JP2007513144A - ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としてのＮ−アルキルピロール - Google Patents

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としてのＮ−アルキルピロール Download PDF

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Abstract

【課題】 低コレステロール血症の及び低脂血症の化合物として有用なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）：
Figure 2007513144

の化合物の提供。

Description

本発明は、低コレステロール血症及び低脂血症剤として有用な化合物及び薬学組成物に関する。より具体的には、本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（「ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ」）の特定の強力な阻害剤に関する。本発明はさらに、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、ＢＰＨ、糖尿病及び骨粗鬆症を罹患した、ヒトを含む対象を治療するための、こうした化合物及び組成物を使用する方法に関する。
高レベルの血液コレステロール及び血液脂質は、アテローム性動脈硬化症の発症に関係する状態である。メバロン酸へのＨＭＧ−ＣｏＡの変換は、コレステロール生合成経路における初期のそして律速段階である。この工程は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素がこの変換を触媒することを阻害する。そのようであるので、スタチンは集団として強力な脂質低下剤である。それ故、スタチンは多くの脂質障害の管理のための最初の選択である。代表的なスタチンには、アトルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン及びシンバスタチンが含まれる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤は、ヒトにおいて、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿レベルを低下させることにおいて有効であることが知られている。（M. S. Brown and J. L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, No. 9,515-517 (1981) を参照されたい）。ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることは、冠動脈心疾患の保護を与えることが確立されている（Journal of the American Medical Association, 251, No. 3,351-374 (1984) を参照されたい）。さらに、メバロン酸の特定の誘導体（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンタン酸）及び対応する閉環ラクトン形、メバロノラクトンは、コレステロールの生合成を阻害することが知られている（F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper.Biol. Med., 102: 370 (1959) and F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146: 422 (1971) を参照されたい）。米国特許第3,983, 140; 4,049, 495及び4,137, 322 号は、コレステロールの生合成の阻害効果を有している天然の産物（現在はコンパクチンと称されている）の発酵産生を開示している。コンパクチンは、メバロノラクトン部分を含む複雑な構造を有していることが示されている（Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165 ）。Oka らによる米国特許第4,255,444 号は、抗高脂血症活性を有しているメバロノラクトンのいくつかの合成誘導体を開示している。Mitsue らによる米国特許第4,198,425 及び4,262,013 号は、高脂血症の処置において有用である、メバロノラクトンのアラルキル誘導体を開示している。
アトルバスタチン及びその薬学的に許容できる塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の選択的、競合的阻害剤である。そのようであるので、アトルバスタチンカルシウムは強力な脂質低下化合物であり、そしてそれ故、抗高脂血症剤及び／又は抗高コレステロール血症剤として、ならびに骨粗鬆症及びアルツハイマー病の処置において有用である。アトルバスタチンを開示している多数の特許が公布されている。これらには：米国特許第4,681,893; 5,273,995 及び5,969,156 号、これらは本明細書において援用される、が含まれる。
全てのスタチンは、程度の差はあれ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によるＨＭＧ−ＣｏＡのコレステロール前駆体メバロン酸への変換を妨害する。これらの薬剤は多くの特色を共有しているが、臨床有用性における相違及び冠動脈心疾患の脂質危険因子を修飾することにおける有効性に寄与することができる、薬理学的特性における相違も示している。（Clin. Cardiol. Bol. 26 (Suppl. III), III-32-III-38 (2003) ）。スタチン療法における、いくつかの望まれる薬理学的特色には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の強力な可逆的阻害、ＬＤＬ−Ｃ及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非−ＨＤＬ−Ｃ）の大きな減少を生み出す能力、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させる能力、組織選択性、最適な薬物動態、１日１回投与の利用可能性、そして薬剤−薬剤相互作用の低い可能性が含まれる。また、循環超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）を低下させる能力ならびにトリグリセリドレベルを低下させる能力も望まれる。
現在のところ、最も強力なスタチンは、精製ヒトＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素触媒ドメイン調製物を使用するインビトロＩＣ５０値で、約５．４から約８．０ｎＭを示している。Am J. Cardiol 2001; 87 (suppl) : 28B-32B; Atheroscer Suppl. 2002 ; 2: 33-37 。一般に、最も強力なＬＤＬ−Ｃ低下スタチンはまた、最も強力な非ＨＤＬ−Ｃ低下スタチンでもある。それ故、最大の阻害活性が望まれる。ＨＤＬ−Ｃに関しては、既知のスタチンは一般にＨＤＬ−Ｃの中程度の増加のみしか生み出さない。従って、ＨＤＬ−Ｃのより大きな増加を達成する能力が、同様に有利であろう。
組織選択性に関しては、相対的親油性あるいは親水性におけるスタチン間の相違が、薬剤動態及び組織親和性に影響することができる。相対的に親水性の薬剤は、低い受動的拡散及び選択的有機イオン輸送を通した増加した相対的肝細胞取り込みの結果として、非肝細胞への減少した到達を示すことができる。加えて、薬剤の相対的水溶解性は、広範なチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素代謝に対する必要性を減少させることができる。既知のスタチンを含む多くの薬剤は、ＣＹＰ３Ａ４酵素系により代謝される。Arch Intern Med 2000; 160: 2273-2280; J Am Phann Assoc 2000; 40: 637-644 。それ故、スタチン療法では、相対的に親水性が望ましい。
スタチンの二つの重要な薬物動態学的変数は、生物学的利用能そして除去半減期である。全身的副作用のいかなる潜在的危険性も最小にするため、限定された全身的利用能のスタチンを有し、一方、同時に任意の多面的効果が観察可能でありそしてスタチン処置を最大にするために十分な全身的利用能を有していることが有利であろう。これらの多面的効果には、内皮機能を改良する及び回復させること、アテローム斑の安定性を増進させること、Ｃ−反応性タンパク質のごとき炎症の特定のマーカーの血漿レベルにおける減少、酸化的ストレスを減少させること、そして血管炎症を減少させることが含まれる。Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1712-1719; Heart Dis 5 (1): 2-7,2003 。さらに、ＬＤＬ−Ｃを低下させることの有効性を最大にするため、十分に長い除去半減期のスタチンを有することが有利であろう。
最後に、スタチンが他の薬剤と組み合わせて投与された場合、薬剤−薬剤相互作用のどのような潜在的危険性も最小化するため、ＣＹＰ３Ａ４系により代謝されないか又は最小限に代謝されるスタチンを有していることが有利であろう。
従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにおける高い効力、ＬＤＬ−Ｃ及び非高密度リポタンパク質コレステロールの大きな減少を生み出す能力、ＨＤＬコレステロールを増加させる能力、肝細胞における効果又は取り込みの選択性、最適な全身生物学的利用能、延長された除去半減期、そしてＣＹＰ３Ａ４系を経た代謝の非存在又は最小限の代謝、を含む望ましい特性の組み合わせを有するスタチンを提供することが最も有益であろう。
発明の要旨
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、新規な一連のＮ−アルキルピロールを提供する。本発明の化合物は、コレステロール生合成の強力な阻害剤である。従って、本化合物は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及びアテローム性動脈硬化症を処置するための療法剤としての有用性が見いだせる。より具体的には、本発明は、式Ｉ、
Figure 2007513144
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は、ベンジル；ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、一つまたはそれより多くのヘテロ原子で置換されていてもよく；フェニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されたフェニル；ピリジニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルで置換されたピリジニル；であり；
Ｒ４は、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであって、置換されていてもよく；アラルケニル；カルバモイル又は置換カルバモイル；カルボキシル又は置換カルボキシル；であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｉ、フェニル、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７又はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、ハロ、１〜７炭素原子のアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８又はヘテロアリールで置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、前記アルキル、シクロアルキル又はシクロアルケニルは一つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、未置換でも、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；ＣＯＯＲ’；Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８；であるか；
又は、Ｎ、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって４〜７員環を形成し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有していてもよく、前記ヘテロ原子は置換されていてもよく、前記環は、低級アルキル、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；
Ｒ８は、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、置換されていてもよいもの；であり；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；
ｎは０〜２であり；そして、----- は結合であるか又は不存在である。
さらに提供されるのは、式２１、
Figure 2007513144
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体、ラセミ混合物又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は、ベンジル；ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、一つまたはそれより多くのヘテロ原子で置換されていてもよく；フェニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されたフェニル；ピリジニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルで置換されたピリジニル；であり；
Ｒ４は、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであって、置換されていてもよく；アラルケニル；カルバモイル又は置換カルバモイル；カルボキシル又は置換カルボキシル；であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｉ、フェニル、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−又はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、ハロ、１〜７炭素原子のアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８又はヘテロアリールで置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、前記アルキル、シクロアルキル又はシクロアルケニルは一つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、未置換でも、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；ＣＯＯＲ’；Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８；であるか；
又は、Ｎ、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって４〜７員環を形成し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有していてもよく、前記ヘテロ原子は置換されていてもよく、前記環は、低級アルキル、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；
Ｒ８は、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、置換されていてもよいもの；であり；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；
ｎは０〜２であり；そして、----- は結合であるか又は不存在である。
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ、
Figure 2007513144
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は、ベンジル；ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、一つまたはそれより多くのヘテロ原子で置換されていてもよく；フェニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されたフェニル；ピリジニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルで置換されたピリジニル；であり；
Ｒ４は、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであって、置換されていてもよく；アラルケニル；カルバモイル又は置換カルバモイル；カルボキシル又は置換カルボキシル；であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｉ、フェニル、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７又はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、ハロ、１〜７炭素原子のアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８又はヘテロアリールで置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、前記アルキル、シクロアルキル又はシクロアルケニルは一つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、未置換でも、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；ＣＯＯＲ’；Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８；であるか；
又は、Ｎ、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって４〜７員環を形成し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有していてもよく、前記ヘテロ原子は置換されていてもよく、前記環は、低級アルキル、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；
Ｒ８は、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、置換されていてもよいもの；であり；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；
ｎは０〜２であり；そして、----- は結合であるか又は不存在である。
さらに提供されるのは、（３Ｒ，５Ｒ）−異性体を含んでなる、上記化合物の立体異性体である。さらに提供されるのは、（３Ｒ，５Ｓ）−異性体を含んでなる、上記化合物の立体異性体である。さらに提供されるのは、（３Ｓ，５Ｓ）−異性体を含んでなる、上記化合物の立体異性体である。さらに提供されるのは、（３Ｓ，５Ｒ）−異性体を含んでなる、上記化合物の立体異性体である。
さらに提供されるのは、式中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。さらに提供されるのは、式中、Ｒ１がエチル又はプロピルである化合物である。さらに提供されるのは、式中、Ｒ１がイソプロピルである化合物である。
さらに提供されるのは、式中、Ｒ５が、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７又はＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−、であり；Ｒ４が、フェニル、パラ−フルオロフェニル、イソプロピル、シクロプロピル、メチル、エチル、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；そしてＲ３がフェニル又はパラ−フルオロフェニルである化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
さらに提供されるのは、式中、Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、Ｈ；メチル；フェニル又はハロ、１〜７炭素原子のアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８又はヘテロアリールで置換されたフェニル；又は、ベンジル、又は、ハロ、１〜７炭素原子のアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８又はヘテロアリールで置換されたベンジルである化合物である。さらに提供されるのは、式中、Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、Ｈ、フェニル又は置換フェニル、ベンジル又は置換ベンジル、フェニル−エチル、ピリジニル又は置換ピリジニル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物である。
さらに提供されるのは、式中、Ｒ１がイソプロピル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はシクロプロピルである化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。さらに提供されるのは、式中、Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ３がパラ−フルオロフェニルである化合物である。
さらに提供されるのは、本発明の化合物のナトリウム塩又はカルシウム塩である。さらに提供されるのは、本発明の化合物のメチルエステル又はエチルエステルである。
さらに提供されるのは、式中、Ｒ４及びＲ３が、各々独立して、フェニル又は置換フェニルであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。さらに提供されるのは、式中、Ｒ５がＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７又はＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−である化合物である。
さらに提供されるのは、式中、Ｒ４がフェニルで置換されたカルバモイルであり、該フェニルがＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよい、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
さらに提供されるのは、式中、Ｒ１がＣ２〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、フェニル又はパラ−フルオロフェニルであり；そしてＲ５がＨ、Ｉ、フェニル、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７又はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
本発明は、中でも、以下の化合物を提供する：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−ｐ−トリルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−ｍ−トリルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサ−１−エニル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（２−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルボキシ−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−エチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−エチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
及び、その薬学的に許容できる塩、エステル及びアミド。
本発明は、本発明の化合物を含んでなる、ラセミ体混合物を提供する。
さらに提供されるのは、式２１、
Figure 2007513144
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体、ラセミ混合物又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は、ベンジル；ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、一つまたはそれより多くのヘテロ原子で置換されていてもよく；フェニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されたフェニル；ピリジニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルで置換されたピリジニル；であり；
Ｒ４は、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであって、置換されていてもよく；アラルケニル；カルバモイル又は置換カルバモイル；カルボキシル又は置換カルボキシル；であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｉ、フェニル、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−又はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、ハロ、１〜７炭素原子のアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８又はヘテロアリールで置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、前記アルキル、シクロアルキル又はシクロアルケニルは一つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、未置換でも、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；ＣＯＯＲ’；Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８；であるか；
又は、Ｎ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって４〜７員環を形成し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有していてもよく、前記ヘテロ原子は置換されていてもよく、前記環は、低級アルキル、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；
Ｒ８は、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、置換されていてもよいもの；であり；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；
ｎは０〜２であり；そして、----- は結合であるか又は不存在である。
さらに提供されるのは、
（３Ｒ，５Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸；
６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸；
７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−エチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及び、それらの薬学的に許容できる塩、エステル及びアミド
から成る群より選択される化合物である。
さらに提供されるのは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としてより優れた有効性ならびに高い選択性プロフィール（肝臓細胞ｖｓ．Ｌ６筋肉細胞におけるコレステロール阻害）を有する化合物である。さらに提供されるのは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が適用される疾患を治療する医薬品の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物又は組成物の使用である。
さらに提供されるのは、式Ｉの化合物と別の薬学的に活性な剤の組み合わせである。さらに提供されるのは、他の薬学的に活性な剤がＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−活性化剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁隔離剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、抗高血圧剤、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である組み合わせである。
さらに提供されるのは、式Ｉの化合物、又は上の組み合わせ、そして薬学的に許容できる坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる、薬学的組成物である。
さらに提供されるのは、アテローム性動脈硬化を治療する医薬品の製造のための、式Ｉの化合物、上の組み合わせ、又は上記の組成物の使用である。
特に記載しない限り、以下の定義を使用する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖及び分枝鎖基の両方を意味する。
本明細書において、用語「アルキル」は、１から１１の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていることが可能である。有用なアルキル基は１から６の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。
本明細書において用語「低級アルキル」とは、アルキルのサブセットを指し、それは１〜６の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含んでいる。所望により、低級アルキルは「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と呼ばれる。
本明細書において、用語「ハロアルキル」とは、少なくとも一つのハロゲン置換基を有する、前に定義した低級アルキル基を指し、例えば、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル又は１，１，１−トリフルオロエチルなどを含む。ハロアルキルはまた、低級アルキル基のすべての水素がフッ素原子で置き換えられている、過フルオロアルキルも含むことが可能である。
用語「アルケニル」とは、２〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどを含む。
用語「アルキニル」とは、少なくとも一つの三重結合を有し、２〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどを含む。
本明細書において、用語「アルキレン」とは、二つの水素原子の除去により、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導された二価の基を指し、例えば、メチレン、１、２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２， ２−ジメチルプロピレンなどが含まれる。本発明のアルキレン基は、所望により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていることが可能である。有用なアルキレン基は１〜６の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）。
本明細書において、用語「ヘテロ原子」とは、特に指示しない限り、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）、ならびにスルホキシル又はスルホニル（ＳＯ又はＳＯ２）を表す。
本明細書において、用語「炭化水素鎖」とは、２〜６の炭素原子の直鎖炭化水素を指す。炭化水素鎖は所望により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。
本明細書において、用語「炭化水素−ヘテロ原子鎖」とは、一つ又はそれより多くの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている炭化水素鎖を指す。炭化水素−ヘテロ原子鎖は所望により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。
本明細書において、用語「ヘテロアルキレン」とは、炭素鎖中又は炭素鎖終端に、酸素、硫黄又は窒素（原子価が水素又は酸素により満たされて）のごとき、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含む、前に定義したアルキレン基を指す。
本明細書において、用語「低級アルコキシ」及び「低級チオアルコキシ」とは、「低級アルキル」で前に定義した、１〜６の炭素原子のＯ−アルキル又はＳ−アルキルを指す。
本明細書において、用語「アリール」とは、置換されていない又は所望により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される１〜４の置換基で置換されている芳香環を指す。例には、限定するわけではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルなどが含まれる。さらに、用語「アリール」は、５〜１２の炭素原子を有し、そして置換されていない又はアルキル、アルケニル及びアルキニルのために前に列挙された置換基で４つまで置換されている環状又は多環式芳香環を意味する。
本明細書において、用語「アラルキル」とは、アルキル基へ結合された、上に定義したアリールを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含んでいる芳香環を意味する。ヘテロアリールは所望により、アリールで列挙された一つ又はそれより多くの基で置換されている。ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルなどが含まれる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多くの（即ち、１〜４）ヘテロ原子を取り込んでいる、芳香族の単、二又は多環式環を意味し、その単、二又は多環式環は、所望により、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシド又はＣ１〜６アルキルで置換されている。例にはさらに、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１−、３−又は５−トリアゾリル、１−、２−又は３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニルが含まれる。適した二環式ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、１−、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、そして１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニルが含まれる。
本明細書において、用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキル基へ結合された、上に定義したヘテロアリールを意味する。
用語「ヘテロ環」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多くの（即ち、１〜４）ヘテロ原子を取り込んでいる、飽和の単又は多環式（即ち、二環式）環を意味する。ヘテロ環は所望により、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシド又はＣ１〜６アルキルで置換されていることが理解される。適した単環式ヘテロ環には、限定するわけではないが、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環を意味する。さらに、用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子を含んでいる炭化水素環を意味する、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピラニル及びアダマンチル。シクロアルキル環は、置換されていなくとも、又はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ−、−ＣＯ−ＮＨＲ−、−ＣＯ２Ｒ−、−ＣＯＲ−、アリール又はヘテロアリール、ここにおいて、アルキル、アリール又はヘテロアリールは本明細書に定義した通りである、から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメチルシクロヘキシル及び３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
用語「シクロアルケニル」は、一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。例には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエンなどが含まれる。
用語「異性体」は、以下に定義するように「立体異性体」及び「幾何異性体」を意味する。
用語「立体異性体」は、一つ又はそれより多くのキラル中心を有する化合物を意味しており、中心はＲ又はＳコンフィギュレーションで存在することができる。立体異性体はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形、ならびにラセミ化合物及びその混合物を含む。
用語「幾何異性体」は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（entgegen ）（Ｅ）及びツーザムメン（zusammen ）（Ｚ）形で存在することができる化合物を意味する。
記号「＝」は二重結合を意味する。
記号「∩」は、４から８員環が形成される、基への結合を意味している。典型的には、この記号は対で現れるであろう。
置換基への結合が、環内の２つの原子を連結している結合に交わって示されている場合、原子がその原子価に違反することなく置換基を受容するであろうならば、こうした置換基は環の任意の原子に結合されることができる。置換基のいくつかの原子が環原子へ結合することができる場合、環へ結合されるのは、記載された置換基の最初の原子である。
置換基からの結合が、置換基がついた環内の２原子を連結している結合に交わって示されている場合、こうした置換基は、利用可能である環内の任意の原子から結合されることができる。
結合が「----- 」のごとき線により示されている場合、生じる化合物が安定でありそして満足のいくような原子価であるならば、結合は不存在である、又は存在することができることを示すつもりである。もし不斉炭素がこうした結合により作り出されるとすれば、特定の立体化学が意味されるべきではない。
本明細書において、以下の用語は規定の意味を有している：ＲＴは室温を意味する。ＭＰは融点を意味する。ＭＳは質量分析法を意味する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。［Ｓ］ａｔ．は飽和を意味する。［Ｃ］ｏｎｃ．は濃縮を意味する。ＴＢＩＡはｔｅｒｔ−ブチルイソプロピリデンアミンを意味する。ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、それは塩化メチレンと互換的に使用される。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味する。「ｈ」は時間を意味する。「ｖ／ｖ」は容量比又は「容量当たりの容量」を意味する。Ｒｆは保持因子を意味する。Ｔｆ２Ｏは「無水トリフリック酸」又はＣ（Ｆ）３Ｓ（Ｏ）２ＯＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｆ）３又は（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏを意味する。Ａｃ２Ｏは無水酢酸を意味する。「［Ｔ］ｒｉｆｌｕｏｒｏｔｏｌ」はトリフルオロトルエンを意味する。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味する。「Ｂｕ」はブチルを意味する。「Ｍｅ」はメチルを意味する。「Ｅｔ」はエチルを意味する。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。「ＴＢＤＭＳ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。
用語「患者」は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。
「治療的有効量」とは、患者に投与された場合、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又はアテローム性動脈硬化症の症状を寛解する、本発明の化合物の量である。
本明細書において、用語「薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又はプロドラッグ」とは、適切な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを起こすことなく患者の組織との接触に使用するために適しており、合理的に利点／危険比が釣り合っており、そしてそれらの意図された使用に有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形を指す。用語「薬学的に許容できる塩」とは、相対的に無毒の、本発明の化合物の無機及び有機酸又は塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、その場所で、あるいは、遊離形の精製化合物と適した有機又は無機酸又は塩基を別々に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより調製することが可能である。代表的塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが含まれる。薬学的に許容できる塩はまた、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのごときアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、ならびに、限定するわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含むことができる。（例えば、本明細書において援用される、Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 、を参照されたい）。遊離塩基は、塩形を塩基と接触させることにより再生させることができる。遊離塩基は、溶解性のごとき物理的性質に関して塩形とは異なっているが、本発明の目的のためには、塩は各々の遊離塩基と均等である。
本発明の化合物の薬学的に許容できる無毒のエステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルが含まれ、ここにおいて、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。許容できるエステルにはまた、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびに、限定するわけではないが、ベンジルのごときアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用法に従って調製することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容できる無毒のアミドの例には、アミン、一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン及び二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれ、ここにおいて、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。二級アミンの場合、アミンはまた、一つの窒素原子を含んでいる５−又は６−員のヘテロ環の形であることができる。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル一級アミン及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用法に従って調製することができる。
「プロドラッグ」は、インビボで、式Ｉに従った活性親薬剤を放出する、任意に共有結合で結合された坦体を含むつもりである。さらに、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変換されて前式の親化合物を得る化合物を指している。詳細な議論が、A. C. S. Symposium Series のT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 、両方が本明細書において援用される、に提供されている。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中に存在するアルコール及びアミンの酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体が含まれる。
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することができる。すべての互変異性体は式Ｉ内に含まれており、そして本発明により提供される。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形ならびに水和形を含む溶媒和形で存在することが可能である。一般に、水和形を含む溶媒和形は非溶媒和形と均等であり、そして本発明の範囲内に包含されるべきことが意図される。
本発明の特定の化合物は、一つ又はそれより多くのキラル中心を所有しており、そして各中心はＲ又はＳコンフィギュレーションで存在することができる。本発明はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形ならびにその適切な混合物を含んでいる。立体異性体は、望むなら、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離により、そしてキラル合成によるような、当該技術分野では周知の方法により得ることができる。加えて、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）及びツーザムメン（Ｚ）異性体ならびにその適切な混合物を含む。
本発明の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化及び高トリグリセリド血症の治療、制御あるいは予防のために患者へ投与するのに適している。用語「治療」、「治療する」、「制御する」、「予防する」などは、こうした用語が応用された疾患又は状態、又はこうした疾患又は状態の一つ又はそれより多くの症状の進行を逆行させる、緩和する又は抑制することを指す。本明細書において、これらの用語はまた、患者の状態に依存し、前記疾患又は状態による苦痛に先立って、疾患又は状態又はこれらに関連する症状の重度を軽減することを含んで、疾患又は状態の、又は疾患又は状態に関連する症状の発症を予防することも包含する。こうした苦痛に先立った予防又は軽減は、疾患又は状態で苦しんでいる時の投与ではない、対象への本発明の化合物の投与を指している。「予防する」とはまた、疾患又は状態又はこれらに関連する症状の再発を予防することも包含する。従って、本発明の化合物は、単独で、又は賦形剤、希釈剤及び坦体（これらのすべては当該技術分野ではよく知られている）のごとき他の成分を含む組成物の一部として、患者へ投与することが可能である。組成物は、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、脳槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局所（散剤、軟膏又は滴剤）で、又は頬側又は鼻内スプレーとして、ヒト及び動物へ投与することが可能である。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容できる滅菌水性又は非水性溶液剤、分散液剤、懸濁液剤又は乳液剤、そして滅菌注射可能溶液剤又は分散液にもどすための滅菌散剤を含むことができる。適した水性及び非水性坦体、希釈剤、溶剤又は媒質には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のごとき）そしてオレイン酸エチルのごとき注射可能有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンのごときコーティングの使用により、分散液の場合における必要とされる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により維持することが可能である。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のごとき補助剤も含むことができる。微生物の活動の防止は、多様な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、により確実にすることが可能である。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることも望ましいであろう。吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン、の使用により、注射可能医薬形の延長された吸収をもたらすことが可能である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。こうした固体剤形においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのごとき少なくとも一つの不活性な慣例の賦形剤、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例としては、カルボキシメチルセルロース、アリグナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；（ｃ）保水剤、例としては、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例としては、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例としては、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例としては、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸収剤、例としては、カオリン及びベントナイト；そして（ｉ）潤滑剤、例としては、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物、と混合する。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形はまた緩衝化剤も含むことができる。
類似の型の固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟及び硬充填カプセルにおける充填剤としても用いることができる。
こうした錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤のごとき固体剤形は、殻をコーティングすることで調製することが可能である（例えば、腸溶コーティング及び当該技術分野でよく知られているその他のごとき）。それらは乳白剤を含むことができ、そしてまた、活性化合物又は化合物類を腸管の特定の部位において、遅延された様式で放出する組成物であることも可能である。使用することが可能な包埋組成物の例は、多量体化物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切であれば、一つ又はそれより多くの前記賦形剤による、マイクロ被包性形であることも可能である。
経口投与のための液体剤形には、医薬として許容できる乳液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水又は他の溶剤のごとき当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
こうした不活性希釈剤の他に、本組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤のごとき補助剤を含むことが可能である。
懸濁液剤は、活性化合物に加え、懸濁剤、例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は座剤ワックス（これらは通常温度では固体であるが体温では液体であり、そしてそれ故、直腸又は膣腔中で融解し、そして活性成分を放出する）のごとき適した非刺激性賦形剤又は坦体を混合することにより調製することが可能である座剤である。
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、スプレー剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、生理学的に許容できる坦体、及び必要とされるような任意の保存剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼処方、眼軟膏、散剤及び液剤もまた、本発明の範囲内であることが企図される。
本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約２，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することが可能である。約７０キログラムの体重を有している通常のヒト成人に対しては、１日当たり、体重キログラム当たりで約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が好ましい。しかしながら、具体的用量は変化することが可能である。例えば、用量は、患者の要求、処置されている状態の重度、そして使用されている化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存することが可能である。特定の患者に対する至適用量の決定は、当業者にはよく知られている。
本発明の組み合わせ側面
本発明の化合物は、単独で又は以下の疾患／状態の治療において、本明細書に記載した他の薬学的剤と組み合わせて使用することができる：異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病及び糖尿病の血管合併症、肥満、不安定狭心症、アルツハイマー病、ＢＰＨ、骨粗鬆症、脳血管疾患、冠動脈疾患、心室機能障害、不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、血管内凝血症、自己免疫障害、肺疾患、性機能障害、認知機能障害、癌、臓器移植拒絶、乾癬、子宮内膜症及び黄斑変性。
本発明の化合物はまた、本明細書に記載した疾患／状態の治療のため、他の薬学的剤（例えば、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤）と組み合わせて使用することができる。本発明の組み合わせ側面は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、そして少なくとも一つの他の化合物を含んでなる薬学組成物を含む。例えば、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲ−活性化剤、ＣＥＴＰ阻害剤又は胆汁隔離剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせ療法治療においては、本発明の化合物及び他の薬剤療法の両方を慣用法により哺乳動物へ投与する。以下の議論は、本発明の多様な組み合わせ側面をより具体的に説明している。
任意のコレステロール吸収阻害剤を、本発明の組み合わせ側面において使用することが可能である。用語「コレステロール吸収阻害」とは、腸の管腔内に含有されているコレステロールが腸細胞内へ入ること及び／又は腸細胞内から血流内へ通過することを防止する化合物の能力を指す。こうしたコレステロール吸収阻害活性は、標準アッセイ（例えば、J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395 ）に従って当業者により容易に決定される。コレステロール吸収阻害剤は当業者には周知であり、例えば、PCT WO 94/00480 に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の例はＺＥＴＩＡ（商標）である。
任意のコレステロールエステルトランスファータンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を、本発明の組み合わせ側面において使用することができる。用語「ＣＥＴＰ阻害剤」とは、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及びカイロミクロンを含む、リポタンパク質粒子間のコレステリルエステル及びトリグリセリドの移行を阻害する化合物を指す。ＣＥＴＰ活性の最終的結果は、ＨＤＬコレステロールを低下させること及びＬＤＬコレステロールの増加であり、こうした最終的効果はそれ故、プロ−アテローム生成的である。従って、リポタンパク質プロフィールに対するＣＥＴＰ阻害剤の効果は、抗アテローム生成的であると信じられている。こうした阻害は、特定の哺乳動物の血漿における血漿脂質レベル、例えば、ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、ＶＬＤＬコレステロールレベル又はトリグリセリドを変化させるのに必要とされる剤の量を決定することにより、当業者によって容易に決定される（例えば、Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990; 米国特許第6,140,343 号）。種々のこれらの化合物が以下に記載されそして参照されている、しかしながら、他のＣＥＴＰ阻害剤も当業者には知られるであろう。例えば、米国特許第6,197,786、6,723,752 及び6,723,753 号（これら各々の開示は本明細書において援用される）は、コレステロールエステルトランスファータンパク質阻害剤、こうした阻害剤を含有する薬学組成物、そして、高密度リポタンパク質−コレステロールを含む特定の血漿脂質レベルを上昇させるための、そしてＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドのような特定の他の血漿脂質レベルを低下させるための、そして従って、ヒトを含むいくつかの哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化及び心臓血管疾患のような、低レベルのＨＤＬコレステロール及び／又は高レベルのＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドにより悪化される疾患を治療するための、こうした阻害剤の使用を開示している。有用なＣＥＴＰ阻害剤の例には以下の化合物が含まれる：Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ（商標）としても知られている［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、及び３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール。この発明のＣＥＴＰ阻害剤の多くは、溶解度が悪く、そして溶解度を増加させる剤形がこうした化合物の投与を容易にする。一つのこうした剤形は、（１）コレステリルエステルトランスファータンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤及び酸性の濃縮−促進ポリマーを含んでなる固体無定型分散剤；そして（２）酸感受性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、を含んでなる剤形である。この剤形はより十分に「Dosage Forms Comprising a CEPT Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor 」と題されたUSSN 10/739,567 に記載されており、その明細書は本明細書において援用される。
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（「ＰＰＡＲ」）を活性化する又はさもなくば相互作用するいずれの化合物も、本発明の組み合わせ側面において使用することができる。３つの哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターが単離されており、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマ及びＰＰＡＲ−ベータ（ＮＵＣ１又はＰＰＡＲ−デルタとしても知られている）と称される。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答要素と称される、ＤＮＡ配列要素に結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する。これらの要素は、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする、多数の遺伝子のエンハンサー中に同定されており、ＰＰＡＲは脂肪生成シグナル伝達カスケード及び脂質恒常性に中心的な役割を果たしていることを示唆している。ＰＰＡＲ−ガンマレセプターは、インスリン感受性及び血液グルコースレベルの調節と関係している。ＰＰＡＲ−α活性化剤は、血漿トリグリセリド及びＬＤＬコレステロールを低下させることに関係する。ＰＰＡＲ−β活性化剤は、ＨＤＬ−Ｃレベルを増加しそしてＬＤＬ−Ｃレベルを減少させることの両方が報告されている。従って、ＰＰＡＲ−β単独の、又はＰＰＡＲ−α及び／又はＰＰＡＲ−ガンマの同時活性化と組み合わされた活性化が、ＨＤＬが増加しそしてＬＤＬが低下している異脂肪血症の治療の処方においては望ましいであろう。ＰＰＡＲ活性化は、標準アッセイ（例えば、US 2003/0225158 及びUS 2004/0157885 ）により、当業者によって容易に決定される。種々のこれらの化合物が以下に記載されそして参照されている、しかしながら、他のＰＰＡＲ活性化剤化合物も当業者に知られるであろう。以下の特許及び公開された特許出願（それらの各々の開示は本明細書において援用される）は、サンプリングを提供している。US 2003/0225158 は、ＰＰＡＲ活性を改変する化合物、及び異脂肪血症、高コレステロール血症、肥満症、高血糖症、アテローム性動脈硬化症及び高トリグリセリド血症を治療する及び予防するための療法剤としてそれらを使用する方法を開示している。米国特許第6,710,063 号は、ＰＰＡＲデルタの選択的活性化剤を開示している。US 2003/0171377 は、ＰＰＡＲアンタゴニスト、特に特定のＰＰＡＲαアンタゴニスト、こうしたアンタゴニストを含有する薬学組成物、そしてアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症、骨粗鬆症及びシンドロームＸ又はメタボリックシンドロームを治療するためのこうしたアンタゴニストの使用に関している。有用なＰＰＡＲ活性化剤化合物の例には以下の化合物が含まれる：
