FI109999B - Kolesterolisynteesin trans-6-(2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli)pyran-2-oni-inhibiittoreiden uusi valmistusmenetelmä - Google Patents
Kolesterolisynteesin trans-6-(2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli)pyran-2-oni-inhibiittoreiden uusi valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI109999B FI109999B FI954073A FI954073A FI109999B FI 109999 B FI109999 B FI 109999B FI 954073 A FI954073 A FI 954073A FI 954073 A FI954073 A FI 954073A FI 109999 B FI109999 B FI 109999B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- alkyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
109999
Kolesterolisynteesin trans-6-[2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli]pyran-2-oni-inhibiittoreiden uusi valmistusmenetelmä 5 US-patentissa 4,647,576, joka liitetään tähän viitteenä, kuvataan tiettyjä trans-6-[2-(substituoitu pyrrol-l-yy-li)alkyyli]-pyran-2-oneja.
US-patentissa 4,681,893, joka liitetään tähän viitteenä, 10 kuvataan tiettyjä trans-6-[2-(3- tai 4-karboksamido- substituoitu pyrrol-l-yyli)alkyyli]-4-hydroksi-pyran-2-oneja.
Edellä mainituissa US-patenteissa esitetyt yhdisteet ovat 15 käyttökelpoisia entsyymin, joka on 3-hydroksi-3-metyyli- glutaryyli-koentsyymi A reduktaasi (HMG-CoA reduktaasi), inhibiittoreina ja siten ne ovat käyttökelpoisia hypoli-pideemisinä ja hypokolesteroleemisina aineina. Erityisen arvokkaita hypolipideemisinä ja hypokolesteroleemisina 20 aineina ovat trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli- etyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli) etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-V. fenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2- 25 yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi. Edellä mainitut yhdisteet on valmistettu lineaarisella synteesimenetelmällä, jossa käytetyt kaksi reaktiota suoritetaan alhai-;*·; sissa lämpötiloissa (-78 °C) erittäin tarkkaan kontrol- loiduissa olosuhteissa. Nämä kaksi reaktiota ovat etyy-* 30 liasetoasetaatin lisääminen aldehydiin ja tässä reaktios sa tuotetun hydroksiketonin pelkistys natriumboorihydri-!/·· dillä ja trialkyyliboraanilla. Vaikka näillä reaktioilla • ; saadaan tavoitteena olevat yhdisteet suurella diastereo- meerisella ylimäärällä, reaktiot ovat vaikeita suorittaa « 35 suuressa mittakaavassa ja niissä käytetään kalliita, vai- *;·’ keasti käsiteltävissä olevia reagensseja. Niillä ei myös- V ·' kään saada enantiomeerieesti puhtaita tuotteita. Tällä ·;··.· menetelmällä tuotetut yhdisteet voidaan erottaa enan- tiomeerisesti puhtaiksi tuotteiksi, mutta menetelmä on 109999 2 hyvin kallis, aikaavievä ja tuloksena on, että yli 50 % lähtöaineesta menetetään.
Edellä mainitut yhdisteet on valmistettu myös lineaari-5 sella synteettisellä menetelmällä, jossa käytetyt kaksi reaktiota suoritetaan alhaisissa lämpötiloissa (-78 °C) tarkkaan kontrolloiduissa olosuhteissa. Nämä kaksi reaktiota ovat (S)-1,1,2-trifenyylietaanidioli-2-asetaatin dianionin lisääminen aldehydiin ja tuotteen muuttaminen 10 hydroksiketoniksi, jonka jälkeen tällä reaktiolla tuotet tu hydroksiketoni pelkistetään natriumboorihydridillä ja trialkyyliboraanilla. Vaikka näillä reaktioilla saadaan kohteena olevat yhdisteet suurella diastereomeerisella ylimäärällä ja kohtuullisella enantiomeerisella ylimää-15 rällä (85:15), reaktiot ovat vaikeita suorittaa suuressa mittakaavassa ja niissä käytetyt reagenssit ovat kalilta ja vaikeasti käsiteltäviä. Koska enantiomeerien suhteeksi saadaan 85:15, tarvitaan myös perusteellinen kromatogra-fointi halutun enantiomeerin eristämiseksi, koska rasee-20 minen tuote kiteytyy jättäen halutun isomeerin öljymäi- siin emäliuoksiin. Nämä molemmat lineaariset menetelmät on julkaissut Roth et ai., J.Med.Chem. 1991;34:356-366.
> · * ·
Edellä mainitut yhdisteet on valmistettu myös erinomai-25 sella konvergenttimenetelmällä, joka on esitetty seuraa- vissa US-patenteissa: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; » · · 5,124,482 ja 5,149,837, jotka liitetään tähän viitteenä, ’·' ' ja kuten esittävät myös Baumann K.L., Butler D.E., Dee- ring C.F. et ai., Tetrahedron T.etters 1992;33:2283-2284.
30 « » : Yksi kriittisistä välituotteista, joka on kuvattu US-pa- tentissä 5,097,045, on myös tuotettu käyttäen uutta ke-miaa, kuten esitetään US-patentissa 5,155,251, joka lii-;* tetään tähän viitteenä, ja kuten Brower P.L., Butler V · 35 D.E., Deering C.F. et ai. Tetrahedron T.etters 1992;33; 2279-2282 esittävät.
109999 3
Keksinnön kohteena on parannettu menetelmä edellä kuvattujen yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä uutta synteesiä, jossa yhdistyvät uutta kemiaa käyttäen syntetisoidut uudet välituotteet.
5
Dilitium- ja dikaliumfenyyliasetamidin ja -fenyyliaset-anilidin raportoitiin 1964 reagoivan ketonien ja metyyli-bentsoaatin kanssa nestemäisessä ammoniakissa (Work S., Bryant D., Hauser C.R., J.Qrg.chem. 1964;29:722-724).
10 CC-natrium-N,N-dimetyyliasetamidin ja eräiden vastaavien α-natrium-N,N-dialkyyliamidien liuokset raportoitiin 1966 (Gassman P., Fox B., J.Qrg.chem. l966;31;982-983 ja Needles H., Whitfield R.E., J.Qrg.chem. 1966;31:989-990). 15 α-litium-N,N-dimetyyliasetamidin ja eräiden vastaavien a-litium-N,N-dimetyyliamidien liuokset esitettiin 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Normant H., Can. 20 J.Chem. 1977;55:266-273, ja Woodbury R.P., Rathke M.W., J.Qrg.Chem. 1977;42:1688-1690). Nämä anionit ovat reagoi-•: neet nukleofiileina erittäin reaktiokykyisten aineiden, kuten alkyylihalogenidien (-jodidien ja -bromidien) , '··. epoksidien, aldehydien ja ketonien kanssa. Näiden anio- 25 nien reagointi estereiden kanssa näyttää jätetyn huomiot- " ta tai sitä ei ole esitetty. On löytynyt kaksi viitettä, joissa asetamidin reaktio metyylibentsoaatin kanssa ta-‘ ' pahtuu siten, että N-betsoyyliasetamidin dianioni reagoi metyylibentsoaatin kanssa, jolloin N-bentsoyylibentsoyy-·: 30 liasetamidi (rakenne A) saadaan suhteellisen korkeissa lämpötiloissa (Wolfe J., Timitsis G., J.Qrg.Chem. 1968: 33 ; 894 ja Agami C., Bul 1. Soc. Chim. Fr. 1968:1205).
t t I
109999 4 5
Rakenne A
Olemme odottamatta ja yllättäen havainneet, että vaikka a-litium-N,N-dimetyyliasetamidin liuos ei tuota mitään 10 havaittavissa olevaa haluttua tuotetta reagoidessaan (J?) - 5-syano-3-hydroksivoihappoalkyyliestereiden (kaava A) kanssa, α-metalli-N,N-dialkyyliasetamidin, jossa ainakin yksi Ν,Ν-dialkyylisubstituenteista on suurempi kuin metyyli tai Ν,Ν-dialkyylisubstituentit yhdessä ovat syklisiä, 15 liuokset reagoivat (R)-5-syano-3-hydroksivoihappoalkyy- liestereiden (kaava A) esteriryhmän kanssa.
OH O
T > 20 NHCCH2CHCH2COalkyyli (A) Näin olemme yllättäen löytäneet laajan joukon uusia vä-, lituotteita, joita voidaan käyttää erityisesti arvokkai den hypolipideemisten ja hypokolesteroleemisten aineiden, 25 jotka ovat trans(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyy- : li)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H- pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2- * * * ” 30 yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi, syntetisoimisek- ...* si. Lisäksi useita näistä välituotteista voidaan käyttää ··· edellä mainittujen hypolipideemisten ja hypokolestero- leemisten aineiden oraalisina prodrugr-yhdisteinä.
» « · * » · '·’ 35 Näin ollen keksinnön ensimmäisenä kohteena on uusi mene telmä kaavan Ia mukaisen dihydroksihapon 1C 9 9 9 9 5
Rv< ?h *h « n-ch2—ch2-ch—ch2-ch—ch2-c-oh r’-'N' R4 5 19 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, jotka vastaavat kaavan I mukaista yhdistettä, jossa kaavassa r1 on fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä tai 1-10 4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, toinen tähteistä R2 ja R3 on -CONHPh ja toinen on fenyyli; R4 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai tri- fluorimetyyli, 15 valmistamiseksi, jossa menetelmässä: (a) kaavan XI mukainen yhdiste OH 0
20 Ϋ II
NC -CH2 - CH - CH2 - C - OR7 (Xl) * « jossa R7 on 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa • » · 25 M - CH2 - C - N - R9 (X) ) ' ‘ 30 R8 ;· jossa R8 tai R9 on toisistaan riippumatta 1-10 hiiliatomia si-
1 t I
sältävä alkyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, ’ [ 35 syklopentyyli, sykloheksyyli, bentsyyli tai II» fenyyli tai R8 ja R9 yhdessä ovat 6 109999 ” (CH2) 4-, -(CH2)5-, -(CH(R10)-CH2)3-, - (CH (R10) ~CH2) 4-, 5 -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10) )-, -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10) )-, -ch2-ch2-o-ch2-ch2-, -CH (R10) -CH2-0-CH2-CH2-, -CH (R10) -CH2-0-CH2-CH (R10) -, 10 joissa R10 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä edellytyksellä, että R8 ja R9 eivät molemmat ole metyyli, ja M on sinkki, magnesium, natrium tai litium, liuottimessa kaavan IX mukaisen yhdisteen saamiseksi 15 OH 0 0
f II II
nc-ch2-ch-ch2-c-ch2-c-n-r9 (ix) R8 20 jossa R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä, • * (b) kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan . yhdisteen kanssa, jonka kaava on joko :· 25 * · * f ;·. R102BOCH3 * f » 1 jossa R10 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai I * 1
30 R103B
• ' · » • :* jossa R10 tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen
NaBH4:n kanssa liuottimessa kaavan VIII mukaisen yhdis- 1 1 1 , teen saamiseksi 1 35 ' I I I » 1G 9 9 9 9 7
OH OH O
T T I
NC-CH2-CH-CH2-CH-CH2-C-N-R9 (VIII) 5 R8 jossa R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä, c) kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 10 ketaalin muodostavan kaavan VII tai Vila mukaisen yhdis teen kanssa 0 R11-C(OCH3)2 tai R11—C—R12 15 | R12 (Vila) (VII) joissa 20 R11 tai R12 on toisistaan riippumatta 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, tai *.·. R11 ja R12 yhdessä ovat -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5, hapon läsnäollessa kaavan VI mukaisen yhdisteen saamisek-... si 25 R“ R12 : o o 0 T T n vi NC-CH2-CH ,CH—CH2-C-N-R9 N/ l8 R8 30 jossa R8, R9, R11 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, • · · *;;; (d) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vedyn
·;·* kanssa katalyytin ja liuottimen läsnäollessa kaavan V
: 35 mukaisen yhdisteen saamiseksi 8 109999 R1* R12 0X0 o T T if v H2N-CH2—CH2—CH CH—CH2—C—N—-R9 \/ *8 R8 5 jossa R8, R9, R11 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, (e) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 10
O O
H II
R1 -C-CH-CH-C-R4 (IV)
I I
15 R2 R3 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, liuottimessa kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi 20 Ri Ri3.R12 R2 7 0^0 o t t ° N—CH2—CH2—CH CH—CH2—*C—N—R9 ;·. ^ 4. 111 R« 25 t · · jossa R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, I I · (f) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan • · 30 hapon kanssa liuottimessa kaavan II mukaisen yhdisteen ‘ : saamiseksi • · · » · · • · · · • » * • · * » • · · 9 109999 R1 R2. / OH OH o
T T II
5 R4 jossa R1, R2, R3, R4, R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä, (g) (1) kaavan II mukainen yhdiste hydrolysoidaan 10 emäksellä, (2) sen jälkeen neutraloidaan hapolla ja (3) liuottamalla ja/tai kuumentamalla liuotti-messa samanaikaisesti vettä poistamalla saadaan kaavan I mukainen yhdiste, 15
OH
R2yX .-0*0
20 JjL/N-CH2-CH2 H
R< (h) ja muodostunut kaavan I mukainen yhdiste muutetaan ···. kaavan Ia mukaiseksi dihydroksihapoksi tavanomaisella 25 hydrolyysillä ja edelleen dihydroksihappo muutetaan haluttaessa vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisin keinoin ja vastaava farmaseuttises-'·' * ti hyväksyttävä suola muutetaan haluttaessa dihydroksiha poksi tavanomaisin keinoin.
