyrrolkarboxamidy obecného vzorce III podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R⁸aR⁹ představuje vždy fenylskupinu, R¹¹ a R¹² představuje vždy methylskupinu a dvě opticky aktivní centra mají konfiguraci R.

Jinými přednostními pyrrolkarboxamidy obecného vzorce III podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R⁸ a R⁹ představuje vždy fenylskupinu, R¹¹ a R¹² dohromady představují skupinu vzorce —(CH₂)$—.

Dvě opticky aktivní centra v pyrrolkarboxamidech obecného vzorce III podle vynálezu mají přednostně konfiguraci R.

-10CZ 285555 B6

Největší přednost se dává pyrrolkarboxamidům obecného vzorce III, zvoleným ze souboru zahrnujícího (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pynOl-3-karboxamid, (4R-€Ís)-l-[2-[6-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4—yl]ethyl]-5-(4— fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-[bis(fenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(butylmethylamíno)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4-yl]ethyl]5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-[(l,l-dimethylethyl)(fenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3dioxan—4—yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4—difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(l-piperidyl)ethyl]-l,3-dioxan—4—yljethyl]—5—(4— fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid a (4R-cis)-l-[2-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-l-(l-pyrrolinyl)ethyl]-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfeny 1)-2-( 1 -methy lethyl)-N,4-difeny 1-1 H-pyrrol-3-karboxamid.

Za použití pyrrolkarboxamidů obecného vzorce III podle vynálezu se přednostně vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje 1-naftylskupinu, norbomylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem nebo bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam.

Dále se tímto způsobem přednostně vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu nebo trifluormethylskupinu a ostatní symboly mají výše uvedený význam.

Obzvláště výhodnými sloučeninami, které lze takto připravit, jsou trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;

trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pynOl-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;

trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl)ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy2H-pyran-2-on;

trans-6-[2-[2-cyklopropyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy2H-pyran-2-on;

trans-6-[2-[2-( 1, l-dimethylethyl)-5-(4-fluorfenyl)-l H-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;

-11CZ 285555 B6 trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-l H-pyrrol-1 -yl] ethyl]-2Hpyran-2-on;

trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyfenyl)-5-(l-methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2H-pyran-2-on;

trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-methyl-5-(l-naftyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2H-pyran2-on;

trans-6-[2-(2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-5-methyl-lH-pyrrol-l-yl)ethyl]tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;

trans-(±)-5-(4-fluorfeny 1)-2-( 1 -methy lethy l)-N,4-difeny 1-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid;

(2R)-trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4—hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid;

trans-2-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro—4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-5-trifluormethyl-l H-pyrrol-3-karboxamid a trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-trifluormethyl-lH-pyrrol-3-karboxamid;

a dihydroxykyseliny odvozené od těchto sloučenin obecného vzorce I otevřené laktonového kruhu a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl1-koenzym A reduktázy (HMG CoA reduktázy), a jsou tedy užitečné jako hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla.

Schopnost sloučenin obecného vzorce III působit jako proléčiva hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel popsaných v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893 je možno demonstrovat standardními zkušebními farmakologickými zkouškami in vivo na psech, které jsou popsány v publikované evropské patentové přihlášce 0 259 068-A2.

První alternativa způsobu výroby inhibitorů HMG CoA reduktázy obecného vzorce I je znázorněna ve schématu I.

-12CZ 285555 B6

Schéma I

	0 o w É?
a	;ú
2-*cd	Ρ» X
1	υ
:U I	s	X
1	o p·	e
X		«3
O 1	X	Z
r*>
:O	F<	ri

-13CZ 285555 B6

Schéma I - pokračování

CHi— CHi

-14CZ 285555 B6

Při postupu podle tohoto schématu se na ester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny obecného vzorce XI, kde R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, působí ametallovaným amidem obecného vzorce X, kde

R⁸ a R⁹ dohromady představují skupinu vzorce

-(CH₂)₄-(CH₂)₅-<ch(r¹⁰)-ch2)3-, -(CH(R^1o)-CH2)₄-, -(CH(R^1o)-(CH2)2-CH(R¹⁰))-, 4CH(R¹⁰HCH2)₃-CH(R¹⁰))-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH(R¹⁰)-CH2-O-CH₂-CH₂- a -CH(R*°}-CH₂-O-CH₂-CH(R¹⁰)-, kde