［５−メトキシ−２−メチル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；
［４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ］−酢酸；
｛５−メトキシ−２メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ベンジルスルファニル｝−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝酢酸；
３−｛５−［２−（−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル−エトキシ）−インドール−１−イル］−プロピオン酸；
３−｛４［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン酸；
２−メチル−２−｛３−［（｛２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝プロピオン酸；
１−｛３’−［２−５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）シクロブタンカルボン酸；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；
２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；
メチル ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝アセテート；
２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；
（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペン酸；
２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸；
２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；及びこれらの薬学的に許容できる塩。
任意のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌（ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質及び／又はアポリポプロテインＢ分泌）阻害剤を、本発明の組み合わせ側面において使用することができる。用語「ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤」とは、トリグリセリド、コレステリルエステル及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。こうした阻害は、標準アッセイ（例えば、Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999 ）に従って当業者によって容易に決定される。イムプタプリド（Bayer ）及びWO 96/40640 及びWO 98/23593 に開示されている追加の化合物を含む、種々のこれらの化合物が当業者には知られている。
任意のＡＣＡＴ阻害剤は、本発明の組み合わせ療法側面において働くことが可能である。用語「ＡＣＡＴ阻害剤」とは、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食餌性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。こうした阻害は、Journal of Lipid Research. 24:1127 (1983) にHeider et al. により記載されている方法のような標準アッセイに従って、当業者は容易に決定することができる。種々のこれらの化合物が当業者には知られており、例えば、米国特許第5,510,379 号は特定のカルボキシスルホナートを開示し、一方、WO 96/26948 およびWO 96/10559 は両方ともＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ（Pfizer ）、ＣＳ−５０５（Sankyo ）及びＥｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（Eli Lilly and Pierre Fabre ）のような化合物が含まれる。
リパーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ療法側面において働くことが可能である。リパーゼ阻害剤は、食餌性トリグリセリドの遊離脂肪酸及びモノグリセリドへの代謝的切断を阻害する化合物である。正常生理学的条件下、脂質分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む、二工程プロセスを経て起こる。このことは、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の産生を導き、それは次ぎに切断されてジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化に続いて、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断され、遊離リパーゼ、モノグリセリド及び脂肪酸を生じる。生じた遊離脂肪酸及びモノグリセリドは胆汁酸−リン脂質ミセル内へ取り込まれ、それは続いて小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは最終的にカイロミクロンとして末梢循環へ入る。こうしたリパーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Methods Enzymol. 286: 190-231 ）に従って、当業者によって容易に決定される。
膵臓リパーゼは、１−及び３−炭素位で、トリグリセリドから脂肪酸の代謝的切断を仲介する。摂食された脂肪の、主たる代謝部位は、十二指腸及び近位空腸中であり、上部小腸における脂肪の分解に必要な量より非常に過剰量で分泌される、膵臓リパーゼによる。膵臓リパーゼは食餌性トリグリセリドの吸収に必要とされる主たる酵素であるので、阻害剤は、肥満及び他の関連する状態の治療に有用性を有する。こうした膵臓リパーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Methods Enzymol. 286: 190-231 ）に従って、当業者により容易に決定される。
胃リパーゼは免疫学的に異なったリパーゼであり、食餌性脂肪のおよそ１０〜４０％の消化の責を負っている。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪性食事の存在に応答して、又は交感神経作動薬により分泌される。摂取された脂肪の胃脂質分解は、腸における膵臓リパーゼ活性の引き金を引くために必要とされる脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、また、膵臓不全に付随した種々の生理学的及び病理学的条件における脂肪吸収のためにも重要である。例えば、C. K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92,125 (1987) を参照されたい。こうした胃リパーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Methods Enzymol. 286: 190-231 ）に従って、当業者により容易に決定される。
種々の胃及び／又は膵臓リパーゼ阻害剤が当業者には知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢから成る群より選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンは特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素およびこれに関連する種々の尿素誘導体が、米国特許第4,405,644 号に開示されている。リパーゼ阻害剤、エステラスチンは米国特許第4,189,438 及び4,242,453 号に開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム及びこれに関連する多様なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949) に記載されているように調製することができる。
種々の膵臓リパーゼ阻害剤が本明細書において以下に記載されている。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン及びテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン １，３ 酸ラクトン、そして多様に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体及びそれらの立体異性体が、米国特許第4,598,089 号に開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば、米国特許第5,274,143; 5,420,305; 5,540,917 ；及び5,643,874 号に記載されているように調製される。膵臓リパーゼ阻害剤ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［−（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン及びこれに関連して多様に置換されたスルホナート誘導体は、米国特許第4,452,813 号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート及びそれに関連した多様なカルバメートエステル及び薬学的に許容できる塩は、米国特許第5,512,565; 5,391,571 及び5,602,151 号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、バリラクトン、及び放線菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調製のためのプロセスは、Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987) に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢ、及び放線菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその調製のためのプロセスは、Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980) に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡ及びＢの使用は、１９９６年６月４日に公開された、日本公特許開08-143457 に開示されている。
高コレステロール血症を含む高脂血症のために販売され、アテローム性動脈硬化症を防止する及び治療することを助けることが意図されている他の化合物には、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）のような胆汁酸捕捉剤、そしてＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）のようなフィブリン酸誘導体が含まれる。
本発明の化合物は、抗糖尿病化合物とともに使用することが可能である。糖尿病は、糖尿病（特にタイプＩＩ）、インスリン耐性、損なわれた糖耐性など、又は神経障害、腎障害、網膜症又は白内障のような糖尿病合併症のいずれかを有する患者に、糖尿病を治療するために使用できる他の剤（例えば、インスリン）と組み合わされた、療法的に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより治療することが可能である。これには、本明細書で記載した抗糖尿病剤のクラス（そして特別の剤）が含まれる。
任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である。用語「グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」とは、酵素グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒される、グリコーゲンからグルコース−１−リン酸への生体変換を阻害する化合物を指す。こうしたグリコーゲンホスホリラーゼ阻害は、標準アッセイ（例えば、J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938 ）に従って、当業者により容易に決定される。WO 96/39384 及びWO 96/39385 に記載されたものを含む、種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者には知られいる。
任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である。用語「アルドースレダクターゼ阻害剤」とは、酵素アルドースレダクターゼにより触媒される、グルコースからソルビトールへの生体変換を阻害する化合物を指す。アルドースレダクターゼ阻害は、標準アッセイ（例えば、J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980)．「Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control」 ）に従って、当業者により容易に決定される。種々のアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤を、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である。用語「ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤」とは、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼにより触媒される、ソルビトールからフルクトースへの生体変換を阻害する化合物を指す。こうしたソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、標準アッセイ（例えば、Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331 ）に従って、当業者により容易に決定される。種々のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が既知であり、例えば、米国特許第5,728,704 及び5,866,578 号は、化合物及び酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによる、糖尿病合併症を治療する又は防止するための方法を開示している。
任意のグルコシダーゼ阻害剤を、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシドヒドロラーゼ（例えば、アミラーゼ又はマルターゼ）による、生物が利用可能な単純糖（例えば、グルコース）への、複合体炭水化物の酵素的加水分解を阻害する。特に高レベルの炭水化物の取り込みに続いたグルコシダーゼの迅速な代謝的作用は食餌性高血糖を生じ、脂肪性又は糖尿病性対象において、増強されたインスリン分泌、増加した脂肪合成そして脂肪分解の減少を導く。こうした高血糖に続いて、存在するインスリンの増大されたレベルのため、しばしば低血糖を生じる。加えて、胃中に残存する消化粥が胃液の産生を促進し、それが胃炎又は十二指腸潰瘍の発生を開始するあるいは味方することが知られている。従って、グルコシダーゼ阻害剤は、胃を通る炭水化物の通過を促進し、腸からのグルコースの吸収を阻害することにおける有用性を有することが知られている。さらに、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換、そして続いての食餌性脂肪の脂肪組織蓄積物への取り込みが、従って減少されあるいは遅延され、それらから生じる有害な異常性を減少させる又は予防するという随伴性利点を伴う。こうしたグルコシダーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Biochemistry (1969) 8: 4214 ）に従って、当業者により容易に決定される。
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤には、アミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤は、デンプン又はグリコーゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。こうしたアミラーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Methods Enzymol. (1955) 1: 149 ）に従って、当業者により容易に決定される。こうした酵素的分解の阻害は、グルコース及びマルトースを含む生物が利用可能な糖の量、そしてそれらから生じる随伴的な有害状態を減少させることにおいて有利である。
種々のグルコシダーゼ阻害剤が当業者には知られており、例が以下に提供される。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース、テンダミスタート、トレスタチン、プラジミシン−Ｃ及びサルボスタチンから成る群より選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース及びそれに関連した多様なアミノ糖誘導体は、各々、米国特許第4,062,950 及び4,174,439 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、アジポシンは米国特許第4,254,256 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、そしてそれに関連した多様なＮ−置換プソイドアミノ糖は、米国特許第4,701,559 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、そしてそれに関連した多様な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第4,639,436 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、エミグリタート、エチル ｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−ベンゾエート、それに関連した多様な誘導体、そしてそれらの薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第5,192,772 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連した多様なホモジサッカリド、そしてそれらの薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第4,634,765 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、メチル ６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−アルファ−Ｄ−グルコピラノシド ７水和物、それに関連したデオキシ−ノジリマイシン誘導体、それらの多様な薬学的に許容できる塩、そしてそれらの調製のための合成法が、米国特許第5,157,116 及び5,504,078 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、サルボスタチン及びそれに関連した多様なプソイドサッカリドは、米国特許第5,091,524 号に開示されている。
種々のアミラーゼ阻害剤が当業者には知られている。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタート及びそれに関連した多様な環状ペプチドは、米国特許第4,451,455 号に開示されている。アミラーゼ阻害剤、ＡＩ−３６８８及びそれに関連した多様な環状ポリペプチドは、米国特許第4,623,714 号に開示されている。アミラーゼ阻害剤、トレスタチンＡ、トレスタチンＢ及びトレスタチンＣの混合物から成るトレスタチン及びそれに関連した多様なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第4,273,7655 号に開示されている。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である追加の抗糖尿病化合物には、例えば、以下のものが含まれる：ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素及びグリナイド）、グリタゾン、非グリタゾン、ＰＰＡＲ．ガンマ．アンタゴニスト、ＰＰＡＲ．ベータ．アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Sankyo ）、ＧＬＰ−１／類似体（Ａｃ２９９３、エキセンジン−４としても知られている）、インスリン及びインスリン模倣体（Merck natural products ）。他の例にはＰＣＫ−ベータ阻害剤及びＡＧＥブレーカーが含まれるであろう。
本発明の化合物は、抗肥満剤と組み合わせて使用することが可能である。任意の抗肥満剤がこうした組み合わせで使用することが可能であり、例が本明細書において提供されている。こうした抗肥満活性は、当該技術分野において周知の標準アッセイに従って、当業者により容易に決定される。適した抗肥満剤には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、．ベータ．．サブ．３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、アポリポプロテイン−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経刺激剤、セロトニン作動剤、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト（例えば、リモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ））、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプター類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタート）、ボムベシンアゴニスト、食欲低下剤（例えば、ボムベシンアゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドレセプターアゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、繊毛様神経栄養性因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリンレセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターアンタゴニスト又は逆アゴニスト、ニューロメジンＵレセプターアゴニストなどが含まれる。
任意の甲状腺ホルモン様剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）を、本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能である。こうした甲状腺ホルモン様活性は標準アッセイ（例えば、Atherosclerosis (1996) 126: 53-63 ）に従って、当業者により容易に決定される。種々の甲状腺ホルモン様剤、例えば、米国特許第4,766,121; 4,826,876; 4,910,305; 5,061,798; 5,284,971; 5,401,772; 5,654,468; 及び5,569,674 号に開示されている剤が当業者には知られている。他の抗肥満剤には、米国特許第4,929,629 号に記載されているように調製することが可能であるシブトラミン、及び米国特許第3,752,814 及び3,752,888 号に記載されているように調製することが可能であるブロモクリプチンが含まれる。
骨粗鬆症は、低骨量及び骨組織の劣化により特徴付けられる全身性骨格疾患であり、結果として骨脆弱性及び骨折の罹患率が増加する。米国において、本状態は２５００万人を超える人々に影響し、そして毎年、１３０万を超える骨折を起こしており、年間で５００，０００の脊椎、２５０，０００の股関節及び２４０，０００の手首の骨折が含まれる。股関節骨折は、骨粗鬆症の最も重篤な結果であり、１年以内に５〜２０％の患者が死亡し、５０％を超える生存者が無能力である。高齢は骨粗鬆症の最も大きなリスクであり、それ故、人口の加齢とともに問題が著しく増加することが予測されている。世界中の骨折発生率は、次の６０年で３倍以上に増加することが予測されており、一つの研究は、２０５０年には世界中で４５０万の股関節骨折が生じるであろうことが見積もられている。女性は男性よりも骨粗鬆症の大きなリスクを有している。女性は閉経に続く５年の間に骨損失の鋭い加速を経験する。リスクを増加させる他の因子には、喫煙、アルコール中毒、座位の生活スタイル及び低カルシウム摂取が含まれる。
当業者は、再吸収抑制剤（例えば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン組み合わせ、Ｐｒｅｍａｒｉｎ．ＲＴＭ．、エストロン、エストリオール又は１７．アルファ．−又は１７．ベータ．−エチニルエストラジオール）を本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができることを認識するであろう。例示的プロゲスチンは商業的供給源から入手可能であり、以下のものが含まれる：アルゲストン アセトフェナイド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノレチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、フェニルプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン及びチゲストール。好ましいプロゲスチンはメドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びノルエチノドレルである。例示的骨再吸収阻害ポリホスホネートには、その開示が本明細書において援用される、米国特許第3,683,080 号に開示されている型のポリホスホネートが含まれる。好ましいポリホスホネートはジェミナルジホスホネート（ビス−ホスホネートとも称される）である。チルドロネート二ナトリウムは特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネート及びレシンドロネートは特に好ましいポリホスホネートである。ゼレドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸又は可溶性アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形で投与することができる。ポリホスホネートの加水分解可能エステルも同様に包含される。具体的例には、エタン−１−ヒドロキシ １，１−ジホスホン酸、メタン ジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタン ジクロロ ジホスホン酸、メタン ヒドロキシ ジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニル アミノ メタン ジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ メタン ジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノ メタン ジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸及びそれらの薬学的に許容できるエステル及び塩が含まれる。
特に、本発明の化合物は、哺乳動物エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせることができる。いずれのエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の第二の化合物として使用することができる。用語「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト」とは、エストロゲンレセプターに結合し、骨代謝回転を阻害し、及び／又は骨損失を防止する化合物を指す。特に、エストロゲンアゴニストは本明細書において、哺乳動物組織のエストロゲンレセプター部位へ結合し、そして一つまたはそれより多くの組織でエストロゲンの作用を模倣することが可能な化学化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは本明細書において、哺乳動物組織のエストロゲンレセプター部位へ結合し、そして一つまたはそれより多くの組織でエストロゲンの作用を阻止することが可能な化学化合物として定義される。こうした活性は、エストロゲンレセプター結合アッセイ、標準骨組織形態計測的及びデンシトメーター法、及びEriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry , Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S. J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals , Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H. W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis : Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in linical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296 、を含む標準アッセイに従って、当業者により容易に決定される。種々のこれらの化合物が以下に記載されそして参照されている。
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911 、に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブタ−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはタモキシフェン：（エタンアミン，２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））及び関連化合物であり、それらは、その開示が本明細書において援用される、米国特許第4,536,516 号に開示されている。別の関連化合物は、その開示が本明細書において援用される、米国特許第4,623,660 号に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において援用される、米国特許第4,418,068 号に開示されているラロキシフェン：メタノン，（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−塩酸塩）である。
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において援用される、米国特許第4,996,225 号に開示されているトレミフェン：（エタンアミン，２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）である。別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において援用される、米国特許第3,822,287 号に開示されているセントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。また好ましいのはレボルメロキシフェンである。別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において援用される、米国特許第4,839,155 号に開示されているイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において援用される、米国特許第5,488,058 号に開示されている、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において援用される、米国特許第5,484,795 号に開示されている、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において援用され、Pfizer Inc. に帰属するＰＣＴ公開第WO 95/10513 号に開示されている、（４−（２−（２−アザ−ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、化合物、ＴＳＥ−４２４（Wyeth-Ayerst Laboratories ）及びアラゾキシフェンが含まれる。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、その開示が本明細書において援用され、共通して帰属する米国特許第5,552,412 号に記載されている化合物が含まれる。そこに記載されている化合物で特に好ましいのは以下の化合物である：
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタリン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタリン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られている）；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタリン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタリン−２−オール；及び
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは米国特許第4,133,814 号（その開示は本明細書において援用される）、に記載されている。米国特許第4,133,814 号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェン及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である他の抗骨粗鬆症剤には、例えば、以下のものが含まれる：副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進物質（例えば、米国特許第6,132,774 号を参照されたい）、特に、カルシウムレセプターアンタゴニスト；カルシトニン；及びビタミンＤ及びビタミンＤ類似体。
抗高血圧剤であるいずれの化合物も本発明の組み合わせ側面で使用することができる。こうした化合物には、アムロジピン及び関連ジヒドロピリジン化合物、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（「ＡＣＥ阻害剤」）、アンギオテンシン−ＩＩレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリン作動性レセプター遮断薬、及びアルファ−アドレナリン作動性レセプター遮断薬が含まれる。こうした抗高血圧活性は、標準試験（例えば、血圧測定）に従って、当業者により決定される。
アムロジピン及び関連ジヒドロピリジン化合物は、強力な抗虚血及び抗高血圧剤として、本明細書において援用される米国特許第4,572,909 号に開示されている。本明細書において援用される米国特許第4,879,303 号は、アムロジピン ベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシレートとも名付けられている）を開示している。アムロジピン及びアムロジピンベシレートは、強力で長く持続するカルシウムチャネル遮断薬である。このようであるので、アムロジピン、アムロジピンベシレート及びアムロジピンの他の薬学的に許容できる酸付加塩は、抗高血圧剤として及び抗虚血剤としての有用性を有している。アムロジピン及びその薬学的に許容できる酸付加塩はまた、うっ血性心不全の治療において有用性を有していると、米国特許第5,155,120 号に開示されている。アムロジピンベシレートは現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。
本発明の範囲内であるカルシウムチャネル遮断薬には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：ベプリジル、米国特許第3,962, 238 号又は米国再発行出願第30,577 号に開示されているように調製できる；クレンチアゼム、米国特許第4,567,175 号に開示されているように調製できる；ジルチアゼム、米国特許第3,562 号又は米国再発行出願第30,577 号に開示されているように調製できる；フェンジリン、米国特許第3,262,977 号又は米国再発行出願第30,577 号に開示されているように調製できる；ガロパミル、米国特許第3,261,859 号又は米国再発行出願第30,577 号に開示されているように調製できる；ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アラニピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン及びペルヘキシリン。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において援用される。
本発明の範囲内であるアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：アラセプリル、米国特許第4,248,883 号に開示されているように調製できる；ベナゼプリル、米国特許第4,410,520 号に開示されているように調製できる；カプロプリル、セロナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イマダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリル。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において援用される。
本発明の範囲内であるアンギオテンシン−ＩＩレセプターアンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：カンデサルタン、米国特許第5,196,444 号に開示されているように調製できる；エプロサルタン、米国特許第5,185,351 号に開示されているように調製できる；イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタン。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において援用される。
本発明の範囲内であるベータ−アドレナリン作動性レセプター遮断薬（ベータ−又はベータ−遮断薬）には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：アセブトロール、米国特許第3,857,952 号に開示されているように調製できる；アルプレノロール、アモスラロール、米国特許第4,217,305 号に開示されているように調製できる；アロリノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において援用される。
本発明の範囲内であるアルファ−アドレナリン作動性レセプター遮断薬（アルファ−又はアルファ−遮断薬）には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：アモスラロール、米国特許第4,217,307 号に開示されているように調製できる；アロチノロール、米国特許第3,932,400 号に開示されているように調製できる；ダピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピリド、インドラミン、ラベトロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン及びヨヒンビン、当業者にはよく知られている方法に従って天然物から単離することができる。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において援用される。
アルツハイマー病の治療において有用であることが知られているいずれの化合物も、本発明の組み合わせ側面で使用することができる。こうした化合物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が含まれる。既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例には、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））及びガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ）が含まれる。Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）は、すべてのその開示が本明細書において援用される、以下の米国特許に開示されている：第4,895,841, 5,985,864, 6,140,321, 6,245,911 及び6,372,760 号。Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）は、その全体が本明細書において援用される、米国特許第4,948,807 及び5,602,176 号に開示されている。Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）は、米国特許第4,631,286 及び4,816,456 号に開示されている（全体が本明細書において援用される）。Ｒｅｍｙｎｉｌ（登録商標）は、すべてのその開示が本明細書において援用される、米国特許第4,663,318 及び6,099,863 号に開示されている。
本発明の化合物の調製
本発明は、有機合成の当業者にはなじみの多数の方法で合成することが可能である化合物を含んでいる。本明細書に概説した化合物は、以下に記載する方法に加えて、合成化学者が典型的に利用する方法、及び合成化学の当業者には一般的に周知である、これらの方法の組み合わせ及び変法に従って合成することが可能である。本発明における化合物の合成経路は、以下に概説した方法には限定されない。本発明で特許請求した化合物を合成するために、当業者は以下に概説したスキームを使用することが可能であろうと想定される。個々の化合物は、多様な官能基に適応させるために条件の操作を必要としてもよい。当業者には一般に知られている、多様な保護基を必要としてもよい。必要ならば、精製は適切な有機溶媒系で溶離するシリカゲルカラムにより達成することが可能である。また、逆相ＨＰＬＣ又は再結晶化を用いることもできる。
スキーム１は、Ｒ１がイソプロピルであり、そしてＲ５がフェニル−カルバモイルである、本発明の化合物の調製を示している。
Figure 2007513144
スキーム１Ａは、Ｒ３がパラ−フルオロフェニルであり、そしてＲ４がフェニルである、さらなる例を示している。
Figure 2007513144
スキーム１Ａに示したように、Kornblum et al (J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 6269) により報告されている方法に従って、化合物１ａを亜硝酸銀と反応させると化合物２ａを得る。ニトロスチルベン類似体５ａは、Dale Robertson (J. Org. Chem., 1960, 25, 47) により記載されているように、化合物２ａと化合物４ａの反応から作ることが可能である。化合物５ａとエチルイソシアノアセテートの縮合反応は化合物６ａを与え、それをアルキル化すると化合物７ａを与える。化合物７ａのホルミル化は化合物８ａを与える。アルデヒド１０ａは、化合物８ａから標準加水分解及びアミド形成反応を経て得ることが可能である。化合物１０ａとイリド１１のウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応は化合物１２ａを与え、それは水素添加反応を経て化合物１３ａへ変換することができる。ジアステレオマー混合物１４ａもまたこの反応から副生成物として単離される。
スキーム２は、----- が不存在であり、Ｒ１がイソプロピルであり、そしてＲ５がフェニル−カルバモイルである、本発明の化合物の調製を示している。
Figure 2007513144
スキーム２は、化合物１３の化合物１７への変換を示している。化合物１３の脱保護は化合物１５を与える。化合物１５の立体選択的還元はジオール１６を与える。「立体選択的還元」とは、出発物質をジエチル−メトキシ−ボランで処理し、次にＮａＢＨ４で還元することを意味している。加水分解により、化合物１７を得ることができる。もしくは、反応を酸性条件下で後処理することができ、対応する酸が単離される。化合物１０の化合物１７への転換は、全体が本明細書において援用される、特許EP 0521471B1 に記載されている様式と同様の様式で実行される。もしくは、化合物１６を、スキーム３に示した一連の転換により、化合物１２から得ることが可能である。
スキーム２Ａは、Ｒ３がパラ−フルオロフェニルであり、そしてＲ４がフェニルである、さらなる例を示している。
Figure 2007513144
スキーム３は、----- が結合であり、Ｒ１がイソプロピルであり、そしてＲ５がフェニル−カルバモイルである、本発明の化合物の調製を示している。
Figure 2007513144
スキーム３Ａは、Ｒ３がパラ−フルオロフェニルであり、そしてＲ４がフェニルである、さらなる例を示している。
Figure 2007513144
化合物１２ａは最初に脱保護できて化合物１８ａを与え；化合物１８ａの立体選択的還元は化合物１９ａを与え；化合物１９ａの水素添加は化合物１６ａを与える。化合物１９ａの加水分解は化合物２０ａを与える。
スキーム４は、----- が不存在であり、Ｒ１がイソプロピルであり、そしてＲ５がフェニル−カルバモイルである、立体異性体の混合物としての化合物２２の調製を示している。
Figure 2007513144
スキーム４Ａは、Ｒ３がパラ−フルオロフェニルであり、そしてＲ４がフェニルである、さらなる例を示している。
Figure 2007513144
スキーム４Ａに示したように、ジアステレオマー混合物１４ａを脱保護するとジアステレオマー混合物２１ａを与え、それは加水分解反応を経てジアステレオマー混合物２２ａへ変換される。
スキーム５（実施例２１で例示される）は、Ｒ４が、例えば、イソプロピルである、本発明の化合物の作製に有用な、ニトロアルケン中間体化合物への別の経路を示している。
Figure 2007513144
スキーム６（実施例２２で例示される）は、Ｒ４が、例えば、メチルである、本発明の化合物の作製に有用な、アルデヒド中間体への経路を示している。スキーム６において、Ｒ３は、例えば、４−フルオロフェニルである。
Figure 2007513144
スキーム６に示したように、商業的に入手可能な３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルのブロム化は４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを得る。フェニルボロン酸による臭素の置換は（鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応）、ピロール環内にフェニル置換基を導入する。硝酸セリウムアンモニウムでの５−メチル置換基の酸化は、アルデヒド官能性を導入する。さらなる中間体は、ヨードメタンによるピロール窒素のアルキル化、続いてのエチルエステルのけん化により得ることができる。
スキーム７は、----- が不存在であり、そしてＲ５がＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）である、本発明の化合物の調製を示している。
Figure 2007513144
スキーム７ａは、Ｒ３及びＲ４が各々パラ−フルオロフェニルであり、そしてＮ、Ｒ６及びＲ７が一緒になって酸素を含有する環を形成する、さらなる例を示している。
Figure 2007513144
スキーム７ａに示したように、カルボン酸（３９）は酸クロリドが中間体であることを経てアミド（４０）へ変換される。中間体のアルデヒド（４０）を水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムで処理すると、対応するアルコール（４１）を与える。アルコール（４１）を次にトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩で処理すると、ウィッティヒ中間体（４２）を与える。スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化を経てアルコール（４７）から調製したアルデヒド（４６）を次に、ブチルリチウム存在下でウィッティヒ試薬（４２）とカップリングさせると、オレフィン（４３）を与える。オレフィン（４３）をパラジウム−炭素触媒上で水素添加し、アセトニド保護基をＨＣｌでの処理により除去するとジオール（４４）を与える。最後に、エステル（４４）をＮａＯＨ水溶液で処理すると、対応するカルボン酸を与える。
スキーム８は、ウィッティヒ中間体のさらなる調製を例示しており、それは実施例２７で例示されている。
Figure 2007513144
スキーム８に示したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエタノン（４６）を、１００℃にてジメチルホルムアミド ジメチルアセタールで処理すると、ビニル性アミド（４７）を与える。ビニル性アミド（４７）を、１２５℃にてＮ−イソプロピルグリシネートのＡｃＯＨ溶液で処理すると、ピロール生成物（４８）を与える。ピロール（４８）を、オキシ塩化リン及びジメチルホルムアミドで処理すると、ホルミル化反応を与える。引き続いて、エステルを対応するカルボン酸（４９）へ加水分解する。カルボン酸は次に、酸クロリドが中間体であることを経てアミド（５０）へ変換される。最後に、中間体（５０）を水素化ホウ素ナトリウムで処理すると、中間体アルコールを与え、それをトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩で処理するとホスホニウム塩（５１）が調製され、それはスキーム７に記載したようにさらに合成することが可能である。
スキーム９は化合物５７の調製法を示している。
Figure 2007513144
スキーム９ａは、Ｒ３及びＲ４が各々パラ−フルオロフェニルである例を示している。
Figure 2007513144
スキーム９ａに示したように、酸−アルデヒド３９を、ＤＢＵの存在下でベンジルブロミドと反応させるとエステル５２を与え、それを示したウィッティヒ試薬とカップリングさせると化合物５３を与える。化合物５３をＨＦ水溶液で脱保護すると、ケト−アルコール５４を優れた収率で得る。ケト−アルコール５４の立体選択的還元はジオール５５を与え、それを化合物５６のアセトニドとして保護する。化合物５６の水素付加及び水素化分解は、カルボン酸基の脱カルボン酸を生じて化合物５７を与える。
スキーム１０（実施例２５で例示される）は、Ｒ５がＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−（式中、Ｒ６及びＲ７の一つがＨであり、そしてＲ６及びＲ７の他の一つが置換ヘテロアリールである）である本発明の化合物の調製法を示している。
Figure 2007513144
スキーム１０に示したように、Ｅｔ２Ｏ中での化合物５８とクロロスルホニルイソシアネートとの反応はアミド５９を与えた。Buchwald et al (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729) により記載されている触媒条件下での、６−ヨード−ニコチン酸メチルエステルによるアミド５９のＮ−アリール化は、化合物６０を生成した。アセトニド基の脱保護そして続いての塩基加水分解は二酸６２を与え、それを標準条件下で二ナトリウム塩へ変換した。
スキーム１１は、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７（式中、ｎは１であり、Ｒ６及びＲ７の一つがＨであり、そしてＲ６及びＲ７の他の一つがＣＯＲ’である）である本発明の化合物の調製法を示している。
Figure 2007513144
スキーム１１に示したように、化合物５８を、ＤＭＦ中、ＮＩＳで処理すると２−ヨードピロール類似体６４を与えた。この化合物を順に、加熱ＤＭＦ中、ＣｕＣＮ及びＫＣＮで処理するとシアノ化合物６５を与えた。ラネーニッケルで触媒される、６５の１００ｐｓｉでの水素添加は、一級アミン６７を与えた。化合物６６は任意の塩化アシル及び／又は無水酢酸のような酸無水物で処理できて、生成物６７を与える。化合物６７を、１Ｎ ＨＣｌ、続いて１Ｎ ＮａＯＨで処理することによる連続的脱保護により標的化合物６８を得た。
Figure 2007513144
スキーム１２（実施例６１により例示されている）は、Ｒ４位にヘテロ環式環を有する化合物の合成を例示している。示されているように、４−フルオロベンズアルデヒド（６５）を、塩基存在下、ピリジン−２−イル−アセトニトリル（６４）と縮合すると、スチルベン誘導体（６６）を与えた。中間体（６６）を、エチルイソシアノアセテートの付加環化、続いての３−ヨードプロパンによるアルキル化を経てピロール（６７）へ変換した。中間体（６７）のエステルを次ぎにアルコール（６８）へ還元し、それをトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩及びＨＣｌでの処理によりホスホニウム塩（６９）へ変換した。ホスホニウム塩（６９）のウィッティヒオレフィン化はオレフィン（７０）を与え、それを水素添加すると中間体（７１）を得た。中間体（７１）を次ぎに、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理すると化合物（７２）を得、それをパラジウム触媒の一酸化炭素挿入を伴う、アニリンとのカップリング反応にかけると、ＨＣｌ処理後、化合物（７３）を与えた。最後に、化合物（７３）のエステルをＮａＯＨでの処理により加水分解すると化合物（７４）を与え、それはカルボン酸塩として単離された。
以下の非制限的実施例は、本発明を如何に実施するかを示している。本発明の化合物の合成経路は以下に概説した方法に制限されない。当業者は、本発明で特許請求した化合物を合成するため、以下に概説したスキームを使用できるであろうことが想定される。
実施例１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
１−フルオロ−４−ニトロメチル−ベンゼン
硝酸銀（１３．４ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）懸濁液を攪拌し、窒素雰囲気下、氷浴中で４−フルオロ−ベンジルブロミド（１５ｇ，７９．４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、混合物を放置して室温まで温め、そして一夜攪拌した。反応は完了したことをＴＬＣが示した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％〜６％酢酸エチル）により精製すると、５．５ｇ（３６％）の所望の生成物を無色シロップ状物として得た：MS(APCI-): m/z 154.0 (M-H); 元素分析C7H6F1N1O2として計算値: C, 54.20; H, 3.90; N, 9.03. 実測値: C, 54.19; H, 3.87; N, 8.97 。
工程Ｂ
ベンジリデン−ブチル−アミン
ベンズアルデヒド（１０．１６ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶解した混合物に、反応温度を３０℃以下に維持しながら、ブチルアミン（９．８６ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、ディーン−スターク凝縮器を使用し、混合物を加熱還流して約１．８ｍＬの水を集めた。生じた混合物を真空下で濃縮すると、１６．１ｇ（１００％）の所望の生成物を無色油状物として得た：MS(APCI+): m/z 162.1 (MH+); 元素分析C11H15N1.0.2H2O.0.2C6H6として計算値: C, 81.19; H, 9.27; N, 7.76. 実測値: C, 80.86; H, 9.21; N, 7.53 。
工程Ｃ
１−フルオロ−４−（１−ニトロ−２−フェニル−ビニル）−ベンゼン
工程Ａで調製した１−フルオロ−４−ニトロメチル−ベンゼン（５．１４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）の酢酸（８．４ｍＬ）溶液に、工程Ｂで調製したベンジリデン−ブチル−アミン（５．４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌すると、黄色結晶性固形物が形成した。固形物を濾過し、水で２回洗浄し、真空下で乾燥すると、５．１ｇ（６３％）の所望の生成物を黄色固形物として得た：mp 84-86 ℃; MS(APCI-): m/z 243.0 (M-H); 元素分析：C14H10F1N1O2として計算値: C, 69.13; H, 4.14; N, 5.76. 実測値: C, 68.75; H, 4.03; N, 5.66 。
工程Ｄ
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
工程Ｃで調製した１−フルオロ−４−（１−ニトロ−２−フェニル−ビニル）−ベンゼン（４．９ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアノアセテート（３．３ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、１０分以上かけてＤＢＵ（４．５２ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。生じた混合物を室温で一夜攪拌し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１２％酢酸エチル）により精製すると、２．３ｇ（３７％）の所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た：mp 145-146 ℃; MS(APCI-): m/z 308.1 (M-H); 元素分析：C19H16F1N1O2として計算値: C, 73.77; H, 5.21; N, 4.53. 実測値: C, 73.77; H, 5.11; N, 4.47 。
工程Ｅ
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）に前もって砕いた水酸化ナトリウム（２ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、工程Ｄで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で４５分攪拌し、次にヨウ化イソプロピル（２．１ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加を完了した後、生じた混合物を室温で４５分攪拌し、そしてジエチルエーテル及び水間に分配した。有機相を分離し、水（３回）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１０％酢酸エチル）により精製すると、２．１３ｇ（８５％）の所望の生成物を白色の固形物として得た：mp 104-105 ℃; MS(APCI+): m/z 352.1 (MH+); 元素分析：C22H22F1N1O2として計算値: C, 75.19; H, 6.31; N, 3.99. 実測値: C, 75.17; H, 6.40; N, 3.89 。
工程Ｆ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
ＰＯＣｌ３（０．６７ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で無水ＤＭＦ（０．５６ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌後、ジクロロエタン（２ｍＬ）を５分以上かけて滴加し、続いて工程Ｅで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２．１ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を１０分以上かけて滴加した。添加終了時に冷却浴を除去し、そして反応液を１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次に氷浴で冷却した。飽和酢酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を徐々に加え、氷浴を取り除いた。溶液を再び１時間還流し、そして次に酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１０％酢酸エチル）により精製すると、１．５ｇ（６６％）の所望の生成物を白色の固形物として得た：mp 88-90 ℃; MS(APCI+): m/z 380.2 (MH+); 元素分析C33H22F1N1O3として計算値: C, 72.81; H, 5.84; N, 3.69. 実測値: C, 72.80; H, 5.76; N, 3.65 。