3o
Keksinnön toisena kohteena on uusi kaavan II mukainen » * ♦ välituote I · 109999 10 R1 r2 / OH OH o T T u 9
I n~ch2-ch2—ch—ch2-ch-ch2-c-n-r9 II
r’-'W R8 T?4
5 R
jossa R1, R2, R3, R4, R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä ja joka on käyttökelpoinen kaavan I mukaisten ko-lesterolibiosynteesin inhibiittoreiden valmistamiseksi.
10 Keksinnön kolmantena kohteena on uusi kaavan III mukainen välituote R^ R12 '
R1 X
R K J ° ° O
15 TT II q m Λ ^ H8 R4 jossa R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 ja R12 tarkoittavat samaa 20 kuin edellä ja joka on käyttökelpoinen kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka puolestaan on käyttökelpoinen kaavan I mukaisten kolesterolibiosynteesin inhi-biittoreiden valmistamiseksi.
25 Lisäksi on havaittu, että kaavan II ja kaavan III mukai- siä uusia välituotteita voidaan käyttää prodrug-yhdistei- * · · nä, jotka voivat jbio-muuntua oraalisen annostuksen jäl-·’’ keen hypolipideemisiksi ja hypokolesteroleemisiksi ai neiksi, jotka on esitetty US-patenteissa 4,647,576 ja 30 4,681,893.
Tässä keksinnössä käsite alkyyli tarkoittaa suoraa tai .·*·. haarautunutta 1-10 hiiliatomia sisältävää hiilivetyryhmää ja se on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-’ 35 pyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert. -butyyli, (1,1-di- metyylietyyli), n-pentyyli, tert.-amyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli, n-nonyyli, n-dekyyli ja vastava.
1C 9 9 9 y 11
Sykloalkyyli tarkoittaa 3-6-jäsenistä, tyydyttynyttä hii-livetyrengasta ja se on esimerkiksi syklobutyyli, syklo-pentyyli, sykloheksyyli ja vastaava.
5 Alkoksi on O-alkyyli, jossa alkyyli tarkoittaa samaa kuin edellä.
Bentsyyli tunnetaan myös fenyylimetyylinä.
10 Halogeeni on jodi, bromi ja kloori.
Kuten edellä kuvattiin kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A reduktaasi-entsyymin (HMG CoA reduktaasi) inhibiitto-15 reina ja siten käyttökelpoisia hypolipideemisina tai hy- pokolesteroleemisina aineina.
Kaavan II tai kaavan III mukaisen yhdisteen kyky toimia hypolipideemisten ja hypokolesteroleemisten aineiden 20 produgryhdisteenä on esitetty US-patenteissa 4,647,576 ja 4,681,893 ja se voidaan osoittaa käyttäen standardi in vivo farmakologista koetta koirilla, kuten esitetään julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 0259068-A2.
25 Keksinnön mukainen menetelmä on ensi sijassa uusi, paran- ; .·. nettu, taloudellinen ja kaupallisesti toteuttamiskelpoi- * * * nen menetelmä kaavan Ia mukaisten HMG CoA reduktaasi-in- * · · hibiittoreiden valmistamiseksi. Keksinnön mukainen menetelmä on esitetty kaaviossa I.
30 1G 9 9 9 9 12 04
X «J
• s 0 = 0 £
J
CQ - o Di
-H
-3 » 5 o rö o; ^ <* -P ! „ J9 f I « „ 2-es „ ' ®
Z—X x l X
I o o—o ^ 0=6 o „ °-V 2^ h o=o I ° a £ V-Ä > ~ χ1 '“rt Ό O I 2 I -.— —XX Oi ' °-Y x . °*"Y « ^ °\/0^0\ ^ g " S > =X => * V Y x o^o
I I I
o^S 0^0 g
1 i Y
X =C o O O 2 A k 2 2 04
X
M
e* O f H o> I =>
> X 2-X
C 1 _ I
<C S-X 0=0
w I I
0 = 0 x x I o
• £ I
0 S x : ·,. I x o^o = X x> > ··· . X 0^0
.:. I
* 04
.... X
; · r* O
g ! ,·:·. | se
o=6 Y
1 z
X X
. . O 1-1 v·; i *
XX
o^»o ’ o» • Ä ir : * o 2 . o *...· 2 13 109999 CC _ I ® I « s
2-cr , O
0=0 0=0
I I
fl <N
X X
u o
i I
XX XX
o*»o X o»»u
I ? I
OJ ‘ <N
X « X
U _ 31 On
I ~ " I
XX XX
0**U o^u
I I
W fM
X X
ο o
I I
<N <N
x X
o o Γ»' ^ r«/ ^
CC OC ZCcC
® 5 © 9,
X 31 XX
"
CN
a; £ z-x o
S- I I
$ °=v °=V o Λ l l . «
— o o cn C V
H 2 x XX +{ <0 \ WX
X 0^0 ii 0^0 O E \ p y \ s >„ 5 § '£
g -Ax/ X 5 V
’·': § i, I - x « X XX o
O 0^0 I
*·» t I ·χ z » «s f'* N*-*»·*0-
"? f ! >T
... " Z » X « - . U Xx :¾ X # ** cr: 'a:
£T
.·, : ! . .. 0=0
:..' I
’ : X m
C>—OC
I z ,,. X e> ,,,: o—x : o=o , * »»* 1G 9 9 9 y 14 Näin ollen kaavan XI mukainen (R)-(5)-syano-3-hydroksi-voihappoesteri, jossa R7 on 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, käsitellään kaavan X mukaisella a-metalliamidil-la, jossa R8 tai R9 on toisistaan riippumatta 1-10 hii-5 liatomia sisältävä alkyyli, syklopro- pyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, bentsyyli tai fenyyli tai R8 ja R9 yhdessä ovat 10 - (CH2) 4-, -(CH2)s-, -(CH(R10)-CH2)3-, - (CH (R10) -CH2) 4 -, - (CH (R10) - (CH2) 2-CH(R10) ) —, 15 -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10) )-, —CH2—CH2—O—CH2—CH2—, -CH (R10) -CH2-0-CH2-CH2-, -CH (R10) -CH2-0-CH2-CH (R10) -, joissa R10 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä 20 edellytyksellä, että R8 ja R9 eivät molemmat ole metyyli, ja M on sinkki, magnesium, natrium tai litium, ***: noin 0 °C - noin -40 °C:ssa liuottimessa, kuten esimer-
• I
kiksi tetrahydrofuraani/heptaani-seoksessa ja vastaavas-·". sa, noin 30 minuutin ajan, jonka jälkeen seos kaadetaan 25 happoliuokseen, kuten esimerkiksi 2,2 N kloorivetyhappoon kaavan IX mukaisen yhdisteen, jossa R8 ja R9 tarkoittavat 1 * · samaa kuin edellä, saamiseksi. Reaktio suoritetaan mie- • « ’ luimmin noin 0 °C - noin -20 °C:ssa tetrahydrofuraani/ heptaani-seoksessa noin 30 minuutin ajan, jonka jälkeen • *: 30 seos kaadetaan 2,2 N kloorivetyhappoon.
Kaavan IX mukainen hydroksiketoniamidi käsitellään bo-raanireagenssilla, kuten esimerkiksi kaavan
V : 35 R103B
»
1 · M I
• « 109999 15 mukaisella yhdisteellä, jossa R10 on alempialkyyli, esimerkiksi tributyyliboraanilla ilman läsnäollessa tai kaavan 5 R102BoCH3 mukaisella yhdisteellä, jossa R10 tarkoittaa samaa kuin edellä, esimerkiksi metoksidietyyliboraanilla ilma poissulkien, jonka jälkeen käsitellään metallihydridillä, kulo ten esimerkiksi natriumboorihydridillä, liuottimessa, ku ten esimerkiksi metanolissa, tetrahydrofuraanissa, näiden seoksissa ja vastaavissa, noin 0 °C - noin -110 °C:ssa noin 5 tunnin ajan, jonka jälkeen käsitellään hapolla, kuten esimerkiksi jääetikalla ja vastaavilla, kaavan VIII 15 mukaisen yhdisteen, jossa R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä, saamiseksi. Reaktio suoritetaan mieluimmin metoksidietyyliboraanilla typpiatmosfäärissä ja sen jälkeinen käsittely natriumboorihydridillä metanolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa noin -20 °C - noin -78 20 °C:ssa noin 5 tunnin ajan, jonka jälkeen lisätään jää- etikkaa.
»
Kaavan VIII mukainen 3,5-dihydroksiamidi käsitellään kaavan VII tai Vila mukaisella ketaalin muodostavalla 25 reagenssilla
“I O
i · il * ·
Rn-C (0CH3) 2 tai Rn-C-R12 30 R12 (Vila) (VII) joissa R11 tai R12 on toisistaan riippumatta 1-3 hiiliatomia v * 35 sisältä alkyyli tai fenyyli, tai R11 ja R12 yhdessä ovat -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5, 109999 16 esimerkiksi ketaalin muodostava reagenssi on asetoni, 2,2-dimetoksipropaani, 2-metoksipropeeni, syklopentanoni, sykloheksanoni, 1,1-dimetoksisyklopentaani, 1,1-dimetok-sisykloheksaani ja vastaava, tai mahdollisesti asetaalin 5 muodostavalla reagenssilla, esimerkiksi bentsaldehydillä ja vastaavalla, hapon, kuten esimerkiksi metaanisulfoni-hapon, kamferisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon ja vastaavan, läsnäollessa käyttäen ylimäärin reagenssiä tai inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi dikloorimetaa-10 nissa ja vastaavassa, noin 0 °C - noin reagenssin tai liuottimen palautuslämpötilassa kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa R8, R9, Rn ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, saamiseksi. Reaktio suoritetaan mieluimmin kaavan VII mukaisella ketonin muodostavalla reagenssilla, esi-15 merkiksi 2,2-dimetoksipropaanilla ja asetonilla, metaa- nisulfonihapon läsnäollessa noin huoneen lämpötilassa.
Kaavan VI mukainen yhdiste käsitellään vetykaasulla alkoholissa, kuten esimerkiksi metanolissa, joka on kylläs-20 tetty vedettömällä ammoniakilla tai vesipitoisella am- moniumhydroksidilla, ja vastaavassa katalyytin, kuten esimerkiksi Raney-nikkelin, Raney-koboltin, jalometalli-·.. katalyytin, kuten esimerkiksi platinaoksidin, läsnäolles- sa käyttäen mukana alkaanihappoa, kuten etikkahappoa ja 25 vastaavaa, kaavan V mukaisen yhdisteen, jossa R8, R9, R11 : .·, ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, saamiseksi. Reak- * · tio suoritetaan mieluimmin vetykaasulla Raney-nikkelin läsnäollessa metanolissa, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla.
* · •i 30
...· Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV
mukaisen diketonin kanssa, jossa R1 on 1-naftyyli, 2-naf- ,··. tyyli, sykloheksyyli, sykloheksyylimetyyli, norbornenyy- li, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, ‘ * » • ‘ ' 35 kloorilla, bromilla, hydroksyylillä, trifluorimetyylillä, '”· 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai 2-8 hiiliatomia sisältävällä 109999 17 alkanoyylioksilla, bentsyyli, 2-, 3- tai 4-pyridinyyli tai 2-, 3- tai 4-pyridinyyli-N-oksidi, R2 tai R3 on toisistaan riippumatta vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä al-kyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syklo-5 heksyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu fluoril la, kloorilla, bromilla, hydroksyylillä, trifluorimetyy-lillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, syano, trifluorime-tyyli tai -CONR5R6, jossa R5 ja R6 ovat toisistaan riippu-10 matta vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, syanolla tai trifluorimetyylillä, R4 on 1-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai trifluorimetyyli, iner-15 tissä liuottimessa tai niiden seoksissa, kuten esimerkik si tetrahydrofuraanissa, heptaanissa, tolueenissa ja vastaavissa, noin liuottimen palautuslämpötilassa kaavan r13co2h 20 mukaisen katalyytin, jossa R13 on CH3-, CF3-, C1CH2-, ci-ch2ch2-, c6h5-ch2-ch2-, c6h5-ch2-, ho2c-ch2-, ho2c-ch2-ch2-, * ·ββ Cglij—, p—Cl—CgH5—, p CH3-CgH5-, m—CH3—Cgfi^—, terf · —C^Hg, tai *·. trietyyliamiinihydrokloridi, läsnäollessa kaavan III mu- 25 kaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1, R2, R3, R4, R8, R9, : R11 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio suori- *!*.* tetaan mieluimmin heptaani/tetrahydrofuraani/tolueenissa * t * pivaliinihapon läsnäollessa noin liuotinseoksen palautus-lämpötilassa.
:.’-i 30
Kaavan III mukainen yhdiste, joka on hydroksi-suojattu pyrroliamidi, käsitellään hapolla, kuten esimerkiksi ve- » * * * ,···. sipitoisella kloorivetyhapolla ja vastaavalla, inertissä ;* liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, me- * · * ’ 35 tanolissa ja vastaavassa, kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa R1, R2, R3, R4, R7, R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin 109999 18 edellä, saamiseksi. Reaktio suoritetaan mieluimmin meta-nolissa 1,0 N kloorivetyhappoliuoksen läsnäollessa.