R¹⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž R⁸ a R⁹ oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a

M představuje zinek, hořčík, sodík nebo lithium;

při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do -40 °C, v rozpouštědle, jako je například směs tetrahydrofuranu a heptanu apod., po dobu přibližně asi 30 minut. Vzniklá reakční směs se nalije do roztoku kyseliny, jako například 2,2N kyseliny chlorovodíkové, a tak se získá sloučenina obecného vzorce IX, kde R⁸ a R⁹ mají výše uvedený význam. Reakce se přednostně provádí při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do -20 °C ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu po dobu asi 30 minut a potom se vzniklá reakční směs nalije do 2,2N kyseliny chlorovodíkové.

Na hydroxyketonamid obecného vzorce IX se působí boranovým reakčním činidlem, jako například sloučeninou obecného vzorce (R¹⁰)3B, kde R¹⁰ představuje nižší alkylskupinu, například tributylboranem, za přítomnosti vzduchu nebo sloučeninou obecného vzorce (R¹⁰)2BOCH₃, kde R¹⁰ má výše uvedený význam, například methoxydiethylboranem, za nepřítomnosti vzduchu, přičemž následně se provede reakce s hydridem kovu, například tetrahydroboritanem sodným vrozpouštědle, jako je například methanol, tetrahydrofuran, jejich směs apod., při teplotě od asi 0 do asi -110 °C během asi 5 hodin. Vzniklá reakční směs se zpracuje kyselinou, například ledovou kyselinou octovou apod., a tak se získá sloučenina obecného vzorce VIII, kde R⁸ a R⁹ mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí za použití methoxydiethylboranu pod atmosférou dusíku a po ní se provede zpracování tetrahydroboritanem sodným a po ní se provede zpracování tetrahydroboritanem sodným ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu při teplotě od asi -20 do asi -78 °C během 5 hodin a nakonec se k reakční směsi přidá ledová kyselina octová.

Na 3,5-dihydroxyamid obecného vzorce VIII se působí ketalotvomým činidlem obecného vzorce VII nebo Vila

-15CZ 285555 B6

O

8 12 R -C-R^X (VII) (Vila) kde R¹¹ a R¹² nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo R¹¹ a R¹² dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH₂)_n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5. Ketalotvomé činidlo se například volí ze souboru zahrnujícího aceton, 2,2dimethoxypropan, 2-methoxypropen, cyklopentanon, cyklohexanon, 1,1-dimethoxycyklopentan, 1,1-dimethoxycyklohexan apod. Může se též použít acetalotvomého činidla, například benzaldehydu apod., za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod. Také se může pracovat v nadbytku reakčního činidla nebo v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 °C do teploty zpětného toku reakčního činidla nebo rozpouštědla. Získá se sloučenina obecného vzorce VI, kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam. Přednostně se při reakci používá ketalotvomého činidla obecného vzorce VII, například 2,2dimethoxypropanonu a acetonu a pracuje se za přítomnosti kyseliny methansulfonové přibližně při teplotě místnosti.

Na sloučeninu obecného vzorce VI se působí plynným vodíkem v alkoholu, například v methanolu nasyceném bezvodým amoniakem nebo vodným hydroxidem amonným apod. za přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, Raneyův kobalt nebo katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako je například oxid platičitý, za přítomnosti alkanové kyseliny, například kyseliny octové apod. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce V, kde R⁸, R⁹, R¹¹a R¹² mají výše uvedený význam. Přednostně se reakce provádí působením plynného vodíku za přítomnosti Raneyova niklu a methanolu nasyceném bezvodým amoniakem.

Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat s diketonem obecného vzorce VI, kde

R¹ představuje 1-nafitylskupinu, 2-nafitylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, benzylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou skupinu;

R² a R³ nezávisle představuje vždy atomy vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce

-CONR⁵R⁶ kde

-16CZ 285555 B6

v inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, jako například v tetrahydrofuranu, heptanu, toluenu apod., přibližně při teplotě zpětného toku rozpouštědla a za přítomnosti katalyzátoru obecného vzorce

R¹³CO₂H kde R¹³ představuje methylskupinu, trifluormethylskupinu, chlormethylskupinu, 2-chlorethylskupinu, 2-fenylethylskupinu, benzylskupinu, karboxymethylskupinu, 2-karboxyethylskupinu, fenylskupinu, p-chlorfenylskupinu, p-tolylskupinu, m-tolylskupinu nebo terc.butylskupinu nebo hydrochloridu triethylaminu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí ve směsi heptanu, tetrahydrofuranu a toluenu za přítomnosti kyseliny pivalové, přibližně při teplotě zpětného toku použité rozpouštědlové směsi.