工程Ｇ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
工程Ｆで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（０．６１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を次に冷却し、酢酸エチル及び１Ｎ ＨＣｌ溶液間に分配した。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると１．３４ｇ（１００％）の所望の生成物を白色の固形物として得た：mp 219-220 ℃; MS(APCI-): m/z 350.1 (M-H); 元素分析： C21H18F1N1O3として計算値： C, 71.78; H, 5.16; N, 3.99. 実測値： C, 71.54; H, 5.24; N, 3.81 。
工程Ｈ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸フェニルアミド
工程Ｇで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．３３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下で氷浴中、１滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．４ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を氷浴で冷却し、アニリン（０．３５ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．０６ｍＬ，７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜２０％酢酸エチル）により精製すると、０．７５ｇ（４６％）の所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た： mp 222-224 ℃; MS(APCI+): m/z 427.1 (MH+); 元素分析：C27H23F1N2O2.0.25EtOAc として計算値: C, 74.41; H, 5.59; N, 6.19. 実測値：C, 74.13; H, 5.29; N, 6.51 。
工程Ｉ
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｈで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸フェニルアミド（７２６ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でウィッティヒ試薬［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル］（１．３８ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０時間加熱還流し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１５％酢酸エチル）により精製すると、０．７５ｇ（６５％）の所望の生成物を黄色発泡体として得た：mp 62-64 ℃; MS(APCI+): m/z 683.2 (MH+); 元素分析： C40H47F1N2O5Si1として計算値： C, 70.35; H, 6.94; N, 4.10. 実測値： C, 70.32; H, 7.07; N, 4.00 。
工程Ｊ
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル及び（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−ヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
工程Ｉで調製した（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（６１０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（１００ｍｇ）を加えた。混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１５％酢酸エチル）により精製すると、０．３２ｇ（５２％）の淡黄色発泡体の第一の分画：mp 53-55 ℃; MS(APCI+): m/z 685.2 (MH+); 元素分析： C40H49F1N2O5Si1として計算値: C, 70.15; H, 7.21; N, 4.09. 実測値： C, 70.27; H, 7.46; N, 4.03 ；そして０．２４ｇ（３９％）の淡黄色発泡体の第二の分画：mp 63-65 ℃; MS(APCI+): m/z 687.2 (MH+); 元素分析： C40H51F1N2O5Si1 として計算値： C, 69.94; H, 7.48; N, 4.08. 実測値： C, 69.98; H, 7.76; N, 3.99 、を得た。
工程Ｋ
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
工程Ｊで調製した（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（３００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１９ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，６．５ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると０．２５ｇ（１００％）の所望の生成物を灰色がかった白色の発泡体として得た：mp 75-77 ℃; MS(APCI+): m/z 571.2 (MH+); 元素分析： C34H35F1N2O5 として計算値 : C, 71.56; H, 6.18; N, 4.91. 実測値： C, 71.48; H, 6.37; N, 4.72 。
工程Ｌ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
工程Ｋで調製した（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（２４６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）及びメタノール（１．４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、１Ｍジエチル−メトキシ−ボランＴＨＦ溶液（０．４３ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、次ぎに水素化ホウ素ナトリウム（２１．２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、２滴の酢酸を加えた。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、２０６ｍｇ（８４％）の所望の生成物を淡黄色発泡体として得た：mp 154-157 ℃; MS(APCI+): m/z 573.2 (MH+); 元素分析： C34H37F1N2O5.0.3EtOAc として計算値： C, 70.57; H, 6.63; N, 4.68. 実測値： C, 70.43; H, 6.37; N, 4.66 。
工程Ｍ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
工程Ｌで調製した（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（１９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２．２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１９０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 239-241 ℃; MS(APCI+): m/z 559.2 (MH+); 元素分析： C33H34F1N2O5Na1.1.0H2O.0.25EtOHとして計算値： C, 65.94; H, 6.19; N, 4.59. 実測値： C, 65.82; H, 5.94; N, 4.53 。
実施例２
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
実施例１、工程Ｉで調製した（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（１２０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６４ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下、フッ化水素溶液（１：１９ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，２．６ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると１００ｍｇ（１００％）の所望の生成物を淡黄色の発泡体として得た：mp 72-74 ℃; MS(APCI+): m/z 569.2 (MH+); 元素分析： C34H33F1N2O5 として計算値： C, 71.82; H, 5.85; N, 4.93. 実測値： C, 71.17; H, 5.76; N, 4.61 。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ａで調製した（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃で、１Ｍジエチル−メトキシ−ボランＴＨＦ溶液（０．１９ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、次ぎに水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、１滴の酢酸を加えた。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを温メタノールに溶解し、そして濾液を再び真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、４５ｍｇ（４５％）の所望の生成物を淡黄色発泡体として得た：mp 154-155 ℃; MS(APCI+): m/z 571.2 (MH+); 元素分析： C34H35F1N2O5 として計算値： C, 71.56; H, 6.18; N, 4.91. 実測値： C, 71.59; H, 6.18; N, 4.84 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
工程Ｂで調製した（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（２２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３９ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを１０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２２ｍｇ（９９％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 239-241 ℃; MS(APCI-): m/z 556.2 (M-H); 元素分析： C33H32F1N2O5Na1.1.25H2Oとして計算値： C, 65.94; H, 5.78; N, 4.66. 実測値： C, 66.05; H, 5.40; N, 4.58 。
実施例３
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸フェニルアミド
実施例１、工程Ｊで調製した（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−ヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（２２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１９ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，４．６ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜６０％酢酸エチル）により精製すると、１２０ｍｇ（６９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 128-129 ℃; MS(APCI+): m/z 541.2 (MH+); 元素分析： C33H33F1N2O4.0.5H2O.0.5EtOAc として計算値： C, 70.81; H, 6.45; N, 4.72. 実測値： C, 70.93; H, 6.15; N, 4.76 。
工程Ｂ
工程Ａで調製した（４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸フェニルアミド（１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１８５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを１０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１００ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 240-242 ℃; MS(APCI+): m/z 559.2 (MH+); 元素分析：C33H34F1N2O5Na1.1.5H2O として計算値： C, 65.23; H, 6.14; N, 4.61. 実測値： C, 65.30; H, 5.77; N, 4.45 。
実施例４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例４は実施例１と類似の方法により作製した。mp 265-267 ℃; MS(APCI-): m/z 638.3 (M-H); 元素分析： C33H35F1N3O7S1Na1.2.5H2Oとして計算値： C, 56.24; H, 5.72; N, 5.96. 実測値： C, 55.92; H, 5.52; N, 5.70 。
実施例５
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例４，工程Ｄで調製した（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（８９．３ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３７ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを３０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、９０ｍｇ（１００％）の所望の生成物を淡黄色固形物として得た：mp 255-256 ℃; MS(APCI-): m/z 634.2 (M-H); 元素分析： C33H33F1N3O7S1Na1.1.0H2O として計算値： C, 58.66; H, 5.22; N, 6.22. 実測値： C, 58.54; H, 5.28; N, 6.10 。
実施例６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例６は実施例１と類似の方法により作製した。MS(APCI-): m/z 575.3 (M-H); 元素分析： C33H33F2N2 O5Na1.0.5H2O.0.35CH2Cl2として計算値： C, 62.85; H, 5.49; N, 4.40. 実測値： C, 62.54; H, 5.09; N, 4.28 。
実施例７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例７は実施例２と類似の方法により作製した。MS(APCI-): m/z 575.3 (M-H); 元素分析：C33H31F2N2O5Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 62.65; H, 5.58; N, 4.43. 実測値：C, 62.79; H, 5.20; N, 4.30 。
実施例８
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
実施例６、工程Ｃで調製した（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−ヒドロキシル−ヘプタン酸メチルエステル（６３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１９ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，２ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、２９ｍｇ（５８％）の所望の生成物を白色発泡体として得た：mp 98-99 ℃; MS(APCI+): m/z 559.2 (MH+); 元素分析： C33H32F2N2O4.0.25EtOAc として計算値： C, 70.33; H, 5.90; N, 4.82. 実測値： C, 70.21; H, 6.26; N, 4.63 。
工程Ｂ
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
工程Ａで調製した（４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（２２．８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０４１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２４ｍｇ（９８％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 240-242 ℃; MS(APCI-): m/z 575.3 (M-H); 元素分析：C33H33F2N2O5Na1.3.65H2O.0.75CH2Cl2として計算値： C, 55.68; H, 5.79; N, 3.85. 実測値： C, 55.32; H, 5.40; N, 3.46 。
実施例９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例１、工程Ｇで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。生じた混合物を真空下で濃縮すると残渣を得、それを真空下で１時間乾燥した。粗酸クロリドを窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、４−フルオロ−ベンジルアミン（０．３ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１８％酢酸エチル）により精製すると、０．７１ｇ（７７％）の所望の生成物を淡黄色固形物として得た：mp 171-172 ℃; MS(APCI-): m/z 457.2 (M-H); 元素分析： C28H24F2N2O2として計算値： C, 73.35; H, 5.28; N, 6.11. 実測値： C, 73.16; H, 5.27; N, 6.00 。
工程Ｂ
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 メチルエステル
工程Ａで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド（０．５０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でウィッティヒ試薬［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル］（０．８７ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４２時間加熱還流し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜２０％酢酸エチル）により精製すると、０．５ｇ（６４％）の所望の生成物を淡黄色発泡体として得た：mp 62-63 ℃; MS(APCI+): m/z 715.3 (MH+); 元素分析： C41H48F2N2O5Si1 として計算値： C, 68.88; H, 6.77; N, 3.92. 実測値： C, 68.76; H, 6.80; N, 3.78 。
工程Ｃ
（３Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｂで調製した（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（５５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１９ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，４ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると４６２ｍｇ（１００％）の所望の生成物を淡黄色発泡体として得た：mp 62-63 ℃; MS(APCI+): m/z 601.2 (MH+); 元素分析： C35H34F2N2O5.0.50H2Oとして計算値：C, 68.95; H, 5.79; N, 4.59. 実測値： C, 68.88; H, 5.42; N, 4.44 。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｃで調製した（３Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（４５９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．６ｍＬ）及びメタノール（１．４ｍＬ）に加えた混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃で、１Ｍジエチル−メトキシ−ボランＴＨＦ溶液（０．７６ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、次ぎに水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、２滴の酢酸を加えた。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを温メタノールに溶解し、そして濾液を再び真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜７５％酢酸エチル）により精製すると、３７０ｍｇ（８０％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 68-69 ℃; MS(APCI+): m/z 603.2 (MH+); 元素分析： C35H36F2N2O5.0.2EtOAcとして計算値： C, 69.08; H, 6.16; N, 4.55. 実測値： C, 68.82; H, 6.03; N, 4.52 。
工程Ｅ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
工程Ｄで調製した（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（２３４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（４０ｍｇ）を加えた。混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると２３４ｍｇ（１００％）の白色固形物を得た：mp 49-50 ℃; MS(APCI+): m/z 605.3 (MH+); 元素分析： C35H38F2N2O7.0.3EtOAcとして計算値： C, 68.89; H, 6.45; N, 4.44. 実測値： C, 68.53; H, 6.29; N, 4.54 。
工程Ｆ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
工程Ｅで調製した（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（２２３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２２０ｍｇ（９７％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 218-220 ℃; MS(APCI-): m/z 589.3 (M-H); 元素分析： C34H35F2N2O5Na1.1.5H2Oとして計算値： C, 63.84; H, 5.99; N, 4.38. 実測値： C, 63.74; H, 5.86; N, 4.10 。
実施例１０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例９、工程Ｄで調製した（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（６１．９ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、６２ｍｇ（９９％）の所望の生成物を淡黄色固形物として得た：mp 221-223 ℃; MS(APCI-): m/z 588.3 (M-H); 元素分析：C34H33F2N2O5Na1.1.5H2Oとして計算値： C, 64.04; H, 5.69; N, 4.38. 実測値： C, 63.67; H, 5.50; N, 4.24 。
実施例９及び１０に記載した方法と類似の方法に従って、表Ｉ及びＩＩに示した以下の最終生成物を作製した。
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
実施例１１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
１−フルオロ−４−［１−ニトロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
１−フルオロ−４−ニトロメチル−ベンゼン（７．９２ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１３ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジリデン−ブチル−アミン（９．１５ｇ，５１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌すると、黄色結晶性固形物が形成した。固形物を濾過し、水で２回洗浄し、真空下で乾燥させると１０．９ｇ（８２％）の所望の生成物を黄色固形物として得た：mp 107-109 ℃; MS(APCI-): m/z 261.0 (M-H); 元素分析： C14H9F2N1O2として計算値： C, 64.37; H, 3.47; N, 5.36. 実測値： C, 64.20; H, 3.29; N, 5.39 。
工程Ｂ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
工程Ａで調製した１−フルオロ−４−［１−ニトロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ベンゼン（５．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアノアセテート（３．４ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、ＤＢＵ（４．６ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を１０分以上かけてゆっくりと加えた。生じた混合物を室温で一夜撹拌し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１２％酢酸エチル）により精製すると、２．６ｇ（３８％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 157-159 ℃; MS(APCI-): m/z 326.1 (M-H); 元素分析： C19H15F2N1O2として計算値： C, 69.72; H, 4.62; N, 4.28. 実測値： C, 69.47; H, 4.25; N, 4.28 。
工程Ｃ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
前もって砕いた水酸化ナトリウム（４．５ｇ，８１ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（３４ｍＬ）の混合物に、工程Ｂで調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で４５分撹拌し、次ぎにヨウ化イソプロピル（４．８６ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加を完了した後、生じた混合物を室温で４５分攪拌し、そしてジエチルエーテル及び水間に分配した。有機相を分離し、水で３回及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１０％酢酸エチル）により精製すると、３．７２ｇ（６２％）の所望の生成物を白色の固形物として得た：mp 104-105 ℃; MS(APCI+): m/z 370.1 (MH+);元素分析： C22H21F2N1O2として計算値： C, 71.53; H, 5.73; N, 3.79. 実測値： C, 71.60; H, 5.87; N, 3.69 。
工程Ｄ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
ＰＯＣｌ３（１．２２ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）へ、窒素雰囲気下、−７８℃で無水ＤＭＦ（１．０１ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌後、ジクロロエタン（６ｍＬ）を５分以上かけて滴加し、続いて工程Ｃで調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３．７２ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）溶液を１０分以上かけて滴加した。添加終了時に冷却浴を除去し、そして反応液を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、次に氷浴で冷却した。飽和酢酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を徐々に加え、氷浴を取り除いた。溶液を再び１時間還流し、そして次に酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％〜１０％酢酸エチル）により精製すると、１．８ｇ（４５％）の所望の生成物を白色の固形物として得た：mp 92-94 ℃; MS(APCI-): m/z 397.1 (M-H); 元素分析： C33H21F2N1O3として計算値： C, 69.51; H, 5.33; N, 3.52. 実測値： C, 69.31; H, 5.07; N, 3.43 。
工程Ｅ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
工程Ｄで調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（０．７３ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を冷却し、酢酸エチル及び１Ｎ ＨＣｌ溶液間に分配した。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると１．７ｇ（１００％）の所望の生成物を白色の固形物として得た：mp 228-230 ℃; MS(APCI-): m/z 368.1 (M-H); 元素分析： C21H17F2N1O3として計算値： C, 68.29; H, 4.64; N, 3.79. 実測値： C, 67.91; H, 4.38; N, 3.67 。
工程Ｆ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド
工程Ｅで調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。生じた混合物を真空下で濃縮すると残渣を得、それは真空下で１時間乾燥した。粗酸クロリドを窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、４−スルファモイル−アニリン（０．７５ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．７８ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％〜４０％酢酸エチル）により精製すると、０．６５ｇ（５７％）の所望の生成物を淡黄色固形物として得た：mp 194-195 ℃; MS(APCI-): m/z 522.2 (M-H); 元素分析： C27H23F2N3O4S1.0.3EtOAc: C, 61.27; H, 4.60; N, 7.50. 実測値： C, 61.58; H, 4.65; N, 7.64 。
工程Ｇ
（３Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｆで調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド（０．５３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でウィッティヒ試薬［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル］（０．８１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０時間加熱還流し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、０．５２ｇ（６６％）の所望の生成物を黄色発泡体として得た：mp 108-110 ℃; MS(APCI+): m/z 780.4 (MH+); 元素分析： C40H47F2N3O7S1Si1として計算値: C, 61.60; H, 6.07; N, 5.39. 実測値： C, 61.42; H, 6.01; N, 5.46 。
工程Ｈ
（３Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｇで調製した（３Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（５１０ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１９ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，４ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると４３０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を淡黄色の発泡体として得た：mp 109-110 ℃; MS(APCI+): m/z 666.3 (MH+);元素分析： C34H33F2N3O7O1.0.2CH2Cl2として計算値： C, 59.99; H, 4.90; N, 6.02. 実測値： C, 60.17; H, 4.93; N, 6.16 。
工程Ｉ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｈで調製した（３Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（４６４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、１Ｍジエチル−メトキシ−ボランＴＨＦ溶液（０．７０ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、次ぎに水素化ホウ素ナトリウム（２６．４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、２滴の酢酸を加えた。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを温メタノールに溶解し、そして再び真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜７５％酢酸エチル）により精製すると、２７０ｍｇ（５８％）の所望の生成物を淡黄色発泡体として得た：mp 208-210 ℃; MS(APCI-): m/z 666.3 (M-H); 元素分析： C34H35F2N3O7S1として計算値： C, 61.16; H, 5.28; N, 6.29. 実測値： C, 61.05; H, 5.16; N, 6.13 。
工程Ｊ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
工程Ｉで調製した（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（１７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（５０ｍｇ）を加えた。混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜７５％酢酸エチル）により精製すると、１７０ｍｇ（１００％）の白色固形物を得た：mp 106-108 ℃; MS(APCI-): m/z 668.3 (M-H); 元素分析： C34H37F2N3O7S1.0.3EtOAcとして計算値： C, 60.73; H, 5.70; N, 6.04. 実測値： C, 60.42; H, 5.69; N, 5.68 。
工程Ｋ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
工程Ｊで調製した（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（１７７ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１７９ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 261-263 ℃; MS(APCI-): m/z 654.3 (M-H); 元素分析： C33H34F2N3O7S1Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 55.53; H, 5.37; N, 5.89. 実測値： C, 55.74; H, 5.48; N, 5.67 。
実施例１２
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２、工程Ｉで調製した（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（５０．２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを１０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、５０ｍｇ（９８％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 267-269 ℃; MS(APCI-): m/z 653.3 (M-H); 元素分析： C33H32F2N3O7S1Na1.3.5H2Oとして計算値： C, 53.65; H, 5.32; N, 5.69. 実測値： C, 53.83; H, 5.05; N, 5.46 。
実施例１３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１３は、実施例１１と類似の方法により作製した。mp 248-250 ℃; MS(APCI-): m/z 632.3 (M-H); 元素分析： C35H36F2N3O6Na1.2.5H2O.0.05CH2Cl2として計算値： C, 59.72; H, 5.88; N, 5.96. 実測値： C, 59.83; H, 5.49; N, 5.60 。
実施例１４
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１３、工程Ｄで調製した（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０４６ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを１０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、３０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を淡黄色固形物として得た：mp 220-222 ℃; MS(APCI-): m/z 631.3 (M-H); 元素分析： C35H34F2N3O6Na1.2.5H2O.0.15CH2Cl2として計算値： C, 59.34; H, 5.57; N, 5.91. 実測値： C, 59.41; H, 5.18; N, 5.74 。
実施例１５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１５は、実施例１１と類似の方法により作製した。MS(APCI+): m/z 577.3 (M+1); 元素分析： C33H33F2N2O5Na1.1.06 CH2Cl2として計算値： C, 59.40; H, 5.14; N, 4.07. 実測値： C, 59.01; H, 5.39; N, 3.98 。
実施例１６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１６は、実施例１１と類似の方法により作製した。MS(APCI+): m/z 595.2 (M+1); 元素分析： C33H32F3N2O5Na1.0.73 CH2Cl2として計算値： C, 59.42; H, 4.95; N, 4.10. 実測値： C, 59.05; H, 4.75; N, 4.04 。
実施例１７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１７は、実施例１２と類似の方法により作製した。MS(APCI+): m/z 593.2 (M+1); 元素分析： C33H32F3N2O5Na1.3.73 NaOHとして計算値： C, 51.70; H, 4.70; N, 4.65. 実測値： C, 51.33; H, 4.58; N, 3.38 。
実施例１８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１８は、実施例１２と類似の方法により作製した。MS(APCI+): m/z 613.1. (M+1); 元素分析： C33H31F4N2O5Na. 1.00 H2O. 0.35 CH2Cl2として計算値： C, 58.70; H, 4.98; N, 4.11. 実測値： C, 58.32; H, 4.60; N, 3.72 。
実施例１９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−ｐ−トリルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１９は、実施例１１と類似の方法により作製した。MS(APCI+): m/z 591.2. (M+1); 元素分析：C34H35F2N2O5Na.0.35 CH2Cl2として計算値： C, 63.32; H, 5.54; N, 4.28. 実測値： C, 62.95; H, 5.90; N, 4.22 。
実施例２０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−ｍ−トリルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例２０は、実施例１１と類似の方法により作製した。MS(APCI+): m/z 591.2. 元素分析：C34H35F2N2O5Na.0.91CH2Cl2として計算値： C, 60.77; H, 5.38; N, 4.06. 実測値: C, 60.43; H, 5.50; N, 3.86 。
実施例２１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−ニトロ−ブタン−２−オール
１−フルオロ−４−ニトロメチル−ベンゼン（５．１ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロピオンアルデヒド（３．０ｍｌ，２．４ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）の２５．０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、１．３ｇ（〜３．４ｍｍｏｌの塩基）のポリマー−結合１，５，７−トリアザビシクロ（４．４．０）デカ−５−エンで処理した。新規混合物は室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、不溶性物質を、ロート上、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）により精製すると、４．０ｇ（５４％）の所望の生成物を透明な油状物として得、それは徐々にワックス様固形物へ結晶化した：MS(APCI-): m/z 226 (M-H); 元素分析：C11H14F1N1O3として計算値： C, 58.14; H, 6.21; N, 6.16. 実測値： C, 58.06; H, 6.15; N, 6.01 。
工程Ｂ
１−フルオロ−４−（３−メチル−１−ニトロ−ブタ−１−エニル）−ベンゼン
工程Ａで調製した１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−ニトロ−ブタン−２−オール（３．９ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した氷冷溶液を、塩化メタンスルホニル（１．３ｍｌ，１．９２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（９．４ｍｌ，６．８ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）をシリンジから滴加することで処理した。氷での冷却を続けながら、新しい混合物を４時間攪拌した。溶媒の大部分を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び食塩水（１５０ｍｌ）間に分配した。層を分離し、水層を新鮮な酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２ｘ２００ｍｌ）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、３％酢酸エチル）により精製すると、１．０ｇ（２９％）の所望の生成物を油状物として得た：MS(APCI-): m/z 208 (M-H); HPLCによると９９％の純度。
工程Ｃ
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
工程Ｂで調製した１−フルオロ−４−（３−メチル−１−ニトロ−ブタ−１−エニル）−ベンゼン（２．６９ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアノアセテート（４．８ｍｌ，５．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのテトラヒドロフラン及び３０ｍｌの２−プロパノールに溶解した氷冷溶液を、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３．１ｍｌ，２．８５ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）をシリンジから滴加することで処理した。混合物は、氷浴を徐々に融解させながら１６時間攪拌した。反応混合物はロータリーエバポレーターで７５％を濃縮し、そして残渣に３００ｇの氷及び水を加えた。新しい混合物を４．０Ｎ塩酸で酸性化した。形成したゴム状の黄褐色沈殿物を酢酸エチルで抽出した（４ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２ｘ２００ｍｌ）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）により精製すると、４．６ｇ（７３％）の所望の生成物を黄色油状物として得、それは急速に固形物へ結晶化した：mp 94-97 ℃; MS(APCI-): m/z 274 (M-H); 元素分析： C16H18F1N1O2として計算値: C, 69.80; H, 6.59; N, 5.09. 実測値: C, 69.52; H, 6.59; N, 5.10 。
工程Ｄ
１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
工程Ｃで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５．１ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５．０ｍｌ，９．８ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）の１２５ｍｌアセトニトリル混合物を炭酸セリウム（９．１ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は室温で６８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、不溶性物質を、ロート上、アセトニトリルで洗浄した。溶媒の大部分を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び食塩水（１５０ｍｌ）間に分配した。層を分離し、水層を新鮮な酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２ｘ１５０ｍｌ）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、７．５％酢酸エチル）により精製すると、４．６ｇ（８２％）の所望の生成物を黄色固形物として得た：mp 74-76 ℃; MS(APCI+): m/z 304 (MH+); 元素分析： C18H22F1N1O2として計算値： C, 71.26; H, 7.31; N, 4.62. 実測値： C, 71.31; H, 7.43; N, 4.65 。
工程Ｅ
１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．２ｍｌ，１６．２ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を氷で冷却し、オキシ塩化リン（６．９ｍｌ，１１．４ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）をシリンジから滴加することで処理した。混合物を氷冷しながら１時間攪拌し、そして工程Ｄで調製した１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解した溶液を滴加した。冷却浴を除去し、そして混合物を５時間加熱還流した。反応混合物に、氷を添加した２５０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合物に、１５０ｍｌのジクロロメタンを加え、新しい混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物のｐＨはまだ強い酸性であった。混合物を氷で冷却し、発泡が止みそしてｐＨが７〜８になるまで固体炭酸水素ナトリウムを加えた。液体をいくらかの不溶性物質（無機物）からデカントし、そして分液ロートへ加えた。層を分離し、水層を新鮮なジクロロメタンで抽出した（３ｘ１５０ｍｌ）。残った固形物（上記）を濾過ロート上、新鮮なジクロロメタンで数回洗浄し、洗液をより多量であるジクロロメタン抽出液へ加えた。合わせた有機層を食塩水で洗浄した（２ｘ３００ｍｌ）。有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製すると、４．７ｇ（９７％）の所望の生成物をオレンジ色の油状物として得た：MS(APCI+): m/z 332 (MH+); 元素分析： C19H22F1N1O3として計算値： C, 68.86; H, 6.69; N, 4.23. 実測値： C, 68.72; H, 6.51; N, 4.19 。
工程Ｆ
１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
工程Ｅで調製した１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（４．６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、水酸化リチウム一水和物（２．０ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）、続いて２５ｍｌの水で処理し、混合物を還流温度で３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは部分的けん化のみを示した。さらに２．０ｇ（４７．７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物及び２５ｍｌの水を加え、混合物を再び総計で４４時間、加熱還流した。およそ５０％の反応溶媒を蒸発させ、残渣に４００ｇの氷及び水を加えた。溶液を氷浴で冷却し、４．０Ｎ塩酸で酸性化した。黄色の沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出した（４ｘ１５０ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２ｘ３００ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると４．０ｇ（９５％）の所望の生成物を黄色固形物として得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶した試料は、mp 182 ℃−分解、を有していた：MS(APCI-): m/z 302 (M-H); 元素分析： C17H18F1N1O3として計算値： C, 67.31; H, 5.98; N, 4.62. 実測値： C, 67.31; H, 5.99; N, 4.51 。
工程Ｇ
１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸フェニルアミド
工程Ｆで調製した１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３．４６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を氷浴で冷却し、５滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。塩化オキサリル（１．６ｍｌ，２．３３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴加した。混合物は、氷浴を徐々に融解させながら１８時間攪拌した。混合物を蒸発させると、酸クロリド生成物、１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドを暗赤色固形物として得た。粗酸クロリドをジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、アニリン（１．２ｍｌ，１．２３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ，１．７８ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）氷冷溶液に滴加した。混合物は、氷浴を徐々に融解させながら２４時間攪拌した。反応混合物に３５０ｍｌの食塩水を加えた。さらに１５０ｍｌのジクロロメタンを加え、層を分離した。水層を新鮮なジクロロメタンで抽出した（２ｘ１５０ｍｌ）。合わせた有機層を、２．０Ｎ塩酸（２ｘ１５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ３００ｍｌ）及び食塩水（１ｘ３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）により精製すると、１．９ｇ（４４％）の所望の生成物を黄褐色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 379 (MH+); HPLC によると９８％の純度。
工程Ｈ
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｇで調製した１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸フェニルアミド（０．７４ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）及びウィッティヒ試薬［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル］（２．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのトルエンに溶解した溶液を、７０時間還流温度で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）により精製すると、０．６４ｇ（５２％）の所望の生成物をオレンジ色固形物として得た：mp 143-145 ℃; MS(APCI+): m/z 635 (MH+);元素分析： C36H47F1N2O5Si1として計算値： C, 68.11; H, 7.46; N, 4.41. 実測値： C, 68.03; H, 7.46; N, 4.23 。
工程Ｉ
（３Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｈで調製した（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（２．２１ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を氷で冷却し、４８％フッ化水素酸水溶液の１０ｍｌアセトニトリル溶液をシリンジから滴加して処理した。氷浴を除去し、混合物を室温になるまで自然に温め、２時間攪拌した。反応混合物を２００ｍｌの氷冷５％炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。混合物を酢酸エチル（４ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍｌ）及び食塩水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、４０〜７５％酢酸エチル）により精製すると、１．３７ｇ（７６％）の所望の生成物を黄色発泡体として得た：MS(APCI+): m/z 521 (MH+); HPLC によると９５％の純度。
工程Ｊ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｉで調製した（３Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（１．３４ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、２．７ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍジエチルメトキシボラン テトラヒドロフラン溶液をシリンジから滴加することにより処理した。混合物を４５分攪拌し、固体水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。新しい混合物は、ドライアイス冷却しながら、さらに３時間攪拌し、次に０℃まで放置して温めた。混合物に１．５ｍｌ（〜２６ｍｍｏｌ）の氷酢酸を加え、放置して室温まで温めた。全反応混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。溶液を食塩水（１ｘ１００ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍｌ）そして再び食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると黄色固形物残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０〜７５％酢酸エチル）により精製すると、１．０５ｇ（７８％）の所望の生成物を灰色がかった白色の発泡体として得た：MS(APCI+): m/z 523 (MH+); 元素分析： C30H35F1N2O5として計算値： C, 68.95; H, 6.75; N, 5.36. 実測値： C, 68.76; H, 6.66; N, 5.15 。
工程Ｋ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
工程Ｊで調製した（３Ｒ，５Ｓ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（０．７４ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を１６ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、０．１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上、室温で１６時間水素化した。濾過により触媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０〜７５％酢酸エチル）により精製すると、０．５３ｇ（７１％）の所望の生成物を白色の発泡体として得た：MS(APCI+): m/z 525 (MH+); 元素分析： C30H37F1N2O5として計算値： C, 68.68; H, 7.11; N, 5.34. 実測値： C, 68.41; H, 7.33; N, 5.23 。
工程Ｌ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（０．４８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１２ｍｌ）溶液を、６ｍｌの水、続いて１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．９１ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は室温で２時間攪拌した。全反応混合物を蒸発させると半固体残渣を得た。３回、残渣をアセトンに懸濁し、再び蒸発させた。新しい残渣は、もはや固形物が溶液へ移行しなくなるまで、２０％メタノール含有ジクロロメタン溶液に溶解した（〜５０ｍｌ）。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。最終残渣を５０ｍｌのエチルエーテル中で２日間攪拌した。固形物を濾過し、ロート上、新鮮なエーテルで数回洗浄すると、０．４５ｇ（９２％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 511 (親酸についてのMH+); HPLC によると１００％の純度。