Kaavan II mukainen yhdiste, joka on beta,gamma-dihydrok-sipyrroliheptaaniamidi, hydrolysoidaan emäksellä, kuten 5 esimerkiksi alkalimetallihydroksidilla, esimerkiksi nat- riumhydroksidilla, tai maa-alkalimetallihydroksidilla liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa ja vastaavassa, jonka jälkeen pestään inertillä liuottimena, kuten esimerkiksi tolueenilla, metyyli-tert.-butyylimetyylieet-10 terillä ja vastaavilla, kaavan Ib mukaisen yhdisteen, jossa M on litium, natrium, kalium, kalsium, barium, strontium ja vastaava ja R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saamiseksi. Reaktio suoritetaan mieluimmin metanolissa 2,0 N vesipitoisella natriumhydroksi-15 dilla ja sen jälkeinen pesu tert.-butyylimetyylieetteril- lä.
Kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa Ma on natrium ja R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan 20 mahdollisesti muuttaa kaavan Ib mukaiseksi hemi-kalsium- suolaksi käsittelemällä kalsiumasetaatin vesiliuoksella.
Kaavan Ib mukainen yhdiste käsitellään hapolla, kuten ···. esimerkiksi laimealla vesipitoisella kloorivetyhapolla, * t 25 jonka jälkeen uutetaan inertillä liuottimena, kuten esi- merkiksi tert.-butyylimetyylieetterillä, dietyylieette-rillä, heksaanilla, tolueenilla ja vastaavilla, kaavan Ia mukaisen yhdisteen, jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saamiseksi. Reaktio suoritetaan mie- ► · ’’*! 30 luimmin 2 N vesipitoisella kloorivetyhapolla, jonka jäl- keen uutetaan tert.-butyylimetyylieetterillä.
» ,··*_ Kaavan Ia mukainen yhdiste liuotetaan ja/tai sitä kuumen- • · netaan inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tolu-: 35 eenissa ja vastaavassa, samanaikaisesti vettä poistaen tai vettä ei poisteta, kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saamisek- 1G 9 9 9 9 19 si. Reaktio suoritetaan mieluimmin liuottamalla kaavan Ia mukainen yhdiste tolueeniin ja/tai kuumentamalla sitä to-lueenissa noin palautuslämpötilassa vettä atseotrooppi-sesti poistaen.
5
Menetelmä kaavan 1-1 mukaisten HMG CoA reduktaasi-inhi-biittoreiden valmistamiseksi on esitetty kaaviossa II.
• · * · * · · I · · » I « » ♦ * · * * · • * · * * · · ’ * · • > • · » · • * · * * * * · » f • » · f « * » * · » ♦ » · f t « '· · * * 10999!? 20 (ϋ Σ Ο 0=0 (Η υ 'ο; 0^0
I Ο I
2—0C _ο.
o=cj y 1 1 λ υ ο^γ "4 = X 0^0 m Ο -X => Ξ ~ £ χ ο^ο ^/¾¾. o y ϊ Ο ^ ? ?. γΡ^-Ο ^ \ 2 Χ_Χ \~~/ '-' ^vtr ^ * 2 , ./Xu χ /“\
W W
> I ι .
< 2-0C
C '
St; 1 ο=υ
„ I
_ Γ*
«-» X
χ υ
Η I
V. Ο / \ §►*
oJ, V L
* · 5—ö—z " y * *; ΐ /=\ = χ Κ> °*± ο=γ Ο i’i r^S j χ Τ: ν :;;:! ; ^p-MD> » 4 1 » » * * « 4 I ί 4 * * I I »
: 4 I
< « · li»* 21 109999 δ 0=0 ιμ χ 0
X X
ο»1·υ a: U r-i __ I i XX >-< ot1u
<N
X
U
« X
: S V V
:« c> o
H
>
«C
« K· s-c£ ««· , • <»1 ’··;· · 5 , "1 Is 7 1 1 2 x x 109999 22 Näin kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IVa mukaisen yhdisteen kanssa käyttäen menetelmää, jota käytettiin kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan V mukaisesta ja kaavan IV mukaisesta yhdis-5 teestä, kaavan Ula mukaisen yhdisteen, jossa R8, R9, R11 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, saamiseksi.
Kaavan lila mukainen yhdiste muutetaan kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R8, R9 ja M tarkoittavat samaa 10 kuin edellä, käyttäen menetelmää, jota käytettiin kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan III mukaisesta yhdisteestä.
Kaavan Ha mukainen yhdiste muutetaan kaavan Ib-1 mukai- 15 seksi yhdisteeksi, jossa M tarkoittaa samaa kuin edellä, käyttäen menetelmää, jota käytettiin kaavan Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan II mukaisesta yhdisteestä.
20 Kaavan Ib-1 mukainen yhdiste muutetaan kaavan Ia-1 mukai seksi yhdisteeksi, käyttäen menetelmää, jota käytettiin kaavan Ia mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan Ib mukaisesti yhdisteestä.
• 1 ♦ 25 Kaavan Ia-1 mukainen yhdiste muutetaan kaavan 1-1 mukai- seksi yhdisteeksi käyttäen menetelmää, jota käytettiin * · 'il.1 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan Ia mu- • · ’·’ ‘ kaisesta yhdisteestä.
· 30 Kaavan XI mukaisissa yhdisteissä optisesti aktiiviset 3 (R) -keskukset muodostavat optisesti aktiivisen keskuksen tai keskukset halutuissa kaavan IX, kaavan VIII, kaavan ,···, VI, kaavan V, kaavan III, kaavan lila, kaavan II, kaavan ‘11 Ha, kaavan Ib, kaavan Ib-l, kaavan Ia, kaavan Ia-1, V 1 35 kaavan I ja kaavan 1-1 mukaisissa yhdisteissä.
23 1G9999
Kaavan XI, kaavan VII, kaavan IV, kaavan IVa mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.
5 Kaavan Ia ja kaavan Ia-1 mukaiset dihydroksihapot, joissa rengas on avautunut, voidaan valmistaa kaavan I tai vastaavasti kaavan 1-1 mukaisista laktoniyhdisteistä, kaavan I tai kaavan 1-1 mukaiset laktoniyhdisteet tavanomaisesti hydrolysoimalla, kuten esimerkiksi natriumhydroksidilla 10 metanolissa, natriumhydroksidilla tetrahydrofuraani-ve dessä ja vastaavissa.
Dihydroksihappomuodossa, jossa rengas on avautunut, keksinnön mukaiset yhdisteet reagoivat muodostaen suoloja 15 farmaseuttisesti hyväksyttävien, orgaanisista ja epäor gaanisista emäksistä muodostuneiden metalli- ja amiinika-tionien kanssa. Käsite farmaseuttisesti hyväksyttävä me-tallisuola tarkoittaa suoloja, jotka muodostetaan natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, alumiini-, rauta ja 20 sinkki-ionien kanssa. Käsite farmaseuttisesti hyväksyttä vä amiinisuola tarkoittaa suoloja, jotka muodostetaan *·": ammoniakin ja orgaanisten typpiemästen kanssa, jotka ovat riittävän vahvoja muodostaakseen suoloja karboksyylihap-/·'. pojen kanssa. Emäkset, jotka ovat käyttökelpoisia keksin- 25 nön mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien . emäsadditiosuolojen valmistamiseksi, muodostavat ryhmän, jonka rajat alan ammattimiehet helposti ymmärtävät.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa dihydroksihappomuo-30 to voidaan haluttaessa saada takaisin suolamuodosta saat- tamalla suola reagoimaan hapon, kuten kloorivetyhapon, laimean vesiliuoksen kanssa.
'·’ Keksinnön mukaisten yhdisteiden suljettu laktonirengas- V : 35 muoto voidaan saada takaisin liuottamalla keksinnön mu- kaisten yhdisteiden vapaa dihydroksihappomuoto inerttiin liuottimeen, kuten esimerkiksi tolueeniin, bentseeniin, 109999 24 etyyliasetaattiin ja vastaaviin, noin 0 °C - noin liuottimen kiehumispisteessä, tavallisesti, mutta ei välttämättä, muodostuvaa vettä samanaikaisesti poistaen ja tavallisesti, mutta ei välttämättä, vahvan happokatalyy-5 tin, kuten esimerkiksi konsentroidun kloorivetyhapon ja vastaavan, läsnäollessa.
Emäsadditiosuolat voivat erota keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaista happomuodoista sellaisissa fysikaalisissa 10 ominaisuuksissa kuin liukoisuudessa ja sulamispisteessä, mutta muutoin ne ovat ekvivalentteja vapaan emäsmuodon kanssa keksinnön tarkoituksiin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoidussa 15 tai solvatoitumattomassa muodossa ja tällaiset muodot ovat ekvivalentteja solvatoitumattomaan muotoon nähden keksinnön tarkoituksiin.
Edellä esitettyjen kaavojen I ja I-l mukaiset yhdisteet 20 omaavat kaksi asymmetristä hiilikeskusta, yhden pyran-2- onirenkaan 4-hydroksiasemassa ja toisen pyran-2-oniren-. kaan 6-asemassa, johon alkyylipyrroliryhmä on liittynyt.
Tämä asymmetria merkitsee neljää mahdollista isomeeriä, joista kaksi on 4i?,6S- ja 4S, 6J?-isomeeria ja muut kaksi .j. 25 ovat AR,6R- ja 4S, 6S-isomeeria. Edullinen isomeeri tässä : .·. keksinnössä on edellä esitettyjen kaavojen I ja I-l «11 t mukaisten yhdisteiden AR, 6J?-isomeeri.
• · · . , Keksinnön mukaisen kaavan II tai kaavan III mukaiset > » * ; '· 30 yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa monessa erilai- ···* sessa oraalisessa muodossa.
» · ·
Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet farmaseuttis-ten koostumusten valmistamiseksi keksinnön mukaisista yh-’·' ' 35 disteistä voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä.
' * Kiinteämuotoisia valmisteita ovat jauheet, tabletit, pillerit, kapselit, tärkkelyskapselit ja dispergoituvat 109999 25 granulat. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, joka voi toimia myös laimennusaineina, makuaineina, sideaineina, säilöntäaineina, tablettia hajottavina aineina tai kapseloivana materiaalina.
5
Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seoksessa hienojakoisen aktiivisen komponentin kanssa.
Tableteissa aktiivinen komponentti sekoitetaan tarvitta-10 vat sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopi vissa suhteissa ja puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon.
Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5 %:sta tai 10 15 %:sta noin 70 %:iin aktiivista yhdistettä. Sopivia kanto- aineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, liivate, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkar-boksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi 20 ja vastaavat. Käsite valmiste sisältää aktiivisen kom ponentin ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen . yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen ; *·· komponentti muiden kantoaineiden kanssa tai ilman on . : ympäröity kantoaineella, joka on siten yhteydessä aktii- *·· 25 viseen komponenttiin. Sama koskee myös tärkkelyskapselei- f ta ja pastilleja. Tabletteja, jauheita, kapseleita, » * * ♦ pillereitä, tärkkelyskapseleita ja pastilleja voidaan * » · käyttää oraaliseen annostukseen sopivina kiinteinä annos- . . muotoina.
> * · 30 *;* Nestemäisessä muodossa olevia valmisteita ovat liuokset, ‘l· suspensiot ja emulsiot, esimerkiksi vesi tai vesi-propee- niglykoli-liuokset.
» » ♦ ’ . 35 Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen komponentti veteen ja 26 109999 lisäämällä haluttaessa sopivia väriaineita, makuaineita, stabiloimisaineita ja saostusaineita.
Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset suspensiot voi-5 daan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen komponentti veteen yhdessä viskoosisen aineen, kuten luonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, metyy-liselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
10
Kysymykseen tulevat myös kiinteässä muodossa olevat valmisteet, jotka on tarkoitettu muutettavaksi juuri ennen käyttöä nestemäisessä muodossa oleviksi valmisteiksi oraaliseen annostukseen. Tällaisia nestemäisiä muotoja 15 ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä valmisteet voivat sisältää aktiivisen komponentin lisäksi väriaineita, makuaineita, stabiloimisaineita, puskureita, keinotekoisia ja luonnollisia makeutusaineita, dispergoivia aineita, sakeuttamisaineita, liukoiseksi tekeviä aineita 20 ja vastaavia.
109999 27
Terapeuttisessa käytössä hypolipideemisinä ja hypokoles-teroleemisina aineina kaavan II tai kaavan III mukaisia yhdisteitä käytetään annostamalla alkuannos, joka on noin 0,01 mg:sta noin 8 mg:aan/kg/päivä. Päivittäinen annos, 5 joka on noin 0,01 mg:sta noin 10 mg:aan/kg, on edullinen.
Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan asettamista vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Sopivan annoksen määrittäminen tietyssä tilanteessa on alan ammattimiehen tehtävissä.
