CZ285555B6 - Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents
Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285555B6 CZ285555B6 CZ98478A CZ47898A CZ285555B6 CZ 285555 B6 CZ285555 B6 CZ 285555B6 CZ 98478 A CZ98478 A CZ 98478A CZ 47898 A CZ47898 A CZ 47898A CZ 285555 B6 CZ285555 B6 CZ 285555B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- fluorophenyl
- methylethyl
- pyrrole
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 1-piperidyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- PSVCPLUEKMFRRF-CHWSQXEVSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N1CCCCC1 PSVCPLUEKMFRRF-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- ZILFVOYGUDXMKP-OCQXTOTRSA-N CC(C)C1=C(C(=C(N1CC[C@@H]2C[C@@H](OC(O2)(C)C)CC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)CC4=CC=CC=C4)C5=CC=C(C=C5)F)C6=CC=CC=C6)C(=O)NC7=CC=CC=C7 Chemical compound CC(C)C1=C(C(=C(N1CC[C@@H]2C[C@@H](OC(O2)(C)C)CC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)CC4=CC=CC=C4)C5=CC=C(C=C5)F)C6=CC=CC=C6)C(=O)NC7=CC=CC=C7 ZILFVOYGUDXMKP-OCQXTOTRSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 7
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N ethyl (3r)-4-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CC#N LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LFPCWPYYWVLKHA-QGZVFWFLSA-N (5r)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-n,n-diphenylhexanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC(=O)C[C@@H](CC#N)O)C1=CC=CC=C1 LFPCWPYYWVLKHA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- GXDSSHCTOFRRHH-FGZHOGPDSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-dibenzylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GXDSSHCTOFRRHH-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 3
- QAROAVDKRWSXCK-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 QAROAVDKRWSXCK-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 3
- CUCKTYQDFINGRV-WOJBJXKFSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diphenylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CUCKTYQDFINGRV-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 3
- KMPNYNXYWUGCQP-CHWSQXEVSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n-butyl-n-methylacetamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 KMPNYNXYWUGCQP-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- TVLLGAGLTNOFQJ-WOJBJXKFSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diphenylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TVLLGAGLTNOFQJ-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHACFTZLJNDGB-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 PEHACFTZLJNDGB-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRXORRGSTIKMPT-UHFFFAOYSA-L CCCCCCC([O-])=O.CCCCCCC([O-])=O.CCCCCCC(O)=O.CCCCCCC(O)=O.[Ca+2] Chemical compound CCCCCCC([O-])=O.CCCCCCC([O-])=O.CCCCCCC(O)=O.CCCCCCC(O)=O.[Ca+2] WRXORRGSTIKMPT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- KYPIASPTMDEDQB-UHFFFAOYSA-N n,2-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KYPIASPTMDEDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBBDNWBNKMBENR-FGZHOGPDSA-N n,n-dibenzyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HBBDNWBNKMBENR-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVCRJKMSDFMOAD-ROUUACIJSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-(2-methyl-5-naphthalen-1-ylpyrrol-1-yl)ethyl]oxan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 MVCRJKMSDFMOAD-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- WQWAGILDBLSBQH-GJZGRUSLSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]oxan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)N1CC[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1 WQWAGILDBLSBQH-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- NYSJCZLVRXRHGX-HOTGVXAUSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]oxan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(C)C)N1CC[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1 NYSJCZLVRXRHGX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- WWKQYHAFGOBLDP-KBPBESRZSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 WWKQYHAFGOBLDP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QNKLRMPQOSICFR-HOTGVXAUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QNKLRMPQOSICFR-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- YXISEZLIKDLBHD-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C1CC1 YXISEZLIKDLBHD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- PMSBINLIZBHCDF-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PMSBINLIZBHCDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- CLXROOGLPAWIJP-SECBINFHSA-N (5r)-6-cyano-n,n-diethyl-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N CLXROOGLPAWIJP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LWWYTLNSLRNOME-LJQANCHMSA-N (5r)-n,n-dibenzyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)CC(=O)C[C@@H](CC#N)O)CC1=CC=CC=C1 LWWYTLNSLRNOME-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HBXFIPIJOIOXET-OAHLLOKOSA-N (5r)-n-benzyl-n-tert-butyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound N#CC[C@@H](O)CC(=O)CC(=O)N(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HBXFIPIJOIOXET-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- PCBGZAYYDSNBSD-SNVBAGLBSA-N (5r)-n-butyl-6-cyano-5-hydroxy-n-methyl-3-oxohexanamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N PCBGZAYYDSNBSD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWFDZMDKNQQHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclopentane Chemical compound COC1(OC)CCCC1 AGWFDZMDKNQQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPZMZDHTBLWDRA-GYOJGHLZSA-N 1-[2-[(4r,6r)-2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(n-phenylanilino)ethyl]-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorophenyl)-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H](CC(=O)N(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XPZMZDHTBLWDRA-GYOJGHLZSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OGJMZHNLUSWNBP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-1,3-dioxan-4-yl)acetamide Chemical compound O1C(CC(=O)N)CCOC1CC1=CC=CC=C1 OGJMZHNLUSWNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSGOCVTUBJPSLD-ZEQRLZLVSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 HSGOCVTUBJPSLD-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRUYSABHAXNLL-ZEQRLZLVSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NBRUYSABHAXNLL-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- HOORQAGLMRBWSI-ZIAGYGMSSA-N C(#N)CC[C@@H]1C[C@@H](OC(O1)(C)C)CC(=O)N1CCCCC1 Chemical compound C(#N)CC[C@@H]1C[C@@H](OC(O1)(C)C)CC(=O)N1CCCCC1 HOORQAGLMRBWSI-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JZVFKSBLVXNARI-UHFFFAOYSA-N [Li]CC(=O)N(C)C Chemical compound [Li]CC(=O)N(C)C JZVFKSBLVXNARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- JJGMIJNIKHHXHK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 JJGMIJNIKHHXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLYDESVXZKCFI-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 DKLYDESVXZKCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPPOBRQCBQEIF-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxo-3-phenylpropanoyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 BNPPOBRQCBQEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGRQKDGRGUWAT-UHFFFAOYSA-N n-acetylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KGGRQKDGRGUWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBUVPSHIODYKG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)CC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 KSBUVPSHIODYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSOXYHJGHZWGV-QZTJIDSGSA-N n-benzyl-n-tert-butyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]1OC(C)(C)O[C@H](CC#N)C1)C(=O)N(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 LYSOXYHJGHZWGV-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- ODWJLEVLUVELOR-UHFFFAOYSA-N n-benzylhexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 ODWJLEVLUVELOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIJBTYYXXHWIAQ-CHWSQXEVSA-N n-butyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n-methylacetamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 QIJBTYYXXHWIAQ-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Pyrrolokarboxamidy obecného vzorce III, kde obecné symboly mají specifický význam a hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné farmaceutické prostředky na jejich bázi.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká určitých pyrrolkarboxamidů a hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinných farmaceutických prostředků na jejich bázi. Těchto pyrrolkarboxamidů je také možno použít jako meziproduktů pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů, což jsou také hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla.
Dosavadní stav techniky
V US patentu č. 4 647 576 jsou popsány určité trans-6-[2-substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ony a v US patentu č. 4 681 893 jsou popsány určité trans-6-[2-(3-nebo 4karboxamido-substituovaný pyrrol-1 —y l)alky 1]—4-hydroxypyran-2-ony.