実施例２２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−フェニルカルバモイル−１−Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２２．６ｇ，１３５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２３．０ｍｌ，２２．５ｇ，２８４ｍｍｏｌ）を３５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を氷浴中で冷却し、臭素（７．６ｍｌ，２３．７ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴加して処理した。臭素の添加が完了した後、混合物を氷中で１５分攪拌した。反応混合物を、分液ロート内の、１０００ｍｌの氷冷２．０Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液に加えた。層を分離し、水層を新鮮なジクロロメタンで抽出した（３ｘ２５０ｍｌ）。合わせた有機層を、氷冷２．０Ｎ塩酸溶液（３ｘ２５０ｍｌ）、続いて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５００ｍｌ）及び食塩水（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、残渣をヘキサンから再結晶すると２６．８ｇ（８１％）の所望の生成物を白色結晶として得た：mp 140 ℃- 分解; MS(APCI+): m/z 247 (MH+);元素分析： C9H12Br1N1O2として計算値： C, 43.92; H, 4.91; N, 5.69. 実測値： C, 43.95; H, 4.83; N, 5.60 。
工程Ｂ
４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
工程Ａで調製した４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２６．７ｇ，１０８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（２２．０ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液を、最少量（〜８０ｍｌ）の水に溶解した炭酸ナトリウム（２９．５ｇ，２７８ｍｍｏｌ）で処理した。触媒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、新しい混合物を還流温度で１９時間攪拌した。反応混合物を１０００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、セライトフィルターエイド濾床を通して濾過した。濾液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ１０００ｍｌ）及び食塩水（３ｘ１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させ、そして残渣を水性アセトニトリルから再結晶すると２０．２ｇ（７１％）の所望の生成物を黄褐色結晶として得た：mp 174-175 ℃; MS(APCI+): m/z 262 (MH+); 元素分析： C15H16F1N1O2として計算値： C, 68.95; H, 6.17; N, 5.36. 実測値： C, 68.79; H, 6.13; N, 5.30 。
工程Ｃ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
工程Ｂで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０．１ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのテトラヒドロフラン及び４５ｍｌの酢酸に溶解した溶液を、１００ｍｌの水で処理した。二相混合物は次に、それが再び一相になるまで追加のテトラヒドロフラン（〜１００ｍｌ）で処理した。硝酸第２セリウムアンモニウム（８５．０ｇ，１５５ｍｍｏｌ）を数分以上かけて少量ずつ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を１．０ｋｇの氷及び水中へ注いだ。新しい混合物をジクロロメタンで抽出した（４ｘ３００ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水（２ｘ５００ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｘ５００ｍｌ）そして再び食塩水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、７．８ｇ（７３％）の所望の生成物を黄色固形物として得た：mp 144-146 ℃; MS(APCI+): m/z 276 (MH+);元素分析： C15H14F1N1O3として計算値： C, 65.45; H, 5.13; N, 5.09. 実測値： C, 65.28; H, 4.94; N, 4.92 。
工程Ｄ
１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
工程Ｃで調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（６．６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）及びヨード−エタン（７．５ｍｌ，１４．６ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌアセトニトリル懸濁液を、炭酸セシウム（１１．８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、不溶性物質は、ロート上、新鮮なアセトニトリルで数回洗浄した。溶媒の大部分を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）及び食塩水（２００ｍｌ）間に分配した。層を分離し、水層を新鮮な酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２ｘ２５０ｍｌ）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％酢酸エチル）により精製すると、６．３ｇ（８７％）の所望の生成物をシロップ状物として得、それは急速に固形物へ結晶化した：mp 69-71 ℃; MS(APCI+): m/z 304 (MH+);元素分析： C17H18F1N1O3 として計算値： C, 67.31; H, 5.98; N, 4.62. 実測値： C, 67.30; H, 5.97; N, 4.55 。
工程Ｅ
１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
工程Ｄで調製した１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（６．６ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を１２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、水酸化リチウム一水和物（５．０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）、続いて５０ｍｌの水で処理し、混合物を還流温度で２２時間攪拌した。およそ５０％の反応溶媒を蒸発させ、残渣を６００ｇの氷及び水に加えた。溶液を氷浴で冷却し、４．０Ｎ塩酸で酸性化した。黄色の沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出した（４ｘ２５０ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２ｘ５００ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると５．９ｇ（９９％）の所望の生成物をオレンジ色固形物として得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶した試料は、mp 213-215 ℃を有していた：MS(APCI-): m/z 274 (M-H); 元素分析： C15H14F1N1O3として計算値: C, 65.45; H, 5.13; N, 5.09. 実測値： C, 65.34; H, 5.11; N, 5.00 。
残りの工程は実施例２１の工程Ｇ〜Ｌと同様である。
実施例２３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を窒素雰囲気下、塩化チオニル（５ｍＬ）に加え、１時間還流した。生じた混合物を真空下で濃縮し、生じた固形物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．５４ｍｌ）及び炭酸ナトリウム（０．２９ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（７．０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下、氷浴で冷却して滴加した。反応混合物を℃で１時間撹拌し、室温まで温め、そして１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、０．７７ｇ（６５％）の白色固形物を得た：MS(APCI+): m/z 437.2 (M+H); 元素分析：C26H26F2N2O2: C, 71.54; H, 6.00; N, 6.42. 実測値： C, 71.28; H, 5.87; N, 6.26 。
工程Ｂ
（３Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
（３Ｒ）−３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（０．７８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でウィッティヒ試薬［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル］（１．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６４時間加熱還流し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、０．６８ｇの出発物質及び所望の生成物の混合物を得た。そのまま使用した。
工程Ｃ
（３Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｂで調製した、３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド及び（３Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルの混合物（０．６８ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１０ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，３ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、０．４６ｇ（８１％、工程Ｂ及びＣの両方で）を得た：MS(APCI+): m/z 579.2 (M+H); NMR (CDCl3) δ 0.87-0.88 (1H, m), 1.15-1.19 (1H, m), 1.22-1.40 (3H, m), 1.42-1.60 (3H, m)1.68 (6H, dd, J = 31.7, J= 6.8 Hz), 2.43-2.47(1H, m), 2.54 (1H, d, J= 5.9Hz), 2.78-3.82 (1H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.38 -3.42 (1H, m) 3.44-3.46 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.62 (3H, d, J=2.7), 4.38-4.42 (1H, m), 5.88 (2H, d, J =15.9Hz), 6.94-7.08 (8H, m), 7.64 (1H, d, J=16Hz) 。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｃで調製した（３Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（０．４４ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃で、１Ｍジエチル−メトキシ−ボランＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、次ぎに水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、数滴の酢酸を加え、混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを温メタノールに溶解し、再び真空下で濃縮すると残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、０．２２ｇ（５０％）の所望の生成物を白色発泡体として得た：MS(APCI+): m/z 580.2 (M+H); 元素分析： C33H38F2N2O5.0.25EtOAc.0.20CH2Cl2として計算値： C, 66.29; H, 6.57; N, 4.52.実測値： C, 66.55; H, 6.55; N, 4.13 。
工程Ｅ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（６１ｍｇ）を加えた。この混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、次ぎにセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、１５６ｍｇ（７８％）の白色固形物を得た：MS(APCI-): m/z 582.2 (M+H); 元素分析： C33H40F2N2O5.0.12EtOAcとして計算値： C, 67.78; H, 6.96; N, 4.72. 実測値： C, 67.39; H, 6.85; N, 4.63 。
工程Ｆ
工程Ｅで調製した（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（６３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５．０ｍＬ）溶液に、０．１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それをＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）に溶解し、次ぎに真空下で濃縮すると固形物を得た。この工程を繰り返し、残渣をジクロロメタンと摩砕し、濾過し。真空下で乾燥すると５９ｍｇ（９４％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 569.2. 元素分析： C32H37F2N2O5Na.2.28H2Oとして計算値： C, 60.84; H, 6.63; N, 4.43. 実測値： C, 60.45; H, 6.25; N, 4.24 。
実施例２４
（３Ｒ，５Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例ｘｘで調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．７５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でＤＢＵ（０．３６４ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）続いてベンジルブロミド（０．２９ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％酢酸エチル）により精製すると、８８５ｍｇ（９５％）の所望の生成物を白色発泡体として得た：mp 94-95 ℃; MS(APCI+): m/z 460.2 (MH+);元素分析： C28H23F2N1O3として計算値： C, 73.19; H, 5.05; N, 3.05. 実測値： C, 73.15; H, 4.95; N, 2.95 。
工程Ｂ
（５Ｒ）−５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−メトキシカルボニル−３−オキソ−ヘキサ−１−エニル］−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ａで調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．９８ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でウィッティヒ試薬［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル］（１．７ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１２％酢酸エチル）により精製すると、１．３ｇ（８５％）の所望の生成物を黄色シロップ状物として得た：MS(APCI+): m/z 716.3 (MH+); 元素分析： C41H47F2N1O6Si1として計算値： C, 68.79; H, 6.62; N, 1.96. 実測値： C, 69.14; H, 6.47; N, 1.87 。
工程Ｃ
（５Ｒ）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（５−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−３−オキソ−ヘキサ−１−エニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ｂで調製した（５Ｒ）−５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−メトキシカルボニル−３−オキソ−ヘキサ−１−エニル］−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．２５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１９ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，８ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、１．０４ｇ（１００％）の所望の生成物を淡黄色発泡体として得た：MS(APCI+): m/z 602.2 (MH+);元素分析：C35H33F2N1O6.0.15EtOAcとして計算値： C, 69.54; H, 5.61; N, 2.28. 実測値： C, 69.46; H, 5.42; N, 2.21。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキサ−１−エニル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ｃで調製した（５Ｒ）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（５−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−３−オキソ−ヘキサ−１−エニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．０４ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃で、１Ｍジエチル−メトキシ−ボランＴＨＦ溶液（１．７３ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、次ぎに水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、３滴の酢酸を加えた。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを温メタノールに溶解し、再び真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜４０％酢酸エチル）により精製すると、９３０ｍｇ（８９％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 105-107 ℃; MS(APCI+): m/z 604.3 (MH+); 元素分析： C35H35F2N1O6として計算値： C, 69.64; H, 5.84; N, 2.32. 実測値： C, 69.53; H, 5.89; N, 2.19 。
工程Ｅ
（３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［２−（６−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ｄで調製した（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキサ−１−エニル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１３６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ジメトキシプロパン（０．０４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を加えた。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％〜１５％酢酸エチル）により精製すると、９３ｍｇ（６４％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 125-127 ℃; MS(APCI+): m/z 644.3 (MH+); 元素分析： C38H39F2N1O6として計算値： C, 70.90; H, 6.11; N, 2.18. 実測値： C, 70.67; H, 6.03; N, 2.13 。
工程Ｆ
（３Ｒ，５Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
工程Ｅで調製した（３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［２−（６−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（６５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（１００ｍｇ）を加えた。この混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、５０１ｍｇ（９７％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 55-57 ℃; MS(APCI+): m/z 512.2 (MH+); 元素分析： C30H35F2N1O4として計算値： C, 70.43; H, 6.90; N, 2.74. 実測値： C, 70.12; H, 7.04; N, 2.67 。
実施例２５
Figure 2007513144
６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸二ナトリウム塩
工程Ａ
６−ヨード−ニコチン酸
この化合物は、Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 953-954 、に発表された方法に従って作製した。
工程Ｂ
６−ヨード−ニコチン酸メチルエステル
０℃に冷却した６−ヨード−ニコチン酸（６．８ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳジアゾメタンを滴加した。反応混合物を次に外界温度で、さらに２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、黄色残渣をトルエンから再結晶すると、所望の生成物を黄色結晶として得た（５．６ｇ）、MP 136-138 ℃, MS (APCI+): m/z 263.8 (M+H) 。
工程Ｃ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
この化合物は、実施例２４について示した内容と同様の内容で作製した。
工程Ｄ
（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（３．０６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、クロロスルホニル イソシアネート（１．０８ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を外界温度で４０分攪拌し、次にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに５分間攪拌すると白色沈殿が形成され、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして二相を分割し、有機相を再びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４と混合し、５分間攪拌した。溶液を濃縮すると、白色発泡体を得た。粗生成物をさらにクロマトグラフィー（ヘキサン中、１％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（２．２２ｇ）を白色発泡体として得た：MP 68-74 ℃, MS (APCI+): m/z 537.2 (M+H) 。
工程Ｅ
６−（｛４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［２−（６−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝−アミノ）−ニコチン酸メチルエステル
（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（２．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、６−ヨード−ニコチン酸メチルエステル（１．３ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０８９ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０７８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１．８ｇ，８．２ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合し、２．７ｍＬの乾燥ＤＭＦを加えた。生じた混合物を、窒素下、７５℃で７時間撹拌した。反応混合物は次ぎに、外界温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（１．５ｇ）を白色発泡体として得た：MP 77-84 ℃, MS (APCI+): m/z 672.2 (M+H) 。
工程Ｆ
６−｛［５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
６−（｛４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［２−（６−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝−アミノ）−ニコチン酸メチルエステル（１．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（２．２ｍＬ）を加え、生じた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、それを水（２ｘ６０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（０．９３５５ｇ）を白色発泡体として得た：MS (APCI+): m/z 632.2 (M+H), MP 71-75 ℃。
工程Ｇ
６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸
６−｛［５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（０．９２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（７．３ｍＬ）を加え、生じた混合物を６０℃で１．０時間撹拌した。外界温度まで冷却後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（７．３ｍＬ）を反応混合物に加え、反応混合物を蒸発乾固した。二酸を溶解するためにＥｔＯＨを加え、沈殿物（ＮａＣｌ）を濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮すると、所望の生成物を白色固形物として得た：MS (APCI+): m/z 604.2 (M+H) 。
工程Ｈ
６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸二ナトリウム塩
６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸（１．１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．６ｍＬ）を加え、生じた混合物を外界温度で１．０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、トルエンと混合し、混合物は次ぎに真空下で濃縮し、水を除去するためにこの処理を３回繰り返した。残渣をＥｔ２Ｏと摩砕すると、所望の生成物を白色固形物として得た（１．１ｇ）： MS (APCI+): m/z 604.2 (親についてのM+H ); MP >250 ℃。
実施例２６
７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
Figure 2007513144
工程Ａ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３５ｇ）を（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（２．８２ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加え、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒除去後、残渣はＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、黄色発泡体を得た（２．４ｇ，６８％）：MS m/z 620 (M+1), 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6.8-7.19 (m, 9H), 4.32 (m, 1H), 4.1 (br, 1H), 3.65 (br, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (abq, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (d, 6H), 1.38 (m, 1H), 1.31 (d, 6H) 。
工程Ｂ
（６−｛２−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（２．４ｇ）、ＫＣＮ（０．３８ｇ）及びＣｕ（ＣＮ）（０．４５ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、１２０℃で３時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を１００ｍＬのＤＣＭと混合し、沈殿を濾過した。ＤＣＭ溶液を濃縮した後、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでの油状物のクロマトグラフィーを行うと、（６−｛２−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステルを得た（１．３ｇ，６５％）：MS m/z 519 (M+1), 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6.9-7.2 (m, 9H), 4.57 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.65 (br, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.74 (br, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.39 (abq, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.62 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.31 (d, 6H) 。
工程Ｃ
（６−｛２−［５−アミノメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
１グラムの（６−｛２−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステルを、ラネーニッケル（２．５ｇ）上、１００ｐｓｉ及びＲＴにて、ＭｅＯＨ中で６０時間水素添加した。Ｒａ−Ｎｉを濾去し、そして溶媒を除去すると、灰色がかった白色の（６−｛２−［５−アミノメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（１ｇ，９９％）を得た：MS m/z 506 (M-Me+1), 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6.81-7.2 (m, 11H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.67 (br, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.01 (br, 1H), 2.8 (br, 1H), 2.62 (br, 1H), 2.38 (abq, 2H), 1.68 (br, 1H), 1.59 (d, 6H), 1.5 (m, 1H), 1.3 (d, 6H) 。
工程Ｄ
（６−｛２−［５−アセチルアミノ−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
（６−｛２−［５−アミノメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（０．２ｇ）及び無水酢酸（０．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＲＴで３０分撹拌した。生じた粗（６−｛２−［５−アセチルアミノ−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステルの、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、純粋な（６−｛２−［５−アセチルアミノ−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（０．１６ｇ，７０％）を得た：MS m/z 565 (M+1), 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6.82-7.2 (m, 9H), 5.4 (br, NH), 4.51 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.76 (br, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.8 (br, 1H), 2.66 (br, 1H), 2.38 (abq, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.66 (br, 2H), 1.53 (d, 6H), 1.3 (d, 6H) 。
工程Ｅ
７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
（６−｛２−［５−アセチルアミノ−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（０．１６ｇ）及び０．４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌのＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で３０分撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、ゴム状の７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（０．１３ｇ，１００％）を得た：MS m/z 525 (M+1), HPLC tR = 14.12 分（純度９２％）（９０：１０から１０：９０へ、０．１％ＴＦＡ水溶液：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液、１．６ｍＬ／分で２０分にわたる直線濃度勾配（λ＝２５４ｎｍ）。
工程Ｆ
７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸の調製
７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（０．１２ｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてそれにＮａＯＨ（１Ｎ，０．２２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、溶媒を除去した。ゴム状残渣を１０ｍＬのエーテルと混合し、ＲＴで１６時間撹拌し、沈殿を濾過すると、灰色がかった白色の固形物７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（０．１２ｇ，９９５）を得た：MS m/z 511 (M+1), HPLC tR = 12.84 分（純度９６％）（９０：１０から１０：９０へ、０．１％ＴＦＡ水溶液：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液、１．６ｍＬ／分で２０分にわたる直線濃度勾配（λ＝２５４ｎｍ）。
実施例２６に記載した方法と同様の方法に従って、以下の表ＩＶに示された最終生成物を作った。
Figure 2007513144
実施例２７
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 2007513144
工程Ａ
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−エタノン
０℃のベンゼン（１８２ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（４６．４ｇ，３４８ｍｍｏｌ）を加えた。次ぎに、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（５０．０ｇ，２９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分以上かけて滴加した。添加が完了したら、反応液は２５℃まで温度上昇させ、次ぎに５０℃で８時間加熱した。続いて、反応混合物を２５℃へ冷却し、氷（４００ｇ）上に注いだ。生じた氷の懸濁液へ、１．０Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。次ぎに有機層を乾燥し、濃縮すると固形物を与え、それをヘキサン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、次ぎに真空下で乾燥すると、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−エタノン（５９．９０ｇ，９７％）を得た：MS(APCI+): m/z 215.0 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (d, 2 H), 7.54-7.41 (m, 3 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, 2 H), 4.23 (s, 3 H) 。
工程Ｂ
３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−プロペノン
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−エタノン（５６．９０ｇ，２６６ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４１ｍＬ，１．０６ｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間加熱還流した。２５℃へ冷却後、溶媒を減圧下で除去するとオレンジ色の固形物を得、それをトルエン（１７５ｍＬ）から再結晶した。固形物を濾過して単離し、ヘキサン（６０ｍＬ）で洗浄すると、３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−プロペノン（５７．１ｇ，８０％）を得た：H-NMR (CDCl3) δ 7.33-7.28 (m, 5 H), 7.15 (s, 1 H), 7.14-7.01 (m, 4 H), 3.31 (s, 6 H) 。
工程Ｃ
イソプロピルアミノ−酢酸エチルエステル
ブロモ酢酸エチル（５０．０ｍＬ，４５１ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に、０℃でイソプロピルアミン（１１５．２ｍＬ，１．３５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物は次ぎに９５℃で５時間加熱し、そして続いて２５℃へ冷却した。反応間に発生した白色沈殿物を濾過して除き、生じた濾液を黄色油状物へ濃縮し、それを真空蒸留すると、イソプロピルアミノ−酢酸エチルエステル（３５．５ｇ，５４％）を無色液体として得た：H-NMR (CDCl3) δ 4.14 (q, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 2.74 (sept, 1 H), 1.22 (t, 3 H), 1.01 (d, 6 H) 。
工程Ｄ
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミノ−酢酸エチルエステル及び３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−プロペノンの混合物に、氷ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）を加え、１２５℃に２．５時間加熱した。反応混合物を次ぎに２５℃に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮すると褐色固形物を得、それをヘキサンから再結晶すると、４．３８ｇの薄い褐色の針状結晶を得た：続いて、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製するとさらに０．９０ｇの生成物を得、併せて４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを与えた（５．２８ｇ，８１％）：MS(APCI+): m/z 352.1 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 7.24-7.10 (m, 6 H), 7.01-6.97 (m, 2 H), 6.81 (t, 2 H), 5.40 (sept, 1 H), 3.97 (q, 2 H), 1.50 (d, 6 H), 0.86 (t, 3 H) 。
工程Ｅ及びＦ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
前に記載した方法を使用して（実施例１、工程Ｆ及びＧ）、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸へ変換した。
実施例２８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［実施例１から］（１５．０ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）へ、塩化チオニル（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を７５℃に２時間加熱し、その後２５℃に冷却し、減圧下で過剰の塩化チオニルを除去した。続いて、粗酸クロリドへジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却した。４−メトキシベンジルアミン（６．４４ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．９３ｍＬ，６４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド（１１．１４ｇ，５５％）を得た：MS(APCI+): m/z 471.3 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 9.44 (s, 1 H), 7.17-7.14 (m, 3 H), 7.06-6.91 (m, 6 H), 6.71 (d, 2 H), 6.64 (d, 2 H), 5.58 (bs, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 4.24 (d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.61 (d, 6 H) 。
工程Ｂ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド（１１．１ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で１．０Ｍ水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノリチウム（２８．４ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分撹拌すると、その時点でＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。反応残渣へ酢酸エチル（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。生じた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド（４．６４ｇ，４１％）を得た：H-NMR (CDCl3) δ 7.13-7.11 (m, 3 H), 7.01-6.97 (m, 4 H), 6.85-6.83 (m, 2 H), 6.74-6.71 (m, 2 H), 6.66-6.64 (m, 2 H), 5.43 (bs, 1 H), 4.99-4.96 (m, 1 H), 4.58-4.57 (d, 2 H), 4.20-4.18 (d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.67 (d, 6 H) 。
工程Ｃ
［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド（４．６４ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（３．３７ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に２．５時間加熱すると、その時点後はすべての出発物質が消費されていることがＴＬＣにより決定された。反応溶媒を減圧下で除去し、生じた黄色固形物を高真空で１２時間乾燥させると、［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（７．８２ｇ，１００％）を次の工程で使用するには十分の純度で得た。
工程Ｄ
（６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．０ｇ，１１５ｍｍｏｌ）の０℃、ＤＣＭ：ＭｅＣＮ（１０：１，２２５ｍＬ）溶液に、４ Åモレキュラーシーブス（５５ｇ）、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（２０．３ｇ，１７２．９ｍｍｏｌ）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．４１ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、０．５時間以上かけて０℃から２５℃へ温め、次ぎにその温度で５時間撹拌した。完了したら（ＴＬＣにより決定される）、反応混合物はセライトを通して濾過し、濾液を褐色油状物へ濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、（６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．５ｇ，８６％）を得た：H-NMR (CDCl3) δ 9.54 (s, 1 H), 4.30-4.26 (m, 2 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.33-2.27 (m, 1 H), 1.81-1.77 (m, 1 H), 1.46-1.41 (m, 16 H), 1.28-1.20 (m, 1 H) 。
工程Ｅ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（７．８２ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１３．７ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。塩基が加えられるにつれてのオレンジ色が注目された。反応混合物を−７８℃で５分撹拌し、その時点後に（６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、１．５時間以上かけて２５℃へ温度上昇させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌの滴加により停止させた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を次ぎに加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１１ｇ，７５％）を、シス／トランスオレフィン異性体の混合物として得た。
工程Ｆ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１１ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。反応容器を脱気し、次ぎに水素ガスを３時間満たした（５０ｐｓｉ）。反応混合物はセライトのパッドを通して濾過し、濾液に１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、溶液は２５℃で３時間撹拌した。続いて、反応溶媒を減圧下で除去し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７４ｇ，７７％）を得た：H-NMR (CDCl3) δ 7.10-7.09 (m, 3 H), 6.98-6.91 (m, 4 H), 6.86-6.82 (m, 2 H), 6.73-6.72 (m, 2 H), 6.65-6.63 (m, 2 H), 5.39-5.42 (m, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 4.18-4.16 (d, 2 H), 4.03-4.07 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.81-2.69 (m, 2 H), 2.27-2.26 (m, 2 H), 1.65-1.62 (m, 6 H), 1.61-1.22 (4 H), 1.41 (s, 9 H) 。
工程Ｇ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３９ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１．０３Ｎ ＮａＯＨ（５．１１ｍＬ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で４８時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で除去した。生じた固形物は次に、トルエンと共沸させ（３ｘ１００ｍＬ）、ジエチルエーテルと摩砕すると、淡黄色固形物を得、それを真空下、６０℃で乾燥させると（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（２．９９ｇ，９３％）を与えた：MS(APCI+): m/z 603.6 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (t, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.06-6.89 (m, 8 H), 6.82-6.80 (d, 2 H), 6.67-6.65 (d, 2 H), 4.74 (bs, 1 H), 4.49-4.46 (m, 1 H), 4.07-4.06 (d, 2 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.65-2.63 (m, 1 H), 2.42-2.38 (m, 1 H), 1.98-1.94 (m, 1 H), 1.78-1.72 (m, 1 H), 1.58-1.18 (m, 4 H), 1.43 (d, 6 H) 。
実施例２９〜５３は、実施例２８に記載した方法と同様の方法に従って調製した。示されているのは４−メトキシ−ベンジル置換基についての種々の置き換え、あるいは、ＮＲ６Ｒ７が環を形成する場合、メトキシ−ベンジルカルバモイルについての置き換えである。実施例３０、４０及び４４についての具体的実験の詳細はその後に伴っている。
Figure 2007513144
Figure 2007513144
Figure 2007513144
実施例３０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３−クロロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（３．００ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ピロリジン（１．３９ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．６５ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分撹拌し、次ぎに２５℃まで温度上昇させ、そしてさらに２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３の添加により停止させ、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（３−クロロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（２．２８ｇ，６４％）を得た：H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (s, 1 H), 7.48-7.33 (m, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 3.63-3.59 (m, 2 H), 3.41-3.37 (m, 2 H), 1.96-1.83 (m, 4 H) 。
工程Ｂ
（３−アミノエチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン塩酸塩
（３−クロロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（２．２８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アンモニアガス流を、反応混合物を通して１５分通気した。次ぎに反応容器を封じ、２５℃まで温度上昇させてその温度で４８時間撹拌した。引き続いて、減圧下で反応溶媒を除去すると、さらに精製することなく使用に十分な純度の、（３−アミノエチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン塩酸塩（２．３９ｇ，９７％）を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 224.6 (M+H) 。
工程Ｃ
７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
実施例２８の方法（工程Ａ〜Ｇ）を使用し、（３−アミノエチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン塩酸塩を（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩へ変換した：MS(APCI+): m/z 670.2 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (bs, 1 H), 7.59-7.49 (m, 3 H), 7.24-6.89 (m, 10 H), 4.50-4.46 (m, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.68-3.66 (m, 1 H), 3.54-3.52 (m, 1 H), 3.29-3.11 (m, 7 H), 2.64-2.62 (m, 1 H), 1.99-1.94 (m, 1 H), 1.93- 1.82 (m, 4 H), 1.52-1.17 (m, 10 H) 。
実施例４０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシメチル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−メトキシメチル−ベンゾニトリル
４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１０．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＯＭｅ（１４．０ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液，６１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＮａＯＭｅの添加後の沈殿が注目された。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、固形物になるまで濃縮し、それを真空下で１８時間乾燥すると、４−メトキシメチル−ベンゾニトリル（６．３５ｇ，８５％）を得、それはさらに精製する必要はなかった：MS(APCI+): m/z 147.9 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H) 。
工程Ｂ
４−メトキシメチル−ベンジルアミン
４−メトキシメチル−ベンゾニトリル（６．３５ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＮＨ３（１００ｍＬ）溶液に、ラネー−ニッケル（５００ｍｇ）を加えた。反応容器を脱気し、水素ガスで１６時間加圧した（５０ｐｓｉ）。次ぎに反応液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮すると４−メトキシメチル−ベンジルアミン（６．２０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を得、それはさらに精製する必要はなかった：MS(APCI+): m/z 151.9 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 7.25-7.16 (m, 4 H), 4.31 (s, 2 H), 3.65-3.59 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 1.65 (bs, 2 H) 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシメチル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
４−メトキシメチル−ベンジルアミン（工程Ｂから）を実施例２８について記載した方法を使用して、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシメチル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩へ変換した：MS(APCI+): m/z 617.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (bs, 1 H), 7.06-6.92 (m, 11 H), 6.83 (d, 2 H), 4.48-4.45 (m, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.70-3.66 (m, 1 H), 3.54-3.52 (m, 1 H), 3.36-3.11 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.63-2.59 (m, 1 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 1.98-1.94 (m, 1 H), 1.79-1.73 (m, 1 H), 1.53-1.18 (m, 10 H) 。
実施例４４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−アセチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾニトリル
４−アセチル−ベンゾニトリル（１０．０ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１２５ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（５．７６ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．０ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は、ディーン−スターク凝縮器中で１６時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、反応混合物を分液ロートへ移し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次ぎに有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して油状物まで濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製すると、４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１０．７ｇ，８２％）を得た：H-NMR (CDCl3) δ 7.61-7.54 (m, 4 H), 4.06-3.97 (m, 2 H), 3.75-3.66 (m, 2 H), 1.58 (s, 3 H) 。
工程Ｂ
４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミン
４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾニトリル（５．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＮＨ３（１００ｍＬ）溶液に、ラネー−ニッケル（５００ｍｇ）を加えた。反応容器を水素ガスで５時間加圧し、その後、反応混合物はセライトを通して濾過し、濾液を濃縮すると、次の反応で使用するには十分な純度で、４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミン（４．９１，９６％）を得た：H-NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 4.00-3.94 (m, 2 H), 3.77-3.71 (m, 4 H), 3.40 (s, 3 H), 1.60 (bs, 2 H) 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−アセチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミン（工程Ｂから）を、実施例２８について記載した方法に従って、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−アセチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩へ変換した：MS(APCI+): m/z 615.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (t, 1 H), 7.68-7.65 (m, 3 H), 7.09-6.92 (m, 10 H), 4.71-4.79 (m, 1 H), 4.51-4.47 (m, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3.62-3.68 (m, 1 H), 3.57-3.51 (m, 1 H), 2.69-2.59 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 1.94-1.90 (m, 1 H), 1.75-1.69 (m, 1 H), 1.45-1.18 (m, 10 H) 。
実施例５４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（４−アミノメチル−フェニル）−メタノール塩酸塩
４−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（２．０ｇ，１５ｍｏｌ）を、ラネーニッケル（０．５ｇ）及び水素（５０ ｐｓｉ）を使用し、ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００ｍｌ）中で還元した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく、使用のためには十分な純度の白色固形物として、（４−アミノメチル−フェニル）−メタノール塩酸塩（２．０１ｇ，９８％）を得た：MS(APCI+): m/z 138.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 7.20 (s, 4 H), 5.04 (s, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.83 (s,1 H), 2.45 (s, 2 H) 。
工程Ｂ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３．０ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）へ塩化チオニル（１０ｍｌ）を加えた。次ぎに触媒量のＤＭＦを反応混合物に１分以上かけて加えた。反応混合物を１．５時間還流し、次ぎに２５℃に冷却した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、−１０℃に冷却した。（４−アミノメチル−フェニル）メタノール（１．７５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を酸クロリドへ加え、続いて、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃの（１：４）混合物そして固体炭酸ナトリウムを−１０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、１２時間、２５℃へ温度上昇させた。有機混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（５：１，１２０ｍｌ）の混合物で希釈し、分離した有機溶媒を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド（３．９１ｇ，９７％）を得た：MS(APCI+): m/z 471.1 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 9.45 (s, 1 H), 7.21-7.12 (m, 5 H), 7.07-6.98 (m, 4 H), 6.92 (t, 2 H), 6.78 (d, 2 H), 5.63 (t, 1 H), 5.49-5.41 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 1.62 (d, 6 H) 。
工程Ｃ
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド（３．９１ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１２ｍｌ，８３．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、塩化ピボイル（３．１ｍｌ，２４．９３ｍｍｏｌ）、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は２５℃で４時間撹拌した。水で反応を停止させ、エーテルで希釈し、そして層を分離した。有機溶媒を、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望の２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル（４．２０ｇ，９２％）を得た：m/z 555.1 (M+H); H-NMR (DMSO-D6) δ 9.45 (s, 1 H), 7.19-7.09 (m, 5 H), 7.07-7.02 (m, 2 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.94-6.88 (m, 2 H), 6.79 (d, 2 H), 5.64 (t, 1 H), 5.50-5.40 (m, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.31 (d, 2 H), 1.62 (d, 6 H), 1.18 (s, 9 H) 。
工程Ｄ
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル（４．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，２００ｍｌ）溶液に、−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をその温度で１時間撹拌した。次ぎに有機溶媒を一部除去し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加えた。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０〜７０％酢酸エチル）により精製すると、所望の２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル（３．７７ｇ，９４％）を得た：MS(APCI+): m/z 557.3 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 7.14-7.07 (m, 5 H), 7.01-6.95 (m, 4 H), 6.89-6.79 (m, 4 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 5.03-4.96 (m, 3 H), 4.58 (d, 2 H), 4.26 (d, 2 H), 1.67 (d, 6 H), 1.17 (s, 9 H) 。
工程Ｅ
［５−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−ベンジルカルバモイル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル（３．７７ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（２．３２ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間加熱すると、その時点後はＴＬＣ分析により出発物質は検出されなかった。反応溶媒を減圧下で除去し、共沸蒸発で３回、そして高真空下で１２時間乾燥すると、次ぎの工程での使用には十分な純度で、所望の［５−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−ベンジルカルバモイル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（５．９７ｇ，１００％）を得た。
工程Ｆ
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［５−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−ビニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル
［５−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−ベンジルカルバモイル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（５．９７ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，７．４５ｍｌ）を滴加した。反応液を−７８℃で５分撹拌し、その時点後に（６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８から，１．９２ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、１．５時間以上かけて２５℃へ温度上昇させた。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の滴加により停止させた。次ぎにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、分離した有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、シス／トランスオレフィン異性体の混合物として、２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［５−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−ビニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル（４．９５ｇ，９４％）を得た：MS(APCI+): m/z 781.3 (M+H) 。
工程Ｇ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−（｛［５−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−ビニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルエステル（３．１１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１．０３Ｎ，６．２０ｍｌ，６．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３内へ注ぎ、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、シス／トランスオレフィン異性体の混合物として、所望の（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０１ｇ，７２％）を得た：MS(APCI+): m/z 697.2 (M+H) 。
工程Ｈ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍｌ）に溶解し、ｎ−ブチルアミン（７００ｍｇ，５％）存在下、水素雰囲気下で６時間、１０％パラジウム−炭素（０．２５ｇ）で還元した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５〜５５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ，８２％）を得た：MS(APCI+): m/z 699.6 (M+H) 。
工程Ｉ
７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ混合物（９：１，６．０ｍｌ）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（１４３μｌ，０，１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離した。有機溶媒を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、所望の７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ，５７％）を得た：MS(APCI+): m/z 659.2 (M+H) 。
工程Ｊ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．０３Ｎ，８４μｌ，０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は４８時間以上撹拌した。加水分解完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた固形物は次に、トルエンと共沸させ（３ｘ１０ｍｌ）、ジエチルエーテルと摩砕すると淡黄色固形物を得、それを真空下、６０℃で乾燥すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（３５ｍｇ，６５％）を得た：MS(APCI+): m/z 603.3 (M+H) 。
実施例５５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルオキシメチル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ；実施例５４から）及びＥｔ３Ｎ（１２０μｌ，０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化メシル（３７μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌すると、その間に出発物質は消失した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物（０．３３ｍｇ，９９％）は、さらに精製することなく使用した。
工程Ｂ
６−｛２−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルオキシメチル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（４．２ｍｍｏｌ，７．２ｍｌ）及びジメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液，２．１ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液の添加により反応を停止させた。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、６−｛２−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，８１％）を得た：MS(APCI+): m/z 726.2 (M+H) 。
工程Ｃ
７−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−｛２−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を２５℃で加え、反応液を４時間撹拌した。ＭｅＯＨを一部除去し、ＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液及びＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を加えた。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、７−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ，７０％）を得た：MS(APCI+): m/z 686.2 (M+H) 。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
７−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、２５℃でＮａＯＨ水溶液（１．０２８Ｎ，０．２６ｍｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、その後反応溶媒を減圧下で除去した。生じた固形物をトルエンと共沸させ（３ｘ２５ｍｌ）、ジエチルエーテルと摩砕し、それを真空下、６０℃で一夜乾燥すると、所望の７−［５−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（１２０ｍｇ，７３％）を淡黄色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 630.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (t, 1 H), 7.05-6.82 (m, 13 H), 5.69 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.55-4.41 (m, 1 H), 4.12 (d, 2 H), 3.71-3.63 (m, 1 H), 3.55-3.45(m, 1 H), 3.24 (s, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 2.68-2.57(m, 1 H), 2.48-2.42 (m, 1 H), 2.04 (s, 6 H), 1.94 (dd, 1 H), 1.74 (dd, 1 H), 1.60-1.24 (m, 2 H), 1.45 (d, 6 H), 1.23-1.16 (m, 1 H), 0.85-0.75 (m, 1 H) 。
実施例５６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（６−｛２−［５−（３−アジドメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メタンスルホニルオキシメチル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＮａＮ３（０．４５２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で一夜撹拌し、その後反応混合物真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解し、有機溶液をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、（６−｛２−［５−（３−アジドメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ，９８％）を得た：MS(APCI+): m/z 724.3 (M+H) 。
工程Ｂ
７−［５−（３−アジドメチル−ベンジルカルバモイル）−１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸イソプロピルエステル
（６−｛２−［５−（３−アジドメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、２５℃で、１．０Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。生じた混合物は２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを一部除去し、残った溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、７−［５−（３−アジドメチル−ベンジルカルバモイル）−１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸イソプロピルエステル（０．３８ｇ，８０％）を得た：MS(APCI+): m/z 684.4 (M+H) 。
工程Ｃ
７−［５−（３−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−［５−（３−アジドメチル−ベンジルカルバモイル）−１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸イソプロピルエステル（３６５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（１００ｍｇ）を加えた。反応容器を脱気し、Ｈ２を充填した（４２９５ｐｓｉ／モル）。反応混合物を１６時間撹拌し、その後触媒を濾去した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ液，１％ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、所望の７−［５−（３−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ，９１％）を得た：MS(APCI+): m/z 658.4 (M+H) 。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
７−［５−（３−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５１１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ；１．０２８Ｎ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、その後反応溶媒を減圧下で除去した。生じた固形物をトルエンと共沸させ（３ｘ２５ｍｌ）、ジエチルエーテルと摩砕し、真空下、６０℃で一夜乾燥すると、所望の（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（２９８ｍｇ，９８％）を得た：MS(APCI+): m/z 602.4 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (t, 1 H), 7.05-6.82 (m, 13 H), 4.74 (s, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 3.67 (s,1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.75-2.55 (m, 1 H), 2.65-2.38 (m, 1 H), 1.99-1.85(m, 1 H), 1.78-1.63 (m, 1 H), 1.59-1.08 (m, 10 H) 。
実施例５７
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−ヒドロキシメチル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例５４に記載した方法を使用して調製した：MS(APCI+): m/z 603.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (t, 1 H), 7.20-6.79 (m, 13 H), 5.08 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.57-4.42 (m, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 3.73-3.60 (m, 1 H), 3.55-3.40 (m, 1 H), 2.72-2.57 (m, 1 H), 2.54-2.39 (m, 1 H), 2.24 (s, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 1.74 (dd, 1 H), 1.61-1.26 (m, 2 H), 1.44 (d, 6 H), 1.24-1.18 (m, 1 H), 0.88-0.78 (m, 1 H) 。
実施例５８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
Figure 2007513144
実施例５５に記載した方法を使用して調製した：MS(APCI+): m/z 630.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (t, 1 H), 7.58 (s,1 H), 7.05-6.82 (m, 13 H), 4.75 (s, 1 H), 4.50-4.46 (m, 1 H), 4.12 (d, 2 H), 3.71-3.63 (m, 1 H), 3.55-3.45(m, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.21 (s, 1 H), 2.68-2.57(m, 1 H), 2.48-2.42 (m, 1 H), 2.04 (s, 6 H), 1.93 (dd, 1 H), 1.72 (dd, 1 H), 1.60-1.24 (m, 2 H), 1.43 (d, 6 H), 1.23-1.16 (m, 1 H), 1.05 (s,1 H) 。
実施例５９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例５６に記載した方法を使用して調製した：MS(APCI+): m/z 602.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (t, 1 H), 7.05-6.82 (m, 13 H), 4.74 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 3.67 (s,1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.75-2.55 (m, 1 H), 2.65-2.38 (m, 1 H), 1.99-1.85 (m, 1 H), 1.78-1.63 (m, 1 H), 1.59-1.08 (m, 10 H) 。
実施例６０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−アジドメチル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例５６に記載した方法を使用して調製した：MS(APCI+): m/z 628.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (t, 1 H), 7.38-6.82 (m, 13 H), 4.75 (s, 1 H), 4.57-4.41(m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.15 (d, 2 H), 3.68 (s,1 H), 3.54 (s,1 H), 3.18-3.11 (m, 1 H), 2.70-2.55 (m, 1 H), 2.44-2.38 (m, 1 H), 2.01-1.88 (m, 1 H), 1.81-1.63 (m, 1 H), 1.60-0.75 (m, 4 H), 1.44 (d, 6 H) 。
実施例６１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
Figure 2007513144
工程Ａ
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル
４−フルオロベンズアルデヒド（５２．５ｇ，４２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（５０．０ｇ，４２３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（２１％溶液を１５１ｇ，４６６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応液を２５℃で０．５時間撹拌すると、その間薄い褐色の沈殿が発生した。固形物を濾過して単離し、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。次ぎに生成物を真空下で乾燥すると３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（８７ｇ，９２％）を得、それはさらに精製することなく使用した：MS(APCI+): m/z 225.3 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.06-8.01 (m, 2 H), 7.92-7.88 (m, 1 H), 7.80-7.78 (d, 1 H), 7.41-7.33 (m, 3 H) 。
工程Ｂ
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（２５．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアノアセテート（１２．３ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、ＫＯｔＢｕ（２２３ｍＬの１．０Ｍ溶液，２２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）に０℃で加えた。生じた反応混合物は０℃で１．５時間撹拌すると、その時点後は、反応は完了していることをＴＬＣが示した。反応液を分液ロートへ移し、酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層の濃縮により粗生成物が固化し、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３０．５ｇ，８８％）を褐色固形物として得、それはさらに精製することなく利用した：MS(APCI+): m/z 311.1 (M+H) 。
工程Ｃ
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３０．５ｇ，９８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、２５℃で、粉末化ＫＯＨ（２４．８ｇ，４４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。引き続いて、懸濁液に２−ヨードプロパン（２６．５ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応液をさらに０．５時間、２５℃で撹拌した。次ぎにエ−テル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして粗油状物まで濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２３．２ｇ，７４％）を得た：MS(APCI+): m/z 353.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.47-7.43 (m, 1 H), 7.20-7.04 (m, 5 H), 6.66-6.63 (m, 1 H), 5.28-5.25 (m, 1 H), 3.91 (q, 2 H), 1.46 (d, 6 H), 0.81 (t, 3 H) 。
工程Ｄ
［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（６．５０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、水素化アルミニウムリチウム（４６．１ｍＬの１．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液，４６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液は−１０℃で１時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌのゆっくりした添加により注意深く反応を停止した。停止が完了したら、水を徐々に加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール（５．５４ｇ，９７％）を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 311.1 (M+H); H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, 1 H), 7.37 (bs, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 3 H), 7.04-6.92 (m, 3 H), 6.69 (d, 1 H), 4.62-4.57 (m, 1 H), 4.49-4.48 (m, 2 H), 1.51 (d, 6 H) 。
工程Ｅ
［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール（３．１５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（３．４８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（５．１ｍＬの２．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌すると、その時点後はすべての出発物質が消費されていることがＴＬＣにより決定された。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次ぎに反応混合物を減圧下で蒸発させ、高真空下で１２時間乾燥すると、次ぎの工程で使用するためには十分な純度の黄色固形物として、［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（６．３６ｇ，９９％）を得た。
工程Ｆ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（６．００ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＭＳＯ（５００ｍＬ，２５：１）溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（９．１２ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液へ塩基を添加するにつれて、オレンジ色が注目された。反応液を−７８℃で５分撹拌し、その時点後に（６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１６ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、１．５時間以上かけて２５℃へ温度上昇させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の滴加により停止させた。次ぎに酢酸エチルを加え、有機層を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、シス／トランスオレフィン異性体の混合物として、（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６９ｇ，６６％）を得た：MS(APCI+): m/z 535.3 (M+H) 。
工程Ｇ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１１ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応容器を脱気し、２５℃にて１２時間、水素（５０ｐｓｉ）で処理した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。生じた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ，５３％）を得た：MS(APCI+): m/z 537.7 (M+H) 。
工程Ｈ
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、２５℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．３０９ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１．５時間撹拌し、その後ＤＣＭ（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１２ｇ，９２％）を得た：MS(APCI+): m/z 663.1 (M+H) 。
工程Ｉ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
高圧反応器に、（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７３５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２００ｇ）、アニリン（５１６ｍｇ，５．５５ｍｍｏｌ）及びトルエン（３５ｍｌ）を充填した。反応器をＣＯで加圧し（４００ｐｓｉ）、１００℃に１５時間加熱した。２５℃へ冷却後、反応溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４４ｇ，６％）を得た。アセトニド保護基はこれらの条件下で切断されることに注意されたい：MS(APCI+): m/z 616.2 (M+H) 。
工程Ｊ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４４ｇ，０．０７１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１．０２Ｎ ＮａＯＨ（０．０７３０ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で７２時間撹拌した。次ぎに反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸した（２５ｍＬｘ３）。生成物を真空下、６０℃で乾燥すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（０．０３９ｇ，９４％）を淡黄色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 560.2 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.35-8.34 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.44-7.39 (m, 3 H), 7.24-7.14 (m, 2 H), 7.06-6.93 (m, 5 H), 6.79 (d, 1 H), 4.77 (bs, 1 H), 4.67-4.61 (m, 1 H), 3.66-3.60 (m, 1 H), 3.58-3.53 (m, 1 H), 2.70-2.61 (m, 1 H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 1 H), 1.55-1.18 (m, 10 H) 。
実施例６２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
高圧反応器に、（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６５ｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０６４ｇ）及びトルエン（２５ｍｌ）を充填した。反応器をアンモニア（８５ｐｓｉ）及びＣＯ（４００ｐｓｉ）で加圧し、１００℃に１５時間加熱した。２５℃へ冷却後、反応溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０３ｇ，２５％）を得た：MS(APCI+): m/z 580.3 (M+H) 。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０３ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２５℃で、１Ｎ ＨＣｌ（０．５３３ｍＬ，０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発により除去し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５７ｇ，５９％）を得た：MS(APCI+): m/z 540.3 (M+H) 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５７ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１．０２Ｎ ＮａＯＨ（０．１０８ｍＬ，０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で７２時間撹拌した。次ぎに反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸した（２５ｍＬｘ３）。生成物を真空下、６０℃で乾燥すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（０．０５１ｇ，９６％）を得た：MS(APCI+): m/z 484.2 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.59-7.44 (m, 3 H), 7.11-6.83 (m, 6 H), 4.74 (bs, 1 H), 4.65-4.62 (m, 1 H), 3.66-3.62 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 2.66-2.62 (m, 1 H), 2.49-2.43 (m, 1 H), 1.95-1.91 (m, 1 H), 1.75-1.69 (m, 1 H), 1.53-1.14 (m, 10 H) 。
実施例６３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（６−｛２−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（０．１５３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．１１１ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃に２時間加熱した。２５℃へ冷却後、反応溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、（６−｛２−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１２ｇ，６４％）を得た：MS(APCI+): m/z 562.3 (M+H) 。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８２ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２５℃で、１Ｎ ＨＣｌ（１．６２ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発により除去し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８２ｇ，４９％）を得た：MS(APCI+): m/z 522.2 (M+H) 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
７−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８１ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１．０３Ｎ ＮａＯＨ（０．１５９ｍＬ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で４８時間撹拌した。次ぎに反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸した（２５ｍＬｘ３）。生成物を真空下、６０℃で乾燥すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（０．０６９ｇ，９１％）を得た：MS(APCI+): m/z 466.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.49-8.48 (m, 1 H), 7.58-7.49 (m, 2 H), 7.19-7.15 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 3 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 4.79 (bs, 1 H), 4.69-4.65 (m, 1 H), 3.67-3.65 (m, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 2.65-2.61 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 1.95-1.91 (m, 1 H), 1.75-1.70 (m, 1 H), 1.58-1.16 (m, 10 H) 。
実施例６４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例＃３５＃、工程Ｇ］（０．２０５ｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２５℃で、１Ｎ ＨＣｌ（１．９１ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発により除去し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５５ｇ，８２％）を得た：MS(APCI+): m/z 497.2 (M+H) 。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に１．０３Ｎ ＮａＯＨ（０．２７８ｍＬ，０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。次ぎに反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸した（２５ｍＬｘ３）。生成物を真空下、６０℃で乾燥すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（０．１０５ｇ，８４％）を得た：MS(APCI+): m/z 441.2 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.33-8.31 (m, 1 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.21-7.08 (m, 4 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.66-6.64 (d, 1 H), 4.43-4.31 (m, 2 H) 。
実施例６５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−ベンジルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
Figure 2007513144
実施例６１に記載した方法を使用して調製した：MS(APCI+): m/z 574.2 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.55-6.77(m, 13 H), 4.74 (s, 1 H), 4.61-4.55 (m, 1 H), 4.18 (d, 2 H), 3.75-3.59 (m, 1 H), 3.57-3.43 (m, 1 H), 2.77-2.58 (m, 1 H), 2.55-2.38 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 1.73 (dd, 1 H) 1.58-1.03 (m, 4 ), 1.48 (d, 6 H) 。
実施例６６
７−［５−エチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
Figure 2007513144
実施例６１に記載した方法を使用して調製した：MS(APCI+): m/z 512.4 (M+H) 。
実施例６７
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル ］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド
実施例１の工程Ｇで調製した、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３．０ｇ，８．１ミリモル）の無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）混合物に、２滴の無水ＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．８５ｍＬ，９．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次ぎに蒸発乾固させると、酸クロリドとして、３．１５ｇ（１００％粗収率）の暗緑色粘着性固形物を得た。固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド(H. Wenker, JACS, 60:1080 1938)（１．６ｇ，９．７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１１ミリモル）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）冷（０℃）混合物に滴加した。反応混合物を−５〜０℃で２時間、次ぎに室温で１８時間撹拌した。反応混合物を３００ｍｌのジクロロメタン及び５０ｍＬの水の混合物で希釈した。水層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして次ぎに蒸発させると残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより（シリカゲル、ヘキサン中に６０％の酢酸エチル）精製すると、３．０３ｇ（７２％）の所望の生成物を黄褐色固形物として得た：mp 133-135 ℃; MS(APCI+) m/z 516 。
工程Ｂ
シス／トランス−（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
表題化合物は、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミドから、実施例１の工程Ｉに記載した方法により調製した：mp 135-137 ℃; MS(APCI+) m/z 772 。
工程Ｃ
シス／トランス−（３Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
方法Ａ
表題化合物は、シス／トランス−（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、実施例２の工程Ｋに記載した方法により調製した：mp 99-101 ℃; MS(APCI+) m/z 658 。
方法Ｂ
表題化合物は、シス／トランス−（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、アセトニトリルをテトラヒドロフランに、そして４８％ＨＦ：アセトニトリルを７０％ＨＦ：ピリジンに置き換え、実施例１の工程Ｋに記載した方法により調製した。
工程Ｄ
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル及びシス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
表題化合物は、シス／トランス−（３Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、実施例２の工程Ｂに記載した方法により調製した。シス異性体：mp 97-101 ℃; MS(APCI+) m/z 642 。トランス異性体：90-93 ℃; MS(APCI+) m/z 642 。
工程Ｅ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ −フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
表題化合物は、シス／トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、エタノール：テトラヒドロフランをメタノールに置き換え、５０ｐｓｉの水素雰囲気下、実施例４の工程Ｅに記載した方法により調製した：mp 95-98 ℃; MS(APCI+) m/z 662 。
工程Ｆ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
表題化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ −フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルから、実施例１の工程Ｍに記載した方法により調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.09, 7.57, 7.40, 7.23, 7.08-6.84, 4.78, 4.58, 3.67, 3.55, 2.90, 2.80, 2.73-2.37, 1.94, 1.74, 1.62-1.29, 1.25-1.16; MS(APCI+) m/z 646 。
実施例６８
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、実施例２の工程Ｃに記載した方法により調製した：m.p: 210-214 ℃; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.14, 7.41, 7.25, 7.05-6.85, 6.43, 5.37, 4.99, 4.66, 4.08, 3.49, 2.85, 1.91, 1.70, 1.55-1.45, 1.41-1.28, 1.11-0.95; MS(APCI+) m/z 628 。
実施例６９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例１の工程Ｇで調製した、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３．０ｇ，８．１ミリモル）の無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）混合物に、２滴の無水ＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．８５ｍＬ，９．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次ぎに蒸発乾固させると、酸クロリドとして、３．１５ｇ（１００％粗収率）の暗緑色粘着性固形物を得た。固形物を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、２−（アミノメチル）−ピリジン（０．８９ｇ，８．３ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．３ｇ，１２ミリモル）の４：１酢酸エチル：水（４０ｍＬ）冷（−５℃）混合物に滴加した。反応混合物を−５〜０℃で２１．５時間、次ぎに室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過して白色固形物を集め、それを酢酸エチルですすぎ、次に乾燥すると、２．３０ｇの所望の生成物を得た。上記濾液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３ｘ５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）、そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次に濾液を蒸発させると固形物を得、それを５０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（１００ｍＬ）中での摩砕により精製した。混合物を濾過し、次に乾燥させると１．４６ｇの追加の所望生成物を得、合わせて３．７６ｇ（９９％）の重量となる：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 9.31, 9.18, 7.51, 7.21-6.92, 6.71, 5.12, 4.35, 1.48; MS(APCI+) m/z 460 。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
表題化合物は、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミドから、実施例６７の工程Ｂ、Ｃ（方法Ｂ）及びＤ〜Ｆに記載した方法により調製した：m.p: 200-205 ℃; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.42, 8.34, 7.13, 7.05-6.83, 6.65, 4.76, 4.53, 4.25, 3.66, 3.53, 2.71-2.57, 2.51-2.36, 1.93, 1.78-1.68, 1.60-1.13; MS(APCI+) m/z 590 。
実施例７０
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、実施例２の工程Ｃに記載した方法により調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.49, 8.35, 7.48, 7.41, 7.14, 7.03-6.83, 6.66, 6.41, 5.31, 4.96, 4.63, 4.29, 4.06, 3.49, 1.95-1.64, 1.46, 1.39-1.00; MS(APCI+) m/z 590 。
実施例７１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１の工程Ｇで調製した）から、実施例６９の工程Ａ及び実施例６７のＢ、Ｃ（方法Ｂ）及び工程Ｄ〜Ｆに記載した方法により、工程Ａの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを３−アミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(L. F. McBurney et. al, JACS, 62:2099 1940) に置き換えて調製した：m.p: 172-175 ℃; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.55, 7.70, 7.56, 7.44, 7.27, 7.09, 7.27, 7.09-6.81, 4.78, 4.51, 4.26, 3.68, 3.55, 2.73-2.51, 1.99-1.91, 1.79-1.69, 1.62-1.17; MS(APCI-) m/z 696 。
実施例７２
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、、実施例２の工程Ｃに記載した方法により調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.59, 7.47-7.59, 7.42, 7.22, 7.01-6.80, 6.38, 5.30, 4.96, 4.55, 4.27, 4.05, 3.48, 2.51, 1.93-1.84, 1.73-1.63, 1.48-1.26, 1.09-0.97; MS(APCI-) m/z 695 。
実施例７３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１の工程Ｇで調製した）から、実施例６７の工程Ａ〜Ｂ、Ｃ（方法Ｂ）及びＤ〜Ｆに記載した方法により、工程Ａの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドをメチル ３−アミノベンゾエートに、そして工程Ｆのエタノール：水をメタノールに置き換えて調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.22, 7.67, 7.59-7.46, 7.32, 7.09-6.82, 4.79, 4.58, 3.78, 3.67, 3.55, 2.74-2.37, 1.93, 1.78-1.67, 1.63-1.15; MS(APCI-) m/z 635 。