10 Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen annosta lisätään vähän kerrallaan kunnes saavutetaan optimivaikutus niissä olosuhteissa. Mukavuussyistä päivittäinen kokonaisannos voidaan haluttaessa jakaa ja 15 annostaa annoksina päivän kuluessa.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat keksijöiden edullista menetelmää keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
20 ESIMERKKI 1 [R- (Rl, Rl) ] -2- (4-fluori fenyyl i) -β, δ-dihydroksi -5-(Ί-me- • tyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-1H- ; '·· pyrroli-1 -heptaanihapon heroi-ka1siumsuola 25 ; :· Vaihe 1: (R)-6-syano-5-hydroksi-3-okso-N,N-difenyy]ihek- ; saaniamidin valmistus * # » ·
Liuokseen, jota sekoitetaan -10 °C:ssa ja jossa on N,N- . . 30 difenyyliasetamidia (211 g, 1,0 moolia) tetrahydrofu- ’ * · raanissa (1,0 1), lisätään hitaasti liuos, jossa on li- ;* tiumdi-isopropyyliamidia tetrahydrofuraani/heptaanissa (0,5 1, 2 M) samalla lämpötila pidetään välillä -10 °C - : -5 °C. Seosta sekoitetaan -0 °C - 20 °C:ssa 30 minuuttia.
» * · 35 (R) -4-syano-3-hydroksivoihappoetyyliesteri (Bower, supra) (40 g, 0,25 ml), joka on liuoksena 200 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään aikaisemmin valmistettuun anioniin.
109999 28
Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia -5 °C - -20 °C:ssa, jonka jälkeen se siirretään 2,2 N vesipitoiseen kloorivetyhappoliuokseen (1 1). Vesikerros uutetaan 500 ml:11a etyyliasetaattia, vesikerros erotetaan ja uutetaan 5 uudestaan 100 ml:11a etyyliasetaattia, uutteet yhdiste tään ja konsentroidaan tyhjössä, saadaan raaka (R)-6-syano-5-hydroksi-3-okso-N,N-difenyyliheksaaniamidi, jota ei eristetä. Pieni näyte puhdistetaan pylväspikakromato-grafisesti piihappogeelillä (60:40 heksaani: etyy-10 liasetaatti) öljynä.
Protoni-nukleomagneettinen resonanssispektroskopia ^H-NMR): (asetoni-d6) δ 2,02 (m,2H), 2,73 (m,2H), 4,1 (m,2H), 4,52 (m,1H), 4,74 (s,lH), 7,2-7,4 (m,10H). Molekyylipaino: 322.
15 Kaasukromatografia/massaspektroskopia (GC/MS) m/e 322, 169, 154, 141, 128, 115, 77, 65, 51, 39, 32.
Vaihe 2: [R—(R*, R*)]-6-syano-3f5—dihydroksl-N,N-difenyy— liheksaaniamidin valmistus 20
Raaka (R)-6-syano-5-hydroksi-3-okso-N,N-difenyylihek-saaniamidi, noin 0,2 moolia, liuotetaan tetrahydrofu-, V raaniin (200 ml) ja metanoliin (100 ml) typpiatmosfääris- sä. Liuos jäähdytetään -20 °C:seen ja siihen lisätään 25 metoksidietyyliboraanin 50%:ista liuosta tetrahydrofu- • j. raanissa (105 ml). Reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen : .·. ja siihen lisätään 30 minuutin kuluessa natriumboorihyd- ·;·# ridiä (24 g, 0,63 moolia). Reaktioseosta pidetään -78 °C: ssa 5 tuntia, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja se-30 koitetaan 10 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktio sammute- » » taan lisäämällä etikkahappoa (40 ml) ja konsentroidaan tyhjötislaamalla öljyksi. Jäännös liuotetaan metanolilla :* (400 ml), konsentroidaan tyhjötislaamalla, liuotetaan uu- destaan metanolilla (300 ml) ja konsentroidaan taas tyh-35 jötislaamalla, saadaan keltainen öljy. Tämä öljy otetaan ‘ talteen etyyliasetaattiin (300 ml) ja pestään deionisoi- dulla vedellä (500 ml). Etyyliasetaattiliuos konsentroi- 1G 9 9 9 9 29 daan tyhjötislaamalla, saadaan [i?-(i?1,i?1)]-6-syano-3,5-dihydroksi-N,N-difenyyliheksaaniamidi öljynä, joka käytetään puhdistamattomana edelleen. Pieni näyte puhdistetaan pylväspikakromatografisesti piihappogeelillä (60:40 hek-5 saani:etyyliasetaatti) öljynä.
XH-NMR: (CDC13) δ 1,6 (m,2H), 2,4 (m,2H), 2,5 (m,2H), 4,1 (m,1H), 4,2 (m,1H), 4,4 (s,lH), 4,8 (s,lH), 7,1 - 7,5 (m,10H) .
Molekyylipaino: 324.
10 GC/MS m/e 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158, 130, 112.
Vaihe 3:_(4R-cis)-6-(syanometyy11)-2,2-dimetyyli-N,N- difenyyli-1f 3-di oksaani-4-asetamidin valmi stus 15
Raaka [R-(R1 ,R1)]-6-syano-3,5-dihydroksi-N,N-difenyyli-heksaaniamidi, noin 0,18 moolia, liuotetaan 2,2-dimetok-sipropaaniin (160 ml, 1,5 moolia) ja asetoniin (300 ml). Lisätään metaanisulfonihappoa (0,5 ml) ja liuosta sekoi-20 tetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktio sammutetaan lisäämällä vesipitoista natriumbikarbonaattia (800 ml) ja etyyliasetaattia (500 ml). Etyyliasetaattiliuos konsent- • · . ’.· roidaan tyhjötislaamalla, saadaan 62,5 g (4R-cis) -6-(sya- • '·· nometyyli)-2,2-dimetyyli-N,N-difenyyli-l,3-dioksaani-4- . 2: 25 asetamidia harmahtavan valkoisena kiteisenä kiinteänä ai- ··· neena (sul.p. 98-100 °C, korjaamaton) .
f XH-NMR (CDCI3) δ 1,37 (s, 3H) , 1,46 (s,3H), 1,82 .1··! (d, 1H,J=13 Hz), 2,33 (dd,lH, J=16, 6 H), 2,48 (d,lH,J=6 * ♦ t
Hz), 2,60 (dd,1H,J=16, 6 Hz), 4,0-4,2 (m,2H), 4,4-4,6 . . 30 (m,2H), 7,0-7,5 (m,10H).
; Molekyylipaino: 3 64.
y! GC/MS m/e 364, 349, 307, 289, 196, 169, 154, 138, 93, 77, ·;· 59, 43.
f · • 1 · 2 t 30 1G 9 9 9 9
Vaihe 4:_(4ff-cfs)-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-N,N-di- fenyyli-l,3-dioksaani-4-asetafflidin valmistus
Liuos, jossa on (4R-cis)-6-(syanometyyli)-2,2-dimetyyli-5 N,N-difenyyli-1,3-dioksaani-4-asetamidia (10,0 g, 0,027 moolia) metanolissa (150 ml), joka sisältää vedetöntä ammoniakkia (2,25 g), saatetaan reagoimaan vetykaasun kanssa Parr-ravistelijassa 30 °C:ssa lietemäisen Raney-nikke-li A-7000:n (3,8 g) läsnäollessa. 3 tunnin kuluttua vety-10 kaasun kulutus on loppunut ja seos jäähdytetään 20 °C: seen, vetyatmosfääri poistetaan ja vaihdetaan typpeen, liete suodatetaan Celite'n läpi ja konsentroidaan alennetussa paineessa, saadaan 9,5 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyyli) -2,2-dimetyyli-N,N-difenyyli-1,3-dioksaani-4-asetami-15 dia öljynä.
:H-NMR (DMSO) δ 1,23 (s,3H), 1,37 (s,3H), 2,29 (m,1H), 2,33 (m,1H), 2,36 (m,2H), 2,49 (m,2H), 2,50 (m,2H), 3,01 (m,2H), 3,22 (s,2H), 7,37 (s,10H).
20 Vaihe 5: (4P-cis)-1-[2-[6-[2-(difenyyl iaTnino)-2-oksoetyy- li]-2,2-dimehyyli-1,3-dioksan-4-yy1i]etyyli]-5-(4-fluori-fenyy1i)-2-(1-metyyli etyyli)-N,4-d i fenyy Ίi-1H-pyrroli-3- • 0 , '.* karboksamidin valmistus 25 Typellä puhdistettuun 500 ml:n kolmikaulakolviin laite- I* taan 4 fluori-a-(2-metyyli-l-oksopropyyli)-γ-okso-N,jS- m· ; difenyylibentseenibutaaniamidia (Baumann, supra) (13,6 g, * · » * ,·;·. 0,032 moolia), (4R-cis)-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli- N,N-difenyyli-1,3-dioksaani-4-asetamidia (10,0 g, 0,027 , . 30 moolia), heptaania (100 ml), pivaliinihappoa (3 g), tet- I ♦ rahydrofuraania (50 ml) ja tolueenia (60 ml). Seosta * · ·;·* kuumennetaan palautus jäähdyttäen 48 tuntia, jäähdytetään *;· huoneen lämpötilaan ja laimennetaan tolueenilla (300 ml) .
Liuos pestään 0,5 N vesipitoisella natriumhydroksidilla • > · 35 (150 ml), jonka jälkeen 0,5 N vesipitoisella kloorivety- » · _ hapolla (250 ml) ja konsentroidaan tyhjötislaamalla vaah doksi. Tuote, joka on (4i?-cis)-1-[2-[6-[2-(difenyyliami- 31 1G9999 no)-2-oksoetyyli]-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-4-yyli]etyyli] -5- (4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyy-li-lH-pyrroli-3-karboksamidi, käytetään puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa. Fourier'in transform-infrapuna-5 spektri (FTIR) (KBr) 3450, 2860, 1650, 1620 cm-1.
1H-NMR (DMSO) δ 1,27 (s,3H), 1,31 (s,3H), 1,34 (s,3H), 1,72 (s,3H), 2,05 (m,lH), 2,47 (m,lH), 3,25 (m,2H), 3,27 (m,2H), 3,29 (m,2H), 3,32 (S,1H), 3,32 (s,lH), 7,0-7,4 (m,24H).
10
Vaihe 6:_[R-(R*_tR*_) ] -5_- (4-f luorifenyyli) -β, δ-dihydroksi- 2-(1-metyylietyyli)-N,N,4-trifenyyli-3-[(fenyyliami-no)karbonyyli]-IH-pyrroli-l-heptaani amidin valmistus 15 (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenyyliamino)-2-oksoetyyli]-2,2- dimetyyli-l,3-dioksan-4-yyli]etyyli]-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksa-midi liuotetaan metanoliin (300 ml) ja saatetaan reagoimaan lisäämällä 1,0 N kloorivetyhappoa (100 ml) ja se-20 koittamalla 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Valkoinen kiteinen kiinteä aine, joka on [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorifenyyli) -β,ö-dihydroksi-2-(1-metyylietyyli)-N,N,4-tri-. ’.· fenyyli3-[ (fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaa- < *·· niamidia, eristetään suodattamalla (sul.p. 228,5-232,9 25 °C, korjaamaton) .
··· FTIR (KBr) 3400 (leveä), 2850, 1640 cm"1.
] .*. ^-NMR (CDC13) δ 1,50 (m, 1H) , 1,54 (m,lH), 1,8-1,95 (s, ]·:·! 6H) , 2,0-2,17 (m,8H), 3,70 (s,lH), 7,1-7,4 (m,24H), 11,16 » · t (s,2H).
. . 30 ; / Vaihe 7: [R-(Rl, Rl) ]-2-(4-fluorifenyyl i)-β, fi-dihydroksi- ;·* 5 - (1-metyy 1 ietyyl i)-3-fenyyli-4-[ (fenyyl i ami no) karbonyy- 'ί· 1i]-lH-pyrroli-1-heptaanihapon natriumsuolan valmistus ( 1 · • ·
I · I
35 Typellä puhdistettuun 500 ml:n kolmikaulakolviin laite- 1 » · '·' t‘ taan [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorifenyyli)-P,ö-dihydro-2-(l- metyylietyyli)-N,N,4-trifenyyli-3-[(fenyyliamino)kar- 109999 32 bonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaaniamidia (4,0 g), metanolia (30 ml) ja 2,0 N vesipitoista natriumhydroksidia (60 ml). Seos kuumennetaan 70 °C:seen 4 tunnissa ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Valkoinen kiinteä aine suodatetaan 5 ja hylätään. Suodos pestään tert.-butyylimetyylieetteril- lä ja vesipitoinen kerros hapotetaan pH-arvoon 2 lisäämällä 2 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja uutetaan tert.-butyylimetyylieetterillä. Orgaaninen kerros erotetaan, sekoitetaan veden (200 ml), metanolin (20 ml) kansio sa ja pH säädetään arvoon 12 lisäämällä 2,0 N vesipitois ta natriumhydroksidia. Vesipitoinen kerros pestään tert.-butyylimetyylieetterillä (50 ml) ja vedellä (100 ml). Vesipitoinen kerros sisältää [J?-(R*,R~) ]-2-(4-fluori-fenyyli)-β,ö-dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-15 [(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihapon natriumsuolan.