Sloučeniny uvedené ve výše citovaných US patentech jsou užitečné jako inhibitory enzymu, 3hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym a reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a jsou proto užitečné jako hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla. Obzvláště cennými hypolipidemickými a hypocholesterolemickými činidly jsou trans-(±)-5-(4-fluorfeny 1)-2-( l-methylethyl)-N,4difenyl- l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6—oxo-2H-pyran-2-ylethyl]-l H-pyrrol-3-karboxamid a (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl}-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH—pyrrol-3-karboxamid. Výše uvedené sloučeniny se připravují lineární syntetickou cestou, při níž se používá dvou reakcí prováděných za nízkých teplot (-78 °C) a za pečlivě regulovaných podmínek. Tyto dvě reakce zahrnují přidávání ethylacetoacetátu k aldehydu a redukci hydroxyketonu vzniklého při první reakci. Tato redukce se provádí působením tetrahydroboritanu sodného a trialkylboranu. Přestože se těmito reakcemi mohou cílové sloučeniny získat ve vysokém diastereometrickém nadbytku, obtížně se provádějí ve velkém měřítku a je při nich nutno používat nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace. Nevýhodou také je, že se nezískávají enantiomericky čisté produkty. Látky vyrobené tímto postupem je možno dělit na enantiomericky čisté produkty, ale tento postup je velmi nákladný, zdlouhavý a má za následek ztrátu více než 50 % výchozí látky.
Výše uvedené sloučeniny se také připravují lineární syntetickou cestou, při níž se používá dvou reakcí prováděných za nízkých teplot (-78 °C) a za pečlivě regulovaných podmínek. Tyto dvě reakce zahrnují přidávání dianiontu (S)-l,l,2-trifenylethandiol-2-acetátu kaldehydu. Při této reakci vzniká hydroxyketon, který se v následující reakci redukuje tetrahydroboritanem sodným a trialkylboranem. Přestože se těmito reakcemi mohou cílové sloučeniny získat ve vysokém diastereomerickém nadbytku a poměrně dobrém enantiomerickém nadbytku (85 : 15), obtížně se provádějí ve velkém měřítku a je při nich nutno používat nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace. S ohledem na to, že při reakci se enantiomery získávají v poměru 85 : 15, je také nutné zařadit pro izolaci požadovaného enantiomeru rozsáhlé chromatografické čištění, poněvadž při krystalizaci krystalu racemický produkt a požadovaný isomer zůstává v olejovitých matečných louzích. Oba tyto lineární postupy byly publikovány v rámci Roth et al., J. Med. Chem. 1991; 34:356 až 366.
Výše uvedené sloučeniny je také možno získat výhodnější konvergentní cestou, která je popsána v US patentech č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 a dále v publikaci Baumann K. L., Butler D. E., Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992, 33:2283 až 2284.
Jeden z klíčových meziproduktů popsaných v US patentu č. 5 097 045 se také může vyrábět pomocí nové chemie popsané v US patentu č. 5 155 251 a v publikaci Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992; 33:2279 až 2282.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout nové meziprodukty pro výrobu výše popsaných sloučenin a nová hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinná činidla.
Roku 1964 bylo oznámeno, že dilithio— a dikaliofenylacetamid a fenylacetanilid reagují s ketony a methylbenzoátem v kapalném amoniaku (Work S., Bryant D., Hauser C. R., J. Org. Chem. ío 1964; 29:722 až 724.
Roztoky a-natrio-N,N-dimethylacetamidu a některých příbuzných a-natrio-N,N-dialkylamidů byly popsány roku 1966 (Gassman P., Fox B., J. Orch. Chem. 1966; 31:982 až 983 a Needles H., Whitfield R. E., J. Org. Chem. 1966; 31:989 až 990).
Roztoky a-lithio-N,N-dimethylacetamidu a některých příbuzných a-lithio-N,N-dimethylamidů byly popsány roku 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Normant H., Can. J. Chem. 1977; 55:266-273 a Woodbury R. P., Rathke M. W„ J. Org. Chem. 1977; 42:1688-1690). Tyto ionty byly, jakožto nukleofilní činidla, podrobeny reakci s vysoce reaktivními látkami, jako jsou 20 alkylhalogenidy (jodidy a bromidy), epoxidy, aldehydy a ketony. Zdá se, že reakce těchto aniontů s estery byla pominuta nebo nebyla publikována. Při rešerši byly nalezeny dva odkazy vztahující se k reakci acetamidu s methylbenzoátem, která probíhá přes dianion N-benzoylacetamidu s methylbenzoátem a kterou se získává N-benzoylbenzoylacetamid (struktura A) za poměrně vysokých teplot (Wolfe J., Timitsis G., J. Org. Chem. 1968; 33:894 a Agami C., Bull. 25 Soc. Chim. Fr. 1968:1205).
Struktura A
Nyní se v souvislosti s vynálezem neočekávaně a překvapivě zjistilo, že zatímco roztok a-lithioΝ,Ν-dimethylacetamidu neposkytuje při reakci s alkylestery (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny vzorce A
OHO
Vn 35 NSCCH2CHCH2COAlkyl(A) žádné detergovatelné požadované produkty, roztoky a-metallon-N,N-dialkylacetamidu, v nichž je alespoň jeden z Ν,Ν-dialkylových substituentů větší než methyl nebo v nichž vytvářejí N,Ndialkylové substituenty kruh, na esterové skupině alkylesterů (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné 40 kyseliny vzorce A reagují.
V souvislosti s vynálezem byla tedy neočekávaně vyvinuta velká série nových pyrrolkarboxamidů, kterých je možno použít jako meziproduktů pro syntetizaci velmi cenných hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel, trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,445 difenyl-l-[2-(tetrahydro—4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran—2-ylethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu a (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu. Těchto pyrrolkarboxamidů je kromě
-2CZ 285555 B6 toho možno použít jako orálních proléčiv výše uvedených hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel.
Všechny výše uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrrolkaboxamidy obecného vzorce III
(III) kde
R1 představuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, benzylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou skupinu;
R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
-CONR5R6 kde
R5 a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou nebo trifluormethylskupinou;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
4CH2)4-, -(CH2)5-,
4CH(R’°)-CH2)3-<CH(R1o)-CH2)4-(CH(Ri0)-{CH2)2-€H(R10))-, 4CH(r10hch2)3-ch(r10)}-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, —CH(R10)—CH2—O—CH2—CH2— a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -<CH2)n- kde n představuje číslo 4 nebo 5.
Těchto pyrrolkarboxamidů je možno použít jako meziproduktů pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I
kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, a dihydroxykyselin odvozených od sloučenin obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Při výrobě trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)-alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I a dihydroxykyselin odvozených od sloučenin obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu a jejich farmaceuticky vhodných solí s použitím pyrrolkarboxamidů obecného vzorce III podle vynálezu se postupuje tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce XI
OH O ▼ w -J (XI)
NC-CH2-CH-CH2-C—OR7 kde R7 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X
(X)
-4CZ 285555 B6 kde
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, 5 cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce io ~{CH2)4—,
-ÍCH2)5-, -<ch(r10>-ch2)3-, -(CH(R1o)-CH2)4-, -(CH(R1o)-(CH2)2-CH(R10))-,
-(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-,
-ch2-ch2-o-ch2-ch2-CH(R10)—CH2—O—CH2-CH2— a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
M představuje zinek, hořčík, sodík nebo lithium;
v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
(IX) kde R8 a R9 mají výše uvedený význam;
b) sloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat buď se sloučeninou obecného vzorce (R10)2BOCH3 kde R10 má výše uvedený význam nebo se sloučeninou obecného vzorce (R10)3B kde R10 má výše uvedený význam a následně s tetrahydroboritanem sodným v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) kde R8 a R9 mají výše uvedený význam;
- 5 CZ 285555 B6
c) sloučenina obecného vzorce VIII se nechá reagovat s ketalotvomým činidlem obecného vzorce VII nebo Vila
| r^-CÍOCH^ | 0 r^-Lr12 |
| (VII) | (vila) |
kde R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo R11 a R12 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5, za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;
d) sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V) kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;
e) sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
-6CZ 285555 B6 (III)
kde R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;
f) sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde Rl, R2, R3, R4, R8 a R9 mají výše uvedený význam;
g) provede se
i) hydrolýza sloučeniny obecného vzorce II působením báze, ii) neutralizace kyselinou a iii) rozpuštění a/nebo zahřívání v rozpouštědle za současného odstraňování vody za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; a
h) popřípadě se výsledná sloučenina obecného vzorce I hydrolyticky převede na dihydroxykyselinu odvozenou od sloučeniny obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu a popřípadě se dihydroxykyselina převede na farmaceuticky vhodnou sůl a dále se popřípadě farmaceuticky vhodná sůl převede na dihydroxykyselinu a tato dihydroxykyselina se popřípadě dále převede na sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěním a/nebo zahřátím v inertním rozpouštědle.