実施例７４
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−４−フルオロ−フェニル］−１−イソプロピル−５−（３−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−４−フルオロ−フェニル］−１−イソプロピル−５−（３−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、実施例２の工程Ｃに記載した方法により調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.24, 8.17, 7.60-7.41, 7.34, 7.06-6.86, 6.43, 5.37, 4.99, 4.66, 4.08, 3.79, 3.50, 1.91, 1.75-1.64, 1.49, 1.40-1.30, 1.11-1.02; MS(APCI-) m/z 615 。
実施例７５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸二ナトリウム塩
Figure 2007513144
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル［実施例６７の工程Ａ〜Ｂ、Ｃ（方法Ｂ）及びＤ〜Ｆに記載した方法により、工程Ａの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドをメチル ３−アミノベンゾエートに置き換えて調製した］（０．３３ｇ，０．５１ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１．０２８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ，１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を還流温度で３時間撹拌し、次ぎに蒸発させると黄色油状物を得、それを１００ｍＬの９０％ジクロロメタン−メタノールに懸濁し、濾過した。濾液を徐発させると固形物が得られ、それを５０ｍＬの水に懸濁し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２へ酸性化すると沈殿が形成した。混合物を濾過すると固形物が得られ、次ぎにこの物質をメタノール（６ｍＬ）に溶解して１．０２８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３ｍＬ，０．７５ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次ぎに蒸発させると固形物が得られ、それを無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中での摩砕により精製すると、２９６ｍｇ（８８％）の所望の生成物を白色固形物として得た：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 9.90, 7.62-7.42, 7.28, 7.10-6.82, 4.76, 4.56, 3.68, 3.55, 2.74-2.37, 1.95, 1.81-1.69, 1.63-1.15; MS(APCI-) m/z 621 。
実施例７６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１の工程Ｇで調製した）から、実施例６７の工程Ａ〜Ｂ、Ｃ（方法Ｂ）及びＤ〜Ｆに記載した方法により、工程Ａの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを３−（アミノメチル）−ピリジンに、そして工程Ｆのエタノール：水をメタノールに置き換えて調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.47, 8.34, 8.32, 7.65, 7.23, 7.13, 7.05-6.75, 4.76, 4.48, 4.16, 3.66, 3.53, 2.69-2.33, 1.92, 1.77-1.65, 1.61-1.13; MS(APCI-) m/z 592 。
実施例７７
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、実施例２の工程Ｃに記載した方法により、エタノール：水をメタノールに置き換えて調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.53, 8.34, 8.23, 7.44, 7.25-7.11, 7.08-6.78, 6.38, 5.31, 4.96, 4.56, 4.19, 4.05, 3.48, 1.90, 1.75-1.63, 1.49-1.27, 1.11-0.98; MS(APCI-) m/z 590 。
実施例７８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル及びＺ−（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（２−アミノ−４−オキソ−ペンタ−２−エニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から、実施例６７の工程Ａ、Ｂ、Ｃ（方法Ｂ）及びＤ及びＥに記載した方法により、工程Ａの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドをＣ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチルアミンに、そして工程Ｂのエタノール：水をメタノールに置き換えて調製した、シス／トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（０．６４ｇ，１．１ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０．１２５ｇ，０．１２ミリモル Ｐｄ）を加え、反応混合物を、水素下（５ｐｓｉ）で１．５時間、激しく振盪した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を蒸発させると無色油状物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより（シリカゲル、メタノール中に９５％の酢酸エチル）精製すると、２１９ｍｇ（３４％ ｃｈｒ）の（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル、及び１７７ｍｇ（２７％ ｃｈｒ）のＺ−（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（２−アミノ−４−オキソ−ペンタ−２−エニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルを白色固形物として得た。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
表題化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（実施例６７の工程Ａで調製した）から、実施例２の工程Ｃに記載した方法により、工程Ｆのエタノール：水をメタノールに置き換えて調製した：m.p: 193-195 ℃; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.39, 7.62, 7.07-6.85, 5.42, 4.76, 4.50, 4.11, 3.65, 3.53, 2.70-2.34, 2.24, 1.93, 1.77-1.67, 1.59-1.27, 1.24-1.14; MS(APCI-) m/z 578 。
実施例７９
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、実施例２の工程Ｃに記載した方法により、エタノール：水をメタノールに置き換えて調製した：m.p: 200-203 ℃; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.47, 7.39, 7.10-6.87, 6.40, 5.42, 5.30, 4.95, 4.58, 4.15, 4.05, 3.49, 2.24, 1.91, 1.75-1.65, 1.44, 1.39-1.28, 1.10-0.99; MS(APCI-) m/z 576 。
実施例８０
Ｚ−（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（２−アミノ−４−オキソ−ペンタ−２−エニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、Ｚ−（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（２−アミノ−４−オキソ−ペンタ−２−エニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（実施例７８の工程Ａで調製した）から、実施例２の工程Ｃに記載した方法により調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 9.14, 8.28, 7.52, 7.15-6.86, 4.75, 4.66, 4.51, 3.71-3.57, 3.52, 2.70-2.57, 2.52-2.36, 1.92, 1.79-1.67, 1.59-1.12; MS(APCI-) m/z 580 。
実施例８１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例２２の工程Ｆに記載した方法により調製した）から、実施例２１の工程Ｇ〜Ｌに記載した方法により、アニリンを４−メトキシ−ベンジルアミンへ、工程Ｉの４８％ＨＦ水溶液を７０％ＨＦ：ピリジンへ、そして工程Ｌのエタノール：水をメタノールへ置き換えて調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.22, 7.57, 7.24-7.10, 6.83, 4.70, 4.31, 4.06, 3.70-3.58, 3.53-3.42, 2.64-2.32, 1.98-1.84, 1.75-1.64, 1.51-0.99; MS(APCI-) m/z 527 。
実施例８２
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（実施例２１の工程Ｊに記載した方法により調製した）から、実施例２１の工程Ｌに記載した方法により、エタノール：水をメタノールへ置き換えて調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.35, 7.37, 7.25-7.08, 6.83, 6.27, 5.39, 4.90, 4.32, 4.12-4.00, 3.67, 3.52, 1.97-1.83, 1.77-1.64, 1.41-1.29, 1.19-1.03; MS(APCI-) m/z 525 。
実施例８３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−［（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例２２の工程Ｆに記載した方法により調製した）から、実施例２１の工程Ｇ〜Ｌに記載した方法により、アニリンを４−（アミノメチル）−５−メチルピラジンへ、工程Ｉの４８％ＨＦ水溶液を７０％ＨＦ：ピリジンへ、そして工程Ｌのエタノール：水をメタノールへ置き換えて調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.43, 8.34, 7.60, 7.15, 4.71, 4.48, 4.06, 3.63, 3.48, 2.65-2.31, 2.05-1.84, 1.76-1.64, 1.53-1.04; MS(APCI-) m/z 513 。
実施例８４
シス／トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−［（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、シス／トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−［（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（実施例２１の工程Ｊに記載した方法により調製した）から、実施例２１の工程Ｌに記載した方法により、エタノール：水をメタノールへ置き換えて調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.50-8.37, 7.31, 7.20-7.04, 6.28, 6.16, 5.52, 5.40, 4.91, 4.49, 4.07, 3.53, 2.00-1.87, 1.78-1.66, 1.54-1.30, 1.20-0.98; MS(APCI-) m/z 511 。
実施例８５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１の工程Ｇで調製した）から、実施例６７の工程Ａ、Ｂ、Ｃ（方法Ｂ）及びＤ〜Ｆに記載した方法により、工程Ａにおいて３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを４−アミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド(H. Wenker, JACS, 60:1080 1938) に置き換えて調製した：m.p: 220-223 ℃; H1NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.18, 7.63, 7.44, 7.24, 7.09-6.82, 4.78, 4.58, 3.66, 3.54, 2.87, 2.72-2.37, 1.99-1.68, 1.64-1.12; MS(APCI-) m/z 648 。
実施例８６
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（実施例６７の工程Ｄと類似の様式で調製した）から、実施例２の工程Ｃに記載した方法により調製した：m.p: 222-225℃; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.21, 7.26, 7.05-6.86, 6.43, 5.37, 4.65, 4.08, 3.49, 2.87, 1.91, 1.70, 1.49, 1.35, 1.06; MS(APCI+) m/z 628 。
実施例８７
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から、実施例６９の工程Ａ及び実施例６７の工程Ｂ、Ｃ（方法Ｂ）及びＤ〜Ｆに記載した方法により、工程Ａにおいて３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを４−アミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(L. F. McBurney et. al, JACS, 62:2099 1940) に置き換えて調製した：H1NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.55, 7.65, 7.47, 7.10, 7.05-6.84, 4.76, 4.50, 4.26, 3.66, 3.53, 2.62, 2.56-2.36, 1.92, 1.72, 1.63-1.10; MS(APCI-) m/z 698 。
実施例８８
トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルから、実施例２の工程Ｃに記載した方法により調製した：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.55, 7.65, 7.47, 7.09, 7.05-6.83, 4.76, 4.49, 4.26, 3.66, 3.53, 2.63, 2.56-2.33, 1.92, 1.72, 1.61-1.12; MS(APCI-) m/z 678 。
実施例８９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イルエチル）アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１，工程Ｇ，２．８０ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）撹拌混合物に、窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１５μＬ，０．１９９ｍｍｏｌ）、続いて塩化オキサリル（０．８３４ｍＬ，９．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後すぐにガス発生が起こった。混合物を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮すると、酸クロリド中間体を定量的収率で得、それはさらに精製することなく使用した。この酸クロリドの酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を、激しく撹拌した、３−（２−アミノメチル）ピリジン（０．９７４ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）混合物に、０〜５℃で、少量ずつ加えた。生じた混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次ぎに酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１〜２％メタノール、又はヘキサン中、７５〜８５％の酢酸エチル）により精製すると、１．５３ｇ（４２％）の表題化合物を黄色固形物として得た：mp 192-194 ℃; MS(APCI+) m/z 456 。
工程Ｂ
４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イルエチル）アミド
工程Ａからの４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イルエチル）アミド（１．４５ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３２ｍＬ）撹拌溶液を氷−塩浴で冷却し、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノリチウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液，３．９８ｍＬ）を２分以上かけて滴加することにより処理した。生じた混合物を−５〜０℃で１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２ｍＬ）水溶液をゆっくりと加えて反応停止させた。生じた不均一な混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１２ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、〜１０分撹拌して固形物を溶解させ、次ぎに層を分離した。水相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１〜５％メタノール）により精製すると、１．４７ｇ（９９％）の表題化合物を黄色固形物として得た：mp 167-169 ℃; MS(APCI-) m/z 456 。
工程Ｃ
［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］トリフェニルホスホニウムブロミド
工程Ｂからの４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イルエチル）アミド（１．４０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６２ｍＬ）撹拌スラリーに、窒素下でトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１．１０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた不均一な混合物を６５℃の加熱浴に置き、この温度で４時間撹拌した。加熱浴を除き、混合物を一夜室温で撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると、２．３２ｇ（９４％）の表題化合物を淡黄色無定型固形物として得た：MS(APCI+) m/z 702 。
工程Ｄ
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｃからの［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］トリフェニルホスホニウムブロミド（２．２５ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却すると、淡黄色スラリーを与え、激しく撹拌しながら、〜２分以上かけてＮａＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液，３．４５ｍＬ）を滴加して処理した。生じたオレンジ色スラリーは−７８℃で５〜６分撹拌し、次ぎに（（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ｇ，６．７７ｍｍｏｌ，Syn. Comm. 2003, 33(13), 2275-83 ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を３分以上かけて滴加することにより処理した。混合物を−７８℃で４０分撹拌し、冷却浴を取り除き、混合物は室温まで温度上昇させ、１時間撹拌した。混合物は次ぎに飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液をゆっくりと加えて反応停止させ、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、４０〜８０％の酢酸エチル）により精製すると、２．３０ｇの淡黄色発泡体を得、それは重量で〜７０％の生成物（〜１．６０ｇ、〜８０％の収率；シス／トランスアルケン異性体の〜１：１混合物）及び残余Ｐｈ３ＰＯから成っていた。生成物混合物はそのまま次ぎに工程で使用した。MS(APCI+) m/z 682 。
工程Ｅ
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｄからの（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ，７０％純度，１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム−炭素（０．２５ｇ）で処理し、混合物をパールの装置中、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で７時間振盪した。混合物は次ぎに濾過して触媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜９５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、９８０ｍｇの白色発泡体を得、それは重量で〜６５％の生成物（〜０．６４ｇ、〜８０％の収率）及び出発混合物からの残余Ｐｈ３ＰＯから成っていた。生成物混合物はそのまま次ぎの工程で使用した。MS(APCI+) m/z 684 。
工程Ｆ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｅからの（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９８ｇ，〜６５％純度，０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）溶液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２．３３ｍＬ）で処理し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で注意深く希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１〜４％メタノール）により精製すると、５０５ｍｇ（８４％）の表題化合物を白色固形物として得た：mp 155-156℃; MS(APCI+) m/z 644 。
工程Ｇ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
工程Ｆからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２５ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５１６ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を最少量の１０％メタノール含有ジクロロメタンに溶解し、いかなる残余ＮａＯＨも濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（〜２５ｍＬ）と摩砕し、固形物を濾過して集め、真空下で乾燥すると、２３４ｍｇ（７６％）の表題化合物を白色固形物として得た：NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31, 8.23, 7.99, 7.52, 7.37, 7.20-6.90, 4.74, 4.42, 3.66, 3.52, 3.20, 2.60, 2.50, 2.40, 1.92, 1.75, 1.50, 1.40, 1.34, 1.20; MS(APCI-) m/z 586 。
実施例９０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例８９の調製について記載したものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンを２−（２−アミノエチル）ピリジンに置き換えて調製した：NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37, 7.91, 7.66, 7.56, 7.13-6.90, 4.75, 4.45, 3.66, 3.52, 3.30, 2.60, 2.43, 1.92, 1.71, 1.52, 1.42, 1.33, 1.19; HRMS (ESI+) 実測値 588.2855 。
実施例９１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（フェネチルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例８９の調製について記載したものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンをフェニチルアミンに置き換えて調製した：MS(APCI-) m/z 585; mp 197-200 ℃ 。
実施例９２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例８９の調製について記載したものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンを２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物に置き換えて調製した：MS(APCI-) m/z 611; mp 234-236 ℃ (分解) 。
実施例９３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例８９の調製について記載したものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンを２−（アミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（市販品として入手可能な遊離アミン）に置き換えて調製した：MS(APCI+) m/z 617; mp 239-241 ℃ (分解) 。
実施例９４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例８９の調製について記載したものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンを２−（アミノメチル）−１−メチルイミダゾール塩酸塩（WO 2004/056806 ）に置き換えて調製した：NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24, 7.49, 7.00-6.83, 6.63, 4.74, 4.50, 4.19, 3.66, 3.52, 3.15, 2.60, 2.40, 1.92, 1.73, 1.52, 1.45, 1.38, 1.20; MS(APCI+) m/z 577 。
実施例９５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例８９の調製について記載したものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンを２−（アミノメチル）−４−メチルイミダゾール塩酸塩（市販品として入手可能な遊離アミン）に置き換えて調製した：MS(APCI-) m/z 575; mp 213-215 ℃ (分解) 。
実施例９６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例８９の調製について記載したものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンを３−（アミノメチル）−５−メチルピラゾール塩酸塩（市販品として入手可能な遊離アミン）に置き換えて調製した：NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15, 7.55, 7.05-6.89, 5.32, 4.74, 4.50, 4.06, 3.66, 3.52, 2.63, 2.42, 2.03, 1.93, 1.73, 1.52, 1.45, 1.32, 1.20; mp 170-173 ℃。
実施例９７
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチルピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［（５−メチルピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル ）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、実施例８９の工程Ａ〜Ｄに記載したものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンを２−（アミノメチル）−５−メチルピラジンに置き換えて調製した：MS(APCI-) m/z 681 。
工程Ｂ
シス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチルピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、実施例８９の工程Ｆに記載したものと類似の方法により、（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程Ａからの（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［（５−メチルピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル ）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて調製した：MS(APCI+) m/z 643; mp 168-170 ℃ 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｂからのシス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチルピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４００ｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム−炭素（６５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ Ｐｄ）で処理し、混合物を水素雰囲気下（風船）、３日間撹拌し、その間、追加の１０％パラジウム−炭素（１９５ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ Ｐｄ）を２回に分けて加えた。触媒を除くために、混合物はセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１〜３％メタノール）により精製すると、１６０ｍｇ（４０％）の表題化合物を白色固形物として得た：mp 139-140 ℃; MS(APCI+) m/z 645 。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチルピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
表題化合物は、実施例８９の工程Ｇに記載したものと類似の方法により、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、工程Ｃからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて調製した：MS(APCI+) m/z 589; mp 184-188 ℃。
実施例９８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、実施例８６の工程Ａ〜Ｄに記載されたものと類似の方法により、工程Ａの３−（２−アミノエチル）ピリジンを３−（アミノメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて調製した。MS(APCI+) m/z 685 。
工程Ｂ
シス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、実施例８９の工程Ｆに記載されたものと類似の方法により、（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、工程Ａからの（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて調製した。MS(APCI+) m/z 645 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｂからのシス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７５ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム−炭素（０．１２５ｇ）で処理し、混合物をパールの装置中、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２．５時間振盪した。混合物は次ぎに濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮すると、３７５ｍｇ（９９％）の表題化合物をガラス状の固形物として得た。MS(APCI+) m/z 647 。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
表題化合物は、実施例８９の工程Ｇに記載されたものと類似の方法により、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、工程Ｃからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて調製した。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06, 7.53, 7.02-6.91, 5.29, 4.74, 4.50, 4.00, 3.66, 3.52, 2.63, 2.43, 2.06, 1.93, 1.73, 1.52, 1.46, 1.32, 1.21; MS(APCI-) m/z 589 。
実施例９９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メタン−スルホニル−ベンジルアミド
実施例１１、工程Ｅに従って調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び３〜４滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に溶解した撹拌溶液に、Ｎ２下、０〜５℃で、塩化オキサリル（０．８２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は徐々に室温まで温度上昇させた。２．５時間後、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、続いて４−メタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（１．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を氷水（２００ｍＬ）内へ注ぎ、撹拌し、４Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次ぎに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去すると、表題化合物がクリーム色した固形物として残った（３．１ｇ）。アセトニトリルから再結晶し、続いて１２〜１００％の酢酸エチル含有クロロホルムでの、シリカゲルクロマトグラフィーを行うと、分析的に純粋な生成物試料を得た：mp 203-204 ℃; MS(APCI+): m/z 537 (M+H) 。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
表題化合物は、実施例４、工程Ｂ〜Ｆの調製について記載されたものと類似の方法により、４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミドを、上記工程Ａからの３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メタン−スルホニル−ベンジルアミドに置き換えて調製した。MS(APCI+) m/z 669 (M+2H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.03-6.85 (m, 8H), 4.50 (hept, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.12 (t, 3H), 2.68-2.00 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.86 (dd, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (d, 6H), 1.4-1.2 (m, 3H) 。
実施例１００
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイルメチル−フェニル）−アミド
実施例１１、工程Ｅに従って調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．０２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び５滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に溶解した撹拌溶液に、Ｎ２下、０〜５℃で、塩化オキサリル（０．３８ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は徐々に室温まで温度上昇させ、そして７５分後に減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下、０〜５℃で、２−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．４８ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）攪拌溶液に加えた。混合物は徐々に室温まで温度上昇させた。１６時間後、混合物を水（６０ｍＬ）に入れてかき混ぜ、十分に振とうし、そして層を形成させた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、２Ｎ ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色シロップ状物が残り、それは数滴のエタノールから結晶化した。残渣をエタノールから再結晶し、乾燥すると、生成物を純白の粉末として得た：mp 226-227 ℃。元素分析：C31H29F2N3O3として計算値: C 70.31; H 5.52; N 7.93, 実測値： C 70.14; H 5.54; N 7.86 。２−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドは、McMillan, Freeman H.; Kun, Kenneth A.; McMillan, Carol B.; King, John A. Journal of the American Chemical Society (1956), 78, 4077-81 、に記載されている方法に従って調製した。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
表題化合物は、実施例４、工程Ｂ〜Ｆの調製について記載されたものと類似の方法により、工程Ｂの４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミドを、上記工程Ａからの３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイルメチル−フェニル）−アミドに置き換えて調製した。Mp 170-188 ℃; MS(APCI+) m/z 660 。
実施例１０１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例１００、工程Ａ〜Ｂの調製について記載されたものと類似の方法により、工程Ａの２−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを、（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミドに置き換えて調製した。MS(APCI+) m/z 668 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.0-6.9 (m, 8H), 6.72 (s, 2H), 4.55 (hept, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.77 (dd, 1H), 1.51 (d, 6H), 1.-1.4 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 1H) 。（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミドは、Wyrick et al; Journal of Pharmaceutical Sciences, (1984), 73, 374 、に記載されている製法に従って調製した。
実施例１０２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例１、工程Ｍと類似の方法により、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルを、実施例１０１、工程Ｂからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルに置き換えて調製した。MS(APCI-) 666 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.0-6.9 (m, 8H), 6.42 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.64 (hept, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.5-3.4 (m, 3H), 1.9 (dd, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 1H) 。
実施例１０３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例１００、工程Ａ〜Ｂの調製について記載されたものと類似の方法により、工程Ａの２−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを、４−アミノメチル−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて調製した。MS(APCI+) m/z 670 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.23 (bs, 2H), 7.0-6.9 (m, 10H), 4.77 (M, 1H), 4.50 (hept, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.91 (dd, 1H), 1.71 (dd, 1H), 1.45 (d, 6H), 1.5-1.0 (m, 3H) 。
実施例１０４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例１、工程Ｍと類似の方法により、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルを、実施例１０３、工程Ｂからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルに置き換えて調製した。MS(APCI-) 666 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.2-7.0 (bs, 2H), 7.0-6.9 (m, 10H), 6.42 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.57 (hept, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 1.89 (dd, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.44 (d, 6H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H) 。
実施例１０５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−メタン−スルホニルメチル−フェニル）−アミド
表題化合物は、実施例９９、工程Ａと類似の方法に従って、４−メタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩を、４−メタンスルホニルメチル−フェニルアミンに置き換えて調製した。Mp 232-233 ℃; 元素分析： C29H26F2N2O4Sとして計算値: C 64.91; H 4.88; N 5.22, 実測値： C 64.99; H 4.61; N 5.21 。
４−メタンスルホニルメチル−フェニルアミンは、ドイツ特許ＤＥ６２３８８３（１９３６）に記載された操作に従って調製される。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ａからの３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−アミド（２．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル（４．２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１００ｍＬ）中、Ｎ２下で撹拌し、そして加熱還流した。５５時間後、混合物の溶媒を減圧下で留去し、残渣を、クロロホルム／酢酸エチル４：１で溶離する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー処理した。得られた粗（３Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルをテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下、室温で撹拌し、７０％ＨＦピリジン溶液（５．２ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、氷（およそ５０ｃｃ）を注意深く加え、続いて１Ｍ炭酸カリウム水溶液を、混合物が明瞭に塩基性になるまで加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次ぎに飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を、クロロホルム／酢酸エチル１：１で溶離する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー処理すると、次の工程のためには十分な純度の生成物を黄色粉末として得た（０．９５ｇ）。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
表題化合物は、実施例４、工程Ｄ〜Ｆの調製について記載されたものと類似の方法により、工程Ｄの（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルを、上記工程Ｂからの（３Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルに置き換えて調製した。MP 249 ℃ (分解); MS(APCI+) m/z 669 (M+2H) 。
実施例１０６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル−カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例１、工程Ｍに類似の方法により、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルを、実施例１０５、工程Ｃからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルに置き換えて調製した。MP 256 ℃ (分解); MS(APCI-) m/z 665 (M-H) 。
実施例１０７
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例１０５、工程Ａ〜Ｃの調製について記載されたものと類似の方法により、工程Ａの４−メタンスルホニルメチル−フェニルアミンを、２−（アミノメチル）ピリジンに置き換えて調製した。MP 201-203 ℃; MS(APCI-) m/z 572 。
実施例１０８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド
実施例１、工程Ｇに従って調製した、４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）及び〜０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に溶解した撹拌溶液に、Ｎ２下、０〜５℃で、塩化オキサリル（１．４ｇ，１０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は徐々に室温まで温度上昇させた。３時間後、混合物を減圧下で乾固した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、H. Wenker, (JACS, 60: 1080 1938) 、酢酸エチル（４５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を激しく撹拌した混合物に、０〜５℃で滴加した。混合物は徐々に室温まで温度上昇させた。４時間後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。フィルター上の残渣を酢酸エチル、次ぎに水ですすぎ、風乾し、アセトニトリルから再結晶すると、生成物（３．３ｇ）を黄色固形物として得た；MP 202-203 ℃；次ぎの工程には十分に純粋。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
表題化合物は、実施例１０５、工程Ｂ〜Ｃの調製について記載されたものと類似の方法により、工程Ｂの３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−アミドを、上記工程Ａからの４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミドに置き換えて調製した。MP 156-205 ℃、ガス発生を伴って; MS(APCI+) m/z 630 (M+H) 。
実施例１０９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−ベンジルカルバモイル−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例１０８、工程Ａ〜Ｂの調製について記載されたものと類似の方法により、工程Ａの４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を、実施例１１、工程Ｅに従って調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸に、そして３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを、ベンジルアミンに置き換えて調製した。MP 226-227 ℃; MS(APCI-) m/z 589 。
実施例１１０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド
表題化合物は、実施例１０８、工程Ａの調製について記載されたものと類似の方法により、４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を、実施例１１、工程Ｅに従って調製した３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸に、そして３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを、３−メトキシ−ベンジルアミンに置き換えて調製した。MP 167-168 ℃; 元素分析： C29H26F2N2O3として計算値: C 71.30; H 5.36; N 5.73,実測値： C 71.05; H 5.36; N 5.65 。
工程Ｂ
（３Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
表題化合物は、実施例１０５、工程Ｂの調製について記載されたものと類似の方法により、３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−アミドを、上記工程Ａからの３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミドに置き換えて調製した。MP 104-116 ℃; 元素分析： C36H36F2N2O6として計算値: C 68.55; H 5.75; N 4.46,実測値： C 68.77; H 5.79; N 4.47 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２−エチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−４−イル）−酢酸メチルエステル
上記工程Ｂからの（３Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルを、テトラヒドロフラン（５８ｍＬ）及びメタノール（１４ｍＬ）混合物に溶解した撹拌溶液に、アルゴン下、−７８℃でジエチルメトキシボラン（０．２７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物はゆっくりと室温まで温度上昇させた。１８時間後、混合物を＜０℃に再冷却し、〜２ｍＬの酢酸を加え、混合物を外界温度で撹拌した。２時間後、混合物を水（１００ｍＬ）中へ注ぎ、撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水、０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム、そして飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると残渣が結晶化し、エタノールから再結晶すると、生成物（０．９ｇ）を赤煉瓦色粉末として得た；MP 148-149 ℃; MS(APCI+) m/z 671 。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
上記工程Ｃからの（３Ｒ，５Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２−エチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−４−イル）−酢酸メチルエステル（０．８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に、パラジウム−活性炭素（１０％，０．１５ｇ）を加え、４０〜４５ｐｓｉｇの水素雰囲気下、室温で一夜振盪した。混合物はセライトを通して濾過し、残渣をメタノールですすぎ、濾液から減圧下で溶媒を取り除いた。残渣を、３０〜１００％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると、次の工程には十分な純度の生成物（０．３２ｇ）を得た。MS(APCI+) m/z 635 。
工程Ｅ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
表題化合物は、実施例１、工程Ｍに類似の方法により、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルを、上記工程Ｄからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルに置き換えて調製した。MP 207-209 ℃; MS(APCI+) m/z 621 (M+H) 。
実施例１１１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
３０％過酸化水素水溶液（０．１１ｇ０．９８ｍｍｏｌ）を、実施例１１０、工程Ａ〜Ｃに従って調製した（３Ｒ，５Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２−エチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−４−イル）−酢酸メチルエステル（０．６６ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．０８ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−水３：１（１０ｍＬ）に加えた撹拌混合物へ、室温で加えた。１時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。合わせた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５０〜１００％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理すると、次の工程には十分な純度の生成物（０．６ｇ）をクリーム色した固形物として得た。MS(APCI+) m/z 633 。
工程Ｂ
表題化合物は、実施例１、工程Ｍに類似の方法により、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルを、上記工程Ａからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステルに置き換えて調製した。MS(APCI+) m/z 619 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (m, 1H) 1.32 (m, 1H) 1.43 (d, 6H) 1.68 (dd, 1H) 1.88 (dd, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.62 (s, 3H) 4.05 (dd, 1H) 4.15 (d, 2H) 4.56 (hept, 1H) 4.95 (m, 1H) 5.29 (dd, 1H) 6.39 (d, 1H) 6.47 (d, 1 H) 6.57 (s, 1H) 6.69 (d, 1H) 6.84 (m, 2H) 6.9-7.1 (m, 7H) 8.47 (t, 1H) 。
実施例１１２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
表題化合物は、実施例１１０、工程Ａ〜Ｅに類似の方法により、工程Ａの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを、４−メチル−ベンジルアミンに置き換えて調製した。MP 221-223 ℃; MS(APCI+) m/z 605 (M+H) 。
実施例１１３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−アミノ−２−オキソ−ペンタ−３−エニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−［２−エチル−６−（２−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−ビニル）−［１，３，２］ジオキソボリナン−４−イル］−酢酸メチルエステル
表題化合物は、実施例１１０、工程Ａ〜Ｃに類似の方法により、工程Ａの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを、Ｃ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチルアミンに置き換えて調製した。MP 170-174 ℃; MS(APCI+) m/z 628 。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−アミノ−２−オキソ−ペンタ−３−エニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