Vaihe 8: [R- (R*_, R*_) ] -2- (4-f luor if enyyl i) - βf δ-dihydroksi- 5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliaminokarbonyy-20 li]-IH-pyrroli-1-heptaanihapon hemi-kalsiumsuolan valmis tus ’**: Erillisessä 200 ml:n astiassa liuotetaan kalsiumasetaatti (1/2 g, 7 mmoolia) veteen (20 ml). Tämä kalsiumasetaatti-25 liuos lisätään [f?-(R* ,R*)]-2-(4—fluorifenyyli)-β,δ-dihyd- I ( · roksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliaminokar- » . ’’.t bonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihapon natriumsuolaliuokseen i » ’.‘l,* ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Muodostunut t i · ''' ‘ liuos jäähdytetään 10 °C:seen noin 3 tunnin ajaksi. Val- 30 koinen sakka kerätään suodattamalla, pestään kylmällä ve- » · ’. 'i dellä ja varmistetaan korkeapainenestekromatografisella (HPLC) vertailulla R- (R*,R*) ] -2- (4-f luorifenyyli) - β, δ- t dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliami-nokarbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihapon hemi -kalsium-·” 35 suolan retentioaika.
' i t 1 f f « # 109999 33 HPLC-olosuhteet:
Kolonni: Ultramex CI8, 5u (250x4,6 mm)
Liikkuva faasi: 22 % MeCN:12 % THF:66 % 0,05 M NH4H2P04 pH = 5 NH40H: 11a 5 Virtausnopeus: 1,5 mm/min
Detektori: 254 nm
Retentioaika: 44,9-45,1 ESIMERKKI 2 10 [R-(iTfRl) ] -2- (4-f luori fenyyl i )-β,fi-dihydroksi-B-(1-me-tyy1ietyyli )-3-fenyyt ΐ -4- [(fenyylΐami no)karbonyyli]-lH-pyrroli-1-heptaanihapon hemi-ka1siumsuola 15 (4R-C7S)-6-(2 —ami noetyy1i)-2,2-dimetyyli-N,N-bis(fenyyli- metyyli) -1,3-di oksaani-^-asetaTTri di n valmistus
Liuokseen, jota sekoitetaan -10 °C:ssa ja jossa on N,iibis (fenyylimetyyli)asetamidia (valmistettu N,N-bis(fenyy-20 limetyyli)amiinista ja asetyylikloridista keittämällä palautusjäähdyttäen 2 tuntia tolueenissa) (120 g, 0,5 moolia) tetrahydrofuraanissa (0,5 1), lisätään hitaasti litiumdi-isopropyyliamidin liuos tetrahydrofuraani/hep-taanissa (0,25 1, 2 M), samalla kun lämpötila pidetään - ; *·· 25 30 °C - -45 °C:ssa ja seosta sekoitetaan -20 °C - -30 * * · °C:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen edellä mainittuun liuok-·;· seen lisätään (R)-4-syano-3-hydroksivoihappoetyyliesteriä • (Brower, supra) (20 g, 0,125 moolia) liuoksena 200 ml:ssa
tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia -35 30 °C - -20 °C:ssa, jonka jälkeen seos siirretään 2,2 N
, . vesipitoiseen kloorivetyhappoliuokseen (0,5 1). Vesipi toinen kerros uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia, vesipitoinen kerros erotetaan ja uutetaan uudestaan 100 ml: 11a etyyliasetaattia, uutteet yhdistetään ja konsent-35 roidaan tyhjössä, saadaan raaka (R) -6-syano-5-hydroksi-3- .j. okso-N,N-bis (fenyylimetyyli) heksaaniamidi öljynä. Tämä ‘ , öljy, noin 0,1 moolia, liuotetaan tetrahydrofuraaniin 109999 34 (200 ml) ja metanoliin (100 ml) typpiatmosfäärissä. Liuos jäähdytetään -20 °C:seen ja siihen lisätään metoksi-dietyyliboraanin 50%:ista liuosta tetrahydrofuraanissa (50 ml). Reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen 5 lisätään 30 minuutin kuluessa natriumboorihydridiä (12 g, 0,32 moolia). Reaktioseosta pidetään -78 °C:ssa 5 tuntia, jonka jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä seisotetaan 10 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktio sammutetaan lisäämällä etikkahappoa (20 ml) ja reak-10 tioseos konsentroidaan tyhjötislaamalla öljyksi. Jäännös liuotetaan metanoliin (300 ml), konsentroidaan tyhjötislaamalla, liuotetaan uudestaan metanolilla (300 ml) ja konsentroidaan taas tyhjötislaamalla, saadaan keltainen öljy. Tämä öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin (300 15 ml) ja pestään deionisoidulla vedellä (300 ml). Etyy- liasetaattiliuos konsentroidaan tyhjötislaamalla, saadaan raaka [R-(R*,R‘)]-6-syano-3,5-dihydroksi-N,N-bis(fenyyli-metyyli)heksaaniamidi öljynä, joka käytetään puhdistamat-tomana edelleen.
20 Molekyylipaino: 352.
GC/MS m/e 352, 197, 179, 120, 106, 91, 77, 65, 51, 39.
Raaka öljy, noin 0,09 moolia, liuotetaan 2,2-dimetoksi- • · • ·* propaaniin (100 ml, 1,0 moolia) ja asetoniin (200 ml).
: *' 25 Lisätään metaanisulfonihappoa (0,4 ml) ja liuosta sekoi- tetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio sammutetaan lisäämällä vesipitoista natriumbikarbonaattia (500 ml) ja : etyyliasetaattia (300 ml). Etyyliasetaattiliuos konsent- roidaan tyhjötislaamalla, saadaan 32,1 g (4R-cis)-6-(sya-30 nometyyli)-2,2-dimetyyli-N,N-bis(fenyylimetyyli)-1,3-di- : oksaani-4-asetamidia öljynä.
Molekyylipaino: 392.
GC/MS m/e 392, 239, 196, 148, 106, 91, 79, 65, 43, 32.
35 Liuos, jossa on (4R-cis)-6-(syanometyyli)-2,2-dimetyyli- N,N-bis(fenyylimetyyli)-1,3-dioksaani-4-asetamidia (10,0 ; g, 0,025 moolia) metanolissa (150 ml), joka sisältää ve- 109999 35 detöntä ammoniakkia (2,25 g), saatetaan reagoimaan vety-kaasun kanssa Parr-ravistelijassa 30 °C:ssa lietemäisen Raney-nikkeli A-7000:n (3,7 g) läsnäollessa. Kolmen tunnin kuluttua vedyn kulutus on lakannut, seos jäähdytetään 5 20 °C:seen, vetyatmosfääri poistetaan ja vaihdetaan typ- peen, liete suodatetaan Celite'n läpi ja konsentroidaan alennetussa paineessa, saadaan 9,4 g (4R-cis)-6-(2-amino-etyyli)-2,2-dimetyyli-N,N-bis(fenyylimetyyli)-1,3-diok-saani-4-asetamidia öljynä.
10 1H-NMR (DMSO) δ 1,26 (s,3H), 1,41 (s,3H), 2,12 (m,lH), 2,5 (m,1H), 3,11 (m,2H), 3,23 (m,2H), 3,35 (m,2H), 4,44 (m,2H), 4,48 (m,2H), 4,52 (m,4H), 7,3-7,5 (s,10H).
Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä (4R-cis)-6-(2-amino-15 etyyli)-2,2-dimetyyli-N,N-bis(fenyylimetyyli)-1,3-diok- saani-4-asetamidi muutetaan [R- (R*,R*)]-5-(4-fluorifenyy-li)-β,6-dihydroksi-2-(l-metyylietyyli)-4-fenyyli-3-[(fe-nyyliamino)karbonyyli]-N,N-bis(fenyylimetyyli)-lH-pyrro-li-l-heptaaniamidiksi, joka edelleen muutetaan [R-(R*,-20 P*)]-2-(4-fluorifenyyli)-β,δ-dihydroksi-S-(1-metyylietyy- li)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-1-heptaanihapon hemi-kalsiumsuolaksi.
a · ESIMERKKI 3 : "’· 25 • « · [R-(R*_r Rl) ]-2 -(4-f luorifenyyli) - β, δ-dihydroksi-5-(1-me-,. 9‘ tyylietyyli)-3-fenyyT i-4-[(fenyyliamino)karbonyylΐ]-1Η- f :pyrrol i-1 -heptaarn hapon hemi-kalsiumsuola 30 (4R-cis) -fi- r2-ami nop.tyyli) -N,N-dietyyl i-2,2-dimetyyl i- : 1,3-dioksaani-4-asetamidin valmistus * · · * a
Liuokseen, jota sekoitetaan -10 °C:ssa ja jossa on N,N-dietyyliasetamidia (valmistettu Ν,Ν-dietyyliamiinista ja ‘ 35 asetyylikloridista keittämällä palautus jäähdyttäen 2 tun- . tia tolueenissa) (28,75 g, 0,25 moolia) tetrahydrofuraa- nissa (0,25 1), lisätään hitaasti litiumdi-isopropyyli- 109999 36 amidin liuos tetrahydrofuraani/heptaanissa (0,125 1, 2 M) samalla kun lämpötila pidetään -10 °C - -5 °C:ssa ja seosta sekoitetaan -20 °C - 0 °C:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen edellä mainittuun liuokseen lisätään (R)-4-syano-5 3-hydroksivoihappoetyyliesteriä (Brower, supra) (10 g, 0,06 moolia) liuoksena 200 mltssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia -5 °C - -20 °C:-ssa, jonka jälkeen seos siirretään 2,2 N vesipitoiseen kloorivetyhappoliuokseen (0,25 1). Vesipitoinen kerros 10 uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia, vesipitoinen kerros erotetaan ja uutetaan uudestaan 50 ml:11a etyyliasetaattia, uutteet yhdistetään ja konsentroidaan tyhjössä, saadaan raaka (i?)-6-syano-N,N-dietyyli-5-hydroksi-3-oksoheksaaniamidi öljynä.
15 Molekyylipaino: 226.
GC/MS m/e 226, 157, 140, 114, 72, 58, 32.
Tämä öljy, noin 0,05 moolia, liuotetaan tetrahydrofuraa-niin (200 ml) ja metanoliin (100 ml) typpiatmosfäärissä. 20 Liuos jäähdytetään -20 °C:seen ja siihen lisätään metok- sidietyyliboraanin 50%:ista liuosta tetrahydrofuraanissa (30 ml). Reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen , , lisätään 3 0 minuutin kuluessa natriumboorihydridiä (6 g, 0,15 moolia). Reaktioseosta pidetään -78 °C:ssa 5 tuntia, “ 25 jonka jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä seisotetaan 10 tuntia typpiatmosf äärissä. Reaktio » sammutetaan lisäämällä etikkahappoa (10 ml) ja reaktio-: seos konsentroidaan tyhjössä öljyksi. Jäännös liuotetaan :'·,· metanoliin (200 ml), konsentroidaan tyhjötislaamalla, 30 liuotetaan uudestaan metanolilla (250 ml) ja konsentroi- : daan taas tyhjötislaamalla, saadaan keltainen öljy. Tämä öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin (300 ml) ja pes-tään deionisoidulla vedellä (300 ml) . Etyyliasetaatti-...Ί' liuos konsentroidaan tyhjössä, saadaan [R-(R*,R*) ]-6- 35 syano-N,N-dietyyli-3,5-dihydroksiheksaaniamidi öljynä, joka käytetään puhdistamattomana edelleen.
’ . Molekyylipaino: 228.
i 1G9999 37 GC/MS m/e 228, 168, 100, 72, 43.
Tämä öljy, noin 0,05 moolia, liuotetaan 2,2-dimetoksi-propaaniin (50 ml, 0,5 moolia) ja asetoniin (100 ml). Li-5 sätään metaanisulfonihappoa (0,3 ml) ja liuosta sekoite taan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio sammutetaan lisäämällä vesipitoista natriumbikarbonaattia (300 ml) ja etyyliasetaattia (300 ml). Etyyliasetaattikerros konsentroidaan tyhjössä, saadaan 12,4 g (4R-cis)-6-(syanometyy-10 li)-N,N-dietyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetamidia öljynä.
Molekyylipaino: 268.
GC/MS m/e 268, 253, 210, 170, 100, 72, 43.
15 Liuos, jossa on (4R-cis)-6-(syanometyyli)-N,N-dietyyli- 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetamidia (10,0 g, 0,037 moolia) metanolissa (220 ml), joka sisältää vedetöntä ammoniakkia (3,25 g), saatetaan reagoimaan vetykaasun kanssa Parr-ravistelijassa 30 °C:ssa lietemäisen Raney-20 nikkeli A-7000:n (4,2 g) läsnäollessa. Kolmen tunnin ku luttua vedyn kulutus on lakannut, seos jäähdytetään 20 °C:seen, vetyatmosfääri poistetaan ja vaihdetaan typpeen, liete suodatetaan Celite'n läpi ja konsentroidaan alenne-• ’ tussa paineessa, saadaan 9,2 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyy- : ’·· 25 li)-N,N-dietyyli-2,2-dimetyyli-l, 3-dioksaani-4-asetamidia ’...· öljynä.
: Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä (4R-cis)-6-(2-amino- : j'; etyyli)-N,N-dietyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-aseta- 30 midi muutetaan [R-(R* ,R‘)]-N,N-dietyyli-5-(4-fluorifenyy- \ r 1ϊ)-β,5-dihydroksi-2-(l-metyylietyyli)-4-fenyyli-3-[(fe- !..' nyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaaniamidiksi, 'I' joka edelleen muutetaan [R-(i?*,i?*) ]-2-(4-fluorifenyyli) - β, 6-dihydroksi-5- (1-metyylietyyli) -3-fenyyli-4-[ (fenyy-: _ : 35 liamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihapon hemi- . kalsiumsuolaksi.