Podobně se může sloučenin obecného vzorce lila (definovaných dále) použít jako meziproduktů pro výrobu sloučeniny vzorce 1-1
OH
(1-1) a dihydroxykyseliny odvozené od sloučeniny vzorce 1-1 otevřením laktonového kruhu a jejích farmaceuticky vhodných solí, při níž se postupuje tak, že se
a) sloučenina vzorce IVa
(IVa) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
(V) kde
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
-(CH2)4-(CH2)5-,
-<CH(R1o)-CH2)3-,
4CH(R10)-CH2)4-,
-(CH(R1oHCH2)2-CH(R10))-, 4CH(R10HCH2)3-CH(R10))-,
-ch2-ch2-o-ch2-ch2CII(Ri0)-CII2-O-CH2-CH2- a -CH(Rl0)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 současně nepředstavuje methylskupinu; a
R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5;
v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila
-8CZ 285555 B6
(lila) kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;
b) sloučenina obecného vzorce lila nechá reagovat v rozpouštědle s kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ha
(Ha) kde R8 a R9 mají výše uvedený význam;
c) provede se
i) hydrolýza sloučeniny obecného vzorce Ha působením báze, ii) neutralizace kyselinou a iii) rozpuštění a/nebo zahřívání v rozpouštědle za současného odstraňování vody za vzniku sloučeniny vzorce 1-1; a
d) popřípadě se výsledná sloučenina vzorce 1-1 hydrolyticky převede na dihydroxykyselinu odvozenou od sloučeniny vzorce 1-1 otevřením laktonového kruhu a popřípadě se dihydroxykyselina převede na farmaceuticky vhodnou sůl a dále se popřípadě farmaceuticky vhodná sůl převede na dihydroxykyselinu a tato dihydroxykyselina se popřípadě dále převede na sloučeninu vzorce 1-1 rozpuštěním a/nebo zahřátím v inertním rozpouštědle.
-9CZ 285555 B6
Pyrrolkarboxamidů obecného vzorce II je možno použít jako proléčiv, která po orálním podání jsou biologickou cestou konvertována na hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla popsaná v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek vhodný pro podávání jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství výše definovaného pyrrolkarboxamidů ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.
Pod označením „alkylskupina“ se rozumějí uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl (1,1-dimethylethyl), n-pentyl, terc.amyl, n-hexyl, n-heptyl, noktyl, n-nonyl, n-decyl apod.
Pod označením „cykloalkylskupina“ se rozumějí tří- až šestičlenné nasycené zbytky cyklických uhlovodíků, jako je například cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.
Pod označením „alkoxyskupina“ se rozumějí výše popsané alkylové skupiny, které jsou vázány přes atom kyslíku.
Pod označením „alkanoyloxyskupina“ se rozumějí výše popsané alkylové skupiny připojené přes karbonylovou skupinu a dále přes atom kyslíku ke zbytku rodičovské molekuly.
Pod označením „alkoxykarbonylskupina“ se rozumějí výše popsané alkylové skupiny připojené přes atom kyslíku a dále přes karbonylovou skupinu ke zbytku rodičovské molekuly.
Pod označením „norbomylskupina“ se rozumí skupina odvozená odštěpením atomu vodíku (z jiné polohy než z atomy uhlíku, který sousedí s můstkem) z bicyklo[2.2.1]-hept-2-enu.
Pod označením „benzylskupina“ se rozumí fenylmethylskupina.
Pod označením „halogen“ se rozumějí jod, brom a chlor.
Pod označením „alkalický kov“ se rozumí kov ze skupiny I periodické tabulky, jako je například lithium, sodík, draslík apod.
Pod označením „kov alkalických zemin“ se rozumí kov ze skupiny IIA periodické tabulky, jako je například vápník, barium, stroncium apod.
Pod označením „vzácný kov“ se rozumí platina, palladium, rhodium, ruthenium apod.
Přednostními pyrrolkarboxamidy obecného vzorce III podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R8 aR9 představuje vždy fenylskupinu, R11 a R12 představuje vždy methylskupinu a dvě opticky aktivní centra mají konfiguraci R.
Jinými přednostními pyrrolkarboxamidy obecného vzorce III podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, R11 a R12 dohromady představují skupinu vzorce —(CH2)$—.
Dvě opticky aktivní centra v pyrrolkarboxamidech obecného vzorce III podle vynálezu mají přednostně konfiguraci R.
-10CZ 285555 B6
Největší přednost se dává pyrrolkarboxamidům obecného vzorce III, zvoleným ze souboru zahrnujícího (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pynOl-3-karboxamid, (4R-€Ís)-l-[2-[6-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4—yl]ethyl]-5-(4— fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-[bis(fenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(butylmethylamíno)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4-yl]ethyl]5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-[(l,l-dimethylethyl)(fenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3dioxan—4—yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4—difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(l-piperidyl)ethyl]-l,3-dioxan—4—yljethyl]—5—(4— fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid a (4R-cis)-l-[2-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-l-(l-pyrrolinyl)ethyl]-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfeny 1)-2-( 1 -methy lethyl)-N,4-difeny 1-1 H-pyrrol-3-karboxamid.
Za použití pyrrolkarboxamidů obecného vzorce III podle vynálezu se přednostně vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje 1-naftylskupinu, norbomylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem nebo bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Dále se tímto způsobem přednostně vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu nebo trifluormethylskupinu a ostatní symboly mají výše uvedený význam.
Obzvláště výhodnými sloučeninami, které lze takto připravit, jsou trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pynOl-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl)ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-cyklopropyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-( 1, l-dimethylethyl)-5-(4-fluorfenyl)-l H-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
-11CZ 285555 B6 trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-l H-pyrrol-1 -yl] ethyl]-2Hpyran-2-on;
trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyfenyl)-5-(l-methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2H-pyran-2-on;
trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-methyl-5-(l-naftyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2H-pyran2-on;
trans-6-[2-(2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-5-methyl-lH-pyrrol-l-yl)ethyl]tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-(±)-5-(4-fluorfeny 1)-2-( 1 -methy lethy l)-N,4-difeny 1-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid;
(2R)-trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4—hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid;
trans-2-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro—4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-5-trifluormethyl-l H-pyrrol-3-karboxamid a trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-trifluormethyl-lH-pyrrol-3-karboxamid;
a dihydroxykyseliny odvozené od těchto sloučenin obecného vzorce I otevřené laktonového kruhu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl1-koenzym A reduktázy (HMG CoA reduktázy), a jsou tedy užitečné jako hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla.
Schopnost sloučenin obecného vzorce III působit jako proléčiva hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel popsaných v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893 je možno demonstrovat standardními zkušebními farmakologickými zkouškami in vivo na psech, které jsou popsány v publikované evropské patentové přihlášce 0 259 068-A2.
První alternativa způsobu výroby inhibitorů HMG CoA reduktázy obecného vzorce I je znázorněna ve schématu I.