Na sloučeninu obecného vzorce III, hydroxy-chráněný pyrrolamid, se působí kyselinou, jako je například vodná kyselina chlorovodíková apod., v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, methanolu apod., za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸a R⁹ mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí v methanolu za přítomnosti l,0N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Sloučenina obecného vzorce II, beta,gamma-dihydroxypyrrolheptanamid, se hydrolyzuje působením báze, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, nebo hydroxid kovu alkalických zemin, v rozpouštědle, jako je například methanol apod. Po promytí inertním rozpouštědlem, jako je například toluen, terc.butylmethylether apod., se získá sloučenina obecného vzorce Ib, kde M představuje lithium, sodík, draslík, vápník, barium, stroncium apod. a R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí v methanolu za použití 2,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se provede promytí terč .buty lmethyletherem.

Sloučenina obecného vzorce Ib, kde Ma představuje sodík a R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, se popřípadě může provést na hemivápenatou sůl obecného vzorce Ib působením vodného roztoku octanu vápenatého.

Na sloučeninu obecného vzorce Ib se může působit kyselinou, například zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté se může provést extrakt do inertního rozpouštědla, například terc.butylmethyletheru, diethyletheru, hexanu, toluenu apod., a tak se získá sloučenina obecného vzorce Ia, kde R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí za použití 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a při následující extrakci se používá terc.butylmethyletheru.

Sloučenina obecného vzorce Ia se rozpustí a/nebo zahřívá v inertním rozpouštědle, jako je například toluen apod., popřípadě za současného odstraňování vody, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam. Přednostně se při této reakci sloučenina obecného vzorce Ia rozpustí a/nebo zahřívá v toluenu přibližně při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla za azeotropického odstraňování vody.

Druhá alternativa výroby sloučenin cílových sloučenin, vedoucí ke sloučeninám vzorce 1-1 je znázorněna ve schématu Π.

Schéma II

I k K

I ·

X—« i ObO

δ

b.

-18CZ 285555 B6

Schéma Π - pokračování » o=u

I

X u I

I

Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou vzorce IVa způsobem popsaným v souvislosti s přípravou sloučeniny obecného vzorce III ze sloučeniny obecného vzorce V a sloučeniny obecného vzorce IV. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce lila, kde R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce lila se převede na sloučeninu obecného vzorce Ha, kde R⁸ a R⁹ a M mají výše uvedený význam, způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce III.

Sloučenina obecného vzorce Ha se převede na sloučeninu obecného vzorce Ib-1, kde Ma má 15 výše uvedený význam, způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce Ib ze sloučenin obecného vzorce II. Sloučenina obecného vzorce Ib—1 se převede na sloučeninu vzorce Ia-1 způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce Ia ze sloučenin obecného vzorce Ib.

-19CZ 285555 B6

Sloučenina vzorce Ia-1 se převede na sloučeninu vzorce I—1 způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce Ia.

Opticky aktivní centrum 3-(R) ve sloučeninách obecného vzorce XI poskytuje opticky aktivní centrum nebo centra, která jsou požadována ve sloučeninách vzorce IX, VIII, VI, V, III, lila, II, na, Ib, Ib-l,Ia, Ia-1,1 a 1-1.

Sloučeniny vzorce XI, VII, TV, a IVa jsou buď známé, neboje možno je vyrobit způsoby, které jsou známé z dosavadního stavu techniky.

Dihydroxykyseliny s otevřeným kruhem vzorce Ia a Ia-1 je možno vyrábět z laktonových sloučenin vzorce I nebo 1-1 konvenčními hydrolytickými postupy, jako například za použití hydroxidu sodného v methanolu, hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuranu a vody apod.