! 38 109999 ESIMERKKI 4 [R-(.R1, Rl) ] -2- (4-f luorifenyyli) -β f fi-dihydrnksi -5- (Ί -me-tyy] ietyyli) -3-fenyyli-4-[ ffenyyliami no) karbonyyli]-ΊΗ-5 pyrrol i-1-heptaanihapon heffiT-kalsinmsuola (AP-aie) -6- r2-anrinoetyyli ) -N-butyyji-N,2,7 , -trimetyyl i-1; 3-ή i oksaan i-4-asetami d i n valmistus 10 Liuokseen, jota sekoitetaan -10 °C:ssa ja jossa on N,N-n- butyylimetyyliasetamidia (valmistettu N,N-n-butyylimetyy-liamiinista ja asetyylikloridista keittämällä palautus-jäähdyttäen 2 tuntia tolueenissa) (65 g, 0,5 moolia) tet-rahydrofuraanissa (0,5 1), lisätään hitaasti litiumdi-15 isopropyyliamidin liuos tetrahydrofuraani/heptaanissa (0,25 1, 2 M), samalla kun lämpötila pidetään -40 °C - -50 °C:ssa ja seosta sekoitetaan -20 °C - -30 °C:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen edellä mainittuun liuokseen lisätään (R)-4-syano-3-hydroksivoihappoetyyliesteriä (Brower, 20 supra) (20 g, 0,125 moolia) liuoksena 200 ml:ssa tetra- hydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia -25 °C - -20 °C:ssa, jonka jälkeen seos siirretään 2,2 N vesipitoiseen kloorivetyhappoliuokseen (0,5 1). Vesipi- • · toinen kerros uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia, vesi-; '· 25 pitoinen kerros erotetaan ja uutetaan uudestaan 100 ml: 11a etyyliasetaattia, uutteet yhdistetään ja konsentroi-·;· daan tyhjössä, saadaan raaka (R) -N-butyyli-6-syano-5- • hydroksi-N-metyyli-3-oksoheksaaniamidi öljynä.
« i * * · 30 Tämä öljy, noin 0,1 moolia, liuotetaan tetrahydrofuraa- .. . niin (200 ml) ja metanoliin (100 ml) typpiatmosfäärissä.
Liuos jäähdytetään -20 °C:seen ja siihen lisätään metok-sidietyyliboraanin 50%:ista liuosta tetrahydrofuraanissa (50 ml). Reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen : 35 lisätään 30 minuutin kuluessa natriumboorihydridiä (12 g, 0,32 moolia). Reaktioseosta pidetään -78 °C:ssa 5 tuntia, jonka jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja 109999 39 sitä seisotetaan 10 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktio sammutetaan lisäämällä etikkahappoa (20 ml) ja reaktio-seos konsentroidaan tyhjössä öljyksi. Jäännös liuotetaan metanolilla (300 ml), konsentroidaan tyhjötislaamalla, 5 liuotetaan uudestaan metanolilla (300 ml) ja konsentroi daan taas tyhjössä, saadaan keltainen öljy. Tämä öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin (300 ml) ja pestään de-ionisoidulla vedellä (300 ml). Etyyliasetaattiliuos konsentroidaan tyhjötislaamalla, saadaan raaka [R-(R*,R*)Ι-ΙΟ N-butyyli-6-syano-3,5-dihydroksi-N-metyyliheksaaniamidi öljynä, joka käytetään sellaisenaan.
Tämä öljy, noin 0,1 moolia, liuotetaan 2,2-dimetoksipro-paaniin (100 ml, 1,0 moolia) ja asetoniin (200 ml). Lisätään metaanisulfonihappoa (0,5 ml) ja liuosta sekoitetaan 15 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio sammutetaan lisää mällä vesipitoista natriumbikarbonaattia (400 ml) ja etyyliasetaattia (300 ml). Etyyliasetaattiliuos konsentroidaan tyhjötislaamalla, saadaan 26,5 g (4R-cis)-N-bu-tyyli-6-(syanometyyli)-N,2,2-trimetyyli-l,3-dioksaani-4-20 asetamidia öljynä.
Molekyylipaino: 282.
GC/MS m/e 282, 267, 207, 184, 154, 114, 87, 57, 44.
Liuos, jossa on tämä nitriili (10,0 g, 0,035 moolia) me- ·· 25 tanolissa (183 ml), joka sisältää vedetöntä ammoniakkia (2,75 g), saatetaan reagoimaan vetykaasun kanssa Parr-ra- _’:‘ vistelijassa 30 °C:ssa lietemäisen Raney-nikkeli A-7000:n ; (4,2 g) läsnäollessa. Kolmen tunnin kuluttua vedyn kulu- • · ♦ · ·:*. tus on lakannut, seos jäähdytetään 2 0 °C:seen, vetyatmos- 30 fääri poistetaan ja vaihdetaan typpeen, liete suodatetaan • . Celite'n läpi ja konsentroidaan tyhjössä, saadaan 9,25 g (4R-cis)-6-(2-aminoetyyli)-N-butyyli-N,2,2-trimetyyli-; 1,3-dioksaani-4-asetamidia öljynä.
: : 35 Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä (AR-cis)-6-(2-amino- etyyli)-N-butyyli-N,2,2-trimetyyli-l,3-dioksaani-4-aset-amidi muutetaan [R-(R*,R*)]-N-butyyli-5-(4-fluorifenyy- 109999 40 li)-β,ö-dihydroksi-N-metyyli-2-(1-metyylietyyli)-4-fenyy-li-3-[(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaaniami-diksi, joka edelleen muutetaan [R- (R*,R*) ]-2-(4-f luori-fenyyli)-β,ö-dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-5 [(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihapon hemi-kalsiumsuolaksi.
ESIMERKKI 5 10 -[-R-) ] -2- (4-f luorifenyyl i) -β, S-dihydroksi-5-(l-me- tyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliemi no)karbonyyli]-1Ή-pyrroli-l-heptaanihapon hemi-kai eiumsuola (4R-C7 s)—6—(2-amlnoetyyli)-N-(1,1-dimetyy1ietyyli)-2,2-15 dimetyyli-N-(fenyylimetyyli)-1f3-di oksaani-4-asetamidin valmistus
Liuokseen, jota sekoitetaan -10 °C:ssa ja jossa on N-1,1-dimetyylietyyli-N-fenyylimetyyliasetamidia (valmistettu 20 N-l,1-dimetyylietyyli-N-fenyylimetyyliamiinista ja ase- tyylikloridista keittämällä palautusjäähdyttäen 2 tuntia tolueenissa) (102,5 g, 0,5 moolia) tetrahydrofuraanissa (0,5 1), lisätään hitaasti litiumdi-isopropyyliamidin • ·' liuos tetrahydrofuraani/heptaanissa (0,25 1, 2 M), sa- • *· 25 maila kun lämpötila pidetään -40 °C - -50 °C:ssa ja seosta sekoitetaan -20 °C - -30 °C:ssa 30 minuuttia. Sen j' jälkeen edellä mainittuun liuokseen lisätään (R) -4-syano- : 3-hydroksivoihappoetyyliesteriä (Brower, supra) (20 g, 0,125 moolia) liuoksena 200 mlrssa tetrahydrof uraania.
30 Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia -25 °C - -20 ·. r °C:ssa, jonka jälkeen seos siirretään 2,2 N vesipitoiseen kloorivetyhappolluokseen (0,5 1). Vesipitoinen kerros ; uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia, vesipitoinen kerros , ,)·’ erotetaan ja uutetaan uudestaan 100 ml: 11a etyyliasetaat- : 35 tia, uutteet yhdistetään ja konsentroidaan tyhjössä, , J.t saadaan raaka (R)-6-syano-N-(l,l-dimetyylietyyli)-5- hydroksi-3-okso-N-(fenylimetyyli)heksaaniamidi öljynä.
109999 41 Tämä öljy, noin 0,1 moolia, liuotetaan tetrahydrofuraa-niin (150 ml) ja metanoliin (80 ml) typpiatmosfäärissä. Liuos jäähdytetään -20 °C:seen ja siihen lisätään metok-sidietyyliboraanin 50%:ista liuosta tetrahydrofuraanissa 5 (75 ml). Reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen lisätään 30 minuutin kuluessa natriumboorihydridiä (12 g, 0,32 moolia). Reaktioseosta pidetään -78 °C:ssa 5 tuntia, jonka jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä seisotetaan 10 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktio 10 sammutetaan lisäämällä etikkahappoa (20 ml) ja reaktio- seos konsentroidaan tyhjössä öljyksi. Jäännös liuotetaan metanoliin (300 ml), konsentroidaan tyhjötislaamalla, liuotetaan uudestaan metanoliin (200 ml) ja konsentroidaan taas tyhjössä, saadaan keltainen öljy.
15 Tämä öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin (300 ml) ja pestään deionisoidulla vedellä (300 ml). Etyyliasetaatti-liuos konsentroidaan tyhjötislaamalla, saadaan raaka [R-(R* ,R*)]-6-syano-N-(1,1-dimetyylietyyli)-3,5-dihydroksi-20 N-(fenyylimetyyli)heksaaniamidi öljynä, joka käytetään sellaisenaan.
Molekyylipaino: 318.
GC/MS m/e 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, ;t ·' 91, 65, 57, 41.
; '·· 25 Tämä öljy, noin 0,09 moolia, liuotetaan 2,2-dimetoksi- ,'j* propaaniin (100 ml, 1,0 moolia) ja asetoniin (200 ml).
; Lisätään metaanisulfonihappoa (0,5 ml) ja liuosta sekoi- ‘ » · tetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio sammutetaan 30 lisäämällä vesipitoista natriumbikarbonaattia (400 ml) ja ,·. ; etyyliasetaattia (300 ml) . Etyyliasetaattikerros konsent- * · · ..." roidaan tyhjössä, saadaan 27,6 g (4R-cis) -6-(syanometyy- li) -N- (1, l-dimetyylietyyli) -2,2-dimetyyli-N- (fenyylime-, tyyli)-1,3-dioksaani-4-asetamidia öljynä.
35
Liuos, jossa on tämä nitriili (5,0 g, 0,012 moolia) meta-. nolissa (70 ml), joka sisältää vedetöntä ammoniakkia 109999 42 (1,05 g), saatetaan reagoimaan vetykaasun kanssa Parr-ra-vistelijassa 30 °C:ssa lietemäisen Raney-nikkeli A-7000:n (2,5 g) läsnäollessa. Kolmen tunnin kuluttua vedyn kulutus on lakannut, seos jäähdytetään 20 °C:seen, vetyatmos-5 fääri poistetaan ja vaihdetaan typpeen, liete suodatetaan
Celite*n läpi ja konsentroidaan tyhjössä, saadaan 4,2 g (4R-cis)—6—(2-aminoetyyli)-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2,2-dimetyyli-N-(fenyylimetyyli)-1,3-dioksaani-4-asetamidia öljynä.
10 Molekyylipaino: 358.
GC/MS m/e 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132, 91, 84, 57, 43.
Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä (4R-cis)-6-(2-amino-15 etyyli)-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2,2-dimetyyli-N-(fenyyli metyyli) -1,3-dioksaani-4-asetamidi muutetaan [R-(R*,R*) ] -N-(1,1-dimetyylietyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-β,δ-dihyd-roksi-2-(1-metyylietyyli)-4-fenyyli-3-[(fenyyliamino)-karbonyyli]-N-(fenyylimetyyli)-lH-pyrroli-l-heptaaniami-20 diksi, joka edelleen muutetaan [R-(R*,R*)]-2-(4-fluori fenyyli) -β,6-dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihapon hemi-kalsiumsuolaksi.
; ·· 25 ESIMERKKI 6
• I I
:* [R-(R*_r R*) ] -2- (4-f luorifenyyl i) - β, fi-dihydroksi -5- (1-me- : tyyl i etyyli) -3-fenyyl i -4- [ (fenyyT i ami no) karbonyyli]-1H- pyrrol i-l-heptaani hapon hemi -ka 1 si mncmnl a 30 . . (4R-cis) —1 — [ [ 6- (2-aTni noetyyli) -2,2-dimetyyl i-1,3-dioksan- * * i 4-yyli]asetyy1i]piperidi inin valmistus * · >t;:· Liuokseen, jota sekoitetaan -10 °C:ssa ja jossa on 1-ase- 35 tyylipiperidiiniä (127 g, 1,0 moolia) tetrahydrofuraanis- .j. sa (1,0 1), lisätään hitaasti litiumdi-isopropyyliamidin » * · ‘ , liuos tetrahydrofuraani/heptaanissa (0,5 1, 2 M), samalla 109999 43 kun lämpötila pidetään -40 °C - -50 °C:ssa ja seosta sekoitetaan -20 °C - -30 °C:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen edellä mainittuun liuokseen lisätään (R)-4-syano-3-hyd-roksivoihappoetyyliesteriä (Brower, supra) (40 g, 0,25 5 moolia) liuoksena 200 mlrssa tetrahydrofuraania. Reak- tioseosta sekoitetaan 30 minuuttia -25 °C - -20 °C:ssa, jonka jälkeen seos siirretään 2,2 N vesipitoiseen kloori-vetyhappolluokseen (1 1). Vesipitoinen kerros uutetaan 500 ml:11a etyyliasetaattia, vesipitoinen kerros erote-10 taan ja uutetaan 100 ml:11a etyyliasetaattia, uutteet yhdistetään ja konsentroidaan tyhjössä, saadaan (R)-e-hydroksi-a,γ-diokso-l-piperidiiniheptaaninitriili öljynä.