-12CZ 285555 B6
Schéma I
| 0 o w É? | ||
| a | ;ú | |
| 2-*cd | Ρ» X | |
| 1 | υ | |
| :U I | s | X |
| 1 | o p· | e |
| X | «3 | |
| O 1 | X | Z |
| r*> | ||
| :O | F< | ri |
-13CZ 285555 B6
Schéma I - pokračování
CHi— CHi
-14CZ 285555 B6
Při postupu podle tohoto schématu se na ester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny obecného vzorce XI, kde R7 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, působí ametallovaným amidem obecného vzorce X, kde
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
-(CH2)4-(CH2)5-<ch(r10)-ch2)3-, -(CH(R1o)-CH2)4-, -(CH(R1o)-(CH2)2-CH(R10))-, 4CH(R10HCH2)3-CH(R10))-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R*°}-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
M představuje zinek, hořčík, sodík nebo lithium;
při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do -40 °C, v rozpouštědle, jako je například směs tetrahydrofuranu a heptanu apod., po dobu přibližně asi 30 minut. Vzniklá reakční směs se nalije do roztoku kyseliny, jako například 2,2N kyseliny chlorovodíkové, a tak se získá sloučenina obecného vzorce IX, kde R8 a R9 mají výše uvedený význam. Reakce se přednostně provádí při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do -20 °C ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu po dobu asi 30 minut a potom se vzniklá reakční směs nalije do 2,2N kyseliny chlorovodíkové.
Na hydroxyketonamid obecného vzorce IX se působí boranovým reakčním činidlem, jako například sloučeninou obecného vzorce (R10)3B, kde R10 představuje nižší alkylskupinu, například tributylboranem, za přítomnosti vzduchu nebo sloučeninou obecného vzorce (R10)2BOCH3, kde R10 má výše uvedený význam, například methoxydiethylboranem, za nepřítomnosti vzduchu, přičemž následně se provede reakce s hydridem kovu, například tetrahydroboritanem sodným vrozpouštědle, jako je například methanol, tetrahydrofuran, jejich směs apod., při teplotě od asi 0 do asi -110 °C během asi 5 hodin. Vzniklá reakční směs se zpracuje kyselinou, například ledovou kyselinou octovou apod., a tak se získá sloučenina obecného vzorce VIII, kde R8 a R9 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí za použití methoxydiethylboranu pod atmosférou dusíku a po ní se provede zpracování tetrahydroboritanem sodným a po ní se provede zpracování tetrahydroboritanem sodným ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu při teplotě od asi -20 do asi -78 °C během 5 hodin a nakonec se k reakční směsi přidá ledová kyselina octová.
Na 3,5-dihydroxyamid obecného vzorce VIII se působí ketalotvomým činidlem obecného vzorce VII nebo Vila
-15CZ 285555 B6
O
8 12 R -C-RX (VII) (Vila) kde R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo R11 a R12 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5. Ketalotvomé činidlo se například volí ze souboru zahrnujícího aceton, 2,2dimethoxypropan, 2-methoxypropen, cyklopentanon, cyklohexanon, 1,1-dimethoxycyklopentan, 1,1-dimethoxycyklohexan apod. Může se též použít acetalotvomého činidla, například benzaldehydu apod., za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod. Také se může pracovat v nadbytku reakčního činidla nebo v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 °C do teploty zpětného toku reakčního činidla nebo rozpouštědla. Získá se sloučenina obecného vzorce VI, kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam. Přednostně se při reakci používá ketalotvomého činidla obecného vzorce VII, například 2,2dimethoxypropanonu a acetonu a pracuje se za přítomnosti kyseliny methansulfonové přibližně při teplotě místnosti.
Na sloučeninu obecného vzorce VI se působí plynným vodíkem v alkoholu, například v methanolu nasyceném bezvodým amoniakem nebo vodným hydroxidem amonným apod. za přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, Raneyův kobalt nebo katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako je například oxid platičitý, za přítomnosti alkanové kyseliny, například kyseliny octové apod. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce V, kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam. Přednostně se reakce provádí působením plynného vodíku za přítomnosti Raneyova niklu a methanolu nasyceném bezvodým amoniakem.
Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat s diketonem obecného vzorce VI, kde
R1 představuje 1-nafitylskupinu, 2-nafitylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, benzylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou skupinu;
R2 a R3 nezávisle představuje vždy atomy vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
-CONR5R6 kde
R5 a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou nebo trifluormethylskupinou;
-16CZ 285555 B6
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu nebo trifluormethylskupinu;
v inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, jako například v tetrahydrofuranu, heptanu, toluenu apod., přibližně při teplotě zpětného toku rozpouštědla a za přítomnosti katalyzátoru obecného vzorce
R13CO2H kde R13 představuje methylskupinu, trifluormethylskupinu, chlormethylskupinu, 2-chlorethylskupinu, 2-fenylethylskupinu, benzylskupinu, karboxymethylskupinu, 2-karboxyethylskupinu, fenylskupinu, p-chlorfenylskupinu, p-tolylskupinu, m-tolylskupinu nebo terc.butylskupinu nebo hydrochloridu triethylaminu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí ve směsi heptanu, tetrahydrofuranu a toluenu za přítomnosti kyseliny pivalové, přibližně při teplotě zpětného toku použité rozpouštědlové směsi.
Na sloučeninu obecného vzorce III, hydroxy-chráněný pyrrolamid, se působí kyselinou, jako je například vodná kyselina chlorovodíková apod., v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, methanolu apod., za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R1, R2, R3, R4, R7, R8 a R9 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí v methanolu za přítomnosti l,0N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Sloučenina obecného vzorce II, beta,gamma-dihydroxypyrrolheptanamid, se hydrolyzuje působením báze, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, nebo hydroxid kovu alkalických zemin, v rozpouštědle, jako je například methanol apod. Po promytí inertním rozpouštědlem, jako je například toluen, terc.butylmethylether apod., se získá sloučenina obecného vzorce Ib, kde M představuje lithium, sodík, draslík, vápník, barium, stroncium apod. a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí v methanolu za použití 2,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se provede promytí terč .buty lmethyletherem.
Sloučenina obecného vzorce Ib, kde Ma představuje sodík a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, se popřípadě může provést na hemivápenatou sůl obecného vzorce Ib působením vodného roztoku octanu vápenatého.
Na sloučeninu obecného vzorce Ib se může působit kyselinou, například zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté se může provést extrakt do inertního rozpouštědla, například terc.butylmethyletheru, diethyletheru, hexanu, toluenu apod., a tak se získá sloučenina obecného vzorce Ia, kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí za použití 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a při následující extrakci se používá terc.butylmethyletheru.
Sloučenina obecného vzorce Ia se rozpustí a/nebo zahřívá v inertním rozpouštědle, jako je například toluen apod., popřípadě za současného odstraňování vody, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam. Přednostně se při této reakci sloučenina obecného vzorce Ia rozpustí a/nebo zahřívá v toluenu přibližně při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla za azeotropického odstraňování vody.
Druhá alternativa výroby sloučenin cílových sloučenin, vedoucí ke sloučeninám vzorce 1-1 je znázorněna ve schématu Π.
Schéma II
I k K
I ·
X—« i ObO
δ
b.
-18CZ 285555 B6
Schéma Π - pokračování » o=u
I
X u I
I
Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou vzorce IVa způsobem popsaným v souvislosti s přípravou sloučeniny obecného vzorce III ze sloučeniny obecného vzorce V a sloučeniny obecného vzorce IV. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce lila, kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce lila se převede na sloučeninu obecného vzorce Ha, kde R8 a R9 a M mají výše uvedený význam, způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce III.
Sloučenina obecného vzorce Ha se převede na sloučeninu obecného vzorce Ib-1, kde Ma má 15 výše uvedený význam, způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce Ib ze sloučenin obecného vzorce II. Sloučenina obecného vzorce Ib—1 se převede na sloučeninu vzorce Ia-1 způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce Ia ze sloučenin obecného vzorce Ib.
-19CZ 285555 B6
Sloučenina vzorce Ia-1 se převede na sloučeninu vzorce I—1 způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce Ia.
Opticky aktivní centrum 3-(R) ve sloučeninách obecného vzorce XI poskytuje opticky aktivní centrum nebo centra, která jsou požadována ve sloučeninách vzorce IX, VIII, VI, V, III, lila, II, na, Ib, Ib-l,Ia, Ia-1,1 a 1-1.
Sloučeniny vzorce XI, VII, TV, a IVa jsou buď známé, neboje možno je vyrobit způsoby, které jsou známé z dosavadního stavu techniky.