上記工程Ａからの（３Ｒ，５Ｒ）−［２−エチル−６−（２−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−ビニル）−［１，３，２］ジオキソボリナン−４−イル］−酢酸メチルエステル（０．８５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、パラジウム−活性炭素（１０％，０．１５ｇ）を加え、５〜７ｐｓｉｇの水素雰囲気下、室温で１時間振盪した。混合物はセライトを通して濾過し、残渣をメタノールですすぎ、濾液から減圧下で溶媒を取り除いた。残渣をアセトニトリルから再結晶すると、次の工程には十分な純度の生成物（０．３３ｇ）；MP 122-124 ℃；を得た。
工程Ｃ
表題化合物は、実施例１、工程Ｍに類似の方法により、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルを、上記工程Ｂからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−アミノ−２−オキソ−ペンタ−３−エニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルに置き換えて調製した。MP 189-193 ℃; MS(APCI+) m/z 580 (M+H) 。
実施例１１４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−ベンジルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−ベンジルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（実施例２６、工程Ａ；０．５５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．３９ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素ガスを溶液中にゆっくりと通気し、その間、反応混合物を加熱還流した。反応混合物を還流温度で２．５時間撹拌し、ＣＯを全反応時間にわたってゆっくりと通気した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃ間に分配し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を真空下で濃縮すると、褐色固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物を褐色固形物として得た（０．３４６１ｇ）：MS (APCI+) m/z 627.0 (M+H); MP 65-67 ℃。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−ベンジルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−ベンジルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（０．３１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、生じた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。固形物をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物を褐色発泡体として得た（０．１３７８ｇ）：MS (APCI+) m/z 587.0 (M+H); MP 52-55 ℃。
工程Ｃ
７−［５−ベンジルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（０．１２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、少量のＭｅＯＨ、続いてトルエンを加え、水を共沸的に除去するために濃縮乾固し、このプロセスを３回繰り返した。さらに真空下で乾燥した後、黄色固形物を得た。１ｍＬのＭｅＯＨを加え、次ぎに９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合した。溶液を濾過した。濾液を濃縮すると黄色残渣を得、それをＥｔ２Ｏと摩砕すると、所望の生成物を黄色固形物として得た（９２．２ｍｇ）：MS (APCI+) m/z 573.2 (親についてのM+H ), MP 186-189 ℃。
実施例１１５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
この化合物は実施例１１４のために記載されたものと同様の様式で調製した。MS (APCI+) m/z 587.2 (親についてのM+H ); MP 227-229 ℃ （分解）。
実施例１１６
(３Ｒ，５Ｒ）−４−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５．１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）の混合物を還流温度で５０分撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると緑がかった半固体を得、それをＴＨＦ溶液に溶解した。ＴＨＦ溶液にＫＨ（５．６ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を外界温度で５分撹拌し、次ぎに４−アミノ−安息香酸メチルエステル（２．２ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。生じた反応混合物を外界温度で２４時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で停止させ、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過しそして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中、５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、次ぎにＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。固形物をＥｔＯＨと混合し、０．５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、混合物をヒートガンで１分加熱し、少量の水を加え、そして混合物を外界温度へ冷却した。混合物を濾過すると、所望の生成物を黄色固形物として得た（１．５６７１ｇ）：MS (APCI+) m/z 485.0 (M+H), MP 222-223 ℃。
工程Ｂ
実施例１、工程Ｉから工程Ｍについて記載したものと同様の様式で、４−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを(３Ｒ，５Ｒ）−４−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルナトリウム塩へ変換した。MS (APCI+) m/z 617.1 (親についてのM+H ); mp 188-191 ℃ （分解）。
実施例１１７
（３Ｓ，５Ｒ）−４−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルナトリウム塩
Figure 2007513144
４−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１１６、工程Ａ）から出発し、実施例１（工程Ｉ）及び実施例２について記載したものと同様の様式で、この化合物を調製した。MS (APCI+) m/z 614.1 (APCI-, 酸-H); mp 161-165 ℃ （分解）。
実施例１１８
（３Ｒ，５Ｒ）−６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステルナトリウム塩
Figure 2007513144
６−｛［５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例２５，工程Ｆ，０．９２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、生じた混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、少量のＭｅＯＨ、続いてトルエンを加え、水を共沸的に除去するために濃縮乾固し、このプロセスを３回繰り返した。さらに真空下で乾燥した後、白色固形物を得た。１０ｍＬのＭｅＯＨを加え、次ぎに９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合した。溶液を濾過した。濾液を濃縮すると白色残渣を得、それをＥｔ２Ｏと摩砕すると、所望の生成物を白色固形物として得た（０．９００８ｇ）：MS (APCI+) m/z 618.2 (親についてのM+H ); MP 188-190 ℃（分解）。
実施例１１９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
この化合物は、実施例２５（工程Ｃ〜Ｆ）について記載したものと同様の様式で調製した。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルを、実施例１１８について記載したものと同様の様式で調製した。MS (APCI+) m/z 560.2 (親についてのM+H ); MP 226-228 ℃（分解）。
実施例１２０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
（３Ｒ，５Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（実施例２４）から出発し、実施例２５（工程Ｄ〜Ｆ）について記載したものと同様の様式で、この化合物を調製した。MS (APCI+) m/z 592.2 (M+H), MP 72-75 ℃。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステルから出発し、実施例１１８について記載したものと同様の様式で、この化合物を調製した。MS (APCI+) m/z 578.2 (親についてのM+H ); MP 217-219 ℃。
実施例１２１
（３Ｒ，５Ｒ）−６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステルナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−６−｛［５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（実施例２４）から出発し、実施例２５（工程Ｄ〜Ｆ）について記載したものと同様の様式で、この化合物を調製した。MS (APCI+) m/z 650.2 (M+H), MP 158-160 ℃。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステルナトリウム塩
この化合物は、実施例１１８について記載したものと同様の様式で調製した。MS (APCI+) m/z 636.2 (親についてのM+H ); MP 178-181 ℃（分解）。
実施例１２２
（３Ｒ，５Ｒ）−６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸二ナトリウム塩
Figure 2007513144
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（実施例２４）から出発し、実施例２５について記載したものと同様の様式で、この化合物を調製した。MS (APCI+) m/z 622.2 (親についてのM+H ); MP >250 ℃。
実施例１２３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（ジ−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−（ジ−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（実施例２５，工程Ｄ，０．７４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、２−ヨードピリジン（０．３４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０２４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（０．５８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を氷冷フラスコ中で混合し、０．７ｍＬの乾燥ＤＭＦを加えた。生じた混合物を窒素下、７５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を外界温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次ぎに混合物を水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（０．１４ｇ）を黄色発泡体として得た：MP 80-83 ℃, MS (APCI+): m/z 691.2 (M+H) 。
工程Ｂ
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジピリジン−２−イル−アミド
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−（ジ−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（０．１３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＦのアセトニトリル溶液（２ｍＬ，１：１９ ４８％ＨＦ−アセトニトリル）をｒｔで加えた。混合物を外界温度で４．０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、白色固形物を与え、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物を白色固形物として得た（０．０４５ｇ）：MP 99-105 ℃, MS (APCI+) m/z 619.2 (M+H) 。
工程Ｃ
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジピリジン−２−イル−アミド（０．０３７ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．０６ｍＬ）を加え、生じた混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、少量のＭｅＯＨ、続いてトルエンを加え、水を共沸的に除去するために濃縮乾固し、このプロセスを３回繰り返した。さらに真空下で乾燥した後、黄色固形物を得た。１ｍＬのＭｅＯＨを加え、次ぎに９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合した。溶液を濾過した。濾液を濃縮すると白色残渣を得、それをＥｔ２Ｏと摩砕すると、所望の生成物を白色固形物として得た（３５．５ｍｇ）：MS (APCI+) m/z 637.2 (親についてのM+H ); MP 223-225 ℃（分解）。
実施例１２４
（２Ｒ，４Ｒ）−６−（｛４−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝−アミノ）−ニコチン酸
Figure 2007513144
（３Ｒ，５Ｒ）−６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸二−ナトリウム塩（０．３４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．３７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、生じた反応溶液を２０分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と混合し、２０分撹拌して濾過した。濾液を濃縮すると、所望の生成物を黄色固形物として得た（０．２９０５ｇ）：MS (APCI+) m/z 586.2 (M+H); MP 172-174 ℃（分解）。
実施例１２５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−スルファモイル−フェニル）−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１工程Ｇ，１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に加えた混合物を１時間加熱還流した。生じた混合物を真空下で濃縮すると残渣を得、それは真空下で１時間乾燥した。粗酸クロリドを窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、３−スルホニル−アニリン（０．９８ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸エチル及び水に分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、１．２ｇ（８４％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 224-225 ℃; MS(APCI-): m/z 504.1 (M-H); 元素分析： C27H24F1N3O4S1.1.0EtOAcとして計算値： C, 62.72; H, 5.43; N, 7.08. 実測値 : C, 62.45; H, .33; N, 7.21 。
工程Ｂ
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−スルファモイル−フェニル）−アミド（０．９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でウィッティヒ試薬［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル］（１．４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、０．５３ｇ（３９％）の所望の生成物を淡黄色発泡体として得た：mp 90-91 ℃; MS(APCI-): m/z 760.3 (M-H); 元素分析： C40H48F1N3O7S1Si1.0.25EtOAcとして計算値： C, 62.81; H, 6.43; N, 5.36. 実測値： C, 62.51; H, 6.45; N, 5.16 。
工程Ｃ
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（５６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１９ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，４ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を酢酸エチル及び水に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると４７０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を淡黄色の発泡体として得た：mp 89-91 ℃; MS(APCI+): m/z 648.2 (MH+); 元素分析： C34H34F1N3O7S1.0.4EtOAcとして計算値： C, 62.61; H, 5.49; N, 6.15. 実測値： C, 62.31; H, 5.37; N, 5.87 。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
（３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（４４８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃で、１Ｍジエチル−メトキシ−ボランＴＨＦ溶液（０．７６ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、次ぎに水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、２滴の酢酸を加えた。混合物を酢酸エチル及び水に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを温メタノールに溶解し、そして濾液を再び真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜８０％酢酸エチル）により精製すると、３２０ｍｇ（７１％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 85-87 ℃; MS(APCI-): m/z 649.2 (M-H); 元素分析： C34H36F1N3O7S1.0.9H2Oとして計算値： C, 61.23; H, 5.77; N, 6.23. 実測値： C, 61.52 ; H, 5.76; N, 5.84 。
工程Ｅ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（２３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（６０ｍｇ）を加えた。混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると２２５ｍｇ（９８％）の白色固形物を得た：mp 80-81 ℃; MS(APCI+): m/z 652.1 (MH+); 元素分析：C34H38F1N3O7S1.0.7EtOAcとして計算値： C, 61.95; H, 6.16; N, 5.89. 実測値： C, 61.61; H, 6.00; N, 5.85 。
工程Ｆ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（２１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを３０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２１０ｍｇ（９７％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 227-229 ℃; MS(APCI-): m/z 638.1 (M-H); 元素分析： C33H35F1N3O7S1Na1.1.2H2Oとして計算値： C, 58.17; H, 5.53; N, 6.17. 実測値： C, 58.37; H, 5.93; N, 5.81 。
実施例１２６
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（実施例１２５，工程Ｄ；６２ｍｇ，０．０９５４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９５４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを３０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、６２ｍｇ（９９％）の所望の生成物を淡黄色固形物として得た：mp 225-227 ℃; MS(APCI-): m/z 635.1 (M-H); 元素分析： C33H33F1N3O7S1Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 57.13; H, 5.38; N, 6.06. 実測値： C, 57.02; H, 5.43; N, 5.75 。
実施例１２６
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（実施例１２５，工程Ｄ；６２ｍｇ，０．０９５４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９５４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを３０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、６２ｍｇ（９９％）の所望の生成物を淡黄色固形物として得た：mp 225-227 ℃; MS(APCI-): m/z 635.1 (M-H); 元素分析： C33H33F1N3O7S1Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 57.13; H, 5.38; N, 6.06. 実測値： C, 57.02; H, 5.43; N, 5.75 。
実施例１２７
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（５５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７９ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、５５ｍｇ（９９％）の所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た：mp 215-217 ℃; MS(APCI+): m/z 683.3 (MH+); 元素分析：C40H39F2N2O6Na1.2.5H2Oとして計算値： C, 64.08; H, 5.92; N, 3.74. 実測値： C, 63.86; H, 5.81; N, 3.71 。
実施例１２８
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（１１３ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１１４ｍｇ（１００％）の所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た：mp 218-220 ℃; MS(APCI-): m/z 680.3 (M-H); 元素分析： C40H37F2N2O6Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 65.03; H, 5.59; N, 3.79. 実測値： C, 65.27; H, 5.49; N, 3.62 。
実施例１２９
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（１３７ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０７ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１３７ｍｇ（９９％）の所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た：mp 188-190 ℃; MS(APCI-): m/z 648.3 (M-H); 元素分析： C36H37F2N2O7Na1.3.0H2O.0.5EtOHとして計算値： C, 59.43; H, 6.20; N, 3.75. 実測値： C, 59.16; H, 6.60; N, 3.67 。
実施例１３０
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（１２０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１８２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１２０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た：mp 205-207 ℃; MS(APCI-): m/z 646.2 (M-H); 元素分析： C36H35F2N2O7Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 61.36; H, 5.58; N, 3.98. 実測値： C, 61.56; H, 5.41; N, 3.86 。
実施例１３１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（２−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５（ＫＳ）工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（２−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（１８０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５９ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１８０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た：mp 228-229 ℃; MS(APCI-): m/z 680.2 (M-H); 元素分析： C40H37F2N2O6Na1.1.5H2Oとして計算値： C, 65.84; H, 5.52; N, 3.84. 実測値： C, 65.87; H, 5.52; N, 3.82 。
実施例１３２
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（１４７ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２１２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１４７ｍｇ（９９％）の所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た：mp 225-227 ℃; MS(APCI-): m/z 680.3 (M-H); 元素分析： C40H37F2N2O6Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 65.03; H, 5.59; N, 3.79. 実測値： C, 64.91; H, 5.63; N, 3.67 。
実施例１３３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩（実施例１２７；１２０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（４０ｍｇ）を加えた。混合物は、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、８０ｍｇ（７６％）の白色の固形物を得た：mp 228-230 ℃; MS(APCI-): m/z 591.2 (M-H); 元素分析： C33H33F2N2O6Na1.2.5H2Oとして計算値： C, 60.09; H, 5.81; N, 4.25. 実測値： C, 60.34; H, 5.61; N, 4.06 。
実施例１３４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（２−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩（実施例１３１；１７５ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（６０ｍｇ）を加えた。混合物は、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１２０ｍｇ（７８％）の白色の固形物を得た：mp 222-223 ℃; MS(APCI-): m/z 592.2 (M-H); 元素分析： C33H33F2N2O6Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 60.92; H, 5.73; N, 4.31. 実測値： C, 61.26; H, 5.47; N, 3.93 。
実施例１３５
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩（実施例１３２；１２５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（４０ｍｇ）を加えた。混合物は、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１００ｍｇ（９１％）の白色の固形物を得た：mp 220-222 ℃; MS(APCI+): m/z 593.1 (MH+); 元素分析：C33H33F2N2O6Na1.1.9H2Oとして計算値： C, 60.93; H, 5.85; N, 4.24. 実測値： C, 61.33; H, 5.98; N, 3.86 。
実施例１３６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（３９１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、３９６ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 215-217 ℃; MS(APCI-): m/z 605.2 (M-H); 元素分析： C34H35F2N2O6Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 61.44; H, 5.91; N, 4.21. 実測値： C, 61.53; H, 5.98; N, 4.05 。
実施例１３７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（８３．３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、８３ｍｇ（９８％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 225-227 ℃; MS(APCI-): m/z 604.2 (M-H); 元素分析： C34H33F2N2O6Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 61.63; H, 5.63; N, 4.23. 実測値： C, 61.65; H, 5.46; N, 4.11 。
実施例１３８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（６８．７ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０７ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、６８ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 191-194 ℃; MS(APCI-): m/z 611.1 (M-H); 元素分析： C33H32Cl1F2N2O5Na1.0.5H2Oとして計算値： C, 61.73; H, 5.18; N, 4.36. 実測値： C, 61.61; H, 5.34; N, 4.14 。
実施例１３９
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（８５．３ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３７ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、８５ｍｇ（９８％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 229-230 ℃; MS(APCI-): m/z 608.1 (M-H); 元素分析： C33H30Cl1F2N2O5Na1.2.5H2Oとして計算値： C, 58.63; H, 5.22; N, 4.14. 実測値： C, 58.92; H, 4.92; N, 4.05 。
実施例１４０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−エチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−エチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（２９４ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４７５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２９４ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 175-177 ℃; MS(APCI-): m/z 603.2 (M-H); 元素分析： C35H37F2N2O5Na1.2.0H2Oとして計算値： C, 63.43; H, 6.24; N, 4.23. 実測値： C, 63.67; H, 6.08; N, 3.87 。
実施例１４１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−エチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−エチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（７６．９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、７７ｍｇ（９９％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 229-230 ℃; MS(APCI-): m/z 602.1 (M-H); 元素分析： C35H35F2N2O5Na1.1.25H2Oとして計算値： C, 64.96; H, 5.84; N, 4.33. 実測値： C, 65.24; H, 5.72; N, 4.18 。
実施例１４２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−シアノ−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−シアノ−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（１９２ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、１９４ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 197-199 ℃; MS(APCI-): m/z 583.1 (M-H); 元素分析： C34H33F1N3O5Na1.1.5H2Oとして計算値： C, 64.21; H, 5.85; N, 6.42. 実測値： C, 64.60; H, 5.95; N, 6.02 。
実施例１４３
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−シアノ−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−シアノ−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１１８ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、７０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 210-212 ℃; MS(APCI-): m/z 581.1 (M-H); 元素分析：C34H31F1N3O5Na1.1.0H2Oとして計算値： C, 65.69; H, 5.35; N, 6.76. 実測値： C, 65.93; H, 5.17; N, 6.59 。
実施例１４４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（３１７ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５１８ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、３２０ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 178-180 ℃; MS(APCI-): m/z 596.2 (M-H); 元素分析： C35H35F1N3O5Na1.0.75H2Oとして計算値： C, 66.39; H, 5.81; N, 6.64. 実測値： C, 66.41; H, 5.94; N, 6.34 。
実施例１４５
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（７９ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、８０ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 193-195 ℃; MS(APCI-): m/z 595.2 (M-H); 元素分析： C35H33F1N3O5Na1.1.0H2O: C, 66.13; H, 5.55; N, 6.61. 実測値： C, 65.82; H, 5.51; N, 6.44 。
実施例１４６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−シアノ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−シアノ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（３２８ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３６ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、３３０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 180-182 ℃; MS(APCI-): m/z 597.2 (M-H); Anal. 元素分析： C35H35F1N3O5Na1.0.85H2Oとして計算値: C, 66.20; H, 5.83; N, 6.62. 実測値： C, 66.45; H, 5.88; N, 6.22 。
実施例１４７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−シアノ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−シアノ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸（７６ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、７７ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 208-210 ℃; MS(APCI-): m/z 595.2 (M-H); 元素分析： C35H33F1N3O5Na1.1.2H2Oとして計算値： C, 65.76; H, 5.58; N, 6.57. 実測値： C, 65.79; H, 5.56; N, 6.44 。
実施例１４８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロポキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１（ＫＳ）工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロポキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（４４７ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６６４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、４５０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 199-201 ℃; MS(APCI-): m/z 657.3 (M-H);元素分析： C38H42F1N2O7Na1.1.0H2O として計算値: C, 65.32; H, 6.35; N, 4.01. 実測値： C, 65.66; H, 6.50; N, 3.93 。
実施例１４９
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロポキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロポキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（８１．３ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、８２ｍｇ（１００％）の所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 222-224 ℃; MS(APCI-): m/z 656.3 (M-H); 元素分析： C38H40F1N2O7Na1.1.0H2Oとして計算値： C, 65.51; H, 6.08; N, 4.02. 実測値： C, 65.64; H, 6.04; N, 3.87 。
実施例１５０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（４６４ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７１９ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、４６６ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 183-185 ℃; MS(APCI-): m/z 629.2 (M-H); 元素分析： C36H38F1N2O7Na1.1.0H2Oとして計算値： C, 64.47; H, 6.01; N, 4.18. 実測値： C, 64.76; H, 5.93; N, 4.05 。
実施例１５１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（７９．１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、８０ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 171-174 ℃; MS(APCI-): m/z 628.2 (M-H); 元素分析： C36H36F1N2O7Na1.0.5H2Oとして計算値： C, 65.55; H, 5.65; N, 4.25. 実測値： C, 65.70; H, 5.77; N, 4.07 。
実施例１５２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩メチルエステル（２９１ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４４９ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２９４ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 227-229 ℃; MS(APCI-): m/z 633.2 (M-H); 元素分析： C36H39F2N2O6Na1.1.7H2Oとして計算値： C, 62.91; H, 6.22; N, 4.08. 実測値： C, 62.86; H, 6.12; N, 4.03 。
実施例１５３
（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（２２５ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３４８ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２２８ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 238-240 ℃; MS(APCI-): m/z 632.2 (M-H); 元素分析： C36H37F2N2O6Na1.1.75H2Oとして計算値： C, 63.01; H, 5.95; N, 4.08. 実測値： C, 63.04; H, 5.73; N, 4.02 。
実施例１５４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（５１１ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７８８ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、５１７ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 225-227 ℃; MS(APCI-): m/z 633.2 (M-H); 元素分析： C36H39F2N2O6Na1.1.7H2Oとして計算値： C, 62.91; H, 6.22; N, 4.08. 実測値： C, 62.81; H, 6.24; N, 4.04 。
実施例１５５
（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（３０６ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４７３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、３０９ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 255-257 ℃; MS(APCI-): m/z 632.2 (M-H); 元素分析： C36H37F2N2O6Na1.1.2H2Oとして計算値： C, 63.93; H, 5.87; N, 4.14. 実測値： C, 64.00; H, 6.02; N, 3.82 。
実施例１５６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−メチルカルバモイル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−メチルカルバモイル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（３１４ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６１５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、３１０ｍｇ（９７％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 238-240 ℃; MS(APCI-): m/z 495.2 (M-H); 元素分析：C28H32F1N2O5Na1.1.7H2Oとして計算値： C, 61.24; H, 6.50; N, 5.10. 実測値： C, 61.40; H, 6.37; N, 5.07。
実施例１５７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−メチルカルバモイル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−メチルカルバモイル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２００ｍｇ（９８％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 224-226 ℃; MS(APCI-): m/z 494.1 (M-H); 元素分析： C28H30F1N2O5Na1.1.7H2Oとして計算値： C, 61.46; H, 6.15; N, 5.12. 実測値： C, 61.35; H, 5.89; N, 4.98 。
実施例１５８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−エチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｅと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−エチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（２５１ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４７８ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２５０ｍｇ（９８％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 203-205 ℃; MS(APCI-): m/z 509.3 (M-H); 元素分析： C29H34F1N2O5Na1.1.5H2Oとして計算値： C, 62.24; H, 6.66; N, 5.01. 実測値： C, 62.28; H, 6.53; N, 4.85 。
実施例１５９
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−エチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−エチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（７７．７ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４９ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、７８．８ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 226-228 ℃; MS(APCI-): m/z 508.2 (M-H); 元素分析： C29H32F1N2O5Na1.1.3H2Oとして計算値： C, 62.87; H, 6.30; N, 5.06. 実測値： C, 62.93; H, 6.36; N, 4.92 。
実施例１６０
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
実施例１２５工程Ａ〜Ｄと同様の様式で調製した、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（２２４ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレン溶液に溶解して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して真空下で乾燥すると、２２０ｍｇ（９７％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 238-240 ℃; MS(APCI-): m/z 479.2 (M-H); 元素分析： C27H28F1N2O5Na1.1.3H2Oとして計算値： C, 61.66; H, 5.86; N, 5.33. 実測値： C, 61.65; H, 5.94; N, 5.15 。
実施例１６１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１，工程Ｇ，２．１ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。生じた混合物を真空下で濃縮すると残渣を得、それは真空下で１時間乾燥した。粗酸クロリドを窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、水酸化アンモニウム（２９．６％水溶液，２．７ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸エチル及び水に分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜３６％酢酸エチル）により精製すると、１．４０ｇ（７０％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 187-188 ℃; MS(APCI-): m/z 349.1 (M-H) 。
工程Ｂ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１．０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中で１．０Ｍ水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノリチウムＴＨＦ溶液（３．４２ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を氷浴中で０．５時間撹拌すると、その時点でＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜４０％酢酸エチル）により精製すると、０．９５ｇ（９４％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 189-190 ℃; MS(APCI-): m/z 351.1 (M-H); 元素分析： C21H21F1N2O2として計算値： C, 71.57; H, 6.01; N, 7.95. 実測値： C, 71.24; H, 6.04; N, 7.75 。
工程Ｃ
［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（９０９ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（８８５ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に２．５時間加熱すると、その時点後はすべての出発物質が消費されていることがＴＬＣにより決定された。次ぎに混合物を真空下で濃縮すると、１．７５ｇ（１００％）の白色固形物を得た：mp 160-162 ℃; MS(APCI+): m/z 597.0 (MH+); 元素分析： C39H35Br1F1N2O1P1.1.0H2O として計算値： C, 67.04; H, 5.48; N, 3.78. 実測値： C, 67.34; H, 5.36; N, 4.03 。
工程Ｄ
シス，トランス−（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（４３５ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムのＴＨＦ溶液（０．８３ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で滴加した。反応液を−７８℃で５分撹拌した後、２ｍＬのＴＨＦに溶解した（６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応液を−７８℃で３０分撹拌し、１．５時間以上かけて室温まで温度上昇させた。混合物は次ぎに、飽和ＮＨ４Ｃｌの滴加で反応停止させた。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜４０％酢酸エチル）により精製すると、２９０ｍｇ（７８％）の所望の生成物を白色発泡体として得た：mp 73-75 ℃; MS(APCI-): m/z 575.3 (M-H); 元素分析： C34H41F1N2O5として計算値： C, 70.81; H, 7.17; N, 4.86. 実測値： C, 70.89; H, 7.25; N, 5.24 。
工程Ｅ
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に１０％パラジウム−活性化炭素（５０ｍｇ）を加えた。混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物はセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％〜４０％酢酸エチル）により精製すると、１４７ｍｇ（５３％）の白色固形物を得た：mp 201-202 ℃; MS(APCI+): m/z 337.1 (M+); 元素分析： C21H21F1N2O5.0.5EtOAcとして計算値： C, 72.61; H, 6.62; N, 7.36. 実測値： C, 72.47; H, 6.76; N, 6.99 。
工程Ｆ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ塩酸（０．５５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４時間撹拌すると、その時点で反応が完了したことをＴＬＣは示した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、１１９ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 94-96 ℃; MS(APCI+): m/z 639.2 (MH+); 元素分析： C31H39F1N2O5.0.5H2Oとして計算値： C, 67.99; H, 7.36; N, 5.12. 実測値： C, 67.79; H, 7.26; N, 5.04 。
工程Ｇ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを塩化メチレンで摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、９６ｍｇ（９８％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 212-214 ℃; MS(APCI-): m/z 481.2 (M-H); 元素分析： C27H30F1N2O5Na1.1.35H2Oとして計算値： C, 61.24; H, 6.29; N, 5.25. 実測値： C, 61.64; H, 6.37; N, 4.86 。
実施例１６２
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸二ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル（実施例１２９，１０５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６２６ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（０．７８３ｍＬ）を加えた。混合物を真空下で濃縮すると残渣を得、それをエタノールで摩砕し、濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、９８ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 140-142 ℃; MS(APCI+): m/z 635.2 (MH+) 。この物質はさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸二ナトリウム塩