V dihydroxykyselinové formě s otevřeným kruhem reagují výše uvedené sloučeniny tak, že vytvářejí soli s farmaceuticky vhodnými kovovými nebo aminovými kationty odvozenými od organických a anorganických bází. Pod označením „farmaceuticky vhodná sůl kovu“ se rozumějí soli utvořené se sodnými, draselnými, vápenatými, hořečnatými, hlinitými, zinečnatými ionty a ionty železa. Pod označením „farmaceuticky vhodné aminové soli“ se rozumějí soli s amoniakem a organickými dusíkatými bázemi, které jsou dostatečně silné, aby vytvořily soli s karboxylovými kyselinami. Báze, které jsou užitečné pro tvorbu farmaceuticky vhodných netoxických adičních solí s bázemi, tvoří třídu, jejíž vymezení je odborníkům v tomto oboru zřejmé.

Sloučeniny vzorce ve formě volných dihydroxykyselin je možno regenerovat ze solné formy tak, že se sůl uvede do styku se zředěným vodným roztokem kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny ve formě laktonových sloučenin je možno regenerovat tak, že se sloučeniny ve formě volných dihydroxykyselin rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, benzen, ethylacetát apod., při teplotě asi od 0 °C přibližně do teploty varu použitého rozpouštědla, obvykle, ale nikoliv nutně, za současného odstraňování vznikající vody. Obvykle, ale nikoliv nutně se přitom používá silně kyselých katalyzátorů, jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková apod.

Adiční soli s bázemi se mohou odlišovat od volných kyselinových forem sloučenin v takových fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost a teplota tání, ale jinak se pro účely tohoto vynálezu považují za ekvivalentní formám v podobě volné kyseliny.

Sloučeniny vzorce I a 1-1 i příslušné dihydroxykyseliny se mohou vyskytovat v solvatované nebo nesolvatované formě a pro účely tohoto vynálezu jsou všechny tyto formy považovány za ekvivalentní.

Sloučeniny vzorce I a 1-1 popsané výše obsahují dvě asymetrická uhlíková centra, jedno ve 4— hydroxy poloze pyran-2-onového kruhu a druhé v 6-poloze pyran-2-onového kruhu, kde je připojena alkylpyrrolová skupina. Tato asymetrie se projevuje existencí čtyř možných isomerů, z nichž dva jsou 4R, 6S a 4S, 6R-isomery a zbývající dva jsou 4R, 6R a 4S, 6S-isomery. Přednostními isomery sloučenin obecného vzorce I a 1-1 jsou isomery 4R, 6R.

Sloučeniny obecného vzorce III podle vynálezu je možno zpracovávat na různé orální lékové formy, které se hodí pro podávání pacientům.

Při výrobě farmaceutických prostředků ze sloučenin podle tohoto vynálezu se může používat farmaceuticky vhodných nosičů, které mohou být buď pevné nebo kapalné. Pevné farmaceutické

-20CZ 285555 B6 prostředky zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky a dispergovatelné granule. Při jejich výrobě se může používat jako pevného nosiče jedné nebo více látek, které zároveň mohou také sloužit jako ředidla, ochucovadla, pojivá, konzervační činidla, bubřidla nebo zapouzdřující materiály.

V prášcích se jako nosiče používá jemně rozdělené pevné látky, která se smísí s jemně rozdělenou účinnou složkou.

V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru smíchána s nosičem, který vykazuje dostatečné vazebné vlastnosti a vzniklá směs je potom zhutněna do těles požadované velikosti a tvaru.

Prášky a tablety obsahují přednostně 5 nebo 10 až 70 % účinné sloučeniny. Jako vhodné nosiče je možno uvést uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, vosky s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Pod označením „prostředek“ se také rozumí účinná sloučenina zapouzdřená v zapouzdřujícím materiálu, tj. kapsle, v níž se za nosič považuje obal kapsle, ve kterém je účinná přísada, popřípadě její směs s jinými nosiči umístěna. Podobně do rozsahu těchto prostředků spadají i oplatky a pastilky. Tablet, prášků, kapslí, pilulí, oplatek a pastilek se může používat jako pevných dávkovačích forem vhodných pro orální podávání.

Prostředky v kapalné formě zahrnuj í roztoky, suspenze a emulze, například roztoky ve vodě nebo ve směsi vody s propylenglykolem.

Vodné roztoky vhodné pro orální podávání se mohou vyrábět rozpuštěním účinné složky ve vodě a popřípadě přidáním vhodného barvicího činidla, aromatizačního činidla, stabilizátoru nebo zahušťovadla.