Dihydroxykyseliny s otevřeným kruhem vzorce Ia a Ia-1 je možno vyrábět z laktonových sloučenin vzorce I nebo 1-1 konvenčními hydrolytickými postupy, jako například za použití hydroxidu sodného v methanolu, hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuranu a vody apod.
V dihydroxykyselinové formě s otevřeným kruhem reagují výše uvedené sloučeniny tak, že vytvářejí soli s farmaceuticky vhodnými kovovými nebo aminovými kationty odvozenými od organických a anorganických bází. Pod označením „farmaceuticky vhodná sůl kovu“ se rozumějí soli utvořené se sodnými, draselnými, vápenatými, hořečnatými, hlinitými, zinečnatými ionty a ionty železa. Pod označením „farmaceuticky vhodné aminové soli“ se rozumějí soli s amoniakem a organickými dusíkatými bázemi, které jsou dostatečně silné, aby vytvořily soli s karboxylovými kyselinami. Báze, které jsou užitečné pro tvorbu farmaceuticky vhodných netoxických adičních solí s bázemi, tvoří třídu, jejíž vymezení je odborníkům v tomto oboru zřejmé.
Sloučeniny vzorce ve formě volných dihydroxykyselin je možno regenerovat ze solné formy tak, že se sůl uvede do styku se zředěným vodným roztokem kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny ve formě laktonových sloučenin je možno regenerovat tak, že se sloučeniny ve formě volných dihydroxykyselin rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, benzen, ethylacetát apod., při teplotě asi od 0 °C přibližně do teploty varu použitého rozpouštědla, obvykle, ale nikoliv nutně, za současného odstraňování vznikající vody. Obvykle, ale nikoliv nutně se přitom používá silně kyselých katalyzátorů, jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková apod.
Adiční soli s bázemi se mohou odlišovat od volných kyselinových forem sloučenin v takových fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost a teplota tání, ale jinak se pro účely tohoto vynálezu považují za ekvivalentní formám v podobě volné kyseliny.
Sloučeniny vzorce I a 1-1 i příslušné dihydroxykyseliny se mohou vyskytovat v solvatované nebo nesolvatované formě a pro účely tohoto vynálezu jsou všechny tyto formy považovány za ekvivalentní.
Sloučeniny vzorce I a 1-1 popsané výše obsahují dvě asymetrická uhlíková centra, jedno ve 4— hydroxy poloze pyran-2-onového kruhu a druhé v 6-poloze pyran-2-onového kruhu, kde je připojena alkylpyrrolová skupina. Tato asymetrie se projevuje existencí čtyř možných isomerů, z nichž dva jsou 4R, 6S a 4S, 6R-isomery a zbývající dva jsou 4R, 6R a 4S, 6S-isomery. Přednostními isomery sloučenin obecného vzorce I a 1-1 jsou isomery 4R, 6R.
Sloučeniny obecného vzorce III podle vynálezu je možno zpracovávat na různé orální lékové formy, které se hodí pro podávání pacientům.
Při výrobě farmaceutických prostředků ze sloučenin podle tohoto vynálezu se může používat farmaceuticky vhodných nosičů, které mohou být buď pevné nebo kapalné. Pevné farmaceutické
-20CZ 285555 B6 prostředky zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky a dispergovatelné granule. Při jejich výrobě se může používat jako pevného nosiče jedné nebo více látek, které zároveň mohou také sloužit jako ředidla, ochucovadla, pojivá, konzervační činidla, bubřidla nebo zapouzdřující materiály.
V prášcích se jako nosiče používá jemně rozdělené pevné látky, která se smísí s jemně rozdělenou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru smíchána s nosičem, který vykazuje dostatečné vazebné vlastnosti a vzniklá směs je potom zhutněna do těles požadované velikosti a tvaru.
Prášky a tablety obsahují přednostně 5 nebo 10 až 70 % účinné sloučeniny. Jako vhodné nosiče je možno uvést uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, vosky s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Pod označením „prostředek“ se také rozumí účinná sloučenina zapouzdřená v zapouzdřujícím materiálu, tj. kapsle, v níž se za nosič považuje obal kapsle, ve kterém je účinná přísada, popřípadě její směs s jinými nosiči umístěna. Podobně do rozsahu těchto prostředků spadají i oplatky a pastilky. Tablet, prášků, kapslí, pilulí, oplatek a pastilek se může používat jako pevných dávkovačích forem vhodných pro orální podávání.
Prostředky v kapalné formě zahrnuj í roztoky, suspenze a emulze, například roztoky ve vodě nebo ve směsi vody s propylenglykolem.
Vodné roztoky vhodné pro orální podávání se mohou vyrábět rozpuštěním účinné složky ve vodě a popřípadě přidáním vhodného barvicího činidla, aromatizačního činidla, stabilizátoru nebo zahušťovadla.
Vodné suspenze vhodné pro orální podávání se mohou vyrábět dispergací jemně rozdělené účinné složky ve vodě za spolupoužití viskózní látky, jako jsou například přírodní nebo syntetické pryskyřice, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo jiná dobře známá suspenzní činidla.
Z dalších prostředků je možno se zmínit o pevných prostředcích, které mají být krátce před použitím převedeny na kapalnou formu vhodnou pro orální podávání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Přípravky tohoto typu mohou kromě účinné přísady obsahovat barvicí činidla, aromatizační činidla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergátory, zahušťovadla, solubilizátory apod.
Farmaceutické prostředky se přednostně zpracovávají na jednotkovou dávkovači formu. V této podobě je prostředek rozdělen na jednotkové dávky obsahující vždy přibližné množství účinné složky. Pod označením Jednotková dávkovači forma“ se také rozumí již zabalený prostředek, jako je balení obsahující oddělená množství prostředku, jako například obal s tabletami, kapslemi nebo prášky v lahvičce. Jednotkovou dávkovači formou může být také samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, popřípadě větší počet takových forem v obalu.
Množství účinné složky v jednotkové dávkovači formě se může měnit a obvykle je nastaveno v rozmezí od 2,5 do 2000, přednostně od 5 do 600 mg, v závislosti na konkrétně zvolené aplikaci a účinnosti účinné složky. Prostředky mohou popřípadě také obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla.
Při terapeutickém použití jako hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel se sloučeniny obecného vzorce ΙΠ podávají v počáteční denní dávce v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg. Denním dávkám v rozmezí od asi 0,01 do asi 8 mg/kg se dává přednost. Dávkování se však může měnit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného onemocnění
-21CZ 285555 B6 a konkrétně použité sloučenině. Stanovení správného dávkování v každé konkrétní situaci leží v rozsahu zkušeností odborníků v tomto oboru. Obvykle se léčba zahajuje s nižšími dávkami, které jsou menší než dávky optimální. Potom se dávkování po malých přírůstcích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Celková denní dávka se, je-li to účelné, popřípadě může rozdělit na několik dílčích dávek, které se podávají v průběhu dne.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby sloučenin podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hemivápenatá sůl [R-(R* ,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroxy—5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Stupeň 1: Příprava (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamidu
Kna -10 °C ochlazenému roztoku N,N-difenylacetamidu (211 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuranu (1 litr) se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu aheptanu (0,5 litru, 2M), přičemž se teplota směsi udržuje na -10 až 5 °C. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 až 20 °C. K takto připravenému aniontu se přidá ethylester (R)—4-kyano-3hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra), (40 g, 0,25 mol), jako roztok ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -5 až -20 °C a přidá se ke 2,2N vodné kyselině chlorovodíková (1 litr). Vodná fáze se extrahuje 500 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamid, který se neizoluje. Malý vzorek se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 4, jako mobilní fáze. Získá se olej.
Spektroskopie na základě protonové nukleární magnetické rezonance (’H NMR): (aceton-d6) δ 2,2 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H).
Molekulová hmotnost: 322
Plynová chromatografíe/hmotnostní spektroskopie (GC/MS): 322, 169, 154, 141, 128, 115, 77, 65,51,39,32.