Tämä öljy, noin 0,2 moolia, liuotetaan tetrahydrofuraa-15 niin (200 ml) ja roetanoliin (100 ml) typpiatmosfäärissä.
Liuos jäähdytetään -20 °C:seen ja siihen lisätään metok-sidietyyliboraanin 50%:ista liuosta tetrahydrofuraanissa (105 ml). Reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen lisätään 30 minuutin kuluessa natriumboorihydridiä (24 g, 20 0,63 moolia). Reaktioseosta pidetään -78 °C:ssa 5 tuntia, jonka jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä seisotetaan 10 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktio sammutetaan lisäämällä etikkahappoa (40 ml) ja reaktio-. .; seos konsentroidaan tyhjössä öljyksi. Jäännös liuotetaan : '·· 25 metanolilla (400 ml) , konsentroidaan tyhjötislaamalla, - : liuotetaan uudestaan metanolilla (300 ml) ja konsentroi- ··· daan taas tyhjötislaamalla, saadaan keltainen öljy. Tämä : öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin (300 ml) ja pes- tään deionisoidulla vedellä (500 ml) . Etyyliasetaatti- • · 30 liuos konsentroidaan tyhjössä saadaan [R-(R* ,R*)]-γ,e- . . dihydroksi-cc-okso-l-piperidiiniheptaaninitriili öljynä, • » ♦ joka käytetään sellaisenaan.
*
Molekyylipaino: 318.
GC/MS m/e 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 35 91, 65, 57, 41.
1 » » • i * 109999 44 Tämä öljy, noin 0,18 moolia, liuotetaan 2,2-dimetoksi-propaaniin (160 ml, 1,5 moolia) ja asetoniin (300 ml). Lisätään metaanisulfonihappoa (0,5 ml) ja liuosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio sammutetaan 5 lisäämällä vesipitoista natriumbikarbonaattia (800 ml) ja etyyliasetaattia (500 ml). Etyyliasetaattiliuos konsentroidaan tyhjössä saadaan 47,5 g (4R-cis)-1-[[6-(syanome-tyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-4-yyli]asetyyli]piperi-diiniä öljynä.
10 Molekyylipaino: 280.
GC/MS m/e 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112, 96, 84, 69, 43, 32.
Liuos, jossa on tämä nitriili (5,0 g, 0,017 moolia) meta-15 nolissa (100 ml), joka sisältää vedetöntä ammoniakkia (1,5 g), saatetaan reagoimaan vetykaasun kanssa Parr-ravisteli jassa 30 °C:ssa lietemäisen Raney-nikkeli A-7000:n (3,8 g) läsnäollessa. Kolmen tunnin kuluttua vedyn kulutus on lakannut, seos jäähdytetään 20 °C:seen, vetyatmos-20 fääri poistetaan ja vaihdetaan typpeen, liete suodatetaan
Celite1n läpi ja konsentroidaan tyhjössä, saadaan 4,85 g (4R-cis)-1-[[6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-4-yyli]asetyyli]piperidiiniä öljynä.
• ’·· 25 Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä (4R-cis) -l-[ [6-(2- • tt>: aminoetyyli) -2,2-dimetyyli-l, 3-dioksan-4-yyli]asetyy- ··· lijpiperidiini muutetaan [R-(R1,R1) ]-l-[3,5-dihydroksi-7- • 1 1 · f okso-7-(1-piperidinyyli) heptyyli]-5-(4-f luorifenyyli)-2- • · · · . : ·. (1-metyy1ietyyli)-N,4-difenyyli-ΙΗ-pyrro1i-3-karboksami- 30 diksi, joka edelleen muutetaan [R-(R1 ,R1) ]-2-(4-f luori- . . fenyyli)-β,ö-dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4- [ (fenyyliamino) karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihapon ·;1’ hemi-kalsiumsuolaksi.
·
» I
r » · « «
Claims (12)
1. Menetelmä kaavan Ia mukaisen dihydroksihapon r1 5 r2v / OH OH o f f H | N-CH2-CH2-CH-CHj-CH-CH2-C-OH 10 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmis tamiseksi, jossa kaavassa R1 on fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 15 toinen tähteistä R2 ja R3 on -CONHPh ja toinen on fenyy li; R4 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai trifluori-metyyli, tunnettu siitä, että 20 (a) kaavan XI mukainen yhdiste OH O f ' ,
25 NC -CH2 - CH - CH2 - C - OR7 (XI) jossa R7 on 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa
30 O M - CH2 - C - N - R9 (X) R8 35 jossa 46 109999 R8 tai R9 on toisistaan riippumatta 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, bentsyyli tai fenyyli tai
5 R8 ja R9 yhdessä ovat “ (CH2) 4-, “ (CH2) 5-, - (CH (R10) -CH2) 3-, - (CH(R10) -CH2) 4-, 10 -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10) )-, -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-, -ch2-ch2-o-ch2-ch2- , -CH (R10) -CH2-0-CH2-CH2-, -CH (R10) -CH2-0-CH2-CH (R10) -, 15 joissa R10 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä edellytyksellä, että R8 ja R9 eivät molemmat ole metyyli, ja M on sinkki, magnesium, natrium tai litium, liuottimessa kaavan IX mukaisen yhdisteen saamiseksi
20 OH 0 0 f I! Il NC-CH2-CH-CH2-C-CH2-C-N-R9 (IX) » · ^ • R8 : *· 25 jossa R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä, 9 • » » I 1 i (b) kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan > » · » .’j\ yhdisteen kanssa, jonka kaava on joko 30 . . r102boch3 * * # t | * · jossa R10 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai * * * *
35 R103B 109999 47 jossa R10 tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen NaBH4:n kanssa liuottimessa kaavan VIII mukaisen yhdisteen saamiseksi
5 OH OH O F F ' NC-CH2-CH-CH2-CH-CH2-C-N-R9 (VIII) R8 10 jossa R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä, c) kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ketaalin muodostavan kaavan VII tai Vila mukaisen yhdis-15 teen kanssa O II Ru-C(OCH3)2 tai Ru-C-R12
20 R12 (Vila) (VII) joissa * « , ',· R11 tai R12 on toisistaan riippumatta 1-3 hiiliatomia 25 sisältävä alkyyli tai fenyyli, tai R11 ja R12 yhdessä ovat -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5, * * * * hapon läsnäollessa kaavan VI mukaisen yhdisteen saamisek- i * si * * 30 R“ R12 ·’ : cr"o o TT ii NC-CH2-CH CH-CH2-C-N-R9 VI ;;· ^ r8 35 jossa R8, R9, R11 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, * t i 109999 48 (d) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vedyn kanssa katalyytin ja liuottimen läsnäollessa kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi
5 R^2 R12 0^0 o TT n H2N-CH2—CH2—CH .CH—CH2—C—N—R9 v \/ I8 R8 10 jossa R8, R9, R11 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, (e) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa O 0 15. i R1-C-CH-CH-C-R4 (IV) I I R2 R3 20 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, liuottimessa kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi i R1* R12 R ΧΓ : *·· *2n__/ 2 2 o "· 25 TT II '...· ^ N—CH2—CH2—CH CH—CH2—C—N—R9 III I R1 * * t · jossa R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 ja R12 tarkoittavat samaa . . 30 kuin edellä, ···' (f) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reaoimaan hapon ··· kanssa liuottimessa kaavan II mukaisen yhdisteensaamisek- ;si 35 r1 v : R2v J OH OH 0 T T n · N—CH2—CH2—CH—CH2—CH—CH2—C—N—R9 II r3>s< 4· R< 49 109999 j ] j jossa R1, R2, R3, R4, R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin 5 edellä, (g) (1) kaavan II mukainen yhdiste hydrolysoidaan emäksellä, (2) sen jälkeen neutraloidaan hapolla ja 10 (3) liuottamalla ja/tai kuumentamalla liuotti- messa samanaikaisesti vettä poistamalla saadaan kaavan I mukainen yhdiste, OH v" A
2. Kaavan III mukainen yhdiste pH pl2 R1 RXR r2v / 0^0 n
30. T B N—CH2—CH2—CH .CH-CH2-C-N-R9 111 R4 tunnettu siitä, että 35 50 1G 9 9 9 9 I R1 on fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloo- I rilla, bromilla, trifluorimetyylillä tai 1-4 hii- j liatomia sisältävällä alkyylillä, ! toinen tähteistä R2 ja R3 on -CONHPh ja toinen on fenyy- 5 li; R4 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai trifluori-metyyli, R8 tai R9 on toisistaan riippumatta 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, 10 syklopentyyli, sykloheksyyli, bentsyyli tai fenyyli tai R8 ja R9 yhdessä ovat - (CH2) 4—, - (CH2) 5-, 15 -(CH(R10)-CH2)3-, - (CH (R10) -CH2) 4 —, - (CH (R10) - (CH2) 2-CH(R10) ) -, - (CH(R10) - (CH2) 3-CH(R10) )-, —ch2—ch2-o-ch2-ch2— ,
20 -CH (R10) -CH2-0-CH2-CH2-, -CH (R10) -CH2-0-CH2-CH (R10) -, joissa R10 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä • · , *.· edellytyksellä, että R8 ja R9 eivät molemmat ole metyyli, ; '·· ja
25 R11 tai R12 on toisistaan riippumatta 1-3 hiiliatomia ··· sisältävä alkyyli tai fenyyli tai : ,·. Ru ja R12 yhdessä ovat -(CH2)n/ jossa n on 4 tai 5. * » · · • · ·
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu . . 30 siitä, että R8 ja R9 ovat fenyyli, R11 ja R12 ovat metyyli • ’· tai R11 ja R12 yhdessä ovat -(CH2)5- ja kaksi optisesti ·;·' aktiivista keskusta ovat R ja yhdiste on: ;· (4R-cis) -l-[2-[6-[2-(difenyyliamino) -2-oksoetyyli]- :2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-4-yyli]etyyli-5-(4-fluorifenyy-35 li) -2-(1-metyylietyyli) -N, 4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karb- • ’ oksamidi; 109999 51 (4R-cis)-1-[2-[6-[2-(dietyyliamino)-2-oksoetyyli]- 2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-4-yyli]etyyli-5-(4-fluorifenyy-li)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karb-oksamidi; 5 (4R-cis)-1-[2-[6-[2-[bis(fenyylimetyyli)amino]-2-ok soetyyli] -2 ,2-dimetyyli-l,3-dioksan-4-yyli]etyyli-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidi; (4R-cis)—1—[2—[6—[2—(butyy1imetyy1iamino)-2-okso-10 etyyli]-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-4-yyli]etyyli-5-(4- fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidi; (4R-cis)—1—[2—[6—[2—[(1,1-dimetyylietyyli)-fenyyli-roetyyli)amino]-2-oksoetyyli]-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-4-15 yyli]etyyli-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4- dif enyy1i-ΙΗ-pyrro1i-3-karboksamidi; (4R-cis)-1-[2-[2,2-dimetyyli-6-[2-okso-2-(1-piperi-dinyyli)etyyli]-1,3-dioksan-4-yyli]etyyli]-5-(4-fluorifenyyli) -2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-20 karboksamidi tai (4R-cis)-1-[2-[2,2-dimetyyli-6-[2-okso-2-(1-pyrro- linyyli)etyyli]-1,3-dioksan-4-yyli]etyyli]-5-(4-fluori- . *.· fenyyli) -2-(1-metyylietyyli) -N, 4-difenyyli-lH-pyrroli-3- * * j '·. karboksamidi. 25
··· 4. Kaavan II mukainen yhdiste :Τ: - R1 R\ / OH OH o _n T T U .·. : 30 I n-ch2—ch2-ch—ch2-ch-ch2-c-n-r9 II r® R4 tunnettu siitä, että » * ·
35 R1 on fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloo- * * rilla, bromilla, trifluorimetyyIillä tai 1-4 hii liatomia sisältävällä alkyylillä, 109999 52 toinen tähteistä R2 ja R3 on -CONHPh ja toinen on fenyy- li; R4 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai trifluori-metyyli,
3 JT n-ch2-ch2 h R4 20 (h) ja muodostunut kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kaavan Ia mukaiseksi dihydroksihapoksi, tavanomaisella hydrolyysillä ja edelleen dihydroksihappo muutetaan haluttaessa vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisin keinoin. 25
5 R1 2 3 4 tai R5 on toisistaan riippumatta 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, bentsyy-li tai fenyyli tai R4 ja R5 yhdessä ovat 10 - (CH2) 4-, -(CH2)5-, - (CH(R6) -CH2) 3-, - (CH (R6) -CH2) 4—, -(CH(R6)-(CH2)2-CH(R6) )-, 15 -(CH(R6)-(CH2)3-CH(R6))-, -ch2-ch2-o-ch2-ch2-, -CH (R6) — CH2—O—CH2—CH2—, -CH (R6) -CH2-0-CH2-CH (R6) -, joissa R6 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä 20 edellytyksellä, että R4 ja R5 eivät molemmat ole metyyli. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu , siitä, että R4 ja R5 ovat fenyyli, fenyylimetyyli tai R4 2 *· ja R5 yhdessä ovat -(CH2)5- tai R4 on butyyli ja R5 on . 25 metyyli tai R4 on 1,1-dimetyylietyyli ja R5 on fenyylime- 3 ·;· tyyli tai R4 ja R5 ovat etyyli, 2-metyylifenyyli tai 4- | metyylifenyyli ja yhdiste on: 4 [R-(R* ,R*) ]-5-(4-fluorifenyyli)-β, ö-dihydroksi-2-(l-metyylietyyli)-N,N,4-trifenyyli-3-[(fenyyliamino)karbo-. . 30 nyyli]-lH-pyrroli-l-heptaaniamidi; 5 [R- (R* ,R*) ] -N,N-dietyyli-5-(4-f luorif enyyli) -β, δ-dihydroksi-2-(l-metyylietyyli)-4-fenyyli-3-[(fenyyliami-; i · no)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaaniamidi;
6 [R-(R*,R") ]-5-(4-fluorifenyyli) -β, ö-dihydroksi-2-(1-35 metyyli etyyli) -4-f enyyli-3-[ (fenyyliamino) karbonyyli]- # N,N-bis(fenyylimetyyli)-lH-pyrroli-l-heptaaniamidi; 53 1G 9 9 9 9 [R- ] -N-butyyli-5- (4-f luorifenyyli) -β, δ-dihy- droksi-N-metyyli-2-(1-metyylietyyli)-4-fenyyli-3-[(fenyy-liamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaaniamidi; [R- (R* ,R*)]-N-(1,1-dimetyylietyyli)-5-(4-fluori-5 fenyyli)-β,ö-dihydroksi-2-(1-metyylietyyli)-4-fenyyli-3- [(fenyyliamino)karbonyyli]-N-(fenyylimetyyli)-lH-pyrroli-1-heptaaniamidi; [R-(R*,R*)]-l-[3,5-dihydroksi-7-okso-7-(1-piperidi-nyyli)heptyyli]-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-10 N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidi tai [R-(R* ,R*)]-1-[3,5-dihydroksi-7-okso-7-(1-pyrroli-dinyyli)heptyyli]-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyy-li)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidi. 1 » « · 109999 54
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2570193 | 1993-03-03 | ||
US08/025,701 US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
PCT/US1994/002180 WO1994020492A1 (en) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Novel process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US9402180 | 1994-02-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI954073A0 FI954073A0 (fi) | 1995-08-30 |
FI954073A FI954073A (fi) | 1995-08-30 |
FI109999B true FI109999B (fi) | 2002-11-15 |
Family
ID=21827596
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI954073A FI109999B (fi) | 1993-03-03 | 1995-08-30 | Kolesterolisynteesin trans-6-(2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli)pyran-2-oni-inhibiittoreiden uusi valmistusmenetelmä |
FI20021438A FI20021438A (fi) | 1993-03-03 | 2002-08-02 | Kolesterolisynteesin trans-6-[2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli]pyran-2-oni-inhibiittorit |
FI20021437A FI20021437A (fi) | 1993-03-03 | 2002-08-02 | Kolesterolisynteerin trans-6-[2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli]pyran-2-oni-inhibiittorit |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI20021438A FI20021438A (fi) | 1993-03-03 | 2002-08-02 | Kolesterolisynteesin trans-6-[2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli]pyran-2-oni-inhibiittorit |