Vodné suspenze vhodné pro orální podávání se mohou vyrábět dispergací jemně rozdělené účinné složky ve vodě za spolupoužití viskózní látky, jako jsou například přírodní nebo syntetické pryskyřice, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo jiná dobře známá suspenzní činidla.

Z dalších prostředků je možno se zmínit o pevných prostředcích, které mají být krátce před použitím převedeny na kapalnou formu vhodnou pro orální podávání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Přípravky tohoto typu mohou kromě účinné přísady obsahovat barvicí činidla, aromatizační činidla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergátory, zahušťovadla, solubilizátory apod.

Farmaceutické prostředky se přednostně zpracovávají na jednotkovou dávkovači formu. V této podobě je prostředek rozdělen na jednotkové dávky obsahující vždy přibližné množství účinné složky. Pod označením Jednotková dávkovači forma“ se také rozumí již zabalený prostředek, jako je balení obsahující oddělená množství prostředku, jako například obal s tabletami, kapslemi nebo prášky v lahvičce. Jednotkovou dávkovači formou může být také samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, popřípadě větší počet takových forem v obalu.

Množství účinné složky v jednotkové dávkovači formě se může měnit a obvykle je nastaveno v rozmezí od 2,5 do 2000, přednostně od 5 do 600 mg, v závislosti na konkrétně zvolené aplikaci a účinnosti účinné složky. Prostředky mohou popřípadě také obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla.

Při terapeutickém použití jako hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel se sloučeniny obecného vzorce ΙΠ podávají v počáteční denní dávce v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg. Denním dávkám v rozmezí od asi 0,01 do asi 8 mg/kg se dává přednost. Dávkování se však může měnit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného onemocnění

-21CZ 285555 B6 a konkrétně použité sloučenině. Stanovení správného dávkování v každé konkrétní situaci leží v rozsahu zkušeností odborníků v tomto oboru. Obvykle se léčba zahajuje s nižšími dávkami, které jsou menší než dávky optimální. Potom se dávkování po malých přírůstcích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Celková denní dávka se, je-li to účelné, popřípadě může rozdělit na několik dílčích dávek, které se podávají v průběhu dne.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby sloučenin podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hemivápenatá sůl [R-(R* ,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroxy—5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny

Stupeň 1: Příprava (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamidu

Kna -10 °C ochlazenému roztoku N,N-difenylacetamidu (211 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuranu (1 litr) se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu aheptanu (0,5 litru, 2M), přičemž se teplota směsi udržuje na -10 až 5 °C. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 až 20 °C. K takto připravenému aniontu se přidá ethylester (R)—4-kyano-3hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra), (40 g, 0,25 mol), jako roztok ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -5 až -20 °C a přidá se ke 2,2N vodné kyselině chlorovodíková (1 litr). Vodná fáze se extrahuje 500 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamid, který se neizoluje. Malý vzorek se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 4, jako mobilní fáze. Získá se olej.

Spektroskopie na základě protonové nukleární magnetické rezonance (’H NMR): (aceton-d₆) δ 2,2 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H).

Molekulová hmotnost: 322

Plynová chromatografíe/hmotnostní spektroskopie (GC/MS): 322, 169, 154, 141, 128, 115, 77, 65,51,39,32.

Stupeň 2: Příprava [R-(R*,R*)-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamidu

Surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamid, asi 0,2 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (105 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k ní přidá natriumborhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs se rozloží přídavkem kyseliny octové (40 ml) a destilací za sníženého tlaku zkoncentruje na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (400 ml), roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na žlutý olej. Olej se vyjme do ethylacetátu (300 ml), promyje deionizovanou vodou (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje

-22CZ 285555 B6 destilací za sníženého tlaku, čímž se získá [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamid ve formě oleje, kterého se použije bez dalšího přečištění. Malý vzorek tohoto oleje se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40, jako mobilní fáze.

‘HNMR: (CDCI3): δ 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H).

Molekulová hmotnost: 324

GC/MS m/e: 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158, 130, 112.

Stupeň 3: Příprava (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu

Surový [R-(R*,R*)-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamid, asi 0,18 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanonu (160 ml, 1,5 mol) a acetonu (300 ml). K roztoku se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a ethylacetátu (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 62,5 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan—4-acetamidu ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 98 až 100 °C (nekorigováno).