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸（９０．２ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２４８ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得た。固形物を塩化メチレンで摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、９５ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 298-300 ℃; MS(APCI-): m/z 633.2 (M-H); 元素分析： C35H34F2N2O7Na2.5.0H2O.0.9CH2Cl2 として計算値： C, 51.02; H, 5.46; N, 3.31. 実測値： C, 50.65; H, 5.20; N, 3.18 。
実施例１６３
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（｛［５−（６― カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸二ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル（実施例１５０，３８５ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３６ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（２．３６ｍＬ）を加えた。混合物を真空下で濃縮すると残渣を得、それを１：１エタノール：塩化メチレンで摩砕し、濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、３６０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 140-141 ℃; MS(APCI+): m/z 617.1 (MH+) 。この物質はさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸二ナトリウム塩
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸（８０．９ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得た。固形物を塩化メチレンで摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、８６ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 240-245 ℃; MS(APCI-): m/z 615.2 (M-H); 元素分析： C35H35F1N2O7Na2.2.4H2Oとして計算値: C, 57.37; H, 5.92; N, 3.82. 実測値： C, 57.35; H, 5.54; N, 3.53 。
実施例１６４
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸二ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸イソプロピルエステル（実施例１４８，３１７ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８６ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（２．３３ｍＬ）を加えた。混合物を真空下で濃縮すると残渣を得、それをエタノールで摩砕し、濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、２９０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 93-95 ℃; MS(APCI+): m/z 631.2 (MH+) 。この物質はさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸二ナトリウム塩
（３Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸（７９．５ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた混合物に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得た。固形物を塩化メチレンで摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、８３ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：mp 255-260 ℃; MS(APCI+): m/z 617.1 (MH+); 元素分析： C35H35F1N2O7Na2.3.30H2O として計算値: C, 56.39; H, 5.67; N, 3.72. 実測値： C, 55.99; H, 5.31; N, 3.56 。
実施例１６５
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
工程Ａ
３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド
３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び３滴のＤＭＦの乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、塩化オキサリル（０．１１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間撹拌し、室温まで温め、そして３時間撹拌した。撹拌後、４−フルオロアニリン（０．３０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをメタノール及び水から再結晶することにより、０．４１ｇ（６６％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 463.2 (M+H); NMR (CDCl3) δ 1.65 (6H, d, J = 6.8Hz), 4.80 (1H, ７重線, J = 7.0Hz), 6.90-7.00 (6H, m), 7.02-7.10 (6H, m), 9.50 (1H, s) 。
工程Ｂ
（３Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ａからの３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド（０．３８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でウィッティヒ試薬［（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル］（０．８８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６４時間加熱還流し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中、１％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、０．３８ｇ（６５％）の所望の生成物を淡黄色発泡体として得た：MS(APCI+): m/z 719.2 (M+1); NMR (CDCl3) δ -0.37 (6H, d, J = 20Hz), 0.77 (9H, s), 1.65 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.39-2.58 (4H, m), 3.62 (3H, s), 4.46 (1H, ７重線, J = 7.0Hz), 5.23-5.28 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 16), 6.83-7.10 (12H, m), 7.69 (1H, d, J = 16Hz) 。
工程Ｃ
（３Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｂからの（３Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（０．１３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフッ化水素溶液（１：１０ ４８％ＨＦ：アセトニトリル，１．０ｍＬ）を滴加した。混合物は室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、続いての反応にそのまま使用した。
工程Ｄ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
工程Ｃからの（３Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（お。８５ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃で、１Ｍジエチル−メトキシ−シランＴＨＦ溶液（０．８５ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、次ぎに水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、数滴の酢酸を加え、混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それを温メタノールに溶解し、再び真空下で濃縮すると残渣を得、それを分取ＴＬＣクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製すると、８３ｍｇ（８４％）の所望の生成物を白色発泡体として得た：MS(APCI+): m/z 607.2 (M+H); NMR (DMSO) δ 1.29-1.34 (1H, m), 1.39-1.43, (1H, m), 1.51 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.38-2.41 (2H, m), 3.57 (1H, s), 3.66 (3H, s), 3.76 (1H, s), 4.05-4.14 (1H,m), 4.32-4.35 (1H, m), 5.19 (1H, ７重線, J =6.6), 5.30 (2H, d, J =14Hz), 6.70 (1H, d, J +14Hz) 6.81-7.05 (12H, m) 。
工程Ｅ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（０．５２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（０．４５ｇ）を加えた。この混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、次ぎにセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２９０ｍｇ（５６％）の白色固形物を得た：MS(APCI-): m/z 609.1 (M+H); NMR (CDCl3) δ 1.29-1.34 (1H, m), 1.35-1.49, (6H, m), 1.51 (6H, dd, J = 7.1 Hz, J =1Hz), 2.36-2.39 (2H, m), 2.64-2.70 (1H,m), 2.80-2.85 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.76 (1H, s), 3.71-3.76 (1H,m), 4.08-4.14 (1H,m), 4.32-4.35 (1H, m), 5.19 (1H, sept, J = 7.1), 6.82-7.05 (12H, m) 。
工程Ｆ
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
工程Ｅからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（０．２６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）溶液混合物に、室温で１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレンに溶解し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジクロロメタンで摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、２２３ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 595.1 (M+1); 元素分析： C32H32F3N2O5・1.01H2Oとして計算値： C, 62.44; H, 5.40; N, 4.41. 実測値： C, 62.05; H, 5.13; N, 4.24 。
実施例１６６
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１−Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
実施例１６５と類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 595.1 (M+1); 元素分析： C33H32F3N2O5Na.0.90H2Oとして計算値： C, 62.63; H, 5.38; N, 4.43. 実測値： C, 62.24; H, 5.23; N, 4.22 。
実施例１６７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
実施例１６５と類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 595.0 (M+1); 元素分析： C33H32F3N2O5Na.1.45H2Oとして計算値： C, 61.67; H, 5.47; N, 4.36. 実測値： C, 61.28; H, 5.07; N, 4.20 。
実施例１６８
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−エトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
実施例１６５と類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 645.2 (M+1); 元素分析： C37H40FN2O7Na.1.35H2Oとして計算値： C, 64.31; H, 6.23; N, 4.05. 実測値： C, 63.92; H, 6.05; N, 4.92 。
実施例１６９
ナトリウム；トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−エトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート
Figure 2007513144
工程Ａ
中間体１
トランス−（３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−カルバミル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル
実施例１６５工程Ａ〜Ｄと類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 657.2 (M+1); 元素分析： C37H38FN2O7.0.11C4H8O2として計算値： C, 69.28; H, 6.33; N, 4.20. 実測値： C, 68.89; H, 6.33; N, 4.24 。
工程Ｂ
ナトリウム；トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−エトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート
トランス−（３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−カルバミル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル、中間体１、（１２０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレンに溶解し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をジクロロメタンで摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、１１３ｍｇ（９３％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 643.2 (M+1); 元素分析： C37H38FN2O7Na.1.45H2Oとして計算値： C, 64.33; H, 5.97; N, 4.06. 実測値： C, 63.94; H, 5.57; N, 4.06 。
実施例１７０
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−エトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
実施例１６５と類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 645.2 (M+1); 元素分析： C37H40FN2O7Na.1.05H2Oとして計算値： C, 64.82; H, 6.19; N, 4.09. 実測値： C, 64.82; H, 5.79; N, 4.03 。
実施例１７１
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（２，３−ジメトキシ−ベンジルカルボニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール −２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート
Figure 2007513144
工程Ａ
中間体２
（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛５−（２，３−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
実施例１ＳＭ工程Ａ〜Ｄと類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 647.3 (M+1); 元素分析： C37H43FN2O7.0.25C4H8O2として計算値： C, 68.25; H, 6.70; N, 4.23. 実測値： C, 67.86; H, 6.70; N, 4.23 。
工程Ｂ
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（２，３−ジメトキシ−ベンジルカルボニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール −２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（２，３−ジメトキシ−ベンジルカルボニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール −２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル、中間体２、（１０１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレンに溶解し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をエーテルと摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、７０ｍｇ（６９％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 631.2 (M+1); 元素分析： C36H38FN2O7Na.2.34H2Oとして計算値： C, 62.23; H, 6.19; N, 4.03. 実測値： C, 61.83; H, 5.71; N, 3.94 。
実施例１７２
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（２，３−ジメトキシ−ベンジルカルボニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
実施例１６５と類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 633.2 (M+1); 元素分析： C36H40FN2O7Na.2.37H2Oとして計算値： C, 62.00; H, 6.47; N, 4.02. 実測値： C, 61.60; H, 6.40; N, 3.85 。
実施例１７３
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
実施例１６５と類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 604.2 (M+1); 元素分析： C34H40FN2O7Na.4.35H2O・0.55CH2Cl2として計算値： C, 55.27; H, 6.28; N, 5.60. 実測値： C, 55.57; H, 5.92; N, 5.20 。
実施例１７４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸二ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
中間体３
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
実施例１、工程Ａ〜Ｄと類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 677.0 (M+1); 元素分析： C41H41FN2O6として計算値： C, 72.76; H, 6.11; N, 4.14. 実測値： C, 72.37; H, 6.01; N, 4.02 。
工程Ｂ
中間体４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル、中間体３，（０．７０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性化炭素（０．４５ｇ）を加えた。この混合物は、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、次ぎにセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％〜９５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２８７ｍｇ（４７％）の白色固形物を得た：MS(APCI+): m/z 589.0 (M+1); 元素分析： C34H37FN2O6として計算値： C, 69.37; H, 6.34; N, 4.76. 実測値： C, 69.28; H, 6.24; N, 4.64 。
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸二ナトリウム塩
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル、中間体４，（２４０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレンに溶解し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をエーテルと摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、１２２ｍｇ（４８％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 575.0 (M+1); 元素分析： C33H33FN2O6Na2・1.95H2Oとして計算値： C, 60.63; H, 5.69; N, 4.29. 実測値： C, 60.24; H, 5.51; N, 4.00 。
実施例１７５
トランス−（３Ｓ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸二ナトリウム塩
Figure 2007513144
工程Ａ
中間体５
トランス−（３Ｓ，５Ｒ）−４−（｛［５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキサ−１−エニル ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸ベンジルエステル
実施例１、工程Ａ〜Ｄと類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z 719.2 (M+1); 元素分析： C43H43FN2O7として計算値：C, 71.85; H, 6.03; N, 3.90. 実測値： C, 71.68; H, 6.09; N, 3.83 。
工程Ｂ
トランス−（３Ｓ，５Ｒ）−４−（｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸二ナトリウム塩
トランス−（３Ｓ，５Ｒ）−４−（｛［５−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−ヘキサ−１−エニル ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸ベンジルエステル、中間体５、（１２０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレンに溶解し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をエーテルと摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、１０５ｍｇ（９６％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 629.2 (M+1); 元素分析： C35H33FN2O6Na2・4.05H2Oとして計算値： C, 57.46; H, 5.66; N, 3.58. 実測値： C, 57.07; H, 5.31; N, 3.58 。
実施例１７７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−ジメチルカルバモイルカルボニル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
工程Ａ
中間体６
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド
実施例１６５と類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z.379.2 (M+1); 元素分析： C23H23FN2O2 として計算値： C, 73.00; H, 6.13; N, 7.40. 実測値 C, 72.79; H, 6.14; N, 7.26 。
工程Ｂ
中間体７
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド、中間体６、（１．５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，３０ｍＬ）溶液に、−１０℃でＮａＢＨ４（０．１８ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で０．５時間攪拌し、次に溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＭＣに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１．１４ｇ（７６％）の白色固形物を得た。MS(APCI+): m/z.381.1 (M+1); 元素分析： C23H25FN2O2・0.05C4H8O2として計算値： C, 72.40; H, 6.68; N, 7.28. 実測値： C, 72.02; H, 6.65; N, 7.09 。
工程Ｃ
中間体８
５−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル−ホスホニウム；ブロミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド（１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。生じた混合物を２．５時間攪拌し、濃縮し、そして室温で１６時間、真空下で乾燥した後に使用した。
工程Ｄ
中間体９
シス，トランス−（４Ｒ，６Ｓ）−（６−｛２−［５−ジメチルカルバモイル−３−９４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル−ホスホニウムブロミド、中間体８、（２．０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で、１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（３．７ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を−７８℃で５分攪拌すると、その間のオレンジ色が注目され、その後、（６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８８ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌し、その後１．５時間以上かけて室温まで温度上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、１．４１ｇのワックス状黄色固形物を得た。ＮＭＲは、４−（４−フルオロ −フェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド及びシス，トランス−（４Ｒ，６Ｓ）−（６−｛２−［５−ジメチルカルバモイル−３−９４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの６：１混合物を示した。そのまま使用した。
工程Ｅ
中間体１０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド及びシス，トランス−（６−｛２−［５−ジメチルカルバモイル−３−９４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体９、の混合物を振盪機中に置き、１０％パラジウム−炭素（０．６ｇ）を加えた。反応混合物を、５０ｐｓｉで３時間水素下に置き、次に濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及び１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（７．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、１３４ｍｇ（１２％）の白色固形物を得た。MS(APCI+): m/z 567.3 (M+H); NMR (CDCl3) δ 1.23-1.50 (7H, m), 1.41(9H, d, J=1.0), 1.61-1.70(5H,m), , 2.23-2.34 (3H, m), 2.41(3H, s), 2.48-2.61 (1H,m), 2.83 (3H,s), 3.68-3.79 (1H,m), 4.02-4.14 (1H, m), 4.51 (1H, sept, J = 7.0), 6.84-7.10 (9H, m) 。
工程Ｆ
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−ジメチルカルバモイルカルボニル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体１０，（３３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮すると残渣を得、それを２０％メタノール含有塩化メチレンに溶解し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を得た。固形物をエーテルと摩砕し、濾過して真空下で乾燥すると、３０ｍｇ（９７％）の所望の生成物を白色固形物として得た：MS(APCI+): m/z 511.2 (M+1); 元素分析： C29H34FN2O5Na・4.25H2O・0.45CH2Cl2として計算値： C, 54.64; H, 6.76; N, 4.33. 実測値： C, 54.26; H, 6.39; N, 3.95 。
実施例１７８
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−カルバモイル−３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
実施例１３７と類似の様式で合成した。MS(APCI+): m/z.501.1 (M+1); 元素分析： C27H29F2N2O5Na・1.90H2Oとして計算値： C, 58.25; H, 5.94; N, 5.03. 実測値： C, 57.86; H, 5.65; N, 4.87 。
実施例１７９
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Figure 2007513144
工程Ａ
中間体１１
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−イル）−酢酸メチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（実施例２４）から出発し、実施例２５（工程Ｄ〜Ｅ）について記載したものと同様の様式でこの化合物を調製した。MS(APCI-): m/z 662.3 (M+H); NMR (CDCl3) δ 1.01-1.11 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.34-1.60 (3H, m), 1.66 (6H, d, J = 7.0), 2.26-2.36 (1H, m), 2.43-2.56 (1H, m),2.60-2.70 (1H,m), 2.80-2.91 (1H,m), 3.56 (3Hs), 3.64 (3H,s), 3.64-3.83 (1H,m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.90-5.00 (1H,m), 6.35 (1H, dd, J = 8.2, J = 0.5) 6.81-6.94 (4H,m), 6.94-6.98 (2H,m), 7.02-7.07 (2H,m), 7.48-7.53 (2H,m), 7.68 (1H, d, J = 7.8) 。
工程Ｂ
中間体１２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−イル）−酢酸メチルエステル（０．４１ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を４時間撹拌し、水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機相を一夜（およそ１６時間）放置し、次ぎに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、０．１８６ｇの白色固形物を得た。ＨＰＬＣ純度９６．８％。MS(APCI-): m/z 622.2 (M+H); NMR (CDCl3) δ 1.29-1.60 (6H, m), 1.6z(6H, dd, J = 7.0, J = 2), 2.37-2.39 (2H, m),2.63-2.67 (1H,m), 2.80-2.91 (1H,m), 3.55 (3Hs), 3.67 (3H,s), 3.67-3.76 (1H,m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.90-5.00 (1H,m), 6.35 (1H, dd, J = 8.2, J = 0.8) 6.82-6.95 (4H,m), 6.96-6.99 (2H,m), 7.02-7.07 (2H,m), 7.48-7.54 (2H,m), 7.67 (1H, d, J = 7.4) 。
工程Ｃ
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
エステル（２３０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、氷浴中で０．１０Ｎ ＮａＯＨ溶液（２．７ｍＬ）を滴加した。生じた混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次ぎに真空下で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、真空下で濃縮した。この過程を繰り返し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。この混合物を１時間放置し、次ぎにエーテルで摩砕すると、１１２ｍｇ（８４％）の白色粉末を得た。MS(APCI+): m/z.608.2 (M+1); 元素分析： C27H29F2N2O5Na・3.20H2O・0.75CH2Cl2として計算値： C, 53.98; H, 5.62; N, 5.60. 実測値： C, 53.60; H, 5.26; N, 5.44 。
製剤
以後“化合物”と称される、本明細書で例示された化合物及び式Ｉのすべての化合物を含む本発明の化合物は、単独で又は一つ又はそれより多くの療法剤と組み合わせて投与することが可能である。これらには、例えば、異脂肪血症、非インスリン依存性糖尿病、肥満症、高血糖、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症又は高インスリン血症を治療する、予防する、あるいは制御するための他の剤が含まれる。
化合物はこのように、こうした障害の予防及び治療のため、哺乳動物への好都合な投与のための処方に十分適している。
以下の実施例はさらに、本発明により提供される化合物の典型的な処方を例示している。
製剤１
Figure 2007513144
上記の成分を混合し、そして患者へのｉｖ投与のために食塩水に溶解する。
製剤２
Figure 2007513144
成分を均一になるまで混和し、そして患者への経口投与に十分適している錠剤に圧縮する。
製剤３
Figure 2007513144
成分を合わせ、そして患者へ投与される硬ゼラチンカプセルを充填するために適した物質を与えるように粉砕する。
製剤４
Figure 2007513144
成分を融解することにより混合し、そして２．５ｇの総重量となるような鋳型へ注ぐ。
本発明の態様を例示及び説明してきたが、これらの態様が、本発明のすべての可能な形を例示及び説明することは意図されていない。むしろ、本明細書で使用された単語は、限定というより説明の単語であり、そして本発明の精神及び範囲から離れることなく多様な変形を行えることが理解されている。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、当業者により普通に用いられる標準アッセイにおいて、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害を示した。（例えば、J. of Lipid Research 1998; 39: 75-84; Analytical Biochemistry, 1991; 196: 211- 214; RR 740-01077 Pharmacology 8-Nov-82 、を参照されたい）。従って、こうした化合物及びこうした化合物を含んでなる製剤は、哺乳動物において、中でも高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症又はアテローム性動脈硬化を治療する、制御する、あるいは予防するために有用である。
Ａ）インビトロアッセイ
ラット肝臓ミクロソーム単離法：
オスCharles River Sprague-Dawley ラットは殺す前に５日間、２．５％コレスチラミンを含むラット固形飼料食餌を給餌した。肝臓を刻み、そして氷浴上で１０回、スクロースホモジナイズ化溶液中でホモジナイズした。ホモジネートを２００ｍＬの最終容量に希釈し、Sorvall 遠心機を用い、５℃、１０，０００ｒｐｍ（１２，０００ｘＧ）で１５分遠心分離した。上部の脂質層を除去し、上清を新しい試験管内へデカントした。この工程をもう一度繰り返した後、上清を超遠心管内へ移し、３６，０００ｒｐｍ（１０５，０００ｘＧ）、５℃で１時間遠心分離した。生じた上清を捨て、ペレットを総量で１５ｍｌの０．２Ｍ ＫＨ２ＰＯ４へ加えた。ペレットを主動で約１０回穏やかにホモジナイズした。試料をプールし、そして総量で６０ｍＬの緩衝液へ希釈した。ホモジネートのタンパク質濃度をPierce Chemical Company からのＢＣＡキットを使用して、ローリー法により決定した。ミクロソームは１ｍＬづつ液体窒素中に凍結させて保存した。
ＨＭＧＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ）還元酵素アッセイ：
材料及び方法：
［３−１４Ｃ］−ＨＭＧＣｏＡ（５７．０ｍＣｉ／ミリモル）はAmersham Biosciences, UK. から購入した。ＨＭＧＣｏＡ、メバロノラクトン、ＮＡＤＰＨはSigma Chemical Co. から購入した。ＡＧ １−８Ｘ樹脂はBio-Rad Laboratory から購入した。
１μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は０．１ｎＭから１ｍＭの間の最終アッセイ濃度を与えるのに十分な濃度で試験化合物を含んでいる１μＬのＤＭＳＯをCorning ９６ウェルプレートの各ウェル内へ加えた。５０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを含んでいる３４μＬ容量の緩衝液（１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭイミダゾール及び１０ｍＭ ＥＤＴＡ）を各ウェルへ加えた。氷上で３０分インキュベートした後、１５ｍＭ ＮＡＤＰＨ、２５ｍＭ ＤＴＴを含む１５μＬの１４Ｃ−ＨＭＧＣｏＡ（０．０２４μＣｉ）を加え、３７℃でさらに４５分インキュベートした。反応を１０μＬのＨＣｌの添加により終結させ、続いて５μＬのメバロノラクトンを添加した。プレートを室温で一夜インキュベートして、メバロナートのメバロノラクトンへのラクトン化を起こさせる。インキュベートした試料を、Corning フィルタープレート中に３００μＬのＡＧ １−Ｘ８アニオン交換樹脂を含んでいるカラムへ応用した。溶離液をCorning ９６ウェル捕捉プレート内に集めた。シンチレーションカクテル（Ultima-Flo-M ）を各ウェル内へ加え、そしてTrilux Microbeta Counter で計数した。ＩＣ５０値はGraphPad ソフトウェアー(Prism) で計算した。
方法：
１．１μＬのＤＭＳＯ又は化合物を、プロトコールに従って各ウェル内へ加え
２．ラットミクロソームを含んだ３５μＬのインキュベーション緩衝液を各ウェル内へ加え
３．１５μＬの１４Ｃ−ＨＭＧＣｏＡを加え、３７℃で４５分インキュベートし
４．１０μＬのＨＣＬ停止試薬を加え
５．５μＬのメバロノラクトンを加え、室温で一夜インキュベートし
６．Corning フィルタープレート中のＡＧ １−Ｘ８アニオン交換樹脂内へ内容物を適用し
７．Corning 捕捉プレート内へ溶離液を集め
８．シンチレーションカクテルUltima-Flo-M を加え
９．Trilux Microbeta Counter で計数し
１０．ＩＣ５０値を計算する。
本発明の化合物は、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明の好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明のより好ましい化合物は、約２０ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。例えば、１２ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１の化合物、４．１ｎＭのＩＣ５０を有する実施例６の化合物、０．６１ｎＭのＩＣ５０を有する実施例２５の化合物、４．０ｎＭのＩＣ５０を有する実施例２６の化合物及び８．８ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１５８の化合物を参照されたい。
Ｂ）細胞アッセイ
ラット肝臓細胞におけるステロール生合成のためのプロトコール
細胞培養、化合物処理及び細胞標識：
XenoTech （カタログ番号 N400572 ）から購入した凍結ラット肝臓細胞を、１０５細胞／ウェルの密度で、６−ウェルコラーゲンＩ被覆プレートへ蒔いた。細胞は、１０％ＦＢＳ及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Gibco # 15630-080) を含んでいるＤＭＥＭ培地(Gibco, #11054-020) 中で、２４時間増殖させた。細胞を化合物と４時間前もってインキュベートし、次ぎに１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ酢酸を含んでいる培地中、さらに４時間インキュベートすることにより標識した。標識後、細胞を１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含んでいる５ｍＭ ＭＯＰＳ溶液で洗浄し、１０％ＫＯＨ及び８０％（容量）エタノールを含んでいる溶解緩衝液に集めた。
コレステロール抽出及びデータ分析：
標識非コレステロール脂質から標識コレステロールを分離するため、細胞溶解物を６０℃で２時間のケン化にかけた。溶解物を、０．５容量のＨ２Ｏ及び２容量のヘキサンと合わせ、続いて３０分激しく振盪した。２相の分離後、上相の溶液を集め、５容量のシンチレーションカクテルと合わせた。１４Ｃコレステロールを液体シンチレーション計数により定量した。ＩＣ５０値はGraphPad ソフトウェアー(Prism 3.03) で計算した。
本発明の化合物は約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明の好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。例えば、０．７４ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１の化合物、０．２３ｎＭのＩＣ５０を有する実施例６の化合物、０．１９ｎＭのＩＣ５０を有する実施例２５の化合物、０．３２ｎＭのＩＣ５０を有する実施例２６の化合物及び０．６８ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１５８の化合物を参照されたい。
Ｃ）Ｌ６ラット筋芽細胞におけるステロール生合成のためのプロトコール
細胞培養、化合物処理及び細胞標識：
Ｌ６ラット筋芽細胞はATCC (CRL-1458) から購入し、Ｔ−１５０換気培養フラスコ中で増殖させ、１２−ウェル培養プレートに、ウェル当たり６０，０００細胞の密度で蒔いた。細胞は、１０％熱不活性化ＦＢＳ（ウシ胎児血清）（Gibco # 10082-139 ）を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地）（Gibco, #10567-014 ）中で、コンフルエントに達するまで７２時間増殖させた。細胞を化合物及び０．２％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）と３時間培地中でプレインキュベートし、次ぎに、化合物、０．２％ＤＭＳＯ及び１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ酢酸を含有する培地中で、さらに３時間インキュベートすることにより標識した。標識後、細胞を１ｘＰＢＳ（Gibco #14190-144 ）で１回洗浄し、１０％ＫＯＨ及び７８％（容量）エタノールを含有する緩衝液中、４℃で一夜溶解した。
コレステロール抽出及びデータ分析：
脂質エステル結合を、６０℃で２時間の溶解物のケン化により加水分解した。３容量のヘキサンと合わせ、６回ピペットで混合することにより、ステロール（コレステロールを含んで）をケン化溶解物から抽出した。上の有機相溶液を集め、等容量の１Ｎ ＫＯＨ含有５０％メタノールと合わせ、６回ピペットで混合した。上の有機相溶液をシンチラント被覆プレート（Wallac #1450-501 ）に集め、ヘキサンを室温で３時間蒸発させることにより除去した。１４Ｃコレステロールの量は、Trilux 1450 プレートリーダー（(Wallac ）でのシンチレーション計数により定量した。ＩＣ５０は、式：
ｙ＝Ｂｍａｘ（１−（ｘｎ／Ｋｎ＋ｘｎ））＋ｙ２
（式中、Ｋは阻害曲線についてのＩＣ５０であり、Ｘは阻害剤濃度であり、Ｙは阻害されている応答であり、そしてＢｍａｘ＋Ｙ２はＸが０に接近した場合の極限応答である）のＳ字形阻害曲線を使用するMicrosoftエクセル２０００データ分析での陰性対照ｖｓ．化合物濃度に関する％阻害から計算した。本発明の化合物は、約０．５ｎMより大きなＬ６ ＩＣ５０値を有する。例えば、１５７ｎＭのＬ６ ＩＣ５０を有する実施例１の化合物、２２７０ｎＭのＬ６ ＩＣ５０を有する実施例２５の化合物、９４０ｎＭのＬ６ ＩＣ５０を有する実施例２６の化合物及び２０４０ｎＭのＬ６ ＩＣ５０を有する実施例１５８の化合物を参照されたい。
本発明の好ましい化合物は、約１０００より大きな肝臓細胞選択性を示し（（Ｌ６ ＩＣ５０／ラット肝臓細胞ＩＣ５０）＞１０００）、そして約１ｎＭより大きなＬ６ ＩＣ５０値を有する。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 2007513144
     ［式中、Ｒ１は、低級アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；
    Ｒ３は、ベンジル；ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、一つまたはそれより多くのヘテロ原子で置換されていてもよく；フェニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されたフェニル；ピリジニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルで置換されたピリジニル；であり；
    Ｒ４は、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８、１〜７炭素原子のアルキル又はアルコキシから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであって、置換されていてもよく；アラルケニル；カルバモイル又は置換カルバモイル；カルボキシル又は置換カルボキシル；であり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｉ、フェニル又は置換フェニル、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７又はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、ハロ、１〜７炭素原子のアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８又はヘテロアリールで置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、前記アルキル、シクロアルキル又はシクロアルケニルは一つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、未置換でも、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；ＣＯＯＲ’；Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８；であるか；
    又は、Ｎ、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって４〜７員環を形成し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有していてもよく、前記ヘテロ原子は置換されていてもよく；前記環は、低級アルキル、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；
    Ｒ８は、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、置換されていてもよいもの；であり；
    Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；
    ｎは０〜２であり；そして
    ----- は結合であるか又は不存在である。］
    を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体またはプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
  3. Ｒ５が、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；又はＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−であり；Ｒ４がフェニル、パラ−フルオロフェニル、イソプロピル、シクロプロピル、メチル、エチル、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；そしてＲ３がフェニル又はパラ−フルオロフェニルである、請求項２の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体またはプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
  4. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及び、それらの薬学的に許容できる塩、エステル及びアミド
    から成る群より選択される化合物。
  5. 式２１
    Figure 2007513144
     ［式中、Ｒ１は、低級アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；
    Ｒ３は、ベンジル；ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、一つまたはそれより多くのヘテロ原子で置換されていてもよく；フェニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されたフェニル；ピリジニル、又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルで置換されたピリジニル；であり；
    Ｒ４は、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又は１〜７炭素原子のアルキルから選択される一つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであって、置換されていてもよく；アラルケニル；カルバモイル又は置換カルバモイル；カルボキシル又は置換カルボキシル；であり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｉ、フェニル、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−又はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、ハロ、１〜７炭素原子のアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ８又はヘテロアリールで置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであって、前記アルキル、シクロアルキル又はシクロアルケニルは一つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、未置換でも、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；ＣＯＯＲ’；Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８；であるか；
    又は、Ｎ、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって４〜７員環を形成し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有していてもよく、前記ヘテロ原子は置換されていてもよく、前記環は、低級アルキル、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；
    Ｒ８は、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって、置換されていてもよいもの；であり；
    Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；
    ｎは０〜２であり；そして
    ----- は結合であるか又は不存在である。］
    を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体またはプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
  6. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−ｐ−トリルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−ｍ−トリルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル；
    （３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサ−１−エニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；及び、それらの薬学的に許容できる塩、エステル及びアミド
    から成る群より選択される化合物。
  7. トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−｛３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサ−１−エニル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル；
    （３Ｒ，５Ｒ）−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−オキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    トランス−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（２−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルボキシ−ベンジルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（３−エチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−エチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及び、それらの薬学的に許容できる塩、エステル及びアミド
    から成る群より選択される化合物。
  8. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−カルバモイル−フェニルカルバモイル）−３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−（６−｛２−［３，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸；
    ６−｛［５−（６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸；
    ７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
    （３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−エチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及び、それらの薬学的に許容できる塩、エステル及びアミド
    から成る群より選択される化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物の立体異性体であって、（３Ｒ，５Ｒ）−異性体及び（３Ｒ，５Ｓ）−異性体を含んでなる、立体異性体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又は組成物。
  10. 請求項１〜８のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物の立体異性体であって、（３Ｓ，５Ｓ）−異性体及び（３Ｓ，５Ｒ）−異性体を含んでなる、立体異性体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又は組成物。
  11. ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が適用される疾患を治療する医薬品の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項で定義された、式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又は組成物の使用。
  12. 請求項１〜１０のいずれか一項で定義された、式Ｉの化合物、及び他の薬学的に活性な剤の組み合わせ。
  13. 他の薬学的に活性な剤が、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−活性化剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁隔離剤、抗高血圧剤、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、請求項１２の組み合わせ。
  14. 請求項１〜１０のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物、又は請求項１２〜１３のいずれか一項に定義された組み合わせ；及び、薬学的に許容できる坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
  15. アテローム性動脈硬化症を治療する医薬品の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物、請求項１２〜１３のいずれか一項に定義された組み合わせ、又は請求項１４に定義された組成物の使用。
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