FI20021437A FI20021437A (fi) | 1993-03-03 | 2002-08-02 | Kolesterolisynteerin trans-6-[2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli]pyran-2-oni-inhibiittorit |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US5298627A (fi) |
EP (1) | EP0687263B1 (fi) |
JP (1) | JP3510253B2 (fi) |
KR (1) | KR100302431B1 (fi) |
AT (1) | ATE156127T1 (fi) |
AU (1) | AU677047B2 (fi) |
CA (1) | CA2155952C (fi) |
CZ (4) | CZ285447B6 (fi) |
DE (1) | DE69404632T2 (fi) |
DK (1) | DK0687263T3 (fi) |
ES (1) | ES2108435T3 (fi) |
FI (3) | FI109999B (fi) |
GR (1) | GR3024784T3 (fi) |
HU (1) | HU222177B1 (fi) |
NO (3) | NO308529B1 (fi) |
NZ (1) | NZ262830A (fi) |
RU (1) | RU2138497C1 (fi) |
SK (4) | SK281984B6 (fi) |
WO (1) | WO1994020492A1 (fi) |
Families Citing this family (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
DE4415331A1 (de) * | 1994-05-02 | 1995-11-09 | Sobrevin | Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand |
US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
US20030105154A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-06-05 | Bisgaier Charles Larry | Statin-carboxyalkylether combinations |
ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
IN191236B (fi) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
CA2388226A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | William Tully | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
ES2258030T3 (es) * | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
US7521216B2 (en) * | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
US7300775B2 (en) | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US6777552B2 (en) * | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
KR100877165B1 (ko) | 2000-11-16 | 2009-01-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 수산화 칼슘을 이용한[R(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해 |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
CA2622697A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
EP1724256A3 (en) * | 2001-01-09 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
BR0210666A (pt) * | 2001-06-29 | 2004-10-05 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas do sal de cálcio do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) (atorvastatina) |
PL367774A1 (en) * | 2001-07-06 | 2005-03-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis and intermediates |
US7199261B2 (en) * | 2001-07-06 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
JP2005500351A (ja) | 2001-07-30 | 2005-01-06 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 結晶形態viおよびviiのアトルバスタチンカルシウム |
AU2001284385A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-10 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
CA2412012C (en) * | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
MXPA04007995A (es) * | 2002-02-19 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina. |
DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
AU2003226051A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
US7932064B2 (en) * | 2002-06-13 | 2011-04-26 | Verenium Corporation | Processes for making (R)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
US20060211761A1 (en) * | 2002-07-08 | 2006-09-21 | Yatendra Kumar | Hmg-coa-reductase inhibitors |
US7078430B2 (en) * | 2002-07-08 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | HMG CoA-reductase inhibitors |
ATE368661T1 (de) * | 2002-08-06 | 2007-08-15 | Warner Lambert Co | Verfahren zur herstellung von 5-(4-fluorphenyl)-1- 2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo etrahydropyran-2- yl)ethylö-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3- carbonsäurephenylamid |
CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
CA2508840A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
WO2004089894A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
AU2004247627A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
EP2522656A3 (en) | 2003-07-25 | 2013-03-20 | Redx Pharma Limited | Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Atorvastatin |
CA2535359A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2005026116A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of `r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
US8227434B1 (en) | 2003-11-04 | 2012-07-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Materials and methods for treating oncological disorders |
US7829552B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-11-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing thyromimetics |
JP2007513144A (ja) * | 2003-12-05 | 2007-05-24 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | HMG−CoAレダクターゼ阻害剤としてのN−アルキルピロール |
US20050152323A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Vincent Bonnassieux | Plug-in Wi-Fi access point device and system |
CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
CA2666359A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
CA2562844A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin calcium |
JP2007536373A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
CA2701710C (en) * | 2004-07-20 | 2013-08-27 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
US7645888B2 (en) * | 2004-08-27 | 2010-01-12 | Biocon Limited | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium |
JP2008517992A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | アモルファスのアトルバスタチンを形成する方法 |
EP1814541A4 (en) * | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
CA2590860C (en) | 2004-12-09 | 2011-05-03 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
CA2498978A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-28 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates |
CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
DK1855674T3 (da) | 2005-03-02 | 2014-10-20 | Merck Sharp & Dohme | Sammensætning til hæmning af cathepsin k |
GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
RO200700700A8 (ro) * | 2005-04-08 | 2015-07-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului |
WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
TWI387592B (zh) * | 2005-08-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法 |
JP2009507821A (ja) * | 2005-09-09 | 2009-02-26 | ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド | アトルバスタチン中間体の調製 |
WO2007029217A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
JP2008530146A (ja) * | 2005-12-13 | 2008-08-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチン・ヘミカルシウムの結晶形及びその調製方法 |
EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
KR20070116963A (ko) * | 2006-03-01 | 2007-12-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미 칼슘 결정형의 제조 방법 |
MX2008013427A (es) | 2006-04-19 | 2008-11-04 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r. |
US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
RS51780B (en) | 2007-01-10 | 2011-12-31 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. | INDASOLS SUBSTITUTED BY AMIDE AS INHIBITORS OF POLY (ADP-Ribose) POLYMERASES (PARP) |
US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
AU2008221263B2 (en) | 2007-03-01 | 2012-02-23 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
CA2679503A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
WO2008144062A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use |
WO2009002495A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
BRPI0821090B8 (pt) * | 2007-12-21 | 2021-05-25 | Ligand Pharm Inc | moduladores seletivos de receptores de androgênio (sarms) e uso do mesmo |
EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
CN101429195B (zh) * | 2008-11-03 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法 |
SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
US8470805B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
RU2745848C2 (ru) | 2010-08-17 | 2021-04-01 | Сирна Терапьютикс, Инк. | ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Sildenafil-同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JP2014514321A (ja) | 2011-04-21 | 2014-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | インスリン様増殖因子1受容体阻害剤 |
BRPI1101952B1 (pt) * | 2011-04-25 | 2022-02-01 | Universidade Estadual De Campinas - Unicamp | Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida |
CN103702982A (zh) | 2011-07-01 | 2014-04-02 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 阿托伐他汀半钙的超细晶体 |
EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
DE102011119719A1 (de) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | GEA CFS Bühl GmbH | Verfahren zum Aufschneiden eines Lebensmittelriegels unter Verwendung eines Schwingungssensors |
EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Erk阻害剤である新規化合物 |
RU2660349C2 (ru) | 2012-11-28 | 2018-07-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли |
MX2015008196A (es) | 2012-12-20 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana. |
EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
CA2923272A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
EP3094323A4 (en) | 2014-01-17 | 2017-10-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
CN105085497B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-12-26 | 上海应用技术学院 | 多取代吡咯类他汀含氟衍生物及其用途 |
MX2018005540A (es) | 2015-11-06 | 2018-11-09 | Gemphire Therapeutics Inc | Tratamiento de dislipemia mixta. |
WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
MX2022007535A (es) | 2019-12-17 | 2022-09-23 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de prmt5. |
CN111362856B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-08-18 | 福建海西新药创制股份有限公司 | 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法 |
CN116102482A (zh) * | 2022-08-17 | 2023-05-12 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
DE3702283A1 (de) * | 1987-01-27 | 1988-08-04 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten |
JPH0774194B2 (ja) * | 1987-06-11 | 1995-08-09 | 財団法人微生物化学研究会 | 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 |
US5124482A (en) * | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5097045A (en) * | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
-
1993
- 1993-03-03 US US08/025,701 patent/US5298627A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-12 US US08/135,385 patent/US5342952A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-24 SK SK1341-99A patent/SK281984B6/sk unknown
- 1994-02-24 CZ CZ98479A patent/CZ285447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 NZ NZ262830A patent/NZ262830A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 JP JP52009994A patent/JP3510253B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 ES ES94910200T patent/ES2108435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 AT AT94910200T patent/ATE156127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 WO PCT/US1994/002180 patent/WO1994020492A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-24 AU AU62742/94A patent/AU677047B2/en not_active Ceased
- 1994-02-24 SK SK1090-95A patent/SK281109B6/sk unknown
- 1994-02-24 CZ CZ952206A patent/CZ284365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 RU RU95119850A patent/RU2138497C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 DK DK94910200.8T patent/DK0687263T3/da active
- 1994-02-24 DE DE69404632T patent/DE69404632T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 HU HU9502575A patent/HU222177B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 EP EP94910200A patent/EP0687263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 SK SK1340-99A patent/SK281983B6/sk unknown
- 1994-02-24 CZ CZ98477A patent/CZ285554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 SK SK1339-99A patent/SK281110B6/sk unknown
- 1994-02-24 CA CA002155952A patent/CA2155952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 CZ CZ98478A patent/CZ285555B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 KR KR1019950703717A patent/KR100302431B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-16 US US08/243,673 patent/US5397792A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 US US08/323,291 patent/US5446054A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-18 US US08/374,356 patent/US5470981A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,795 patent/US5510488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,799 patent/US5489690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,796 patent/US5489691A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 FI FI954073A patent/FI109999B/fi active
- 1995-09-01 NO NO953438A patent/NO308529B1/no unknown
-
1997
- 1997-09-17 GR GR970402408T patent/GR3024784T3/el unknown
-
1999
- 1999-09-27 NO NO994708A patent/NO308898B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-24 NO NO20000910A patent/NO313799B1/no unknown
-
2002
- 2002-08-02 FI FI20021438A patent/FI20021438A/fi not_active Application Discontinuation
- 2002-08-02 FI FI20021437A patent/FI20021437A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109999B (fi) | Kolesterolisynteesin trans-6-(2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli)pyran-2-oni-inhibiittoreiden uusi valmistusmenetelmä | |
US5280126A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
US5097045A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
US20040072893A1 (en) | Process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds | |
CZ124597A3 (en) | Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process | |
TW200817414A (en) | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process | |
JP2001163884A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 | |
WO2008075165A1 (en) | Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
IE45544B1 (en) | Aptically active n-substituted pyrrolidines | |
IE47793B1 (en) | 1-hydrocarbylpyrrole derivatives | |
JPH0288575A (ja) | 置換融合ピロール | |
NO177566B (no) | Nye 1,3-dioksan-derivater | |
NZ238845A (en) | 4,6-substituted-1,3-dioxane derivatives |