’H NMR: (CDCI3): δ 1,37b (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,82 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 16 Hz), 2,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 2,60 (dd, 1H, = 16, 6 Hz), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 10H).

Molekulová hmotnost: 364

GC/MS m/e: 364,349, 307, 289, 196, 169, 154, 138, 93, 77, 59, 43.

Stupeň 4: Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu

Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu (10,0 g, 0,027 mol) v methanolu (150 ml) s obsahem vodného amoniaku (2,25 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovat s plynným vodíkem při teplotě 30 °C. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra a odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje před celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,5 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.

’H NMR: (CDCI3): δ 1,23 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 7,37 (s, 10H).

Stupeň 5: Příprava (4R-cis)-l-[2-[6-[2-{difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu

Tříhrdlá baňka o objemu 500 ml se propláchne dusíkem a naplní 4-fluoro-a-(2-methyl-loxopropyl)-gamma-oxo-N,P-difenylbenzenbutanamidem (Baumann, supra) (13,6 g, 0,032 mol), (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidem (10,0 g, 0,027 mol), heptanem (100 ml), kyselinou pivalovou (3 g), tetrahydrofuranem (50 ml) a toluenem (60 ml). Směs se zahřívá 48 hodin ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti

-23CZ 285555 B6 a zředí toluenem (300 ml). Roztok se promyje 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného (150 ml) a poté 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a destilací za sníženého tlaku zkoncentruje na pěnu. Získaného produktu, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4—yljethyl]—5—(4—fluorfeny 1)-2-( 1-methyl5 ethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu, se použije bez dalšího čištění v dalším stupni.

Infračervená spektroskopie sFourierovou transformací (FTIR) (KBr): 3450, 2860, 1650, 1620 cm'¹ ‘H NMR: (DMSO): δ 1,27, (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29, (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 24H).

Stupeň 6: Příprava [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)-P,8-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N,N,4trifenyl-3-[(fenyamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanamidu (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid se rozpustí vmethanolu (300 ml). K roztoku se přidá l,0N kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Filtrací se izoluje bílá kiystalická pevná látka, [R-(R*,R*)]-5-(420 fluorfenyl)-P,d-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lHpyrrol-l-heptanamid, o teplotě tání 228,5 až 232,9 °C (nekorigováno).

FTIR (KBr): 3400 (široký), 2850, 1640 cm'¹ 'H NMR: (CDCI3): δ 1,50 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,8-1,95 (s, 6H), 2,0-2,17 (m, 8H), 3,70 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 24H), 11,16 (s, 2H).

Stupeň 7: Příprava sodné soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny

Tříhrdlá baňka o objemu 500 ml se propláchne dusíkem a naplní [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)3,d-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-lheptanamidem (4,0 g), methanolem (30 ml) a 2,ON vodným roztokem hydroxidu sodného (60 ml). Směs se 4 hodiny zahřívá na 70 °C a poté ochladí na teplotu místnosti. Bílá pevná látka 35 se odfiltruje a zahodí. Filtrát se promyje terc.butylmethyletherem. Vodná fáze se okyselí přídavkem 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a extrahuje terc.butylmethyletherem. Organická fáze se oddělí, smíchá s vodou (200 ml) a methanolem (20 ml). Směs se přídavkem 2N vodného roztoku hydroxidu sodného zatkalizuje na pH 12. Vodná fáze se promyje terc.butylmethyletherem (50 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáze obsahuje sodnou sůl [R40 (R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny.

Stupeň 8: Příprava hemivápenaté soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny

V oddělené 200 ml kádince se rozpustí octan vápenatý (1,2 g, 7 mmol) ve vodě (20 ml). Tento roztok octanu vápenatého se přidá k roztoku sodného soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,6dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pynOl-l-heptanové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se asi 3 hodiny chladí na 50 10 °C. Bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje chladnou vodou a potvrdí se jako hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-24CZ 285555 B6 [(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny pomocí porovnání retenčních dob při vysoce výkonné kapalinové chromatografii.