Stupeň 2: Příprava [R-(R*,R*)-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamidu
Surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamid, asi 0,2 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (105 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k ní přidá natriumborhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs se rozloží přídavkem kyseliny octové (40 ml) a destilací za sníženého tlaku zkoncentruje na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (400 ml), roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na žlutý olej. Olej se vyjme do ethylacetátu (300 ml), promyje deionizovanou vodou (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje
-22CZ 285555 B6 destilací za sníženého tlaku, čímž se získá [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamid ve formě oleje, kterého se použije bez dalšího přečištění. Malý vzorek tohoto oleje se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40, jako mobilní fáze.
‘HNMR: (CDCI3): δ 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H).
Molekulová hmotnost: 324
GC/MS m/e: 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158, 130, 112.
Stupeň 3: Příprava (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu
Surový [R-(R*,R*)-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamid, asi 0,18 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanonu (160 ml, 1,5 mol) a acetonu (300 ml). K roztoku se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a ethylacetátu (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 62,5 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan—4-acetamidu ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 98 až 100 °C (nekorigováno).
’H NMR: (CDCI3): δ 1,37b (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,82 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 16 Hz), 2,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 2,60 (dd, 1H, = 16, 6 Hz), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 10H).
Molekulová hmotnost: 364
GC/MS m/e: 364,349, 307, 289, 196, 169, 154, 138, 93, 77, 59, 43.
Stupeň 4: Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu
Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu (10,0 g, 0,027 mol) v methanolu (150 ml) s obsahem vodného amoniaku (2,25 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovat s plynným vodíkem při teplotě 30 °C. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra a odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje před celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,5 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
’H NMR: (CDCI3): δ 1,23 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 7,37 (s, 10H).
Stupeň 5: Příprava (4R-cis)-l-[2-[6-[2-{difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu
Tříhrdlá baňka o objemu 500 ml se propláchne dusíkem a naplní 4-fluoro-a-(2-methyl-loxopropyl)-gamma-oxo-N,P-difenylbenzenbutanamidem (Baumann, supra) (13,6 g, 0,032 mol), (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidem (10,0 g, 0,027 mol), heptanem (100 ml), kyselinou pivalovou (3 g), tetrahydrofuranem (50 ml) a toluenem (60 ml). Směs se zahřívá 48 hodin ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti
-23CZ 285555 B6 a zředí toluenem (300 ml). Roztok se promyje 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného (150 ml) a poté 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a destilací za sníženého tlaku zkoncentruje na pěnu. Získaného produktu, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4—yljethyl]—5—(4—fluorfeny 1)-2-( 1-methyl5 ethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu, se použije bez dalšího čištění v dalším stupni.
Infračervená spektroskopie sFourierovou transformací (FTIR) (KBr): 3450, 2860, 1650, 1620 cm'1 ‘H NMR: (DMSO): δ 1,27, (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29, (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 24H).
Stupeň 6: Příprava [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)-P,8-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N,N,4trifenyl-3-[(fenyamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanamidu (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid se rozpustí vmethanolu (300 ml). K roztoku se přidá l,0N kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Filtrací se izoluje bílá kiystalická pevná látka, [R-(R*,R*)]-5-(420 fluorfenyl)-P,d-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lHpyrrol-l-heptanamid, o teplotě tání 228,5 až 232,9 °C (nekorigováno).
FTIR (KBr): 3400 (široký), 2850, 1640 cm'1 'H NMR: (CDCI3): δ 1,50 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,8-1,95 (s, 6H), 2,0-2,17 (m, 8H), 3,70 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 24H), 11,16 (s, 2H).
Stupeň 7: Příprava sodné soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Tříhrdlá baňka o objemu 500 ml se propláchne dusíkem a naplní [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)3,d-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-lheptanamidem (4,0 g), methanolem (30 ml) a 2,ON vodným roztokem hydroxidu sodného (60 ml). Směs se 4 hodiny zahřívá na 70 °C a poté ochladí na teplotu místnosti. Bílá pevná látka 35 se odfiltruje a zahodí. Filtrát se promyje terc.butylmethyletherem. Vodná fáze se okyselí přídavkem 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a extrahuje terc.butylmethyletherem. Organická fáze se oddělí, smíchá s vodou (200 ml) a methanolem (20 ml). Směs se přídavkem 2N vodného roztoku hydroxidu sodného zatkalizuje na pH 12. Vodná fáze se promyje terc.butylmethyletherem (50 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáze obsahuje sodnou sůl [R40 (R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
Stupeň 8: Příprava hemivápenaté soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
V oddělené 200 ml kádince se rozpustí octan vápenatý (1,2 g, 7 mmol) ve vodě (20 ml). Tento roztok octanu vápenatého se přidá k roztoku sodného soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,6dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pynOl-l-heptanové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se asi 3 hodiny chladí na 50 10 °C. Bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje chladnou vodou a potvrdí se jako hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-24CZ 285555 B6 [(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny pomocí porovnání retenčních dob při vysoce výkonné kapalinové chromatografii.
Podmínky HPLC:
Sloupec: Ultramex CI8, 5u (250 x 4,6 mm)
Mobilní fáze: 22% MeCN: 12% THF: 66% 0,05 Μ NH4H2PO4 pH - 5 pomocí NH4OH
Průtoková rychlost: 1,5 mm/min Detektor: 254 nm
Retenční doba: 44,9 až 45,1
Příklad 2
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,<5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan—4-acetamidu
Roztok N,N-bis(fenylmethyl)acetamidu (který se vyrobí tak, že se N,N-bis(fenylmethyl)amin a acetylchlorid v toluenu 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku) (120 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -30 až -45 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -35 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,Nbis(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje. Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se kní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, směs se poté ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový (R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje, které se použije dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 352
GC/MS m/e: 352, 197,179,120, 106, 91, 77, 65, 51, 39.
Surový olej, asi 0,09 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanonu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,4 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za
-25CZ 285555 B6 sníženého tlaku. Získá se 32,1 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan—4-acetamidu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 392
GC/MS m/e: 392, 239,196, 148, 106, 91, 79, 65, 43, 32.
Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamidu (10,0 g, 0,025 mol) v methanolu (150 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (2,25 g) se v třepaném Parrově hydroganačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-70000 (3,7 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,4 g (4R-cis)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
‘HNMR: (CDCI3): 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3-7,5 (s, 10H).
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan—4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-2(l-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N,N-bis(fenylmethyl)-lH-pyrrol-heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-^,5-dihydroxy5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pynOl-l-heptanové kyseliny.
Příklad 3
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)]-P,b-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4-acetamidu
Roztok Ν,Ν-diethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se Ν,Ν-diethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (28,75 g, 0,25 mol) v tetrahydrofuranu (0,25 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,125 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -10 až -5 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až 0 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (10 g, 0,06 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -5 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,25 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 50 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-N,N-diethyl—5-hydroxy-3oxohexanamid ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 226
GC/MS m/e: 226, 157,140,114, 72, 58, 32.
Tento olej, asi 0,05 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se kněmu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se kní přidá natriumborhydrid (6 g, 0,15 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku.
-26CZ 285555 B6
Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (10 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (200 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (250 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-6-kyano-N,N-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 228
GC/MS m/e: 228,168, 100, 72,43.
Tento olej, asi 0,05 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (50 ml, 0,5 mol) a acetonu (100 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,3 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátová fáze se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 12,4 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan—4-acetamidu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 268
GC/MS m/e: 268, 253, 210, 170, 100, 72, 43.
Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu (10,0 g, 0,037 mol) v methanolu (220 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (3,25 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,2 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl1,3-dioxan—4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N,N-diethyl-5-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
Příklad 4
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4—fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu
Roztok N,N-n-butylmethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se N,N-n-butylmethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (65 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok litrhiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minu při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml
-27CZ 285555 B6 ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-N—butyl-6-kyano-5-hydroxy-Nmethyl-3-oxohexanamid ve formě oleje.
Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) amethanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se kněmu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se kní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxy-N-methylhexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
Tento olej, asi 0,1 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanonu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methylsulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 26,5 g (4R-cis)-N-butyl-6-(kyanomethyl)-N,2,2-trimethyl-l,3dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 282
GC/MS m/e: 282, 267, 207, 184, 154, 114, 87, 57, 44.
Roztok tohoto nitrilu (10,0 g, 0,035 mol) v methanolu (183 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (2,75 g) se v třepaném Patrové hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,25 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3dioxan—4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N-butyl-5-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-Nmethyl-2( 1 -methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylam ino)karbony I]-1 H-pyrrol-1 -heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
Příklad 5
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,ó-dihydroxy-5-( l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)1,3-dioxan—4-acetamidu
Roztok N-l,l-dimethylethyl-N-fenylmethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se N-1,1dimethylethyl-N-fenylmethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (102,5 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se
-28CZ 285555 B6 za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-N-(l,ldimethylethyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje.
Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml) a methanolu (80 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (75 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se kní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (200 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-6-kyano-N-( 1,l-dimethylethyl)-3,5-dihydroxy-N-(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 318
GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.
Tento olej, asi 0,09 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 27,6 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl}-N-(l,l-dimethylethyl)-2,2dimethyl-N-(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
Roztok tohoto nitrilu (5,0 g, 0,012 mol) v methanolu (70 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (1,05 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (2,5 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,2 g (4Rcis)-6-(2-aminoethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl}-l ,3-dioxan—4acetamidu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 358
GC/MS m/e: 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132, 91, 84, 57, 43.
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-(l,l-dimethylethyl)-2,2dimethyl-N-(fenylmethyl-l,3-dioxan-4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N-(l,l-dimethylethyl)-5-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-2-(l-methylethyl)—4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]N-(fenylmethyl)-lH-pyrrol-l-heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]—1 H-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
-29CZ 285555 B6
Příklad 6
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,ó-dihydroxy-5-( l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4-yl]acetyl]piperidinu
Roztok 1-acetylpiperidinu (127 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuranu (1 litr) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,5 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (40 g, 0,25 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 litr). Vodná fáze se extrahuje 500 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí areextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-epsílonhydroxy-a-gamma-dioxo-l-piperidinheptannitril ve formě oleje.
Tento olej, asi 0,2 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se kněmu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (105 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k ní přidá natriumborhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs rozloží přídavkem kyseliny octové (40 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (400 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, kteiý se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deinizovanou vodou (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-gamma, epsílon-dihydroxy-a-oxo-l-piperidinheptannitril ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 318
GC/MS m/e: 318, 299,261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.
Tento olej, asi 0,18 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (160 ml, 1,5 mol) a acetonu (300 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a ethylacetátu (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 47,5 g (4R-cis)-l-[[6-(2-kyanoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4yljacetyljpiperidinu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 280
GC/MS m/e: 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112, 96, 84, 69, 43, 32.
Roztok tohoto nitrilu (5,0 g, 0,017 mol) v methanolu (100 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (1,5 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,2 g (4Rcis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]acetyl]piperidinu ve formě oleje.
-30CZ 285555 B6
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan4—yl]acetyl]piperidin převede na [R-(R*,R*)]-l-[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(l-piperidyl)heptyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N-4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenyIamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Pyrrolkarboxamidy obecného vzorce III (III) kde
R1 představuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, benzylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou skupinu;
R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
-CONR5R6 kde
R5 a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou nebo trifluormethylskupinou;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu nebo
-31CZ 285555 B6
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
-<CH2)4-fCH.jj-, -(CH(R1O)-CH2)3-, -(CH(R1o}-CH2)4-<CH(R1oHCH2)2-CH(R10)}-, -(CH(Ri0)-(CH2)3-CH(R10)}-, -ch2-ch2-o-ch2-ch2-CHÍR^j-CHr-O-CHz-CHr- a -CH(R10)-CH2-O-€H2-CH(R10)-, kde
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n- kde n představuje číslo 4 nebo 5.
2. Pyrrolkarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, Ru a R12 představuje vždy methylskupinu a dvě opticky aktivní centra mají konfiguraci R.
3. Pyrrolkarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, R11 a R12 dohromady představují skupinu vzorce -(CH2)5-.
4. Pyrrolkarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce III, kde dvě opticky aktivní centra mají konfiguraci R.
5. Pyrrolkarboxamidy podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-(6-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3—dioxan—4—yljethyl]—5—(4— fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-[bis(fenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(butylmethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-[(l,l-dimethylethyl)(fenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3dioxan—4-yl]ethyl]-5-(4-fIuorfeny 1)-2-( 1-methylethy l)-N,4-difeny 1-1 H-pyrrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(l-piperidyl)ethyl]-l,3-dioxan—4—yljethyl]—5—(4— fluorfenyl)-2-{ 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid a
-32CZ 285555 B6 (4R-cis)-l-[2-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(l-pyrrolinyl)ethyl]-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N,4-difenyl-l H-pyrrol-3-karboxamid.
5
6. Farmaceutický prostředek vhodný pro podávání jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pyrrolkarboxamidu podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/025,701 US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ285555B6 true CZ285555B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=21827596
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98477A CZ285554B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu |
| CZ98479A CZ47998A3 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
| CZ952206A CZ284365B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Způsob výroby trans-6-(2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl)-pyran-2-onů, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutické prostředky |
| CZ98478A CZ285555B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98477A CZ285554B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu |
| CZ98479A CZ47998A3 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
| CZ952206A CZ284365B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Způsob výroby trans-6-(2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl)-pyran-2-onů, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutické prostředky |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US5298627A (cs) |
| EP (1) | EP0687263B1 (cs) |
| JP (1) | JP3510253B2 (cs) |
| KR (1) | KR100302431B1 (cs) |
| AT (1) | ATE156127T1 (cs) |
| AU (1) | AU677047B2 (cs) |
| CA (1) | CA2155952C (cs) |
| CZ (4) | CZ285554B6 (cs) |
| DE (1) | DE69404632T2 (cs) |
| DK (1) | DK0687263T3 (cs) |
| ES (1) | ES2108435T3 (cs) |
| FI (3) | FI109999B (cs) |
| GR (1) | GR3024784T3 (cs) |
| HU (1) | HU222177B1 (cs) |
| NO (3) | NO308529B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ262830A (cs) |
| RU (1) | RU2138497C1 (cs) |
| SK (4) | SK281110B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994020492A1 (cs) |
Families Citing this family (157)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE4415331A1 (de) * | 1994-05-02 | 1995-11-09 | Sobrevin | Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand |
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US20030105154A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-06-05 | Bisgaier Charles Larry | Statin-carboxyalkylether combinations |
| ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| IN191236B (cs) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| ATE320415T1 (de) | 1999-12-17 | 2006-04-15 | Pfizer Science & Tech Ltd | Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium |
| DE60024133T2 (de) | 1999-12-17 | 2006-08-03 | Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire | Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7521216B2 (en) | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
| US7300775B2 (en) | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
| US6777552B2 (en) * | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| MXPA03004276A (es) * | 2000-11-16 | 2005-04-29 | Teva Pharma | Hidrolisis de esteres del acido (r(r*, r*)-2 -(4-fluorofenil)- beta, delta- dihidroxi-5 -(1-metiletil)- 3-fenil-4 -((fenilamino) carbonil)- 1h-pirrol-1 -heptanoico con hidroxido de calcio. |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156280A0 (en) * | 2000-12-27 | 2004-01-04 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1728785A1 (en) * | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| HRP20031039A2 (en) | 2001-06-29 | 2005-10-31 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)^-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl^-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| IL159719A0 (en) * | 2001-07-06 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| DK1404642T3 (da) * | 2001-07-06 | 2010-05-17 | Basf Se | Fremgangsmåde til fremstillimg af 7-amino-syn-3,5-dihydroxyheptansyrederivater, mellemprodukter derfor og fremgangsmåder til deres fremstilling |