Podmínky HPLC:

Sloupec: Ultramex CI8, 5u (250 x 4,6 mm)

Mobilní fáze: 22% MeCN: 12% THF: 66% 0,05 Μ NH4H2PO4 pH - 5 pomocí NH4OH

Průtoková rychlost: 1,5 mm/min Detektor: 254 nm

Retenční doba: 44,9 až 45,1

Příklad 2

Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,<5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny

Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan—4-acetamidu

Roztok N,N-bis(fenylmethyl)acetamidu (který se vyrobí tak, že se N,N-bis(fenylmethyl)amin a acetylchlorid v toluenu 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku) (120 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -30 až -45 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -35 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,Nbis(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje. Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se kní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, směs se poté ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový (R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje, které se použije dále bez dalšího čištění.

Molekulová hmotnost: 352

GC/MS m/e: 352, 197,179,120, 106, 91, 77, 65, 51, 39.

Surový olej, asi 0,09 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanonu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,4 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za

-25CZ 285555 B6 sníženého tlaku. Získá se 32,1 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan—4-acetamidu ve formě oleje.

Molekulová hmotnost: 392

GC/MS m/e: 392, 239,196, 148, 106, 91, 79, 65, 43, 32.

Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamidu (10,0 g, 0,025 mol) v methanolu (150 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (2,25 g) se v třepaném Parrově hydroganačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-70000 (3,7 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,4 g (4R-cis)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.

‘HNMR: (CDCI3): 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3-7,5 (s, 10H).

Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan—4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-2(l-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N,N-bis(fenylmethyl)-lH-pyrrol-heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-^,5-dihydroxy5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pynOl-l-heptanové kyseliny.

Příklad 3

Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)]-P,b-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny

Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4-acetamidu

Roztok Ν,Ν-diethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se Ν,Ν-diethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (28,75 g, 0,25 mol) v tetrahydrofuranu (0,25 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,125 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -10 až -5 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až 0 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (10 g, 0,06 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -5 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,25 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 50 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-N,N-diethyl—5-hydroxy-3oxohexanamid ve formě oleje.

Molekulová hmotnost: 226

GC/MS m/e: 226, 157,140,114, 72, 58, 32.

Tento olej, asi 0,05 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se kněmu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se kní přidá natriumborhydrid (6 g, 0,15 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku.

-26CZ 285555 B6

Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (10 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (200 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (250 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-6-kyano-N,N-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.

Molekulová hmotnost: 228

GC/MS m/e: 228,168, 100, 72,43.

Tento olej, asi 0,05 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (50 ml, 0,5 mol) a acetonu (100 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,3 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátová fáze se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 12,4 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan—4-acetamidu ve formě oleje.

Molekulová hmotnost: 268

GC/MS m/e: 268, 253, 210, 170, 100, 72, 43.

Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu (10,0 g, 0,037 mol) v methanolu (220 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (3,25 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,2 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.

Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl1,3-dioxan—4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N,N-diethyl-5-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.

Příklad 4

Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4—fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny

Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu

Roztok N,N-n-butylmethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se N,N-n-butylmethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (65 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok litrhiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minu při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml

-27CZ 285555 B6 ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-N—butyl-6-kyano-5-hydroxy-Nmethyl-3-oxohexanamid ve formě oleje.

Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) amethanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se kněmu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se kní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxy-N-methylhexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.

Tento olej, asi 0,1 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanonu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methylsulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 26,5 g (4R-cis)-N-butyl-6-(kyanomethyl)-N,2,2-trimethyl-l,3dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.

Molekulová hmotnost: 282

GC/MS m/e: 282, 267, 207, 184, 154, 114, 87, 57, 44.

Roztok tohoto nitrilu (10,0 g, 0,035 mol) v methanolu (183 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (2,75 g) se v třepaném Patrové hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,25 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.

Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3dioxan—4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N-butyl-5-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-Nmethyl-2( 1 -methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylam ino)karbony I]-1 H-pyrrol-1 -heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.

Příklad 5

Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,ó-dihydroxy-5-( l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny

Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)1,3-dioxan—4-acetamidu

Roztok N-l,l-dimethylethyl-N-fenylmethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se N-1,1dimethylethyl-N-fenylmethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (102,5 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se

-28CZ 285555 B6 za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-N-(l,ldimethylethyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje.

Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml) a methanolu (80 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (75 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se kní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (200 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-6-kyano-N-( 1,l-dimethylethyl)-3,5-dihydroxy-N-(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.

Molekulová hmotnost: 318

GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.

Tento olej, asi 0,09 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 27,6 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl}-N-(l,l-dimethylethyl)-2,2dimethyl-N-(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.

Roztok tohoto nitrilu (5,0 g, 0,012 mol) v methanolu (70 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (1,05 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (2,5 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,2 g (4Rcis)-6-(2-aminoethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl}-l ,3-dioxan—4acetamidu ve formě oleje.

Molekulová hmotnost: 358

GC/MS m/e: 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132, 91, 84, 57, 43.

Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-(l,l-dimethylethyl)-2,2dimethyl-N-(fenylmethyl-l,3-dioxan-4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N-(l,l-dimethylethyl)-5-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-2-(l-methylethyl)—4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]N-(fenylmethyl)-lH-pyrrol-l-heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]—1 H-pyrrol-l-heptanové kyseliny.

-29CZ 285555 B6

Příklad 6

Příprava (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4-yl]acetyl]piperidinu

Roztok 1-acetylpiperidinu (127 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuranu (1 litr) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,5 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (40 g, 0,25 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 litr). Vodná fáze se extrahuje 500 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí areextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-epsílonhydroxy-a-gamma-dioxo-l-piperidinheptannitril ve formě oleje.

Tento olej, asi 0,2 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se kněmu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (105 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k ní přidá natriumborhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (40 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (400 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, kteiý se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deinizovanou vodou (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-gamma, epsílon-dihydroxy-a-oxo-l-piperidinheptannitril ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.

Molekulová hmotnost: 318

GC/MS m/e: 318, 299,261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.

Tento olej, asi 0,18 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (160 ml, 1,5 mol) a acetonu (300 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a ethylacetátu (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 47,5 g (4R-cis)-l-[[6-(2-kyanoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4yljacetyljpiperidinu ve formě oleje.

Molekulová hmotnost: 280

GC/MS m/e: 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112, 96, 84, 69, 43, 32.

Roztok tohoto nitrilu (5,0 g, 0,017 mol) v methanolu (100 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (1,5 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,2 g (4Rcis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]acetyl]piperidinu ve formě oleje.

-30CZ 285555 B6

Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan4—yl]acetyl]piperidin převede na [R-(R*,R*)]-l-[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(l-piperidyl)heptyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N-4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenyIamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan4—yl]acetyl]piperidin převede na [R-(R*,R*)]-l-[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(l-piperidyl)heptyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N-4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenyIamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny. PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrrolkarboxamidy obecného vzorce III (III) kde

-CONR⁵R⁶ kde

-31CZ 285555 B6

R⁸ a R⁹ dohromady představují skupinu vzorce

-<CH₂)₄-fCH.jj-, -(CH(R^1O)-CH2)3-, -(CH(R^1o}-CH2)4-<CH(R^1oHCH2)2-CH(R¹⁰)}-, -(CH(Rⁱ⁰)-(CH2)₃-CH(R¹⁰)}-, -ch2-ch2-o-ch2-ch2-CHÍR^j-CHr-O-CHz-CHr- a -CH(R¹⁰)-CH2-O-€H₂-CH(R¹⁰)-, kde

R¹⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž R⁸ a R⁹ oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a

R¹¹ a R¹² nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH₂)_n- kde n představuje číslo 4 nebo 5.

2. Pyrrolkarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce III, kde R⁸ a R⁹ představuje vždy fenylskupinu, R^u a R¹² představuje vždy methylskupinu a dvě opticky aktivní centra mají konfiguraci R.

3. Pyrrolkarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce III, kde R⁸ a R⁹ představuje vždy fenylskupinu, R¹¹ a R¹² dohromady představují skupinu vzorce -(CH₂)5-.

4. Pyrrolkarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce III, kde dvě opticky aktivní centra mají konfiguraci R.

5. Pyrrolkarboxamidy podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-(6-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3—dioxan—4—yljethyl]—5—(4— fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-[bis(fenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(butylmethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-[(l,l-dimethylethyl)(fenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3dioxan—4-yl]ethyl]-5-(4-fIuorfeny 1)-2-( 1-methylethy l)-N,4-difeny 1-1 H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(l-piperidyl)ethyl]-l,3-dioxan—4—yljethyl]—5—(4— fluorfenyl)-2-{ 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid a

-32CZ 285555 B6 (4R-cis)-l-[2-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(l-pyrrolinyl)ethyl]-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid.

5

6. Farmaceutický prostředek vhodný pro podávání jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pyrrolkarboxamidu podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.