| HRP20040077A2 (en) | 2001-07-30 | 2004-06-30 | Reddys Lab Ltd Dr | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin-calcium |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| WO2003018547A2 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| CA2412012C (en) * | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| KR20090045420A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
| AU2003226051A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
| WO2003106415A2 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Diversa Corporation | Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
| US20060211761A1 (en) * | 2002-07-08 | 2006-09-21 | Yatendra Kumar | Hmg-coa-reductase inhibitors |
| US7078430B2 (en) * | 2002-07-08 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | HMG CoA-reductase inhibitors |
| EP1534704B1 (en) * | 2002-08-06 | 2007-08-01 | Warner-Lambert Company LLC | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-¬2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl|-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1562583A1 (en) * | 2002-09-03 | 2005-08-17 | Morepen Laboratories Ltd. | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| EP1578415B1 (en) | 2002-12-20 | 2008-09-10 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| RS20050760A (sr) * | 2003-04-14 | 2008-04-04 | Warner-Lambert Company Llc., | Postupak za izradu fenilamida 5-(4- fluorofenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20040248957A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| EP2522656A3 (en) * | 2003-07-25 | 2013-03-20 | Redx Pharma Limited | Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Atorvastatin |
| EP1673336B1 (en) | 2003-08-21 | 2014-06-04 | Merck Canada Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| AU2004272365A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of `R-(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| US8227434B1 (en) | 2003-11-04 | 2012-07-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Materials and methods for treating oncological disorders |
| EP1689383B1 (en) | 2003-11-19 | 2012-10-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| MXPA06005915A (es) * | 2003-12-05 | 2006-06-27 | Warner Lambert Co | N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
| US20050152323A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Vincent Bonnassieux | Plug-in Wi-Fi access point device and system |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| PL1727795T3 (pl) | 2004-03-17 | 2012-06-29 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w formie bezpostaciowej |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| JP2007536373A (ja) * | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
| JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
| BRPI0513422A (pt) | 2004-07-20 | 2008-05-06 | Warner Lambert Co | formas de sais cálcio do ácido (r-(r*))-2-(4- fluorfenil)-(beta), (sigma)-diidróxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-((fenilamino) carbonil)-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) |
| EP1784389A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-03-25 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM |
| CN101048141A (zh) | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 |
| EP1814541A4 (en) | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| CN101087606B (zh) | 2004-12-09 | 2010-12-29 | 默沙东公司 | 雌激素受体调节剂 |
| CA2498978A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-28 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| DK1855674T3 (da) | 2005-03-02 | 2014-10-20 | Merck Sharp & Dohme | Sammensætning til hæmning af cathepsin k |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| EP1868993B1 (en) * | 2005-04-08 | 2014-04-30 | EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság | Process for the preparation of a new crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| TW200804345A (en) * | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
| EP1922315B1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-05-27 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
| CA2621507A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| KR20080007561A (ko) * | 2005-12-13 | 2008-01-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| KR20070116963A (ko) * | 2006-03-01 | 2007-12-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미 칼슘 결정형의 제조 방법 |
| RS56600B1 (sr) | 2006-04-19 | 2018-02-28 | Novartis Ag | 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga |
| CA2770486C (en) | 2006-09-22 | 2014-07-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| MX2009007200A (es) | 2007-01-10 | 2009-07-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp). |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| EP2115153B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-06-05 | BP Corporation North America Inc. | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| CN101679266B (zh) | 2007-03-01 | 2015-05-06 | 诺华股份有限公司 | Pim激酶抑制剂及其应用方法 |
| US8293769B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-10-23 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
| WO2009002495A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| JP5539221B2 (ja) | 2007-12-21 | 2014-07-02 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）およびその使用 |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| CN101429195B (zh) * | 2008-11-03 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法 |
| WO2010069593A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Krka, D. D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| US8470805B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
| EA023838B1 (ru) | 2009-10-14 | 2016-07-29 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| AU2011285909B2 (en) | 2010-08-02 | 2016-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US9029341B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| US20140046059A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives |
| BRPI1101952B1 (pt) * | 2011-04-25 | 2022-02-01 | Universidade Estadual De Campinas - Unicamp | Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| DE102011119719A1 (de) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | GEA CFS Bühl GmbH | Verfahren zum Aufschneiden eines Lebensmittelriegels unter Verwendung eines Schwingungssensors |
| WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CA2923272A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| US10441567B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-10-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| CN105085497B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-12-26 | 上海应用技术学院 | 多取代吡咯类他汀含氟衍生物及其用途 |
| MX2018005540A (es) | 2015-11-06 | 2018-11-09 | Gemphire Therapeutics Inc | Tratamiento de dislipemia mixta. |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR20210046009A (ko) | 2018-08-07 | 2021-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Prmt5 억제제 |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| BR112021020864A2 (pt) | 2019-04-19 | 2021-12-14 | Ligand Pharm Inc | Formas cristalinas e métodos de produção de formas cristalinas de um composto |
| EP4077282A4 (en) | 2019-12-17 | 2023-11-08 | Merck Sharp & Dohme LLC | PRMT5 INHIBITORS |
| CN111362856B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-08-18 | 福建海西新药创制股份有限公司 | 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法 |
| CN116102482A (zh) * | 2022-08-17 | 2023-05-12 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
| AU2024228641A1 (en) | 2023-03-02 | 2025-07-24 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3702283A1 (de) * | 1987-01-27 | 1988-08-04 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten |
| JPH0774194B2 (ja) * | 1987-06-11 | 1995-08-09 | 財団法人微生物化学研究会 | 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) * | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) * | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
-
1993
- 1993-03-03 US US08/025,701 patent/US5298627A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-12 US US08/135,385 patent/US5342952A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-24 DK DK94910200.8T patent/DK0687263T3/da active
- 1994-02-24 JP JP52009994A patent/JP3510253B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 CZ CZ98477A patent/CZ285554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 RU RU95119850A patent/RU2138497C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 WO PCT/US1994/002180 patent/WO1994020492A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-24 SK SK1339-99A patent/SK281110B6/sk unknown
- 1994-02-24 AU AU62742/94A patent/AU677047B2/en not_active Ceased
- 1994-02-24 CZ CZ98479A patent/CZ47998A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 NZ NZ262830A patent/NZ262830A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 HU HU9502575A patent/HU222177B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 KR KR1019950703717A patent/KR100302431B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 SK SK1090-95A patent/SK281109B6/sk unknown
- 1994-02-24 SK SK1341-99A patent/SK281984B6/sk unknown
- 1994-02-24 ES ES94910200T patent/ES2108435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 AT AT94910200T patent/ATE156127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 SK SK1340-99A patent/SK281983B6/sk unknown
- 1994-02-24 EP EP94910200A patent/EP0687263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 DE DE69404632T patent/DE69404632T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 CZ CZ952206A patent/CZ284365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 CZ CZ98478A patent/CZ285555B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 CA CA002155952A patent/CA2155952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-16 US US08/243,673 patent/US5397792A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 US US08/323,291 patent/US5446054A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-18 US US08/374,356 patent/US5470981A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,799 patent/US5489690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,795 patent/US5510488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,796 patent/US5489691A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 FI FI954073A patent/FI109999B/fi active
- 1995-09-01 NO NO953438A patent/NO308529B1/no unknown
-
1997
- 1997-09-17 GR GR970402408T patent/GR3024784T3/el unknown
-
1999
- 1999-09-27 NO NO994708A patent/NO308898B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-24 NO NO20000910A patent/NO313799B1/no unknown
-
2002
- 2002-08-02 FI FI20021437A patent/FI20021437L/fi not_active Application Discontinuation
- 2002-08-02 FI FI20021438A patent/FI20021438L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285555B6 (cs) | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| US20110190369A1 (en) | Substituted Pyrrole Derivatives and Their Use as HMG-CO Inhibitors | |
| JP2008150376A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸又は薬学的に許容されるその塩を合成するための新規な方法 | |
| US20040102511A1 (en) | Substituted pyrrole derivatives | |
| KR101050722B1 (ko) | 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법 | |
| HK1154854A (en) | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors | |
| AU2011211338A1 (en) | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090224 |